ПРОИЗВОДНЫЕ СПИРООКСИНДОЛА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ АГЕНТОВ Российский патент 2011 года по МПК C07D491/10 C07D209/34 A61K31/407 A61P29/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к производным спирооксиндола. В частности, данное изобретение относится к производным спирооксиндола, которые являются блокаторами натриевых каналов и поэтому являются полезными при лечении заболеваний или состояний, опосредуемых натриевыми каналами, таких как боль, а также других заболеваний или состояний, связанных с опосредованием натриевых каналов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Вольтаж-открываемые натриевые каналы, трансмембранные белки, которые инициируют потенциалы действия в нервных, мышечных и других электрически возбуждаемые клетках, являются необходимым компонентом нормального ощущения, эмоций, мышления и движений (Catterall, W.A., Nature (2001), Vol. 409, pp. 988-990). Эти каналы состоят из высокопроцессированной альфа-субъединицы, которая ассоциирована с вспомогательными бета-субъединицами. Порообразующая альфа-субъединица является достаточной для функции канала, но кинетика и вольтаж-зависимость воротного механизма каналов частично модифицируется бета-субъединицами (Goldin et al., Neuron (2000), Vol. 28, pp. 365-368). Каждая альфа-субъединица содержит четыре гомологичных домена I-IV, каждая с шестью предсказанными трансмембранными сегментами. Альфа-субъединица натриевого канала, образующая ион-проводящую пару и содержащая вольтаж-сенсоры, регулирующие проводимость натриевых ионов, имеет относительную молекулярную массу 260000. Электрофизиологическая регистрация, биохимическая очистка и молекулярное клонирование идентифицировали десять разных альфа-субъединиц и четыре бета-субъединицы натриевых каналов (Yu, F.H., et al., Sci. STKE (2004), 253; and Yu, F.H., et al., Neurosci. (2003), 20:7577-85).

Характерные свойства натриевых каналов включают в себя быструю активацию и инактивацию, когда напряжение через плазматическую мембрану возбудимой клетки деполяризуется (вольтаж-зависимое открытие ворот ионных каналов), и эффективную и селективную проводимость натриевых ионов через проводящие поры, присущие структуре белка (Sato, C., et al., Nature (2001), 409:1047-1051). При отрицательных или гиперполяризованных потенциалах мембран натриевые каналы закрываются. После деполяризации мембран натриевые каналы быстро открываются и затем инактивируются. Каналы проводят токи только в открытом состоянии и, после того как они инактивируются, должны возвращаться в состояние покоя, которому способствует гиперполяризация мембран, перед тем как они могут снова открыться. Разные подтипы натриевых каналов различаются диапазоном напряжения, в пределах которого они активируются и инактивируются, а также их кинетиками активации и инактивации.

Семейство натриевых каналов белков экстенсивно изучали и обнаружили, что они принимают участие в ряде витальных функций организма. Исследование в этой области позволило идентифицировать варианты альфа-субъединиц, которые приводят к основным изменениям в функции и активностях каналов, которые могут в конце концов привести к основным патофизиологическим состояниям. При неясно выраженной функции действия это семейство белков считают основными точками терапевтического воздействия. Na_V1.1 и Na_v1.2 сильно экспрессируются в головном мозге (Raymond, C.K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 279(44):46234-41) и являются витальными для нормальной функции головного мозга. У людей мутации в Na_V1.1 и Na_v1.2 приводят к тяжелым эпилептическим состояниям и в некоторых случаях вызывают психическое хроническое прогрессирующее заболевание (Rhodes, T.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004),101(30):11147-52; Kamiya, K., et al., J. Biol. Chem. (2004), 24(11):2690-8; Pereira, S., et al., Neurology (2004), 63(1):191-2). Как таковые оба канала рассматривают как установленные мишени для лечения эпилепсии (см. публикацию патента РСТ № WO 01/38564).

Na_V1.3 широко экспрессируется во всем теле (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Показано, что его экспрессия позитивно регулируется в сенсорных нейронах дорсального роговидного отростка крыс после повреждения нервной системы (Hains, B.D., et al., J. Neurosci. (2003), 23(26):8881-92). Многие эксперты в данной области рассматривают Na_V1.3 как подходящую мишень для терапии боли (Lai, J., et al., Curr. Opin. Neurobiol. (2003), (3):291-72003; Wood, J.N., et al., J. Neurobiol. (2004), 61(1):55-71; Chung, J.M., et al., Novartis Found Symp. (2004), 261:19-27; discussion 27-31, 47-54).

Экспрессия Na_V1.4 по существу ограничивается мышцей (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Обнаружено, что мутации в этом гене оказывают сильные действия на мышечную функцию, включая паралич (Tamaoka A., Intern. Med. (2003), (9):769-70). Поэтому этот канал можно считать мишенью для лечения аномальной мышечной сократимости, спазма или паралича.

Сердечный натриевый канал, Na_V1.5, экспрессируется в основном в желудочках и предсердиях сердца (Raymond, C.K., et al., op. cit.) и его можно обнаружить в синусно-предсердном узле, желудочковом узле и, возможно, в клетках Пуркинье. Быстрое повышение потенциала сердечной деятельности и быстрая передача импульса через сердечную ткань является результатом открытия канала Na_V1.5. Как таковой, Na_V1.5 является основным в возникновении сердечных аритмий. Мутации в Na_V1.5 человека приводят к многочисленным аритмическим синдромам, включая, например, длительный QT3 (LQT3), синдром Brugada (BS), унаследованный дефект сердечной проводимости, синдром скоропостижной неожиданной ночной смерти (SUNDS) и синдром внезапной смерти внешне здорового ребенка (SIDS) (Liu, H. et al., Am. J. Pharmacogenomics (2003), 3(3):173-9). Терапию с блокатором натриевых каналов экстенсивно применяли при лечении сердечных аритмий. Первое антиаритмическое лекарственное средство, хинидин, открытый в 1914, классифицировали как блокатор натриевых каналов.

Na_V1.6 кодирует присутствующий в изобилии, широко распространенный, раскрываемый напряжением натриевый канал, обнаруженный на всем протяжении центральной и периферической нервных систем, образуемый в виде кластеров в перехватах узла Ранвье аксонов нейронов (Caldwell, J.H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000), 97(10): 5616-20). Хотя никакую мутацию у людей не обнаружили, считают, что Na_V1.6 играет роль в проявлении симптомов, связанных с рассеянным склерозом, и рассматривают Na_V1.6 в качестве мишени для лечения такого заболевания (Craner, M.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(21):8168-73).

Na_V1.7 сначала клонировали из клеточной линии феохромоцитомы РС12 (Toledo-Aral, J. J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1997), 94:1527-1532). Его присутствие при высоких уровнях в конусах роста нейронов малого диаметра позволяет предположить, что он может играть роль в передаче ноцицептивной информации. Хотя это и оспаривалось экспертами в данной области, между тем как Na_V1.7 экспрессируется также в нейроэндокринных клетках, связанных с автономной системой (Klugbauer, N., et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90), и как таковой принимает участие в автономных процессах. Подразумеваемая роль в автономных функциях была демонстрирована генерацией нулевых мутантов Na_V1.7, исключением Na_V1.7 во всех сенсорных и симпатических нейронах, что приводило к летальному перинатальному фенотипу (Nassar, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2004), 101(34):12706-11.). В противоположность этому, исключением экспрессии Na_V1.7 в субпопуляции сенсорных нейронов, которые преимущественно являются ноцицептивными, демонстрировали его роль в механизмах боли (Nassar, et al., op. cit.). Дополнительным подтверждением роли блокаторов Na_V1.7, активных в субпопуляции нейронов, является открытие, что два наследственных болевых состояния человека, первичная эритермиалгия и семейная ректальная боль, как было показано, картированы в отношении Na_V1.7 (Yang, Y., et al., J. Med. Genet. (2004), 41(3):171-4).

Экспрессия Na_V1.8 по существу ограничивается DRG (Raymond, C.K., et al., op. cit.). Не имеется идентифицированных мутаций человека для Na_V1.8. Однако мутантные мыши с нулевым Na_V1.8 были жизнеспособными, фертильными и нормальными по внешнему виду. Явная аналгезия на вредные механические стимулы, небольшие дефициты во вредной терморецепции и замедленное развитие воспалительной гипералгезии подтвердили для исследователей, что Na_V1.8 играет основную роль в передаче сигнала боли (Akopian, A. N., et al., Nat. Neurosci. (1999), 2(6): 541-8). Блокирование этого канала широко допускается в качестве потенциального лечения боли (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M., et al., op. cit.). В опубликованной заявке на патент РСТ № WO 03/037274 А2 описаны пиразоламиды и сульфонамиды для лечения состояний центральной или периферической нервной системы, особенно боли и хронической боли, блокированием натриевых каналов, связанных с началом или рецидивом указанных состояний. В опубликованной заявке на патент РСТ № WO 03/037890 А2 описаны пиперидины для лечения состояний центральной или периферической нервной системы, особенно боли и хронической боли, блокированием натриевых каналов, связанных с началом и рецидивом указанных состояний. Соединения, композиции и методы этих изобретений особенно применяют для лечения нейропатической или воспалительной боли ингибированием прохождения ионного потока через канал, который индуцирует субъединицу PN3 (Na_V1.8).

Обнаружено, что невосприимчивый к тетродотоксину периферический натриевый канал Na_V1.9, описанный Dib-Hajj, S.D., et al. (см. Dib-Hajj, S.D., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1998), 95(15):8963-8), присутствует только в ганглиях дорсальных корешков. Показано, что Na_V1.9 лежит в основе нейротрофин(BDNF)-вызванной деполяризации и возбуждения и является единственным членом суперсемейства открываемых напряжением натриевых каналов, который, как обнаружено, опосредуется лигандом (Blum, R., Kafitz, K.W., Konnerth, A., Nature (2002), 419 (6908):687-93). Ограниченная картина экспрессии этого канала делает его кандидатом-мишенью для лечения боли (Lai, J, et al., op. cit.; Wood, J.N., et al., op. cit.; Chung, J.M. et al., op. cit.).

NaX является предполагаемым натриевым каналом, который, как было обнаружено, открывается напряжением. Помимо экспрессии в легких, сердце, ганглиях дорсальных корешков и клетках Шванна периферической нервной системы, NaX обнаруживают в нейронах и эпендимальных клетках в ограниченных областях ЦНС, особенно вокруг вентрикулярных органов, которые принимают участие в гомеостазе тело-жидкость (Watanabe, E., et al., J. Neurosci. (2000), 20(20):7743-51). Мыши с нулевым NaX проявляли аномальное потребление гипертонического физиологического раствора в условиях истощения запаса как воды, так и соли. Эти данные позволяют предположить, что NaX играет важную роль в центральном восприятии уровня натрия тело-жидкость и регуляции поведения потребления соли. Его картина экспрессии и функции позволяет предположить, что он является мишенью для лечения муковистоза и других связанных с регуляцией соли заболеваний.

Исследования с являющимся блокатором натриевых каналов тетродотоксином (ТТХ), применяемым для снижения активности нейронов в некоторых областях головного мозга, показали его потенциальное применение при лечении аддикции. Лекарственное средство в сочетании со стимулами вызывает страстное желание и рецидив приема лекарственного средства у привыкших к употреблению лекарственного средства крыс и поведение разыскивания лекарственного средства у крыс. Функциональная целостность базолатеральной части миндалины (BLA) необходима для восстановления нормального состояния поведения, направленного на поиск кокаина, вызванного кокаин-кондиционированными стимулами, но не самим кокаином. BLA играет аналогичную роль в восстановлении нормального состояния поведения, направленного на поиск героина. ТТХ индуцировал инактивацию BLA при кондиционированном и героин-праймированном восстановлении нормального состояния подавляемого поведения, направленного на поиск кокаина, на крысиной модели (Fuchs, R.A. and See, R.E., Psychopharmacology (2002) 160(4):425-33).

Это близкородственное семейство белков давно признали в качестве мишеней для терапевтического воздействия. Натриевые каналы подвергали направленной доставке к ним ряда разнообразных фармакологических агентов. Они включали в себя нейротоксины, антиаритмические средства, противосудорожные средства и местные анестезирующие средства (Clare, J.J., et al., Drug Discovery Today (2000) 5:506-520). Все современные фармакологические агенты, которые воздействуют на натриевые каналы, имеют сайты рецепторов на альфа-субъединицах. Идентифицированы, по меньшей мере, шесть определенных сайтов рецептора для нейротоксинов и один сайт рецептора для местных анестезирующих средств и родственных лекарственных средств (Cestéle, S. et al., Biochimie (2000), Vol. 82, pp. 883-892).

Имеющие маленькие молекулы блокаторы натриевых каналов или местные анестезирующие средства и родственные антиэпилептические и антиаритмические лекарственные средства взаимодействуют с перекрывающимися сайтами рецепторов, расположенными во внутреней полости поры натриевого канала (Catterall, W.A., Neuron (2000), 26:13-25). Аминокислотные остатки в S6-сегментах, по меньшей мере, трех из четырех доменов способствуют образованию этого комплекса сайта рецептора и лекарственного средства, причем IVS6-сегмент играет доминантную роль. Эти области являются исключительно консервативными, и как таковые большинство блокаторов натриевых каналов, известных к настоящему времени, взаимодействует с аналогичной активностью со всеми подтипами каналов. Тем не менее была возможность получить блокаторы натриевых каналов с терапевтический селективностью и достаточным терапевтическим окном для лечения эпилепсии (например, ламотригнина, фенитоина и карбамазепина) и некоторых сердечных аритмий (например, лигнокаина, токаинида и мексилетина). Однако активность и терапевтический индекс этих блокаторов не являются оптимальными и ограничивали полезность этих соединений в различных терапевтических областях, в которых блокатор натриевых каналов мог бы быть идеально подходящим.

Устранение острой и хронической боли

Лекарственная терапия является главным способом устранения острой и хронической боли у всех возрастных групп, включая новорожденных, младенцев и детей. Лекарственные средства для устранения боли классифицированы Обществом the American Pain Society в трех основные категориях: 1) неопиоидные аналгетики - ацетаминофен и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), в том числе салицилаты (например, аспирин), 2) опиоидные аналгетики и 3) соаналгетики.

Неопиоидные аналгетики, такие как ацетаминофен и NSAID, являются полезными при острой и хронической боли, обусловленной различными причинами, включающими в себя хирургию, травму, артрит и рак. NSAID показаны для боли, включающей в себя воспаление, вследствие того что у ацетаминофена отсутствует противовоспалительная активность. Опиоиды также лишены противовоспалительной активности. Все NSAID ингибируют фермент циклооксигеназу (СОХ), тем самым ингибируя синтез простагландина и снижая воспалительную болевую реакцию. Имеется, по меньшей мере, две изоформы СОХ, СОХ-1 и СОХ-2. Обычные неселективные ингибиторы СОХ включают в себя ибупрофен и напроксен. Считается, что ингибирование СОХ-1, который обнаруживают в тромбоцитах, желудочно-кишечном тракте, почках и большинстве других тканей человека, связано с отрицательными действиями, такими как желудочно-кишечное кровотечение. Разработка селективных для СОХ-2 NSAID, таких как целекоксиб, валдекоксиб и рофекоксиб, обеспечила преимущество таких NSAID над неселективных NSAID в отношении профилей пониженного отрицательного действия в кишках и почках. Однако современные данные позволяют предположить, что длительное применение некоторых селективных ингибиторов СОХ-2 может привести к повышенному риску случая мозгового кровоизлияния.

Применение опиоидных аналгетиков Обществом the American Pain Society рекомендуется начинать на основе указания на боль истории болезни и врача, которое включает в себя установление частых болей. Вследствие профилей обширных отрицательных действий, связанных с применением опиатов, терапия должна включать в себя диагноз, интегрированное интердисциплинарное лечение боли и подходящий продолжительный мониторинг состояния пациента. Далее рекомендуется, чтобы опиоиды добавляли к неопиоидам для устранения острой боли и связанной с раком боли, которая не реагирует только на неопиоиды. Опиодные аналгетики действуют как агонисты для специфических рецепторов типов мю и карра в центральной и периферической нервной системе. В зависимости от опиоида и его препарата или способа введения он может иметь укороченную или удлиненную продолжительность действия. Все опиоидные аналгетики имеют риск индуцирования респираторной депрессии, печеночной недостаточности, аддикции и зависимости и как таковые не являются идеальными для долгосрочного или постоянного устранения боли.

Ряд других классов лекарственных средств могут усиливать действия опиодов или NSAIDS, в некоторых случаях имеют независимую аналгезирующую активность или противодействуют побочным действиям аналгетиков. Независимо от того, какие из этих действий имеют лекарственные средства, их сообща называют «соаналгетиками». Трициклические антидепрессанты, антиэпилептические лекарственные средства, местные аналгетики, глюкокортикоиды, релаксанты скелетных мышц, антиспазматические агенты, антигистамины, бензодиазепины, кофеин, местные агенты (например, капсаицин), декстроамфетамин и фенотизины, все применяют в групповой врачебной практике в качестве адъювантных терапий или индивидуально при лечении боли. Антиэпилептические лекарственные средства, в частности, позволили достичь некоторого успеха при лечении болевых состояний. Например, габапентин, который имеет неподтвержденную терапевтическую мишень, показан при невропатической боли. Другие клинические исследования предпринимались для установления того, что невропатическая боль ЦНС может реагировать на блокаторы ионных каналов, таких как каналы кальция, натрия и/или NMDA (N-метил-D-аспартат). В настоящее время в разработке находятся блокирующие каналы агенты с низкой аффинностью с NMDA для лечения невропатической боли. В литературе предложено существенное преклическое электрофизиологическое доказательство в поддержку применения антагонистов NMDA при лечении невропатической боли. Такие агенты могут найти также применение при устранении боли после появления толерантности к опиоидной аналгезии, особенно у раковых пациентов.

Системные аналгетики, такие как NSAID и опиоиды, нужно отличать от терапевтических агентов, которые являются полезными только в качестве местных аналгетиков/анестетиков. Хорошо известные местные аналгетики, такие как лидокаин и ксилокаин, являются неселективными блокаторами ионных каналов, которые могут быть смертельными при введении системно. Хорошее описание неселективных блокаторов натриевых каналов имеется в публикации Madge, D. et al., J. Med. Chem. (2001), 44(2):115-37.

Известны несколько модуляторов натриевых каналов для применения в качестве противосудорожных средств или антидепрессантов, такие как карбамазепин, амитриптилин, ламотригин и рилузол, все из которых «нацелены» на восприимчивые к тетрадотоксину (TTX-S) натриевые каналы головного мозга. Такие TTX-S-агенты имеют доза-ограничивающие побочные действия, в том числе головокружение, атаксию и сонливость, в основном вследствие действия у ТТХ-S-каналов в головном мозге.

Роль натриевых каналов при боли

Натриевые каналы играют различные роли в поддержании нормальных и патологических состояний, в том числе давно обнаруженную роль, которую открываемые напряжением натриевые каналы играют в генерации аномальной нейронной активности и невропатической или патологической боли (Chung, J.M. et al.). Повреждение периферических нервов после травмы или заболевания может привести к изменениям в активности натриевых каналов и развитию аномальной афферентной активности, в том числе эктопическим выделениям из аксотомизированных афферентных нервов и спонтанной активности сенсибилизированных интактных болевых рецепторов. Эти изменения могут вызвать длительную аномальную гиперчувствительность к обычно безвредным стимулам или аллодинию. Примеры невропатической боли включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, послегерпетическую невралгию, невралгию тройничного нерва, диабетическую невропатию, хроническую боль нижней части спины, фантомную боль конечностей и боль, являющуюся результатом рака и химиотерапии, хроническую боль таза, синдром комплексной региональной боли и родственные невралгии.

Достигнута некоторая степень успеха в лечении симптомов невропатический боли применением лекарственных средств, таких как габапентин и совсем недавно прегабалин, в качестве кратковременных лечений, лечений первого выбора. Однако фармакотерапия для невропатической боли в общем ограничивалась успехом с небольшой восприимчивостью к обычно применяемым, снижающим боль лекарственным средствам, таким как NSAID и опиаты. Следовательно, до сих пор существует значительная потребность в разработке новых способов терапевтического лечения.

В данной области сохраняется ограниченное число сильнодействующих эффективных блокаторов натриевых каналов с минимальными отрицательными случаями в групповой врачебной практике. Имеется также потребность в неизвестных лекарственных средствах для лечения эффективно и без отрицательных побочных действий невропатической боли и других, связанных с натриевыми каналами патологических состояний. Настоящее изобретение предлагает соединения, способы применения и композиции, которые включают в себя эти соединения для удовлетворения этих критических потребностей.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к производным спирооксиндола, которые являются полезными для лечения и/или профилактики опосредуемых натриевыми каналами заболеваний или состояний, таких как боль. Соединения настоящего изобретения являются также полезными для лечения других, опосредуемых натриевыми каналами заболеваний или состояний, включающих в себя, но не ограничивающихся перечисленным, состояния, связанные с ЦНС, такие как эпилепсия, тревога, депрессия и биполярное заболевание; сердечно-сосудистые состояния, такие как аритмии, фибрилляция предсердий и фибрилляция желудочков; нервно-мышечные состояния, такие как синдром усталых ног, эссенциальное дрожание и мышечный паралич или столбняк; нейрозащиты против мозгового кровоизлияния, глаукомы, невральной травмы и рассеянного склероза; и лечения каналопатий, таких как эритромиалгия и синдром семейной ректальной боли.

В соответствии с этим, согласно одному аспекту изобретение предлагает соединения формулы (I):

где j и к равны, каждый независимо, 0, 1, 2 или 3;

Q представляет собой C(R^1a)H-, -C(O)-, -O-, -S(O)_m- (где m равно 0, 1 или 2), -CF₂-, -C(O)O-, -C(O)N(R⁵)- или -N(R⁵)C(O)-;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂, или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, -R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группы для R⁶ и R⁷ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵, или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -С(О)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группы для R¹⁰ и R¹¹ могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵,

где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)C(S)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь;

в виде их стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей;

или их фармацевтически приемлемые соли, сольваты или пролекарства.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает способы лечения боли у млекопитающего, предпочтительно человека, где способы включают в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения изобретения, описываемого выше.

Согласно другому аспекту, настоящее изобретение предлагает способ лечения или снижения тяжести заболевания, состояния или нарушения, когда при патологическом состоянии происходит активация или гиперактивация одного или нескольких из каналов Na_V1.1, Na_V1.2, Na_V1.3, Na_V1.4, Na_V1.5, Na_V1.6, Na_V1.7, Na_V1.8 или Na_V1.9. Согласно другому аспекту изобретение предлагает способы лечения ряда заболеваний или состояний, опосредуемых натриевыми каналами, например боли, связанной с ВИЧ-заболеванием, невропатии, индуцированной лечением ВИЧ-заболевания, невралгии тройничного нерва, послегерпетической невралгии, эудинии, теплочувствительности, тозаркоидоза, синдрома раздраженного кишечника, болезни Крона, боли, связанной с рассеянным склерозом (MS), бокового амиотрофического склероза (ALS), диабетической невропатии, периферической невропатии, артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, пароксизмальной дистонии, синдромов миастении, миотонии, злокачественной гипертермии, муковисцидоза, псевдоальдостеронизма, острого некроза скелетных мышц, гипотироидизма, биполярной депрессии, тревоги, шизофрении, заболеваний, связанных с токсином натриевых каналов, семейной эритермалгии, первичной эритермалгии, семейной ректальной боли, рака, эпилепсии, частичных и общих тонических приступов, синдрома усталых ног, аритмий, фибромиалгии, нейрозащиты при ишемических состояниях, вызванных мозговым кровоизлиянием, лечения глаукомы или невральной травмы, тахиаритмий, фибрилляции предсердий и фибрилляции желудочков.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает способы лечения ряда опосредуемых натриевыми каналами заболеваний или состояний посредством ингибирования ионного потока через зависимый от напряжения натриевый канал у млекопитающего, предпочтительно человека, где способы включают в себя введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения изобретения, описываемого выше.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает фармацевтические композиции, включающие в себя соединения изобретения, описываемые выше, и фармацевтически приемлемые эксципиенты. Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в себя соединение изобретения в фармацевтически приемлемом носителе, и в количестве, эффективном для лечения заболеваний или состояний, связанных с болью, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку.

Согласно другому аспекту, изобретение предлагает фармацевтическую терапию в сочетании с одним или несколькими другими соединениями изобретения или одной или несколькими другими приемлемыми терапиями или в виде любой их комбинации для повышения активности существующей или будущей лекарственной терапии или для снижения вредных случаев, связанных с приемлемой терапией. Согласно одному варианту осуществления, настоящее изобретение относится к сочетанию фармацевтической композиции, включающей в себя соединения настоящего изобретения, с принятыми или будущими терапиями, применяемому для показаний, перечисленных в изобретении.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

Некоторым химическим группам, названным здесь, предшествует стенографическое обозначение, указывающее общее число атомов углерода, которое должно быть в указанной химической группе. Например, С₇-С₁₂алкил описывает алкильную группу, значение которой указывается ниже, имеющую всего 7-12 атомов углерода, и С₄-С₁₂циклоалкилалкил описывает циклоалкилалкильную группу, значение которой указывается ниже, имеющую всего 4-12 атомов углерода. Общее число атомов углерода в стенографическом обозначении не включает в себя атомы углерода, которые могут присутствовать в заместителях описанной группы. Например, нижеследующие термины имеют указанные значения:

«С₁-С₁₀алкил» относится к алкильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему один-десять атомов углерода. С₁-С₁₀алкильный радикал может быть необязательно замещен, как указано ниже для алкильной группы.

«С₂-С₁₂алкинил» относится к алкинильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему два-двенадцать атомов углерода. С₁-С₁₂алкильный радикал может быть необязательно замещен, как указано ниже для алкенильной группы.

«С₁-С₁₂алкокси» относится к алкоксирадикалу, значение которого указывается ниже, содержащему один-двенадцать атомов углерода. Алкильная часть С₁-С₁₂алкоксирадикала может быть необязательно замещена, как указано ниже для алкильной группы.

«С₂-С₁₂алкоксиалкил» относится к алкоксиалкильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему два-двенадцать атомов углерода. Каждая алкильная часть С₂-С₁₂алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано ниже для алкильной группы.

«С₇-С₁₂аралкил» относится к аралкильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему семь-двенадцать атомов углерода. Арильная часть С₇-С₁₂аралкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано ниже для арильной группы. Алкильная часть С₇-С₁₂аралкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано ниже для алкильной группы.

«С₇-С₁₂аралкенил» относится к аралкенильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему семь-двенадцать атомов углерода. Арильная часть С₇-С₁₂аралкенильного радикала может быть необязательно замещена, как указано ниже для арильной группы. Алкенильная часть С₇-С₁₂аралкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано ниже для алкенильной группы.

«С₃-С₁₂циклоалкил» относится к циклоалкильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему три-двенадцать атомов углерода. С₃-С₁₂циклоалкильный радикал может быть необязательно замещен, как указано ниже для циклоалкильной группы.

«С₄-С₁₂циклоалкилалкил» относится к циклоалкилалкильному радикалу, значение которого указывается ниже, содержащему четыре-двенадцать атомов углерода. С₄-С₁₂циклоалкилалкильный радикал может быть необязательно замещен, как указано ниже для циклоалкилалкильной группы.

Помимо указанных ранее терминов, применяемых в описании и прилагаемой формуле изобретения, если не указано иначе, нижеследующие термины имеют указанные значения.

«Амино» относится к радикалу -NH₂.

«Циано» относится к радикалу -CN.

«Гидрокси» относится к радикалу -ОН.

«Имино» относится к заместителю =NH.

«Нитро» относится к радикалу -NO₂.

«Оксо» относится к заместителю =О.

«Тиоксо» относится к заместителю =S.

«Трифторметил» относится к радикалу -CF₃.

«Алкил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, не содержащему ненасыщенные связи, имеющему от одного до двенадцати атомов углерода, предпочтительно один-восемь атомов углерода или один-шесть атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например радикалу метилу, этилу, н-пропилу, 1-метилэтилу (изопропилу), н-бутилу, н-пентилу, 1,1-диметилэтилу (трет-бутилу), 3-метилгексилу, 2-метилгексилу и тому подобное. Если в описании не оговорено особо, алкильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкилом, алкенилом, галогеном, галогеналкенилом, циано, нитро, арилом, циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом, оксо, триметилсиланилом, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими галогенными группами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый указанный выше заместитель является незамещенным, если не указано иначе.

«Алкенил» относится к радикалу с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящему только из атомов углерода и водорода, содержащему по меньшей мере одну двойную связь, имеющему от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно один-восемь атомов углерода, и который присоединен к остальной части молекулы одинарной связью, например радикалу этенилу, проп-1-енилу, бут-1-енилу, пент-1-енилу, пента-1,4-диенилу и тому подобное. Если в описании не оговорено особо, алкенильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкилом, алкенилом, галогеном, галогеналкенилом, циано, нитро, арилом, циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом, оксо, триметилсиланилом, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими галогенными группами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иначе.

«Алкилен» или «алкиленовая цепь» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, не содержащей ненасыщенную связь и имеющей один-двенадцать атомов углерода, например метилену, этилену, пропилену, н-бутилену и тому подобное. Алкиленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через одинарную связь. Местами присоединения алкиленовой цепи к остальной части молекулы и радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании в частности не оговорено иначе, алкиленовая цепь может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкилом, алкенилом, галогеном, галогеналкенилом, циано, нитро, арилом, циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом, оксо, триметилсиланилом, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими галогенными группами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иначе.

«Алкенилен» или «алкениленовая цепь» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну двойную связь и имеющей два-двенадцать атомов углерода, например этенилену, пропенилену, н-бутенилену и тому подобное. Алкениленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через двойную или одинарную связь. Местами присоединения алкениленовой цепи к остальной части молекулы и радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании в частности не оговорено иначе, алкениленовая цепь может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкилом, алкенилом, галогеном, галогеналкенилом, циано, нитро, арилом, циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом, оксо, триметилсиланилом, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими галогенными группами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иначе.

«Алкинилен» или «алкиниленовая цепь» относится к неразветвленной или разветвленной двухвалентной углеводородной цепи, связывающей остальную часть молекулы с радикальной группой, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь и имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, например пропинилену, н-бутинилену и тому подобное. Алкиниленовая цепь присоединена к остальной части молекулы через одинарную связь и к радикальной группе через двойную связь или одинарную связь. Местами присоединения алкиниленовой цепи к остальной части молекулы и радикальной группе могут быть один атом углерода или любые два атома углерода в цепи. Если в описании, в частности, не оговорено иначе, алкиниленовая цепь может быть необязательно замещена одной или следующих групп: алкилом, алкенилом, галогеном, галогеналкенилом, циано, нитро, арилом, циклоалкилом, гетероциклилом, гетероарилом, оксо, триметилсиланилом, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил (необязательно замещенный одной или несколькими галогенными группами), аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным, если не указано иначе.

«Алкинил» относится к радикальной группе с неразветвленной или разветвленной цепью, состоящей только из атомов углерода и водорода, содержащей, по меньшей мере, одну тройную связь, имеющей от двух до двенадцати атомов углерода, предпочтительно один-восемь атомов углерода, и которая присоединена к остальной части молекулы одинарной связью, например этинилу, пропинилу, бутинилу, пентинилу, гексинилу и тому подобное. Если в описании, в частности, не оговорено иначе, алкинильная группа может быть необязательно замещена одной из следующих групп: алкилом, алкенилом, галогеном, галогеналкенилом, циано, нитро, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, гетероциклилом, гетероциклилалкилом, гетероарилом, гетероарилалкилом, -OR¹⁴, -OC(O)-R¹⁴, -N(R¹⁴)₂, -C(O)R¹⁴, -C(O)OR¹⁴, -C(O)N(R¹⁴)₂, -N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным.

«Алкокси» относится к радикалу формулы -OR_a, где R_a представляет собой алкильный радикал, значения которого указаны выше, содержащий один-двенадцать атомов углерода. Алкильная часть алкоксирадикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкильного радикала.

«Алкоксиалкил» относится к радикалу формулы -R_a-O-R_a, где каждый R_a независимо представляет собой алкильный радикал, значения которого указаны выше. Атом кислорода может быть связан с любым атомом углерода в любом алкильном радикале. Каждая алкильная часть алкоксиалкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкильной группы.

«Арил» относится к ароматической моноциклической или полициклической углеводородной системе, состоящей только из атомов углерода и водорода и содержащей 6-18 атомов углерода, где циклическая система может быть частично насыщена. Арильные группы включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, такие группы, как флуоренил, фенил и нафтил. Если в описании, в частности, не оговорено иначе, предполагается, что термин «арил» или приставка «ар-» (такая как в «аралкиле») включает в себя арильные радикалы, необязательно замещенные одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, арила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый -R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным.

«Аралкил» относится к радикалу формулы -R_aR_b, где R_a представляет собой алкильный радикал, значения которого указаны выше, и R_b представляет собой один или несколько арильных радикалов, значения которых указаны выше, например бензилу, дифенилметилу и тому подобное. Арильный радикал(ы) может быть необязательно замещен, как описано выше.

«Арилокси» относится к радикалу формулы -OR_b, где R_b представляет собой арильную группу, значения которой указаны выше. Арильная часть арилоксирадикала может быть необязательно замещена, как описано выше.

«Аралкенил» относится к радикалу формулы -R_cR_b, где R_c представляет собой описываемый выше алкенильный радикал и R_b представляет собой один или несколько арильных радикалов, значения которых указаны выше и которые могут быть необязательно замещены, как описано выше. Арильная часть аралкенильного радикала может быть необязательно замещена, как описано выше для арильной группы. Алкенильная часть аралкенильного радикала может быть необязательно замещена, как описано выше для алкенильной группы.

«Аралкилокси» относится к радикалу формулы -OR_b, где R_b представляет собой описываемую выше аралкильную группу. Аралкильная часть аралкилоксирадикала может быть необязательно замещена, как описано выше.

«Циклоалкил» относится к стабильному неароматическому моноциклическому или полициклическому углеводородному радикалу, который состоит только из атомов углерода и водорода, может включать в себя конденсированные или мостиковые циклические системы, имеет от трех до пятнадцати атомов углерода, предпочтительно имеет от трех до десяти атомов углерода, является насыщенным или ненасыщенным и присоединен к остальной части молекулы одинарной связью. Моноциклические радикалы включают в себя, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил. Полициклические радикалы включают в себя, например, адамантил, норборнил, декалинил, 7,7-диметилбицикло[2.2.2]гептанил и тому подобное. Если в описании, в частности, не оговорено иначе, предполагается, что термин «циклоалкил» включает в себя циклоалкильные радикалы, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным.

«Циклоалкилалкил» относится к радикалу формулы -R_aR_d, где R_a представляет собой алкильный радикал, значения которого указаны выше, и R_d представляет собой циклоалкильный радикал, значения которого указаны выше. Алкильный радикал и циклоалкильный радикал могут быть необязательно замещены, как указано выше.

«Галоген» относится к брому, хлору, фтору и иоду.

«Галогеналкил» относится к алкильному радикалу, значения которого указаны выше, который замещен одним или несколькими галогенными радикалами, значения которых указаны выше, например трифторметилу, дифторметилу, трихлорметилу, 2,2,2-трифторэтилу, 1-фторметил-2-фторэтилу, 3-бром-2-фторпропилу, 1-бромметил-2-бромэтилу и тому подобное. Алкильная часть галогеналкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкильной группы.

«Гетероциклил» относится к стабильному 3-18-членному неароматическому циклическому радикалу, который состоит из двух-двенадцати атомов углерода и одного-шести гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Если в описании, в частности, не оговорено особо, гетероциклильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической системой колец, которая может включать в себя системы конденсированных и мостиковых колец; и атомы азота, углерода или серы в гетероциклильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован и гетероциклильный радикал может быть частично или полностью насыщен. Примеры таких гетероциклильных радикалов включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, диоксоланил, тиенил[1,2]дитианил, декагидроизохинолил, имидазолинил, имидазолидинил, изотиазолидинил, изоксазолидинил, морфолинил, октагидроиндолил, октагидроизоиндолил, 2-оксопиперазинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролидинил, оксазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, 4-пиперидонил, пирролидинил, пиразолидинил, тиазолидинил, тетрагидрофуранил, тритианил, тетрагидропиранил, тиоморфолинил, тиаморфолинил, 1-оксотиоморфолинил и 1,1-диоксотиоморфолинил. Если в описании, в частности, не оговорено иначе, имеется в виду, что термин «гетероциклил» включает в себя гетероциклильные радикалы, значения которых указаны выше, которые являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый -R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным.

«Гетероциклилалкил» относится к радикалу формулы -R_aR_e, где R_a представляет собой алкильный радикал, значения которого указаны выше, и R_e представляет собой гетероциклильный радикал, значения которого указаны выше, и, если гетероциклил является азотсодержащим гетероциклилом, такой гетероциклил может быть присоединен к алкильному радикалу у атома азота. Алкильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкильной группы. Гетероциклильная часть гетероциклилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для гетероциклильного радикала.

«Гетероарил» относится к 5-18-членному ароматическому циклическому радикалу, который состоит из одного-семнадцати атомов углерода и одного-десяти гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы. Для целей данного изобретения гетероарильный радикал может быть моноциклической, бициклической, трициклической или тетрациклической системой колец, которая может включать в себя конденсированные или мостиковые системы колец; и атомы азота, углерода или серы в гетероарильном радикале могут быть необязательно окислены; атом азота может быть необязательно кватернизован. Примеры их включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, азепинил, акридинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензиндолил, бензодиоксолил, бензофуранил, бензооксазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензо[1,4]диоксепинил, 1,4-бензодиоксанил, бензонафтофуранил бензоксазолил, бензодиоксолил, бензодиоксинил, бензопиранил, бензопиранонил, бензофуранил, бензофуранонил, бензотиенил (бензотиофенил), бензотриазолил, бензо[4,6]имидазо[1,2-a]пиридинил, карбазолил, циннолинил, дибензофуранил, дибензотиофенил, фуранил, фуранонил, изотиазолил, имидазолил, индазолил, индолил, индазолил, изоиндолил, индолинил, изоиндолинил, изохинолил, индолизинил, изоксазолил, нафтил, нафтиридинил, оксадиазолил, 2-оксоазепинил, оксазолил, оксиранил, 1-фенил-1Н-пирролил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, фталазинил, птеридинил, пуринил, пирролил, пиразолил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, пирролил, хиназолинил, хиноксалинил, хинолинил, хинуклидинил, изохинолинил, тетрагидрохинолинил, тиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тиофенил (т.е. тиенил). Если в описании, в частности, не оговорено иначе, имеется в виду, что термин «гетероарил» включает в себя указанные выше гетероарильные радикалы, которые необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, циано, оксо, тиоксо, нитро, оксо, арила, аралкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R¹⁵-OR¹⁴, -R¹⁵-OC(O)-R¹⁴, -R¹⁵-N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-C(O)R¹⁴, -R¹⁵-C(O)OR¹⁴, -R¹⁵-C(O)N(R¹⁴)₂, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)OR¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)C(O)R¹⁶, -R¹⁵-N(R¹⁴)S(O)_tR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tOR¹⁶ (где t равно 1-2), -R¹⁵-S(O)_tR¹⁶ (где t равно 0-2) и -R¹⁵-S(O)_tN(R¹⁴)₂ (где t равно 1-2), где каждый R¹⁴ независимо представляет собой водород, алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил; каждый R¹⁵ независимо представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую или алкениленовую цепь и каждый R¹⁶ представляет собой алкил, алкенил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил или гетероарилалкил и где каждый из указанных выше заместителей является незамещенным.

«Гетероарилалкил» относится к радикалу формулы -R_aR_f, где R_a представляет собой алкильный радикал, значения которого указаны выше, и R_f представляет собой гетероарильный радикал, значения которого указаны выше. Гетероарильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для гетероарильной группы. Алкильная часть гетероарилалкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкильной группы.

«Гетероарилалкенил» относится к радикалу формулы -R_bR_f, где R_b представляет собой алкенильный радикал, значения которого указаны выше, и R_f представляет собой гетероарильный радикал, значения которого указаны выше. Гетероарильная часть гетероарилалкенильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для гетероарильной группы. Алкенильная часть гетероарилалкенильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкенильной группы.

«Тригалогеналкил» относится к алкильному радикалу, значения которого указаны выше, который замещен тремя галогенными радикалами, значения которых указаны выше, например трифторметилу. Алкильная часть тригалогеналкильного радикала может быть необязательно замещена, как указано выше для алкильной группы.

«Тригалогеналкокси» относится к радикалу формулы -OR₉, где R₉ представляет собой тригалогеналкильную группу, значения которой указаны выше. Тригалогеналкильная часть тригалогеналкоксигруппы может быть необязательно замещена, как указано выше для тригалогеналкильной группы.

«Аналгезия» относится к отсутствию боли в ответ на стимул, который обычно является болезненным.

«Аллодиния» относится к состоянию, при котором обычно безвредное ощущение, такое как надавливание или легкое прикосновение, воспринимается как болезненное.

Имеется в виду, что «пролекарство» означает соединение, которое может превращаться в физиологических условиях или сольволизом в биологически активное соединение изобретения. Таким образом, термин «пролекарство» относится к метаболическому предшественнику соединения изобретения, которое является фармацевтически приемлемым. Пролекарство может быть неактивным при введении нуждающемуся в лечении субъекту, но превращается in vivo в активное соединение изобретения. Пролекарства обычно быстро превращаются in vivo, с образованием «родительского» соединения изобретения, например, гидролизом в крови. Пролекарственное соединение часто имеет преимущества в растворимости, совместимости с тканями или замедленном высвобождении в организме млекопитающего (см. Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)). Обсуждение пролекарств имеется в публикации Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, и в публикации Bioreversible Carriers in Drug Design, Ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, обе из которых включены здесь во всей их полноте в качестве ссылки.

Имеется также в виду, что термин «пролекарство» включает в себя любые ковалентно связанные носители, которые высвобождают активное соединение изобретения in vivo, когда такое пролекарство вводят субъекту-млекопитающему. Пролекарства соединения изобретения можно получить модификацией функциональных групп, присутствующих в соединении изобретения, таким путем, чтобы продукты модификации расщеплялись, либо обычной операцией воздействия, либо in vivo, с образованием «родительского» соединения изобретения. Пролекарства включают в себя соединения изобретения, у которых гидрокси-, амино- или меркаптогруппа связана с любой группой, которая, когда пролекарство соединения изобретения вводят субъекту-млекопитающему, расщепляется с образованием свободной гидрокси-, свободной амино- или свободной меркаптогруппы, соответственно. Примеры пролекарств включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, ацетатные, формиатные и бензоатные производные спиртовых функциональных групп или амидные производные аминных функциональных групп в соединениях изобретения и тому подобное.

Имеется также в виду, что изобретение, описанное здесь, включает в себя все фармацевтически приемлемые соединения формулы (I), меченые изотопом заменой одного или нескольких атомов атомом, имеющим другую атомную массу или массовое число. Примеры изотопов, которые можно включить в описанные соединения, включают в себя изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора, хлора и иода, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹³N, ¹⁵N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²³I и ¹²⁵I, соответственно. Эти соединения, меченые радиоактивными изотопами, могут быть полезными при определении или измерении эффективности соединений определением, например, сайта или метода воздействия на натриевые каналы или аффинности связывания с фармакологически важным сайтом воздействия на натриевые каналы. Некоторые меченые изотопом соединения формулы (I), например соединения, включающие радиоактивный изотоп, являются применимыми при изучении распределения лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, т.е. ³Н, и углерод-14, т.е. ¹⁴С, являются особенно полезными для этой цели с точки зрения легкости их включения и готовых способов их детектирования.

Замена более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²Н, может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом более высокой метаболической стабильности, например увеличенного биологического полупериода существования, или возможности применения пониженных доз, и поэтому в некоторых случаях они могут быть предпочтительными.

Замена испускающими позитроны изотопами, такими как ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O и ¹³N, может быть полезной в исследованиях позитронной эмиссионной томографией (РЕТ) для изучения степени занятости рецепторов субстрата. Меченые изотопом соединения формулы (I) обычно получают общепринятыми методиками, известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в примерах и получениях, представленных ниже, с применением подходящего меченого изотопом реагента вместо ранее применяемого немеченого реагента.

Подразумевается также, что изобретение, описанное здесь, включает в себя образуемые in vivo метаболические продукты описанных соединений. Такие продукты могут быть результатом, например, окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, этерификации и тому подобное, введенных соединений, в основном вследствие ферментативных процессов. Согласно этому, изобретение включает в себя соединения, полученные способом, включающим в себя контактирование соединения данного изобретения с млекопитающим в течение периода, достаточного для образования его метаболического продукта. Такие продукты обычно идентифицируют введением поддающейся обнаружению дозы меченого радиоактивным изотопом соединения изобретения животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, поддерживанием контактирования соединения в течение времени, достаточного для метаболизма, и выделением продуктов его превращения из мочи, крови или других биологических образцов.

Подразумевается, что «стабильное соединение» и «стабильная структура» означает соединение, которое является достаточно устойчивым к условиям выделения его из реакционной смеси для достижения пригодной степени чистоты и изготовления из него эффективного терапевтического агента.

Термин «млекопитающее» включает в себя людей и как домашних животных, так и лабораторных животных и домашних питомцев (например, кошек, собак, свиней, крупный рогатый скот, овец, коз, лошадей, кроликов) и недомашних животных, таких как дикие животные и тому подобное.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что потом описанное событие или случай может или не может иметь место и что описание включает в себя примеры, в которых указанное событие или случай имеет место, и примеры, в которых его нет. Например, «необязательно замещенный арил» означает, что арильный радикал может или не может быть замещен и что описание включает в себя как замещенные арильные радикалы, так и арильные радикалы, не имеющие замещения.

Фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент» включает в себя, без ограничения перечисленным, любой адъювант, носитель, эксципиент, вещество, придающее скольжение, подслащивающий агент, разбавитель, консервант, краситель/красящее вещество, усилитель запаха или вкуса, поверхностно-активное вещество, смачивающий агент, диспергирующий агент, суспендирующий агент, стабилизатор, изотонический агент, растворитель или эмульгатор, который разрешен the United States Food and Drug Administration как приемлемый для применения для людей или домашних животных.

«Фармацевтически приемлемая соль» включает в себя как кислотно-, так и основно-аддитивные соли.

«Фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль» относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований, которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными и которые образуются с неорганическими кислотами, такими как, но без ограничения перечисленным, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и тому подобное, и органическими кислотами, такими как, но без ограничения перечисленным, уксусная кислота, 2,2-дихлоруксусная кислота, адипиновая кислота, альгиновая кислота, аскорбиновая кислота, аспарагиновая кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, 4-ацетамидобензойная кислота, камфорная кислота, камфора-10-сульфоновая кислота, каприновая кислота, капроновая кислота, каприловая кислота, угольная кислота, коричная кислота, лимонная кислота, цикламовая кислота, додецилсерная кислота, этан-1,2-дисульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, галактаровая кислота, гентизиновая кислота, глюкогептановая кислота, глюконовая кислота, глюкуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, 2-оксоглутаровая кислота, глицерофосфорная кислота, гликолевая кислота, гиппуровая кислота, изомасляная кислота, молочная кислота, лактобионовая кислота, лауриновая кислота, малеиновая кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, слизиевая кислота, нафталин-1,5-дисульфоновая кислота, нафталин-2-сульфоновая кислота, 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, никотиновая кислота, олеиновая кислота, оротовая кислота, щавелевая кислота, пальмитиновая кислота, памоевая кислота, пропионовая кислота, пироглутаминовая кислота, пировиноградная кислота, салициловая кислота, 4-аминосалициловая кислота, себациновая кислота, стеариновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, тиоциановая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота, ундециленовая кислота и тому подобное.

«Фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль" относится к тем солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных кислот, которые не являются биологически или в другом отношении нежелательными. Эти соли получают добавлением неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и тому подобное. Предпочтительными неорганическими солями являются соли аммония, натрия, калия, кальция и магния. Соли, полученные из органических оснований, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе встречающихся в природе замещенных аминов, циклических аминов и основных ионообменных смол, такие как соли аммиака, изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, диэтаноламина, этаноламина, деканола, 2-диметиламиноэтанола, 2-диэтиламиноэтанола, дициклогексиламина, лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, бенетамина, бензатина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, триэтаноламина, трометамина, пуринов, пиперазина, пиперидина, N-этилпиперидина, полиаминовых смол и тому подобное. Особенно предпочтительными органическими основаниями являются изопропиламин, диэтиламин, этаноламин, триметиламин, дициклогексиламин, холин и кофеин.

Часто кристаллизации дают сольват соединения изобретения. Применяемый здесь термин «сольват» относится к агрегатам, которые включают в себя одну или несколько молекул соединения изобретения с одной или несколькими молекулами растворителя. Растворителем может быть вода, в этом случае сольватом может быть гидрат. В альтернативном случае растворителем может быть органический растворитель. Поэтому соединения настоящего изобретения могут существовать в виде гидрата, включая моногидрат, дигидрат, полугидрат, сесквигидрат, тригидрат, тетрагидрат и тому подобное, а также соответствующие им сольватированные формы. Соединение изобретения может быть истинным сольватом, тогда как в других случаях соединение изобретения может только удерживать случайную воду или может быть смесью воды плюс некоторого количества добавочного растворителя.

«Фармацевтическая композиция» относится к препарату соединения изобретения и среды, обычно пригодной в данной области для доставки биологически активного соединения млекопитающим, например людям. Такая среда включает в себя все его фармацевтически приемлемые носители, разбавители или эксципиенты.

«Терапевтически эффективное количество» относится к такому количеству соединения изобретения, которое при введении млекопитающему, предпочтительно человеку, является достаточным для осуществления лечения, как указано ниже, опосредуемого натриевыми каналами заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека. Количество соединения изобретения, которое составляет «терапевтически эффективное количество», будет варьировать в зависимости от соединения, состояния и его тяжести, метода введения и возраста подвергаемого лечению млекопитающего, но может быть определено общепринятым способом средним специалистом в данной области с учетом собственных знаний и данного описания.

Термин «лечение», применяемый здесь, относится к лечению представляющего интерес заболевания или состояния у млекопитающего, предпочтительно человека, и включает в себя:

(i) профилактику появления заболевания или состояния у млекопитающего, особенно, когда такое млекопитающее предрасположено к появлению такого состояния, но оно у него еще не диагностировано;

(ii) ингибирование заболевания или состояния, т.е. задержка его развития;

(iii) облегчение заболевания или состояния, т.е. индуцирование регрессии заболевания или состояния, или

(iv) ослабление симптомов, являющихся результатом заболевания или состояния, т.е. ослабление боли без обращения к лечению, лежащему в основе заболевания или состояния. Применяемые здесь термины «заболевание» и «состояние» можно применять взаимозаменяемым образом или они могут быть разными в том, что конкретное заболевание или состояние может не иметь являющегося его причиной известного агента (таким образом, этиология еще не разработана) и, следовательно, боль еще не признается как заболевание, а только как нежелательное состояние или синдром, при котором практикующий врач идентифицировал более или менее определенный набор симптомов.

Соединения изобретения или их фармацевтически приемлемые соли могут содержать один или несколько асимметричных центров и могут поэтому обуславливать существование энантимеров, диастереомеров и других стереоизомерных форм, которые можно обозначить в терминах абсолютной стереохимии как (R)- или (S)- или как (D)- или (L)-аминокислоты. Имеется в виду, что настоящее изобретение включает в себя все такие возможные изомеры, а также их рацемические и оптически чистые формы. Оптически активные (+)- и (-)-, (R)- и (S)- или (D)- и (L)-изомеры можно получить применением хиральных синтонов или хиральных реагентов или разделением рацемических смесей с применением общепринятых методик, например хроматографии и фракционной кристаллизации. Общепринятые методики для получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают в себя хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с применением, например, хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Когда описанные здесь соединения содержат олефиновые двойные связи или другие центры геометрической асимметрии и, если не оговорено иначе, предполагается, что соединение включает в себя как Е-, так и Z-геометрические изомеры. Подобным же образом предполагается, что здесь включены все таутомерные формы.

«Стереоизомеры» относятся к соединениям, образованным из одних и тех же атомов углерода, связанным такими же связями, но имеющим разные трехмерные структуры, которые не являются взаимозаменяемыми. Настоящее изобретение рассматривает различные стереоизомеры и их смеси и включает в себя «энантиомеры», которые относятся к двум стереоизомерам, молекулы которых являются несовмещаемыми друг с другом зеркальными изображениями.

«Таутомер» относится к сдвигу протона от одного атома молекулы к другому атому той же самой молекулы. Настоящее изобретение включает в себя таутомеры любых указанных соединений.

В объем изобретения включены также промежуточные соединения формулы (I) и все полиморфы вышеуказанных соединений и их кристаллические особенности.

Протокол химических названий и структурные формулы, применяемые здесь, являются модифицированной формой номенклатурной системы ИЮПАК, применяющей программное обеспечение ACD/Name Version 9.07, по которой соединения изобретения называют здесь как производные структуры центрального кольца, т.е. структуры 2-оксиндола. Для сложных химических названий, применяемых здесь, группу-заместитель называют перед группой, к которой эта группа-заместитель присоединена. Например, циклопропилэтил включает в себя этильную главную цепь с циклопропильным заместителем. В химических структурных формулах указаны все связи, за исключением некоторых атомов углерода, которые, как предполагается, связаны с достаточным числом атомов водорода для достижения требуемой валентности такого атома углерода.

Так, например, соединение формулы (I), где j равно 0, к равно 1, Q представляет собой -О-, R¹ представляет собой пентил, R^2a представляет собой 3,5-дихлорфенил, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород, R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород и R^3b и R^3c вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо, т.е. соединение следующей формулы:

называют здесь как 4'-(3,5-дихлорфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он.

ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Из различных аспектов изобретения, указанных выше в «Кратком изложении» изобретения, некоторые варианты осуществления являются предпочтительными.

Одним вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей, один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵,

где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одной или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)-N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵,

где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена или алкила;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3c имеют значения, указанные выше;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбран из водорода, галогена или алкила;

R^3a и R^3d представляют собой, оба, водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо;

каждый из R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил;

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d представляют собой, каждый независимо, водород, галоген или алкил;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил;

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена или алкила;

R^3a и R^3d, оба, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное, необязательно замещенное гетероциклильное кольцо или конденсированное, необязательно замещенное циклоалкильное кольцо;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил;

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

R¹ представляет собой арил, гетероарил или гетероциклил;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород и

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей мере, один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой водород, алкил, -R⁸-C(O)OR⁵ или -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵,

R^2a выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴; -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)-N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a, R^3b, R^3c и R^4d, каждый независимо, выбраны из водорода и галогена;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или j равно 1 и к равно 0;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой водород или алкил;

R^2a выбран из группы, состоящей из алкила, галогеналкенила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероарила, -R⁸-С(О)N(R⁴)R⁵ и -R⁸-N(R⁴)R⁵;

где каждая из арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной и гетероарильной групп для R^2a необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)N_n(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R^8-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из водорода и галогена;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо или конденсированное необязательно замещенное тетрагидрофуранильное кольцо и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей, один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, R⁸-CN, R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵; -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарильная группа для R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, R⁸-CN, R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, R⁹-OR⁵ или -R⁹-N(R⁴)R⁵;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

где каждая арильная, аралкильная, гетероциклильная и гетероарильная группа для R⁶ и R⁷ необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, R⁸-CN, R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил;

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей, один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одной или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила или галогена;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=С(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из водорода, алкила или галогена;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена и -R⁸-OR⁵;

или R^3a и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, диоксолила, тетрагидрофуранила и гетероарила, и R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей мере один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)(R¹⁰)R¹¹; где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴,

-N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)(R¹⁰)R¹¹; где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹²)С(О)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и к равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)С(О)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, -R⁸-(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей мере, один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵; -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂,

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, алкила или -R⁸-OR⁵;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, алкила или -R⁸-OR⁵;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, алкила или -R⁸-OR⁵;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из водорода, галогена, алкила или -R⁸-OR⁵;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из диоксолила или тетрагидрофуранила, и R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила; и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей мере, один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂,

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2; и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной групп для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

R^3a и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из диоксолила и тетрагидрофурфуранила и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

по меньшей мере один из j и k равен 1 и другой равен 0 или 1;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂,

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵,-N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2; и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -О-;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-С(O)R⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -R⁸-С(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁸-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵,

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(R^1a)H-, -C(O)-, -CF₂-, -C(O)O- или -N(R⁵)C(O)- ;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-С(O)R⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -R⁸-С(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁸-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵,

или R¹ представляет собой аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)С(О)N(R¹⁰)R¹¹, где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-ОС(О)R⁵, -R⁹-С(О)OR⁵, -R⁹-С(О)N(R⁴)R⁵, -R⁹-С(О)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -С(О)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, -R⁸-CN, -R⁸-OR⁵, R⁸-C(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂,

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(R^1a)H-;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-С(O)R⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -R⁸-С(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁸-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nR⁴, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(R^1a)H-;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-С(O)R⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -R⁸-С(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(R^1a)H-;

R^1a представляет собой водород или -OR⁵;

R¹ представляет собой пентил;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное диоксолильное кольцо; и

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(О)-, -CF₂-, -C(O)O- или -N(R⁵)C(O)-;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-С(O)R⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -R⁸-С(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

или R¹ представляет аралкил, замещенный -C(O)N(R⁶)R⁷, где

R⁶ представляет собой водород, алкил, арил или аралкил и

R⁷ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, -R⁹-CN, R⁹-OR⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил;

или R⁶ и R⁷ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклил или гетероарил;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R⁶ и R⁷ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, R⁸-CN, R⁸-OR⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой аралкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из -R⁸-OR⁵, -C(O)OR⁵, галогена, галогеналкила, алкила, нитро, циано, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой -R⁹-N(R¹⁰)R¹¹, -R⁹-N(R¹²)C(O)R¹¹ или -R⁹-N(R¹⁰)C(O)(R¹⁰)R¹¹; где

каждый R¹⁰ представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или гетероарил;

каждый R¹¹ представляет собой водород, алкил, галогеналкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, арил, аралкил, гетероциклил, гетероциклилалкил, гетероарил, гетероарилалкил, -R⁹-OC(O)R⁵, -R⁹-C(O)OR⁵, -R⁹-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁹-C(O)R⁵, -R⁹-N(R⁴)R⁵, -R⁹-OR⁵ или -R⁹-CN;

R¹² представляет собой водород, алкил, арил, аралкил или -C(O)R⁵;

и где каждая арильная, аралкильная, циклоалкильная, циклоалкилалкильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, гетероарильная и гетероарилалкильная группа для R¹⁰ и R¹¹ может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, циклоалкила, арила, аралкила, галогена, галогеналкила, нитро, R⁸-CN, R⁸-OR⁵, R⁸-(O)R⁵, гетероциклила и гетероарила;

или R¹ представляет собой гетероциклилалкил или гетероарилалкил, где гетероциклилалкильная или гетероарильная группа необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из оксо, алкила, галогена, галогеналкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-OR⁵, -R⁸-C(O)OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -R⁸-N(R⁵)C(O)R⁴, -R⁸-S(O)_mR⁴ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-CN или -R⁸-NO₂,

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(=N-CN)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

и где каждая из циклоалкильной, циклоалкилалкильной, арильной, аралкильной, аралкенильной, гетероциклильной, гетероциклилалкильной, гетероарильной и гетероарилалкильной группы для R^2a, R^2b, R^2c и R^2d может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵; -R⁸-C(O)R⁴, -R⁸-C(O)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴ и -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^2a и R^2b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2c и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2b и R^2c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2d имеют значения, указанные выше;

или R^2c и R^2d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, арила, гетероциклила и гетероарила, и R^2a и R^2b имеют значения, указанные выше;

R^3a, R^3b, R^3c и R^3d, каждый независимо, выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, галогена, галогеналкила, галогеналкенила, галогеналкокси, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, аралкенила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила, гетероарилалкила, -R⁸-CN, -R⁸-NO₂, -R⁸-OR⁵, -R⁸-N(R⁴)R⁵, -N=C(R⁴)R⁵, -S(O)_mR⁴, -OS(O)₂CF₃, -R⁸-C(O)R⁴, -C(S)R⁴, -C(R⁴)₂C(O)R⁵, -R⁸-C(O)OR⁴, -C(S)OR⁴, -R⁸-C(O)N(R⁴)R⁵, -C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(O)R⁴, -N(R⁵)C(S)R⁴, -N(R⁵)C(O)OR⁴, -N(R⁵)C(S)OR⁴, -N(R⁵)C(O)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(S)N(R⁴)R⁵, -N(R⁵)S(O)_nR⁴, -N(R⁵)S(O)_nN(R⁴)R⁵, -R⁸-S(O)_nN(R⁴)R⁵, -N(R⁵)C(=NR⁵)N(R⁴)R⁵ и -N(R⁵)C(N=C(R⁴)R⁵)N(R⁴)R⁵, где каждый m независимо равен 0, 1 или 2 и каждый n независимо равен 1 или 2;

или R^3a и R^3b вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3c и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3d имеют значения, указанные выше;

или R^3c и R^3d вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, могут образовывать конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, и R^3a и R^3b имеют значения, указанные выше;

каждый R⁴ и R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила, гетероциклилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, когда каждый из R⁴ и R⁵ присоединен к одному и тому же атому азота, то R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать гетероциклил или гетероарил, и

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь и

каждый R⁹ представляет неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(О)-, -CF₂-, -C(O)O- или -N(R⁵)C(O)-;

R¹ представляет собой водород, алкил, алкенил, алкинил, галогеналкил, арил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероарил, гетероциклил, -R⁸-С(O)R⁵, -R⁸-С(O)OR⁵, -R⁸-С(O)N(R⁴)R⁵, -S(O)₂-R⁵, -R⁹-S(O)_m-R⁵ (где m равно 0, 1 или 2), -R⁸-OR⁵, -R⁸-CN, -R⁹-P(O)(OR⁵)₂ или -R⁹-O-R⁹-OR⁵;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное кольцо, выбранное из циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила;

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила;

каждый R⁸ представляет собой прямую связь или неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь; и

каждый R⁹ представляет собой неразветвленную или разветвленную алкиленовую цепь, неразветвленную или разветвленную алкениленовую цепь или неразветвленную или разветвленную алкиниленовую цепь.

Другим вариантом осуществления изобретения являются соединения формулы (I), указанные выше в разделе «Сущность изобретения», где

j равно 0 и k равно 1 или 2;

Q представляет собой -С(О)-, -CF₂-, -C(O)O- или -N(R⁵)C(O)-;

R¹ представляет собой пентил;

R^2a, R^2b, R^2c и R^2d, каждый, представляют собой водород;

R^3a и R^3d, каждый, представляют собой водород;

R^3b и R^3c вместе с атомами углерода кольца, к которым они непосредственно присоединены, образуют конденсированное диоксолильное кольцо; и

каждый R⁵ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкенила, алкинила, галогеналкила, алкоксиалкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, арила, аралкила, гетероциклила и гетероарила.

Конкретные варианты осуществления соединений формулы (I) описаны более подробно ниже в разделе получения соединений изобретения.

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ИСПЫТАНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, фармацевтическим композициям и способам применения соединений и фармацевтических композиций для лечения опосредуемых натриевыми каналами заболеваний, предпочтительно заболеваний, связанных с болью, состояний центральной нервной системы, таких как эпилепсия, тревога, депрессия и биполярное заболевание; сердечно-сосудистых состояний, таких как аритмия, фибрилляция предсердий и фибрилляция желудочков; нервно-мышечных состояний, таких как синдром усталых ног и паралич мышц или столбняк; состояний, для которых требуется нейрозащита от мозгового кровоизлияния, невральной травмы и рассеянного склероза, и каналопатий, таких как эритромиалгия и синдром семейной ректальной боли, введением нуждающемуся в таком лечении пациенту эффективного количества агента-блокатора, модулирующего, особенно ингибирующего натриевые каналы.

В общем, настоящее изобретение предлагает способ лечения пациента или защиты пациента от развития опосредуемого натриевыми каналами заболевания, особенно боли, включающий в себя введение животному, такому как млекопитающее, особенно человеку-пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения изобретения или фармацевтической композиции, включающей в себя соединение изобретения, где соединение модулирует активность одного или нескольких зависимых от напряжения натриевых каналов.

Общую эффективность соединений изобретения в модуляции, особенно ингибировании, ионного потока натриевых каналов можно определить применением анализов, описанных ниже в разделе «Биологические анализы». В альтернативном варианте, общую эффективность соединений при лечении состояний и заболеваний можно установить на изготовляемых в промышленности стандартных животных моделях для демонстрации эффективности соединений при лечении боли. Были разработаны животные модели состояний невропатической боли человека, которые приводят к репродуцируемым сенсорным цефицитам (аллодинии, гипералгезии и самопроизвольной боли) на протяжении длительного периода времени и которые можно оценить сенсорным испытанием. Установлением уровня индуцированной механическим, химическим и температурным образом присутствующей аллодинии и гипералгезии можно моделировать различные физиопатологические состояния, наблюдаемые у людей, что позволяет оценить фармакотерапию.

На моделях периферического нервного повреждения с использованием крыс эктопическая активность в поврежденном нерве соответствует поведенческим сигналам боли. На этих моделях внутривенное применение блокатора натриевых каналов и местного анестетика лидокаина может подавит эктопическую активность и реверсировать тактильную аллодинию при концентрациях, которые не влияют на общее поведение и двигательную функцию (Mao, J. and Chen, L.L, Pain (2000), 87:7-17). Согласующееся масштабирование доз, эффективных на этих моделях крыс, преобразует их в дозы, подобные дозам, которые, как показано, являются эффективными для людей (Tanelian, D.L. and Brose, W.G., Anesthesiology (1991), 74(5):949-951). Кроме того, лидодерм®, лидокаин, применяемый в форме кожного пластыря, в настоящее время разрешен FDA для лечения послегерпетической невралгии (Devers, A. and Glaler, B.S., Clin. J. Pain (2000), 16(3):205-8).

Помимо применения при болях блокаторы натриевых каналов имеют клинические применения. Эпилепсия и сердечные аритмии часто являются мишенями блокаторов натриевых каналов. Последние данные исследований на животных моделях позволяют предположить, что блокаторы натриевых каналов могут быть также полезными для нейрозащиты при ишемических состояниях, вызванных мозговым кровоизлиянием, или лечения невральной травмы и лечения пациентов с рассеянным склерозом (MS) (Clare, J.J. et al., op. cit. and Anger, T. et al., op. cit.).

Соединения изобретения модулируют, предпочтительно ингибируют, ионный поток через зависимый от напряжения натриевый канал у млекопитающего, особенно у человека. Любую такую модуляцию независимо от того, частично или полностью она ингибирует или предотвращает прохождение ионного потока, иногда называют в данном контексте «блокированием» и соответствующие соединения называют блокаторами. В общем, соединения изобретения модулируют активность натриевых каналов понижающим образом, ингибируют зависимую от напряжения активность натриевого канала и/или снижают или предотвращают прохождение потока натриевых ионов через клеточную мембрану препятствием активности натриевого канала, такой как прохождение ионного потока.

Соединения настоящего изобретения являются блокаторами натриевых каналов и поэтому являются полезными при лечении заболеваний и состояний у людей и других организмов, в том числе всех тех заболеваний и состояний человека, которые являются результатом аберрантной биологической активности зависимых от напряжения натриевых каналов или которые можно ослабить модуляцией зависимой от напряжения биологической активности натриевых каналов.

Как указано здесь, опосредуемое натриевыми каналами заболевание или состояние относится к заболеванию или состоянию, симптомы которого ослабляются при модуляции натриевого канала и которое включает в себя, но не ограничивается перечисленным, боль, состояния центральной нервной системы, такие как эпилепсия, тревога, депрессия и биполярное заболевание; сердечно-сосудистые состояния, такие как аритмии, фибрилляция предсердий и фибрилляция желудочков; нервно-мышечные состояния, такие как синдром усталых ног и паралич мышц или столбняк; состояние, при котором требуется нейрозащита от мозгового кровоизлияния, невральную травму и рассеянный склероз, и каналопатии, такие как эритромиалгия и синдром семейной ректальной боли.

Опосредуемое натриевыми каналами заболевание или состояние включает в себя также боль, связанную с ВИЧ-заболеванием, невропатию, индуцированную лечением ВИЧ-заболевания, невралгию тройничного нерва, языкоглоточную невралгию, невропатию, вторичную к метастатической инфильтрации, болезненное ожирение, таламические повреждения, гипертензию, аутоиммунное заболевание, астму, привыкание к чрезмерному употреблению лекарственных средств (например, опиатам, бензодизепину, амфетамину, кокаину, алкоголю, ингаляции бутана), болезнь Альцгеймера, деменцию, связанное с возрастом ухудшение памяти, синдром Корсакова, рестеноз, мочевую дисфункцию, недержание, болезнь Паркинсона, цереброваскулярную ишемию, невроз, желудочно-кишечное заболевание, серповидноклеточную анемию, отторжение трансплантата, сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, повреждение при реперфузии, перемежающуюся хромоту, стенокардию, судороги, респираторные нарушения, церебральные или миокардиальные ишемии, синдром длительного QT, катехолеминергическую полиморфную вентрикулярную тахикардию, глазные заболевания, мышечную спастичность, спастическую нижнюю параплегию, миопатии, тяжелую псевдопаралитическую миастению, врожденную парамиотонию, гиперкалиемический периодический паралич, гипокалиемический периодический паралич, алопецию, состояния тревоги, психотические расстройства, манию, паранойю, сезонное аффективное расстройство, паническое нарушение, навязчивое компульсивное нарушение (OCD), фобии, аутизм, синдром Аспергерса, синдром Ретта, деградацию личности, нарушение дефицита внимания, агрессивность, нарушения импульсного контроля, тромбоз, преэклампсию, застойную сердечную недостаточность, остановку сердца, наследственную атаксию Фридрейха, атаксию спинного мозга и мозжечка, миелопатию, радикулопатию, системную красную волчанку, гранулематозное заболевание, оливопонтоцеребеллярную атрофия, спиноцеребеллярную атаксию, эпизодическую атаксию, миокимию, прогрессирующую паллидальную атрофию, прогрессирующий надъядерный паралич и мышечную спастичность, травматическое повреждение головного мозга, отек мозга, гидроцефалию, повреждение спинного мозга, нервную анорексию, булимию, синдром Прадера-Вилли, ожирение, ретробульбарный неврит, катаракту, кровоизлияние сетчатки, ишемическую ретинопатию, пигментный ретинит, острую и хроническую глаукому, дегенерацию желтого пятна, закупорку ретинальной артерии, хорею, хорею Хантингтона, церебральную эдему, проктит, послегерпетическую невралгию, эудинию, термочувствительность, саркоидоз, синдром раздраженного кишечника, синдром Туретта, синдром Леша-Найхана, синдром Бругадо, синдром Liddle, болезнь Крона, рассеянный склероз и боль, связанную с рассеянным склерозом (MS), боковой амиотрофический склероз (ALS), множественный склероз, диабетическую невропатию, периферическую невропатию, синдром наследственной невральной амиотрофии, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, хондрокальциноз, атеросклероз, пароксизмальную дистонию, синдромы миастении, миотонию, миотоническую дистрофию, мышечную дистрофию, злокачественную гипертермию, муковисцидоз, псевдоальдостеронизм, острый некроз скелетных мышц, умственный дефект, гипотироидизм, биполярную депрессию, тревогу, шизофрению, заболевания, связанные с токсином натриевых каналов, семейную эритермалгию, первичную эритермалгию, ректальную боль, рак, эпилепсию, частичные и общие тонические припадки, приступы лихорадки, малые эпилептические припадки (petit mal), миоклонические припадки, атонические припадки, клонические припадки, синдром Леннокса (судороги младенцев), полирезистентные припадки, состояния, при которых требуется профилактика припадков (антиэпилептогенные действия), синдром семейной средиземноморской лихорадки, подагру, синдром усталых ног, аритмии, фибромиалгию, вызванные мозговым кровоизлиянием ишемические состояния или невральная травма, при которых требуется нейрозащита, тахиаритмии, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков или состояния, при которых требуется применение общего и местного анестетика.

Применяемый здесь термин «боль» относится ко всем типам боли и, считается, что он включает в себя, но не ограничивается перечисленным, невропатическую боль, воспалительную боль, ноцицептивную боль, идиопатическую боль, невралгическую боль, орофациальную боль, ожоговую боль, синдром жжения полости рта, соматическую боль, висцелярную боль, миофасциальную боль, зубную боль, раковую боль, химиотерапевтическую боль, травматическую боль, хирургическую боль, послехирургическую боль, родовую боль, боль родовых схваток, рефлекторную симпатическую дистрофию, авульсию плечевого сплетения, нейрогенную боль мочевого пузыря, острую боль (например, мышечно-скелетную и послеоперационную боль), хроническую боль, стойкую боль, боль, опосредованную периферической нервной системой, боль, опосредованную центральной нервной системой, хроническую головную боль, мигреневую головную боль, семейную гемиплегическую мигрень, состояния, связанные с головной болью, синусовую головную боль, головную боль из-за напряжения, фантомную боль конечностей, повреждение периферических нервов, боль после мозгового кровоизлияния, таламические повреждения, радикулопатию, боль ВИЧ-заболевания, послегерпетическую боль, несердечную боль грудной клетки, синдром разраженного кишечника и боль, связанную с нарушениями и диспепсией кишечника, и их сочетания.

Соединения, идентифицированные в данном описании, ингибируют ионный поток через зависимый от напряжения натриевый канал. Предпочтительно, соединения являются зависимыми от состояния или частоты закрытия натриевого канала модификаторами натриевых каналов, имеющими низкую аффинность для состояния покоя/закрытого состояния и высокую аффинность для неактивированного состояния. Эти соединения, по-видимому, взаимодействуют с перекрывающимися сайтами рецепторов, расположенными во внутреней полости проводящей ионы натрия поры натриевого канала, подобно взаимодействию, описанному для других блокаторов зависимого от состояния натриевого канала (Cestéle, S., et al., op. cit.). Эти соединения могут также, по-видимому, взаимодействовать с сайтами вне внутренней полости и оказывают аллостерические действия на проводимость иона натрия через пору канала.

Любой из этих вкладов в итоге может быть ответственным за терапевтический эффект, обеспечиваемый этими соединениями.

Настоящее изобретение предоставляет много различных методов идентификации агентов, модулирующих натриевые каналы, которые являются полезными в качестве терапевтических агентов. Идентификацию модуляторов натриевого канала можно проводить с применением различных анализов in vitro и in vivo, например, измерением тока, измерением мембранного потенциала, измерением ионного потока (например, натрия или гуанидиния), измерением концентрации натрия, измерением вторичных мессенджеров и уровней транскрипции, и применением, например, чувствительных к напряжению красителей, радиоактивных меток и электрофизиологии пэтч-клампов.

Один такой протокол включает в себя скрининг химических агентов по их способности модулировать активность натриевого канала, чтобы тем самым идентифицировать их в качестве модулирующих агентов.

В типичном анализе, описанном в публикации Bean et al., J. General Physiology (1983), 83:613-642, and Leuwer, M., et al., Br. J. Pharmacol (2004), 141(1):47-54, применяют методики пэтч-клампа для изучения поведения каналов. Такие методики известны специалистам в данной области, их можно усовершенствовать с применением современных технологий для создания анализов с низкой или средней пропускной способностью для оценки соединения по их способности модулировать поведение натриевого канала.

Анализ конкурентного связывания с известными токсинами калиевых каналов, такими как тетродотоксин, альфа-скорпионные токсины, аконитин, ВТХ и тому подобное, может быть подходящим для идентификации потенциальных терапевтических агентов с высокой селективностью для конкретного натриевого канала. Применение ВТХ в таком анализе связывания хорошо известно и описано в публикациях McNeal, E.T., et al., J. Med. Chem. (1985), 28(3):381-8; and Creveling, C.R., et al., Methods in Neuroscience, Vol.8: Neurotoxins (Conn PM Ed) (1992), pp. 25-37, Academic Press, New York.

Указанные анализы можно проводить в клетках или экстрактах клеток или тканей, экспрессирующих представляющий интерес канал в природной эндогенной системе или в рекомбинантной системе. Анализы, которые можно применять, включают в себя анализы в планшетах, которые измерят входящий поток Na+ при помощи суррогатных маркеров, таких как входящий поток ¹⁴С-гуанидин, или определяют деполяризации клеток с применением флуоресцентных красителей, такие как анализы на основе FRET, и другие флуоресцентные анализы, или анализ связывания компонента с радиоактивным изотопом, в котором применяют меченный радиоактивным изотопом аконитин, ВТХ, ТТХ или STX. Более непосредственные измерения можно проводить ручными или автоматизированными электрофизиологическими системами. Анализ входящего потока гуанидина более подробно объясняется ниже в разделе «Биологические анализы».

Пропускная способность анализа испытуемых соединений является важным аргументом в выборе применяемого анализа для скрининга. При некоторых стратегиях, когда нужно испытать сотни из тысяч соединений, не желательно применять методы с низкой пропускной способностью. В других случаях, однако, низкая пропускная способность анализа является достаточной для идентификации важных различий между ограниченным числом соединений. Часто может быть необходимо сочетать типы анализов для идентификации специфических соединений, модулирующих натриевый канал.

Электрофизиологические анализы, применяющие методики пэтч-клампа, являются приемлемыми в качестве золотого стандарта для подробной характеризации взаимодействий натриевого канала и соединений и описаны Bean et al., op. cit. and Leuwer, M., et al., op. cit. Имеется ручной метод скрининга с низкой пропускной способностью (LTS), который может сравнивать 2-10 соединений в день; недавно разработанная система для автоматизированного скрининга со средней пропускной способностью (MTS) при 20-50 пэтчах (т.е. соединениях) в день и метод от Molecular Devices Corporation (Sunnyvale, CA), который позволяет проводить автоматизированный скрининга с высокой пропускной способностью (HTS) при 1000-3000 пэтчах (т.е. соединениях) в день.

В одной автоматизированной системе пэтч-клампа применяют методику плоского электрода для ускорения скорости обнаружения лекарственного средства. Плоские электроды способны обеспечить высокоустойчивые присоединенные к клеткам герметики с последующими стабильными регистрациями целых клеток с низкими шумами, которые являются совместимыми с общепринятыми регистрациями. Подходящим прибором является PatchXpress 7000A (Axon Instruments Inc, Union City, CA). Различные методики с применением клеточных линий и культур, которые включают в себя клейкие клетки, а также клетки, спонтанно растущие в суспензии, ранжируют в отношении их успешной степени и стабильности герметизации. Иммортализованные клетки (например, НЕК и СНО), стабильно экспрессирующие высокие уровни рассматриваемого канала ионов натрия, можно трансформировать в культуры суспензий с высокой плотностью.

Можно выбрать другие анализы, которые позволяют исследователю идентифицировать соединения, которые блокируют определенные состояния канала, такие как открытое состояние, закрытое состояние или состояние покоя, или которые блокируют трансляцию открытого состояния в закрытое, закрытого состояния в состояние покоя или состояния покоя в открытое состояние. Специалисты в данной области обычно знакомы с такими анализами.

Приемлемыми являются также анализы связывания, однако они ограничиваются только функциональной величиной и содержанием информации. Разработки включают в себя анализы связывания на основе традиционных радиоактивных фильтров или флуоресцентную систему на конфокальной основе, доступную от группы компаний Evotec OAI (Hamburg, Germany), обе из которых являются HTS (высокопроизводительным скринингом).

Можно также применять анализы радиоактивного потока. В этом анализе каналы стимулируют для открытия вератридином или аконитином и удерживают в стабилизированном открытом состоянии токсином, и блокаторы каналов идентифицируют по их способности предотвращать приток ионов. В анализе можно применять в качестве меток радиоактивные ионы ²²[Na] и ¹⁴[C]-гуанидиния. Планшеты FlashPlate & Cytostar-T при применении для живых клеток позволяют исключить стадии разделения и являются подходящими для HTS. Методика с планшетом для сцинтилляции также делает этот метод подходящим для HTS. Вследствие функциональных аспектов данного анализа информационное содержание является достаточно хорошим.

Еще один формат измеряет перереспределение мембранного потенциала с применением набора измерения мембранного потенциала системой FLPR (HTS), доступного от Molecular Dynamics (a division of Amersham Biosciences, Piscatway, NJ). Этот метод ограничивается медленными изменениями мембранного потенциала. Некоторые проблемы могут быть результатом флуоресцентного фона соединения. Испытуемые соединения могут также непосредственно влиять на текучесть клеточной мембраны и могут привести к повышению внутриклеточных концентраций красителя. Однако информативность данного анализа достаточно хорошая.

Для измерения скорости и количества прохождения ионов натрия через канал можно применять натриевые красители. Этот тип анализа обеспечивает очень высокое информационное содержание, относящееся к потенциальным блокаторам каналов. Анализ является функциональным и может измерить непосредственно входящий поток Na+. Для измерения входящего потока Na можно применять CoroNa Red, SBFI и/или натриевый зеленый (Molecular Probes, Inc. Eugene OR); все являются Na-чувствительными красителями. Их можно применять в комбинации с прибором FLIPR. Применение этих красителей при скрининге не было ранее описано в литературе. В этом формате могут иметь потенциал кальциевые красители.

В другом анализе применяют сенсоры напряжения на основе FRET для измерения способности испытуемого соединения непосредственно блокировать входящий поток Na. Коммерчески доступные системы HTS включают в себя систему VIPR^TM II FRET (Aurora Biosciences Corporation, San Diego, CA, a division of Vertex Pharmaceuticals, Inc.), которую можно применять в сочетании с красителями FRET, также доступными от Aurora Biosciences. Этим анализом измеряют субсекундные реакции на изменения напряжений. Не имеется потребности в модификаторе функции канала. Анализ измеряет деполяризацию и гиперполяризацию и обеспечивает логометрические результаты для количественной оценки. В несколько менее дорогой версии MTS этого анализа применяют FLEXstation^TM (Molecular Devices Corporation) в сочетании с красителями FRET от Aurora Biosciences. Другие методы испытания описанных здесь соединений также являются хорошо известными и доступными для специалиста в данной области.

Эти результаты обеспечивают основу для анализа связи структура-активность (SAR) между соединениями и натриевым каналом. Некоторые заместители на структуре кольца испытуемого соединения имеют тенденцию обеспечивать более высокую ингибирующую эффективность соединений. SAR-анализ является одним из методов, которые специалист в данной области может теперь применять для идентификации предпочтительных вариантов осуществления соединений изобретения для применения в качестве терапевтических агентов.

Модулирующие агенты, идентифицированные таким образом, затем испытывали на различных моделях in vivo, чтобы определить, облегчают ли они боль, особенно хроническую боль или другие состояния, такие как аритмии и эпилепсия с минимальными неблагоприятными случаями. Анализы, описанные ниже в разделе биологических анализов, являются применимыми при оценке биологической активности соединений данного изобретения.

Обычно удачный терапевтический агент настоящего изобретения удовлетворяет некоторым или всем из следующих критериев. Пероральная доступность должна быть 20% или выше. Эффективность для животной модели составляет меньше чем от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 100 мг/кг массы тела и целевая доза для человека находится между 0,1 мкг и приблизительно 100 мг/кг массы тела, хотя могут быть приемлемыми дозы за пределами этого диапазона («мг/кг» означает миллиграммы соединения на килограмм массы тела субъекта, которому соединение вводят). Терапевтический индекс (отношение токсической дозы к терапевтической дозе) должен быть больше, чем 100. Активность (выражаемая величиной IC₅₀) должна быть меньше, чем 10 мкМ, предпочтительно, меньше, чем 1 мкМ, и наиболее предпочтительно, меньше 50 нМ. IC₅₀ (ингибирующая концентрация - 50%») является показателем количества соединения, требуемого для достижения 50% ингибирования ионного потока через натриевый канал на протяжении определенного периода времени, в анализе изобретения. Соединения настоящего изобретения в анализе гуанидинового индекса показали диапазон IC-50 от меньше, чем наномолекулярного, до меньше, чем 10 микромолярного.

При альтернативном применении изобретения соединения изобретения можно применять в исследованиях in vitro и in vivo в качестве примерных агентов для сравнительных целей при нахождении других соединений, также полезных при лечении или профилактике различных описанных здесь заболеваний.

Другой аспект изобретения относится к ингибированию активности Na_v1.1, Na_v1.2, Na_v1.3, Na_v1.4, Na_v1.5, Na_v1.6, Na_v1.7, Na_v1.8 или Na_v1.9 в биологическом образце или в организме пациента, данный метод включает в себя введение пациенту соединения формулы I или композиции, включающей в себя такое соединение, или контактирование указанного биологического образца с таким соединением или композицией. Термин «биологический образец», применяемый здесь, включает в себя, без ограничения перечисленным, культуры клеток или их экстракты; материал, полученный биопсией из организма млекопитающего, или его экстракты и кровь, слюна, моча, экскременты, сперма, слезы или другие жидкости тела или их экстракты.

Ингибирование активности Na_v1.1, Na_v1.2, Na_v1.3, Na_v1.4, Na_v1.5, Na_v1.6, Na_v1.7, Na_v1.8 или Na_v1.9 в биологическом образце является применимым для различных целей, которые известны специалисту в данной области. Примеры таких целей включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, изучение каналов ионов натрия в биологических и патологических явлениях и проведение сравнительной оценки новых ингибиторов каналов натриевых ионов.

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ ИЗОБРЕТЕНИЯ И ИХ ВВЕДЕНИЕ

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей соединения описанного здесь изобретения. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, включающей в себя соединения изобретения в фармацевтически приемлемом носителе и в количестве, эффективном для модуляции, предпочтительно ингибирования, ионного потока через зависимый от напряжения натриевый канал для лечения опосредуемых натриевыми каналами заболеваний, таких как боль, при введении животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно человеку-пациенту.

Полезные здесь фармацевтические композиции содержат также фармацевтически приемлемый носитель, включающий в себя любой подходящий разбавитель или эксципиент, который включает в себя любой фармацевтический агент, который сам не индуцирует продуцирование антител, вредных для индивидуума, получающего композицию, и который можно ввести без излишней токсичности. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол и тому подобное. Полное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей и других эксципиентов представлено в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co., N.J. current edition).

Специалисты в данной области знают, как определить подходящие дозы соединений для применения при лечении рассматриваемых здесь заболеваний и состояний. Терапевтические дозы обычно устанавливают посредством изучения диапазона доз на людях на основе предварительных данных, полученных при изучении на животных. Дозы должны быть достаточными для достижения требуемого терапевтического действия без индуцирования нежелательных побочных действий для пациента.

Типичная схема для лечения опосредуемого натриевым каналом заболевания включает в себя введение эффективного количества на протяжении периода одного или нескольких дней, вплоть до и включая период от одной недели до приблизительно шести месяцев, или прием его может быть постоянным. Понятно, что доза диагностического/фармацевтического соединения или композиции изобретения, введенная in vivo или in vitro, будет зависеть от возраста, пола, здоровья и массы реципиента, тяжести симптомов, типа совместной терапии, если она имеется, частоты лечения, реакции индивидуума и природы требуемого диагностического/фармацевтического действия. Предполагается, что диапазоны эффективных доз, представленных здесь, не ограничиваются этими диапазонами и представляют собой предпочтительные диапазоны доз. Однако наиболее предпочтительная доза может быть специально разработана для отдельного субъекта, как ее понимает и может определить специалист в подходящей области (см. например, Berkowet al., eds., The Merck Manual, 16^th edition, Merck and Co., Rahway, N.J., 1992; Goodmanetna., eds.,Goodman and Cilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^th edition, Pergamon Press, Inc., Elmsford, N.Y., (2001); Avery's Drug Treatment: Principles and Practice of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 3rd edition, ADIS Press, LTD., Williams and Wilkins, Baltimore, MD. (1987), Ebadi, Pharmacology, Little, Brown and Co., Boston, (1985); Osolci al., eds.,Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1990); Katzung, Basic and Clinical Pharmacology, Appleton and Lange, Norwalk, CT (1992)).

При желании, общую дозу, требуемую для каждого лечения, можно вводить в виде нескольких доз или в виде одной дозы в день на протяжении курса лечения. Лечение обычно начинают с более маленьких доз, которые меньше, чем оптимальная доза соединения. Затем дозу увеличивают небольшими приращениями до достижения оптимального действия в применяемых случаях. Диагностическое фармацевтическое соединение или композицию можно вводить отдельно или в сочетании с другими диагностическими и/или фармацевтическими средствами, предназначенными для лечения патологии или предназначенными для лечения других симптомов патологии. Эффективными количествами диагностического фармацевтического соединения или композиции изобретения являются количества от приблизительно 0,1 мкг до приблизительно 100 мг/кг массы тела, вводимые с интервалами 4-72 часа в течение периода от 2 часов до 1 года, и/или любой указанный здесь интервал или количество, такие как 0,0001-0,001, 0,001-0,01, 0,01-0,1, 0,1-1,0, 1,0-10, 5-10, 10-20, 20-50 и 50-100 мг/кг, с интервалами введения 1-4, 4-10, 10-16, 16-24, 24-36, 36-48, 48-72 часа в течение периода 1-14, 14-28 или 30-44 дня, или 1-24 недели, или любого указанного здесь интервала или количества. Реципиентами для введения соединений и/или композиции изобретения могут быть любые позвоночные животные, такие как млекопитающие. Среди млекопитающих предпочтительными реципиентами являются млекопитающие отрядов Primate (в том числе люди, человекообразные обезьяны и обезьяны), Arteriodactyla (в том числе лошади, козы, коровы, овцы, свиньи), Rodenta (в том числе мыши, крысы, кролики и хомячки) и Carnivora (в том числе кошки и собаки). Среди птиц предпочтительными реципиентами являются индейки, цыплята и другие представители этого отряда. Наиболее предпочтительными реципиентами являются люди.

Для местных применений предпочтительным является введение эффективного количества фармацевтической композиции согласно изобретению в область мишени, например кожные поверхности, слизистые оболочки и тому подобное, которые являются соседними с периферическими нейронами, которые нужно подвергнуть лечению. Это количество обычно находится в диапазоне от приблизительно 0,0001 мг до приблизительно 1 г соединения изобретения на одно нанесение, в зависимости от подвергаемой обработке площади, независимо от того, является ли применение диагностическим, профилактическим или терапевтическим, от тяжести симптомов и природы применяемого местного наполнителя. Предпочтительным местным препаратом является мазь, в котором от приблизительно 0,001 до приблизительно 50 мг активного ингредиента применяют на см³ основы мази. Фармацевтическую композицию можно изготовить в виде чрескожных композиций или устройств для чрескожной доставки («пластырь»). Такие композиции включают в себя, например, на обратной стороне резервуар активного соединения, мембрану для регулировки подачи, прокладку и контактный клейкий материал. При желании, такие пластыри можно применять для обеспечения постоянной пульсирующей или при необходимости доставки соединений настоящего изобретения.

Композиция может быть предназначена для ректального введения в форме, например, суппозитория, который будет плавиться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Традиционный препарат в виде суппозитория обычно состоит из активного ингредиента со связывающим и/или смазывающим агентом, таким как желатин или какао-масло или другой низкоплавящийся растительный или синтетический воск или жир.

Традиционный препарат для внутримышечного или внутриоболочечного введения будет состоять из суспензии или раствора активного ингредиента в масле, например арахисовом масле или кунжутном масле. Традиционный препарат для внутривенного или внутриоболочечного введения состоит из стерильного изотонического водного раствора, содержащего, например, активный ингредиент и декстрозу или хлорид натрия или смесь декстрозы и хлорида натрия.

Композиции изобретения можно изготовить так, чтобы обеспечить быстрое, стойко поддерживаемое или замедленное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту применением методик, известных в данной области. Системы доставки с регулируемым высвобождением лекарственного средства включают в себя системы с осмотическим насосом и системы для растворения, содержащие покрытые полимером резервуары или препараты в виде системы лекарственное средство-полимерная матрица. Примеры систем с регулируемым высвобождением представлены в патентах США №№ 3845770 и 4326525 и в публикации P.J. Kuzma et al, Regional Anesthesia 22 (6): 543-551 (1997), все из которых включены здесь в качестве ссылки.

Композиции изобретения можно также доставить при помощи системы интраназальной доставки лекарственного средства для местной и системной лекарственных терапий и лекарственной терапии головного мозга через нос. Специалистам в данной области известна технология приготовления дисперсии с регулируемым размером частиц (CPD)^TM, традиционные сосуды для подачи спрея в нос, ингаляторы или распылители, которые обеспечивают эффективную местную и системную доставку лекарственных средств направлением их в обонятельную область и околоносовые пазухи.

Изобретение относится также к устройству для внутривлагалищной доставки лекарственного средства с оболочкой или ядром, подходящему для введения женщинам или самкам животных. Устройство может состоять из активного фармацевтического ингредиента в полимерной матрице, окруженной оболочкой и способной высвобождать соединение по схеме по существу нулевого порядка на суточной основе, аналогичной устройствам, применяемым для нанесения тестостерона, как описано в патенте РСТ № WO 98/50016.

Современные методы для глазной доставки включают в себя местное введение (глазные капли), субконъюнктивальные инъекции, периокулярные инъекции, интравитреальные инъекции, хирургические имплантаты и ионтофорезы (применения слабого электрического тока для переноса ионизированных лекарственных средств в ткани и через ткани тела). Специалисты в данной области могут комбинировать лучшие подходящие эксципиенты с соединением для безопасного и эффективного внутриглазного введения.

Наиболее подходящий способ будет зависеть от природы и тяжести подвергаемого лечению состояния. Специалисты в данной области знакомы также с детерминирующими методами введения (пероральный, внутривенный, ингаляционный, подкожный, ректальный и т.д.), лекарственными формами, подходящими фармацевтическими эксципиентами и другими веществами, приемлемыми для доставки соединений нуждающемуся в них субъекту.

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Соединения изобретения можно полезным образом комбинировать с одним или несколькими другими соединениями изобретения или одним или несколькими другими терапевтическими агентами или любую их комбинации можно применять при лечении опосредуемых натриевым каналом заболеваний и состояний. Например, соединение формулы (I) можно вводить одновременно, последовательно или отдельно в комбинации с другими терапевтическими агентами, включающими в себя, но не ограничивающимися перечисленным:

• опиаты-аналгетики, например морфин, кокаин, оксиморфин, леворфанол, леваллорфан, оксикодон, кодеин, дигидрокодеин, пропоксифен, налмефен, фентанил, гидрокодон, гидроморфон, мерипидин, метадон, налорфин, налоксон, налтрексон, бупренорфин, буторфан, налбуфин и пентазоцин;

• неопиатные аналгетики, например ацетоменифен, салицилаты (например, аспирин);

• нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), например ибупрофен, напроксен, фенопрофен, кетопрофен, целекоксиб, диклофенак, дифлузинал, этодолак, фенбуфен, фенопрофен, флуфенизал, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, кетопрофен, кеторолак, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, мелоксикам, набуметон, напроксен, нимезулид, нитрофлурбипрофен, олсалазин, оксапрозин, фенилбутазон, пироксикам, сульфазалазин, сулиндак, толметин и зомепирак;

• противосудорожные средства, например карбамазепин, окскарбазепин, ламотригин, валпроат, топирамат, габапентин и прегабалин;

• антидепрессанты, такие как трициклические антидепрессанты, например амитриптилин, кломипрамин, дезпрамин, имипрамин и нортриптилин;

• селективные ингибиторы СОХ-2, например целекоксиб, рофекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, деракоксиб, эторикоксиб и лумиракоксиб;

• альфа-адренергические агенты, например доксазосин, тамзулозин, клонидин, гуанфацин, дексметатомидин, модафинил и 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин;

• барбитуратные седативные средства, например амобарбитал, апробарбитал, бутабарбитал, бутабитал, мефобарбитал, метарбитал, метогекситал, пентобарбитал, фенобарбитал, секобарбитал, талбутал, теамилал и тиопентал;

• антагонисты тахикинина (NK), особенно антагонисты NK-3, NK-2 или NK-1, например (ccR,9R)-7-[ 3,5-бис(трифторметил)бензил] -8,9,10,11-тетрагидро-9-метил-5-(4-метилфенил)-7Н-[ 1,4] диазоцино[ 2,1-g] [ 1,7] -нафтиридин-6,13-дион (ТАК 637), 5-[ (2R,3S)-2-[ (1R)-1-[ 3,5-бис(трифторметил)фенил] этокси-3-(4-фторфенил)-4-морфолинил] метил] -1,2-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-он (МК 869), ap rep itant, lane p itant, дапитант и 3-[ [ 2-метокси-5-(трифторметокси)фенил] -метиламино] -2-фенилпиперидин (2S,3S);

• аналгетики каменноугольной смолы, в частности парацетамол;

• ингибиторы повторного поглощения серотонина, например пароксетин, сертралин, норфлуоксетин (дезметилметаболит флуоксетина), метаболит деметилсертралина, '3-флувоксамин, пароксетин, циталопрам, метаболит циталопрама дезметилциталопрам, эсциталопрам, d,l-фенфлурамин, феноксетин, ифоксетин, цианодотиепин, литоксетин, дапоксетин, нефазодон, церикламин, тразодон и флуоксетин;

• ингибиторы повторного поглощения норадреналина (норэпинефрина), например мапротилин, лофепромин, миртазепин, оксапротилин, фезоламин, томоксетин, миансерин, бупроприон, метаболит бупроприона гидроксибупроприон, номифензин и вилоксазин (вивалан®), особенно селективный ингибитор повторного поглощения норадреналина, такой как ребоксетин, в частности (S,S)-ребоксетин, и седативные нейролептики/анксиолитики венлафаксин дулоксетин;

• ингибиторы двойного повторного поглощения серотонина-норадреналина, такие как венлафаксин, метаболит венлафаксина О-дезметилвенлафаксин, кломипрамин, метаболит кломипрамина дезметилкломипрамин, дулоксетин, милнаципран и имипрамин;

• ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донерезил;

• антагонисты 5-НТ3, такие как ондансетрон;

• антагонисты метаботропного рецептора глутамата (mGluR);

• местное анестезирующее средство, такое как мексилетин и лидокаин;

• кортикостероид, такой как дексаметазон;

• антиаритмические средства, например мексилетин и фенитоин;

• мускариновые антагонисты, например толтеродин, пропиверин, тропсиум t хлорид, дарифенацин, солифенацин, темиверин и ипратропиум;

• каннабиноиды;

• агонисты (например, резинфератоксин) или антагонисты (например, капсазепин) рецептора ваниллоида;

• седативные средства, например глутетимид, мепробамат, метаквалон и дихлоралфеназон;

• анксиолитики, такие как бензодиазепины;

• антидепрессанты, такие как миртазапин;

• местные агенты (например, лидокаин, капсацин и резиниферотоксин);

• релаксанты мышц, такие как бензодиазепины, баклофен, каризопродол, хлорзоксазон, циклобензапин, метокарбамол и орфренадин;

• антигистамины или антагонисты Н1;

• антагонисты рецептора NMDA;

• агонисты/антагонисты рецептора 5-НТ;

• ингибиторы PDEV;

• трамадол®;

• холинергические (холиномиметические) аналгетики;

• альфа-2-дельта-лиганды;

• антагонисты простагландина подтипа Е2;

• антагонисты лейкотриена В4;

• ингибиторы 5-липоксигеназы и

• антагонисты 5-НТ3.

Опосредуемые натриевым каналом заболевания и состояния, которые можно лечить и/или предотвратить с применением таких комбинаций, включают в себя, но не ограничиваются перечисленным, опосредуемые центральной или периферической нервной системой острые, хронические, невропатические боли, а также другие заболевания, связанные с болью, и другие нарушения центральной нервной системы, такие как эпилепсия, тревога, депрессия и биполярное заболевание; или сердечно-сосудистые нарушения, такие как аритмии, фибрилляция предсердий и фибрилляция желудочков; нервно-мышечные нарушения, такие как синдром усталых ног и мышечный паралич или столбняк; состояния, при которых требуется нейрозащита против мозгового кровоизлияния, невральная травма и рассеянный склероз; и каналопатии, такие как эритромиалгия и семейный синдром ректальной боли.

Применяемый здесь термин «комбинация» относится к любой смеси или размещению одного или нескольких соединений изобретения и одного или нескольких других соединений изобретения или одного или нескольких дополнительных терапевтических агентов. Если контекст явно не указывает на другое значение, то термин «комбинация» может включать в себя одновременную или последовательную доставку соединения изобретения с одним или несколькими терапевтическими агентами. Если контекст явно не указывает на другое значение, термин «комбинация» может включать в себя лекарственные формы соединения изобретения с другим терапевтическим агентом. Если контекст явно не указывает на другое значение, термин «комбинация» может включать в себя пути введения соединения изобретения с другим терапевтическим агентом. Если контекст явно не указывает на другое значение, термин «комбинация» может включать в себя препараты соединения изобретения с другим терапевтическим агентом. Лекарственные формы, пути введения и фармацевтические композиции включают в себя, но не ограничиваются описанными здесь лекарственными формами, путями введения и фармацевтическими композициями.

НАБОРЫ КОМПОНЕНТОВ

Настоящее изобретение предлагает также наборы, которые содержат фармацевтическую композицию, которая включает в себя одно или несколько соединений указанных выше формул. Набор включает в себя также инструкцию для применения фармацевтической композиции для модуляции активности ионных каналов, для лечения боли, а также других описанных здесь целей. Предпочтительно, коммерческая упаковка будет содержать одну или несколько унифицированных доз фармацевтической композиции. Например, такой унифицированной дозой может быть количество, достаточное для приготовления внутривенной инъекции. Среднему специалисту в данной области должно быть очевидно, что для соединений, которые являются чувствительными к действию света и/или воздуха, может требоваться специальная упаковка и/или технология изготовления. Например, можно применять упаковку, которая является непрозрачной для света, и/или герметизированной, чтобы избежать контактирования композиций с воздухом окружающей среды, и/или изготовить композиции с подходящими покрытиями или эксципиентами.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Нижеследующие схемы реакций иллюстрируют способы получения соединений данного изобретения, т.е. соединений формулы (I):

где k, j, Q, R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d имеют указанные здесь значения, в виде их стереоизомера, энантиомера, таутомера или их смесей или их фармацевтически приемлемой соли, сольвата или пролекарства.

Понятно, что в нижеследующем описании комбинации заместителей и/или символов изображенных формул являются допустимыми, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений.

Специалисту в данной области должно быть также понятно, что в описанном ниже способе функциональные группы промежуточных соединений может быть необходимо защитить подходящими защитными группами. Такие функциональные группы включают в себя гидрокси, амино, меркапто и карбоновую кислоту. Подходящие защитные группы для гидрокси включают в себя триалкилсилил или диарилалкилсилил (например, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил), тетрагидропиранил, бензил и тому подобное. Подходящие защитные группы для амино, амидино и гуанидино включают в себя трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и тому подобное. Подходящие защитные группы для меркапто включают в себя -С(О)R” (где R” представляет собой алкил, арил или арилалкил), п-метоксибензил, тритил и тому подобное. Подходящие защитные группы для карбоновой кислоты включают в себя алкиловые, ариловые или аралкиловые эфиры.

Защитные группы можно присоединить или удалить согласно стандартным методикам, которые известны специалисту в данной области и описаны здесь.

Применение защитных групп подробно описано Green, T.W. and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Защитной группой может быть полимерная смола, такая как смола Ванга или 2-хлортритилхлоридная смола.

Специалистам в данной области должно быть также понятно, что, хотя такие защищенные производные соединений данного изобретения могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но могут быть введены млекопитающему и затем метаболизироваться в теле с образованием соединений изобретения, которые являются фармакологически активными. Такие соединения можно поэтому описывать как «пролекарства». Все пролекарства соединений данного изобретения включены в объем изобретения.

Нижеследующие схемы реакций иллюстрируют способы получения соединений данного изобретения. Понятно, что специалист в данной области может получать эти соединения подобными способами или способами, известными специалистам в данной области. Понятно также, что специалист в данной области в состоянии способом, аналогичным способу, описанному ниже, получать другие соединения формулы (I), конкретно не указанные ниже, применением подходящих исходных компонентов и модификацией, если необходимо, параметров синтеза. В общем, исходные соединения можно получить из таких источников, как Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI, and Fluorochem USA и т.д., или синтезировать согласно источникам, известным специалистам в данной области (см. например, Smith, M.B. and J. March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, December 2000)), или получить, как здесь описано.

В нижеследующих схемах реакций R¹, R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c и R^3d имеют значения, указанные в описании, если не оговорено особо. Х представляет собой Cl или Br. R¹¹ представляет собой алкильную группу.

В общем, соединения формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О-, j равно 0 и k равно 1, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже в схеме реакций 1. Как указано ниже, производное изатина формулы (101) алкилируют хлор- или бромсоединение формулы (102), получая при этом продукт формулы (103). Фенольное соединение формулы (104) обрабатывают реактивом Гриньяра формулы (105) при низкой температуре (0°С) с образованием феноксимагнийгалогенидного промежуточного соединения, которое взаимодействует с кетокарбонильной группой производного изатина формулы (103) в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, метиленхлорид или толуол, образуя при этом оксиндол формулы (106). Соединение формулы (107) получают после удаления гидроксильной группы в 3-положении оксиндола обработкой соединения формулы (106) силаном, таким как триэтилсилан. Соединение формулы (107) можно также получить обработкой соединения формулы (106) SOCl₂/NEt₃, затем восстановлением пылью Zn. Соединение формулы (107) обрабатывают силилсоединением, таким как, но без ограничения указанным, триметилсилилхлоридом с образованием промежуточного соединения, силилового простого эфира, который обрабатывают трифторметансульфонатом иттербия(III) и формальдегидом, получая при этом соединение формулы (108). В альтернативном случае, соединение формулы (108) можно получить обработкой соединения формулы (107) основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, LiOH, iPr₂NH, LDA, и последующим взаимодействием с формальдегидом. Внутримолекулярной циклизацией посредством реакции Мицунобу получают соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О-, j равно 0 и k равно 1.

СХЕМА РЕАКЦИЙ 1

Приведенная ниже схема реакций 1.1 иллюстрирует схематический синтез амида и гетероциклических соединений в качестве соединений формулы (I). Когда R¹ состоит из группы простого эфира, такое соединение, как соединение формулы (109) (в которой А представляет собой алкил или аралкил), можно превратить в соответствующее соединение, являющееся карбоновой кислотой формулы (110), обработкой соединения формулы (109) основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в смешанном растворителе, таком как, но без ограничения указанным, тетрагидрофуран или метанол с водой. Кислотное соединение формулы (110) можно превратить в смешанный ангидрид обработкой изобутилхлорформиатом в присутствии основания, такого как, но без ограничения указанным, N-метилморфолин, или в соответствующий хлорангидрид кислоты обработкой оксалилхлоридом в присутствии каталитического количества N,N-диметилформамида в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, толуол, дихлорметан или хлороформ. Смешанный ангидрид может взаимодействовать непосредственно или хлорангидрид кислоты может взаимодействовать в присутствии основания, такого как, но без ограничения перечисленным, триэтиламин или диизопропилэтиламин, с первичным или вторичным амином с образованием амидного соединения формулы (111) в качестве соединения формулы (I). Кислотное соединение формулы (110) может взаимодействовать с ароматическим диаминосоединением в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, толуол, с образованием производного бензимидазола формулы (111.1) в качестве соединения формулы (I).

СХЕМА РЕАКЦИЙ 1.1

Указанная ниже схема реакций 1.2 иллюстрирует схематический синтез аминных соединений в качестве соединений формулы (I). Из соединения (112) после удаления защитной группы (PG), такой как, но без ограничения перечисленным, фталимидо или трет-бутилоксикарбонил, можно получить либо первичное, либо вторичное аминосоединение формулы (113). Взаимодействие аминосоединения формулы (113) с ацилхлоридом в присутствии основания, такого как, но без ограничения перечисленным, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в таком растворителе, как, но без ограничения перечисленным, толуол, дихлорметан или хлороформ, дает амидное соединение формулы (114) в качестве соединения формулы (I). Обработка аминосоединения формулы (113) изоцианатом в присутствии основания, такого как, но без ограничения перечисленным, триэтиламин или диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, дихлорметан или хлороформ, приводит к образованию производного мочевины формулы (115) в качестве соединения формулы (I). Когда первичное или вторичное аминосоединение формулы (113) обрабатывают альдегидом или кетоном в присутствии восстанавливающего агента, такого как, но без ограничения указанным, цианоборогидрид натрия или триацетоксиборогидрид натрия, в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, дихлорметан, получают имеющий высокую степень функционализации амин (116) в качестве соединения формулы (I).

СХЕМА РЕАКЦИЙ 1.2

Указанная ниже схема реакций 1.3 иллюстрирует схематический синтез аминных соединений в качестве соединений формулы (I). Спиртовое соединение формулы (118) после удаления защитной группы у соединения формулы (117) можно окислить в альдегидное соединение (119) применением окислителя, такого как, но без ограничения указанным, дихромат пиридиния или реагент Десс-Мартина. Аналогично превращению соединения формулы (113) в соединение формулы (116), как показано на схеме реакций 1.2, аминное соединение формулы (120) можно получить в качестве соединения формулы (I) посредством восстановительного аминирования альдегидного соединения формулы (119) первичным или вторичным амином.

СХЕМА РЕАКЦИЙ 1.3

Указанная ниже схема реакций 1.4 иллюстрирует альтернативный синтез соединений формулы (I) с введением различных групп R¹. Соединение формулы (121), где PG представляет собой защитную группу, такую как, но без ограничения указанным, дифенилметил, можно синтезировать посредством последовательных реакций, как показано выше на схеме реакций 1. Защитную группу можно удалить при высоком давлении водорода, таком как 60 фунт/кв. дюйм, с получением производного оксиндола формулы (122). Получение соединения формулы (I) можно достичь алкилированием соединения формулы (122) галогенидным реагентом XR¹ (где Х представляет собой хлор, бром или иод) в присутствии основания, такого как, но без ограничения перечисленным, гидрид натрия, бис(триметилсилил)амид натрия и гидроксид лития, в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон или ацетонитрил. В альтернативном случае взаимодействие соединения формулы (122) со спиртом по реакции конденсации Мицунобу в присутствии фосфинового реагента, такого как, но без ограничения перечисленным, трифенилфосфин, трибутилфосфин или триметилфосфин, и диэтил-, диизопропил- или ди-трет-бутилазадикарбоксилата, в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, тетрагидрофуран, этилацетат или дихлорметан, дает соединение формулы (I). В альтернативном случае обработка соединения формулы (122) основанием, таким как, но без ограничения указанным, гидрид натрия или гидроксид лития с последующим взаимодействием с ацилхлоридом или ангидридом или с сульфонилхлоридным реагентом дает соответствующее ацил- или сульфонил(R¹)-соединение формулы (I) соответственно.

Схема реакций 1.4

Когда R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c или R^3d соединения формулы (I) представляет собой бром или трифторметилсульфонилоксигруппу, дополнительные производные можно синтезировать, как показано ниже на схеме реакций 1.5 и схеме реакций 1.6. Трифлатное соединение можно получить обработкой бромсоединения дибораном в присутствии палладиевого катализатора с последующим последовательным окислением системой пероксид водорода/гидроксид натрия и взаимодействием с трифторметансульфоновым ангидридом. Соединения формулы (123) или (124) (либо с бромом, либо с трифторметилсульфонилоксигруппой для R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c или R^3d) могут взаимодействовать с цианидом цинка или цианидом трибутилолова и цианидом калия в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но без ограничения указанным, ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), и лиганда, такого как, но без ограничения перечисленным, три-(о-толил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, с образованием цианосоединений формулы (124) или формулы (130) в качестве соединений формулы (I) (см. Marcantonio, K.M., et al, Org. Lett. (2004), 6:3723-5 and Yang, C., et al, Org. Lett. (2004), 6:2837-40). Взаимодействие соединений формулы (123) или формулы (129) (либо с бромом, либо с трифторметилсульфонилоксигруппой для R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c или R^3d) с первичным или вторичным амином в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но без ограничения указанным, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), под давлением монооксида углерода в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, N,N-диметилформамид или ацетонитрил, приводит к получению амидного соединения формулы (125) или формулы (131) в качестве соединений формулы (I) (см. Takahashi, T., et al, Tetrahedron Lett. (1999), 40:7843-6 and Schnyder, A., et al, J. Org. Chem. (2001), 66:4311-5). При стандартных условиях реакции сочетания Ульмана соединения формулы (123) или формулы (129) (либо с бромом, либо с трифторметилсульфонилоксигруппой для R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c или R^3d) могут взаимодействовать с фенольным соединением в присутствии медного реагента, такого как, но без ограничения указанным, иодид меди или бромид меди, основания, такого как, но без ограничения указанным, карбонат цезия или карбонат калия, аминокислоты, такой как, но без ограничения указанной, N,N-диметилглицин, в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, диметилсульфоксид, диоксан или ацетонитрил, с образованием диариловых простых эфиров, соединений формулы (126) или соединений формулы (132) в качестве соединений формулы (I) (см. Sawyer, J.S. Tetrahedron (2000), 56:5045-65 and Ma, D., et al, Org. Lett. (2003), 5(21):3799-802). Соединения формулы (123) или формулы (129) (либо с бромом, либо с трифторметилсульфонилоксигруппой для R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c или R^3d) могут взаимодействовать с арилбороновой кислотой в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но без ограничения указанным, ацетат палладия, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), без лиганда или с лигандом, таким как, но без ограничения перечисленным, трифенилфосфин, три-(о-толил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, и в присутствии основания, такого как, но без ограничения перечисленным, карбонат натрия, карбонат цезия или бикарбонат натрия, в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, диметоксиэтан, диоксан или тетрагидрофуран, с образованием продукта сочетания формулы (127) или формулы (133) в качестве соединения формулы (I) (см. Kotha, S., et al, Tetrahedron (2002), 58:9633 and Miyaura, N., et al, Chem. Rev. (1995), 95:2457). Соединение формулы (123) или формулы (129) (либо с бромом, либо с трифторметилсульфонилоксигруппой для R^2a, R^2b, R^2c, R^2d, R^3a, R^3b, R^3c или R^3d) могут взаимодействовать с первичным или вторичным амином в присутствии палладиевого катализатора, такого как, но без ограничения указанным, тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) или трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), без лиганда или с лигандом, таким как, но без ограничения перечисленным, трифенилфосфин, три-(о-толил)фосфин, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен или 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенил, и в присутствии основания, такого как, но без ограничения перечисленным, карбонат натрия, карбонат цезия или трет-бутоксид натрия, в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, диоксан или тетрагидрофуран, с образованием аминосоединения формулы (128) или формулы (134) в качестве соединений формулы (I) (см. Muci, A. R., et al, Topics in Current Chemistry (2002), 219:131).

СХЕМА РЕАКЦИЙ 1.5

СХЕМА РЕАКЦИЙ 1.6

В альтернативном случае, соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О- и k равно 1, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже на схеме реакций 2. Как показано ниже, соединение формулы (201) обрабатывают литиевым реагентом формулы (202), таким как, но без ограничения указанным, n-BuLi, при низкой температуре с последующим взаимодействием с кетокарбонильной группой изатинового соединения формулы (103) в растворителе, таком как, но без ограничения указанным, ТГФ, получая при этом оксиндол формулы (203). Соединение формулы (204) получают после удаления гидроксильной группы в С-3-положении оксииндола обработкой соединения формулы (203) силаном, таким как триэтилсилан. Соединение формулы (204) можно также получить обработкой соединения формулы (203) системой SOCl₂/NEt₃, затем восстановлением пылью Zn. Соединение формулы (204) обрабатывают силилсоединением, таким как, но без ограничения указанным, триметилсилилхлорид, с получением промежуточного силилового простого эфира, который обрабатывают трифторметансульфонатом иттербия(III) и формальдегидом, получая при этом соединение формулы (205). В альтернативном случае, соединение формулы (205) можно получить обработкой соединения формулы (204) основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, LiOH, iPr₂NH или LDA, и последующим взаимодействием с формальдегидом. Внутримолекулярная циклизация посредством реакции Мицунобу дает соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О- и k равно 1.

СХЕМА РЕАКЦИЙ 2

В альтернативном случае, соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О- или -S- и k равно 0, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже на схеме реакций 3, где внутримолекулярная циклизация соединения формулы (203) посредством реакции Мицунобу дает соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О- или -S- и k равно 0.

СХЕМА РЕАКЦИЙ 3

В альтернативном случае, соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -С(О)-, -(СН₂)- или -(CF₂)- и j равно 0, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже на схеме реакций 4. Как показано ниже, реактив Гриньяра формулы (401) взаимодействует с кетокарбонильной группой изатинового соединения формулы (103) в растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, метиленхлорид или толуол, с образованием оксиндола формулы (402). Соединение формулы (403) получают после удаления гидроксильной группы в С-3-положении оксиндола обработкой соединения формулы (402) силаном, таким как триэтилсилан. Соединение формулы (403) можно также получить обработкой соединения формулы (402) системой SOCl₂/NEt₃ с последующим восстановлением пылью Zn. Соединение формулы (403) алкилируют в С-3-положении кольца оксиндола соединением формулы (404) с образованием соединения формулы (405), которое подвергают омылению, получая при этом карбоновую кислоту формулы (406). Карбоновую кислоту затем превращают в хлорангидрид кислоты формулы (407) по методикам, известным специалисту данной области. Внутримолекулярной циклизацией в присутствии кислоты, такой как кислота Льюиса, как, но без ограничения указанным, хлорид олова(IV), получают соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -С(О)- и j равно 0. Удаление карбонильной группы соединения формулы (I) с применением силана, такого как триэтилсилан, или других реагентов, известных специалисту в данной области, дает соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -СН₂- и j равно 0. Взаимодействие карбонильной группы соединения (408) формулы (I) с фторирующим таким реагентом, как, но без ограничения указанным, бис-(2-метоксиэтил)аминосератрифторид, приводит к образованию дифторсоединения формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -CF₂- и j равно 0. Восстановление карбонильной группы соединения (408) формулы (I) восстанавливающим агентом, таким как, но без ограничения указанным, борогидрид натрия, дает гидроксисоединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -СН(ОН)- и j равно 0. Дополнительное алкилирование гидроксисоединения формулы (I) методом, известным специалисту в данной области, дает алкилированное соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -СН(OR⁵)- и j равно 0.

СХЕМА РЕАКЦИЙ 4

В альтернативном случае, соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О-, j равно 0 и k равно 1, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже на схеме реакций 5. Как показано ниже, фенольное соединение формулы (104) обрабатывают реактивом Гриньяра формулы (105) при низкой температуре (0°С) с образованием промежуточного феноксимагнийгалогенидного соединения, которое взаимодействует с кетокарбонильной группой изатинового соединения формулы (101) в таком растворителе, как, но без ограничения перечисленным, тетрагидрофуран, метиленхлорид или толуол, с образованием гетероциклического соединения формулы (501). Соединение формулы (502) можно получить после удаления гидроксильной группы гетероциклического соединения обработкой соединения формулы (501) силаном, таким как триэтилсилан. Соединение формулы (502) можно также получить обработкой соединения формулы (501) системой SOCl₂/NEt₂ с последующим восстановлением пылью Zn. Соединение формулы (502) обрабатывают силилсоединением, таким как, но без ограничения указанным, триметилсилилхлорид, с получением промежуточного силилового простого эфира, который обрабатывают трифторметансульфонатом иттербия(III) и формальдегидом, получая при этом соединение формулы (503). В альтернативном случае соединение формулы (503) можно получить обработкой соединения формулы (502) основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, LiOH, iPr₂NH или LDA, и последующим взаимодействием с формальдегидом. Внутримолекулярная циклизация реакцией Мицунобу дает соединение формулы (504), которое можно алкилировать хлор- или бромсоединением формулы (102) для получения соединения формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -О-, j равно 0 и k равно 1.

СХЕМА РЕАКЦИЙ 5

В альтернативном случае, соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -NHC(О)-, j равно 0, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже на схеме реакций 6. Как показано ниже, обработка кетонного соединения (408) азидом, таким как, но без ограничения указанным, азид натрия, в кислоте, такой как, но без ограничения указанным, трифторуксусная кислота, дает продукт реакции Шмидта формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -NHC(O)-, j равно 0.

СХЕМА РЕАКЦИИ 6

В альтернативном случае, соединение формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -C(О)О-, j равно 0, можно синтезировать по общей методике, описываемой ниже на схеме реакций 7. Как показано ниже, обработка соединения формулы (701), которое можно получить по методике, аналогичной методике для синтеза соединения формулы (405), как описано на схеме реакций 4, основанием, таким как, но без ограничения перечисленным, гидроксид лития, гидроксид натрия или гидроксид калия, в смешанном растворителе, таком как, но без ограничения перечисленным, тетрагидрофуран или метанол с водой, приводит к образованию лактонового продукта формулы (I) изобретения, где Q представляет собой -С(О)О-, j равно 0.

СХЕМА РЕАКЦИИ 7

В нижеследующих получениях, которые относятся к промежуточным соединениям, применяемым при получении соединений формулы (I), и в нижеследующих примерах, которые относятся к соединениям формулы (I), номера соединений, представленные в них, не соответствуют номерам соединений в указанных выше схемах реакций.

ПОЛУЧЕНИЕ 1

Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 4-бром-1-пентил-1H-индола

К смеси гидрида натрия (2,54 г, 66,3 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в безводном N,N-диметилформамиде (50,0 мл) добавляют 4-броминдол (10,0 г, 51,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 час с последующим добавлением 1-бромпентана (9,25 г, 61,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 6 ч и гасят насыщенным раствором соли (20,0 мл). Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл) и экстрагируют простым эфиром (3×200 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием гексаном (100%), получая при этом указанное в заголовке соединение (13,3 г, 98%) в виде масла желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,27 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 6,88 (т, 1H), 6,55 (д, 1H), 4,08 (т, 2H), 1,87-1,77 (м, 2H), 1,39-1,22 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 136,3, 129,2, 128,4, 122,2, 122,1, 114,9, 108,7, 101,3, 46,8, 29,9, 29,1, 22,3, 13,9.

B. Синтез 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона

К раствору 4-бром-1-пентил-1Н-индола (25,0 г, 93,9 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (350 мл) порциями добавляют N-бромсукцинимид (50,2 г, 282 ммоль) на протяжении 30 мин. Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч, после чего внутреннюю температуру повышают до 120°С. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь выливают в смесь этилацетат/вода (1/1, 600 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×500 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3×500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (25,7 г, 92%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38 (т, 1H), 7,21 (т, 1H), 6,82 (д, 1H), 3,68 (т, 2H), 1,72-1,59 (м, 2H), 1,39-1,25 (м, 4H), 0,86 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,9, 157,2, 152,6, 138,4, 128,3, 121,7, 116,3, 108,9, 40,4, 28,9, 26,9, 22,3, 13,9.

C. Синтез 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 1,3-бензодиоксол-5-ола (12,8 г, 92,9 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляют раствор изопропилмагнийхлорида (50,7 мл, 101 ммоль, 2,0 М в эфире) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 0,5 ч, во время этого перемешивания образуется бесцветный осадок. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в метиленхлориде (100 мл) и добавляют к раствору 4-бром-1-пентил-1Н-индол-2,3-диона (25,0 г, 84,5 ммоль) в дихлорметане (100 мл) через канюлю на протяжении 10 мин при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, гасят насыщенным раствором хлорида аммония (100 мл) и органический слой отделяют. Водный слой экстрагируют дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат-гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение (34,9 г, 97%) в виде смолистого вещества коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,95 (с, 1H), 7,29-7,21 (м, 2H), 6,88-6,81 (м, 1H), 6,55, (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,24 (с, 1H), 3,70-3,52 (м, 2H), 1,69-1,55 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 4H), 0,83 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,6, 152,6, 149,1, 144,8, 141,2, 131,7, 127,7, 127,6, 121,0, 113,8, 108,3, 106,7, 101,7, 101,4, 80,5 40,5, 28,8, 26,7 22,2, 13,9.

D. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (34,9 г, 80,4 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (18,7 г, 161 ммоль) и триэтилсилан (18,3 г, 161 ммоль). Раствор коричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрируют в вакууме досуха. Остаток разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают насыщенным раствором хлорида аммония (55,0 мл), насыщенным раствором соли (3×50,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из эфира, получая при этом указанное в заголовке соединение (16,5 г, 49%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29-7,21 (м, 2H), 7,14 (дд, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,85 (дд, 2H), 5,01 (с, 1H), 3,75-3,55 (м, 2H), 1,69-1,56 (м, 2H), 1,35-1,21 (м, 4H), 0,86 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,9, 150,9, 147,6, 145,4, 141,6, 130,3 127,1 126,8, 120,8, 113,3 108,0, 106,7, 101,5, 101,2, 59,9, 48,6, 40,7, 28,9, 26,9, 22,3 13,9; МС (EC+) m/z 418,3 (М + 1), 420,3 (М + 1).

E. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (7,50 г, 17,9 ммоль) в сухом дихлорметане (150 мл) добавляют триэтиламин (10,9 г, 108 ммоль) и хлортриметилсилан (7,80 г, 71,8 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и разбавляют дихлорметаном (100 мл). Смесь промывают водой (3×50,0 мл), сушат над безводным сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в ТГФ (150 мл) с последующими добавлениями раствора формальдегида (4,90 мл, 179 ммоль, 37 масс.% в воде) и трифторметансульфоната иттербия(III) (1,11 г, 1,79 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 36 ч. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток разбавляют дихлорметаном (200 мл), промывают насыщенным бикарбонатом натрия (50,0 мл), насыщенным хлоридом аммония (50,0 мл) и водой (100 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,32 г, 79%) в виде твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,28 (с, 1H), 7,10 (т, 1H), 7,00 (дд, 1H), 6,89 (дд, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,85 (дд, 2H), 4,52-4,41 (м, 2H), 3,90 (дд, 1H), 3,70-3,65 (м, 2H), 1,68-1,57 (м, 2H), 1,36-1,29 (м, 4H), 0,83 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,1, 150,3, 147,2, 147,2, 140,5, 129,6, 129,2, 125,6, 118,4, 114,8, 109,2, 106,9, 101,0, 98,2, 62,6, 57,6, 39,9, 28,9, 26,7, 22,2, 13,5.

ПОЛУЧЕНИЕ 2

Синтез 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона

К суспензии гидрида натрия (1,61 г, 41,9 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в безводном N,N-диметилформамиде (25,0 мл) добавляют изатин (6,17 г, 41,9 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч с последующим добавлением(2-бромэтил)циклопропана (Maercker, A., et al, Justus Liebigs Ann. Chem. (1972), 759:132-157) (9,25 г, 61,2 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят водой (50,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3×50,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (6,50 г, 90%) в виде вязкой смолы: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-7,51 (м, 2H), 7,05 (т, 1H), 6,88 (д, 1H), 3,79-3,74 (м, 2H), 1,59-1,52 (м, 2H), 0,70-0,61 (м, 1H), 0,44-0,38 (м, 2H), 0,05-0,02 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 183,7, 158,2, 151,2, 138,4, 125,4, 123,6, 117,5, 110,3, 40,3, 32,2, 8,6, 4,3.

B. Синтез 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 1,3-бензодиоксол-5-ола (1,25 г, 9,06 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляют по каплям раствор изопропилмагнийхлорида (4,53 мл, 9,06 ммоль, 2,0 M в ТГФ) при 0°C на протяжении 5 мин. Реакционную смесь перемешивают а течение 0,5 ч, после этого времени образуется бесцветный осадок. После удаления растворителя при пониженном давлении остаток растворяют в дихлорметане (20,0 мл) и охлаждают до 0°C. К указанному выше раствору при 0°С добавляют раствор 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона (1,77 г, 8,23 ммоль) в дихлорметане (20,0 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят насыщенным раствором хлорида аммония (30,0 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (3×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из этилацетата и простого эфира, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,22 г, 76%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,52 (с, 1H), 7,46 (д, 1H), 7,37 (дт, 1H), 7,18 (дт, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,56 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 4,55 (с, 1H), 3,87-3,63 (м, 2H), 1,64-1,44 (м, 2H), 0,68-0,55 (м, 1H), 0,41-0,27 (м, 2H), -0,02-(-0,07) (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 179,1, 152,4, 148,8, 142,7, 141,3, 130,3, 129,1, 126,3, 123,7, 117,3, 109,5, 106,9, 101,9, 101,4, 79,3, 40,6, 32,2, 8,6, 4,3, 4,2; МС (EC+) m/z 337,6 (М - 17).

С. Синтез 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она (2,22 г, 6,27 ммоль) в дихлорметане (30,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (2,12 г, 18,8 ммоль) и триэтилсилан (2,14 г, 18,8 ммоль). Раствор коричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 0,5 ч и концентрируют в вакууме досуха. Остаток разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой (3×50,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (20/80), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,69 г, 80%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,21-9,10 (ушир., 1H), 7,38-7,30 (м, 2H), 7,16 (т, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 5,01 (с, 1H), 3,87-3,72 (м, 2H), 1,66-1,46 (м, 2H), 0,69-0,59 (м, 1H), 0,43-0,30 (м, 2H), 0,09-0,06 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,8, 151,3, 147,6, 144,1, 141,5, 128,7, 126,2, 123,1, 115,2, 109,5, 109,4, 106,5, 101,5, 101,2, 47,4, 40,5, 32,2, 8,6, 4,3, 4,2; МС (ES+) m/z 338,3 (М + 1).

D. Синтез 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она на 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2Н-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (53%): R_f = 0,28 (EtOAc/гексаны, 1/1).

ПОЛУЧЕНИЕ 3

Синтез этил-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на этилбромацетат указанное в заголовке соединение получают (79%) в виде порошка светло-желтового цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,64-7,54 (м, 2H), 7,16-7,11 (м, 1H), 6,77 (д, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,22 (кв., 2H), 1,26 (т, 3H); МС(ES+) m/z 256,2 (М + 23).

B. Синтез этил-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на этил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат, получают указанное в заголовке соединение (95%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,08 (с, 1H), 7,21-7,13 (м, 2H), 6,93-6,86 (м, 3H), 6,57 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,88 (м, 2H), 4,47 (м, 2H), 4,13 (кв., 2H), 1,19 (т, 3H); МС (ES-) m/z 370,2 (М - 1).

С. Синтез этил-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2Н-индол-2-она на этил-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (84%) в виде порошка белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,37 (с, 1H), 7,19 (м, 1H), 7,01-6,90 (м, 3H), 6,43 (с, 2H), 5,84 (м, 2H), 4,86 (с, 1H), 4,56 (с, 2H), 4,13 (кв., 2H), 1,18 (т, 3H); МС (ES+) m/z 378,2 (М + 23).

D. Синтез этил-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат, указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,03 (с, 1H), 7,17-6,85 (м, 5H), 6,22 (с, 1H), 5,83 (с, 2H), 5,04 (т, 1H), 4,56-4,08 (м, 5H), 3,69 (м, 1H), 1,18 (т, 3H); МС (ES+) m/z 408,1 (М + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 4

Синтез метил-3-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

A. Синтез метил-3-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на метил-3-(бромметил)бензоат указанное в заголовке соединение получают (84%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,99-7,95 (м, 2H), 7,60 (д, 1H), 7,53-7,47 (м, 2H), 7,43 (д, 1H), 7,09 (т, 1H), 6,43 (д, 1H), 4,95 (с, 2H), 3,89 (с, 3H).

B. Синтез метил-3-{[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на метил-3-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоат получают указанное в заголовке соединение (96%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,65 (с, 1H), 7,92 (с, 1H), 7,85 (д, 1H), 7,41-7,38 (м, 1H), 7,32-7,24 (м, 2H), 7,19-7,13 (м, 1H), 7,04-6,9 (м, 1H), 6,63 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,79 (с, 2H), 5,05 (с, 1H), 4,83 (дд, 2H), 3,80 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,7, 167,0, 151,0, 148,5, 142,1, 141,1, 135,7, 131,6, 130,5, 130,1, 129,1, 129,0, 128,4, 125,5, 123,9, 116,7, 109,7, 106,5, 101,3, 100,5, 78,6, 60,6, 52,4, 43,6; МС (ES+) m/z 456,1 (М + 23).

С. Синтез метил-3-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-3-{[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоат получают указанное в заголовке соединение (98%): МС (ES+) m/z 418,2 (М + 1).

D. Синтез метил-3-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-3-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоат указанное в заголовке соединение получают (81%) в виде порошка белого цвета: МС (ES+) m/z 470,3 (M + 23), 448,3 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 5

Синтез метил-4-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

A. Синтез метил-4-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на метил-4-(бромметил)бензоат указанное в заголовке соединение получают (84%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ¹H-ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,00 (д, 2H), 7,61 (д, 1H), 7,46 (т, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,09 (т, 1H), 6,69 (д, 1H), 4,96 (с, 2H), 3,88 (с, 3H); МС (ES+) m/z 296,1 (М + 1).

B. Синтез метил-4-{[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на метил-4-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоат получают указанное в заголовке соединение (79%): MS (ES+) m/z 416,1 (M -17).

C. Синтез метил-4-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-4-{[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоат указанное в заголовке соединение получают (98%) в виде твердого вещества: MS (ES+) m/z 418,1 (M +1).

D. Синтез метил-4-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-4-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоат получают указанное в заголовке соединение (81%): MS (ES+) m/z 448,1 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 6

Синтез 2-{3-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

A. Синтез 1-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-пропил]-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на 2-(3-бромпропил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион получают указанное в заголовке соединение (92%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,80-7,79 (м, 4H), 7,61-7,56 (м, 1H), 7,49-7,46 (м, 1H), 7,18-7,16 (м, 1H), 7,07-7,05 (м, 1H), 3,72-3,60 (м, 4H), 1,97-1,92 (м, 2H).

B. Синтез 2-{3-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-[3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)пропил]-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение (96%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,86-7,78 (м, 4H), 7,21-7,13 (м, 2H), 7,00-6,97 (м, 1H), 6,87-6,85 (м, 2H), 6,15 (с, 1H), 5,86-5,84 (м, 2H), 3,69-3,65 (м, 4H), 2,46-2,45 (м, 1H), 1,94-1,87 (м, 2H); МС (ES+) m/z 473,4 (М - 17).

C. Синтез 2-{3-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 2-{3-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион получают указанное в заголовке соединение (94%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃,) δ 7,81-7,78 (м, 2H), 7,70-7,67 (м, 2H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,12-7,07 (м, 1H), 6,90-6,87 (м, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,82 (с, 1H), 3,96-3,66 (м, 4H), 2,17-2,04 (м, 2H); МС (ES+) m/z 457,0 (М + 1).

D. Синтез 2-{3-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 2-{3-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион, указанное в заголовке соединение получают (94%) в виде пенообразного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,20 (с, 1H), 7,81-7,79 (м, 2H), 7,68-7,61 (м, 2H), 7,35-7,25 (м, 2H), 7,16-7,14 (м, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,80 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,64 (д, 1H), 3,67-4,13 (м, 5H), 2,18-2,05- (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,6, 168,6, 151,2, 147,8, 143,2, 141,2, 134,2, 134,2, 131,9, 130,0, 128,7, 125,1, 123,2, 113,9, 108,7, 108,3, 101,3, 100,6, 64,9, 58,0, 37,6, 36,1, 26,5; МС (ES+) m/z 487,3 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 7

Синтез 2-{2-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

A. Синтез 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-этил]-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на 2-(2-бромэтил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион получают указанное в заголовке соединение (75%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,85-7,78 (м, 4H), 7,65 (тд, 1H), 7,55 (дд, 1H), 7,25 (д, 1H), 7,12 (т, 1H), 4,00-3,80 (м, 4H); МС (ES+) m/z 321 (М + 1), 343 (М + 23).

B. Синтез 2-{2-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-изоиндол-2-ил)-этил]-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение (99%): ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,85-7,68 (м, 4H), 7,29 (тд, 1H), 7,18-6,96 (м, 3H), 6,88 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,85 (с, 1H), 5,82 (с, 1H), 3,81-4,01 (м, 4H); МС (ES+) m/z 441 (М - 17), 458 (М + 23).

C. Синтез 2-{2-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 2-{2-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион указанное в заголовке соединение получают (90%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 10,15-10,05 (ушир., 1H), 8,66-8,58 (м, 4H), 8,07-7,70 (м, 4H), 7,12 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 6,69 (с, 1H), 5,50 (с, 1H), 4,91-4,56 (м, 4H); МС (ES+) m/z 443 (М + 1).

D. Синтез 2-{2-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 2-{2-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-дион указанное в заголовке соединение (56%): ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,97 (с, 1H), 8,72-8,62 (м, 4H), 8,07-7,67 (м, 5H), 7,01 (с, 1H), 6,71 (с, 1H), 6,70 (с, 1H), 5,79 (т, 1H), 4,88-4,50 (м, 6H); МС (ES+) m/z 455 (М - 17), 473 (М + 1), 495 (М + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 8

Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на 1,1'-(бромметилен)дибензол, указанное в заголовке соединение получают (68%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: MS (ES+) m/z 336,4 (M + 23).

B. Синтез 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (99%) в виде не совсем белого порошка: MS (ES+) m/z 474,5 (M + 23).

C. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (84%) в виде твердого вещества не совсем белого цвета: MS (ES+) m/z 458,4 (M + 23).

D. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов с применением 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она получают указанное в заголовке соединение (56%): MS (ES+) m/z 488,3 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 9

Синтез 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-[3-(бензилокси)пропил]-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 1А, и с созданием некритических вариантов для замены 4-броминдола на изатин и 1-бромпентана на бензил-3-бромпропиловый простой эфир указанное в заголовке соединение получают (95%) в виде сиропа бледно-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57-6,92 (м, 9H), 4,50 (с, 2H), 3,84 (т, 2H), 3,54 (т, 2H), 2,03-1,94 (м, 2H); МС (ES⁺) m/z 296,3 (М + 1), 318,3 (М + 23).

B. Синтез 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-[3-(бензилокси)пропил]-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение(70%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,42 (с, 1H), 7,32-7,16 (м, 8H), 6,96 (д,), 6,61 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,86-5,83 (м, 2H), 4,44 (с, 2H), 3,88-3,73(м, 2H), 3,46 (т, 2H), 2,06-1,85 (м, 2H); МС (ES+) m/z 416,3 (М - 17), 456,3 (М + 23).

C. Синтез 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (92%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-6,95 (м, 9H), 6,56 (с, 1H), 6,24 (с, 1H), 5,86 (ABq, 1H), 5,81(ABq, 1H), 4,99 (с, 1H), 4,42 (с, 2H), 3,91-3,76 (м, 2H), 3,46 (т, 2H), 2,03-1,93 (м, 2H); МС (ES+) m/z 418,3 (М + 1).

D. Синтез 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (93%): MS (ES+) m/z 448,2 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 10

Синтез метил-2-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

A. Синтез метил 2-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на метил-2-(бромметил)бензоат указанное в заголовке соединение получают (68%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (дд, 1H), 7,64 (дд, 1H), 7,50-7,31 (м, 3H), 7,22 (д, 1H), 7,10 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 5,41 (с, 2H), 3,95 (с, 3H).

B. Синтез метил-2-{[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на метил-2-[(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)метил]бензоат указанное в заголовке соединение получают (97%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (с, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,53-7,36 (м, 3H), 7,28 (с, 1H), 7,10 (тд, 1H), 6,96-6,83 (м, 2H), 6,59 (д, 2H), 6,25 (с, 1H), 5,95-5,86 (м, 2H), 5,31-5,07 (м, 2H), 3,88 (с, 3H); МС (ES+) m/z 456,1 (М + 23).

C. Синтез метил-2-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-2-{[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоат указанное в заголовке соединение получают (100%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,32 (с, 1H), 7,94 (дд, 1H), 7,50-7,34 (м, 2H), 7,26 (д, 1H), 7,08 (т, 1H), 7,00-6,86 (м, 2H), 6,76 (с, 1H), 6,64 (д, 1H), 6,38 (с, 1Н), 5,93-5,86 (м, 2H), 5,34-5,12 (м, 2H), 4,83 (с, 1Н), 3,87 (с, 3H); МС (ES+) m/z 418,2 (М + 1).

D. Синтез метил-2-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата

Раствор метил-2-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]метил]бензоата (17,1 г, 40,0 ммоль) и параформальдегида (10,3 г, 330 ммоль) в ТГФ (500 мл) дегазируют (удаляют воздух) барботированием через него аргона в течение 2 часов. К этому раствору медленно при -78°С добавляют раствор диизопропиламида лития (45,1 мл, 2 М раствор, 90,0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Смесь концентрируют в вакууме для удаления ТГФ с последующим добавлением этилацетата (500 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны, получая при этом указанное в заголовке соединение (13,7 г, 75%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,20 (с, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,53-7,33 (м, 3H), 7,08-6,82 (м, 4H), 6,53 (д, 1H), 6,25 (с, 1Н), 5,93-5,86 (м, 2H), 5,31-5,07 (м, 3H), 4,26-4,17 (м, 1Н), 4,00-3,92 (м, 1H), 3,88 (с, 3Н); МС (ES+) m/z 448,3 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 11

Синтез [3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]уксусной кислоты

A. Синтез 1-пентил-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана 1-бромпентаном указанное в заголовке соединение получают (85%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,60-7,52 (м, 2H), 7,08 (тд, 1H), 6,87 (д, 1H), 3,69 (т, 2H), 1,74-1,61 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 4H), 0,88 (т, 3H).

B. Синтез 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 1-пентил-1Н-индол-2,3-диона (2,80 г, 12,8 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) медленно при -78°С добавляют 3,4-(метилендиокси)фенилмагнийбромид (14,0 мл, 1 М раствор в ТГФ, 14,0 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и гасят раствором хлорида аммония. Смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,10 г, 71%) в виде масла оранжевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,23 (м, 2H), 7,05 (т, 1H), 6,91-6,85 (м, 2H), 6,83-6,78 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 5,92-5,89 (м, 2H), 3,82-3,55 (м, 2H), 3,40 (ушир., 1H), 1,76-1,61 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H).

C. Синтез 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2с, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (90%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (тд, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,03 (тд, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,67 (дд, 1H), 6,57 (д, 1H), 5,90 (с, 2H), 4,50 (с, 1H), 3,81-3,62 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,41-1,28 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,8, 148,1, 147,2, 143,5, 130,0, 129,4, 128,4, 125,1, 122,9, 122,0, 108,7, 108,6, 101,1, 51,9, 40,4, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0.

D. Синтез метил-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетата

Раствор 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,00 г, 3,10 ммоль) и метилбромацетата (0,44 мл, 4,60 ммоль) в течение одного часа (20,0 мл) дегазируют (освобождают от воздуха) барботированием через раствор аргона в течение одного часа. При 0°С добавляют гидрид натрия (0,19 г, 4,60 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч и гасят раствором хлорида аммония. Смесь выливают в воду (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,94 г, 76%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (тд, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,06 (тд, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,74-6,65 (м, 2H), 5,90-5,87 (м, 2H), 3,71-3,64 (м, 2H), 3,45 (д, 1H), 3,41 (с, 3H), 3,18 (д, 1H), 1,74-1,60 (м, 2H), 1,39-1,22 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃,) δ 177,8, 170,0, 147,9, 147,0, 143,9, 133,1, 131,3, 128,6, 124,6, 122,3, 119,9, 108,7, 108,1, 107,4, 101,2, 52,8, 51,6, 41,8, 40,4, 29,0, 26,8, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 418,1 (М + 23), 396,1 (М + 1).

E. Синтез [3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]уксусной кислоты

К раствору метил-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетата (5,90 г, 15,0 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2/1, об/об, 120 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (1,26 г, 28,0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Большую часть ТГФ удаляют в вакууме и добавляют воду (150 мл). Раствор экстрагируют смесью этилацетат/гексаны (1/3, об/об, 50,0 мл). Водный слой подкисляют 1 н раствором HCl до достижения величины рН 2 и экстрагируют этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (5,00 г, 88%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (тд, 1H), 7,21 (дд, 1H), 7,05 (тд, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,72-6,64 (м, 2H), 5,90-5,86 (м, 2H), 3,65 (т, 2H), 3,43 (д, 1H), 3,11 (д, 1H), 1,70-1,55 (м, 2H), 1,36-1,22 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,2, 174,0, 148,0, 147,1, 143,4, 132,6, 131,4, 128,7, 124,4, 122,7, 119,8, 108,9, 108,2, 107,2, 101,2, 52,6, 41,5, 40,4, 29,0, 26,6, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 404,0 (М + 23), 382,0 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 12

Синтез 3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]пропановой кислоты

A. Синтез метил-3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]пропаноата

По методике, описываемой в получении 11D, и с созданием некритических вариантов для замены метилбромацетата на метил-3-бромпропионат указанное в заголовке соединение получают (76%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (тд, 1H), 7,17 (дд, 1H), 7,06 (тд, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,68 (д, 1H), 5,89-5,84 (м, 2H), 3,67 (т, 2H), 3,53 (с, 3H), 2,69-2,56 (м, 1H), 2,54-2,41 (м, 1H), 2,21-2,08 (м, 1H), 1,99-1,86 (м, 1H), 1,72-1,59 (м, 2H), 1,38-1,24 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 173,1, 147,9, 146,9, 143,2, 133,5, 131,6, 128,5, 124,9, 122,6, 120,1, 108,7, 108,1, 107,6, 101,1, 55,2, 51,6, 40,2, 32,4, 29,5, 29,1, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 410,1 (М + 1), 432,0 (М + 23).

B. Синтез 3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]пропановой кислоты

По методике, описываемой в получении 11Е, и с созданием некритических вариантов для замены метил-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетата на метил-3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]пропаноат указанное в заголовке соединение получают (92%) в виде бесцветного твердого вещества: MC (ES-) m/z 394,2 (M - 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 13

Синтез 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1Н-индол-2,3-диона на 1-пентил-1Н-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3,4-дифторфенол получают указанное в заголовке соединение (31%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,69-9,65 (ушир., 1H), 7,51-7,41 (м, 2H), 7,26-7,21 (м, 1H), 6,99-6,57 (м, 3H), 4,18-4,14 (ушир., 1H), 3,78-3,58 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) м/z 330 (М - 17), 370 (М + 23).

B. Синтез 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (98%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,19 (м, 3H), 7,03-6,68 (м, 3H), 5,03 (с, 1H), 3,76-3,67 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 332 (М + 1).

C. Синтез 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение(96%): MC (ES+) m/z 344 (M - 17), 384 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 14

Синтез 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 4-фторфенол, получают указанное в заголовке соединение (53%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,42-9,14 (ушир., 1H), 7,53-6,86 (м, 6H), 6,56-6,48 (м, 1H), 4,58-4,28 (ушир., 1H), 3,79-3,58 (м, 2H), 1,77-1,61 (м, 2H), 1,41-1,24 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 312 (М - 17), 352 (М + 23).

B. Синтез 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (2,42 г, 7,35 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,00 мл) и триэтилсилан (1,00 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 15 ч и концентрируют в вакууме досуха. Остаток растирают с простым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,10 г, 91%) в виде твердого вещества: МС (ES+) m/z 314 (М + 1).

C. Синтез 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (2,10 г, 6,70 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) добавляют параформальдегид (1,76 г, 58,8 ммоль) и диизопропиламид лития (7,35 мл, 2,0 М в ТГФ, 14,7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч с последующим добавлением раствора хлорида аммония (10,0 мл) и этилацетата (100 мл). Органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,55-9,10 (ушир., 1H), 7,53-6,86 (м, 6H), 6,57-6,49 (м, 1H), 4,74-4,30 (ушир., 1H), 4,18-4,07 (м, 2H), 3,79-3,60 (м, 2H), 1,77-1,61 (м, 2H), 1,41-1,24 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 326 (М - 17), 366 (М + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 15

Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1Н-индол-2,3-диона на 1-пентил-1Н-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 4-бромфенол получают указанное в заголовке соединение (41%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,46-9,25 (ушир., 1H), 7,51-6,80 (м, 7H), 4,73-4,51(ушир., 1H), 3,79-3,56 (м, 2H), 1,76-1,60 (м, 2H), 1,41-1,22 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 377 (М - 17), 379 (М - 17), 412 (М + 23), 414 (М + 23).

B. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (2,22 г, 5,64 ммоль) в дихлорметане (10,0 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1,00 мл) и триэтилсилан (1,00 мл) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 15 ч и концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение: МС (ES+) m/z 374 (М + 1), 376 (М + 1).

C. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 14С, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: MC (ES+) m/z 386 (M - 17), 388 (M - 17), 426 (M + 23), 428 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 16

Синтез 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1Н-индол-2,3-диона на 1-пентил-1Н-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ол на 4-хлор-3-фторфенол получают указанное в заголовке соединение (33%). ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,80 (с, 1H), 7,52-7,41 (м, 2H), 7,23 (т, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,80 (д, 1H), 4,15 (с, 1H), 3,79-3,58 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 346 (М - 17), 386 (М + 23).

B. Синтез 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (99%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,0-9,70 (ушир., 1H), 7,45-7,18 (м, 3H), 6,98 (д, 1H), 6,90-6,82 (м, 2H), 5,01 (с, 1H), 3,75-3,66 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,40-1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 348 (М + 1).

С. Синтез 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (46%): MS (ES+) m/z 360 (M - 17), 400 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 17

Синтез 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3-хлор-4-фторфенол, получают указанное в заголовке соединение (14%): MS (ES+) m/z 346 (M - 17), 386 (M + 23).

B. Синтез 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 348 (M + 1).

C. Синтез 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (50% для двух стадий): MS (ES+) m/z 360 (M - 17), 400 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 18

Синтез 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3,4-дихлорфенол получают указанное в заголовке соединение(26%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,60 (с, 1H), 7,50-7,40 (м, 2H), 7,22 (тд, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,86 (с, 1H), 4,31-4,12 (ушир., 1H), 3,79-3,59 (м, 2H), 1,76-1,62 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 363 (М - 17), 403 (М + 23).

B. Синтез 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (86%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,0-9,50 (ушир., 1H), 7,42 (т, 1H), 7,32 (д, 1H), 7,22 (тд, 1H), 7,09 (с, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,93 (с, 1H), 5,04(с, 1H), 3,77-3,68 (м, 2H), 1,77-1,62 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 348 (М + 1).

C. Синтез 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 376 (M - 17), 416 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 19

Синтез 3-(гидроксиметил)-3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-гидрокси-3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на α,α,α-трифторкрезол получают указанное в заголовке соединение (46%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,75 (с, 1H), 7,50-7,39 (м, 3H), 7,21 (тд, 1H), 7,10-7,02 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 4,26 (с, 1H), 3,82-3,59 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 362 (М - 17), 402 (М + 23).

B. Синтез 3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-гидрокси-3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он, получают указанное в заголовке соединение (78%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,78-9,20 (ушир., 1H), 7,43-7,31 (м, 2H), 7,19 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,79(д, 1H), 6,70-6,64 (м, 1H), 6,38 (дд, 1H), 5,02 (с, 1H), 3,77 (с, 3H), 3,70(т. 2Н), 1,75-1,63 (м. 2н), 1,40-1,25 (м, 4Н), 0.87 (т, 3Н); МС (ES+) m/z 326 (М + 1).

C. Синтез 3-(гидроксиметил)-3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он, получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 376 (M - 17), 416 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 20

Синтез 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(5-бром-2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 4-бром-3-метоксифенол получают указанное в заголовке соединение (48%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,85 (с, 1H), 7,52-7,38 (м, 2H), 7,22 (тд, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,89 (с, 1H), 6,63 (с, 1H), 4,13-4,03 (ушир., 1H), 3,86 (с, 3H), 3,80-3,57 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,40-1,25 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 402 (М - 17), 404 (М - 17), 442 (М + 23), 444 (М + 23).

B. Синтез 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-бром-2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он, получают указанное в заголовке соединение(83%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20-8,00 (ушир., 1H), 7,43-7,14 (м, 5H), 7,02 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 5,11(с, 1H), 3,82-3,72 (м, 2H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,40-1,27 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 364 (М + 1).

C. Синтез 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (41%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,79 (с, 1H), 7,51-7,37 (м, 2H), 7,26 (тд, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,34 (дд, 1H), 4,67 (д, 1H), 4,14 (д, 1H), 3,76 (с, 3H), 3,78-3,69 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,40-1,25 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); МС (ES+) m/z 338 (М - 17), 378 (М + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 21

Синтез этил-[3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на этил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 5-инданол, получают указанное в заголовке соединение (84%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,76 (с, 1H), 7,55 (д, 1H), 7,38 (тд, 1H), 7,20 (т, 1H), 6,9 (с, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,45 (ABq, 2H), 4,32-4,25 (ушир., 1H), 4,20 (кв., 2H), 2,83 (т, 2H), 2,74-2,65 (м, 2H), 2,06-1,94 (м, 2H), 1,27 (т, 3H); МС (ES+) m/z 350 (М - 17), 390 (М + 23).

B. Синтез этил-[3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,50-7,90 (ушир., 1H), 7,40-7,32 (м, 2H), 7,38 (тд, 1H), 6,94 (с, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,75 (с, 1H), 5,16 (с, 1H), 4,48 (ABq, 2H), 4,21 (кв., 2H), 2,85 (т, 2H), 2,81-2,61 (м, 2H), 2,09-1,92 (м, 2H), 1,25 (т, 3H); МС (ES+) m/z 352 (М + 1).

C. Синтез этил-[3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 364 (M - 17), 404 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 22

Синтез этил-[3-(гидроксиметил)-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-[3-гидрокси-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на этил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, получают указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (с, 1H), 7,54 (дд, 1H), 7,38 (тд, 1H), 7,20 (т, 1H), 6,80 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 4,45 (ABq, 2H), 4,21 (кв., 2H), 4,18-4,14 (ушир., 1H), 2,73-2,47 (м, 4H), 1,77-1,63 (м, 4H), 1,24 (т, 3H); МС (ES+) m/z 364 (М - 17), 404 (М + 23)

B. Синтез этил-[3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[3-гидрокси-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,32 (м, 2H), 7,20 (т, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,78 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,12 (с, 1H), 4,47 (ABq, 2H), 4,21 (кв., 2H), 2,76-2,44 (м, 4H), 1,78-1,64 (м, 4H), 1,24 (т, 3H); МС (ES+) m/z 366 (М + 1).

C. Синтез этил-[3-(гидроксиметил)-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 378 (M-17), 418 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 23

Синтез этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-(4-бром-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены изатина на 4-бромизатин и (2-бромэтил)циклопропана на этилбромацетат получают указанное в заголовке соединение (68%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (т, 1H), 7,27(дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,23 (кв., 2H), 1,27 (т, 3H); МС (ES+) m/z 312 (М + 1), 314 (М + 1), 334 (М + 23), 336 (М + 23).

B. Синтез этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на этил-(4-бром-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3,4-дифторфенол указанное в заголовке соединение получают в виде твердого вещества белого цвета (42%); MS (ES+) m/z 424 (M - 17), 426 (M - 17), 464 (M + 23), 466 (M + 23).

C. Синтез этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

Смесь этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата (0,90 г, 2,00 ммоль), триэтилсилана (2,00 мл, 12,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,94 мл, 12,2 ммоль) нагревают при 90°С в течение двух дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь разбавляют этилацетатом (200 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексаны, 1:3), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,37 г, 43%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,22 (м, 3H), 6,82-6,71 (м, 2H), 6,52 (т, 1H), 5,10 (с, 1H), 4,45 (с, 2H), 4,21 (кв., 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 426,4 (М + 1), 428,4 (М + 1).

D. Синтез этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение (83%): MS (ES+) m/z 456,3 (M + 1), 458,3 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 24

Синтез этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

А. Синтез 6-(бензилокси)-2,2-диметилбензофуран-3(2Н)-она

К раствору 6-(бензилокси)бензофуран-3(2Н)-она (Adams, J. L., et al., J. Med. Chem. (1996), 39(26):5035-46) (1,60 г, 6,67 ммоль) в ДМФ (50,0 мл) добавляют гидрид натрия (0,59 г, 14,7 ммоль) и иодметан (1,46 мл, 23,3 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят насыщенным хлоридом аммония (50,0 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/10), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,85 г, 47%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,55 (Д, 1H), 7,44-7,30 (м, 5H), 6,69 (дд, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,10 (с, 2H), 1,43 (с, 6H); МС (ES+) m/z 269,5 (М + 1).

В. Синтез 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ола

К раствору 6-(бензилокси)-2,2-диметилбензофуран-3(2Н)-она (0,85 г, 3,20 ммоль) в метаноле (100 мл) добавляют гидроксид палладия (0,22 г, загрузка 20 масс.%, 0,32 ммоль). Образовавшуюся смесь гидрируют в течение 16 часов под давлением водорода 60 фунт/кв. дюйм. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,46 г, 88%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,92 (д, 1H), 6,30-6,21 (м, 2H), 4,77 (с, 1H), 2,90 (с, 2H), 1,44 (с, 6H).

C. Синтез этил-[4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на этил-(4-бром-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,2-диметил-2,3-дигидробензофуран-6-ол получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 498,5 (M + 23), 500,5 (M + 23).

D. Синтез этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

Смесь этил-[4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата (1,32 г, 2,80 ммоль), триэтилсилана (2,00 мл, 12,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0,94 мл, 12,2 ммоль) в дихлорметане (50,0 мл) перемешивают при 35°С в течение 3 ч. Смесь разбавляют дихлорметаном (100 мл), промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/3), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,04 г, 81%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,15 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 6,50-6,36 (ушир., 2H), 5,04 (с, 1H), 4,51-4,34 (м, 2H), 4,25-4,14 (м, 2H), 2,92-2,69 (м, 2H), 1,43 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 460,5 (М + 1), 462,5 (М + 1).

E. Синтез этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение (25%): MS (ES+) m/z 490,5 (M + 1), 492,5 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 25

Синтез 3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ола

A. Синтез 4-(бензилокси)-1-бром-2-(2-метилаллилокси)бензола

К раствору 5-(бензилокси)-2-бромфенола (Simas, A.B.C., et al, Synthesis, (1999):1017-21) (8,15 г, 29,3 ммоль) медленно при 0°С добавляют карбонат калия (4,46 г, 32,2 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение получаса с последующим добавлением 3-бром-2-метилпропена (3,35 мл, 32,2 ммоль) в течение получаса при 0°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и гасят насыщенным хлоридом аммония (50 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/20), получая при этом указанное в заголовке соединение (10,0 г, 94%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,43-7,29 (м, 5H), 6,53 (д, 1H), 6,45 (дд, 1H), 5,15-4,94 (м, 4H), 4,43 (с, 2H), 1,82 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 159,1, 155,6, 140,1, 136,5, 133,1, 128,6, 128,1, 127,5, 112,9, 107,2, 103,3, 102,0, 72,4, 70,3, 19,3.

B. Синтез 6-(бензилокси)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана

К раствору 4-(бензилокси)-1-бром-2-(2-метилаллилокси)бензола (5,00 г, 15,1 ммоль) в бензоле (400 мл) добавляют трибутилоловогидрид (7,42 мл, 27,2 ммоль) и бензоилпероксид (0,70 г, 2,90 ммоль) при 0°С. Образовавшуюся смесь кипятят с обратным холодильником при 100°С на протяжении ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/20), получая при этом указанное в заголовке соединение (3,48 г, 91%): МС (ES+) m/z 255,6 (М + 1).

C. Синтез 3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ола

К раствору 6-(бензилокси)-3,3-диметил-2,3-дигидробензофурана (3,48 г, 13,7 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляют Pd/C (1,45 г) и смесь гидрируют под давлением водорода 40 фунт/кв. дюйм на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/7), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,66 г, 74%): МС (ES+) m/z 165,4 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 26

Синтез 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-5-ол, (Alabaster, R.J., et al.; Synthesis (1988), 12:950-2) и 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-дион, получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 472,2 (M + 23).

B. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 434,4 (M + 1).

C. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,01 г, 2,30 ммоль) в ТГФ (50,0 мл) добавляют параформальдегид (1,00 г, 30,0 ммоль). Через реакционную смесь в течение одного часа барботируют аргон с последующим добавлением при 0°С диизопропиламина (1,00 г, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов и разбавляют этилацетатом (100 мл). Образовавшуюся смесь промывают водой (2×50,0 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом 0,67 г (65%) указанного в заголовке соединения: МС (ES+) m/z 486,4 (М + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 27

Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез этил-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил)-2-оксоацетата

К раствору трет-бутил-3-метоксифенилкарбамата (25,6 г, 0,11 ммоль) в ТГФ (300 мл) добавляют n-BuLi (0,25 моль, 1,6 М раствор в пентане) при -78°С. Образовавшийся раствор перемешивают при 0°С в течение 3 часов и затем снова охлаждают до -78°С с последующим добавлением диэтилоксалата (20,1 г, 0,14 ммоль). Смесь перемешивают при -78°С в течение 45 мин и при температуре окружающей среды в течение одного часа и гасят 1 н HCl. Смесь экстрагируют эфиром. Органический раствор сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 3,70 г (27% в расчете на выделенное исходное вещество) указанного в заголовке соединения: МС (ES+) m/z 324,3 (М + 1).

B. Синтез 4-метокси-1H-индол-2,3-диона

Смесь этил-2-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-6-метоксифенил)-2-оксоацетата (3,70 г, 110 ммоль) и 10% H₂SO₄ (100 мл) нагревают при 100°С в течение 10 часов. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь экстрагируют простым эфиром (3×100 мл). Объединенные эфирные растворы промывают водой (2×50,0 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом 0,37 г (19%) указанного в заголовке соединение: МС (ES+) m/z 200,1 (М + 23).

C. Синтез 4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 1А, и с созданием некритических вариантов для замены 4-броминдола на 4-метокси-1H-индол-2,3-дион и 1-бромпентана на 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран получают указанное в заголовке соединение (26%): MS (ES+) m/z 348,2 (M + 23).

D. Синтез 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение (56%): MS (ES+) m/z 486,4 (M + 23).

E. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (86%): MS (ES+) m/z 448,4 (M + 1).

F. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 26С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (64%): MS (ES+) m/z 500,4 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 28

Синтез 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 4,7-дихлор-1-пентил-1H-индол-2,3-диона

К смеси гидрида натрия (0,17 г, 6,94 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в безводном N,N-диметилформамиде (5,00 мл) при 0°С добавляют раствор 4,7-дихлор-1Н-индол-2,3-диона (1,00 г, 4,60 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл). Реакционную смесь коричневого цвета перемешивают в течение 0,5 ч с последующим добавлением раствора 1-бромпентана (0,84 г, 5,55 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и выливают во влажный простой эфир. После отделения органического слоя его промывают водой (2×20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Смолистый остаток сушат в вакууме и твердое вещество растирают с простым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,98 г, 98%): МС (ES+) m/z 286,2 (М +1).

B. Синтез 4,7-дихлор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 4,7-дихлор-1-пентил-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение (68%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,61 (с, ушир., 1H), 7,26 (т, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,21 (с, ушир., 1H), 4,01-3,96 (м, 2H), 1,73-1,58 (м, 2H), 1,34-1,21 (м, 4H), 0,84 (т, 3H); МС (ES+) m/z 408,2 (М - 17).

C. Синтез 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 26С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4,7-дихлор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (72%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,27-7,23 (м, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 5,03 (с, 1H), 4,09-3,99 (м, 2H), 1,72-1,62 (м, 2H), 1,33-1,24 (м, 4H), 0,86 (т, 3H); МС (ES+) m/z 409,2 (М + 1).

D. Синтез 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (94%) в виде смолистого твердого вещества: MS (ES+) m/z 439,3 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 29

Синтез этил-2-(4-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксоиндолин-1-ил)ацетата

A. Синтез этил-(4-хлор-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены изатина на 4-хлор-1H-индол-2,3-дион и (2-бромэтил)циклопропана на этилбромацетат указанное в заголовке соединение получают (95%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (т, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,67 (д, 1H), 4,47 (с, 2H), 4,23 (кв., 2H), 1,27 (т, 3H); МС (ES+) m/z 268,6 (М + 1).

B. Синтез этил-[4-хлор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на этил-(4-хлор-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат, указанное в заголовке соединение получают (75%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,70 (ушир., 1H), 7,31 (т, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,68 (д, 1H), 6,46 (д, 2H), 4,53-4,46 (м, 2H), 4,18 (кв., 2H), 3,08-2,88 (м, 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 387,8 (М - 17).

C. Синтез этил-[4-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[4-хлор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (75%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,27 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,50-6,48 (м, 1H), 5,10 (с, 1H), 4,54-4,42 (м, 4H), 4,19 (кв., 2H), 3,11-2,90 (м, 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 388,8 (М + 1).

D. Синтез этил-[4-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[4-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (99%) в виде смолистого твердого вещества: MS (ES+) m/z 418,7 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 30

Синтез 3-гидрокси-3-[6-(гидроксиметил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору (6-бром-1,3-бензодиоксол-5-ил)метанола (Mann, J., et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 (1984):2081-8) (1,27 г, 5,50 ммоль) в ТГФ (45,0 мл) по каплям при -75°С добавляют n-BuLi (5,00 мл, 2,0 М, 10,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при -75°С в течение 45 мин с последующим добавлением раствора 1-пентил-1Н-индол-2,3-диона (1,00 г, 4,60 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) при -75°С. Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 12 ч и гасят раствором хлорида аммония (5,00 мл). Добавляют еще этилацетат и воду и смесь разделяют. Органический слой концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью 50% EtOH:гексаны, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,29 г, 25%) в виде твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,24 (м, 2H), 7,11 (т, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,81(с, 1H), 6,43 (с, 1H), 5,90-5,87 (м, 2H), 4,77 (дд, 2H), 3,75-3,56 (м, 2H), 1,75-1,58 (м, 2H), 1,26-1,35 (м, 2H), 0,89-0,83 (м, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 147,4, 147,2, 142,8, 133,5, 132,2, 131,1, 130,1, 125,3, 123,8, 111,4, 109,2, 108,1, 101,5, 79,5, 64,7, 40,4, 29,0, 26,8, 22,3, 13,9; МС (ES+) m/z 352,1 (М - 17).

ПОЛУЧЕНИЕ 31

Синтез этил-[1-гексил-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетата

A. Синтез 1-гексил-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на н-бромгексан, указанное в заголовке соединение получают (90%) в виде вязкой смолы: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,58-7,51 (м, 2H), 7,08 (т, 1H), 6,87 (д, 1H ), 3,68 (т, 2H), 1,71-1,62 (м, 2H), 1,41-1,22 (м, 6H), 0,85 (т, 3H).

B. Синтез 1-гексил-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-гексил-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (53%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,44 (ушир., 1H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,40-7,34 (м, 1H), 7,17 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,84-5,82 (м, 2H), 4,58 (ушир., 1H), 3,71-3,56 (м, 2H), 1,67-1,62 (м, 2H), 1,32-1,21 (м, 6H), 0,84-0,80 (м, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 179,0, 152,3, 148,8, 142,5, 141,3, 130,3, 129,2, 126,1, 123,7, 117,2, 109,5, 106,8, 101,9, 101,4, 79,2, 40,4, 31,3, 27,1, 26,4, 22,4, 13,9; МС (ES+) m/z 352,5 (М - 17).

C. Синтез 1-гексил-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-гексил-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (98%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,13 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 5,02 (с, 1H), 3,74-3,63 (м, 2H), 1,70-1,61 (м, 2H), 1,37-1,19 (м, 6H), 0,83 (т, 3H); МС (ES+) m/z 354,2 (М + 1).

D. Синтез этил-[1-гексил-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]ацетата

К раствору диизопропиламина (1,14 г, 11,0 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляют н-бутиллитий (7,00 мл, 1,6 М раствор в гексане) при -75°С. Образовавшуюся смесь перемешивают при -75°С в течение получаса и медленно добавляют к раствору 1-гексил-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она в ТГФ (20,0 мл) при -75°С. После перемешивания при -75°С в течение получаса добавляют этилбромацетат. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и гасят насыщенным раствором хлорида аммония. Органический растворитель удаляют в вакууме и водный остаток разбавляют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония (25,0 мл), насыщенным раствором соли (50,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием 40% раствором EtOH/гексаны, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,19 г, 8%) в виде масла: МС (ES+) m/z 440,5 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 32

Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 4-бромизатин указанное в заголовке соединение получают (95%) в виде соединения бежевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,40 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 7,22 (с, 1H), 7,04 (т, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,75 (д, 1H), 6,43 (ушир., 1H), 6,21 (с, 1H), 5,88 (д, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,0, 148,7, 147,0, 145,8, 139,5, 131,3, 130,8, 125,4, 118,8, 118,4, 109,4, 108,9, 101,0, 97,4, 76,6; МС (ES+) m/z 366,4 (М + 1), 364,5 (М + 1).

B. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (95%) в виде кремообразного твердого вещества: MS (ES+) m/z 348,5 (M + 1), 346,3 (M + 1).

C. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 31D, и с созданием некритических вариантов для замены 1-гексил-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он и этилбромацетата на параформальдегид указанное в заголовке соединение получают (70%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,00 (ушир., 1H), 7,13-6,95 (м, 3H), 6,84 (д, 1H), 6,16 (д, 1H), 5,90-5,84 (м, 2H), 5,16-4,83 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,8, 150,4, 147,1, 146,8, 139,8, 130,2, 129,3, 125,8, 117,7, 115,8, 109,3, 107,9, 101,2, 97,6, 63,5, 57,4.

ПОЛУЧЕНИЕ 33

Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 4-бромизатин и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол, указанное в заголовке соединение получают (78%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,36 (c, 1H), 9,15 (c, 1H), 7,49 (1H), 7,04 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,35 (ушир., 1H), 5,90 (с, 1H), 4,45 (т, 2H), 3,05 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,4, 160,2, 154,0, 145,7, 131,6, 130,7, 125,5, 125,4, 118,9, 117,7, 116,1, 108,8, 96,8, 76,9, 71,8, 29,1; МС (ES-) m/z 344,4 (М - 17), 360,4 (М - 1).

B. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (62%) в виде твердого вещества: MS (ES+) m/z 346,5 (M + 1), 348,5 (M + 1).

C. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 31D, и с созданием некритических вариантов для замены 1-гексил-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он и этилбромацетата на параформальдегид получают указанное в заголовке соединение, которое применяют непосредственно для следующей реакции.

ПОЛУЧЕНИЕ 34

Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 4-бром-1-(пиридин-2-илметил)-1H-индол-2,3-диона

К раствору 4-бромизатина (8,94 г, 39,5 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (100 мл) порциями при 0°С добавляют гидрид натрия (3,34 г, 86,9 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Коричневую реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин с последующим добавлением раствора гидробромида 2-(бромметил)пиридина (10,0 г, 39,5 ммоль), нейтрализуют гидридом натрия (1,52 г, 39,5 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и гасят водой (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым диэтиловым эфиром (3×100 мл) и водный слой экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои промывают водой (5×200 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растирают с простым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (10,6 г, 85%) в виде твердого вещества коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,53 (д, 1H), 7,67 (т, 1H), 7,30 (т, 2H), 7,25-7,19 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 5,04 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 180,5, 157,3, 154,2, 152,3, 149,5, 138,4, 137,5, 128,6, 123,3, 122,3, 121,5, 116,4, 110,3, 45,8.

B. Синтез 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 4-бром-1-(пиридин-2-илметил)-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол указанное в заголовке соединение получают (91%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. >225^oC; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (с, 1H), 8,54 (д, 1H), 7,70 (дт, 1H), 7,61 (ушир., 1H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,07 (д, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,60 (ушир., 1H), 6,02 (с, 1H), 4,91 (ABq, 2H), 4,47 (т, 2H), 3,06 (д, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,9, 160,4, 156,3, 153,8, 149,6, 146,1, 137,5, 130,9, 130,8, 126,5, 125,8, 123,1, 121,5, 118,8, 117,3, 116,4, 108,3, 96,7, 76,6, 71,9, 45,7, 29,1; МС (ES+) m/z 455,4 (М + 1), 437,4 (М - 17).

C. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,12 г, 2,48 ммоль) в безводном дихлорметане (25,0 мл) добавляют триэтиламин (1,40 мл, 9,91 ммоль) и SOCl₂ (0,40 мл, 4,96 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 2 ч и гасят водой (30,0 мл). Органический слой отделяют, промывают водой (3×30,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом смолистое вещество. Остаток растворяют в смеси уксусная кислота/тетрагидрофуран (3,00 мл/22,0 мл) с последующим добавлением цинковой пыли в виде одной порции (0,81 г, 12,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. После отделения твердого вещества фильтрованием растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают водой (3×30,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (1,50 г, 77%) в виде смолистого вещества: МС (ES+) m/z 437,3 (М + 1).

D. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (34%): MS (ES+) m/z 468,4 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 35

Синтез 5-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 5-фтор-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены изатина на 5-фторизатин и (2-бромэтил)циклопропана на 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран указанное в заголовке соединение получают (59%) в виде твердого вещества красного цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,54-7,50 (м, 1H), 7,47-7,44 (м, 1H), 7,20 (дд, 1H), 7,14-7,13 (м, 1H), 6,75 (д, 1H), 4,99 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 182,4 (д), 160,7, 158,5 (д), 157,5, 153,0 (д), 146,5 (д), 139,9 (кв.), 124,3, 119,3 (д), 114,5 (д), 112,7 (д), 112,0 (д), 110,5, 36,8.

B. Синтез 5-фтор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 5-фтор-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (66%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,15 (с, 1H), 7,21 (с, 1H), 7,15 (дд, 1H), 7,08-6,95 (м, 2H), 6,74 (с, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,22 (д, 1H), 5,90 (д, 2H), 4,96 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,7, 160,57, 157,4, 154,0, 148,6, 147,4, 140,1 (м), 139,6 (м), 134,7 (д, ²J_CF = 29,4 Гц), 121,3, 119,5, 117,7, 115,1 (д, ¹J_CF = 92,1 Гц), 114,5, 111,8 (д, ¹J_CF = 97,5 Гц), 109,7, 109,6, 107,2, 101,3, 97,8, 75,1, 36,9; МС (ES+) m/z 450,3 (М + 1)

C. Синтез 5-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 5-фтор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (72%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,31 (с, 1H), 7,13 (дд, 1H), 7,02 (дд, 2H), 6,82 (д, 1H), 6,59 (д, 2H), 6,39 (с, 1H), 5,87 (д, 2H), 5,07-4,96 (м, 2H), 4,84 (с, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,1, 160,5, 157,4, 153,9, 150,5, 147,5, 140,2, 139,6, 139,1, 132,3 (д, ²J_CF = 33,3 Гц), 115,3, 114,5 (м), 114,2, 113,9, 111,9 (д, ¹J_CF = 98,7 Гц), 109,9, 109,7 (д, ²J_CF = 32,7 Гц), 101,3, 98,3, 48,5, 36,8; МС (ES+) m/z 436,2 (М + 1).

D. Синтез 5-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

Смесь 5-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (3,64 г, 8,41 ммоль), параформальдегида (2,52 г, 84,1 ммоль) и моногидрата гидроксида лития (0,06 г, 25,2 ммоль) в тетрагидрофуране (84,0 мл) и воде (10,0 мл) перемешивают при 0°С в течение 4 ч. После удаления растворителя в вакууме остаток растворяют в этилацетате (100 мл), промывают 10% водным HCl (3×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексаны (50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,65 г, 59%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,11 (с, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,99-6,87 (м, 3H), 6,80 (дд, 1H), 6,48 (д, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,89 (д, 2H), 5,09 (ушир., 1H), 4,97 (ABq, 2H), 4,01(ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,1, 160,5; МС (ES+) m/z 466,2 (М + 1), 448,2 (М - 17).

ПОЛУЧЕНИЕ 36

Синтез трет-бутил-(2-хлорметил-5-трифторметилтиофен-3-илокси)диметилсилана

A. Синтез метил-3-трет-бутилдиметилсиланилокси-5-трифторметил-2-тиофенкарбоксилата

К раствору метил-3-гидрокси-5-трифторметил-2-тиофенкарбоксилата (Karp, G.M., et al, Synthesis (2000), 8:1078-1080) (19,4 г, 85,8 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50,0 мл) добавляют имидазол (8,77 г, 129 ммоль) с последующим добавлением трет-бутилдиметилсилилхлорида (19,4 г, 129 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Добавляют еще имидазол (7,50 г) и трет-бутилдиметилсилилхлорид (10,5 г). Реакционную смесь перемешивают в течение еще 4 ч и гасят водой (100 мл). Реакционную смесь экстрагируют простым эфиром (3×500 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3×500 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1/9), получая при этом указанное в заголовке соединение (26,5 г, 90%) в виде масла желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,91 (с, 1H), 3,82 (с, 3H), 0,21 (с, 6H), 0,06 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 161,5, 155,5, 133,7, 133,2, 123,6 (кв., ¹J_CF = 14,4 Гц), 119,8, 51,9, 25,4, 18,2,-4,6.

B. Синтез [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5-трифторметилтиофен-2-ил]метанола

К смеси литийалюминийгидрида (1,67 г, 43,9 ммоль) в безводном простом эфире (75,0 мл) добавляют раствор метил-3-трет-бутилдиметилсиланилокси-5-трифторметил-2-тиофенкарбоксилата (10,0 г, 29,3 ммоль) в безводном простом эфире (25,0 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и гасят медленным добавлением воды (50,0 мл). После отделения водного слоя органический слой промывают насыщенным хлоридом аммония (3×20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексаны (1/9), получая при этом указанное в заголовке соединение (6,95 г, 76%) в виде масла желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 6,89 (с, 1H), 4,68 (с, 2H), 2,11 (ушир., 1H), 0,96 (с, 9H), 0,88 (с, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 148,0, 127,0, 124,0, 122,4 (кв., ¹J_CF = 14,7 Гц), 120,5, 56,1, 25,5, 18,1,-4,6.

C. Синтез трет-бутил-(2-хлорметил-5-трифторметилтиофен-3-илокси)диметилсилана

К раствору [3-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5-трифторметилтиофен-2-ил]метанола в безводном дихлорметане (100 мл) добавляют триэтиламин (4,05 г, 40,0 ммоль) с последующим добавлением тионилхлорида (2,38 г, 20,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и гасят водой (50,0 мл). После отделения органический слой промывают водой (3×50,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием гексаном, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,31 г, 70%) в виде масла желтого цвета, которое применяют непосредственно.

ПОЛУЧЕНИЕ 37

Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(дифенилметил)-5-метил-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены изатина на 5-метилизатин и (2-бромэтил)циклопропана на 1,1'-(бромметилен)дибензол указанное в заголовке соединение получают (74%) в виде твердого вещества ярко-оранжевого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,26 (м, 11H), 7,09 (д, 1H), 6,95 (с, 1H), 6,37 (д, 1H), 2,24 (с, 3H).

B. Синтез 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-5-метил-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (92%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,23 (ушир., 1H), 7,40-7,15 (м, 11H), 6,90-6,85 (м, 2H), 6,57 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 6,31 (с, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,46 (ушир. с, 1H), 2,28 (с, 3H); МС (ES+) m/z 448,4 (М - 17).

C. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (84%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,25 (м, 9H), 7,22-7,17 (м, 2H), 7,10 (с, 1H), 6,91 (с, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,38 (д, 1H), 5,88 (ABq, 2H), 5,07 (с, 1H), 2,23 (с, 3H); МС (ES+) m/z 450,3 (М + 1).

D. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

К раствору 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,61 г, 3,60 ммоль) и параформальдегида (0,43 г, 14,6 ммоль) в дихлорметане (60,0 мл) добавляют диизопропиламин (7,20 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 3 ч реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония (60,0 мл). Органический слой отделяют и промывают водой (3×100 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексаны (20-60%), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,07 г, 63%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,09 (ушир., 1H), 7,37-7,16 (м, 12H), 6,99 (с, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,62 (с, 1H) 6,54 (с, 1H), 6,37 (д, 1H), 5,87 (д, 2H), 4,45 (ABq, 2H), 2,33 (с, 3H); МС (ES+) m/z 480,4 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 38

Синтез 3-(гидроксиметил)-3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-гидрокси-3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2-метил-1,3-бензотиазол-5-ол, указанное в заголовке соединение получают (81%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,90 (ушир., 1H), 9,05 (ушир., 1H), 7,78 (д, 1H), 7,25 (дд, 1H), 7,10-6,95 (м, 2H), 6,90-6,80 (м, 2H), 3,81-3,58 (м, 2H), 2,75 (ушир., 3H), 1,80-1,60 (м, 2H), 1,50-1,31 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); МС (ES+) m/z 383,4 (М + 1).

B. Синтез 3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

Суспензию 3-гидрокси-3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (0,50 г, 1,31 ммоль) в иодистоводородной кислоте (10,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 дня. Реакционную смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток применяют непосредственно в следующей стадии.

C. Синтез 3-(гидроксиметил)-3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 367,5 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 39

Синтез (5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метанола

К раствору этил-5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-карбоксилата (0,51 г, 2,60 ммоль) в безводном метаноле (5,00 мл) добавляют борогидрид натрия (0,30 г, 7,99 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, разбавляют уксусной кислотой (3,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×150 мл). Объединенные органические слои промывают водным насыщенным бикарбонатом натрия (3×25,0 мл) и водным насыщенным хлоридом натрия (2×25,0 мл). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,30 г, 75%) в виде полутвердого вещества светло-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 5,04 (с, 2H), 2,80 (ушир., 1H); MS (ES+) 151,1 (M + 1), 153,1 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 40

Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ол получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 478,5 (M + 1).

B. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (73% для двух стадий): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,20 (м, 12H), 7,11-7,04 (м, 2H), 6,97 (с, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,57-6,51 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 5,08 (с, 1H), 4,19 (с, 2H), 1,25 (с, 3H), 1,18 (с, 3H); MS (ES+) m/z 426,6 (M + 1).

C. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 26С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 492,5 (M + 1)

ПОЛУЧЕНИЕ 41

Синтез 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 7-фтор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 7-фтор-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение (80%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,66 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 7,18 (с, 1H), 7,07-6,98 (м, 1H), 6,83-6,74 (м, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,92-5,85 (м, 2H); МС (ES+) m/z 304,5 (М + 1).

B. Синтез 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 7-фтор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (100%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,84 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,87-6,78 (м, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,90-5,85 (м, 2H), 4,67 (с, 1H); МС (ES+) m/z 288,5 (М + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 42

Синтез этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-[4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на этил-(4-бром-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол указанное в заголовке соединение получают (68%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,66 (ушир., 1H), 7,31-7,19 (м, 3H), 6,73 (дд, 1H), 6,49-6,45 (м, 1H), 5,09-4,36 (м, 4H), 4,20 (кв., 2H), 3,14-2,90 (м, 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 432,2 (М - 17).

B. Синтез этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (81%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (CDCl_3, 300 МГц) δ 7,31-7,19 (м, 3H), 6,75 (д, 1H), 6,50-6,45 (м, 1H), 5,08 (с, 1H), 5,09-4,36 (м, 4H), 4,20 (кв., 2H), 3,14-2,90 (м, 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 433,3 (М + 1).

C. Синтез этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение (99%): MS (ES+) m/z 463,2 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 43

Синтез этил-[5-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-(5-хлор-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены изатина на 5-хлор-1H-индол-2,3-дион и (2-бромэтил)циклопропана на этил-2-бромацетат указанное в заголовке соединение получают (98%) в виде твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (д, 1H), 7,54 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 4,46 (с, 2H), 4,23 (кв., 2H), 1,27 (т, 3H); МС (ES+) m/z 268,6 (М + 1).

B. Синтез этил-[5-хлор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на этил-(5-хлор-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол указанное в заголовке соединение получают (85%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,70 (ушир., 1H), 7,31-7,24 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 4,53-4,46 (м, 2H), 5,09-4,40 (д, 2H), 4,18 (кв., 2H), 3,08-2,88 (м, 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 387,8 (М - 17).

C. Синтез этил-[5-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[5-хлор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (94%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,24 (м, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,05 (с, 1H), 4,53-4,46 (м, 4H), 4,21 (кв., 2H), 3,14-2,94 (м, 2H), 1,25 (т, 3H); МС (ES+) m/z 388,8 (М + 1).

D. Синтез этил-[5-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[5-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение (99%): MS (ES+) m/z 418,7 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 44

Синтез метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез метил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетата

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на метилбромацетат получают указанное в заголовке соединение (72%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,64-7,53 (м, 2H), 7,14 (т, 1H), 6,77 (д, 1H), 4,48 (с, 2H), 3,76 (с, 3H); МС (ES+) m/z 220,4 (М + 1).

B. Синтез метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на метил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3-хлорфенол указанное в заголовке соединение получают (29%) в виде твердого вещества желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 7,48 (д, 1H), 7,38 (т, 1H), 7,19 (т, 1H), 7,01 (ушир., 1H), 6,80-6,64 (м, 3H), 5,28 (ушир. с, 1H), 4,51 (д, 1H), 4,44 (д, 1H), 3,75 (с, 3H); МС (ES+) m/z 370,5 (М + 23), 372,4 (М + 23).

C. Синтез метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (83%) в виде полутвердого вещества; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (т, 1H), 7,29 (ушир. д, 1H), 7,18 (т, 1H), 6,95 (ушир., 1H), 6,86-6,78 (м, 3H), 5,13 (ушир., 1H), 4,55 (д, 1H), 4,45 (д, 1H), 3,75 (с, 3H); МС (ES+) m/z 332,5 (М + 1), 334,5 (М + 1).

D. Синтез метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 362,5 (M + 1) 364,5 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 45

Синтез этил-[3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

A. Синтез этил-[3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на этил-(2,3-диоксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил)ацетат указанное в заголовке соединение получают в виде масла коричневого цвета: MS (ES+) m/z 364,3 (M + 1), 348,5 (M - 17).

B. Синтез этил-[3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на этил-[3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат указанное в заголовке соединение получают (83%) в виде масла светло-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (т, 1H), 7,34 (д, 1H), 7,26-7,22 (м, 1H), 6,92-6,82 (м, 2H), 6,73 (дд, 1H), 5,11 (ушир., 1H), 4,50 (д, 1H), 4,43 (д, 1H), 4,21 (кв., 2H), 1,23 (т, 3H); МС (ES+) m/z 448,5 (М + 1).

C. Синтез этил-[3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетат получают указанное в заголовке соединение: MS (ES+) m/z 378,3 (M + 1), 361,3 (M - 17).

ПОЛУЧЕНИЕ 46

Синтез 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1С, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-1-пентил-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3-бромфенол указанное в заголовке соединение получают (48%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,66 (ушир., 1H), 7,50-7,38 (м, 2H), 7,24-7,16 (м, 2H), 6,98-6,86 (м, 2H), 6,64 (д, 1H), 4,15 (ушир., 1H), 3,80-3,55 (м, 2H), 1,75-1,62 (м, 2H), 1,40-1,34 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); МС (ES+) m/z 391,4 (М + 1), 393,4 (М + 1).

B. Синтез 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (91%) в виде порошка белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40 (т, 1H), 7,31 (д, 1H) 7,24-7,23 (м, 2H), 7,01-6,91 (м, 2H), 6,74 (д, 1H), 5,05 (ушир., 1H), 3,80-3,65 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,38-1,29 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 374,4 (М + 1), 376,4 (М + 1).

C. Синтез 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: R_f = 0,5 (EtOAc/гексаны, 1/4).

ПОЛУЧЕНИЕ 47

Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на изатин, 1,3-бензодиоксол-5-ола на 4-бромфенол указанное в заголовке соединение получают (71%) в виде твердого вещества желтоватого цвета: MS (ES+) m/z 319,4 (M + 1), 321,4 (M + 1).

B. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1D, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (98%) в виде порошка белого цвета: МС (ES+) m/z 306,2 (M + 1), 304,2 (M+1).

C. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 35D, и с созданием некритических вариантов для замены 5-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: МС (ES+) m/z 334,2 (M + 1), 336,2 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 48

Синтез 1-(дифенилметил)-3-(гидроксиметил)-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 3-(трифторметокси)фенол получают указанное в заголовке соединение (75%): МС (ES+) m/z 514,5 (M + 23).

B. Синтез 1-(дифенилметил)-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (82%): МС (ES+) m/z 498,4 (M + 23).

C. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(гидроксиметил)-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: МС (ES+) m/z 488 (M - 17), 528 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 49

Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол (Foster et al., J. Chem. Soc. 1948:2254-2258) и 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (68%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 450,4 (M + 1).

B. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (67%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 434,3 (M + 1).

C. Синтез 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-(3-гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 26С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (45%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 464,5 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 50

Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол и 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 4-бром-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (78%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,36 (с, 1H), 9,15 (с, 1H), 7,49 (1H), 7,04 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,35 (ушир., 1H), 5,90 (с, 1H), 4,45 (т, 2H), 3,05 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,4, 160,2, 154,0, 145,7, 131,6, 130,7, 125,5, 125,4, 118,9, 117,7, 116,1, 108,8, 96,8, 76,9, 71,8, 29,1; МС (ES-) m/z 344,4 (М - 17), 360,4 (М - 1).

B. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (62%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 346,5 (M + 1), 348,5 (M + 1).

C. Синтез 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 14С, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (16%): R_f = 0,21 (EtOAc/гексаны, 7/3).

ПОЛУЧЕНИЕ 51

Синтез 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 7-фтор-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 1А, и с созданием некритических вариантов для замены 4-броминдола на 7-фторизатин и 1-бромпентана на 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран получают указанное в заголовке соединение (34%): МС (ES+) m/z 336,2 (M + 23).

B. Синтез 7-фтор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 7-фтор-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1H-индол-2,3-дион получают указанное в заголовке соединение (75%): МС (ES+) m/z 474,3 (M + 23).

C. Синтез 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 7-фтор-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (65%): МС (ES+) m/z 436,4 (M + 1).

D. Синтез 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 26С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (67%): МС (ES+) m/z 488,4 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 52

Синтез 3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 2,3-дигидробензофуран-6-ол указанное в заголовке соединение получают (90%) в виде порошка белого цвета: МС (ES+) m/z 376,3 (M + 23).

B. Синтез 3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (76%): МС (ES+) m/z 338,3 (M + 1).

C. Синтез 3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (46%): МС (ES+) m/z 368,3 (M + 1), 380,4 (M + 23).

ПОЛУЧЕНИЕ 53

Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-(дифенилметил)-1H-индол-2,3-дион и 1,3-бензодиоксол-5-ола на 4-бромфенол указанное в заголовке соединение получают (90%) в виде твердого вещества оранжевого цвета: МС (ES+) m/z 486,2 (M + 1), 488,2 (M + 1).

B. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 15В, и с созданием некритических вариантов для замены 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-гидрокси-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-3-гидрокси-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (99%) в виде порошка белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 11H), 7,11-7,06 (м, 4H), 6,82 (д, 1H), 6,57-6,51 (м, 1H), 5,04 (с, 1H); МС (ES+) m/z 471,2 (М + 1), 473,2 (М + 1).

C. Синтез 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 26С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение: МС (ES+) m/z 500,4 (M + 1), 502,4 (M + 1).

ПОЛУЧЕНИЕ 54

Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

A. Синтез 1-пентил-1H-индол-2,3-диона

По методике, описываемой в получении 2А, и с созданием некритических вариантов для замены (2-бромэтил)циклопропана на 1-бромпентан, указанное в заголовке соединение получают (72%) в виде твердого вещества красного цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,90 (д, 1H), 7,53-7,45 (м, 1H), 7,03-6,97 (м, 1H), 6,82 (д, 1H), 3,64-3,57 (м, 2H), 1,68-1,52 (м, 2H), 1,34-1,21 (м, 4H), 0,79 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 183,6, 158,1, 151,0, 138,4, 125,3, 123,5, 117,5, 110,2, 40,2, 28,9, 26,9, 22,2, 13,9.

B. Синтез 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2В, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-1H-индол-2,3-диона на 1-пентил-1H-индол-2,3-дион указанное в заголовке соединение получают (47%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,41 (с, 1H), 7,46 (дд, 1H), 7,37 (дт, 1H), 7,16 (дт, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,83 (дд, 2H), 4,70 (ушир., 1H), 3,73-3,54 (м, 2H), 1,69-1,60 (м, 2H), 1,34-1,26 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,9, 152,2, 148,8, 142,5, 141,3, 130,3, 129,3, 126,1, 123,8, 117,1, 109,5, 106,8, 101,8, 101,4, 79,3, 40,4, 28,9, 26,8, 22,3, 13,9; МС (ES+1) m/z 355,5 (М + 1).

C. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 2С, и с созданием некритических вариантов для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-гидрокси-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он указанное в заголовке соединение получают (81%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,67 (ушир., 1H), 7,39-7,29 (м, 2H), 7,18-7,13 (м, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 5,01 (с, 1H), 3,71-3,63 (м, 2H), 1,71-1,61 (м, 2H), 1,35-1,27 (м, 4H), 0,86 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,8, 151,3, 147,6, 143,9, 141,53, 128,7, 126,4, 126,2, 123,1, 115,3, 109,4, 106,5, 101,5, 101,2, 47,4, 40,5, 28,9, 26,9, 22,3, 13,9; МС (ES+) m/z 340 (М + 1).

D. Синтез 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она

По методике, описываемой в получении 1Е, и с созданием некритических вариантов для замены 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она на 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-он получают указанное в заголовке соединение (67%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,85-10,63 (ушир., 1H), 7,48-7,35 (м, 2H), 7,28-7,19 (м, 1H), 6,96 (д, 1H), 6,52 (д, 2H), 5,82 (дд, 2H), 4,63 (д, 1H), 4,11 (д, 1H), 3,70 (д, 2H), 2,04-1,74 (ушир., 1H), 1,65-162 (м, 2H), 1,31-1,24 (м, 4H), 0,84 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,3, 152,6, 148,1, 143,2, 141,3, 129,2, 129,1, 126,2, 123,3, 112,4, 109,6, 108,2, 101,9, 101,3, 64,6, 59,8, 40,6, 28,9, 26,9, 22,2, 13,9; МС (ES+) m/z 370,1 (М + 1).

ПРИМЕР 1

Синтез 1'-(2-циклопропилэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (0,92 г, 2,51 ммоль) в безводном ТГФ (20,0 мл) добавляют трифенилфосфин (0,82 г, 3,13 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,55, 3,13 ммоль) при -78°С. Реакционный раствор коричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят насыщенным раствором хлорида аммония (50,0 мл). Органический растворитель удаляют при пониженном давлении и водную смесь экстрагируют этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток коричневого цвета подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (градиент 5%-20%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,63 г, 72%), которое кристаллизуют из простого эфира, получая при этом бесцветное твердое вещество: т. пл. 125-127°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,25 (м, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,02 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,84 (м, 2H), 4,76 (м, 2H), 3,93-3,74 (м, 2H), 1,65-1,57 (м, 2H), 0,76-0,56 (м, 1H), 0,48-0,41 (м, 2H), 0,08-0,03 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 155,9, 148,8, 142,6, 142,3, 132,4, 128,8, 124,0, 123,1, 119,5, 108,6, 103,1, 101,5, 93,6, 80,6, 58,2, 40,5, 32,5, 30,8, 8,7, 4,4; МС (ES+) m/z 350,3 (М + 1).

ПРИМЕР 1.1

Синтез 1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (80%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 85-87°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (т, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,02 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 4,77 (ABq, 2H), 3,85-3,62 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 2H), 1,40-1,33 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,3, 155,9, 148,8, 142,4, 142,3, 132,5, 128,9, 123,9, 119,6, 108,6, 103,0, 101,5, 93,6, 80,5, 58,2, 40,4, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 352 (М + 1).

ПРИМЕР 1.2

Синтез 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,16 (д, 1H), 7,15 (с, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,90 (ABq, 2H), 3,83-3,60 (м, 2H), 1,74-1,64 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,1, 157,2, 149,1, 144,6, 142,0, 130,3, 130,1, 127,0, 120,0, 116,5, 107,6, 102,5, 101,5, 93,3, 77,3, 59,6, 40,6, 29,0, 27,0, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 430 (М + 1).

ПРИМЕР 1.3

Синтез этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения этил-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета с выходом 90%: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,31-7,26 (м, 1H), 7,17-7,00 (м, 3H), 6,67 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,90-5,89 (м, 2H), 4,76-4,66 (м, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,13 (кв., 2H), 1,17 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,3, 168,3, 155,6, 148,8, 142,4, 142,1, 132,0, 129,3, 124,1, 123,7, 120,4, 109,6, 103,3, 101,9, 93,8, 79,8, 61,8, 57,8, 41,8, 14,5; МС (ES+) m/z 390,2 (М + 23).

ПРИМЕР 1.4

Синтез метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения метил-2-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она, указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета с выходом 74%: т. пл. 166-167°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (м, 1H), 7,44 (м, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,22-7,10 (м, 3H), 7,03 (м, 1H), 6,70 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,90-5,84 (м, 2H), 5,52-5,33 (м, 2H), 4,99 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 3,95 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 167,5, 156,0, 148,9, 142,4, 142,3, 137,4, 132,8, 132,1, 131,4, 129,0, 128,6, 127,4, 126,5, 123,9, 123,6, 119,4, 109,5, 103,1, 101,5, 93,7, 80,7, 58,4, 52,3, 42,4; МС (ES+) m/z 430,3 (М + 1), 452,3 (М + 23).

ПРИМЕР 1.5

Синтез метил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения метил-3-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета с выходом 73%; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,97-7,95 (м, 2H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,04-6,99 (м, 1H), 6,73-6,71 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,18 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 4,80 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,89 (с, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,7, 166,6, 156,0, 149,0, 142,4, 141,7, 136,1, 132,2, 131,7, 130,9, 129,2, 128,1, 124,0, 123,7, 119,4, 109,2, 103,1, 101,6, 93,7, 80,5, 64,3, 58,3, 52,3, 43,7; МС (ES+) m/z 430 (М + 1).

ПРИМЕР 1.6

Синтез метил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения метил-4-{[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]метил}бензоата для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета с выходом 87%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,01 (д, 2H), 7,38 (д, 2H), 7,18 (т, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,86 (м, 2H), 5,11 (д, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,86 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,89 (с, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,7, 166,6, 156,0, 149,0, 142,4, 141,8, 140,8, 132,1, 130,3, 129,8, 129,0 127,3, 124,1, 123,7, 119,3, 109,2, 103,0, 102,0, 93,7, 80,5, 58,3, 52,2, 43,9; МС (ES+) m/z 430,1 (М + 1).

ПРИМЕР 1.7

Синтез 1'-(дифенилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде порошка белого цвета с выходом 26%: МС (ES+) m/z 462,3 (M + 1).

ПРИМЕР 1.8

Синтез спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1'-(дифенилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (2,10 г, 4,70 ммоль) в EtOAc (100 мл) и уксусной кислоте (0,10 мл) добавляют палладий на угле (1,00 г). Реакционную смесь гидрируют под давлением водорода 60 фунт/кв. дюйм при температуре окружающей среды в течение 5 дней и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,87 г, 66%) в виде порошка белого цвета: т. пл. 252°С (разлож.); ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,55 (с, 1H), 7,25-6,84 (м, 4H), 6,64 (с, 1H), 6,22 (с, 1H), 5,88 (с, 2H), 4,76-4,57 (дд, 2H); МС (ES+) m/z 282,2 (М + 1).

ПРИМЕР 1.9

Синтез 2-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 2-{3-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]пропил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 45%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83-7,80 (м, 2H), 7,70-7,68 (м, 2H), 7,28-7,26 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,05-7,00 (м, 1H), 6,86 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,85-5,83 (м, 2H), 4,91 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,94-3,68 (м, 4H), 2,15-2,10 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 168,2, 155,9, 148,8, 142,4, 141,9, 134,0, 132,5, 132,0, 128,9, 124,1, 123,4, 123,3, 119,4, 108,4, 103,2, 101,5, 93,6, 80,4, 58,2, 38,0, 35,6, 26,8; МС (ES+) m/z 469,3 (М + 1), 491,3 (М + 23).

ПРИМЕР 1.10

Синтез 2-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 2-{2-[3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]этил}-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 61%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,81-7,73 (м, 2H), 7,71-7,62 (м, 2H), 7,18-7,08 (м, 2H), 6,98 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,29 (с, 1H), 5,91-5,81 (ABq, 2H), 4,79 (д, 1H), 4,58 (д, 1H), 4,18-3,92 (м, 4H), 3,06 (т, 2H), 1,59-1,35 (ушир., 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178, 168,2, 156,1, 148,7, 142,2, 141,9, 134,1, 132,4, 131,8, 128,7, 124,1, 123,4, 123,3, 119,0, 107,8, 103,7, 101,4, 93,4, 80,9, 58,1, 39,0, 35,6; МС (ES+) m/z 455 (М + 1), 477 (М + 23).

ПРИМЕР 1.11

Синтез 1'-[3-(бензилокси)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 1-[3-(бензилокси)пропил]-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде сиропа светло-желтого цвета с выходом 98%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-6,95 (м, 9H), 6,49 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,83 (дд, 2H), 5,86 (ABq, 1H), 4,58 (ABq, 1H), 3,96-3,79 (м, 2H), 3,53 (т, 2H), 2,06-2,00 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 155,9, 148,8, 142,5, 142,2, 138,1, 132,3, 128,9, 127,9, 127,6, 123,9, 123,1, 119,5, 108,7, 103,0, 101,4, 93,6, 80,4, 73,1, 67,4, 58,1, 37,7, 27,9; МС (ES+) m/z 430,3 (М + 1)

ПРИМЕР 1.12

Синтез 5,6-дифтор-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 71%: т. пл. 48-50°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (тд, 1H), 7,18-7,12 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,51 (дд, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 3,87-3,64 (м, 2H), 1,82-1,65 (м, 2H), 1,46-1,28 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,6, 156,8, 152,9, 149,8, 144,2, 142,6, 131,8, 129,4, 124,1, 123,5, 111,7, 109,0, 100,2, 80,9, 57,9, 40,6, 29,1, 27,2, 22,5, 14,1; МС (ES+) m/z 344 (М + 1).

ПРИМЕР 1.13

Синтез 5-фтор-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(5-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 3%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,28 (м, 1H), 7,18-7,11 (м, 1H), 7,09-7,01 (м, 1H), 6,98-6,82 (м, 3H), 6,45-6,37 (м, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,89-3,63 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,48-1,28 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,7, 159,4, 156,6, 132,2, 130,1, 129,3, 124,1, 123,4, 116,3, 110,8, 110,5, 108,9, 80,4, 58,4, 40,6, 29,2, 27,3, 22,5, 14,1; МС (ES+) m/z 326 (M + 1).

ПРИМЕР 1.14

Синтез 5-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 4%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,23 (м, 2H), 7,17-7,01 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,89-3,64 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,48-1,28 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,7, 160,1, 142,6, 132,7, 132,1, 131,4, 129,3, 126,5, 124,1, 123,5, 113,1, 112,2, 108,9, 80,3, 58,0, 40,6, 29,2, 27,3, 22,5, 14,2; МС (ES+) m/z 386 (М + 1), 388 (М + 23).

ПРИМЕР 1.15

Синтез 5-хлор-6-фтор-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(5-хлор-4-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 80%; т. пл. 74-76°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,27 (м, 1H), 7,18-7,02 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,69 (д, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 3,87-3,64 (м, 2H), 1,82-1,65 (м, 2H), 1,47-1,28 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,5, 160,6, 157,4, 142,6, 133,9, 131,8, 129,5, 124,6, 124,1, 123,5, 113,1, 109,0, 100,0, 81,2, 57,5, 40,6, 29,2, 27,2, 22,5, 14,1; МС (ES+) m/z 360 (М + 1).

ПРИМЕР 1.16

Синтез 6-метокси-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(2-гидрокси-4-метоксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 99%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (тд, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,58 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 6,36 (дд, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,91-3,63 (м, 2H), 3,77 (с, 3H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,46-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 162,1, 161,5, 142,5, 132,9, 128,8, 123,9, 123,5, 123,1, 121,0, 108,5, 107,5, 96,6, 80,5, 57,6, 55,6, 40,3, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 338 (М + 1).

ПРИМЕР 1.17

Синтез 6-хлор-5-фтор-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(4-хлор-5-фтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 44%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (тд, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,06 (тд, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,50 (д, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,70 (д, 1H), 3,87-3,63 (м, 2H), 1,81-1,65 (м, 2H), 1,47-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,2, 156,9, 154,8, 151,6, 142,5, 131,5, 129,4, 128,6, 123,7, 121,7, 121,9, 111,2, 108,9, 80,6, 57,9, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 360 (М + 1).

ПРИМЕР 1.18

Синтез 1'-пентил-5-(трифторметил)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(гидроксиметил)-3-[2-гидрокси-5-(трифторметил)фенил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 27%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,48 (дд, 1H), 7,35 (тд, 1H), 7,16-6,90 (м, 5H), 5,02 (д, 1H), 4,76 (д, 1H), 3,91-3,65 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,47-1,29 (м, 4H), 0,91 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,5, 163,3, 142,6, 131,8, 129,8, 129,3, 127,7, 124,1, 124,0, 123,9, 123,6, 121,0, 110,6, 108,9, 80,5, 57,6, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 13,9; МС (ES+) m/z 376 (М + 1).

ПРИМЕР 1.19

Синтез 5,6-дихлор-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(4,5-дихлор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 43%. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (тд, 1H), 7,17-7,03 (м, 3H), 6,94 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 3,88-3,65 (м, 2H), 1,82-1,67 (м, 2H), 1,47-1,29 (м, 4H), 0,92 (т, 3H). ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,2, 159,9, 142,5, 133,3, 131,5, 129,4, 124,6, 124,5, 123,9, 123,4, 112,4, 108,9, 80,8, 57,5, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 376 (М + 1), 378 (М + 1).

ПРИМЕР 1.20

Синтез 1'-(дифенилметил)-5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и созданием некритических вариантов с применением 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-3,3-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она получают указанное в заголовке соединение: т. пл. 190-192°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,26 (м, 10H), 7,19-7,15 (м, 1H), 7,07-6,93 (м, 3H), 6,55-6,51 (м, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,17 (с, 2H), 1,17 (с, 3H), 1,14 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,1, 161,1, 161,0, 141,8, 137,9, 137,2, 132,8, 130,0, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,0, 127,8, 123,9, 123,1, 120,8, 116,1, 112,1, 93,4, 85,4, 80,4, 58,7, 57,4, 41,3, 27,7, 27,6; МС (ES+) m/z 474,5 (М +1).

ПРИМЕР 1.21

Синтез 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1'-(дифенилметил)-5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,23 г, 0,49 ммоль) в метаноле (50,0 мл) добавляют палладия на угле (0,10 г). Смесь гидрируют под давлением водорода 120 фунт/кв. дюйм при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют через целит, промывают метанолом. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/2), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,10 г, 68%): т. пл. 95-100°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,74 (с, 1H), 7,28-7,20 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,43 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 4,94 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,19 (с, 2H), 1,20 (с, 3H), 1,16 (3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,4, 161,3, 161,0, 140,3, 133,0, 130,1, 128,8, 124,2, 123,4, 120,0, 116,6, 110,1, 93,4, 85,5, 80,6, 58,3, 41,4, 27,7, 27,6; МС (ES+) m/z 308,6 (М + 1).

ПРИМЕР 1.22

Синтез 4',7'-дихлор-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (0,69 г, 1.57 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (15,0 мл) добавляют трифенилфосфин (0,54 г, 2,04 ммоль) с последующим медленным добавлением при 0°С диизопропилазодикарбоксилата (0,41 г, 2,04 ммоль). Реакционную смесь коричневого цвета перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят раствором хлорида аммония (2,00 мл). Органический растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в этилацетате (20,0 мл), промывают 10% водным раствором HCl (10,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (35%), получая при этом твердое вещество, которое кристаллизуют из смеси этилацетат/простой эфир, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,13 г, 20%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 106-108°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,24-7,16 (м, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,87 (дд, 2H), 4,12-4,07 (м, 2H), 1,76-1,66 (м, 2H) 1,36-1,31 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,5, 157, 0, 149,2, 142,1, 140,0, 132,3, 131,0, 130,2, 124,6, 116,0, 113,8, 102,3, 101,5, 93,3, 77,2, 58,5, 42,1, 29,5, 28,7, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 420,4 (М + 1).

ПРИМЕР 1.23

Синтез 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 4-бром-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 71%: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,79 (с, 1H), 7,19-7,08 (м, 2H), 6,90 (дд, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,90 (д, 2H), 4,74 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,5, 157,0, 148,8, 144,5, 141,9, 131,2, 130,6, 126,1, 119,2, 117,5, 109,8, 103,3, 101,8, 93,3, 77,6, 59,7; МС (ES-) m/z 360,4 (М - 1), 358,4 ( М - 1).

ПРИМЕР 1.24

Синтез 4'-бром-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,80 г, 4,80 ммоль) в безводном этилацетате (50 мл) добавляют трибутилфосфин (1,26 г, 1,54 мл, 6,24 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. На протяжении 10 мин добавляют раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (1,44 г, 6,24 ммоль) в безводном этилацетате (15,0 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 2 ч и затем гасят насыщенным раствором хлорида аммония (30,0 мл). После отделения водного слоя органический слой промывают 10% водным раствором HCl (2×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат-гексан (70%), получая при этом твердое вещество, которое растирают с диэтиловым простым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,64 г, 37%) в виде бесцветного твердого вещества; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,77 (с, 1H), 7,18-7,13 (м, 1H), 7,08 (д, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 4,80 (ABq, 2H), 4,46 (т, 2H), 2,92 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,7, 162,2, 161,7, 144,5, 131,1, 131,0, 126,1, 119,8, 119,2, 119,1, 118,3, 109,7, 92,4, 77,6, 72,5, 59,2, 28,8; МС (ES-) m/z 358,4 (М - 1), 356,3 (М - 1).

ПРИМЕР 1.25

Синтез 4'-бром-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-(пиридин-2-илметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,81 г, 3,88 ммоль), трифенилфосфина (2,04 г, 7,77 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилата (1,57 г, 7,77 ммоль) в безводном диоксане (60 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды растворитель удаляют в вакууме. Смолистый остаток разбавляют этилацетатом (50,0 мл), промывают водой (3×25,0 мл), насыщенным раствором соли (3×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (80%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,64 г, 37%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. >200°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,47 (д, 1H), 7,77 (дт, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,27 (дт, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,61 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,08 (д, 1H), 5,03 (д, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,74 (д, 1H), 4,48 (т, J = 8,6 Гц, 2H), 2,96 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,4, 162,2, 161,8, 155,3, 149,8, 145,3, 137,6, 131,0, 130,5, 126,8, 123,3, 122,2, 119,9, 119,5, 119,0, 118,1, 109,3, 92,4, 77,5, 72,5, 58,8, 45,3, 28,8; МС (ES+) m/z 451,3 (М + 1).

ПРИМЕР 1.26

Синтез 5'-фтор-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 5-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (3,34 г, 7,18 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (80,0 мл) добавляют трибутилфосфин (2,18 г, 2,70 мл, 10,8 ммоль) в атмосфере азота. На протяжении 10 мин добавляют раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (2,49 г, 10,8 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (25,0 мл). Реакционный раствор перемешивают в течение 1 ч и гасят насыщенным хлоридом аммония (30,0 мл). После удаления растворителя при пониженном давлении смолистое вещество экстрагируют этилацетатом (3×75,0 мл). Органический слой промывают 10% водным раствором HCl (2×25,0 мл), насыщенным водным гидрокарбонатом натрия (3×25,0 мл), насыщенным раствором соли (3×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (30%), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,10 г, 34%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 139-141°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,02-6,96 (м, 1H), 6,93-6,89 (м, 2H), 6,74-6,73 (м, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,87 (дд, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 4,78 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,9, 161,5, 158,3, 155,9, 151,7, 149,2, 142,6, 137,1, 137,1, 133,7, 118,6, 115,6, 115,3, 112,7, 112,4, 112,0, 109,7, 109,6, 109,4, 102,8, 101,7, 93,8, 80,1, 58,6, 37,1; МС (ES+) m/z 448,2 (М + 1).

ПРИМЕР 1.27

Синтез 1'-(дифенилметил)-5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-5-метил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (1,31 г, 2,72 ммоль) в этилацетате (50,0 мл) добавляют трибутилфосфин (0,82 г, 4,07 ммоль). К указанной выше реакционной смеси на протяжении периода 5 минут добавляют раствор ди-трет-бутилазодикарбоксилата (0,94 г, 4,07 ммоль) в этилацетате (45,0 мл). После перемешивания в течение 10 минут в атмосфере N₂ реакционную смесь гасят насыщенным водным хлоридом аммония (60,0 мл). Органический слой отделяют и промывают 1,0 н раствором хлористоводородной кислоты (3×100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (10-50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (выход 0,98 г, 78%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,25 (м, 10H), 7,02, (с, 1H), 6,96 (с, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,36 (д, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,86 (д, 2H), 4,82 (ABq, 2H), 2,20 (с, 3H).

ПРИМЕР 1.28

Синтез 5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

В сосуд для гидрирования из нержавеющей стали последовательно загружают 1'-(дифенилметил)-5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он (0,90 г, 1,95 ммоль), ледяную уксусную кислоту (50,0 мл) и гидроксид палладия (0,10 г, 1,35 ммоль, 20 масс.% на угле). Сосуд промывают азотом, герметизируют, затем нагревают до 60°С и проводят реакцию при давлении Н₂ 120 фунт/кв. дюйм. После перемешивания в течение 4-х дней реакционную смесь разбавляют этилацетатом и пропускают через слой целита. Фильтрат промывают водой (6×100 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (40-50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,25 г, 43%): т. пл. 269-271°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,45 (с, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,87 (с, 1H), 6,76 (д, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,87 (д, 2H), 4,64 (ABq, 2H), 2,17 (с, 3H); МС (ES+) m/z 296,28 (М + 1).

ПРИМЕР 1.29

Синтез 5'-метил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К суспензии гидрида натрия(0,03 г, 0,63 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) медленно добавляют раствор 5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,10 г, 0,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 15 минут при 0°С добавляют раствор 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана (0,11 г, 0,49 ммоль) в N,N-диметилформамиде (40,0 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч и гасят водой (20,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×25,0 мл). Объединенные органические слои промывают водой (50,0 мл) и насыщенным раствором соли (2×25,0 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (15-50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (выход 0,11 г, 77%): т. пл. 96-98°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,09 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,88 (д, 2H), 4,96 (ABq, 2H), 4,80 (ABq, 2H), 2,29 (с, 3H); МС (ES+) m/z 444,2 (М + 1).

ПРИМЕР 1.30

Синтез 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения 3-(4-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества с выходом 82%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (тд, 1H), 7,15-7,14 (м, 2H), 7,04 (дд, 1H), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,56 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,89-3,64 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,6, 161,6, 142,5, 132,1, 129,1, 128,4, 124,4, 123,9, 123,3, 122,8, 114,1, 108,8, 80,4, 57,6, 40,4, 29,0, 27,1, 22,3,14,0; МС (ES+) m/z 386,3 (М + 1), 388,3 (М + 1)

ПРИМЕР 1.31

Синтез 5-бром-1'-(дифенилметил)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-1-(дифенилметил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (72%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,43-7,25 (м, 11H), 7,14-6,93 (м, 4H), 6,83 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,52 (д, 1H), 5,0 (д, 1H), 4,73 (д, 1H); МС (ES+) m/z 484,4 (М + 1), 482,4 (М + 1).

ПРИМЕР 1.32

Синтез 2-метил-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензотиазол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения 3-(гидроксиметил)-3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (50%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 105-107°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,59 (д, 1H), 7,28 (дт, 1H), 7,02-6,92 (м, 2H), 5,02 (д, 1H), 4,77 (д, 1H), 4,01 (м, 1H), 3,64 (м, 1H), 2,54 (с, 3H), 1,92-1,71 (м, 2H), 1,54-1,34 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,7, 169,2, 160,2, 149,2, 142,7, 138,3, 132,7, 129,0, 128,6, 123,5, 122,7, 122,1, 120,2, 108,6, 108,3, 80,1, 58,1, 40,7, 29,1, 27,0, 22,5, 20,2, 14,1; МС (ES+) m/z 379,5 (М + 1).

ПРИМЕР 1.33

Синтез 5-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения 3-(гидроксиметил)-3-(5-гидрокси-2-метил-1,3-бензотиазол-6-ил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (30%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 143-145°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,27 (м, 2H), 7,17-6,98 (м, 3H), 6,84 (д, 1H), 6,78-6,73 (м, 2H), 6,40 (д, 1H), 5,07-4,87 (м, 3H), 4,69 (д, 1H); МС (ES+) m/z 464,2 (М + 1), 466,2 (М + 1).

ПРИМЕР 1.34

Синтез 5-бромспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(5-бром-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (25%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 225-228°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 10,65 (с, 1H), 7,35 (дд, 1H), 7,24 (дт, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,99-6,88 (м, 3H), 6,83 (д, 1H), 4,81 (д, 1H), 4,69 (д, 1H); МС (ES+) m/z 316,1 (М + 1), 318,1 (М + 1).

ПРИМЕР 1.35

Синтез 1'-(дифенилметил)-6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1-(дифенилметил)-3-(гидроксиметил)-3-[2-гидрокси-4-(трифторметокси)фенил]-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (17,3 ммоль) в безводном ТГФ (200 мл) добавляют трифенилфосфин (6,34 г, 24,2 ммоль) с последующим добавлением диэтилазодикарбоксилата (4,39 мл, 24,2 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч, гасят насыщенным хлоридом аммония (40,0 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3×150 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/4), получая при этом указанное в заголовке соединение (6,00 г, 71%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45-6,51 (м, 18H), 5,08 (д, 1H), 4,81 (д, 1H); МС (ES+) m/z 488 (М + 1).

ПРИМЕР 1.36

Синтез 6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К суспензии 1'-(дифенилметил)-6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (6,00 г, 12,3 ммоль) в метаноле (100 мл) и уксусной кислоте (1,00 мл) добавляют 10% палладий на угле (0,65 г, 0,62 ммоль) и смесь гидрируют при температуре окружающей среды под давлением водорода 130 фунт/кв. дюйм в течение 5 дней. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюированием 30% этилацетатом в гексане, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,95 г, 75%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 180-182°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,19 (с, 1H), 7,29-6,92 (м, 4H), 6,86-6,64 (м, 3H), 5,03 (д, 1H), 4,75 (д, 1H); ¹³C ЯМР(75 МГц, CDCl₃) δ 179,9, 161,9, 150,6, 132,3, 129,4, 127,4, 125,6, 124,3, 124,2, 123,8, 120,5, 114,1, 110,7, 104,3, 80,8, 58,2; МС (ES+) m/z 322 (М + 1).

ПРИМЕР 1.37

Синтез этил-(4'-бром-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (41%) в виде бесцветного твердого вещества: МС (ES+) m/z 445,5 (M + 1).

ПРИМЕР 1.38

Синтез этил-(4'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения этил-[4-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 63% в виде бесцветного твердого вещества: МС (ES+) m/z 400,8 (M + 1).

ПРИМЕР 1.39

Синтез этил-(4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения этил-[4-бром-3-(6-гидрокси-2,2-диметил-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 52%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,22-7,10 (м, 2H), 6,70 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 5,0 (д, 1H); 4,86 (д, 1H), 4,63 (д, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,28-4,18 (м, 2H), 2,79 (с, 2H), 1,43 (с, 3H), 1,39 (с, 3H), 1,28 (т, 3H); МС (ES+) m/z 472,5 (М + 1), 474,5 (М + 1).

ПРИМЕР 1.40

Синтез этил-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 81%: МС (ES+) m/z

438,4 (M + 1), 440,4 (M + 1).

ПРИМЕР 1.41

Синтез этил-(5'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения этил-[5-хлор-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 90% в виде бесцветного твердого вещества: МС (ES+) m/z 400,8 (M + 1).

ПРИМЕР 1.42

Синтез 7'-фторспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Раствор 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она (2,00 г, 7,00 ммоль) и параформальдегида (2,10 г, 61,0 ммоль) в ТГФ (50 мл) дегазируют (удаляют воздух) барботированием аргона через раствор в течение одного часа с последующим медленным добавлением при -78°С дизопропиламида лития (48,8 мл, свежеприготовленный 0,50 М раствор, 25 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и гасят насыщенным хлоридом аммония (50,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×100 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в безводном этилацетате (50 мл) с последующим добавлением трибутилфосфина (2,10 мл, 8,00 ммоль) и ди-трет-бутилазодикарбоксилата (1,90 г, 8,00 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят насыщенным хлоридом аммония (30,0 мл). Органический слой отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в метаноле (70,0 мл) с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (30,0 мл). Образованную смесь кипятят с обратным холодильником при 100°С в течение одного часа. После охлаждения до температуре окружающей среды смесь экстрагируют этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,27 г, 17%): ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,06 (с, 1H), 7,17-7,08 (м, 1H), 7,00-6,88 (м, 2H), 6,64 (с, 1H), 6,33 (с, 1H), 5,92-5,85 (м, 2H), 4,74 (д, 1H), 4,62 (д, 1H).

ПРИМЕР 1.43

Синтез метил-(6-хлор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения метил-[3-(4-хлор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 74% в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (дт, 1H), 7,14 (дд, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,81-6,74 (м, 3H), 5,03 (д, 1H), 4,74 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 4,44 (д, 1H), 3,75 (с, 3H); МС (ES+) m/z 344,5 (М + 1), 346,5 (М + 1).

ПРИМЕР 1.44

Синтез этил-(5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.22, и с созданием некритических вариантов применения этил-[3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены 4,7-дихлор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают с выходом 46% в виде масла светло-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,31 (дт, 1H), 7,16 (дд, 1H), 7,08 (дт, 1H), 6,81-6,71 (м, 2H), 6,67 (дд, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,74 (д, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,37 (д, 4,24 (кв., 7,1 Гц), 1,28 (т, 3H); МС (ES+) m/z 360,5 (М + 1).

ПРИМЕР 1.45

Синтез этил-(2'-оксо-6,7-дигидро-5H-спиро[индено[5,6-b]фуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

К раствору этил [3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата (4,20 ммоль) в безводном ТГФ (60,0 мл) добавляют трифенилфосфин (1,43 г, 5,46 ммоль) и диэтилазодикарбоксилат (0,95 г, 5,46 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят насыщенным хлоридом аммония (20,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/4), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,25 г, 16% в трех стадиях): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (тд, 1H), 7,22-7,17 (м, 1H), 7,07 (т, 1H), 6,81 (с, 1H), 6,78 (д, 1H), 6,65 (с, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,42 (д, 1H), 4,24 (кв., 2H), 2,84 (т, 2H), 2,73-2,65 (м, 2H), 2,10-1,95 (м, 2H), 1,29 (т, 3H); МС (ES+) m/z 364 (М + 1).

ПРИМЕР 1.46

Синтез этил-(2-оксо-5',6',7',8'-тетрагидроспиро[индол-3,3'-нафто[2,3-b]фуран]-1(2H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.45, и с созданием некритических вариантов применения этил-[3-(гидроксиметил)-3-(3-гидрокси-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены этил-[3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата указанное в заголовке соединение получают (24% в трех стадиях): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (тд, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (т, 1H), 6,79 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), ), 4,91 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 4,52 (ABq, 2H), 4,24 (кв., 2H), 2,77-2,51 (м, 4H), 1,77-1,64 (м, 4H), 1,29 (т, 3H); МС (ES+) m/z 378 (М + 1).

ПРИМЕР 1.47

Синтез этил-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

По методике, как описано в примере 1.45, и с созданием некритических вариантов применения этил-[4-бром-3-(4,5-дифтор-2-гидроксифенил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата для замены этил-[3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-(гидроксиметил)-2-оксо-2,3-дигидро-1H-индол-1-ил]ацетата получают указанное в заголовке соединение (41%): т. пл. 133-134°C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,15 (м, 3 H), 6,78-6,58 (м, 2H), 5,08 (д, 1H), 4,91 (д, 1H), 4,63 (д, 1H), 4,35 (д, 1H), 4,24 (кв., 2H), 1,29 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,5, 166,8, 157,1, 143,7, 130,7, 129,0, 127,8, 120,0, 111,8, 111,6, 107,5, 99,8, 99,5, 62,2, 59,1, 41,7, 14,1; МС (ES+) m/z 438 (М + 1), 440 (М + 1), 460 (М + 23), 462 (М + 23).

ПРИМЕР 1.48

Синтез 1'-(дифенилметил)-6,7-дигидроспиро[бензо[1,2-b:4,5-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 1-(дифенилметил)-3-(5-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-6-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она получают указанное в заголовке соединение (43%): МС (ES+) m/z 446,4 (M + 1).

ПРИМЕР 1.49

Синтез 6,7-дигидроспиро[бензо[1,2-b:4,5-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 1'-(дифенилметил)-6,7-дигидроспиро[бензо[1,2-b:4,5-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,29 г, 0,65 ммоль) и гидроксида палладия (0,10 г, 20% на активированном угле) в уксусной кислоте (20,0 мл) гидрируют при 60°С и нормальном давлении водорода в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и промывают ацетоном (50,0 мл). Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,13 г, 69%): МС (ES+) m/z 280,2 (M + 1).

ПРИМЕР 1.50

Синтез 1'-(дифенилметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 1-(дифенилметил)-3-(6-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (51%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 446,3 (M + 1).

ПРИМЕР 1.51

Синтез 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1.49, и с созданием некритических вариантов применения 1'-(дифенилметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 1'-(дифенилметил)-6,7-дигидроспиро[бензо[1,2-b:4,5-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она получают указанное в заголовке соединение (68%): т. пл. 208-210°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,53 (с, 1H), 7,39-6,76 (м, 4H), 6,45 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 4,68 (ABq, 2H), 4,45 (т, 2H), 2,92 (т, 2H); МС (ES+) m/z 280,2 (М + 1).

ПРИМЕР 1.52

Синтез этил-(2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата

Смесь 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]2'(1'H)-она (0,28 г, 1.00 ммоль), этил-2-бромацетата (0,17 г, 1,00 ммоль) и карбоната цезия (0,98 г, 3,00 ммоль) в ацетоне (20,0 мл) перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,23 г, 63%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 366,4 (M + 1).

ПРИМЕР 1.53

Синтез 4'-метокси-1'{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-4-метокси-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (33%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 149-153°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,32-7,24 (м, 1H), 6,82-6,62 (м, 3H), 6,46 (с, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,87 (ABq, 2H), 4,92 (ABq, 2H), 4,82 (ABq, 2H), 3,70 (с, 3H); МС (ES+) m/z 460,3 (М + 1).

ПРИМЕР 1.54

Синтез 7'-фтор-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 7-фтор-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (32%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 116-118°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,36-6,88 (м, 4H), 6,67 (с, 1H), 6,62 (д, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,90 (д, 2H), 5,07 (кв., 2H), 4,75 (дд, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,9, 155,8, 154,1, 149,1, 148,8, 145,6, 142,4, 140,9, 140,3, 139,2, 139,2, 135,2, 135,2, 128,5, 128,4, 124,9, 128,4, 124,9, 124,8, 124,7, 121,2, 120,4, 120,4, 119,8, 117,6, 117,2, 117,0, 114,5, 114,5, 109,5, 103,2, 102,0, 93,8, 80,1, 58,3, 58,2, 39,0, 38,9; МС (ES+) m/z 448,3 (М + 1).

ПРИМЕР 2

Синтез (2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

К суспензии этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата (10,5 г, 24,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) и воде (100 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (3,98 г, 95,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при температуре окружающей среды в течение 17 ч. Смесь нейтрализуют 4 М HCl (15,0 мл). Остаток, полученный после удаления растворителя, подкисляют добавлением 4 М HCl (6,2 мл) до рН 3. Твердое вещество отделяют фильтрованием, промывают водой и гексаном и сушат при пониженном давлении, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,48 г, 87%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,06 (м, 4H), 6,79 (д, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,84 (м, 2H), 4,92 (м, 1H), 4,69-4,63 (м, 2H), 4,45 (м, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 171,8, 155,8, 149,0, 142,4, 141,2, 132,0, 129,0, 124,1, 124,0, 119,2, 108,3, 103,4, 101,5, 93,5, 80,2, 58,2, 41,1; МС (ES-) m/z 338,2 (М-1).

ПРИМЕР 2.1

Синтез (2'-оксо-6,7-дигидро-5H-спиро[индено[5,6-b]фуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

По методике, описанной в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(2'-оксо-6,7-дигидро-5H-спиро[индено[5,6-b]фуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата получают указанное в заголовке соединение с выходом 74%; МС (ES-) m/z 354 (M - 1).

ПРИМЕР 2.2

Синтез (4'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

По методике, описанной в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(4'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата указанное в заголовке соединение получают с выходом 92% в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 228-229°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,21 (м, 1H), 7,03 (дд, 1H), 6,71 (дд, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 4,93 (дд, 2H), 4,69-4,63 (м, 1H ), 4,54-4,51 (м, 3H), 2,95 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 170,9, 162,1, 162,1, 143,1, 131,7, 130,0, 128,6, 124,7, 119,6, 118,7, 117,0, 106,7, 92,8, 77,2, 72,3, 58,1, 41,2, 28,9; МС (ES-) m/z 370,4 (М-1).

ПРИМЕР 2.3

Синтез (4'-бром-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

По методике, описанной в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(4'-бром-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата указанное в заголовке соединение получают с выходом (98%) в виде бесцветного твердого вещества: МС (ES-) m/z 415,2 (M-1).

ПРИМЕР 2.4

Синтез (5'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

По методике, описанной в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(5'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата указанное в заголовке соединение получают с выходом 98% в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,27-7,25 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,54 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,93 (дд, 2H), 4,69-4,63 (м, 1H ), 4,54-4,51 (м, 3H), 2,95 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 170,9, 162,1, 162,1, 143,1, 131,7, 130,0, 128,6, 124,7, 119,6, 118,7, 117,0, 106,7, 92,8, 77,2, 72,3, 58,1, 41,2, 28,9; МС (ES-) m/z 370,4 (М - 1).

ПРИМЕР 2.5

Синтез (2-оксо-5',6',7',8'-тетрагидроспиро[индол-3,3'-нафто[2,3-b]фуран]-1(2H)-ил)уксусной кислоты

По методике, описанной в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(2-оксо-5',6',7',8'-тетрагидроспиро[индол-3,3'-нафто[2,3-b]фуран]-1(2H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата получают указанное в заголовке соединение (99%): МС (ES-) m/z 348 (M - 1).

ПРИМЕР 2.6

Синтез (2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

Смесь этил-(2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата (0,23 г, 0,63 ммоль) и LiOH (0,10 г, 4,20 ммоль) в смеси MeOH/H₂O (1/1, 20,0 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 ч. Смесь подкисляют 0,1 M HCl до pH 2-3. Твердое вещество отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,15 г, 70%): МС (ES-) m/z 336,3 (M-1).

ПРИМЕР 3

Синтез N-(4-хлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамида

A. Получение исходного раствора изобутил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетилкарбоната

К раствору (2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты (0,30 г, 0,88 ммоль) в дихлорметане (12,5 мл) по каплям при 0°С добавляют N-метилморфолин (0,09 г, 0,88 ммоль) и изобутилхлорформиат (0,12 г, 0,88 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч и при температуре окружающей среды в течение 3 ч. Эту смесь применяют в качестве смешанного ангидрида в следующей стадии для получения амида.

B. Синтез N-(4-хлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамида

К указанному выше исходному раствору смешанного ангидрида (2,50 мл, 0,18 ммоль) добавляют раствор 4-хлорбензиламина в дихлорметане (0,35 мл, 0,50 М, 0,18 ммоль) при температуре окружающей среды. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 23 ч, промывают насыщенным водным карбонатом натрия и водой. После удаления растворителя добавляют диэтиловый простой эфир и осадок собирают фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,04 г, 46%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39-6,97 (м, 8H), 6,49 (с, 1H), 6,29 (ушир., 1H), 6,01 (с, 1H), 5,85 (м, 2H), 4,87 (м, 1H), 4,65 (м, 1H), 4,53-4,29 (м, 4H); МС (ES+), m/z 485,2 (М + 23).

ПРИМЕР 3.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением условий, сходных с условиями, описанными в примере 3. Номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС (m/z,
(m/z, M + 1) 1 N-(3-фторфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 433,2 2 N-бутил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 395,2 3 1'-(2-оксо-2-пиперидин-1-илэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 407.2 4 N-бутил-N-метил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 409,3 5 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-фенилацетамид 415,2 6 N-(4-фторфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 433,3 7 N-(3-фторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 447,3 8 N-(3-хлорфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 449,2 9 N-(2-фторфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 433,3 10 N-(2-этилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,2 11 N-(4-этилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,3 12 N-(3-метилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 429,3 13 N-(2,3-диметилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,3 14 N-(3,5-диметилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,4 15 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-пентилацетамид 409,4 16 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-пропилацетамид 381,3 17 N-изопропил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 381,4 18 N-(3-метилбутил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 409,3 19 N-изобутил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 395,3 20 N-гексил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 423,4 21 N-циклогексил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 421,4 22 N-циклопентил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 407,3 23 N-гептил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 437,5 24 N-(2-хлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 463,2 25 N-(2,6-диметилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,3 26 N-(2-метоксифенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 445,3 27 N-[(5-метил-2-фурил)метил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 433,2 28 N-этил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 367,4 29 N-метил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 353,3 30 N-(2-фторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 447,2 31 N-[2-(3-метоксифенил)этил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 473,3 32 N-(2-этоксиэтил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 411,3 33 N-(4-метоксибензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 459,3 34 N-(2,4-диметилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,3 35 N-(3-изопропоксипропил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 439,4 36 N-(2-фурилметил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 419,3 37 N-(циклогексилметил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 435,3 38 N-(3-фтор-2-метилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 447,3 39 N-(4-метоксифенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 445,3 40 N-циклобутил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 393,4 41 N-(2,5-дифторфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 451,3 42 N-бензил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 429,3 43 N-(циклопропилметил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 393,2 44 N-бутил-N-этил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 423,3 45 N-октил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 451,2 46 N-(3,3-диметилбутил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 423,2 47 N-(4-хлор-2-метилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 463,1 48 N-(3-метоксифенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 445,0 49 N-(2-фтор-4-метилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 447,0 50 N-(3,4-диметилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,1 51 N-(3-хлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 463,1 52 N-(3-метоксибензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 459,1 53 N-(3,4-дифторфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 451,1 54 N-(3-метилбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,1 55 N-(2-метоксибензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 459,2 56 N-(4-изопропилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 457,2 57 N-(2,3-дифторфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 451,1 58 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)ацетамид 423,1 59 N-[2-(4-метилфенил)этил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 457,1 60 N-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 477,1 61 N-(4-цианофенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 440,1 62 N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 455,1 63 N-(2-метоксиэтил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 397,1 64 N-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 473,1 65 N-(2-цианоэтил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 392,1 66 N-(2,4-дихлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 497,0 67 N-(3,5-дифторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 465,0 68 N-(2,4-дифторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 465,0 69 N-(2-метилбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,1 70 N-(3,4-дифторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 465,1 71 N-(2,5-дифторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 465,1 72 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N,N-дипропилацетамид 423,2 73 N,N-дибутил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 451,2 74 N-(2,6-дифторбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 465,1 75 N-[2-(метилтио)фенил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 461,1 76 N-(2-изопропилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 457,2 77 N-(4-бромфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 493,0 78 N-(4-хлорфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 449,0 79 N-(2,4-дихлорфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 483,0 80 N-(3,5-дихлорфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 483,1 81 N,N-диэтил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 395,1 82 N-метил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-фенилацетамид 429,1 83 N-(4-гидроксибутил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 411,1 84 N-аллил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 379,1 85 N-(2-фтор-5-метилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 447,1 86 N-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 473,1 87 N-циклопропил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 379,1 88 N-(2-циклопропилэтил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 407,2 89 N-(3,4-дихлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 497,1 90 N-(2,3-дихлорбензил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 497,1 91 N-(2,5-диметилфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 443,1 92 N-(3,4-дихлорфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 483,3 93 N,N-диметил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 367,2 94 N-метил-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фенилэтил)ацетамид 457,2 95 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фенилпропил)ацетамид 457,2 96 N-[(1R)-1-циклогексилэтил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 449,2 97 N-[(1S)-1-циклогексилэтил]-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 449,2 98 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-пиперидин-1-илэтил)ацетамид 451,4 99 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-[3-(трифторметил)фенил]ацетамид 483,1 100 N-(3-цианофенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 440,1 101 1'-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,1 102 2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фенилэтил)ацетамид 443,1 103 N-(4-бром-2-хлорфенил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 527,0 104 N-(2-бифенил-4-илэтил)-2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамид 519,2

ПРИМЕР 3.2

Синтез N-(2-фторфенил)-2-(2'-оксо-6,7-дигидро-5H-спиро[индено[5,6-b]фуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамида

К раствору 2'-оксо-6,7-дигидро-5H-спиро[индено[5,6-b]фуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты (0,18 г, 0,54 ммоль) в хлороформе (5,00 мл) добавляют оксалилхлорид (0,09 мл, 1,07 ммоль) c одной каплей ДМФ. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и упаривают при пониженном давлении досуха. К указанному выше остатку добавляют Et₃N (0,66 мл, 4,72 ммоль), 2-фторанилин (0,10 мл, 1,00 ммоль) и ТГФ (5,00 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи, упаривают досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (25% этилацетат в гексане), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,04 г, 17%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (т, 1H), 8,05-7,90 (ушир., 1H), 7,33 (тд, 1H), 7,26-6,96 (м, 6H), 6,83 (с, 1H), 6,61 (с, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,73 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,52 (д, 1H), 2,85 (т, 2H), 2,69 (т, 2H), 2,12-1,94 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,6, 165,0, 159,8, 146,9, 141,5, 137,5, 132,5, 129,2, 126,3, 125,2, 124,8, 124,4, 124,3, 121,9, 118,9, 115,2, 114,9, 109,0, 106,8, 79,9, 58,2, 45,3, 33,2, 32,0, 26,1; МС (ES+) m/z 429 (М + 1), 451 (М + 23).

ПРИМЕР 3.3

Синтез N-(2-фторфенил)-2-(2-оксо-5',6',7',8'-тетрагидроспиро[индол-3,3'-нафто[2,3-b]фуран]-1(2H)-ил)ацетамида

По методике, описанной в примере 3.2, и с созданием некритических вариантов применения (2-оксо-5',6',7',8'-тетрагидроспиро[индол-3,3'-нафто[2,3-b]фуран]-1(2H)-ил)уксусной кислоты для замены 2'-оксо-6,7-дигидро-5H-спиро[индено[5,6-b]фуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают с выходом 5%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,27 (т, 1H), 8,04-7,90 (ушир., 1H), 7,33 (тд, 1H), 7,26-6,97 (м, 6H), 6,69 (с, 1H), 6,48 (с, 1H), 4,94 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,52 (д, 1H), 2,81-2,45 (м, 4H), 1,82-1,60 (м, 4H); МС (ES+) m/z 443 (М + 1), 465 (М + 23).

ПРИМЕР 3.4

Синтез 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

A. Синтез (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

По методике, описанной в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата указанное в заголовке соединение получают с выходом 100%. Продукт применяют непосредственно в следующей стадии.

B. Синтез 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

К раствору (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты (0,24 г, 0,59 ммоль) и оксалилхлорид (0,15 мл, 1,76 ммоль) в толуоле (7,00 мл) добавляют 1 каплю ДМФ и образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в дихлорметане (5,00 мл) и при температуре окружающей среды добавляют 2-фторанилин (0,18 мл, 1,89 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа. Добавляют еще дихлорметан (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,23 г, 76%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (т, 1H), 7,80 (ушир., 1H), 7,27-7,17 (м, 2H), 7,16-7,03 (м, 3H), 6,97-6,88 (м, 1H), 6,78-6,60 (м, 2H), 5,08 (д, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,68 (д, 1H), 4,49 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,1, 163,9, 157,8, 143,6, 131,0, 128,8, 128,1, 124,7, 121,8, 120,0, 115,0, 111,6, 108,1, 99,8, 77,5, 59,2, 44,7; МС (ES+) m/z 503,4 (М + 1), 505,4 (М + 1).

ПРИМЕР 3.5

Синтез 2-(4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

A. Синтез (4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты

По методике, как описано в примере 2, и с созданием некритических вариантов применения этил-(4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата для замены этил-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетата получают указанное в заголовке соединение. Продукт применяют непосредственно в следующей стадии.

B. Синтез 2-(4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты получают указанное в заголовке соединение (61% для трех стадий): МС (ES+) m/z 537,4 (M + 1), 539,4 (M + 1).

ПРИМЕР 3.6

Синтез 2-(4'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (4'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (69%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 243-245°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (т, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,21-7,27 (м, 1H), 7,10-7,02 (м, 4H), 6,88 (д, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,35 (с, 1H ), 4,96 (дд, 2H), 4,70 (д, 1H), 4,57-4,53 (м, 3H), 2,97 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,2, 164,4, 162,2, 162,1, 143,2, 131,6, 130,2, 128,5, 125,2, 125,1, 124,9, 124,6, 121,9, 119,7, 118,6, 116,8, 115,1, 114,8, 107,3, 92,9, 77,2, 72,4, 58,2, 44,9, 28,9; МС (ES+) m/z 465,5 (М + 1).

ПРИМЕР 3.7

Синтез 2-(5'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (5'-хлор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (91%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 229-230°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (т, 1H), 7,88 (с, 1H), 7,28-7,25 (м, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,13-7,04 (м, 3H), 6,90 (д, 1H), 6,57 (с, 1H ), 6,40 (с, 1H ), 4,95 (д, 1H), 4,70-4,66 (м, 2H), 4,56-4,43 (м, 3H), 2,99 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 170,9, 162,1, 162,1, 143,1, 131,7, 130,0, 128,6, 124,7, 119,6, 118,7, 117,0, 106,7, 92,8, 77,2, 72,3, 58,1, 41,2, 28,9; МС (ES+) m/z 465,4 (М + 1).

ПРИМЕР 3.8

Синтез 2-(6-хлор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (6-хлор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (10%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 70-75°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,21 (т, 1H), 7,99 (ушир., 1H), 7,32 (дт, 1H), 7,19-6,93 (м, 7H), 6,80 (дд, 1H), 6,73 (д, 1H), 5,01 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 4,50 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,7, 164,6, 161,4, 141,4, 135,5, 131,6, 129,4, 127,3, 125,2, 125,0, 124,7, 124,6, 124,4, 124,3, 124,1, 121,9, 121,8, 115,1, 114,8, 111,3, 109,0, 80,3, 57,6, 44,9; МС (ES+) m/z 423,4 (М + 1).

ПРИМЕР 3.9

Синтез 2-(5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (35%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 97-100°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20-8,10 (м, 2H), 7,31 (дт, 1H), 7,19-7,00 (м, 5H), 6,95 (д, 1H), 6,77-6,40 (м, 2H), 5,02 (д, 1H), 4,74 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 4,51 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 164,3, 141,4, 131,2, 129,7, 125,6, 125,5, 125,3, 125,2, 125,1, 124,7, 124,4, 124,1, 121,8, 115,1, 114,9, 112,1, 111,8, 109,1, 100,3, 100,0, 80,7, 57,9; МС (ES+) m/z 425,5 (М + 1).

ПРИМЕР 3.10

Синтез 2-(5-бром-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (5-бром-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (94%) в виде светло-желтого твердого вещества: т. пл. 100-103°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,26 (дд, 1H), 7,92 (ушир., 1H), 7,39-7,31 (м, 2H), 7,22-7,01 (м, 6H), 6,91 (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 5,02 (д, 1H), 4,76 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 4,57 (д, 1H); МС (ES+) m/z 467,3 (М + 1).

ПРИМЕР 3.11

Синтез 2-(4'-фтор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (4'-фтор-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты получают указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (т, 1H), 7,91 (с, 1H), 7,29 (дт, 1H), 7,13-7,04 (м, 3H), 6,81-6,75 (м, 2H), 6,61 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 4,95-4,87 (м, 2H), 4,70 (д, 1H), 4,55-4,44 (м, 3H), 2,98 (т, 2H); МС (ES+) m/z 449,5 (М + 1).

ПРИМЕР 3.12

Синтез 2-(4'-бром-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (4'-бром-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты, указанное в заголовке соединение получают (75%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 245-246^oC; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,20 (т, 1H), 7,90 (с, 1H), 7,20-7,03 (м, 5H), 6,92 (дд, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,05 (д, 1H), 4,90 (д, 1H), 4,69 (д, 1H ), 4,55-4,43 (м, 3H), 2,97 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,3, 164,3, 162,4, 162,2, 143,4, 130,4, 130,0, 128,0, 125,5, 125,2, 124,7, 121,9, 120,0, 119,7, 118,6, 116,7, 115,1, 114,8, 107,8, 92,8, 77,2, 72,4, 59,1, 44,9, 28,9; МС (ES+) m/z 509 (М + 1), 511 (М + 1).

ПРИМЕР 3.13

Синтез N-(2-фторфенил)-2-(2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (68%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 210-212°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,18 (с, 1H), 8,17-7,67 (м, 1H), 7,55-6,90 (м, 7H), 6,54 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 4,68 (м, 4H), 4,46 (т, 2H), 2,93 (т, 2H); МС (ES+) m/z 431,4 (М + 1).

ПРИМЕР 3.14

Синтез 2-(4'-фтор-7'-метил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 3.4В, и с созданием некритических вариантов применения (4'-фтор-7'-метил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты для замены (4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (21%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 250-255°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,23 (с, 1H), 7,99-7,69 (м, 1H), 7,36-7,01 (м, 4H), 6,74 (т, 1H), 6,63 (с, 1H), 6,42 (с, 1H), 5,90 (д, 2H), 4,88 (т, 2H), 4,76 (ABq, 2H), 3,30 (с, 3H); МС (ES+) m/z 463,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4

Синтез 4'-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

В высушенную в сушильном шкафу колбу загружают [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновую кислоту (37,0 мг, 0,17 ммоль), Pd(PPh₃)₄ (13,5 мг, 0,012 ммоль) с последующим промыванием смеси азотом. В колбу добавляют раствор 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он (50,0 мг, 0,12 ммоль) в безводном диоксане (2,00 мл) с последующим добавлением 2,0 М Na₂CO₃ (0,24 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 48 ч. После охлаждения до температуре окружающей среды растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разбавляют этилацетатом (2,00 мл), промывают насыщенным хлоридом аммония (2,00 мл) и концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,77 (д, 1H), 7,32 (т, 1H), 6,87 (дд, 2H), 6,71 (дд, 1H), 6,23 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,88 (д, 2H), 4,56 (ABq, 2H), 3,89-3,80 (м, 1H), 3,69-3,59 (м, 1H), 3,05 (с, 6H), 1,78-1,69 (м, 2H), 1,39-1,35 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,9, 158,3, 156,1, 148,8, 147,3, 142,9, 142,0, 137,8, 137,2, 129,9, 128,9, 125,6, 122,0, 121,0, 107,6, 104,3, 102,5, 101,5, 93,6, 77,8, 58,5, 40,5, 38,2, 29,1, 27,2, 22,4, 14,0; МС (ES+, m/z) 472,0 (М + 1).

ПРИМЕР 4.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением условий, сходных с условиями, описанными в примере 4. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер
соед. Название МС
(m/z, M + 1) 105 4'-(3,5-диметоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 488,4 106 4'-(4-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 447,3 107 4'-(3,5-дихлорфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 496,3 108 4'-[4-(диметиламино)фенил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 471,3 109 1'-пентил-4'-(3,4,5-триметоксифенил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 518,3 110 4-(2'-oxo-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)бензонитрил 453,3 111 4'-дибензо[b,d]фуран-4-ил-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 518,3 112 4'-(1-бензил-1H-пиразол-4-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 508,4 113 4'-(2-метоксипиримидин-5-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 460,3 114 4'-(2,4-диметоксипиримидин-5-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 490,4 115 4-(2'-oxo-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)бензамид 471,3 116 4'-{4-[(диметиламино)метил]фенил}-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 484,6 117 4'-(1-бензофуран-2-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 467,5 118 4'-(6-метоксипиридин-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 458,5 119 N,N-диметил-4-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)бензамид 498,6 120 4'-дибензо[b,d]тиен-4-ил-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 533,6 121 3-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)бензонитрил 452,5 122 1'-пентил-4'-пиридин-3-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 428,5 123 4'-(3-фтор-4-метоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 475,5 124 1'-пентил-4'-[2-(трифторметокси)фенил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 511,5 125 4'-[3,5-бис(трифторметил)фенил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 563,5 126 1'-пентил-4'-[4-(трифторметил)пиридин-3-ил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 496,5 127 4'-(2-фтор-5-метоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 475,5 128 4'-(4-этокси-3-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 489,5 129 4'-(1-бензотиен-2-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 483,6 130 4'-изобутил-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 407,5 131 1'-пентил-4'-[4-(трифторметокси)фенил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 511,5 132 4'-(5-фтор-2-метоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 475,5 133 4'-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 471,5 134 1'-пентил-4'-фенилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 427,5 135 1'-пентил-4'-[2-(трифторметил)фенил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 495,5 136 4'-(4-хлорфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 461,9 137 4'-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 485,5 138 1'-пентил-4'-хинолин-3-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 478,5 139 4'-(3,5-дифторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 463,5 140 4'-изохинолин-4-ил-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 478,5 141 4'-(6-метоксипиридин-2-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 458,5 142 4'-(1Н-индол-5-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 466,5 143 N-[2-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)фенил]ацетамид 484,5 144 4'-(4-фтор-2-метилфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 459,5 145 1'-пентил-4'-хинолин-6-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 478,5 146 N-[4-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)фенил]метансульфонамид 520,6 147 4'-(5-хлор-2-метоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 492,0 148 1'-пентил-4'-[3-(трифторметокси)фенил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 511,5 149 1'-пентил-4'-(4-феноксифенил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 519,6 150 4'-(2,4-диметоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 487,5 151 4'-(3-фурил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 417,5 152 4'-(3,4-диметоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 487,5 153 N-[4-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)фенил]ацетамид 484,5 154 1'-пентил-4'-[(E)-2-фенилвинил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 453,5 155 4'-(4-метоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 457,5 156 4'-(6-фторпиридин-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 446,5 157 4'-(3-хлор-4-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 479,9 158 4'-(3-хлорфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 461,9 159 4'-(1-бензотиен-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 483,6 160 1'-пентил-4'-(2-феноксифенил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 519,6 161 4'-(4-изопропоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 485,6 162 4'-[(E)-2-(4-фторфенил)винил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 471,5 163 4'-(6-фторпиридин-2-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 446,5 164 1'-пентил-4'-[1-(фенилсульфонил)-1H-индол-3-ил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 606,7 165 4'-(3-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 445,5 166 4'-(3-ацетилфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 469,5 167 4'-(2-фурил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 417,5 168 4'-(4-метилфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 441,5 169 4'-(1-метил-1H-пиррол-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,5 170 4'-(2,5-дифторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 463,5 171 4'-(2-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 445,5 172 4'-(2-хлорфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 461,9 173 4'-(2,4-дифторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 463,5 174 4'-(4-морфолин-4-илфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 512,6 175 трет-бутил-5-метокси-3-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)-1Н-индол-1-карбоксилат 596,7 176 1'-пентил-4'-пиримидин-5-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 429,5 177 трет-бутил 4-[2-(2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-ил)фенил]пиперазин-1-карбоксилат 611,7 178 4'-(2-метоксипиридин-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 458,5 179 4'-(5-метоксипиридин-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 458,5 180 4'-(4-бутокси-3-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 517,6 181 1'-пентил-4'-пиридин-4-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 428,5 182 1'-пентил-4'-феноксатиин-4-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 549,6 183 4'-[(1Z)-3-хлорпроп-1-ен-1-ил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 425,9 184 1'-пентил-4'-(3-тиенил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 433,5 185 4'-(2,3-диметоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 487,5 186 4'-(4-бутилфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 483,6 187 4'-(3-фтор-5-метоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 475,5 188 4'-[3-фтор-4-(пентилокси)фенил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 531,6 189 4'-(2-бутокси-5-фторфенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 517,6 190 4'-(3-бутоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 499,6 191 4'-(4-бутоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 499,6 192 4'-(4-изобутоксифенил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 499,6 193 4'-{2-хлор-4-[(3,5-диметоксибензил)окси]фенил}-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 628,1 194 4'-[4-(бензилокси)-3-хлорфенил]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 568,1 195 4'-(1-метил-1Н-индол-5-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 480,6 196 4'-(4-метоксипиридин-3-ил)-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 458,5 197 4'-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'Н)-он 473,5

ПРИМЕР 4.2

Синтез 2-(5,6-дифтор-2'-оксо-4'-пиримидин-5-илспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

К раствору 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида (0,15 г, 0,30 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (5,00 мл) добавляют Pd(PPh₃)₄ (0,03 г, 0,03 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 10 мин. Добавляют пиримидин-5-бороновую кислоту (0,06 г, 0,45 ммоль) и карбонат натрия (0,90 мл 2 М раствора, 1,80 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником при 120°С в течение 16 ч, разбавляют этилацетатом (50,0 мл). Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,13 г, 84%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,13 (с, 1H), 8,29-8,10 (м, 3H), 7,62 (с, 1H), 7,44 (т, 1H), 7,16-7,03 (м, 4H), 6,91 (д, 1H), 6,85-6,76 (м, 1H), 6,46-6,37 (м, 1H), 4,85-4,73 (м, 2H), 4,61-4,47 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,1, 163,9, 157,7, 156,4, 155,7, 141,9, 132,9, 130,0, 126,0, 124,7, 121,9, 115,0, 111,6, 109,8, 100,2, 79,4, 57,9, 44,7; МС (ES+) m/z 503,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.3

Синтез 2-(6,6-диметил-2'-оксо-4'-пиримидин-5-ил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием варианта применения 2-(4'-бром-6,6-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида получают указанное в заголовке соединение (95%): т. пл. >250°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 8,24 (т, 1H), 8,15 (с, 2H), 8,00 (с, 1H), 7,40 (т, 1H), 7,16-7,03 (м, 4H), 6,88 (д, 1H), 6,61 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 4,84-4,73 (м, 2H), 4,54 (д, 1H), 4,44 (д, 1H), 2,79 (с, 2H), 1,45 (с, 3H), 1,39 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,4, 164,5, 161,1, 157,4, 155,8, 154,1, 150,8, 141,7, 132,9, 132,2, 131,3, 129,4, 125,9, 125,5, 125,2, 124,7, 121,9, 120,8, 119,3, 118,8, 115,0, 109,5, 93,5, 88,5, 78,9, 58,0, 45,0, 42,0, 28,0, 27,9; МС (ES+) m/z 537,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.4

Синтез 4'-(3-фурил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием вариантов применения 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 3-фуранбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (66%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 270-272°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (т, 1H), 7,25 (д, 2H), 6,97 (д, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,44 (с, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,04 (д, 1H), 5,89 (дд, 2H), 4,68 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,4, 156,2, 149,2, 142,9, 142,1, 141,2, 140,4, 131,3, 129,2, 128,5, 125,3, 122,6, 120,6, 111,0, 109,5, 102,9, 101,6, 94,0, 77,2, 59,0; МС (ES+) m/z 348,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.5

Синтез 4'-дибензо[b,d]фуран-4-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и дибензо[b,d]фуран-4-илбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (10%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. >230°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,77 (с, 1H), 8,04 (д, 1H), 7,97 (дд, 1H), 7,43-7,42 (м, 3H), 7,34-7,29 (м, 3H), 7,16 (т, 1H), 6,98 (д, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,25 (с, 1H), 5,69 (д, 2H), 4,41 (ABq, 2H); МС (ES+) m/z 448,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.6

Синтез 4'-(6-метоксипиридин-3-ил)-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и (6-метоксипиридин-3-ил)бороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (51%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 174-176°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,73 (д, 1H), 7,69 (д, 1H), 7,34 (т, 1H), 7,03 (д, 1H), 6,89-6,86 (м, 2H), 6,65 (д, 1H), 6,61 (д, 1H), 6,56 (д, 1H), 6,17 (д, 2H), 5,87 (д, 2H), 4,99 (ABq, 2H), 4,56 (ABq, 2H), 3,90 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,7, 163,5, 158,4, 156,1, 151,8, 151,8, 149,2, 147,8, 146,1, 142,3, 141,6, 138,8, 136,9, 132,6, 130,0, 129,1, 127,8, 127,2, 126,2, 119,9, 112,7, 112,7, 110,9, 109,6, 109,5, 108,5, 102,3, 101,6, 93,6, 78,2, 58,5, 53,6, 37,0; МС (ES+) m/z 537,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.7

Синтез 4'-[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (37%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 174-176°С; МС (ES+) m/z 550,4 (M + 1).

ПРИМЕР 4.8

Синтез 4'-пиримидин-5-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и пиримидин-5-илбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (32%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 185-187°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,85 (с, 1H), 9,02 (с, 1H), 8,19 (с, 2H), 7,33 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,37 (с, 1H), 6,19 (с, 1H), 5,89 (д, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,7, 157,5, 156,0, 155,6, 148,8, 142,3, 133,1, 132,6, 131,8, 129,5, 124,5, 120,3, 110,9, 103,2, 101,9, 93,3, 79,5, 66,8, 58,5; МС (ES+) m/z 360,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.9

Синтез 4'-(3-фурил)-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 3-фуранбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (75%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 195-197°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,58 (д, 1H), 7,68 (т, 1H), 7,32-7,21 (м, 4H), 6,97 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,60 (с, 1H), 6,35 (с, 1H), 5,99 (с, 1H), 5,12 (ABq, 2H), 4,71 (ABq, 2H), 4,57 (т, 2H), 3,03 (т, 2H); МС (ES+) m/z 437,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.10

Синтез 1'-(пиридин-2-илметил)-4'-пиримидин-5-ил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и пиримидин-5-илбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (16%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. >200°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,09 (с, 1H), 8,59 (д, 1H), 8,14 (с, 2H), 7,74 (т, 1H), 7,67 (д, 1H), 7,63 (д, 1H), 7,52 (д, 1H), 7,47-7,42 (м, 1H), 7,37 (д, 1H), 7,30 (д, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,82 (д, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,18 (ABq, 2H), 4,62 (ABq, 2H), 4,62-4,48 (м, 2H), 3,02 (т, 2H); МС (ES+) m/z 449,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.11

Синтез 4'-пиридин-3-ил-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и пиридин-3-илбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (9%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. >200°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,52 (д, 1H), 8,42 (д, 1H), 7,96 (с, 1H), 7,79 (т, 1H), 7,40 (д, 1H), 7,29 (т, 2H), 7,18-7,08 (м, 2H), 7,00 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 6,72 (с, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,08 (ABq, 2H), 4,56-4,40 (м, 4H), 3,10-2,90 (м, 2H); МС (ES+) m/z 448,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.12

Синтез 4'-(3-фурил)-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 3-фурилбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (27%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 167-169°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,29 (м, 2H), 7,01 (дд, 1H), 6,95 (дд, 1H), 6,77 (дд, 1H), 6,74 (дд, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,34 (с, 1H), 6,00 (дд, 1H), 4,97 (ABq, 2H), 4,67 (ABq, 2H), 4,56 (т, 2H), 3,01 (т, 2H); МС (ES+) m/z 494,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.13

Синтез 4'-хинолин-3-ил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она, хинолин-3-илбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (50%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (д, 1H), 8,09 (д, 1H), 7,74-7,68 (м, 1H), 7,56-7,50 (м, 1H), 7,42-7,39 (м, 2H), 7,32 (с, 1H), 7,09 (д, 1H), 7,01 (д, 1H), 6,78-6,77 (м, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,94 (д, 1H), 5,91 (с, 1H), 5,89 (д, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,52 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 156,0, 151,8, 150,0, 149,3, 147,0, 142,4, 141,8, 136,8, 135,8, 131,1, 130,2, 129,9, 129,3, 129,0, 128,8, 128,0, 127,1, 127,0, 126,4, 126,0, 120, 4, 112,7, 109,5, 108,8, 102,5, 101,7, 93,7, 78,3, 58,5, 37,1; МС (ES+) m/z 557,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.14

Синтез 4'-пиримидин-5-ил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,11 г, 0,21 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (0,04 г, 0,33 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,03 г, 0,02 ммоль), 2,00 М карбоната натрия (1,00 мл) и 1,2-диметоксиэтана (10,0 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. После выпаривания органического растворителя в вакууме остаток черного цвета экстрагируют этилацетатом (3×35,0 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат:гексан (35%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,03 г, 26%): т. пл. 263-266°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 8,14 (с, 2H), 7,39 (т, 1H), 7,10, (д, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,76 (с, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,62-4,48 (м, 2H), 4,58 (ABq, 2H), 3,01 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,3, 162,5, 161,0, 157,4, 155,9, 151,6, 142,2, 141,7, 132,8, 132,3, 131,3, 129,3, 125,7, 120,6, 120,2, 118,3, 117,0, 112,7, 109,7, 109,4, 93,5, 78,9, 72,5, 57,7, 37,1, 28,9; МС (ES+) m/z 506,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.15

Синтез трет-бутил-4-[(2'-оксо-4'-пиримидин-5-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата

По методике, как описано в примере 4.14, и с созданием некритических вариантов применения трет-бутил 4-[(4'-бром-2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата для замены 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (91%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,13 (с, 1H), 8,23 (с, 2H), 8,24-7,37 (м, 5H), 7,01 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,14 (дд, 2H), 5,91 (д, 2H), 4,55 (ABq, 2H), 4,15 (д, 2H), 3,84-3,58 (м, 3H), 2,69 (т, 2H), 1,44 (с, 9H); МС (ES+) m/z 557,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.16

Синтез 1'-метил-4'-пиримидин-5-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.14, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (22%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 8,18 (с, 2H), 7,41 (т, 1H), 7,00 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 6,20 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,87 (д, 2Н), 4,54 (ABq, 2H), 3,32 (с, 1H); МС (ES+) m/z 374,5 (М + 1).

ПРИМЕР 4.17

Синтез 4'-(3-фурил)-1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.14, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 3-фуранбороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (81%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,28 (м, 2H), 7,05-6,95 (м, 1H), 6,90-6,78 (м, 2H), 6,45-6,38 (м, 1H), 6,23-6,16 (м, 1H), 6,07-5,97 (м, 1H), 5,97-5,80 (м, 2H), 4,75-4,50 (м, 2H), 3,30-3,22 (м, 3H); МС (ES+) m/z 362,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.18

Синтез 4'-(6-фторпиридин-3-ил)-1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.14, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и (6-фторпиридин-3-ил)бороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (100%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,75-7,65 (м, 1H), 7,42-7,30 (м, 1H), 7,19-7,05 (м, 1H), 7,00-6,90 (м, 1H), 6,90-6,80 (м, 1H), 6,78-6,64 (м, 1H), 6,24-6,12 (м, 2H), 5,92-5,79 (м, 2H), 4,74-4,63 (м, 1H), 4,40-4,29 (м, 1H), 3,34-3,26 (м, 3H); МС (ES+) m/z 391,4 (М + 1).

ПРИМЕР 4.19

Синтез 1'-(2-циклопропилэтил)-4'-хинолин-3-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-1'-(2-циклопропилэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и хинолин-3-илбороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты получают указанное в заголовке соединение: МС (ES+) m/z 477,5 (M + 1).

ПРИМЕР 4.20

Синтез N-(2-фторфенил)-2-(2'-оксо-4'-пиримидин-5-ил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамида

По методике, как описано в примере 4, и с созданием некритических вариантов применения 2-(4'-бром-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и пиримидин-5-бороновой кислоты для замены [6-(диметиламино)пиридин-3-ил]бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (53%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 229-230°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 8,26-8,15 (м, 3H), 7,98 (с, 1H), 7,41 (т, 1H), 7,15-7,05 (м, 4H), 6,89 (д, 1H ), 6,68 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 4,81-4,76 (м, 2H), 4,59-4,42 (м, 4H), 3,00 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,2, 164,4, 162,5, 161,0, 157,0, 155,8, 141,8, 132,6, 131,1, 129,4, 125,8, 125,5, 125,4, 125,2, 125,1, 124,7, 121,9, 120,6, 119,9, 118,7, 115,1, 114,8, 109,5, 93,4, 79,0, 72,4, 57,8, 44,9, 28,9; МС (ES+) m/z 509,5 (М + 1).

ПРИМЕР 5

Синтез 4'-[(6-метоксипиридин-3-ил)амино]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

В высушенную в сушильном шкафу 2-горлую круглодонную колбу на 25 мл, снабженную холодильником, загружают 4'-бром-1'-пентилспиро-(6,7-дигидрофуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол)-2'-(1'H)-он (50,5 мг, 0,12 ммоль), 5-амино-2-метоксипиридин (22,3 мг, 0,18 ммоль), Pd₂(dba)₃ (10 мол.%), BINAP (10 мол.%) и метоксид натрия (12,9 мг, 0,24 ммоль). Колбу промывают азотом в течение 5 мин с последующим добавлением дегазированного толуола (5,00 мл). Реакционную смесь нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20,0 мл) и промывают насыщенным хлоридом аммония (10,0 мл), насыщенным раствором соли (10,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток коричневого цвета подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат-гексан (20%-50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (30,0 мг) с выходом 54%: МС (ES+), m/z 474,3 (М + 1).

ПРИМЕР 5.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением условий, сходных с условиями, описанными в примере 5. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 198 4'-[(3,5-дифторфенил)амино]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 479,1 199 4'-[(4,6-диметилпиридин-2-ил)амино]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 473,3
(M+2) 200 4'-[(4-метил-1,3-тиазол-2-ил)амино]-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 464,1

ПРИМЕР 5.2

Синтез 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,05 г, 0,12 ммоль), 3-(трифторметил)анилина (0,03 г, 0,17 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,02 г, 0,01 ммоль), ксантфоса (0,007 г, 0,01 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,02 г, 0,17 ммоль) в толуоле (5,00 мл) нагревают при 110°С в течение 4 дней. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,06 г, 71%) в виде твердого вещества: МС (ES+) m/z 511,5 (М + 1).

ПРИМЕР 5.3

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением условий, сходных с условиями, описанными в примере 5.2. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 201 4'-морфолино-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 437,5 202 4'-(4-метилпиперазин-1-ил)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 450,5 203 1'-пентил-4'-(пиримидин-4-иламино)-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 445,5 204 1'-пентил-4'-(пиридин-3-иламино)-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 444,5 205 4'-(4-хлор-2-(трифторметил)фениламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 545,5 206 1'-пентил-4'-(пиримидин-2-иламино)-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 444,5 207 4'-(бензо[d][1,3]диоксол-5-иламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 487,5 208 4'-(3-фторфениламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 461,5 209 4'-(нафталин-2-иламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 493,5 210 4'-(2-метоксифениламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 473,2 211 4'-(4-метилтиазол-2-иламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 464,1 212 4'-(4,6-диметилпиридин-2-иламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 473,3 213 4'-(3,5-дифторфениламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 479,1 214 4'-(6-метоксипиридин-3-иламино)-1'-пентил-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он 474,3

ПРИМЕР 6

Синтез 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензойной кислоты

К раствору метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата (7,56 г, 17,6 ммоль) в смеси ТГФ/вода (2/1, об/об, 180 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (1,48 г, 35,2 ммоль). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и концентрируют в вакууме с последующим добавлением воды (150 мл). Смесь экстрагируют смесью этилацетат/гексаны, 1/3, об/об, 50,0 мл). Водный слой подкисляют 1 н. раствором HCl до достижения величины рН 2. Осадок отделяют фильтрованием и сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение (7,30 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. > 250°С; ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,25 (с, 1Н), 7,95 (дд, 1Н), 7,49 (дт, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,24-7,16 (м, 2H), 7,11-6,98 (м, 2H), 6,80 (д, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,36 (с, 1H), 5,91 (с, 2H), 5,37-5,19 (м, 2H), 4,88-4,68 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,6, 168,8, 156,0, 148,8, 143,0, 142,3, 137,6, 133,1, 132,1, 131,5, 129,9, 129,4, 127,7, 126,5, 124,2, 123,6, 120,1, 109,8, 103,8, 101,9, 93,8, 80,5, 58,0, 42,6.

ПРИМЕР 7

Синтез N-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамида

A. Получение исходного раствора 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоилхлорида

Раствор 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензойной кислоты (0,21 г, 0,50 ммоль), оксалилхлорида (0,09 мл, 1,00 ммоль) и одной капли ДМФ в толуоле (10,0 мл) перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь концентрируют в вакууме, получая при этом твердое вещество, которое растворяют в дихлорметане (5,00 мл) с получением исходного раствора хлорангидрида кислоты (0,10 ммоль/мл) для дальнейшего применения.

B. Синтез N-[2-(4-хлорфенил)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамида

Полученный выше исходный раствор хлорангидрида кислоты (1,00 мл, 0,10 ммоль) добавляют к смеси 2-(4-хлорфенил)этиламина (0,02 г, 0,13 ммоль), триэтиламина (0,14 мл, 1,00 ммоль) в дихлорметане (1,00 мл). Образовавшуюся смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и разбавляют дихлорметаном (5,00 мл). Смесь промывают 1 н. HCl, насыщенным раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде порошка белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,70-7,13 (м, 10H), 7,10-6,96 (м, 2H), 6,65-6,54 (ушир., 1H), 6,50 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,89-5,82 (м, 2H), 5,09-4,88 (м, 3H), 4,68 (д, 1H), 3,79-3,66 (м, 2H), 2,93 (т, 2H); МС (ES+), m/z 553,3 (М + 1), 575,3 (М + 23).

ПРИМЕР 7.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением условий, сходных с условиями, описанными в примере 7. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z,
M + 1) 215 N-(3-метилбутил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 485,3 216 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-фенилбензамид 491,2 217 N,N-диизопропил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,4 218 N-(3-фторфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 509,3 219 N-(4-хлорбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 539,3 220 N-бутил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 471,3 221 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пентилбензамид 485,3 222 N-гексил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,4 223 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пропилбензамид 457,3 224 N-изопропил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 457,3 225 N-циклогексил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 497,3 226 N-циклопентил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 483,3 227 N-гептил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 513,4 228 N-(4-фторфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 509,1 229 N-(3-фторбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,1 230 N-(3-хлорфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 525,0 231 N-(2-фторфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 509,1 232 N-(2-этилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,1 233 N-(4-этилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 234 N-(3-метилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 505,2 235 N-(2,3-диметилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 236 N-(3,5-диметилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,1 237 1'-[2-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 483,1 238 N-изобутил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 471,2 239 N-(2-хлорбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 539,1 240 N-(2,6-диметилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,1 241 N-(2-метоксифенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 521,1 242 N-(3-метоксипропил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 487,2 243 N-[2-(4-метилфенил)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 533,2 244 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид 499,2 245 N,N-дибензил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 595,2 246 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(3-фенилпропил)бензамид 533,2 247 N-[2-(3-хлорфенил)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 553,1 248 N-[2-(4-фторфенил)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 537,1 249 N-(4-фторбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,1 250 N-(3-этоксипропил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 501,1 251 N-гексил-N-метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 513,2 252 N-(3-изопропоксипропил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 515,2 253 N-(4-метоксибензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,2 254 N-(циклопропилметил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 469,1 255 N-(2-этоксиэтил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 487,2 256 N-(циклогексилметил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 511,2 257 N-(2-фурилметил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 495,0 258 N-(2,4-диметилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 259 N-(4-цианофенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 516,2 260 N-(3,5-дихлорфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 559,0 261 N-(3-фтор-2-метилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,1 262 N-(4-метоксифенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 521,1 263 N-(5-хлор-2-метилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 539,1 264 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид 559,1 265 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(пиридин-4-илметил)бензамид 506,1 266 N-циклобутил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 469,1 267 N-метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 429,1 268 N-этил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 443,1 269 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид 497,1 270 N-(2,2-дифенилэтил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 595,2 271 N-[2-(диэтиламино)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 514,2 272 N-(3,3-диметилбутил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,2 273 N-(2-этилбутил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,2 274 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 512,4 275 N-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 526,4 276 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид 526,5 277 N-(2-морфолин-4-илэтил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 528,4 278 N-[(1S)-1-циклогексилэтил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 525,5 279 N-(2-фтор-5-метилфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,4 280 N-(2,4-дифторфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 527,3 281 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(4-пропилфенил)бензамид 533,4 282 N-(3,3-дифенилпропил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 609,4 283 N-(2-метоксиэтил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 473,4 284 N-(2,5-дифторбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 541,3 285 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-тиенилметил)бензамид 511,4 286 N-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 593,3 287 N-[2-(4-метоксифенил)этил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 549,4 288 N-(3,5-дихлорбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 573,2 289 N-(3-хлорбензил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 539,3 290 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(2-тиенил)этил]бензамид 525,4 291 N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 531,4 292 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид 573,3 293 N-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 577,5 294 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(пиридин-3-илметил)бензамид 506,4 295 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(трифторметил)бензил]бензамид 573,3 296 N-(3-метилпиридин-2-ил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 506,4 297 N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 588,4 298 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(трифторметил)фенил]бензамид 559,4 299 N-[(1R)-1-циклогексилэтил]-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 525,5 300 N-(2-цианоэтил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 468,3 301 N-(6-метоксипиридин-3-ил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 522,4 302 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид 498,3 303 2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-1,3,4-тиадиазол-2-илбензамид 499,3 304 N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 520,3 305 N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 531,4 306 1'-{2-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 562,4 307 1'-(2-{[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 618,4 308 N-2-адамантил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 549,5 309 N-1-адамантил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 549,5 310 N-1-нафтил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 541,4 311 N-(3,5-дифторфенил)-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 527,3 312 1'-[2-(морфолин-4-илкарбонил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 485,4 313 N-[3-(диметиламино)пропил]-N-метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 514,4

ПРИМЕР 8

Синтез 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензойной кислоты

По методике, описанной в примере 6, и с созданием некритических вариантов применения метил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата для замены метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата получают указанное в заголовке соединение (100%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 13,03 (с, 1H), 7,86-7,80 (м, 2H), 7,59-7,57 (м, 1H), 7,48-7,44 (м, 1H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 5,05 (ABq, 2H), 4,75 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 167,5, 155,9, 148,9, 142,5, 142,3, 137,3, 132,2, 131,7, 129,6, 129,4, 128,8, 128,1, 124,3, 123,7, 120,1, 109,9, 103,3, 101,9, 93,9, 80,3, 58,0, 43,2; МС (ES+) m/z 416,2 (М + 1).

ПРИМЕР 9

Синтез N-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамида

A. Получение исходного раствора 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоилхлорида

К перемешиваемой суспензии 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензойной кислоты (2,08 г, 5,00 ммоль) в сухом хлороформе (50,0 мл) добавляют оксалилхлорид (0,95 г, 7,5 ммоль) при температуре окружающей среды с последующим добавлением 1 капли ДМФ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в сухом дихлорметане (60,0 мл), получая при этом исходный раствор хлорангидрида кислоты для дальнейшего применения.

B. Синтез N-[2-(3-хлорфенил)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамида

К раствору 2-(3-хлорфенил)этиламина (0,02 мл, 0,24 ммоль) в сухом дихлорметане (2,00 мл) и триэтиламине (0,05 мл, 0,32 ммоль) добавляют полученный выше исходный раствор хлорангидрида кислоты (2,0 мл, 0,081 М в дихлорметане) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают в течение 2 ч, промывают 15% раствором HCl и водой. Органический слой отделяют, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате и продукт осаждают добавлением гексана. Твердое вещество белого цвета отделяют фильтрованием и собирают, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,06 г) с выходом 65%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,97-7,95 (м, 2H), 7,53-7,50 (м, 1H), 7,45-7,40 (м, 1H), 7,21-7,15 (м, 2H), 7,04-6,99 (м, 1H), 6,73-6,71 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,86 (с, 1H), 5,18 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 4,80 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,89 (с, 1H); МС (ES+) m/z 554,0 (М + 1).

ПРИМЕР 9.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описываемой в примере 9. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 314 N-(3-метилбутил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 485,5 315 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-фенилбензамид 491,5 316 N,N-диизопропил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,6 317 N-(3-фторфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 509,5 318 N-(4-хлорбензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 540,0 319 N-бутил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 471,5 320 N-(3-фторбензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,5 321 N-(3-хлорфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 526,0 322 N-(2-фторфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 509,5 323 N-(2-этилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,6 324 N-(4-этилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,6 325 N-(3-метилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 505,5 326 N-(2,3-диметилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,6 327 N-(3,5-диметилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,6 328 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пентилбензамид 485,5 329 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пропилбензамид 457,5 330 N-изопропил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 457,5 331 1'-[3-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 483,5 332 N-изобутил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 471,5 333 N-гексил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,6 334 N-циклогексил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 497,6 335 N-циклопентил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 483,5 336 N-гептил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 513,6 337 N-(2-метоксибензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,6 338 N-(2-метоксифенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 521,5 339 N-циклопропил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 455,5 340 N-(3-метоксипропил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 487,5 341 N-(2,4-диметилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,6 342 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид 499,5 343 N,N-дибензил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 595,7 344 N-[2-(диэтиламино)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 514,6 345 N-метил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 429,4 346 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид 559,5 347 N-этил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 443,5 348 N-(3-этоксипропил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 501,5 349 N-(4-метоксибензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,6 350 N-(3,5-дихлорфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 560,4 351 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пиридин-3-илбензамид 492,5 352 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(пиридин-4-илметил)бензамид 506,5 353 N-(2-фурилметил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 495,5 354 N-(3-фтор-2-метилфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,5 355 N-гексил-N-метил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 513,6 356 N-(3-изопропоксипропил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 515,6 357 N-(2-этоксиэтил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 487,5 358 N-(циклопропилметил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 469,5 359 N-(4-метоксифенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 521,5 360 N-циклобутил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 469,5 361 N-[2-(4-фторфенил)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 537,5 362 N-(циклогексилметил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 511,6 363 N-[2-(4-метилфенил)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 533,6 364 N-(2-этилбутил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,6 365 N-бензил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 505,5 366 N-(2-метоксиэтил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 473,5 367 1'-[3-(морфолин-4-илкарбонил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 485,5 368 N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 588,7 369 N-[2-(4-метоксифенил)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 549,6 370 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-пиперидин-1-илэтил)бензамид 526,6 371 N-(1-циклогексилэтил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 525,6 372 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-тиенилметил)бензамид 511,6 373 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(4-пропилфенил)бензамид 533,6 374 N-(2,4-дифторбензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 541,5 375 N-(3,5-дифторфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 527,5 376 N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 531,6 377 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид 573,5 378 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(2-тиенил)этил]бензамид 525,6 379 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(пиридин-3-илметил)бензамид 506,5 380 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(трифторметил)бензил]бензамид 573,5 381 N-[2-(4-хлорфенил)этил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 554,0 382 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 512,6 383 N-(3-метилпиридин-2-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 506,5 384 N-1,3-бензодиоксол-5-ил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,5 385 N-(2-морфолин-4-илэтил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 528,6 386 1'-{3-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 562,6 387 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид 498,5 388 N-(6-метоксипиридин-3-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 522,5 389 N-(3,5-дихлорбензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 574,4 390 N-1-нафтил-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 541,6 391 N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 520,5 392 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пиримидин-4-илбензамид 493,5 393 N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 512,5 394 N-(4-метилбензил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,6 395 N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,6 396 1'-{3-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 498,5 397 N-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 539,6 398 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-1,3,4-тиадиазол-2-илбензамид 499,5 399 N-(3,3-диметилбутил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,6 400 N-(4-морфолин-4-илфенил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 576,6 401 N-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 526,6 402 N-(2-цианоэтил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид   403 N-(2,2-дифенилэтил)-3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 595,4

ПРИМЕР 10

Синтез 1'-(4-фторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,16 г, 0,57 ммоль) в этилметилкетоне (5,00 мл) добавляют Cs₂CO₃ (0,40 г, 1,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 15 мин с последующим добавлением 4-фторбензилбромида (0,20 г, 1,0 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После завершения реакции смесь фильтруют и растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смеси EtOAc/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,111 г) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 50%: МС (ES+) m/z 390,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением условий, сходных с условиями, описанными в примере 10. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 404 1'-{[1-(2,6-дифторбензил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 489,3 405 1'-проп-2-ин-1-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 320,3 406 1'-бензилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 372,2 407 1'-{[6-(трифторметил)пиридин-3-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 441,2 408 1'-(3,5-дифторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 408,3 409 1'-(3-нитробензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 417,2 410 1'-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 407,2 411 1'-(тетрагидро-2H-пиран-2-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 380,2 412 1'-(3-фторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 390,3 413 1'-(тетрагидрофуран-2-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 365,2 414 3-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензонитрил 397,2 415 1'-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,3 416 1'-(2-этоксиэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 354,2 417 1'-[(2E)-пент-2-ен-1-ил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 350,2 418 1'-гекс-5-ен-1-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 364,3 419 1'-(циклобутилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 350,2 420 1'-пент-2-ин-1-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 348,2 421 1'-(5-хлорпентил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 386,2 422 1'-[4-(1H-пиразол-1-ил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 438,3 423 1'-[(7-метокси-2-оксо-2H-1,4-бензоксазин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 471,3 424 1'-(4-фторбутил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 356,2 425 1'-(5-метилгексил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 380,3 426 1'-[(3Z)-4-метилгекс-3-ен-1-ил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 378,2 427 1'-[(5-метил-2-фенил-2H-1,2,3-триазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 453,2 428 1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,2 429 1'-(3,4-дигидро-2H-1,5-бензодиоксепин-7-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 444,3 430 1'-(бифенил-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 448,2 431 4'-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бифенил-2-карбонитрил 473,3 432 1'-(2-бромэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 389,1 433 1'-(1H-1,2,3-триазол-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 363,2 434 1'-(бифенил-2-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 448,3 435 1'-(дифенилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 448,3 436 5-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пентаннитрил 363,2 437 1'-[2-(2-метоксиэтокси)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 384,2 438 1'-(циклопропилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 336,2 439 1'-(4,4,4-трифторбутил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 392,2 440 этил-1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-1H-1,2,3-триазол-5-карбоксилат 449,3 441 зтил-1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-1H-1,2,3-триазол-4-карбоксилат 449,3 442 диэтил-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]фосфонат 446,1 443 1'-(1,3-тиазол-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 379,3 444 1'-[(5-хлор-1-бензотиен-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 462,1 445 1'-(пиридин-2-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 373,1 446 1'-(пиридин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 373,1 447 1'-(пиридин-3-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 373,1 448 1'-[2-(1H-пиррол-1-ил)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 375,2 449 1'-{[4-хлор-2-(трифторметил)хинолин-6-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 525,1 450 1'-(4-фтор-3-метилбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 404,3 451 1'-(5-фтор-2-метилбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 404,3 452 1'-[(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 393,2 453 1'-(1,3-бензотиазол-2-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 329,3 454 1'-(2,5-дифторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 408,2 455 1'-[4-(1H-пиррол-1-ил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 437,3 456 1'-[3-(1H-пиррол-1-ил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 437,3 457 1'-(2,1,3-бензотиадиазол-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,3 458 1'-(2,1,3-бензотиадиазол-5-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,3 459 1'-[(1-метил-1H-1,2,3-бензотриазол-5-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 427,2 460 1'-[(4-хлорфенокси)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 422,2 461 1'-[2-фтор-3-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 462 1'-[2-фтор-6-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 463 1'-[3-фтор-4-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 464 1'-[4-фтор-3-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 465 1'-[2-фтор-5-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 466 1'-[4-фтор-2-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 467 1'-[5-фтор-2-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 468 1'-[2-фтор-4-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 469 1'-[3-(1H-пиррол-1-ил)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 389,2 470 1'-[(2,2,3,3-тетрафторциклобутил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 422,1 471 1'-[(3-метил-5-фенилизоксазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 453,3 472 1'-[2-(диэтиламино)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 381,2 473 1'-(2,3-дифторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 408,1 474 1'-[(1-бром-2-нафтил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 501,2 475 1'-[(7-метокси-2-оксо-2H-хромен-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 470,3 476 1'-[(бензилокси)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 402,3 477 1'-[2-(2,5,5-триметил-1,3-диоксан-2-ил)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 438,2 478 1'-[(6-фтор-4H-1,3-бензодиоксин-8-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 448,2 479 1'-аллилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 322,3 480 1'-(1-нафтилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 423,3 481 1'-[3-фтор-5-(трифторметил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 458,1 482 1'-(2,4-дифторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 408,1 483 1'-(2,6-дифторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 408,3 484 1'-[(5-фенил-1,3-оксазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 439,2 485 1'-(3,5,5-триметилгексил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 408,3 486 1'-(2-этилбутил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 366,3 487 1'-(4-метилпентил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 366,3 488 1'-(3-метоксибензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 402,3 489 1'-(3-метилбутил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 352,2 490 1'-(3-метилбут-2-ен-1-ил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 350,2 491 1'-пент-4-ен-1-илспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 350,2 492 4-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)бутаннитрил 349,1 493 1'-[4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 439,2 494 1'-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 416,2 495 1'-[4,4-бис-(4-фторфенил)бутил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 526,2 496 1'-[(2-метилциклопропил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 350,4 497 1'-(3-циклопропилпропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 364,3 498 1'-гексилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 366,3 499 1'-[(2-циклопропил-6-гидроксипиримидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,3

ПРИМЕР 10.2

Синтез 1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10, и с созданием некритических вариантов применения трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилата для замены 4-фторбензилбромида указанное в заголовке соединение получают с выходом 67% в виде твердого вещества белого цвета при подкислении промежуточного соединения 33% HBr: МС (ES+) m/z 379,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.3

Синтез гидрохлорида 1'-[(1-метилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,19 г, 0,50 ммоль) в дихлорметане (5,00 мл) добавляют формальдегид (0,10 мл, 33% раствор, 0,03 г, 1,10 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,30 г, 1,40 ммоль). После перемешивания при температуре окружающей среды в течение 20 ч реакционную смесь разбавляют дихлорметаном (20,0 мл) и промывают водой (2Ч20,0 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии и продукт растворяют в дихлорметане (5,00 мл) и добавляют избыток HCl в простом эфире. Осадок отделяют фильтрованием, получая при этом указанное в заголовке соединение с выходом 20%: МС (ES+) m/z 393,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.4

Синтез гидрохлорида 1'-[(1-этилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения ацетальдегида для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 20% в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 407,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.5

Синтез гидрохлорида 1'-[(1-циклогексилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения циклогексанона для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 24% в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 461,5 (M + 1).

ПРИМЕР 10.6

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-циклопропилметил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения циклопропанкарбальдегида для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 14% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 433,5 (M + 1).

ПРИМЕР 10.7

Синтез гидрохлорида 1'-[(1-циклопентилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения циклопентанона для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 37% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 447,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.8

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(пиридин-3-илметил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения никотинальдегида для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 11% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 470,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.9

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(3-метилбутил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения 3-метилбутаналя для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 15% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 449,5 (M + 1).

ПРИМЕР 10.10

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(1-этилпропил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения пентан-3-она для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 17% в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 449,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.11

Синтез гидрохлорида 1'-[(1-циклобутилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения циклобутанона для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 433,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.12

Синтез гидрохлорида 1'-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения ацетона для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 31% в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,36 (с, 1H), 7,79-6,87 (м, 4H), 6,82-6,48 (м, 1H), 6,38-6,15 (м, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,67 (ABq, 2H), 4,12 (с, 1H), 3,79-0,60 (м, 16H); МС (ES+) m/z 421,4 (М + 1).

ПРИМЕР 10.13

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(пиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения пиколинальдегида для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 15% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 470,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.14

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(2-тиенилметил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения тиофен-2-карбальдегида для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 21% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 475,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.15

Синтез гидрохлорида 1'-({1-[3-(метилтио)пропил]пиперидин-4-ил}метил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения 3-(метилтио)пропаналя для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 7% в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 467,5 (M + 1).

ПРИМЕР 10.16

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения тетрагидро-4H-пиран-4-она для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 33% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 463,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.17

Синтез гидрохлорида 1'-{[1-(3,3-диметилбутил)пиперидин-4-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.3, и с созданием некритических вариантов применения 3,3-диметилбутаналя для замены формалина указанное в заголовке соединение получают с выходом 19% в виде твердого вещества белого цвета:

МС (ES+) m/z 463,5 (M + 1).

ПРИМЕР 10.18

Синтез трет-бутил-4-[(5,5-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата

По методике, как описано в примере 10, и с созданием некритических вариантов применения 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и трет-бутил-4-(тозилоксиметил)пиперидин-1-карбоксилата для замены 4-фторбензилбромида указанное в заголовке соединение получают с выходом 70%: т. пл. 65-75°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (тд, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 4,88 (д, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,18 (с, 2H), 4,17-4,01 (ушир., 2H), 3,74-3,53 (м, 2H), 2,74-2,59 (м, 2H), 2,11-1,92 (м, 1H), 1,70-1,59 (м, 2H), 1,43 (с, 9H), 1,37-1,19 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 1,14 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,0, 161,3, 161,0, 154,7, 142,8, 132,6, 129,9, 128,7, 124,2, 123,3, 120,3, 116,2, 108,5, 93,4, 85,4, 80,6, 79,5, 57,7, 45,7, 41,3, 35,0, 30,0, 28,4, 27,8, 27,5; МС (ES+) m/z 527,5 (М + 23).

ПРИМЕР 10.19

Синтез гидрохлорида 5,5-диметил-1'-(пиперидин-4-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-[(5,5-диметил-2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (80 мг, 0,16 ммоль) в 10,0 мл дихлорметана медленно при 0°С добавляют бромистоводородную кислоту (0,50 мл ≥33% бромистоводородной кислоты в ледяной уксусной кислоте, 1,60 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение одного часа и концентрируют в вакууме досуха. Остаток обрабатывают 10,0 мл 2 н. раствора гидроксид натрия и экстрагируют дихлорметаном (3×30,0 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (100 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (2% метанол в этилацетате), получая при этом 5,5-диметил-1'-(пиперидин-4-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-он (0,03 г, 46%), который обрабатывают 2,0 М HCl в простом диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,41 (тд, 1H), 7,25-7,12 (м, 3H), 6,43 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 4,87 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 4,23 (с, 2H), 3,80 (д, 2H), 3,51-3,38 (м, 2H), 3,11-2,94 (м, 2H), 2,39-2,19 (м, 1H), 2,06-1,94 (м, 2H), 1,67-1,49 (м, 2H), 1,22 (с, 3H), 1,19 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 181,4, 163,9, 163,4, 144,7, 134,7, 132,3, 131,0, 125,9, 125,8, 122,6, 118,4, 111,3, 94,9, 87,4, 82,6, 60,2, 46,7, 45,7, 45,6, 43,3, 34,6, 28,8, 28,7, 28,6; МС (ES+) m/z 405,4 (М + 1).

ПРИМЕР 10.20

Синтез гидрохлорида 7'-фтор-1'-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

A. По методике, как описано в примерах 10.18 и 10.19, и с созданием некритических вариантов применения 7'-фторспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она 7'-фтор-1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он получают и применяют в следующей стадии.

B. К перемешиваемому раствору 7'-фтор-1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (120 мг, 0,28 ммоль) и триэтиламина (3,9 мкл, 0,028 ммоль) в 5,00 мл дихлорметана добавляют ацетон (4,1 мкл, 0,56 ммоль) с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (124 мг, 0,56 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи, гасят водой (10,0 мл). Смесь экстрагируют дихлорметаном (3×30,0 мл), объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (2% метанол в смеси этилацетат/гексан), получая при этом 7'-фтор-1'-[(1-изопропилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он (85 мг, 69%) в виде твердого вещества белого цвета, которое обрабатывают 2,0 М HCl в простом диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: т. пл. 157-160°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,22-7,05 (м, 2H), 7,05-6,98 (м, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,83 (д, 1H), 4,68 (д, 1H), 3,95-3,77 (м, 2H), 3,55-3,42 (м, 3H), 3,12-2,96 (м, 2H), 2,30-2,10 (м, 1H), 2,10-1,97 (м, 2H), 1,76-1,52 (м, 2H), 1,34 (д, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,7, 157,6, 150,6, 150,4, 147,1, 143,9, 136,6, 125,8, 121,2, 120,3, 118,0, 103,9, 103,0, 94,3, 81,8, 60,1, 59,7, 47,6, 35,33, 35,30, 28,6, 28,5, 16,98, 16,96; МС (ES+) m/z 439,27 (М + 1).

ПРИМЕР 10.21

Синтез 5,5-диметил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,09 г, 0,29 ммоль) в 2-бутаноне (10,0 мл) добавляют 2-бромметил-5-(трифторметил)фуран (0,08 г, 0,35 ммоль) с последующим добавлением карбоната цезия (0,19 г, 0,58 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/5), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,06 г, 45%): т. пл. 155-160°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,07 (т, 1H), 6,97 (д, 1H), 6,73 (т, 1H), 6,42-6,37 (м, 2H), 6,30 (с, 1H), 5,08 (д, 1H), 4,94-4,84 (м, 2H), 4,65 (д, 1H), 4,18 (с, 2H), 1,19 (с, 3H), 1,14 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,5, 161,2, 161,0, 152,0, 141,4, 132,5, 130,1, 128,8, 124,2, 123,8, 120,1, 116,4, 112,6, 109,3, 108,7, 93,4, 85,5, 80,6, 57,7, 41,4, 36,9, 27,6, 27,5; МС (ES+) m/z 456,5 (М + 1).

ПРИМЕР 10.22

Синтез гидрохлорида 5,5-диметил-1'-(пиридин-3-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,08 г, 0,26 ммоль) в ДМФ (10 мл) медленно при 0°С добавляют гидрид натрия (0,03 г, 0,78 ммоль). Спустя 30 мин добавляют гидробромид 3-(бромметил)пиридина (0,10 г, 0,39 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи, гасят насыщенным хлоридом аммония (10,0 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (3×20,0 мл), объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 2/1), получая при этом 5,5-диметил-1'-(пиридин-3-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-он в виде твердого вещества белого цвета (0,05 г, 48%), который обрабатывают 2,0 М HCl в простом диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: т. пл. 124-126°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,96 (ушир., 1H), 8,82 (ушир., 1H), 8,62 (д, 1H), 7,3 (т, 1H), 7,32 (тд, 1H), 7,23-7,17 (м, 1H), 7,16-7,08 (м, 2H), 6,42 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,35-5,14 (м, 2H), 4,93-4,84 (м, 1H), 4,74 (д, 1H), 4,18 (с, 2H), 1,18 (с, 3H), 1,14 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 178,9, 161,6, 161,1, 145,4, 141,3, 141,1, 132,5, 130,1, 128,8, 124,0, 123,9, 120,1, 116,2, 108,8, 92,6, 85,1, 80,2, 57,8, 41,0, 40,5, 26,5, 26,4; МС (ES+) m/z 399,5 (М + 1).

ПРИМЕР 10.23

Синтез гидрохлорида 5,5-диметил-1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.22, и с созданием некритических вариантов применения гидробромида 2-(бромметил)пиридина для замены гидробромида 3-(бромметил)пиридина получают указанное в заголовке соединение (45%): т. пл. 145-147°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,86 (дд, 1H), 8,56 (тд, 1H), 8,05-7,97 (м, 2H), 7,37 (тд, 1H), 7,31-7,25 (м, 1H), 7,24-7,16 (м, 1H), 7,11 (д, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,52 (д, 1H), 5,38 (д, 1H), 4,97 (д, 1H), 4,79 (д, 1H), 4,23 (с, 2H), 1,24 (с, 3H), 1,20 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 177,4, 160,0, 159,6, 150,3, 144,7, 141,0, 139,7, 131,0, 128,6, 127,2, 124,3, 123,7, 122,6, 122,4, 118,5, 114,8, 107,2, 91,0, 83,6, 78,7, 56,3, 40,1, 39,4, 24,9, 24,8; МС (ES+) m/z 399,5 (М + 1).

ПРИМЕР 10.24

Синтез гидрохлорида 1'-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения (6-метилпиридин-3-ил)метил 4-метилбензолсульфоната для замены 2-бромметил-5-(трифторметил)фурана и спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она получают 1'-[(6-метилпиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он (56%), который обрабатывают 2,0 M HCl в простом диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,77 (с, 1H), 8,46 (дд, 1H), 7,91 (д, 1H), 7,33 (т, 1H), 7,24-7,09 (м, 3H), 6,52 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,18 (с, 2H), 4,93-4,85 (м, 1H), 4,71 (д, 1H), 2,77 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 180,0, 157,6, 155,1, 150,6, 146,6, 143,8, 142,7, 141,2, 135,7, 133,5, 130,3, 129,5, 125,3, 125,2, 120,5, 110,3, 103,8, 103,0, 94,3, 81,5, 59,7, 41,5, 19,5; МС (ES+) m/z 387,4 (М + 1).

ПРИМЕР 10.25

Синтез 1'-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения (6-метоксипиридин-3-ил)метил-4-метилбензолсульфоната для замены 2-бромметил-5-(трифторметил)фурана и спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она получают указанное в заголовке соединение (45%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,19 (д, 1H), 7,59 (дд, 1H), 7,26-7,12 (м, 2H), 7,02 (т, 1H), 6,83 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,89-5,82 (м, 2H), 5,00-4,90 (м, 2H), 4,76 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,93 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,6, 163,7, 155,9, 149,0, 145,3, 142,4, 141,6, 138,9, 132,2, 129,0, 124,4, 124,1, 123,7, 119,2, 111,7, 109,0, 102,9, 101,5, 93,7, 80,4, 58,2, 53,9, 41,1; МС (ES+) m/z 403,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.26

Синтез 1'-[(6-хлорпиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 2-хлор-5-(хлорметил)пиридин для замены 2-бромметил-5-(трифторметил)фурана и спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она получают указанное в заголовке соединение (69%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (д, 1H), 7,63 (дд, 1H), 7,34-7,14 (м, 3H), 7,05 (т, 1H), 6,77 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,89-5,84 (м, 2H), 5,07-4,78 (м, 3H), 4,66 (д, 1H); МС (ES+) m/z 407,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.27

Синтез гидрохлорида 1'-{[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

В герметизируемую трубку добавляют 1'-((6-хлорпиридин-3-ил)метил)-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-он (0,10 г, 0,25 ммоль) и диметиламин (2,00 мл 2 M раствора в ТГФ, 4,00 ммоль). Смесь перемешивают при 130°С на протяжении ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды смесь концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/2), получая при этом 1'-{[6-(диметиламино)пиридин-3-ил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он в виде твердого вещества белого цвета (50 мг, 48%), которое обрабатывают 2,0 М HCl в простом диэтиловом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: т. пл. 146-150°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,03 (д, 1H), 7,95 (дд, 1H), 7,36 (тд, 1H), 7,25-7,12 (м, 4H), 6,57 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 5,07-4,87 (м, 3H), 4,72 (д, 1H), 3,27 (с, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,9, 157,6, 154,6, 150,5, 143,8, 143,4, 142,9, 137,7, 133,5, 130,2, 125,1, 121,8, 120,6, 113,2, 110,4, 103,7, 103,0, 94,3, 81,4, 59,7, 41,1, 39,5; МС (ES+) m/z 416,5 (М + 1).

ПРИМЕР 10.28

Синтез гидрохлорида 1'-[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.27, и с созданием некритических вариантов применения морфолина для замены раствора диметиламина получают указанное в заголовке соединение (52%): т. пл. 185-200°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,13-8,04 (м, 2H), 7,45 (д, 1H), 7,37 (т, 1H), 7,26-7,14 (м, 3H), 6,56 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,89 (с, 2H), 5,10-4,87 (м, 3H), 4,72 (д, 1H), 3,91-3,84 (м, 4H), 3,73-3,67 (м, 4H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 180,0, 157,6, 153,7, 150,5, 145,1, 143,8, 142,8, 136,3, 133,5, 130,3, 125,2, 125,1, 123,6, 120,6, 114,6, 110,4, 103,7, 103,0, 94,3, 81,5, 66,7, 59,7, 47,2, 40,9; МС (ES+) m/z 458,5 (М + 1).

ПРИМЕР 10.29

Синтез гидрохлорида 1'-[(6-пирролидин-1-илпиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.27, и с созданием некритических вариантов применения пирролидина для замены раствора диметиламина получают указанное в заголовке соединение (45%): т. пл. 160-165°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,99-7,91 (м, 2H), 7,33 (тд, 1H), 7,22-7,06 (м, 4H), 6,53 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,04-4,82 (м, 3H), 4,68 (д, 1H), 3,57 (т, 4H), 2,13 (т, 4H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 177,0, 154,6, 148,0, 147,6, 141,1, 140,8, 139,9, 132,5, 130,5, 127,3, 122,2, 118,8, 117,6, 112,0, 107,4, 100,7, 100,0, 91,3, 78,5, 56,7, 38,0, 23,2; МС (ES+) m/z 442,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.30

Синтез 1'-(2-хлор-4-фторбензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(бромметил)-2-хлор-4-фторбензола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран указанное в заголовке соединение получают (54%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 174-175°С; МС (ES+) m/z 424,2 (M + 1).

ПРИМЕР 10.31

Синтез 1'-[(2-метилциклопропил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(бромметил)-2-метилциклопропана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (37%) в виде твердого вещества белого цвета: МС (ES+) m/z 350,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.32

Синтез 1'-(3-циклопропилпропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и (3-бромпропил)циклопропана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (51%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 111-113°С; МС (ES+) m/z 364,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.33

Синтез 1'-бутилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-бромбутана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (62%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 119-120°С; МС (ES+) m/z 338,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.34

Синтез 1'-[(5-метилизоксазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 4-(бромметил)-5-метилизоксазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (25%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 159-161°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,39-6,91 (м, 4H), 6,50 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,94 (д, 1H), 5,85 (ABq, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 4,78 (ABq, 2H), 2,37 (с, 3H); МС (ES+) m/z 377,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.35

Синтез 1'-(тетрагидро-2H-пиран-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 4-(бромметил)тетрагидро-2H-пирана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (25%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 142-144°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,34-6,85 (м, 4H), 6,50 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,85 (ABq, 2H), 4,76 (ABq, 2H), 4,18-3,86 (м, 2H), 3,63 (ддд, 2H), 3,34 (т, 2H), 2,38-1,92 (м, 1H), 1,70-1,36 (м, 4H); МС (ES+) m/z 380,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.36

Синтез 1'-[2-(трифторметокси)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(бромметил)-2-(трифторметокси)бензола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (77%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 130-135°С; МС (ES+) m/z 456,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.37

Синтез 1'-[3-(трифторметокси)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(бромметил)-3-(трифторметокси)бензола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (65%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 88-91°С; МС (ES+) m/z 456,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.38

Синтез 1'-[4-(трифторметокси)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(бромметил)-4-(трифторметокси)бензола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (50%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 99-101°С; МС (ES+) m/z 456,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.39

Синтез 1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и иодметана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (72%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 142-144°С; МС (ES+) m/z 296,2 (M + 1).

ПРИМЕР 10.40

Синтез 1'-пропилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-бромпропана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (64%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 158-160°С ; МС (ES+) m/z 324,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.41

Синтез 1'-(2,1,3-бензоксадиазол-5-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 5-(бромметил)бензо[c][1,2,5]оксадиазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (17%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 163-165°С; МС (ES+) m/z 414,4 (M + 1).

ПРИМЕР 10.42

Синтез 1'-[(1-метил-1H-бензотриазол-6-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 6-(бромметил)-1-метил-1H-бензотриазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (17%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 230-235°С; МС (ES+) m/z 427,3 (M + 1).

ПРИМЕР 10.43

Синтез трет-бутил-4-[(2'-оксо-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и трет-бутил 4-(бромметил)пиперидин-1-карбоксилата для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (58%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 96-98°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,84-6,85 (м, 4H), 6,40 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 4,68 (ABq, 2H), 4,46 (т, 2H), 4,06-3,73 (м, 2H), 3,68-3,45 (м, 2H), 2,92 (т, 2H), 2,63 (с, 2H), 2,04-1,82 (м, 1H), 1,76-0,66 (м, 13H); МС (ES+) m/z 477,4 (М + 1).

ПРИМЕР 10.44

Синтез 1'-(2,3-дифторбензил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(бромметил)-2,3-дифторбензола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (67%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 156-158°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,50-6,85 (м, 7H), 6,43 (с, 1H), 6,39 (с, 1H), 5,01 (кв., 2H), 4,75 (дд, 2H), 4,46 (т, 2H), 2,92 (т, 2H); МС (ES+) m/z 406,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.45

Синтез гидрохлорида 1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и гидробромида 2-(бромметил)пиридина для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана получают 1'-(пиридин-2-илметил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]2'(1'H)-он (27%) в виде твердого вещества белого цвета, которое обрабатывают в CH₂Cl₂ избытком HCl в простом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: т. пл. 208-210°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,78-8,53 (м, 1H), 8,05 (т, 1H), 7,64-7,47 (м, 2H), 7,30-6,92 (м, 4H), 6,59 (с, 1H), 6,38 (с, 1H), 5,24-5,06 (м, 2H), 4,78 (ABq, 2H), 4,46 (т, 2H), 2,94 (т, 2H); МС (ES+) m/z 371,4 (М + 1).

ПРИМЕР 10.46

Синтез 1'-(4-метоксибензил)-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-(хлорметил)-4-метоксибензола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (56%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 120-121°С ; МС (ES+) m/z 400,2 (M + 1).

ПРИМЕР 10.47

Синтез 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,48 г, 1,33 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) при 0°С в виде одной порции добавляют гидрид натрия (0,08 г, 1,98 ммоль, 60% дисперсия в минеральном масле). Реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч с последующим добавлением раствора 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана в N,N-диметилформамиде (1,00 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят медленным добавлением воды (5,00 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×20,0 мл), промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат:гексан (35%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,46 г, 69%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,22-7,14 (м, 2H), 6,94 (дд, 1H), 6,73 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,04 (с, 1H) 5,86 (дд, 2H), 4,94 (ABq, 2H), 4,92 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,0, 157,2, 151,6, 151,5, 149,3, 143,4, 142,2, 130,5, 127,8, 129,6, 120,1, 116,0, 112,7, 109,5, 107,9, 102,5, 101,6, 93,3, 77,1, 59,6, 37,1; МС (ES+) m/z 508,2 (М + 2).

ПРИМЕР 10.48

Синтез 4'-бром-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 4'-бром-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (76%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 182-184°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,21-7,11 (м, 2H), 6,92 (дд, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,41 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,37 (с, 1H), 5,10 (д, 1H), 5,02 (д, 1H), 4,87 (д, 1H), 4,81 (д, 1H), 4,53 (т, 2H), 2,98 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,3, 162,4, 162,2, 151,5, 143,4, 130,2, 127,7, 120,5, 120,0, 119,7, 118,4, 117,0, 112,7, 112,6, 109,5, 107,8, 92,9, 77,1, 72,4, 59,1, 37,0, 28,9; МС (ES+) m/z 506,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.49

Синтез 4'-бром-1'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения иодметана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (79%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 155-157°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,19 (д, 1H), 7,17 (с, 1H), 6,84 (дд, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,90 (ABq, 2H), 3,25 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,3, 157,2, 149,2, 145,1, 142,0, 130,4, 129,9, 127,3, 119,9, 116,3, 107,3, 102,7, 101,5, 93,3, 77,3, 59,7, 26,9; МС (ES+) m/z 376,4 (М + 2).

ПРИМЕР 10.50

Синтез трет-бутил-4-[(4'-бром-2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения трет-бутил 4-({[(4-метилфенил)сульфонил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксилата для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (43%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (д, 2H), 6,83 (т, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,04 (с, 1H), 5,87 (д, 2H), 4,89 (ABq, 2H), 4,11 (д, 2H), 3,73-3,42 (м, 3H), 2,66 (т, 2H), 2,03-1,90 (м, 1H), 1,43 (с, 9H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,6, 157,3, 154,7, 149,2, 144,8, 142,1, 130,3, 129,8, 127,3, 120,2, 116,3, 107,6, 102,4, 101,6, 93,4, 79,6, 77,2, 59,6, 46,1, 43,4, 34,9, 28,4; МС (ES+) m/z 581,4 (М + 23), 579,4 (М + 23), 503,3 (М - 57), 501,3 (М - 57).

ПРИМЕР 10.51

Синтез 1'-[(3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 4-(хлорметил)-3,5-диметилизоксазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (35%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 165-167°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,24 (т, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,85 (д, 2H), 4,75 (ABq, 2H), 4,67 (ABq, 2H), 2,46 (с, 3H), 2,22 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,5, 167,1, 159,1, 156,1, 149,1, 142,4, 141,7, 131,8, 129,0, 124,3, 123,8, 118,9, 108,8, 108,6, 102,9, 101,6, 93,8, 80,6, 58,2, 33,3, 11,5, 10,7; МС (ES+) m/z 391,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.52

Синтез 1'-(2-фурилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 2-хлорметилфурана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (40%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 110-112°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,33 (м, 1H), 7,29-7,23 (м, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,06-7,00 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,34-6,31 (м, 2H), 6,10 (с, 1H), 5,85 (дд, 2H), 4,92 (ABq, 2H), 4,79 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,1, 155,9, 149,0, 148,9, 142,6, 142,3, 141,8, 132,2, 128,9, 123,8, 123,5, 119,5, 110,6, 109,3, 108,7, 103,1, 101,5, 93,6, 80,4, 58,2, 37,1; МС (ES+) m/z 362,5 (М + 1).

ПРИМЕР 10.53

Синтез этил-5-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пентаноата

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и этил 5-бромвалерата для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (62%) в виде смолистого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,28 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,03 (т, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,84 (д, 2H), 4,76 (ABq, 2H), 4,07 (кв., 2H), 3,87-3,65 (м, 2H), 2,35 (т, 2H), 1,80-1,64 (м, 4H), 1,20 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 173,1, 155,9, 148,8, 142,3, 142,2, 132,5, 128,9, 124,04, 123,3, 119,5, 108,6, 103,0, 101,5, 93,6, 80,5, 60,4, 58,2, 39,9, 33,7, 26,8, 22,2, 14,2; МС (ES+) m/z 432,09 (М + 23).

ПРИМЕР 10.54

Синтез этил-4-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)бутаноата

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и этил-4-бромбутирата для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (80%) в виде смолистого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (т, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,84 (д, 2H), 4,76 (ABq, 2H), 4,11 (кв., 2H), 3,88-3,71 (м, 2H), 2,40 (т, 2H), 2,03 (т, 2H), 1,21(т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 172,8, 156,0, 148,9, 142,4, 142,2, 132,4, 129,0, 124,0, 123,3, 119,4, 108,7, 103,0, 101,5, 93,6, 80,5, 60,7, 58,2, 39,6, 31,2, 22,6, 14,3; МС (ES+) m/z 418,08 (М + 23), 396,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.55

Синтез 1'-(1,2,4-оксадиазол-3-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 3-(хлорметил)-1,2,4-оксадиазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (36%)) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 160-162°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39 (дт, 1H), 7,20-7,13 (м, 3H), 7,05 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,86 (дд, 2H), 4,78 (ABq, 2H), 4,68 (с, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,7, 156,0, 149,3, 142,5, 139,6, 131,6, 129,4, 124,8, 124,5, 118,4, 113,6, 108,7, 103,0, 101,7, 93,7, 80,3, 58,2, 29,7, 28,0; МС (ES+) m/z 365,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.56

Синтез 1'-{[5-(3-хлорфенил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 2-(хлорметил)-5-[3-хлорфенил]фурана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (22%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 205-207°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,55 (т, 1H), 7,46 (дт, 1H), 7,28 (д, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,59 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,40 (д, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,84 (дд, 2H), 4,98 (ABq, 2H), 4,80 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,2, 155,9, 152,5, 149,2, 148,9, 142,4, 141,7, 134,8, 132,1, 132,0, 130,1, 128,9, 127,5, 124,0, 123,7, 123,6, 121,7, 119,4, 110,8, 109,2, 106,9, 103,0, 101,5, 93,6, 80,4, 58,2, 37,3; МС (ES+) m/z 472,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.57

Синтез 1'-(3-хлорпропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1-бром-3-хлорпропана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (22%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 144-146°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,31 (дт, 1H), 7,14-7,12 (м, 2H), 7,01(т, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,23 (с, 1H), 5,89 (с, 2H), 4,68 (ABq, 2H), 3,85-3,79 (м, 2H), 3,67 (т, 2H), 2,06 (т, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,2, 155,8, 148,7, 142,9, 142,2, 132,4, 129,3, 124,1, 123,3, 120,3, 109,3, 103,6, 101,7, 80,3, 57,8, 43,4, 30,6; МС(ES+) m/z 358,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.58

Синтез 1'-[(2-изопропил-1,3-оксазол-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 4-хлорметил-2-изопропилоксазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (22%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 118-120°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,97 (с, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,13 (д, 1H), 7,05 (д, 1H), 6,98 (т, 1H), 6,65 (с, 1H), 6,26 (с, 1H), 5,88 (д, 2H), 4,85 (д, 1H), 4,77 (д, 1H), 4,71-4,66 (м, 2H), 3,04-2,95 (м, 1H), 1,18 (дд, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,9, 169,1, 155,6, 148,7, 142,4, 142,2, 136,8, 135,2, 132,4, 129,2, 123,9, 123,4, 120,5, 109,9, 103,6, 101,9, 93,7, 79,9, 57,9, 36,2, 28,1, 20,7, 20,6; МС (ES+) m/z 405,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.59

Синтез 1'-[(1-метил-1H-бензимидазол-2-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 2-(бромметил)-1-метил-1H-бензимидазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (22%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. >250^oC; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,71 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,83 (д, 2H), 4,99 (ABq, 2H), 4,80 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,2, 155,9, 150,6, 149,6, 148,9, 142,3, 141,7, 132,1, 131,8, 129,8, 128,9, 127,9, 126,8, 126,7, 126,6, 123,9, 123,6, 119,4, 111,0, 110,9, 110,6, 109,3, 103,1, 101,5, 93,6, 80,4, 58,2, 37,3; МС (ES+) m/z 506,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.60

Синтез 1'-[(2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3''-индол]-2''(1''H)-она для замены 4''-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3''-индол]-2''(1''H)-она и 3-(бромметил)бензо[d]тиазол-2(3H)-она для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (31%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,67 (д, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,35-7,29 (м, 3H), 7,23-7,14 (м, 2H), 7,05 (т, 1H), 6,68 (с, 1H), 5,94-5,85 (м, 5H), 4,69 (тд, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,1, 170,6, 155,9, 148,9, 142,2, 141,0, 136,1, 131,8, 129,6, 127,3, 124,5, 124,4, 124,3, 123,7, 121,5, 119,8, 112,1, 110,0, 103,4, 101,9, 93,8, 80,3, 58,3, 47,9; МС (ES+) m/z 467,2 (М + 23).

ПРИМЕР 10.61

Синтез 1'-[(5-хлор-2-тиенил)метил]-5'-фторспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 5'-фторспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 5-хлор-2-(хлорметил)тиофена для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (76%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 142-144°С ; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,22-7,17 (м, 1H), 7,14-7,13 (м, 1H), 7,12-7,10 (м, 2H), 6,96 (д, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,13 (с, 1H), 5,91 (д, 2H), 5,02 (ABq, 2H), 4,73 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) 176,9, 161,0, 157,8, 156,0, 149,0, 142,2, 138,3, 138,2 (д, ⁴J_CF = 7,0 Гц) 133,6 (д, ³J_CF = 33 Гц), 128,3, 127,8, 127,1, 119,5, 115,6 (д, ¹J_CF = 93 Гц), 112,5 (д, ¹J_CF = 100 Гц), 110,8 (д, ³J_CF = 32 Гц), 103,2, 102,0, 93,9, 79,8, 58,2 (д, ⁴J_CF = 7,0 Гц), 39,0; МС (ES+) m/z 430,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.62

Синтез 1'-[(5-хлор-2-фурил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К охлажденному льдом раствору (5-хлор-2-фурил)метанола (2,03 г, 15,3 ммоль) в безводном дихлорметане (50,0 мл) добавляют триэтиламин (4,64 г, 45,9 ммоль) с последующим добавлением тионилхлорида (3,64 г, 30,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин и гасят насыщенным хлоридом аммония (25,0 мл). После отделения водного слоя органический слой промывают 10% водным HCl (20,0 мл), насыщенным раствором соли (20 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом 5-хлор-2-хлорметилфуран в виде масла желтого цвета. Раствор этого масла в безводном N,N-диметилформамиде (3,00 мл) добавляют непосредственно, без любой дополнительной очистки, к смеси спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,84 г, 3,00 ммоль) и гидроксида натрия (0,48 г, 12,0 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (9,00 мл). Реакционную смесь нагревают при 70°С в течение 16 ч, охлаждают до температуре окружающей среды с последующим добавлением насыщенного хлорида аммония (5,0). N,N-диметилформамид удаляют в высоком вакууме. Остаток разбавляют этилацетатом (100 мл), промывают 10% водным HCl (25,0 мл), насыщенным раствором соли (25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Коричневый остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (35%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,74 г, 62%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 148-150°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,29 (т, 1H), 7,15-7,12 (м, 2H), 7,01 (д, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,60 (д, 1H), 6,39 (д, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,89 (д, 2H), 4,89 (ABq, 2H), 4,72 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,9 155,8 149,7, 148,8, 142,2, 142,1, 134,8, 132,1, 129,3 124,1, 123,7 120,2, 112,0, 109,9, 108,2 103,2, 101,9, 93,8, 80,0, 57,9 37,0; МС (ES+) m/z 396 (М + 1).

ПРИМЕР 10.63

Синтез 1'-[(4-гидрокси-1,2,2,6,6-пентаметилпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения 5,5,6,7,7-пентаметил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октана для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (70%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 210-214°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,29 (д, 1H), 7,24 (т, 1H), 7,10 (д, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,45 (с, 1H), 5,90 (д, 2H), 5,20 (ушир., 1H), 4,70 (ABq, 2H), 3,57 (кв., 2H), 3,30 (с, 3H), 2,01-1,83 (м, 4H), 1,45 (с, 6H), 1,34 (с, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 178,5, 156,0, 148,7, 144,5, 142,2, 132,3, 128,9, 123,8, 123,2, 120,3, 110,9, 104,1, 101,9, 93,7, 80,9, 71,6, 65,3, 57,8, 52,6, 30,2, 28,7, 22,1; МС (ES+) m/z 465,4 (М + 1).

ПРИМЕР 10.64

Синтез 1'-{[5-(2-хлорфенил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения [5-(2-хлорфенил)-2-фурил]метанола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (48%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 148-150°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,74 (д, 1H), 7,39 (д, 1H), 7,29 (д, 1H), 7,24 (д, 1H), 7,19-7,15 (м, 2H), 7,08-7,04 (м, 3H), 6,51 (с, 1H), 6,45 (д, 1H), 6,12 (с, 1H), 6,84 (с, 2H), 4,99 (ABq, 2H), 4,78 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,2, 155,9, 150,3, 149,0, 148,6, 142,4, 141,8, 132,1, 130,8, 130,0, 128,9, 128,7, 128,2, 127,7, 126,9, 123,9, 123,6, 119,4, 111,8, 110,7, 109,2, 103,1, 101,5, 93,6, 80,4, 58,2, 37,3; МС (ES+) m/z 472,2 (М + 1)

ПРИМЕР 10.65

Синтез 1'-[(5-метил-2-фурил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения (5-метил-2-фурил)метанола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (70%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 117-119°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,26 (т, 1H), 7,12 (т, 2H), 6,99 (т, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,32 (д, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,97 (д, 1H), 5,89 (д, 2H), 4,84 (ABq, 2H), 4,72 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,8, 155,7, 151,9, 148,8, 147,7, 142,3, 142,2, 132,1, 129,2, 124,0, 123,5, 120,4, 110,1, 110,0, 107,0, 103,2, 101,9, 93,8, 79,9, 57,9, 37,2, 13,7; МС (ES+) m/z 376 (М + 1).

ПРИМЕР 10.66

Синтез 1'-[(5-бром-2-фурил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения (5-бром-2-фурил)метанола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (76%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 9,29 (с, 1H), 7,69 (дт, 1H), 7,32-7,26 (м, 2H), 7,04 (д, 1H), 6,99 (д, 1H), 6,71 (д, 1H), 6,02 (с, 1H), 4,91 (ABq, 2H), 4,47 (т, 2H), 3,08 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,9, 160,4, 156,3, 153,8, 149,7, 146,1, 137,5, 130,9, 130,8, 126,5, 125,8, 123,1, 121,5, 118,8, 116,4, 108,3, 96,7, 76,6, 71,9, 45,7, 29,1; МС (ES+) m/z 440,1 (М + 1), 442,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.67

Синтез 1'-[(5-хлор-2-тиенил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения (5-хлор-2-тиенил)метанола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (77%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 145-146°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,28 (т, 1H), 7,20-7,14 (м, 2H), 7,10 (д, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,89 (д, 2H), 5,02 (ABq, 2H), 4,71 (ABq, 2H); МС (ES+) m/z 411,9 (М + 1).

ПРИМЕР 10.68

Синтез 1'-{[3-гидрокси-5-(трифторметил)-2-тиенил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения 2-(гидроксиметил)-5-(трифторметил)тиофен-3-ола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (48%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 225-227°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,4 (с, 1H), 7,29 (дт, 1H), 7,16-7,10 (м, 3H), 7,01 (дт, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,89 (д, 2H), 4,94 (ABq, 2H), 4,70 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 176,9, 155,8, 152,3, 148,9, 142,2, 141,9, 132,1, 129,4, 125,9, 125,4, 124,5, 124,2, 123,8, 122,6, 120,9, 120,0, 116,5, 109,5, 103,3, 101,9, 93,8, 80,2, 57,9, 34,9; МС (ES+) m/z 460,38 (М - 1).

ПРИМЕР 10.69

Синтез 1'-{[5-(2-трифторметилфенил)-2-фурил]метил}-4H-спиро[фуро[2,3-g][1,3]бензодиоксин-8,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения {5-[2-(трифторметил)фенил]-2-фурил}метанола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола указанное в заголовке соединение получают (28%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 124-126°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,71 (д, 1H), 7,65 (д, 1H), 7,54 (т, 1H), 7,39 (т, 1H), 7,30-7,24 (м, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,05 (д, 2H), 6,63 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,83 (д, 2H), 4,99 (ABq, 2H), 4,80 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,2, 155,9, 150,6, 149,6, 148,9, 142,3, 141,7, 132,1, 131,8, 129,8, 128,9, 127,9, 126,8, 126,7, 126,6, 123,9, 123,6, 119,4, 111,0, 110,9, 110,6, 109,3, 103,1, 101,5, 93,6, 80,4, 58,2, 37,3; МС (ES+) m/z 506,27 (М + 1).

ПРИМЕР 10.70

Синтез 1'-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору (2-хлор-1,3-тиазол-5-ил)метанола (0,30 г, 2,00 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20,0 мл) добавляют тионилхлорид (0,50 г, 4,20 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (0,40 г, 4,0 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение одного часа и при температуре окружающей среды в течение одного часа реакционную смесь разбавляют CH₂Cl₂ (50,0 мл) и экстрагируют водой (2×20 мл). Органическую фазу сушат над NaSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в метилэтилкетоне (10,0 мл) с последующим добавлением спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,36 г, 2,00 ммоль) и карбоната цезия (1,95 г, 6,00 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 70°С на протяжении ночи, охлаждают, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,032 г, 3,4%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 195-198°С: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,81 (с, 1H), 7,39-6,93 (м, 5H), 6,66 (с, 1H), 6,15-6,12 (м, 1H), 5,89 (д, 2H), 5,10 (с, 2H), 4,70 (дд, 2H); МС (ES+) m/z 413,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.71

Синтез 1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-6,7-дигидроспиро[бензо[1,2-b:4,5-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 6,7-дигидроспиро[бензо[1,2-b:4,5-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (19%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 174-177°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,33-6,95 (м, 5H), 6,84 (с, 1H), 6,71 (д, 1H), 5,88 (с, 1H), 5,03 (ABq, 2H), 4,70 (ABq, 2H), 4,46-4,31 (м, 2H), 3,07 (т, 2H); МС (ES+) m/z 428,0 (М + 1).

ПРИМЕР 10.72

Синтез 1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.21, и с созданием некритических вариантов применения 5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 5,5-диметил-5,6-дигидроспиро[бензо[1,2-b:5,4-b']дифуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (71%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 173-176°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,50-6,90 (м, 5H), 6,73 (д, 1H), 6,38 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 5,04 (ABq, 2H), 4,75 (ABq, 2H), 4,55-4,36 (м, 2H), 2,88 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,2, 161,7, 161,0, 153,5, 142,0, 140,3, 139,7, 139,2, 132,6, 129,1, 124,1, 123,8, 121,2, 121,0, 120,3, 119,1, 117,7, 114,6, 114,5, 110,4, 109,6, 93,0, 80,0, 72,5, 57,3, 36,8, 28,7; МС (ES+) m/z 428,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.73

Синтез 1'-{[5-(трифторметил)-2-тиенил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1'-{[3-гидрокси-5-(трифторметил)-2-тиенил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,75 г, 1,62 ммоль) в безводном дихлорметане (12,0 мл) добавляют триэтиламин (0,49 г, 0,70 мл, 4,85 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (0,91 г, 0,50 мл, 3,24 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин и гасят насыщенным хлоридом аммония (15,0 мл). После отделения водного слоя органический слой промывают 10% HCl (10,0 мл), насыщенным раствором соли (10,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом трифлат в виде смолистого вещества коричневого цвета. Смесь этого трифлата (15,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,19 г, 0,17 ммоль), триэтиламина (1,66 г, 2,30 мл, 16,5 ммоль) и муравьиной кислоты (0,76 мг, 0,60 мл, 16,5 ммоль) в безводном диоксане (24 мл) нагревают при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционной смеси до температуры окружающей среды растворитель удаляют при пониженном давлении. Черный остаток разбавляют этилацетатом (50,0 мл), промывают 10% HCl (20,0 мл), насыщенным хлоридом аммония (20,0 мл), насыщенным раствором соли (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат:гексан (35%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,65 г, 89%) в виде бесцветного твердого вещества: 127-130°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,58-7,56 (м, 1H), 7,32-7,27 (м, 2H), 7,22 (с, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,16 (с, 1H), 7,09 (дт, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,89 (д, 2H), 5,17 (ABq, 2H), 4,72 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,0, 155,9, 148,9, 144,7, 142,2, 141,8, 132,1, 130,6, 130,5, 129,3, 128,7, 128,0, 124,3, 123,9, 120,0, 109,8, 103,3, 102,0, 93,9, 80,2, 57,8, 38,7; МС (ES+) m/z 446,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.74

Синтез 1'-{[3-метокси-5-(трифторметил)-2-тиенил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 1'-{[3-гидрокси-5-(трифторметил)-2-тиенил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,18 г, 0,39 ммоль), NaOH (0,08 г, 1,96 ммоль) и иодметана (0,17 г, 1,18 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (2,00 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят добавлением насыщенного хлорида аммония (10,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×50,0 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3×20,0 мл), насыщенным раствором соли (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Бесцветное твердое вещество растирают с простым эфиром, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,15 г, 81%): т. пл. 178-180°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,71 (с, 1H), 7,30 (дт, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,07-7,02 (м, 2H), 6,68 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,89 (д, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 4,70 (ABq, 2H), 3,90 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,0, 155,8, 154,9, 148,9, 142,2, 141,8, 132,1, 129,4, 125,7, 124,3, 123,8, 120,4, 120,3, 120,0, 119,5, 109,4, 103,2, 102,0, 93,9, 80,1, 59,9, 57,9, 34,9; МС (ES+) m/z 476,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.75

Синтез 4'-метил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 4'-бром-1'-((5-(трифторметил)фуран-2-ил)метил)-6H-спиро[бензофуро[6,5-d][1,3]диоксол-7,3'-индолин]-2'-она (0,51 г, 1,00 ммоль), хлорида лития (0,09 мг, 2,00 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,09 мг, 10 мол.%) промывают струей азота. К полученной выше смеси добавляют безводный 1-метил-2-пирролидинон (5,00 мл) и тетраметилолово (0,27 мг, 0,20 мл, 1,50 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 16 ч и гасят насыщенным хлоридом аммония (10,0 мл). Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3×10,0 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат:гексан (20%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,07 г, 16%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 117-119°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,18 (т, 1H), 6,82 (т, 2H), 6,72 (д, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,37 (д, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,86 (д, 2H), 4,95 (ABq, 2H), 4,83 (ABq, 2H), 2,03 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,6, 156,2, 152,0, 149,1, 142,3, 141,3, 135,6, 129,4, 128,9, 126,0, 120,6, 117,2, 112,7, 112,6, 109,2, 106,5, 102,9, 101,6, 93,3, 78,4, 58,3, 37,0, 17,1; МС (ES+) m/z 444,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.76

Синтез 5'-метил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она получают указанное в заголовке соединение (77%): т. пл. 96-98°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,09 (д, 1H), 7,00 (с, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,38 (д, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,88 (д, 2H), 4,96 (ABq, 2H), 4,80 (ABq, 2H), 2,29 (с, 3H); МС (ES+) m/z 444,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.77

Синтез 1'-({5-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазол-3-ил}метил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 3-хлорметил-5-[4-(трифторметил)фенил]-1,2,4-оксадиазола для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана получают указанное в заголовке соединение (44%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,22 (д, 2H), 7,76 (д, 2H), 7,30-7,18 (м, 2H), 7,06 (т, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,40 (с, 1H), 5,88 (с, 2H), 5,17 (ABq, 2H), 4,86 (ABq, 2H); МС (ES+) m/z 508,1 (М + 1).

ПРИМЕР 10.78

Синтез 1'-(2-тиенилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.62, и с созданием некритических вариантов применения 2-тиофенметанола для замены (5-хлор-2-фурил)метанола, указанное в заголовке соединение получают (37%) в виде бесцветного твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,20 (м, 2H), 7,18-7,13 (м, 1H), 7,10-6,98 (м, 2H), 6,97-6,90 (м, 2H), 6,50 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,85 (д, 2H), 5,10 (ABq, 2H), 4,79 (ABq, 2H); МС (ES+) m/z 378,19 (М + 1).

ПРИМЕР 10.79

Синтез 5-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]тиофен-2-карбонитрила

Смесь 1'-[(5-бром-2-тиенил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,23 г, 0,49 ммоль), цианида цинка (0,07 г, 0,59 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,10 г, 0,11 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0,06 г, 0,11 ммоль), N,N-диметилформамида (6,00 мл) и каталитического количества воды (2 капли) нагревают при 120°С в течение 24 ч. После охлаждения до температуре окружающей среды органический растворитель выпаривают в вакууме. Остаток экстрагируют этилацетатом (5×15,0 мл) и объединенный органический раствор пропускают через слой целита. Фильтрат последовательно промывают насыщенным водным хлоридом аммония (25,0 мл), водой (2×35,0 мл) и насыщенным раствором соли (40,0 мл). Органический слой сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием 20-35% этилацетатом в гексанах с получением твердого вещества, которое дополнительно очищают препаративной тонкослойной хроматографией с элюированием 20% этилацетатом в гексанах, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,09 г, 44%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,50 (д, 1H), 7,32-7,16 (м, 2H), 7,12-7,04 (м, 2H), 6,86 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,87 (д, 2H), 5,10 (ABq, 2H), 4,78 (ABq, 2H); МС (ES+) m/z 403,0 (М + 1).

ПРИМЕР 10.80

Синтез 5-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-2-фуронитрила

По методике, описанной в примере 10.79, и с созданием некритических вариантов применения 1'-[(5-бром-2-фурил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 1'-[(5-бром-2-тиенил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (44%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 167-169°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,27 (м, 1H), 7,21-7,17 (м, 1H), 7,12-7,08 (м, 1H), 7,07-7,03 (м, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,44 (д, 1H), 6,08 (с, 1H), 5,86 (кв., 2H), 4,96 (ABq, 2H), 4,78 (ABq, 2H); МС (ES+) m/z 387,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.81

Синтез 1'-{[5-(метилсульфонил)-2-фурил]метил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 1'-[(5-бром-2-фурил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,70 г, 1,59 ммоль), метансульфината натрия (85%, 0,23 г, 1,91 ммоль), иодида меди(I) (0,04 г, 0,22 ммоль), L-пролина (0,04 г, 0,35 ммоль) и диметилсульфоксида (4,00 мл) нагревают при 100°С. Через три дня реакционную смесь охлаждают до температуре окружающей среды, гасят водой (50,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×40,0 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (2×50,0 мл), сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат:гексан (30-50%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,50 г, 71%): т. пл. 177-179°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,29 (т, 1H), 7,19 (д, 1H), 7,12-7,04 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,42 (д, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 5,00 (ABq, 2H), 4,79 (ABq, 2H), 3,11 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,3, 155,9, 154,5, 149,1, 149,1, 142,4, 141,1, 131,9, 129,1, 124,2, 124,1, 119,0, 118,4, 109,9, 108,7, 102,9, 101,6, 93,7, 80,3, 58,2, 43,4, 37,2; МС (ES+) m/z 440,0 (М + 1).

ПРИМЕР 10.82

Синтез 1'-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К смеси 1'-[(6-метоксипиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,23 г, 0,57 ммоль), иодида натрия (0,28 г, 1,87 ммоль), воды (2 капли) в безводном ацетонитриле (5,00 мл) добавляют хлортриметилсилан (0,19 г, 1,78 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и гасят бисульфитом натрия (0,20 г). Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и промывают насыщенным раствором соли (2×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растирают с простым эфиром (2×10,0 мл), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,16 г, 72%) в виде светло-желтого твердого вещества: т. пл. 247-250°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d_6,) δ 11,50 (ушир., 1H), 7,50 (ушир. д, 1H), 7,36-7,24 (м, 2H), 7,17-7,12 (м, 2H), 7,01 (дт, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,28 (д, 1H), 6,09 (с, 1H), 5,91-5,88 (м, 2H), 4,78 (д, 1H), 4,67-4,62 (м, 3H); МС (ES+) m/z 389,15 (М + 1).

ПРИМЕР 10.83

Синтез 1'-[(1-метил-6-оксо-1, 6-дигидропиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 1А, и с созданием некритических вариантов применения 1'-[(6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4-броминдола и метилиодида для замены 1-бромпентана получают указанное в заголовке соединение (78%): т. пл. 115-118°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,23 (м, 3H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,57-6,48 (м, 2H), 6,02 (с, 1H), 5,87-5,83 (м, 2H), 4,90 (д, 1H), 4,75-4,52 (м, 3H), 3,51 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 162,5, 155,9, 149,1, 142,4, 141,6, 139,7, 137,6, 132,1, 129,1, 124,4, 123,9, 121,3, 119,1, 114,0, 108,6, 102,8, 101,6, 93,7, 80,3, 58,2, 40,8, 38,0; МС (ES+) m/z 403,3 (М + 1).

ПРИМЕР 10.84

Синтез 5-бром-1'-[(5-хлор-2-тиенил)метил]спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10, и с созданием некритических вариантов применения 5-бромспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 2-хлор-5-(хлорметил)тиофена для замены 4-фторбензилбромида указанное в заголовке соединение получают (95%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 140-142°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,26 (м, 2H), 7,16-7,02 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,97-6,75 (м, 4H), 5,07-4,91 (м, 3H), 4,68 (д, 1H); МС (ES+) m/z 446,7 (М + 1), 448,7 (М + 1).

ПРИМЕР 10.85

Синтез 1'-[(5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,56 г, 1,99 ммоль) и (5-хлор-1,3,4-тиадиазол-2-ил)метанола (0,30 г, 1,99 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (12,0 мл) при 0°С добавляют трибутилфосфин (0,60 г, 2,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин с последующим добавлением N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамида (0,51 г, 2,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи, гасят водным хлоридом аммония (10,0 мл) и разбавляют этилацетатом (350 мл). Органический слой промывают водным насыщенным хлоридом натрия (2×25,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/2), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,20 г, 24%) в виде твердого вещества желтоватого цвета: т. пл. 194-197°С; ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆,) δ 7,30 (дт, 1H), 7,20-7,12 (м, 2H), 7,05 (дт, 1H), 6,67 (с, 1H), 6,28 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 5,43 (д, 1H), 5,34 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 4,67 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, ДМСО-d₆) δ 177,2, 168,3, 155,8, 155,4, 148,9, 142,2, 141,9, 132,2, 129,4, 124,2, 124,0, 120,1, 109,8, 103,7, 101,9, 93,8, 80,1, 67,5, 57,9, 25,6; МС (ES+) m/z 414,2 (М + 1), 416,2 (М + 1).

ПРИМЕР 10.86

Синтез 1'-[(1-пиридин-2-илпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь гидробромида 1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,20 г, 0,44 ммоль), 2-бромпиридина (0,16 мл, 0,65 ммоль), иодида тетрабутиламмония (0,05 г) и DBU (0,16 мл, 1,09 ммоль) в ДМФ (5,00 мл) нагревают при 120°С в течение 15 ч. После охлаждения смеси до температуры окружающей среды добавляют воду (30,0 мл). Указанную выше смесь экстрагируют два раза этилацетатом (50,0 мл), объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюированием 30% этилацетатом в гексане, получая при этом твердое вещество белого цвета (0,05 г, 27%): т. пл. 95-97°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,17 (д, 1H), 7,47 (тд, 1H), 7,31 (т, 1H), 7,18 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,92 (д, 1H), 6,66 (д, 1H), 6,59 (дд, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,91-5,84 (м, 2H), 4,91 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 4,42-4,27 (м, 2H), 3,82-3,53 (м, 2H), 2,85 (т, 2H), 2,22-2,05 (м, 1H), 1,85-1,70 (м, 2H), 1,53-1,35 (м, 2H); ¹³C ЯМР(75 МГц, CDCl₃) δ 177,9, 158,8, 156,1, 149,0, 147,4, 142,8, 142,5, 138,0, 132,4, 129,1, 124,2, 123,5, 119,5, 112,9, 108,8, 107,7, 103,1, 101,7, 93,8, 80,7, 58,3, 46,0, 45,5, 45,4, 35,2, 29,8, 29,7; МС (ES+) m/z 456 (М + 1).

ПРИМЕР 10.87

Синтез 1'-[(1-фенил-2-илпиперидин-4-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь гидробромида 1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,20 г, 0,44 ммоль), 2-бромбензола (0,07 мл, 0,65 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,03 г, 0,03 ммоль), BINAP (0,06 г, 0,10 ммоль) и NaOBu^t (0,13 г, 1,30 ммоль) в толуоле нагревают при 100°С в течение 15 ч в атмосфере азота. После охлаждения до температуре окружающей среды добавляют воду (30,0 мл). Указанную выше смесь экстрагируют два раза этилацетатом (50,0 мл), объединенную органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюированием 30% этилацетатом в гексане, получая при этом твердое вещество белого цвета (0,10 г, 48%): т. пл. 76-78°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,16 (м, 4H), 7,12-6,80 (м, 5H), 6,53 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,87 (дд, 2H), 4,92 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 3,87-3,55 (м, 4H), 2,72 (т, 2H), 2,12-1,94 (м, 1H), 1,89-1,73 (м, 2H), 1,71-1,45 (м, 2H); ¹³C ЯМР(75 МГц, CDCl₃) δ 177,9, 156,1, 149,0, 142,9, 142,5, 132,4, 129,2, 129,1, 124,2, 123,4, 119,9, 119,5, 116,9, 108,8, 103,1, 101,6, 93,8, 80,8, 60,5, 58,3, 49,8, 46,1, 34,8, 30,1, 30,0; МС (ES+) m/z 455 (М + 1).

ПРИМЕР 10.88

Синтез гидрохлорида 1'-(пиридин-2-илметил)-6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и гидробромида 2-(бромметил)пиридина для замены 2-(бромметил)-2-(трифторметил)фурана получают 1'-(пиридин-2-илметил)-6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-он, который обрабатывают 4,0 M HCl в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение (39%): т. пл. 150-152°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,89-8,78 (м, 1 H), 8,62-8,47 (м, 1H), 8,07-7,00 (м, 2H), 7,42-6,70 (м, 7H), 5,52-5,31 (м, 2H), 5,05 (д, 1H), 4,89 (д, 1H); ¹³C ЯМР(75 МГц, CD₃OD) δ 179,4, 163,5, 153,1, 152,7, 148,2, 143,8, 142,8, 133,1, 130,6, 129,3, 127,4, 126,8, 125,7, 125,6, 125,4, 114,9, 110,4, 104,9, 82,0, 58,9, 43,0; МС (ES+) m/z 413 (М + 1).

ПРИМЕР 10.89

Синтез гидрохлорида 1'-(пиридин-3-илметил)-6-(трифторметокси)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 6-(трифторметокси)спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и гидробромида 3-(бромметил)пиридина для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана получают 1'-(пиридин-3-илметил)-6-(трифторметокси)спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-он, который обрабатывают 4,0 M HCl в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение (70%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 151-153°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 9,07-8,61 (м, 3H), 8,19-8,04 (м, 1H), 7,42-6,71 (м, 7H), 5,28 (с, 2H), 5,05 (д, 1H), 4,86 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,43, 163,5, 151,8, 147,0, 142,9, 142,4, 142,2, 133,0, 130,6, 129,3, 128,9, 125,5, 125,4, 125,3, 114,9, 110,5, 104,9, 82,0, 58,9, 42,0; МС (ES+) m/z 413 (М + 1).

ПРИМЕР 10.90

Синтез 6-(трифторметокси)-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 6-(трифторметокси)спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (82%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 78-80°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (тд, 1H), 7,21-6,98 (м, 3H), 6,86-6,73 (м, 2H), 6,67 (с, 2H), 6,42 (д, 1H), 5,09 (д, 1H), 5,04 (д, 1H), 4,88 (д, 1H), 4,77 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,7, 161,7, 151,9, 150,6, 141,5, 131,7, 129,5, 127,5, 124,2, 124,2, 124,0, 114,1, 112,8, 112,8, 109,6, 109,2, 104,3, 80,7, 57,6, 37,1; МС (ES+) m/z 470 (М + 1).

ПРИМЕР 10.91

Синтез 1'-(4-метоксибензил)-6-(трифторметокси)спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения 6-(трифторметокси)спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 4-метоксибензилхлорида для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (91%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 82-84°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-6,80 (м, 9H), 6,68 (с, 2H), 5,06 (д, 1H), 5,03 (д, 1H), 4,80 (д, 1H), 4,77 (д, 1H), 3,80 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 171,1, 161,8, 159,4, 150,5, 142,3, 132,0, 129,2, 128,9, 127,7, 124,1, 124,0, 123,7, 122,2, 118,8, 114,4, 114,1, 109,7, 104,3, 80,9, 57,6, 55,4, 43,9; МС (ES+) m/z 442 (М + 1).

ПРИМЕР 10.92

Синтез 1'-(циклогексилметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и бромметилциклогексана для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (74%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 153-154 °C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (тд, 1H), 7,16 (д, 1H), 7,04 (т, 1H), 6,90 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,14 (с, 1H), 5,90-5,84 (м, 2H), 4,91 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,72-3,44 (м, 2H), 1,94-1,60 (м, 6H), 1,32-0,99 (м, 5H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 156,1, 148,9, 143,0, 142,4, 132,5, 128,9, 124,0, 123,2, 119,7, 109,0, 103,2, 101,6, 93,7, 80,8, 58,3, 46,8, 36,3, 31,1, 31,0, 26,4, 25,9, 25,8; МС (ES+) m/z 378 (М + 1), 400 (М + 23).

ПРИМЕР 10.93

Синтез 1'-(метилсульфонил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.47, и с созданием некритических вариантов применения спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бромспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и метансульфонилхлорида для замены 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана указанное в заголовке соединение получают (51%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 215-217°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,83 (д, 1H), 7,42-7,31 (м, 1H), 7,25-7,17 (м, 2H), 6,52 (с, 1H), 6,20 (с, 1H), 5,93-5,87 (м, 2H), 4,98 (д, 1H), 4,68 (д, 1H), 3,46 (с, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,9, 155,8, 149,5, 142,7, 138,1, 130,5, 129,7, 125,9, 124,3, 118,5, 113,8, 102,9, 101,8, 93,8, 80,6, 58,8, 41,8; МС (ES+) m/z 360 (М + 1), 382 (М + 23).

ПРИМЕР 10.94

Синтез гидрохлорида 1'-(2-пиперидин-1-илэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 1'-(2-аминоэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,20 г, 0,62 ммоль), 1,5-дибромпентана (0,08 мл, 0,62 ммоль) и триэтиламина (0,17 мл, 1,23 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч и концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюированием 10% метанолом в этилацетате, получая при этом 1'-(2-пиперидин-1-илэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он, который обрабатывают 4,0 M HCl в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение (28%): т. пл. >240°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,40 (т, 1H), 7,27-7,11 (м, 3H), 6,51 (с, 1H), 6,17 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,91 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 4,40-4,13 (м, 2H), 3,95-3,84 (м, 1H), 3,66-3,37 (м, 3H), 3,14-2,96 (м, 2H), 2,06-1,45 (м, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 180,4, 157,5, 150,5, 143,8, 142,5, 133,9, 130,3, 125,3, 125,1, 120,6, 110,2, 103,9, 102,9, 94,2, 81,4, 59,7, 55,4, 54,9, 53,9, 36,4, 24,2, 22,6; МС (ES+) m/z 393 (М + 1).

ПРИМЕР 10.95

Синтез 1'-[2-(пиридин-2-иламино)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 1'-[2-(дипиридин-2-иламино)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 10.87, и с созданием некритических вариантов применения 1'-(2-аминоэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 1'-(пиперидин-4-илметил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 2-бромпиридина для замены 2-бромбензола 1'-(2-(пиридин-2-иламино)этил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он получают при хроматографии в качестве первой фракции в виде твердого вещества белого цвета (5%): т. пл. 61-63°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,05 (д, 1H), 7,50-6,97 (м, 5Н), 6,57 (дд, 1Н), 6,50 (с, 1Н), 6,38 (д, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 5,85 (с, 1Н), 5,84 (с, 1Н), 4,84 (д, 1Н), 4,79 (т, 1Н), 4,60 (д, 1Н), 4,15-3,94 (м, 2Н), 3,81-3,64 (м, 2Н); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,4, 158,2, 156,0, 149,0, 148,0, 142,4, 142,38, 137,4, 132,3, 129,1, 124,0, 123,5, 119,5, 113,3, 109,0, 108,3, 103,2, 101,6, 93,7, 80,5, 58,3, 40,1, 39,9; МС (ES+) m/z 402 (М + 1). В качестве второй фракции при хроматографии получают 1'-(2-(дипиридин-2-иламино)этил)-спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он (31%): т. пл. 165-167 °C; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,31 (дд, 2H), 7,48 (д, 2H), 7,23 (т, 1H), 7,09-6,83 (м, 7H), 6,47 (с, 1H), 5,95 (с, 1H), 5,88-5,81(м, 2H), 4,73 (д, 1H), 4,67-4,49 (м, 2H), 4,46 (д, 1H), 4,20 (т, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,6, 157,0, 156,0, 148,8, 148,4, 143,1, 142,3, 137,4, 132,3, 128,9, 123,6, 123,1, 119,6, 117,5, 114,5, 109,3, 103,4, 101,6, 93,6, 80,7, 58,2, 45,9, 39,5; МС (ES+) m/z 479 (M + 1).

ПРИМЕР 10.96

Синтез трет-бутил 4-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата

По методике, как описано в примере 10, и с созданием некритических вариантов применения трет-бутил-4-(2-{[(4-метилфенил)сульфонил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата для замены 4-фторбензилбромида указанное в заголовке соединение получают с выходом 95%: т. пл. 173-175°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,31 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,06 (т, 1H), 6,88 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,90-5,84 (м, 2H), 4,90 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 4,0-3,64 (м, 4H), 2,75-2,58 (м, 2H), 1,85-1,09 (м, 16H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,5, 156,0, 155,0, 149,0, 142,4, 142,2, 132,6, 129,0, 124,2, 123,4, 119,5, 108,6, 103,0, 101,6, 93,8, 80,5, 79,5, 58,3, 38,0, 34,0, 33,9, 32,1, 31,9, 28,6; МС (ES+) m/z 515 (М + 23), 393 (М - 100).

ПРИМЕР 10.97

Синтез гидрохлорида 1'-(2-пиперидин-4-илэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору трет-бутил-4-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]пиперидин-1-карбоксилата (0,94 г, 1,91 ммоль) в диоксане (5,00 мл) добавляют 4,0 M HCl в диоксане (2,00 мл, 8,00 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 мин с последующим добавлением безводного простого эфира (40,0 мл). Осажденное твердое вещество белого цвета отделяют фильтрованием, промывают простым эфиром и сушат, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,75 г, 91%): ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,37 (т, 1H), 7,20-7,07 (м, 3H), 6,52 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,83 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 3,97-3,75 (м, 2H), 3,45-3,33 (м, 2H), 3,01-2,85 (м, 2H), 2,15-2,01 (м, 2H), 1,82-1,37 (м, 5H); ¹³C ЯМР(75 МГц, CD₃OD) δ 179,8, 157,6, 150,4, 143,7, 143,4, 133,6, 130,3, 124,9, 124,8, 120,8, 110,3, 103,7, 102,9, 94,3, 81,4, 59,8, 45,2, 38,5, 34,4, 32,6, 29,8, 29,7; МС (ES+) m/z 393 (М + 1).

ПРИМЕР 10.98

Синтез гидрохлорида 1'-[2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору циклопентанона (0,04 мл, 0,45 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл, 0,84 ммоль) в дихлорэтане(5,00 мл) добавляют гидрохлорид 1'-(2-пиперидин-4-илэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,12 г, 0,28 ммоль) и триацетоксиборогидрид натрия (0,10 г, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 16 ч и концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюированием смесью этилацетат/метанол/гидроксид аммония (15/1/0,1), получая при этом 1'-[2-(1-циклопентилпиперидин-4-ил)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он в виде твердого вещества белого цвета, которое обрабатывают 4,0 М HCl в диоксане, получая при этом указанное в заголовке соединение (выход 0,05 г, 32%): т. пл. 153-155°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,37 (тд, 1H), 7,21-7,08 (м, 3H), 6,53 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,88 (с, 1H), 5,87 (с, 1H), 4,83 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,98-3,75 (м, 2H), 3,68-3,38 (м, 3H), 3,01-2,83 (м, 2H), 2,25-2,08 (м, 4H), 1,92-1,37 (м, 11H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,8, 157,6, 150,4, 143,8, 143,4, 133,6, 130,3, 124,9, 124,8, 120,8, 110,3, 103,7, 103,0, 94,3, 81,4, 69,1, 59,8, 53,2, 38,6, 34,3, 32,5, 30,6, 30,5, 29,4, 24,7; МС (ES+) m/z 461 (М + 1).

ПРИМЕР 10.99

Синтез гидрохлорида 1'-[2-(1-изопропилпиперидин-4-ил)этил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.98, и с созданием некритических вариантов применения ацетона для замены циклопентанона указанное в заголовке соединение получают (42%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 155-156°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,37 (т, 1H), 7,21-7,08 (м, 3H), 6,53 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,87 (с, 2H), 4,84 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 3,98-3,75 (м, 2H), 3,58-3,38 (м, 3H), 3,05-2,85 (м, 2H), 2,23-2,09 (м, 2H), 1,82-1,44 (м, 5H), 1,35 (д, 6H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,8, 157,6, 150,5, 143,8, 143,4, 133,6, 130,3, 125,0, 124,8, 120,8, 110,3, 103,7, 103,0, 94,3, 81,4, 59,8, 59,6, 38,6, 34,2, 32,7, 30,6, 30,5, 24,2, 16,9, 15,4; МС (ES+) m/z 435 (М + 1).

ПРИМЕР 10.100

Синтез гидрохлорида 1'-[2-(1-циклобутилпиперидин-4-ил)этил]спиро[фуро[2,3 f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.98, и с созданием некритических вариантов применения циклобутанона для замены циклопентанона указанное в заголовке соединение получают (81%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 158-160°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,37 (т, 1H), 7,21-7,05 (м, 3H), 6,52 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,83 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 3,98-3,39 (м, 5H), 2,85-2,59 (м, 2H), 2,43-1,42 (м, 13H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,8, 157,6, 150,4, 143,7, 143,4, 133,6, 130,3, 124,9, 124,8, 120,8, 110,4, 103,8, 103,0, 94,2, 81,5, 60,5, 59,8, 50,8, 38,6, 34,4, 32,5, 30,1, 26,8, 14,4; МС (ES+) m/z 447 (М + 1).

ПРИМЕР 10.101

Синтез гидрохлорида 1'-{2-[1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил]этил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 10.98, и с созданием некритических вариантов применения тетрагидро-4H-пиран-4-она для замены циклопентанона указанное в заголовке соединение получают (45%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 168-170°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 7,37 (т, 1H), 7,21-7,06 (м, 3H), 6,52 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,86 (с, 2H), 4,83 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 4,12-3,31 (м, 9H), 3,05-2,85 (м, 2H), 2,25-1,45 (м, 11H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 179,8, 157,6, 150,4, 143,7, 143,4, 133,6, 130,3, 125,0, 124,8, 120,8, 110,3, 103,8, 102,9, 94,3, 81,4, 67,2, 64,1, 59,8, 50,7, 38,6, 34,2, 32,7, 30,6, 30,5, 28,7; МС (ES+) m/z 477 (М + 1).

ПРИМЕР 11

Синтез 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензойной кислоты

По методике, описанной в примере 6, и с созданием некритических вариантов применения метил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата для замены метил-2-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоата получают указанное в заголовке соединение (100%): ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,96 (с, 1H), 7,90 (д, 2H), 7,43 (д, 2H), 7,22 (т, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,00 (т, 1H), 6,94 (д, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,21 (с, 1H), 5,90 (с, 2H), 4,98 (с, 2H), 4,76 (ABq, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,4, 167,5, 156,0, 148,9, 142,6, 142,3, 141,8, 132,1, 130,5, 130,3, 129,3, 127,7, 124,2, 123,7, 120,1, 109,9, 103,5, 101,9, 93,8, 80,4, 58,0, 43,4.

ПРИМЕР 12

Синтез N-(3-фторфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамида

A. Получение исходного раствора 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензоилхлорида

К перемешиваемой суспензии 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензойной кислоты (2,08 г, 5,00 ммоль) в сухом хлороформе (50,0 мл) добавляют оксалилхлорид (0,95 г, 7,50 ммоль) при температуре окружающей среды с последующим добавлением 1 капли ДМФ. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в сухом дихлорметане (60,0 мл), получая при этом исходный раствор хлорангидрида кислоты для дальнейшего применения.

B. Синтез N-(3-фторфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамида

К раствору 3-фторфениламина (0,02 мл, 0,24 ммоль) в сухом дихлорметане (2,00 мл) и триэтиламине (0,05 мл, 0,32 ммоль) добавляют полученный выше исходный раствор хлорангидрида кислоты (2,0 мл, 0,081 М раствор в дихлорметане) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают в течение 2 ч, промывают 15% раствором HCl и водой. Органический слой отделяют, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате и продукт осаждают добавлением гексана. Твердое вещество белого цвета отделяют фильтрованием и собирают, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,06 г) с выходом 70%. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,30 (с, 1H), 7,83 (д, 2H), 7,58 (ддд, 1H), 7,38 (д, 2H), 7,27-7,23 (м, 2H), 7,21-7,16 (м, 2H), 7,04 (дт, 1H), 6,85-6,78 (м, 1H), 6,74 (д, 1H), 6,46 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,77 (д, 1H), 5,68 (д, 1H), 4,97 (ABq, 2H), 4,76 (ABq, 2H); МС (ES+), m/z 509,1 (М + 1).

ПРИМЕР 12.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, получали с применением методики, аналогичной методике, описываемой в примере 12. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 500 N-бутил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 471,2 501 N-(3-фторбензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,1 502 1'-[4-(пиперидин-1-илкарбонил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 483,2 503 N,N-диизопропил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,1 504 N-(4-хлорбензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 540,1 505 N-(3-хлорфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 526,1 506 N-(2-фторфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 509,2 507 N-(2-этилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 508 N-(4-этилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 509 N-(4-метилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 505,2 510 N-(3,5-диметилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 511 N-(2,3-диметилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 512 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пентилбензамид 485,1 513 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пропилбензамид 457,1 514 N-изопропил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 457,1 515 N-изобутил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 471,1 516 N-гексил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,2 517 N-циклогексил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 497,2 518 N-циклопентил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 483,2 519 N-гептил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 513,2 520 N-(2-метоксибензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,2 521 N-(2,6-диметилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 522 N-(2-метоксифенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 521,2 523 N-циклопропил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 455,1 524 N-(3-метоксипропил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 487,2 525 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-фенилбензамид 491,2 526 N-(2,4-диметилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,2 527 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(тетрагидрофуран-2-илметил)бензамид 499,2 528 N,N-дибензил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 595,2 529 N-[2-(диэтиламино)этил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 514,2 530 N-метил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 429,2 531 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[3-(трифторметил)фенил]бензамид 559,1 532 N-этил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 443,1 533 N-(3-этоксипропил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 501,2 534 N-(4-метоксибензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,2 535 N-(3,5-дихлорфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 560,2 536 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пиридин-3-илбензамид 492,2 537 N-(4-цианофенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 516,2 538 N-(4-метилпентил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,2 539 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2,2,2-трифторэтил)бензамид 497,2 540 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(пиридин-4-илметил)бензамид 506,1 541 N-[2-(3-хлорфенил)этил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 554 542 N-(2-фурилметил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 495,1 543 N-(3-фтор-2-метилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,1 544 N-гексил-N-метил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 513,1 545 N-(3-изопропоксипропил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 515,2 546 N-(2-этоксиэтил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 487,2 547 N-(циклопропилметил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 469,1 548 N-(4-метоксифенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 521,1 549 N-циклобутил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 469,1 550 N-(2,2-дифенилэтил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 595,2 551 N-[2-(4-фторфенил)этил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 537,2 552 N-(циклогексилметил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 511,2 553 N-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,2 554 N-[2-(4-метилфенил)этил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 533,2 555 N-(2-этилбутил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 499,2 556 N-бензил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 505,1 557 N-(2-метоксиэтил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 473,1 558 1'-[4-(морфолин-4-илкарбонил)бензил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 485,1 559 N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 588,2 560 N-[2-(4-метоксифенил)этил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 549,2 561 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(трифторметил)фенил]бензамид 559,1 562 N-[4-хлор-2-(трифторметил)фенил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 594,1 563 N-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 577,1 564 N-(2-цианоэтил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 468,1 565 N-[(1S)-1-циклогексилэтил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 525,2 566 N-[(1R)-1-циклогексилэтил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 525,2 567 N-(2,4-дифторфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 527,1 568 N-(2,3-дигидро-1H-инден-1-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 531,2 569 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-тиенилметил)бензамид 511,2 570 N-[(1-этилпирролидин-2-ил)метил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 526,2 571 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(4-пропилфенил)бензамид 533,2 572 N-(2,5-дифторбензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 541,1 573 N-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 531,2 574 N-(2,5-дифторфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 527,1 575 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[4-(трифторметил)бензил]бензамид 573,1 576 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(2-тиенил)этил]бензамид 525,1 577 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(пиридин-3-илметил)бензамид 506,2 578 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-[2-(трифторметил)бензил]бензамид 573,1 579 N-[2-(4-хлорфенил)этил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 554 580 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-(2-пирролидин-1-илэтил)бензамид 512,2 581 N-(3-метилпиридин-2-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 506,1 582 N-[3-(диметиламино)пропил]-N-метил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 514,2 583 N-1,3-бензодиоксол-5-ил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 535,1 584 N-(2-морфолин-4-илэтил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 528,2 585 1'-{4-[(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 562,2 586 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-1,3-тиазол-2-илбензамид 498,1 587 N-(6-метоксипиридин-3-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 522,1 588 N-(3,5-дихлорбензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 574,1 589 N-1-нафтил-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 541,2 590 1'-(4-{[4-(1,3-бензодиоксол-5-илметил)пиперазин-1-ил]карбонил}бензил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 618,2 591 N-(4,6-диметилпиридин-2-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 520,2 592 4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]-N-пиримидин-4-илбензамид 493,1 593 N-(5-метил-1,3-тиазол-2-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 512,2 594 N-(2-циано-6-фторфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 534,1 595 N-(4-метилбензил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 519,1 596 N-[3-(1H-имидазол-1-ил)пропил]-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 523,1 597 N-(4-морфолин-4-илфенил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 576,2 598 1'-{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)карбонил]бензил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 498,2 599 N-(5-циклопропил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-4-[(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)метил]бензамид 539,2

ПРИМЕР 13

Синтез 1'-(3-гидроксипропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Суспензию 1'-[3-(бензилокси)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (6,27 г, 14,5 ммоль) и 10% Pd/C (0,5 г) в МеОН (150 мл) гидрируют при нормальном давлении водорода на протяжении ночи и фильтруют через подушку целита. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из простого эфира, получая при этом указанное в заголовке соединение (4,82 г) в виде твердого вещества белого цвета с выходом 98%: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,38-6,93 (м, 4H), 6,49 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 4,87 (м, 1H), 4,63 (м, 1H), 4,01-3,81 (м, 2H), 3,62 (т, 2H), 2,89 (ушир., 1H), 1,99-1,91(м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,8, 156,0, 148,9, 142,4, 142,1, 132,3, 129,0, 128,9, 124,1, 123,9, 119,0, 108,6, 103,0, 101,5, 93,6, 80,4, 58,3, 37,8, 29,8; МС (ES+) m/z 340,2 (М + 1).

ПРИМЕР 14

Синтез 3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропаналя

К раствору 1'-(3-гидроксипропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (4,82 г, 14,2 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляют 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1H)-он (7,00 г, 16,7 ммоль) при 0°С. Образовавшуюся смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч, разбавляют этилацетатом, промывают последовательно 10% раствором Na₂S₂O₃, насыщенным NaHCO₃ и насыщенным раствором соли, сушат над безводным Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии и продукт перекристаллизовывают из смеси этилацетат/гексаны, получая при этом указанное в заголовке соединение (3,86 г) с выходом 80%. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,83 (с, 1H), 7,33-6,92 (м, 4H), 6,48 (с, 1H), 6,08 (с, 1H), 4,86 (м, 1H), 4,61(м, 1H), 4,15-3,98 (м, 2H), 2,97-2,84 (м, 2H); МС (ES+, m/z) 338,1 (М + 1).

ПРИМЕР 15

Синтез 1'-{3-[(циклопропилметил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропаналя (0,07 г, 0,20 ммоль) в ТГФ (5,00 мл) добавляют (аминометил)циклопропан (0,30 ммоль) и МР-триацетоксиборогидрид (0,26 г, 0,60 ммоль). После встряхивания на протяжении ночи добавляют связанный с полимером 4-фенилоксибензальдегид (0,25 г, 0,18 ммоль). После встряхивания еще на протяжении ночи смесь разбавляют простым эфиром (10,0 мл) и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток перекристаллизовывают, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,05 г) с выходом 62% в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-6,92 (м, 4H), 6,49 (с, 1H), 6,12 (с, 1H), 5,83 (м, 2H), 4,86 (м, 1H), 4,64 (м, 1H), 3,97-3,77(м, 2H), 2,87-2,80 (м, 2H), 2,66-2,56 (м, 2H), 1,02-0,94 (м, 1H), 0,56-0,47 (м, 2H), 0,25-0,18 (м, 2H); МС (ES+) m/z 393,3 (М + 1).

ПРИМЕР 15.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, получали с применением методики, аналогичной методике, описываемой в примере 15. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 600 1'-{3-[(4-фторбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 447,0 601 1'-{3-[(4-хлорфенил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 449,2 602 1'-[3-(пентиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,1 603 1'-{3-[(2-этоксиэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 411,1 604 1'-{3-[(3-метоксипропил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 411,1 605 1'-{3-[(3-метилбутил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,6 606 1'-{3-[(3-этоксипропил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 425,6 607 1'-{3-[(2,2-диметилпропил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,1 608 3-{[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]амино}пропаннитрил 392,4 609 1'-{3-[(2,2,2-трифторэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 421,1 610 1'-[3-(циклопропиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 379,1 611 1'-[3-(циклобутиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 393,1 612 1'-{3-[(2-циклопропилэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 407,1 613 1'-[3-(изобутиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 395,1 614 1'-[3-(гексиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 423,5 615 1'-[3-(гептиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 437,1 616 1'-[3-(изопропиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 381,7 617 1'-{3-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 423,1 618 1'-[3-(бензиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 429,1 619 1'-{3-[(2-фенилэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 443,1 620 1'-[3-(дибензиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 519,4 621 1'-[3-(пропиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 381,1 622 1'-(3-{[2-(3-фторфенил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 461,5 623 1'-{3-[(3-фенилпропил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 457,5 624 1'-{3-[(2,2-дифенилэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 519,4 625 1'-(3-{[2-(4-метилфенил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 457,5 626 1'-(3-{[2-(3-хлорфенил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 477,3 627 1'-{3-[(2-пиридин-4-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 444,2 628 1'-{3-[(пиридин-4-илметил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,5 629 1'-(3-{[2-(4-фторфенил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 461,0 630 1'-{3-[(пиридин-2-илметил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 430,2 631 1'-(3-{[(1R)-1-циклогексилэтил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 449,1 632 1'-{3-[(2-фурилметил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 419,4 633 1'-{3-[(4-хлорбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 463,1 634 1'-{3-[(4-метоксибензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 459,4 635 1'-{3-[(3-изопропоксипропил)амино]пропил}спиро-[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 439,1 636 1'-(3-{[2-(2-фторфенил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 461,0 637 1'-{3-[(3,3-диметилбутил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 423,5 638 1'-{3-[(циклогексилметил)амино]пропил}спиро-[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 435,0 639 1'-(3-{[(1S)-1-циклогексилэтил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 436,5 640 1'-{3-[(2-пиперидин-1-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 449,1 641 1'-{3-[(2-пирролидин-1-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 450,5 642 1'-{3-[(2-морфолин-4-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 452,4 643 1'-[3-(циклогексиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 421,5 644 1'-[3-(циклопентиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 407,3 645 1'-{3-[(2-хлорбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 463,2 646 1'-(3-пирролидин-1-илпропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 393,5 647 1'-[3-(дибутиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 451,5 648 1'-(3-пиперидин-1-илпропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 407,0 649 1'-[3-(дипропиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 423,2 650 1'-(3-{[2-(диметиламино)этил]амино}пропил)спиро[фуро-[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 410,5 651 1'-(3-{[2-(диэтиламино)этил](метил)амино}пропил)спиро-[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 452,1 652 1'-(3-{[2-(диизопропиламино)этил]амино}пропил)спиро-[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 466,1 653 1'-[3-(диизопропиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 423,0 654 1'-[3-(метиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 353,0 655 1'-[3-(этиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 367,0 656 1'-{3-[бис-(2-метоксиэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 455,0 657 1'-{3-[(2-фторбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 446,9 658 1'-{3-[(3,5-дифторбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 464,9 659 1'-(3-{[3-(диметиламино)пропил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 424,0 660 1'-[3-(диэтиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 394,9 661 1'-[3-(октиламино)пропил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 451,5 662 1'-{3-[(1-метилбутил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,0 663 1'-{3-[бутил(метил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,0 664 1'-{3-[(2-изопропоксиэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 425,0 665 1'-{3-[(2,4-дифторбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 464,9 666 1'-{3-[(2-метилбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 443,0 667 1'-{3-[(3-фторбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 446,9 668 1'-{3-[(2,6-дифторбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 464,9 669 1'-{3-[(1,2-диметилпропил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 409,0 670 1'-(3-{[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 450,4 671 1'-{3-[(2-пиридин-3-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 444,5 672 1'-{3-[(1-метил-2-фенилэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 457,0 673 1'-(3-{[2-(2-хлорфенил)этил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 476,9 674 1'-{3-[(2-циклогексилэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 448,1 675 1'-{3-[(2-пиридин-2-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 444,2 676 1'-{3-[(2-бифенил-4-илэтил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 519,6 677 1'-{3-[(3-морфолин-4-илпропил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 466,2 678 1'-(3-{[(5-метил-2-фурил)метил]амино}пропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 433,3 679 1'-{3-[(3-метилбензил)амино]пропил}спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-он 443,4

ПРИМЕР 16

Синтез 1'-(3-аминопропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 2-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона (3,20 г, 6,80 ммоль) в этаноле (70,0 мл) добавляют моногидрат гидразина (1,87 г, 37,0 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток снова растворяют в этилацетате. Раствор промывают бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из гексана, получая при этом указанное в заголовке соединение (2,50 г) с выходом 75%. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,24 (м, 1H), 7,16-7,14 (м, 1H), 7,06-7,01 (м, 1H), 6,94-6,91 (м, 1H), 6,48 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,82 (м, 2H), 4,90-4,87 (м, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,98-3,71 (м, 2H), 2,77-2,73 (м, 2H), 1,97 (ушир., 2H), 1,84-1,81 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 155,9, 148,9, 142,3, 142,2, 132,4, 129,0, 124,0, 123,4, 119,4, 108,7, 103,0, 101,5, 93,6, 80,5, 58,2, 38,8, 37,5, 30,6; МС (ES+) m/z 339,3 (М + 1).

ПРИМЕР 17

Синтез 3-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]тиофен-2-карбоксамида

К раствору 1'-(3-аминопропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,05 г, 0,13 ммоль) в дихлорметане (4,00 мл) добавляют триэтиламин (0,03 г, 0,26 ммоль) и 3-хлортиофен-2-карбонилхлорид (0,02 г, 0,12 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают в течение 2 ч, промывают 15% раствором HCl и водой. Органический слой сушат над MgSO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток растворяют в этилацетате и продукт осаждают добавлением гексана. Твердое вещество белого цвета собирают фильтрованием и сушат в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,04 г) с выходом 67%. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (т, 1H), 7,41 (д, 1H), 7,33-7,27 (м, 1H), 7,17 (д, 1H), 7,08-7,03 (м, 1H), 6,93 (т, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,11 (с, 1H), 5,95 (м, 2H), 4,90 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,96-3,79 (м, 2H), 3,53-3,36 (м, 2H), 2,04-1,93 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,3, 160,6, 156,0, 149,0, 142,4, 141,8, 132,5, 129,4, 129,2, 129,1, 124,2, 123,7, 123,6, 119,2, 108,5, 102,9, 101,6, 93,7, 80,5, 58,3, 37,4, 36,5, 27,3; МС (ES+) m/z 483 (М + 1).

ПРИМЕР 17.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описываемой в примере 17. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название MC
(m/z, M + 1) 680 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]циклопропанкарбоксамид 407,3 681 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]циклобутанкарбоксамид 421.3 682 2-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]никотинамид 478,3 683 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]циклопентанкарбоксамид 435,3 684 2,2-диметил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]пропанамид 423,3 685 2-(4-метоксифенил)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 487,3 686 4-трет-бутил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 499,2 687 3,3-диметил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бутанамид 437,3 688 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бифенил-4-карбоксамид 519,3 689 3-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1-бензофуран-2-карбоксамид 497,2 690 2-(бензилокси)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 487,3 691 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-фурамид 433,3 692 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1,3-бензодиоксол-5-карбоксамид 487,3 693 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]хинолин-2-карбоксамид 494,3 694 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-фенилацетамид 457,4 695 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]пиперидин-1-карбоксамид 450,3 696 2-метокси-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 411,2 697 4-(диметиламино)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 486,3 698 4-этокси-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 487,3 699 2-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бутанамид 423,3 700 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-феноксиацетамид 473,2 701 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]хииноксалин-2-карбоксамид 495,0 702 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]циклогексанкарбоксамид 449,3 703 4-фтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 461,3 704 2-этил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бутанамид 437,3 705 2-(4-фторфенил)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 475,3 706 6-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]никотинамид 478,0 707 2-фтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 461,4 708 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-фенилциклопропанкарбоксамид 482,8 709 4-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 457,7 710 1-(4-фторфенил)-5-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1H-пиразол-4-карбоксамид 541,2 711 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1-бензофуран-5-карбоксамид 483,1 712 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2,1,3-бензоксадиазол-5-карбоксамид 485,4 713 2,4-дихлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 513,1 714 1-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1H-1,2,3-бензотриазол-5-карбоксамид 498,4 715 5-фтор-2-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 475,1 716 2-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]изоникотинамид 478,1 717 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-карбоксамид 501,1 718 5-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]изоксазол-3-карбоксамид 448,2 719 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1-бензофуран-2-карбоксамид 483,1 720 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1-бензотиофен-2-карбоксамид 499,1 721 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-карбоксамид 501,1 722 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-4-(1H-пиразол-1-ил)бензамид 509,1 723 1,3-диметил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-1H-пиразол-5-карбоксамид 461,2 724 4-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-3,4-дигидро-2H-1,4-бензоксазин-7-карбоксамид 514,2 725 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]хиноксалин-6-карбоксамид 495,2 726 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2,3-дигидро-1-бензофуран-2-карбоксамид 485,2 727 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2,3-дигидро-1-бензотиофен-5-карбоксамид 499,1 728 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-(трифторметокси)бензамид 526,9 729 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]пентанамид 445,2 730 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]гептанамид 473,2 731 3-циклопентил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]пропанамид 463,0 732 9-оксо-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-9H-флуорен-4-карбоксамид 545,0 733 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-4-(трифторметил)бензамид 511,4 734 2,5-дифтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 479,3 735 2,5-диметил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-3-фурамид 461,4 736 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-4-феноксибутанамид 523,3 737 4-фтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-(трифторметил)бензамид 529,0 738 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-(2-тиенил)ацетамид 463,3 739 2-хлор-5-фтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 495,0 740 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-нафтамид 493,0 741 2-(4-хлорфенокси)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 507,3 742 2,4-диметокси-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 503,4 743 2-нитро-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 488,4 744 2-(4-хлорфенил)-3-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бутанамид 533,4 745 4-амино-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 458,4 746 3,4-диметокси-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 503,3 747 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-5H-дибензо[b,f]азепин-5-карбоксамид 558,4 748 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]адамантан-1-карбоксамид 501,5 749 2-[(2-изопропил-5-метилциклогексил)окси]-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 535,5 750 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-3,5-бис(трифторметил)бензамид 579,3 751 2-(2,5-диметоксифенил)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 517,4 752 2-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 477,3 753 3-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 477,3 754 4-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 477,3 755 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]гексанамид 437,4 756 2,6-дифтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 479,4 757 2-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 415,3 758 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2,5-бис(трифторметил)бензамид 579,4 759 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]пирролидин-1-карбоксамид 436,4 760 2-бром-2,2-дифтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 497,3 761 2,3,5-трифтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 497,3 762 5-фтор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-(трифторметил)бензамид 529,4 763 5-хлор-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-(трифторметил)бензамид 545,3 764 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]тиофен-2-карбоксамид 449,3 765 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]морфолин-4-карбоксамид 452,4 766 2-(1-нафтил)-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]ацетамид 507,4 767 2-метил-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]пропанамид 409,4 768 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-N-пропионилпропанамид 451,4 769 N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-4-пентилбензамид 513,3 770 4,7,7-триметил-3-оксо-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]-2-оксабицикло[2.2.1]гептан-1-карбоксамид 519,4 771 2-бром-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 523,2 772 3-циано-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 468,3 773 4-циано-N-[3-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)пропил]бензамид 468,3

ПРИМЕР 18

Синтез 1'-(2-аминоэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

К суспензии 2-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона (20,0 г, 44,0 ммоль) в метаноле (400 мл) добавляют гидразин (8,00 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 48 ч и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии с элюированием смесью этилацетат/метанол/аммиак (10/1/0,2), получая при этом сырой продукт, который перекристаллизовывают из этилацетата, получая при этом указанное в заголовке соединение (8,0 г) с выходом 56% в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (м, 1H), 7,17 (дд, 1H), 7,06 (дд, 1H), 6,95 (д, 1H), 6,51 (с, 1H), 6,18 (с, 1H), 5,89-5,82 (ABq, 2H), 4,93 (д, 1H), 4,66 (д, 1H), 3,95-3,74 (м, 2H), 3,06 (т, 2H), 1,59-1,35 (ушир., 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,0, 155,9, 148,8, 142,3, 132,4, 128,9, 124,0, 123,4, 119,5, 108,6, 103,1, 101,5, 93,6, 80,5, 58,2, 43,4, 39,8; МС (ES+) m/z 325 (М + 1), 308 (М - 16).

ПРИМЕР 19

Синтез 1-(4-фторфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевины

К смеси 1'-(2-аминоэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,15 ммоль) и триэтиламина (0,01 ммоль) в безводном дихлорметане добавляют 1-фтор-4-изоцианатобензол (0,14 ммоль) при температуре окружающей среды. Смесь перемешивают в течение 16 ч, разбавляют дихлорметаном (5,00 мл), промывают 10% раствором HCl и насыщенным раствором соли, сушат над Na₂SO₄ и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,05 г) с выходом 82%. ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,54 (с, 1H), 7,35-7,25 (м, 3H), 7,19 (д, 1H), 7,11 (д, 1H), 7,06-6,91 (м, 3H), 6,67 (с, 1H), 6,52 (т, 1H), 5,94-5,84 (ABq, 2H), 4,74 (д, 1H), 4,61 (д, 1H), 3,91-3,69 (м, 2H), 3,49-3,34 (м, 2H); МС (ES+) m/z 462 (М + 1), 484 (М + 23).

ПРИМЕР 19.1

Соединения, перечисленные в нижеследующей таблице, синтезировали с применением методики, аналогичной методике, описываемой в примере 19. Как указано ранее, номера соединений, перечисленных ниже, не соответствуют номерам соединений, указанным в приведенных выше схемах реакций.

Номер соед. Название МС
(m/z, M + 1) 774 1-бензил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 458 775 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(4-феноксифенил)мочевина 536 776 1-бутил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 424 777 1-циклогексил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 450 778 1-этил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 396 779 1-изопропил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 410 780 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-пропилмочевина 410 781 1-трет-бутил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 424 782 1-циклопентил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 436 783 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-пентилмочевина 438 784 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-фенилмочевина 444 785 1-(2-фурилметил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 448 786 1-гексил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 452 787 этил-N-({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)глицинат 454 788 1-(3-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 458 789 1-(4-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 458 790 этил-N-({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)-бета-аланинат 468 791 1-(4-цианофенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 469 792 N-({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)бензамид 472 793 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(2-фенилэтил)мочевина 473 794 1-(4-метилбензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 472 795 1-(2-метилбензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 472 796 1-(4-этилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 472 797 1-(3-метоксифенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 474 798 1-(2-фтор-5-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 476 799 1-(3-фтор-4-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 476 800 1-(4-хлорфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 479 801 2-[({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)амино]этил-2-метилакрилат 480 802 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(1,1,3,3-тетраметилбутил)мочевина 480 803 этил-4-[({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)амино]бутаноат 482 804 1-[4-(цианометил)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 483 805 1-(2,3-дигидро-1H-инден-5-ил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 483 806 1-(3-ацетилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 484 807 1-(4-ацетилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 486 808 1-(4-изопропилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 486 809 1-(2-метоксибензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 486 810 1-(4-метоксибензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 488 811 1-(4-метокси-2-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 4882 812 1-(4-хлор-2-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 488 813 1-(3-хлор-4-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 493 814 1-(3-хлор-2-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 493 815 1-(5-хлор-2-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 493 816 1-(2-хлорбензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 493 817 1-(1-нафтил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 493 818 1-(2-нафтил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 494 819 1-(3-хлор-2-фторфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 494 820 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-1-ил)мочевина 497 821 1-(4-трет-бутилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 498 822 1-(4-бутилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 500 823 1-[2-(4-этилфенил)этил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 500 824 1-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 500 825 Метил-4-[({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)амино]бензоат 502 826 1-(2-этоксибензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 502 827 1-(3,4-диметоксифенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 502 828 1-(3,5-диметоксифенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 504 829 1-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 504 830 1-[4-(дифторметокси)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 509 831 1-[2-(дифторметокси)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 510 832 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-[3-(трифторметил)фенил]мочевина 510 833 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-[2-(трифторметил)фенил]мочевина 512 834 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-[4-(трифторметил)фенил]мочевина 512 835 1-(3,4-дихлорфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 512 836 1-(2,3-дихлорфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 513 837 1-(3,5-дихлорфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 513 838 этил-4-[({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)амино]бензоат 513 839 этил 2-[({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)амино]бензоат 516 840 1-[2-(1,3-бензодиоксол-5-ил)этил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 516 841 метил-2-метил-3-[({[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]амино}карбонил)амино]бензоат 516 842 1-(4-бутоксифенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 516 843 1-(2-метокси-4-нитрофенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 516 844 1-бифенил-2-ил-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 519 845 1-[4-метил-3-(трифторметил)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 520 846 1-(2,4-дихлорбензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 526 847 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-[2-(трифторметокси)фенил]мочевина 527 848 1-[4-фтор-2-(трифторметил)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 528 849 1-(5-трет-бутил-2-метоксифенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 530 850 1-[2-(3,5-диметоксифенил)этил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 530 851 1-(9H-флуорен-2-ил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 532 852 1-(9H-флуорен-9-ил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 532 853 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(3,4,5-триметоксифенил)мочевина 532 854 1-(дифенилметил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 534 855 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(2-феноксифенил)мочевина 534 856 1-(2-бифенил-4-илэтил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 536 857 1-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-3-(3,4,5-триметоксибензил)мочевина 548 858 1-(2-нитрофенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 548 859 1-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 489 860 1-[4-(диметиламино)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 488 861 1-(2-фторбензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 487 862 1-(4-фтор-3-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 476 863 1-(3-фторбензил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 476 864 1-(циклогексилметил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 476 865 1-(2-метилфенил)-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 464 866 1-[4-(6-метил-1,3-бензотиазол-2-ил)фенил]-3-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]мочевина 458

ПРИМЕР 20

Синтез 1'-пентил-7H-спиро[фуро[3,4-f][1,3]бензодиоксол-5,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1, и с созданием некритических вариантов применения 3-гидрокси-3-[6-(гидроксиметил)-1,3-бензодиоксол-5-ил]-1-пентил-1,3-дигидро-2H-индол-2-она для замены 1-(2-циклопропилэтил)-3-(6-гидрокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)-3-(гидроксиметил)-1,3-дигидро-2H-индол-2-она указанное в заголовке соединение получают (45%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 113-115°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,24-7,33 (м, 1H), 7,12 (дд, 1H), 7,01 (т, 1H), 6,87 (д, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,15 (с, 1H), 5,92 (дд, 2H), 5,48 (д, 1H), 5,27 (д, 1H), 3,76-3,56 (м, 2H), 1,71-1,64 (м, 2H), 1,37-1,27 (м, 4H), 0,89-0,84 (м, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 175,9, 148,7, 148,1, 143,6, 133,7, 132,1, 130,3, 129,8, 125,3, 125,0, 123,1, 113,5, 109,1, 108,7, 101,9, 101,7, 88,7, 74,4, 40,0, 29,7, 29,0, 25,3, 13,3; МС (ES+) m/z 352,1 (М + 1).

ПРИМЕР 21

Синтез 1'-пентилспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2',7(1'H,6H)-диона

К раствору [3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]уксусной кислоты (0,28 г, 0,73 ммоль) добавляют одну каплю ДМФ и оксалилхлорид (0,32 мл, 3,7 ммоль) в толуоле (10 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и концентрируют в вакууме досуха, получая при этом коричневое масло коричневого цвета. Это вещество растворяют в дихлорметане (15,0 мл) с последующим добавлением хлорида олова(IV) (0,07 мл, 0,57 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи и гасят ледяной водой. Смесь выливают в воду (100 мл) и смесь с водой экстрагируют дихлорметаном (150 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,09 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,31 (тд, 1H), 7,14 (с, 1H), 7,02 (тд, 1H), 6,97-6,92 (м, 2H), 6,22 (с, 1H), 6,03-5,98 (м, 2H), 3,87-3,63 (м, 2H), 3,17 (д, 1H), 2,85 (д, 1H), 1,79-1,66 (м, 2H), 1,41-1,30 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 201,4, 177,5, 154,8, 151,8, 149,6, 143,1, 132,5, 131,6, 128,9, 123,4, 123,2, 108,9, 103,5, 102,6, 102,5, 53,8, 47,7, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+), m/z 386,1 (М + 23), 364,1 (М + 1).

ПРИМЕР 22

Синтез 1-пентил-6'H-спиро[индол-3,5'-нафто[2,3-d][1,3]диоксол]-2,8'(1H,7'H)-диона

По методике, как описано в примере 21, и с созданием некритических вариантов применения 3-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]пропановой кислоты для замены [3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-2-оксо-1-пентил-2,3-дигидро-1H-индол-3-ил]уксусной кислоты указанное в заголовке соединение получают (32%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57 (с, 1H), 7,37-7,28 (м, 1H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,02 (с, 1H), 5,95-5,91 (м, 2H), 3,73 (т, 2H), 3,37-3,24 (м, 1H), 2,79-2,67(м, 1H), 2,41-2,32 (м, 2H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,38-1,28 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 195,4, 177,4, 152,3, 148,0, 142,7, 138,9, 133,6, 128,8, 128,4, 124,1, 122,9, 108,9, 106,9, 106,6, 101,9, 51,7, 40,2, 33,1, 32,8, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 400,1 (М + 23), 378,1 (М + 1).

ПРИМЕР 23

Синтез 1'-пентил-6,7-дигидроспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 1'-пентилспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2',7(1'H,6H)-диона (0,04 г, 0,11 ммоль), триэтилсилана (1,50 мл) и трифторуксусной кислоты (2,00 мл, избыток) перемешивают при температуре окружающей среды на протяжении ночи. Смесь концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,02 г, 47%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,25 (тд, 1H), 7,06-6,95 (м, 2H), 6,88 (д, 1H), 6,77 (с, 1H), 6,05 (с, 1H), 5,88-5,82 (м, 2H), 3,81-3,60 (м, 2H), 3,37-3,24 (м, 1H), 3,13-3,01 (м, 1H), 2,70-2,59 (м, 1H), 2,44-2,32 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 179,5, 147,9, 147,0, 142,9, 138,2, 136,7, 134,7, 128,1, 123,5, 122,6, 108,3, 105,3, 103,6, 101,2, 59,9, 40,0, 38,3, 31,6, 29,0, 27,1, 22,6, 14,0; МС (ES+) m/z 372,1 (М + 23), 350,1 (М + 1).

ПРИМЕР 24

Синтез 1-пентил-7',8'-дигидро-6'H-спиро[индол-3,5'-нафто[2,3-d][1,3]диоксол]-2(1H)-она

По методике, как описано в примере 23, и с созданием некритических вариантов применения 1-пентил-6'H-спиро[индол-3,5'-нафто[2,3-d][1,3]диоксол]-2,8'(1H,7'H)-диона для замены 1'-пентилспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2',7(1'H,6H)-диона указанное в заголовке соединение получают (69%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,25 (тд, 1H), 7,08-6,94 (м, 2H), 6,90 (д, 1H), 6,60 (с, 1H), 5,89 (с, 1H), 5,81-5,76 (м, 2H), 3,81-3,66 (м, 2H), 2,96-2,77 (м, 2H), 2,38-2,24 (м, 1H), 2,17-2,06 (м, 1H), 2,02-1,83 (м, 2H), 1,78-1,65 (м, 2H), 1,42-1,29 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,3, 146,7, 146,1, 142,4, 137,3, 131,6, 127,8, 127,8, 124,1, 122,5, 109,0, 108,3, 107,3, 100,7, 52,0, 40,0, 34,0, 29,4, 29,1, 27,1, 22,4, 18,8, 14,0; МС (ES+) m/z 364,1 (М + 1).

ПРИМЕР 25

Синтез 8',8'-дифтор-1-пентил-7',8'-дигидро-6'H-спиро[индол-3,5'-нафто[2,3-d][1,3]диоксол]-2(1H)-она

Смесь 1-пентил-6'H-спиро[индол-3,5'-нафто[2,3-d][1,3]диоксол]-2,8'(1H,7'H)-диона (0,02 г, 0,05 ммоль), бис-(2-метоксиэтил)аминосератрифторида (0,50 мл) и одной капли этанола перемешивают при 85°С в течение 72 ч в тефлоновой колбе и гасят медленным добавлением воды. Смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,01 г, 47%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,57 (с, 1H), 7,38-7,28 (м, 1H), 7,09-7,01 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,96-5,90 (м, 2H), 3,73 (т, 2H), 3,38-3,24 (м, 1H), 2,79-2,67 (м, 1H), 2,41-2,32 (м, 2H), 1,77-1,63 (м, 2H), 1,39-1,28 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 195,4, 177,4, 152,3, 148,0, 142,7, 138,9, 133,6, 128,8, 128,4, 124,1, 122,9, 108,9, 106,9, 106,6, 101,9, 51,7, 40,2, 33,1, 32,8, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 422,2 (М + 23), 380,2 (М + 1).

ПРИМЕР 26

Синтез 7-гидрокси-1'-пентил-6,7-дигидроспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 1-пентил-6'H-спиро[индол-3,5'-нафто[2,3-d][1,3]диоксол]-2,8'(1H,7'H)-диона (0,20 г, 0,55 ммоль) в метаноле (10,0 мл) добавляют борогидрид натрия (0,03 г, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч и выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,18 г, 90%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,29 (м, 1H), 7,11-6,99 (м, 3H), 6,93 (д, 1H), 5,98 (с, 1H), 5,94-5,87 (м, 2H), 5,16 (д, 1H), 3,80-3,61 (м, 2H), 2,69 (ушир., 1H), 2,39 (д, 1H), 1,75-1,62 (м, 2H), 1,38-1,22 (м, 4H), 0,87 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 180,5, 148,9, 148,5, 143,7, 140,5, 136,9, 132,1, 128,7, 123,7, 123,3, 108,8, 105,7, 103,2, 101,5, 74,8, 59,6, 40,4, 28,9, 27,0, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 388,4 (М + 23).

ПРИМЕР 27

Синтез 7-метокси-1'-пентил-6,7-дигидроспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 7-гидрокси-1'-пентил-6,7-дигидроспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,05 г, 0,14 ммоль) в ТГФ (10,0 мл) добавляют гидрид натрия (0,01 мг, 0,21 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение полчаса с последующим добавлением иодметана (0,50 мл). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение двух часов, затем выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,03 г, 57%) в виде масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26-7,18 (м, 1H), 6,98-6,82 (м, 4H), 6,10 (с, 1H), 5,88 (с, 2H), 5,26 (т, 1H), 3,88-3,63 (м, 2H), 3,45 (с, 3H), 2,71-2,54 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,45-1,29 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,3, 148,9, 148,4, 142,4, 136,8, 136,6, 135,1, 128,1, 123,1, 122,6, 108,5, 105,0, 103,2, 101,5, 82,7, 57,9, 55,6, 43,4, 40,3, 29,1, 27,2, 22,4, 14,0: МС (ES+) m/z 402,4 (М + 23).

ПРИМЕР 28

Синтез 1'-пентил-6,7-дигидро-5H-спиро[1,3-диоксоло[4,5-g]изохинолин-8,3'-индол]-2',5(1'H)-диона

Смесь 1'-пентилспиро[индено[5,6-d][1,3]диоксол-5,3'-индол]-2',7(1'H,6H)-диона (0,10 г, 0,28 ммоль), азида натрия (0,09 г, 1,40 ммоль) и трифторуксусной кислоты (2,00 мл) перемешивают при 50°С на протяжении ночи. Смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл). Органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной флэш-хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,08 г, 74%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,60 (с, 1H), 7,30 (тд, 1H), 7,20 (дд, 1H), 6,98 (тд, 1H), 6,93 (д, 1H), 6,32 (ушир., 1H), 6,21 (с, 1H), 5,97-5,92 (м, 2H), 4,02 (дд, 1H), 3,87-3,70 (м, 2H), 3,47 (дд, 1H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,42-4,30 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 175,8, 165,2, 151,6, 147,9, 141,7, 134,3, 130,9, 129,0, 124,5, 123,2, 122,9, 109,0, 108,5, 105,4, 101,9, 51,9, 48,2, 40,4, 29,1, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 379,3 (М + 1).

ПРИМЕР 29

Синтез 2'-оксо-1'-пентил-N-пиридин-2-ил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-карбоксамида

Смесь 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,28 г, 0,65 ммоль), тетракис(трифенилрфосфин)палладия(0) (0.08 г, 10 мол.%), триэтиламина (0,33 г, 0,50 мл, 3,25 ммоль) и 2-аминопиридина (0,12 г, 1,30 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) подвергают действию монооксида углерода (40 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь нагревают при 80°С в течение 16 ч. После охлаждения до температуре окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20,0 мл), промывают водой (3×20,0 мл), насыщенным раствором соли (2×20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,04 г, 14%) в виде твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,52 (д, 1H), 7,87 (ушир., 1H), 7,69-7,62 (м, 3H), 7,53-7,51 (м, 1H), 7,47-7,38 (м, 3H), 7,04-6,98 (м, 1H), 5,79 (д, 2H), 4,97 (ABq 2H), 3,84-3,66 (м, 2H), 1,77-1,67 (м, 2H), 1,38-1,33 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,5, 158,2, 156,7, 149,2, 143,5, 142,1, 132,2, 132,0, 131,9, 131,8, 129,6, 128,6, 128,4, 121,8, 118,2, 110,7, 102,0, 101,4, 93,9, 79,5, 77,2, 58,5, 40,6, 29,0, 27,0, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 473,2 (М + 2).

ПРИМЕР 29.1

Синтез N-(3-метоксифенил)-2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-карбоксамида

По методике, описанной в примере 29, и с созданием некритических вариантов применения 3-метоксианилина для замены 2-аминопиридина указанное в заголовке соединение получают (20%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 173-175°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,42 (т, 1H), 7,30-7,27 (м, 1H), 7,14 (т, 1H), 7,04-6,97 (м, 2H), 7,23 (с, 1H), 6,74-6,62 (м, 2H), 6,31 (с, 1H), 6,16 (с, 1H), 5,83 (дд, 2H), 4,87-5,01 (м, 2H), 3,91-3,63 (м, 5H), 1,73-1,78 (м, 2H), 1,37-1,32 (м, 4H), 0,93-0,86 (м, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 165,1, 159,9, 149,3, 143,6, 143,5, 142,1, 138,1, 134,5, 129,7, 129,5, 127,9, 122,4, 118,3, 112,2, 110,7, 110,5, 105,6, 101,9, 101,6, 94,3, 79,2, 58,3, 55,3, 40,5, 28,9, 26,9, 22,3, 13,9; МС (ES+) m/z 501,5 (М + 1).

ПРИМЕР 30

Синтез 2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-4'-карбонитрила

Смесь 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,10 г, 0,23 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,21 г, 0,23 ммоль) и 2-(ди-трет-бутилфосфино)бифенила (0,07, 0,23 ммоль), трибутилоловоцианида (0,07 г, 0,23 ммоль) продувают азотом и добавляют безводный ацетонитрил (10,0 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения до температуре окружающей среды реакционную смесь разбавляют этилацетатом (20,0 мл), промывают водой (20,0 мл), насыщенным раствором соли (20,0 мл), сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток коричневого цвета подвергают колоночной хроматографии с элюированием смесью этилацетат/гексан (65%), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,03 г, 33%), которое перекристаллизовывают из простого эфира с получением бесцветного твердого вещества: т. пл. 128-129°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,10 (с, 1H), 7,42-7,37 (м, 1H), 7,29-7,27 (м, 1H), 7,09 (д, 1H), 6,53 (с, 1H), 6,03 (с, 1H), 5,87 (дд, 2H), 4,91 (кв., 2H), 3,86-3,63 (м, 2H), 1,74-1,62 (м, 2H), 1,43-1,26 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,5, 157,1, 149,5, 143,5, 142,4, 135,4, 129,7, 128,3, 126,4, 116,3, 114,8, 112,3, 108,8, 102,2, 93,7, 78,7, 58,3, 40,6, 28,9, 26,7, 22,2, 13,9; МС (ES+) m/z 377,5 (М + 1).

ПРИМЕР 31

Синтез 1'-гексилспиро[1,3-диоксоло[4,5-g]хромен-8,3'-индол]-2',6(1'H,7H)-диона

К раствору 2-(1-гексил-3-(6-гидроксибензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-2-оксоиндолин-3-ил)ацетата (0,19 г, 0,43 ммоль) в смеси ТГФ:H₂O (2:1) добавляют гидроксид лития (0,04 г, 0,86 ммоль). Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Органический растворитель удаляют в вакууме и рН водного остатка регулируют до 2 с последующей экстракцией смеси этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха и остаток подвергают колоночной хроматографии с элюированием 25% раствором этилацетат/гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение (0,09 г, 53%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33 (дт, 1H), 7,14-7,03 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,66 (с, 1H), 6,06 (с, 1H), 5,88 (дд, 2H), 3,76-3,63 (м, 2H), 2,94 (кв., 2H), 1,69-1,62 (м, 2H) 1,34-1,22 (м, 6H), 0,83 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 175,9, 165,8, 148,3, 147,2, 144,6, 142,6, 129,9, 129,6, 123,8, 123,4, 114,7, 109,2, 105,1, 101,9, 99,8, 49,6, 40,3, 37,2, 31,2, 27,2, 26,4, 22,4, 13,9; МС (ES+) m/z 394,5 (М + 1).

ПРИМЕР 32

Синтез 1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,10 г, 0,27 ммоль) и палладия на угле (0,09 г, 0,01 ммоль) в смеси метанол/этилацетат (1/1, 4,00 мл) перемешивают в атмосфере водорода при атмосферном давлении 16 ч. Растворитель выпаривают и остаток черного цвета подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/6), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,08 г, 97%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,30 (дд, 1H), 7,18 (дд, 1H), 7,20 (д, 1H), 7,02 (дд, 1H), 6,96-6,90 (м, 2H), 6,79 (дд, 1H), 6,69 (д, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 3,89-3,64 (м, 2H), 1,81-1,66 (м, 2H), 1,44-1,31 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,2, 160,7, 142,5, 132,8, 129,7, 129,0, 128,8, 123,9, 123,3, 123,1, 121,3, 110,4, 108,6, 58,1, 40,4, 29,0, 27,2, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 308,5 (М + 1).

ПРИМЕР 33

Синтез 6-анилино-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,08 г, 0,19 ммоль) в безводном толуоле (4,00 мл) добавляют анилин (0,03 г, 0,29 ммоль), ксантфоса (0,02 г, 0,03 ммоль) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,02 г, 0,02 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и концентрируют в вакууме досуха. Остаток черного цвета подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/7), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,05 г, 62%) в виде масла желтого цвета. ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,25 (м, 6H), 7,18 (д, 1H), 7,12-7,05 (м, 3H), 6,98-6,90 (м, 2H), 6,71 (д, 1H), 6,57 (д, 1H), 6,48 (дд, 1H), 4,93 (д, 1H), 4,67 (д, 1H), 3,88-3,64 (м, 2H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,45-1,30 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); МС (ES+) m/z 399,5 (М + 1).

ПРИМЕР 34

Синтез 6-морфолин-4-ил-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (1:1)

По методике, как описано в примере 33, и с созданием некритических вариантов применения морфина для замены анилина указанное в заголовке соединение получают (42%) в виде масла коричневого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (д, 1H), 7,15 (д, 1H), 7,05 (дд, 1H), 6,91 (д, 1H), 6,59 (д, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,35 (дд, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,65 (д, 1H), 3,89-3,60 (м, 6H), 3,15-3,05 (м, 4H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,5, 162,2, 153,4, 142,6, 132,9, 128,7, 123,9, 123,4, 123,0, 120,1, 108,9, 108,5, 97,9, 80,3, 66,9, 57,7, 49,4, 40,3, 29,0, 27,1, 22,4, 14,0; МС (ES+) m/z 393,5 (М + 1).

ПРИМЕР 35

Синтез 6-амино-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

A. Синтез 6-[(дифенилметилене)амино]-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,10 г, 0,26 ммоль) в безводном толуоле (5,00 мл) добавляют бензофенонимин (0,09 г, 0,52 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,03 г, 0,36 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (0,01 г, 0,07 ммоль) и (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталин (0,12 г, 0,19 ммоль). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждают до температуры окружающей среды, разбавляют дихлорметаном (50,0 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха, получая при этом указанное в заголовке соединение, которое применяют в следующей стадии без очистки.

B. Синтез 6-амино-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 6-[(дифенилметилен)амино]-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она в безводном тетрагидрофуране (4,00 мл) добавляют водную 10% хлористоводородную кислоту (2,00 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, разбавляют водным бикарбонатом натрия (5,00 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×25,0 мл). Объединенный органический раствор сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (выход 0,02 г, 24%) в виде масла желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,26 (тд, 1H), 7,12 (д, 1H), 6,99 (дд, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,43 (д, 1H), 6,23 (д, 1H), 6,08 (дд, 1H), 4,86 (д, 1H), 4,60 (д, 1H), 3,86-3,60 (м, 2H), 1,77-1,65 (м, 2H), 1,41-1,30 (м, 4H), 0,89 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,8, 171,2, 162,1, 148,7, 142,5, 133,1, 128,6, 127,8, 123,9, 123,7, 123,0, 118,5, 108,5, 108,4, 97,2, 80,2, 77,6, 77,4, 77,2, 76,8, 64,0, 60,4, 57,6, 40,3, 29,7, 29,0, 27,1, 22,6, 22,4, 22,1, 19,1, 14,2, 14,0, 13,7; МС (ES+) m/z 323,5 (М + 1).

ПРИМЕР 36

Синтез 1'-пентил-6-феноксиспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К раствору 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,08 г, 0,19 ммоль) в безводном диоксане (4,00 мл) добавляют иодид меди (0,01 г, 0,01 ммоль), гидрохлорид N,N-диметилглицина (0,01 г, 0,01 ммоль), карбонат цезия (0,17 г, 0,52 ммоль) и фенол (0,03 г, 0,32 ммоль). Образованную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота, разбавляют дихлорметаном (50,0 мл) и фильтруют через слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/6), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,07 г, 87%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,28 (м, 3H), 7,20-7,00 (м, 4H), 6,92 (д, 1H), 6,62 (дд, 1H), 6,58 (ушир., 1H), 6,44 (дд, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 3,92-3,64 (м, 2H), 1,70-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); МС (ES+) m/z 400,5 (М + 1).

ПРИМЕР 37

Синтез 1'-пентил-6-пиридин-3-илспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,08 г, 0,19 ммоль), пиридин-3-бороновой кислоты (0,05 г, 0,41 ммоль), ацетата палладия (0,002 г, 0,07 ммоль), три-O-толилфосфина (0,0015 г, 0,005 ммоль), 2 M карбоната натрия (1,00 мл) и 1,2-диметоксиэтана (9,00 мл) нагревают при кипячения с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере N₂. Растворитель выпаривают и остаток черного цвета экстрагируют этилацетатом (4×15,0 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 4/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (выход 0,07 г, 67%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,60 (ушир., 1H), 7,85 (д, 1H), 7,45-7,24 (м, 3H), 7,20-7,10 (м, 2H), 7,12-6,98 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,81 (д, 1H), 5,05 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 3,89-3,64 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,9, 161,6, 149,5, 147,3, 142,6, 139,9, 136,4, 135,6, 133,4, 130,1, 129,2, 124,9, 121,7, 119,5, 110,3, 109,7, 107,7, 80,1, 57,8, 42,3, 28,8, 27,1, 22,3, 14,85; МС (ES+) m/z 385,5 (М + 1).

ПРИМЕР 38

Синтез 1'-пентил-6-пиридин-4-илспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 37, и с созданием некритических вариантов применения 4-пиридинбороновой кислоты для замены 3-пиридинбороновой кислоты, указанное в заголовке соединение получают (38%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 107-110°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,64-8,58 (м, 2H), 7,45-7,40 (м, 2H), 7,31 (дт, 1H), 7,19-7,13 (м, 2H), 6,93 (д, 1H), 6,79 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 3,88-3,64 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); МС (ES+) m/z 385,5 (М + 1).

ПРИМЕР 39

Синтез 6-(метилсульфонил)-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,60 г, 1,55 ммоль), метансульфината натрия 0,19 г, 1,86 ммоль), иодида меди (0,03 г, 0,16 ммоль) и L-пролина (0,04 г, 0,31 ммоль) в диметилсульфоксиде (3,00 мл) нагревают при 100°С в течение 2 дней в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляют водой (50,0 мл) и экстрагируют этилацетатом (4×15,0 мл). Объединенные органические слои сушат над сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 2/3), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,03 г, 46%) в виде масла светло-желтого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,46-7,48 (м, 1H), 7,38 (дт, 1H), 7,34 (дт, 1H), 7,13-7,02 (м, 2H), 6,94 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 5,03 (д, 1H), 4,78 (д, 1H), 3,87-3,64 (м, 2H), 3,02 (с, 3H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,41-1,32 (м, 4H), 0,90 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,1, 161,2, 142,6, 142,1, 135,4, 131,5, 129,5, 124,3, 124,0, 123,5, 120,7, 109,5, 109,0, 80,5, 57,7, 44,5, 40,6, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 386,5 (М + 1).

ПРИМЕР 40

Синтез 1'-пентил-6-(фенилсульфонил)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 39, и с созданием некритических вариантов применения фенилсульфината натрия для замены метансульфината натрия указанное в заголовке соединение получают (50%) в виде масла желтоватого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl_3,) δ 7,94-7,88 (м, 2H), 7,60-7,44 (м, 4H), 7,40 (дд, 1H), 7,31 (дт, 1H), 7,10-6,99 (м, 2H), 6,92 (д, 1H), 6,78 (д, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 3,84-3,61 (м, 2H), 1,75-1,65 (м, 2H), 1,39-1,30 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,1, 161,2, 143,2, 142,5, 141,2, 134,9, 133,3, 129,4, 129,3, 127,8, 124,1, 124,0, 123,5, 121,1, 109,8, 108,9, 80,5, 57,7, 40,5, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 448,5 (М + 1).

ПРИМЕР 41

Синтез 1'-пентил-5-феноксиспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, описанной в примере 36, и с созданием некритических вариантов применения 5-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 6-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (выход 10%) в виде бесцветного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,10 (м, 5H), 7,06-6,82 (м, 6H), 6,42 (д, 1H), 4,95 (д, 1H), 4,71 (д, 1H), 3,82-3,62 (м, 2H), 1,75-1,63 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,85 (т, 3H); МС (ES+) m/z 400,4 (М + 1).

ПРИМЕР 42

Синтез 1'-(дифенилметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 5-бром-1'-(дифенилметил)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (3,00 г, 6,22 ммоль), бис(пинаколато)диборона (1,80 г, 7,09 ммоль), (1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен)дихлорпалладия(II) (0,45 г, 9 мол.%) и ацетата калия (5,49 г, 56,0 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (40,0 мл) перемешивают при 100°С в атмосфере N₂ в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляют водой (600 мл). Водную смесь экстрагируют этилацетатом (3×200 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/6), получая при этом указанное в заголовке соединение (1,00 г, 30%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,68 (дд, 1H), 7,40-7,25 (м, 10H), 7,18 (ушир., 1H), 7,11 (дд, 1H), 7,06-6,91 (м, 4H), 6,50 (д, 1H), 4,99 (д, 1H), 4,74 (д, 1H), 1,27 (д, 12H); МС (ES+) m/z 530,32 (М + 1).

ПРИМЕР 43

Синтез 1'-(дифенилметил)-5-гидроксиспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь 1'-(дифенилметил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (4,50 г, 8,50 ммоль), пероксида водорода (4,86 мл, 30% раствор, 42,5 ммоль), гидроксида натрия (16,38 мл, 10% раствор, 40,82 ммоль) в метаноле перемешивают при 0°С в течение 30 мин и температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь гасят бисульфитом натрия. рН реакционной смеси регулируют до 4 с применением 14% хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагируют этилацетатом (3×250 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток растирают с гексаном (20,0 мл) с последующим растиранием с эфиром (15,0 мл), получая при этом указанное в заголовке соединение (3,20 г, 90%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,45-7,38 (м, 10H), 7,13 (дд, 1H), 7,07-6,91 (м, 3H), 6,79 (д, 1H), 6,63 (дд, 1H), 6,50 (д, 1H), 6,12 (д, 1H), 4,96 (д, 1H), 4,69 (д, 1H); МС (ES+) m/z 420,23 (М + 1).

ПРИМЕР 44

Синтез 5-гидроксиспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1.28, и с созданием некритических вариантов применения 1'-(дифенилметил)-5-гидроксиспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 1'-(дифенилметил)-5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (48%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,58 (с, 1H), 8,85 (с, 1H), 7,21 (дт, 1H), 7,06 (д, 1H), 6,94 (дд, 1H), 6,89 (д, 1H), 6,72 (д, 1H), 6,54 (дд, 1H), 6,02 (д, 1H), 4,70 (д, 1H), 4,57 (д, 1H); МС (ES+) m/z 254,2 (М + 1).

ПРИМЕР 45

Синтез 2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-илтрифторметансульфоната

К смеси 5-гидроксиспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,18 г, 0,70 ммоль) и трифторметансульфонового ангидрида (0,26 г, 0,91 ммоль) в дихлорметане (5,00 мл) добавляют триэтиламин (0,14 г, 1,93 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и разбавляют дихлорметаном (100 мл). После промывания водным насыщенным хлоридом натрия (2×20,0 мл) органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/2), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,07 г, 25%) в виде светло-желтого твердого вещества: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,92 (ушир., 1H), 7,29 (дт, 1H), 7,15-7,03 (м, 3H), 7,99-6,94 (м, 2H), 6,69 (д, 1H), 5,03 (д, 1H), 4,76 (д, 1H); МС (ES+) m/z 386,5 (М + 1).

ПРИМЕР 46

Синтез 2'-оксо-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1',2'-дигидроспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-илтрифторметансульфоната

К смеси 2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-илтрифторметансульфоната (0,42 г, 1,10 ммоль) и гидроксида натрия (0,07 г, 1,65 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,00 мл) добавляют 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фуран (0,50 г, 2,20 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 ч и разбавляют этилацетатом (200 мл). После промывания водным насыщенным хлоридом натрия (2×20,0 мл) органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/3), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,47 г, 80%) в виде прозрачного масла: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (т, 1H), 7,18-6,94 (м, 5H), 6,74 (дд, 1H), 6,55 (дд, 1H), 6,40 (д, 1H), 5,09-4,72 (м, 4H); МС (ES+) m/z 534,4 (М + 1).

ПРИМЕР 47

Синтез гидрохлорида 5-пиридин-3-ил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием некритических вариантов применения 2'-оксо-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1',2'-дигидроспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-илтрифторметансульфоната для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида и пиридин-3-илбороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты 5-пиридин-3-ил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-он получают (74%) в виде твердого вещества белого цвета, которое обрабатывают HCl в простом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение: т. пл. 98-100°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CD₃OD) δ 8,96 (ушир., 1H), 8,74-8,65 (м, 2H), 8,04 (дд, 1H), 7,73 (дд, 1H), 7,37 (дт, 1H), 7,25-7,09 (м, 5H), 6,95 (дд, 1H), 6,67 (д, 1H), 5,20-4,83 (м, 4H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CD₃OD) δ 175,7, 161,3, 151,1, 142,1, 140,2, 138,6, 137,5, 137,4, 130,0, 129,4, 128,1, 127,5, 125,6, 125,5, 122,3, 122,1, 120,8, 111,4, 111,3, 109,7, 108,1, 107,7, 78,7, 58,3, 34,9; МС (ES+) m/z 463,1 (М + 1).

ПРИМЕР 48

Синтез 1'-пентил-5-пиридин-3-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием некритических вариантов применения 5-бром-1'-пентилспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида и пиридин-3-илбороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (70%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,55 (ушир., 1H), 7,65 (д, 1H), 7,45-6,98 (м, 7H), 6,92 (д, 1H), 6,85 (д, 1H), 4,98 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 3,89-3,64 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,86 (т, 3H); МС (ES+) m/z 385,5 (М + 1).

ПРИМЕР 49

Синтез 1'-пентил-5-пиримидин-5-илспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием некритических вариантов применения 5-бром-1'-пентилспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида указанное в заголовке соединение получают (40%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 115-117°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,08 (с, 1H), 8,74 (с, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,33 (дт, 1H), 7,16 (дд, 1H), 7,11-7,01 (м, 2H), 6,95 (д, 1H), 6,86 (д, 1H), 5,01 (д, 1H), 4,75 (д, 1H), 3,89-3,64 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,88 (т, 3H); МС (ES+) m/z 386,4 (М + 1).

ПРИМЕР 50

Синтез 1'-пентил-5-пиридин-4-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием некритических вариантов применения 5-бром-1'-пентилспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида и пиридин-4-илбороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (95%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,55-8,47 (м, 2H), 7,52-7,46 (дд, 1H), 7,35-7,26 (м, 3H), 7,15 (дд, 1H), 7,07-7,00 (м, 2H), 6,97-6,92 (м, 2H), 4,99 (д, 1H), 4,73 (д, 1H), 3,89-3,67 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,34 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); МС (ES+) m/z 385,5 (М + 1).

ПРИМЕР 51

Синтез 2'-оксо-1'-пентил-1',2'-дигидроспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-карбонитрила

По методике, как описано в примере 30, и с созданием некритических вариантов применения 5-бром-1'-пентилспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 4'-бром-1'-пентилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (78%) в виде твердого вещества белого цвета: ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,51 (дт, 1H), 7,34 (дт, 1H), 7,12-6,91 (м, 5H), 5,01 (д, 1H), 4,76 (д, 1H), 3,86-3,63 (м, 2H), 1,80-1,68 (м, 2H), 1,43-1,32 (м, 4H), 0,92 (т, 3H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,2, 164,1, 142,6, 134,8, 131,4, 130,8, 129,6, 127,8, 123,9, 123,5, 118,8, 111,5, 109,1, 104,7, 80,6, 57,3, 40,6, 29,0, 27,1, 22,3, 14,0; МС (ES+) m/z 333,5 (М + 1).

ПРИМЕР 52

Синтез N-(2-фторфенил)-2-(2'-оксо-5-пиридин-3-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)ацетамида

По методике, как описано в примере 37, и с созданием некритических вариантов применения 2-(5-бром-2'-оксоспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида для замены 6-бром-1'-пентилспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она указанное в заголовке соединение получают (выход 55%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 98-100°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,60-8,53 (м, 2H), 8,14 (дд, 1H), 7,65 (дд, 1H), 7,41 (дд, 1H), 7,32- 6,90 (м, 11H), 5,02 (д, 1H), 4,76 (д, 1H), 4,72 (д, 1H), 4,56 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 177,9, 164,8, 160,9, 154,2, 151,0, 147,1,141,7, 134,2, 131,7, 131,5, 129,9, 129,4, 129,1, 125,1, 124,6, 124,5, 124,2, 124,0, 122,5, 122,2, 115,1, 114,8, 111,0, 109,1, 80,0, 58,1, 44,6; МС (ES+) m/z 466,4 (М + 1).

ПРИМЕР 53

Синтез 1'-[(5-фтор-1H-бензимидазол-2-ил)метил]спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она

Смесь (2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)уксусной кислоты (0,50 г, 1,47 ммоль) и 4-фторбензол-1,2-диамина (0,15 г, 1,18 ммоль) в безводном толуоле (20,0 мл) кипятят с обратным холодильником на протяжении ночи в атмосфере N₂. Реакционную смесь разбавляют водой (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×200 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 2/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,13 г, 22%): т. пл. 138-142°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,47-7,39 (м, 1H), 7,32-7,22 (м, 2H), 7,16-6,93 (м, 3H), 6,18 (с, 1H), 6,07 (с, 1H), 5,84-5,78 (м, 2H), 5,20-5,14 (м, 2H), 4,98 (д, 1H), 4,60 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 179,2 161,3, 158,1, 156,2, 149,2, 149,1,142,5, 141,2, 131,5, 129,5, 124,4, 124,0, 118,0, 111,6, 111,2, 109,9, 103,1, 101,7, 93,5, 80,5, 58,5, 38,9; МС (ES+) m/z 430,2 (М + 1).

ПРИМЕР 54

Синтез 1'-(дифенилметил)-5-пиридин-3-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием некритических вариантов применения 5-бром-1'-(дифенилметил)спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида и пиридин-3-илбороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты указанное в заголовке соединение получают (74%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 204-207°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,62-8,46 (м, 2H), 7,62 (д, 1H), 7,43-7,26 (м, 11H), 7,16 (дд, 1H), 7,03-6,94 (м, 4H), 6,76 ((д, 1H), 6,54 (д, 1H), 5,09 (д, 1H), 4,82 (д, 1H); МС (ES+) m/z 481,5 (М + 1).

ПРИМЕР 55

Синтез трет-бутил-3-(2'-оксо-1',2'-дигидроспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата

A. Синтез 5-пиперидин-3-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 1.28, и с созданием некритических вариантов применения 1'-(дифенилметил)-5-пиридин-3-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 1'-(дифенилметил)-5'-метилспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она получают указанное в заголовке соединение, которое применяют в следующей стадии.

B. Синтез трет-бутил-3-(2'-оксо-1',2'-дигидроспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата

К смеси 5-пиперидин-3-илспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она, триэтиламина (0,95 г, 9,36 ммоль) в безводном дихлорметане (15,0 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,02 г, 4,68 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды и перемешивают на протяжении ночи в атмосфере N₂, разбавляют дихлорметаном (100 мл) и фильтруют через целит. Фильтрат концентрируют в вакууме досуха. Остаток коричневого цвета подвергают колоночной хроматографии (этилацетат/гексан, 1/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (0,50 г, 40%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 120-123°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,82 (ушир., 1H), 7,23-7,21 (м, 2H), 7,14-6,86 (м, 5H), 6,63 (ушир., 1H), 4,95 (д, 1H), 4,69 (д, 1H), 4,10-4,00 (м, 2H), 2,70-2,45 (м, 2H), 1,95-1,80 (м, 2H), 1,48-1,38 (м, 11H); МС (ES+) m/z 443,4 (М + 1).

ПРИМЕР 56

Синтез трет-бутил-3-(2'-оксо-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1',2'-дигидроспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата

По методике, как описано в получении 1А, и с созданием некритических вариантов применения трет-бутил-3-(2'-оксо-1',2'-дигидроспиро[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-ил)пиперидин-1-карбоксилата для замены 4-броминдола и 2-(бромметил)-5-(трифторметил)фурана для замены 1-бромпентана указанное в заголовке соединение получают (10%) в виде твердого вещества белого цвета: т. пл. 59-61°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,23 (м, 2H), 7,12 (д, 1H), 7,04-6,96 (м, 2H), 6,89 (д, 1H), 6,75 (с, 1H), 6,50 (с, 1H), 6,41(с, 1H), 5,10-4,86 (м, 3H), 4,66 (д, 1H), 4,16-3,94 (м, 2H), 2,68-2,38 (м, 2H), 1,90-1,60 (м, 3H), 1,40 (с, 10H), 1,27-1,21 (м, 1H); МС (ES+) m/z 591,2 (М + 23).

ПРИМЕР 57

Синтез гидрохлорида 5-пиридин-4-ил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

По методике, как описано в примере 4.2, и с созданием некритических вариантов применения 2'-оксо-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}-1',2'-дигидроспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-5-илтрифторметансульфоната для замены 2-(4'-бром-5,6-дифтор-2'-оксоспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-1'(2'H)-ил)-N-(2-фторфенил)ацетамида и пиридин-4-илбороновой кислоты для замены пиримидин-5-бороновой кислоты 5-пиридин-4-ил-1'-{[5-(трифторметил)-2-фурил]метил}спиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-он получают в виде твердого вещества белого цвета, которое обрабатывают HCl в простом эфире, получая при этом указанное в заголовке соединение (54%): т. пл. 108-110°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 8,57-8,47 (м, 2H), 7,52 (дд, 1H), 7,37-7,29 (м, 3H), 7,18 (дд, 1H), 7,12-7,00 (м, 3H), 6,92 (д, 1H), 6,75 (дд, 1H), 6,43 (д, 1H), 5,11 4,83 (м, 3H), 4,75 (д, 1H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 176,2, 164,3, 156,7, 151,5, 141,5, 140,8, 131,5, 131,1, 130,7, 129,8, 127,7, 124,3, 124,1, 123,4, 123,1, 112,9, 112,2, 110,0, 109,4, 80,9 57,5, 37,3; МС (ES+) m/z 466,4 (М + 1).

ПРИМЕР 58

Синтез 5-метокси-1'-метилспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она

К смеси 5-гидроксиспиро-[1-бензофуран-3,3'-индол]-2'(1'H)-она (0,10 г, 0,39 ммоль), трифенилфосфина (0,20 г, 0,76 ммоль) и метанола (0,05 г, 1,6 ммоль) в безводном тетрагидрофуране добавляют диэтилазодикарбоксилат (0,14 г, 0,80 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота N₂ в течение 16 ч и концентрируют в вакууме досуха. Коричневый остаток подвергают колоночной хроматографии (этил ацетат/гексан, 1/1), получая при этом указанное в заголовке соединение (выход 0,02 г, 14%) в виде твердого вещества желтоватого цвета: т. пл. 159-161°С; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32 (дт, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,05 (т, 1H), 6,93-6,83 (м, 2H), 6,74 (дд, 1H), 6,25 (д, 1H), 4,89 (д, 1H), 4,63 (д, 1H), 3,63 (с, 3H), 3,28 (с, 3H); МС (ES+) 282,3 (М + 1).

ПРИМЕР 59

Синтез N-[2-(2'-оксоспиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-1'(2'H)-ил)этил]-2-(трифторметокси)бензамида

По методике, как описано в примере 17, и с созданием некритических вариантов применения 1'-(2-аминоэтил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она для замены 1'-(3-аминопропил)спиро[фуро[2,3-f][1,3]бензодиоксол-7,3'-индол]-2'(1'H)-она и 2-(трифторметокси)бензоилхлорида для замены 3-хлортиофен-2-карбонилхлорида указанное в заголовке соединение получают (91%) в виде бесцветного твердого вещества: т. пл. 183-184^oC; ¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,86-7,83 (м, 1H), 7,50-7,45 (м, 1H), 7,37-7,27 (м, 3H), 7,16-7,11 (м, 2H), 7,07-7,02 (м, 1H), 6,84 (т, 1H), 6,47 (с, 1H), 6,10 (с, 1H), 5,82 (дд, 2H), 4,87 (д, 1H), 4,64 (д, 1H), 4,10-3,94 (м, 2H), 3,90-3,68 (м, 2H); ¹³C ЯМР (75 МГц, CDCl₃) δ 178,2, 165,0, 155,9, 148,8, 145,9, 142,3, 141,9, 132,4, 132,1, 131,3, 129,2, 127,6, 127,3, 124,0, 123,6, 121,2, 121,1, 119,2, 108,7, 103,0, 101,4, 93,6, 80,4, 58,2, 39,5, 38,2; МС (ES+) m/z 513,4 (М + 1).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ТЕСТЫ

Для испытания активности соединений изобретения в данной области известны различные методики. Для более полного понимания описанного здесь изобретения предложены нижеследующие биологические анализы. Должно быть понятно, что эти примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны никоим образом истолковываться как ограничивающие данное изобретение.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 1

Анализ входящего потока гуанидина (анализ in vitro)

В данном примере описывается анализ in vitro для испытания и определения профиля тест-агентов против натриевых каналов человека или крысы, стабильно экспрессируемых в клетках либо эндогенного либо рекомбинантного происхождения. Анализ является также полезным для определения IC-50 соединения, блокирующего натриевый канал. Анализ основан на анализе входящего потока гуанидина, описанном Reddy, N.L., et al., J Med Chem (1998), 41(17):3298-302.

Анализ входящего потока гуанидина является анализом потока радиоактивного индикатора, применяемым для определения активности ионного потока натриевых каналов в формате на основе высокопроизводительных микропланшетов. В анализе применяют гидрохлорид ¹⁴С-гуанидина в комбинации с различными известными модуляторами натриевых каналов для анализа активности испытуемых агентов. Активность определяют вычислением IC-50. Селективность определяют сравнением активности соединения для представляющего интерес канала с его активностью против других натриевых каналов (называемым также «профилем селективности»).

Каждый из испытуемых агентов анализировали против клеток, которые экспрессируют представляющие интерес каналы. Открываемые напряжением натриевые каналы являются либо ТТХ-восприимчивыми либо ТТХ-невосприимчивыми. Это свойство является полезным при оценке активностей представляющего интерес канала, когда он находится в смешанной популяции с другими натриевыми каналами. В нижеследующей таблице 1 суммированы клеточные линии, пригодные для скрининга в отношении определенной активность канала в присутствии или отсутствие ТТХ.

Таблица 1 Клеточная линия Экспрессия мРНК Функциональная характеризация СНО-К1 (клетки яичника китайского хомячка; рекомендованная клеточная линия хозяина), номер CCL-61 дополнения к АТСС • Экспрессию Na_v1.4 обнаруживали ОТ-ПЦР
• Никакую другую экспрессию Na_v не детектировали • 18-20-кратное повышение входящего потока [¹⁴C]-гуанидина полностью блокировалось применением ТТХ. (Na_v1.4 является ТТХ-восприимчимым каналом) L6 (клетки миобластомы крыс) номер АТТС CRL-1458 • Экспрессия Na_v1.4 и 1.5 • 10-15-кратное повышение входящего потока [¹⁴C]-гуанидина только частично блокировалось применением ТТХ (Na_v1.5 является ТТХ-резистентным) SH-SY5Y (клетки нейробластомы человека), номер АТТС CRL-2266 • Опубликованные данные экспрессии Na_v1.9 и Na_v1.7 (Blum et al) • 10-16-кратное повышению входящего потока [¹⁴C]-гуанидина выше фона.
• частично блокировалось ТТХ (Na_v1.9 является ТТХ-резистентным) SK-N-BE2C (клеточная линия под номером CRL-2268 АТСС нейробластомы человека) • Экспрессия Na_v1.8 • Стимуляция ВЕ2С-клеток пиретроидами приводит к 6-кратному увеличению входящего потока [¹⁴C]-гуанидина по сравнению с фоном.
• ТТХ частично блокировал входящий поток (Na_v1.8 является ТТХ-резистентным) РС12 (клетки феохромоцитомы крыс), номер CRL-1721 АТТС • Экспрессия Na_v1.2 • 8-12-кратное повышение входящего потока [¹⁴C]-гуанидина полностью блокировалось применением ТТХ. (Na_v1.2 является ТТХ-восприимчимым каналом)

Можно также применять рекомбинантные клетки, экспрессирующие эти натриевые каналы. Клонирование и размножение рекомбинантных клеток известно специалистам в данной области (см., например, Klugbauer, N, et al., EMBO J. (1995), 14(6):1084-90; and Lossin, C., et al., Neuron (2002), 34, pp. 877-884).

Клетки, экспрессирующие представляющий интерес канал, выращивают согласно инструкции поставщика или в случае рекомбинантной клетки в присутствии селективной питательной среды, такой как G418 (Gibco/Invitrogen). Клетки отделяли от чашек для культивирования ферментативным раствором (1Х) трипсин/EDTA (Gibco/Invitrogen) и анализировали для определения плотности и жизнеспособности с применением гемоцитометра (Neubauer). Отделенные клетки промывали и снова суспендировали в их питательной среде, затем наносили в сцинтилляционные планшеты (Beckman Coulter Inc.) (приблизительно 100000 клеток/лунку) и инкубировали при 37°С/5% СО₂ в течение 20-24 ч. После экстенсивного промывания забуференным HEPES с низким содержанием натрия физиологическим раствором (LNHBSS) (150 мМ холинхлорид, 20 мМ HEPES (Sigma), 1 мМ хлорид кальция, 5 мМ хлорид калия, 1 мМ хлорид магния, 10 мМ глюкоза) к каждой лунке добавляют агенты, разведенные LNHBSS. (Можно применять варьируемые концентрации испытуемого агента). Смесь агента активации/радиоизотопной метки содержит аконитин (Sigma) и гидрохлорид ¹⁴С-гуанидина (ФКС).

После загрузки клеток испытуемым агентом и смесью агент активации/радиоизотопная метка сцинтилляционные планшеты инкубируют при температуре окружающей среды. После инкубации сцинтилляционные планшеты экстенсивно промывают LNHBSS, дополненным гуанидином (Sigma). Сцинтилляционные планшеты сушат и затем подсчет проводят с применением Wallac MicroBeta TriLux (Perkin-Elmer Life Sciences). Способность испытуемого агента блокировать активность натриевого канала определяют сравнением количества ¹⁴С-гуанидина, присутствующего внутри клеток, экспрессирующих разные натриевые каналы. На основании этих данных различные вычисления, представленные в другой части данного описания, можно применять для определения того, является ли испытуемый агент селективным для конкретного натриевого канала.

Величину IC-50 испытуемого агента для определенного натриевого канала можно определить с применением вышеуказанного общего метода. IC-50 можно определить с применением кривой с 3, 8, 10, 12 или 16 точками в двух или трех повторениях с исходной концентрацией 1, 5 или 10 мкМ при серийном разведении до конечной концентрации, достигающей субнаномолярных, наномолярных и низких микромолярных диапазонов. Обычно среднюю точку концентрации испытуемого агента устанавливают у 1 мкМ и применяют последовательные концентрации при разведении больше или меньше, чем наполовину (например, 0,5 мкМ; 5 мкМ и 0,25 мкМ; 10 мкМ и 0,125 мкМ; 20 мкМ и т.д.). Кривую IC-50 вычисляют с применением формулы 4-параметрической логистической модели или сигмоидальной модели доза-реакция (fit = (A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))).

Кратную селективность, фактор селективности или кратность селективности вычисляют делением величины IC-50 испытуемого натриевого канала на такую величину эталонного натриевого канала, например Na_v1.5.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 2

Электрофизиологический анализ (анализ in vitro)

Клетки, экспрессирующие представляющий интерес канал, культивировали в питательной среде DMEM (Gibco) с 0,5 мг/мл G418, +/-1% PSG и 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сывороткой при 37°С и 5% СО₂. Для регистрации электрофизиологических данных клетки помещали на 10 мм чашки.

Регистрацию целых клеток проводили принятыми методами вольт-клампа для целых клеток (Bean et al., op. cit.) с применением амплификатора Axopatch 200B и программного обеспечения Clampex (Axon Instruments, Union City, CA). Все эксперименты проводили при температуре окружающей среды. Электроды полировали обжигом до устойчивости 2-4 МОм. Ошибки напряжения и артифакты емкости минимизировали рядом корректировок сопротивления и корректировок емкости соответственно. Данные получали при 40 кГц и очищали при 5 кГц. Наружный (баня) раствор состоял из NaCl (140 мМ), KCl (5 мМ), CaCl₂ (2 мМ), MgCl₂ (1 мМ), HEPES (10 мМ) при рН 7,4. Внутренний (пипетка) раствор состоял из (в нМ) NaCl (5), CaCl₂(0,1), MgCl₂ (2), CsCl (10), CsF (120), HEPES (10), EGTA (10) при рН 7,2.

Для определения аффинности в стационарном состоянии соединений для состояния покоя и инактивированного состояния канала (K_r и K_i соответственно) применяли тест-импульсы 12,5 мсек для деполяризующего напряжения от -60 до +90 мВ от потенциала фиксации -110 мВ для построения кривых зависимости ток-напряжение (кривые I-V). Напряжение около пика IV-кривой (от -30 до 0 мВ) применяли в качестве тест-импульса на всем протяжении остальной части эксперимента. Затем строили кривые инактивации в устойчивом состоянии (доступности) измерением тока, активированного в течение тест-импульса 8,75 мсек, затем 1-секундных кондиционирующих импульсов до потенциалов в диапазоне от -110 до -10 мВ. Для мониторинга каналов в устойчивом состоянии создавали один «ежедневный» протокол с потенциалом фиксации -110 мВ для регистрации тока в состоянии покоя (тест-импульс 10 мсек), тока после быстрой инактивации (5 мсек преимпульс при потенциале от -80 до 50 мВ с последующим 10 мсек тест-импульсом) и тока во время различных потенциалов фиксации (изменение от 35 мсек до уровней тест-импульсов). Соединения применяли во время «ежедневного» протокола и мониторинг блокирования проводили с интервалами 15 сек.

После приведения соединений в равновесие определяли вольтаж-зависимость инактивации в состоянии покоя в присутствии соединения. Соединения, которые блокируют состояние покоя канала, снижают ток, возникающий во время тест-импульсов от всех потенциалов фиксации, тогда как соединения, которые главным образом блокировали инактивированное состояние, снижали ток, возникающий во время тест-импульсов при более деполяризованных потенциалах. Токи при состоянии покоя (I_{состояние покоя}) и токи во время инактивированного состояния (I_{инактивированное состояние}) применяли для вычисления аффинности соединений в устойчивом состоянии. На основании модели ингибирования Михаэлиса-Ментона вычисляли K_r и K_i как концентрацию соединения, необходимую для 50% ингибирования I_{состояние покоя} и I_{инактивированное состояние}, соответственно.

V_max представляет собой скорость ингибирования, h представляет собой коэффициент Хилла (для сайтов взаимодействия), K_m представляет собой константу Михаэлиса-Ментена и [лекарственное средство] представляет собой концентрацию испытуемого соединения. При 50% ингибировании (1/2 V_max) I_{состояние покоя} или I_{инактивированное состояние} концентрация лекарственного средства численно равна K_m и приближенно равняется K_r и K_i соответственно.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 3

Аналгезия, индуцированная блокаторами натриевого канала

Испытание на латентное состояние индуцированного нагреванием отрывистого отдергивания хвоста

В данном испытании эффект аналгезии, вызванный введением соединения изобретения, наблюдали посредством вызванного нагреванием отрывистого отдергивания хвоста мышами. Испытание включает в себя источник нагрева, состоящий из прожекторной лампы с лучом света, сфокусированным и направленным на точку на хвосте подвергаемой испытанию мыши. Латентное состояние отрывистого отдергивания хвоста, которое оценивали перед обработкой лекарственным средством и в ответ на пагубный стимул нагрева, т.е. время реакции от нанесения лучистой теплоты на дорсальную поверхность хвоста до появления отрывистого отдергивания хвоста, измеряли и регистрировали при времени 40, 80, 120 и 160 мин.

Для первой части этого исследования 65 животных подвергали оценке латентного состояния (базовая линия) перед отрывистым отдергиванием хвоста один раз в день на протяжении двух последовательных дней. Этих животных затем произвольно распределяли по 11 разным группам обработки, включающим в себя группу контроля, которой вводили наполнитель, группу контроля, которой вводили морфин, и 9 групп, которым вводили соединения по 30 мг/кг. После введения дозы проводили внимательный мониторинг животных для обнаружения сигналов токсичности, включающих в себя дрожание или эпилептический припадок, повышенную активность, поверхностное, частое или ослабленное дыхание и отсутствие ухода за поверхностью (облизывания) тела. Оптимальное время инкубации для каждого соединения определяли посредством регрессионного анализа. Аналгезирующую активность испытуемых соединений выражали как процент максимально возможного действия (% МРЕ) и вычисляли с применением следующей формулы:

где Postdrug latency означает латентное время для каждого индивидуального животного, измеренное перед тем как хвост отдергивается (отрывистым движением) из-за действия источника тепла после получения лекарственного средства;

Predrug latency означает латентное время для каждого индивидуального животного, измеренное перед тем, как хвост отдергивается (отрывистым движением) из-за действия источника тепла перед получением лекарственного средства.

Cut-off time (10 сек) означает максимальное время воздействия источника тепла.

Острая боль (испытание на формалин)

Испытание на формалин применяют в качестве животной модели острой боли. Вкратце, при проведении испытания на формалин животных поселяли в камеру для испытания из плексигласа в день эксперимента на 20 мин до начала эксперимента. В день испытания животным произвольно инъецировали испытуемые вещества. Через 30 мин после введения лекарственного средства подкожно инъецировали 50 мкл 10% формалина в поверхность подошвы левой задней лапы крыс. Видеонаблюдение для получения данных начинали сразу после введения формалина при продолжительности наблюдения в течение 90 мин.

Изображения собирали с применением программного обеспечения Actimetrix Limelight, которое сохраняет файлы под названием *.llii extension и затем превращает в систему кодирования MPEG-4. Видеонаблюдения затем анализировали с применением программного обеспечения для анализа поведения "The Observer 5,1", (Version 5,0, Noldus Information Technology, Wageningen, The Netherlands). Анализ видеонаблюдений проводили изучением поведения животного и оценки каждого поведения согласно типу и определением длительности такого поведения (Dubuisson and Dennis, 1977). Оцененные типы поведений включали в себя (1) нормальное поведение, (2) отсутствие опирания на лапу, (3) поднятие лапы, (4) облизывание/кусание или чесание лапы. Поднятие, защита или избыточное облизывание, кусание и чесание инъецированной лапы указывает на болевую реакцию. Аналгезирующая реакция или защита в результате действия соединениями имеет место, если обе лапы остаются в обычном состоянии на полу без явной защиты, избыточного облизывания, кусания или чесания инъецированной лапы.

Анализ данных испытания с формалином проводили согласно двум факторам: (1) процентное максимальное потенциальное ингибирующее действие (% MPIE) и (2) оценка боли. % MPIE вычисляли рядом стадий, где первой является суммирование продолжительности ненормальных поведений (поведения 1, 2, 3) каждого животного. Одну величину для группы наполнителя получали усреднением всех оценок в группе обработки наполнителем. Следующее вычисление дает величину MPIE для каждого животного:

MPIE(%)=100-[(сумма обработок/средняя величина для наполнителя)×100%].

Оценку боли вычисляли из шкалы измерений, как описано выше. Продолжительность поведения умножали на оценку (оценка тяжести реакции) и делили на общую продолжительность наблюдения для определения оценки боли для каждого животного. Вычисление представлено следующей формулой:

Оценка боли = [0(To) + 1(Т1) + 2(Т2) + 3(Т3) ]/(To + Т1 + Т2 + Т3 ).

Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются эффективными в диапазоне 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Хроническая воспалительная боль, индуцированная CFA

В данном испытании тактильную аллодинию оценивали калиброванными волосками von Frey. После целой недели акклиматизации к благоприятным условиям вивария в поверхность подошвы левой задней лапы крыс при легкой анестезии изофлураном подкожно инъецировали 150 мкл эмульсии «полного адъюванта Фрейнда» (CFA) (CFA, суспендированный в эмульсии масло/физиологический раствор (1:1) при концентрации 0,5 мг/мл). Животным давали возможность восстановиться от анестезии и термические и механические ноцицептивные пороговые величины (базовые линии) всех животных оценивали через неделю после введения CFA. Всем животным давали возможность привыкнуть к экспериментальному оборудованию в день эксперимента в течение 20 мин перед началом эксперимента. Животным вводили испытуемые и контрольные вещества и ноцицептивные пороговые величины измеряли в определенных моментах времени после введения лекарственного средства для определения анестезирующих реакций для каждой из шести имеющихся обработок. Применяемые моменты времени предварительно определяли, чтобы обнаружить наивысшее аналгезирующее действие для каждого испытуемого соединения.

Термические ноцицептивные пороговые величины животных измеряли с применением теста Hargreaves. Животных поселяли в корпус из плексигласа, помещенный на верх поднятой стеклянной платформы с элементами нагревания. Стеклянная платформа находилась в термостатически регулируемых условиях при температуре приблизительно 30°С в течение всех опытов для испытаний. Животным давали возможность аккомодироваться в течение 20 мин после помещения в камеру до прекращения всех наблюдений поведения. Для подачи лучистой теплоты от находящейся ниже стеклянной платформы на поверхность подошвы задних лап применяли The Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter (IITC, Woodland Hills, CA). Во время всех опытов испытаний неактивную интенсивность и активную интенсивность теплового источника устанавливали на отметках 1 и 45 соответственно и применяли предельное время 20 сек для предотвращения повреждения ткани.

Пороговые величины животных на тактильные стимулы измеряли применением анестезиометра Model 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA) по тесту Hargreaves. Животных помещали в приподнятую камеру из плексигласа, установленную на поверхности проволочной сетки. После 10 мин аккомодации предварительно калиброванные тонкие волоски Von Frey наносят перпендикулярно к поверхности подошв обеих лап животных в возрастающем порядке, начиная с волоска 0,1 г, с достаточным усилием, чтобы вызвать слабое искривление волоска по отношению к лапе. Испытание продолжают до определения волоска с самым низким усилием для индуцирования быстрого резкого отдергивания лапы или до достижения предельного усилия приблизительно 20 г. Это предельное усилие применяют вследствие того, что оно представляет собой приблизительно 10% массы тела животного и служит для предотвращения поднятия всей конечности вследствие применения более жестких волосков, которые могут изменить природу стимула. Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются эффективными в диапазоне 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Послеоперационные модели ноцицепции

В этой модели гипалгезию, вызванную интрапланарным разрезом в лапе, измеряют применением повышенных тактильных стимулов для лапы до отдергивания животным своей лапы от применяемых стимулов. В то время как животных анестезировали 3,5% изофлуораном, который доставляли посредством конуса для носа, им делали 1 см продольный разрез с применением скальпеля с лезвием номер 10 в подошвенной стороне левой задней лапы через кожу и фасцию, начинающийся с 0,5 см от проксимального конца пятки и продолжающийся по направлению к пальцам стопы. После проведения надзрезания кожу сшивали с применением стерилизованных шелковых шовных материалов 2, 3-0. Поврежденное место покрывали полиспорином и бетадином. Животных возвращают в их клетку для проживания для выздоровления на протяжении ночи.

Пороговые величины отдергивания обоих оперированных (ипсилатеральных) и неоперированных (контралатеральных) лап животных из-за действия тактильных стимулов можно измерить применением анестезиометра the Model 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Животных помещали в приподнятую камеру из плексигласа, установленную на поверхности проволочной сетки. После, по меньшей мере, 10 мин аккомодации предварительно калиброванные волоски Von Frey наносили перпендикулярно к поверхности подошвы обеих лап животных в возрастающем порядке, начиная с волосков 10 г, с достаточным усилием, чтобы вызвать слабое искривление волоска по отношению к лапе. Испытание продолжали до определения волоска с самым низким усилием для индуцирования быстрого резкого отдергивания лапы или до достижения предельной нагрузки 20 г. Эту предельную нагрузку применяют из-за того, что она представляет собой приблизительно 10% массы тела животного и служит для предотвращения поднятия всей конечности вследствие применения более жестких волосков, которые могут изменить природу стимула.

Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются эффективными в диапазоне 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Модель невропатической боли: хроническое повреждение структуры

Вкратце, приблизительно 3 см разрез делали через кожу и фасцию у среднего бедренного уровня левой задней лапы животных с применением скальпеля с лезвием номер 10. Левый седалищный нерв обнажали путем тупого отслаивания через biceps femoris с принятием мер для минимизации кровотечения. Четыре нетугие лигатуры наносили вдоль седалищного нерва с применением неразлагаемых стерилизованных шелковых шовных материалов 4-0 на расстоянии 1-2 мм друг от друга. Натяжение нетугих лигатур делали достаточным, чтобы индуцировать слабое сжатие седалищного нерва при рассматривании рассечения под микроскопом при 4-кратном увеличении. У ложнооперированного животного левый седалищный нерв обнажали без дополнительной манипуляции. Антибактериальную мазь наносили непосредственно в рану и мышцу закрывали с применением стерилизованных шовных материалов. Бетадин наносили на мышцу и ее окружение с последующим закрытием кожи хирургическими зажимами.

Пороговые величины реакции животных на тактильные стимулы измеряли применением анестезиометра Model 2290 Electrovonfrey (IITC Life Science, Woodland Hills, CA). Животных помещали в приподнятую камеру из плексигласа, установленную на поверхности проволочной сетки. После 10 мин аккомодации предварительно калиброванные волоски Von Frey наносили перпендикулярно к поверхности подошвы обеих лап животных в возрастающем порядке, начиная с волоска 0,1 г, с достаточной нагрузкой, чтобы вызвать слабое искривление волоска по отношению к лапе. Испытание продолжают до определения волоска с самой низкой нагрузкой для индуцирования быстрого резкого отдергивания лапы или до достижения предельной нагрузки 20 г. Эту предельную нагрузку применяют из-за того, что она представляет собой приблизительно 10% массы тела животного и служит для предотвращения поднятия всей конечности вследствие применения более жестких волосков, которые могут изменить природу стимула. Обнаружено, что соединения настоящего изобретения являются эффективными в диапазоне 30 мг/кг и 0,1 мг/кг.

Термические ноцицептивные пороговые величины животных измеряли с применением теста Hargreaves. После измерения тактильных пороговых величин животных помещали в камеру из плексигласа, помещенную на верх поднятой стеклянной платформы с элементами нагревания. Стеклянная платформа находилась в термостатически регулируемых условиях при температуре приблизительно 24-26°С в течение всех опытов испытаний. Животным давали возможность аккомодироваться в течение 10 мин после помещения в камеру до прекращения всех наблюдений поведения. Для подачи лучистой теплоты от находящейся ниже стеклянной платформы на поверхность ступней задних лап применяли The Model 226 Plantar/Tail Stimulator Analgesia Meter (IITC, Woodland Hills, CA). Во время всех опытов испытаний неактивную интенсивность и активную интенсивность теплового источника устанавливали на отметках 1 и 55 соответственно и применяли предельное время 20 с для предотвращения повреждения ткани.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 4

Испытание на аритмию, индуцированную аконитином

Антиаритмическую активность соединений изобретения демонстрируют следующим испытанием. Аритмию вызывали внутривенным введением аконитина (2,0 мкг/кг), растворенного в физиологическом солевом растворе. Испытуемые соединения изобретения внутривенно вводили спустя 5 мин после введения аконитина. Оценку антиаритмической активности проводили измерением времени от введения аконитина до появления экстрасистолы (ES) и времени от введения аконитина до появления желудочковой пароксизмальной тахикардии (VT).

У крыс при анестезии изофлураном (1/4-1/3 2%) проводили трахеотомию сначала созданием разреза в области шеи, затем изолированием трахеи и созданием 2 мм разреза для вставки трахеальной трубки 2 см в трахею, так чтобы отверстие трубки было расположено непосредственно на верхней части ротового отверстия. Трубку закрепляли шовными материалами и прикрепляли к вентилятору на время эксперимента.

Затем делали разрезы (2,5 см) в бедренных участках и с применением зонда тупого рассечения выделяли бедренные сосуды. Обе бедренные вены канюлировали: одну - для поддержания анестезии пентобарбиталом (0,02-0,05 мл) и одну - для инфузии и инъекции лекарственного средства и наполнителя. Бедренную артерию канюлировали гелевым катетером кровяного давления датчика.

Отведения аппарата для снятия ЭКГ присоединяли к торакальной мышце в положении II отведения (в верхней правой точке выше сердца - белое отведение и в нижней левой точке ниже сердца - красное отведение). Отведения страховали наложением швов.

Все хирургические площади покрывали марлей, увлажненной 0,9% физиологическим раствором. Физиологический раствор (1-1,5 мл 0,9% раствора) подавали для увлажнения площадей после хирургической операции. Регистрацию ЭКГ и вентиляцию животных проводили до достижения равновесия в течение, по меньшей мере, 30 мин.

Аритмию индуцировали инфузией 2 мкг/кг/мин аконитина в течение 5 мин. В течение этого времени проводили регистрацию ЭКГ и непрерывный мониторинг. Внутривенная инъекция болюса испытуемого соединения изобретения (10, 30 и 100 мкг/кг) приводила к полному возвращению к нормальной изоэлектрической линии на ЭКГ.

Согласно этому соединения изобретения при испытании на этой модели демонстрировали антиаритмическую активность.

БИОЛОГИЧЕСКИЙ ПРИМЕР 5

Испытание на аритмию, индуцированную ишемией

Крысиные модели желудочковой экстрасистолии, как при острой кардиоверсии, так и при профилактических парадигмах, применяли при испытании потенциальных терапевтических средств как для предсердной аритмии, так и желудучковой экстрасистолии у людей. Сердечная ишемия, приводящая к инфаркту миокарда, является обычной причиной заболеваемости и смертности. Способность соединения предотвращать индуцированную ишемией желудочковую пароксизмальную тахикардию и фибрилляцию желудочков является приемлемой моделью для определения эффективности соединения в клинической практике как для предсердной тахикардии и желудочковой пароксизмальной тахикардии, так и фибрилляции предсердий и желудочков.

Анестезию сначала индуцируют пентабарбиталом (внутрибрюшинное введение) и поддерживают внутривенной инфузией болюса. Трахеи самцов крыс SD канюлируют для искусственной вентиляции комнатным воздухом при ударном объеме 10 мл/кг, 60 уд/мин. Правую феморальную артерию и вену канюлируют трубками РЕ50 для регистрации среднего артериального кровяного давления (МАР) и внутривенного введения соединений соответственно.

Грудную клетку открывали между 4-м и 5-м ребрами для создания отверстия 1,5 см, так чтобы сердце было видимым. Каждую крысу помещали на платформу с зазубринами и металлические средства удерживания зацепляли крючками на ребристом каркасе, открывая тем самым полость грудной клетки. Хирургическую иглу применяли для проникновения в желудочек непосредственно под приподнятым предсердием и выхода из желудочка вниз в диагональном направлении, так чтобы можно было получить от >30% до <50% зоны окклюзии (OZ). Место выхода было ~ на 0,5 см ниже места, где аорта соединяется с левым желудочком. Хирургический шов затягивали так, чтобы вокруг ветви артерии была образована неплотная петля (окклюдатор). Грудную клетку затем закрывали с конца окклюдатора, доступного для наружной части грудной клетки.

Электроды помещали в положение II отведения (от правого предсердия до верхушки) для измерения ЭКГ следующим образом: один электрод вставляли в правую переднюю лапу и другой электрод вставляли в левую заднюю лапу.

Температуру тела, МАР, ЭКГ и частоту сердечных сокращений постоянно регистрировали на протяжении всего эксперимента. После того как критические параметры стабилизировались, для установления величин изоэлектрической линии (ЭКГ) проводили регистрацию в течение 1-2 мин. Инфузию соединения изобретения или контрольного вещества начинали после того как были установлены величины изоэлектрической линии. После 5-минутной инфузии соединения или контроля хирургический шов туго натягивали для лигирования LCA и создания ишемии в левом желудочке. Критические параметры регистрировали непрерывно в течение 20 мин после лигирования, если только МАР не достигала критического уровня 20-30 мм Hg в течение, по меньшей мере, 3 мин, в этом случае регистрацию останавливали, поскольку животное могло считаться погибшим и поэтому было затем признано жертвой опыта. Способность соединений изобретения предотвращать аритмию и поддерживать почти нормальные МАР и HR оценивали и сравнивали с контролем.

Соединение изобретения при испытании на этой модели демонстрировали способность предотвращать вызванную ишемией желудочковую пароксизмальную тахикардию и фибрилляцию желудочков.

Все патенты США, публикации заявок на патенты США, заявки на патенты США, иностранные патенты, заявки на иностранные патенты и непатентные публикации, указанные в этом описании и/или перечисленные в листе дат подачи заявок, включены здесь в качестве ссылки во всей их полноте.

Из указанного выше должно быть понятно, хотя конкретные варианты осуществления изобретения были описаны здесь для целей иллюстрации, могут быть сделаны различные модификации, не выходящие за пределы сущности и объема изобретения. Согласно этому изобретение не ограничивается, за исключением ограничения прилагаемой формулой изобретения.