ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4 Российский патент 2010 года по МПК C07D231/12 C07D403/04 C07D405/04 C07D405/12 C07D405/14 C07D417/12 A61K31/415 A61K31/4439 A61K31/416 A61P25/18 A61P11/06 A61P37/08 A61P29/00 

Текст описания приведен в факсимильном виде.

Настоящее изобретение относится к улучшенным ингибиторам фосфодиэстеразы 4 и может быть использовано в медицине. Предложенные ингибиторы фосфодиэстеразы 4 охарактеризованы формулами II, III, V, VI:

где Х представляет собой CH или N; L представляет собой простую связь, -(CH₂)_nCONH-, -(СН₂)_nCON(СН₂СН₃)-, (CH₂)_nСO₂ или алкилен, необязательно замещенный оксо или гидрокси; n равен от 0 до 3; R¹ представляет собой необязательно замещенный алкил; R³ - Н, алкил, циклоалкил, алкоксиалкил, необязательно замещенные фенил, фенилалкил, гетероциклил, гетероциклилалкил или циклоалкилалкил; R⁴ и R⁵ представляют собой алкил; R⁶ - циклоалкил, R⁷ равен Н; R⁸ представляет собой Н, карбокси, алкоксикарбонил, -СО-алкил, необязательно замещенный алкил. Технический результат - получение новых ингибиторов фосфодиэстеразы 4, демонстрирующих улучшенные свойства, по сравнению с известными ингибиторами фосфодиэстеразы 4. 8 н. и 47 з.п. ф-лы.

1. Соединение формул II, III, V или VI


где
Х представляет собой СН или N;
L представляет собой простую связь; -(CH₂)_nCONH-; -(CH₂)_nCON(СН₂СН₃)-; (CH₂)_nSO₂, (CH₂)_nCO₂ или C₁-С₆ линейный или разветвленный алкилен,
который является незамещенным или замещен оксо или гидрокси;
n имеет значение от 0 до 3;
R¹ представляет собой С_1-4алкил, который является незамещенным или
замещен галогеном;
R³ представляет собой Н, С_1-8алкил, С_3-8циклоалкил, пиридилметил, С_3-6циклоалкилС_1-6алкил,
фенил, который является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогенированного C_1-6алкила, галогенированного C_1-6алкокси, нитро, амино, карбокси, циано, алкилсульфонила или морфолинила,
гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, и которая является моноциклической и имеет 5-6 атомов в кольце, или бициклической и имеет 9-10 атомов в кольце, где 1-2 атома в кольце представляют собой N, О или S, и которая является незамещенной или замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила и алкоксикарбонила, или
фенилалкил, имеющий от 7 до 9 атомов углерода, который является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкокси, галогенированного C_1-6алкила, амино, карбокси, нитро, алкоксикарбонила, алкилсульфонила и арилсульфинила;
гетероциклилалкильную группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, и которая является моноциклической и имеет 5-6 атомов в кольце, или бициклической и имеет 9-10 атомов в кольце, где 1-2 атома в кольце представляют собой N, О или S, и которая является незамещенной или замещена одним-двумя заместителями в гетероциклическом кольце, выбранными из галогена, фенила, алкила, алкокси, циано, галогенированного алкила, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или карбокси, и/или является замещенной в алкильной группе галогеном, оксо или циано,
циклоалкилалкил, имеющий от 4 до 16 атомов углерода, который является незамещенным или замещен один или несколько раз галогеном, оксо, алкилом, или
алкоксиалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода;
R⁴ и R⁵ каждый представляет собой C_1-6алкил;
R⁶ представляет собой С_3-8циклоалкил,
R⁷ представляет собой Н; и
R⁸ представляет собой Н, карбокси, С_2-6алкоксикарбонил, -CO-C_1-6алкил или C_1-6алкил, который является незамещенным или замещен одним-тремя заместителями, выбранными из галогена и гидроксила,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где указанное соединение может находиться в форме смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, или может находиться в форме отдельного энантиомера или отдельного диастереомера.

2. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формул II, III, V и VI:


где
Y представляет собой СН или N;
L представляет собой простую связь; -(CH₂)_nCONH-; (СН₂)_nSO₂-, (СН₂)_nCO₂
или C₁-С₆ линейный или разветвленный алкилен, который является незамещенным или замещен оксо или гидрокси;
n имеет значение от 0 до 3;
R¹ представляет собой С_1-4алкил, который является незамещенным или
замещен галогеном;
R³ представляет собой Н, С_1-8алкил, С_3-8циклоалкил, пиридилметил, С_3-6циклоалкилС_1-6алкил,
фенил, который является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкокси, нитро, амино, карбокси или циано,
гетероциклическую группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, и которая является моноциклической и имеет 5-6 атомов в кольце, или бициклической и имеет 9-10 атомов в кольце, где 1-2 атома в кольце представляют собой N, О или S, и которая является незамещенной или замещена одним-двумя заместителями, выбранными из галогена и алкила,
фенилалкил, имеющий от 7 до 9 атомов углерода, который является незамещенным или замещен одним-двумя заместителями, выбранными из галогена, алкила, алкокси, CF₃, амино, карбокси, алкоксикарбонила и алкилсульфонила;
гетероциклил-алкильную группу, которая является насыщенной, частично насыщенной или полностью ненасыщенной, и которая является моноциклической и имеет 5-6 атомов в кольце, или бициклической и имеет 9-10 атомов в кольце, где 1-2 атома в кольце представляют собой N, О или S, и которая является незамещенной или замещена одним-двумя заместителями в гетероциклическом кольце, выбранными из галогена, фенила, алкила, алкокси, циано, галогенированного алкила, нитро, оксо, амино, алкиламино, диалкиламино или карбокси, и/или является замещенной в алкильной группе галогеном, оксо или циано,
циклоалкилалкил, имеющий от 4 до 16 атомов углерода, который является незамещенным или замещен один или несколько раз галогеном, оксо, алкилом, или
алкоксиалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода;
R⁴ и R⁵ каждый представляет собой C_1-6алкил;
R⁶ представляет собой С_3-8циклоалкил,
R⁷ представляет собой Н; и
R⁸ представляет собой Н, карбокси, С_2-6алкоксикарбонил, -CO-C_1-6алкил или C_1-6алкил, который является незамещенным или замещен один-три раза галогеном,
или его фармацевтически приемлемая соль,
где указанное соединение может находиться в форме смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, или может находиться в форме отдельного энантиомера или отдельного диастереомера.

3. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы II.

4. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы III.

5. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы V.

6. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из соединения формулы VI.

7. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы II или V, а R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H.

8. Соединение по п.1, где R³ представляет собой фенил, бромфенил, нитрофенил, фторфенил, трифторметоксифенил, метоксифенил, карбоксифенил, диметилфенил или метилпиридил.

9. Соединение по п.1, где R³ представляет собой 4-карбоксифенил, 2,3-дифторфенил, 4-метилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-метоксифенил, 3,4-дифторфенил или 4-фторфенил.

10. Соединение по п.1, где R³ представляет собой циклогексил или циклопентил.

11. Соединение по п.1, где R³ представляет собой этил, СН(СН₃)₂, н-пропил, н-бутил или трет-бутил.

12. Соединение по п.1, где R³ представляет собой тиазолил или бензотиазолил.

13. Соединение по п.1, где R³ представляет собой бензил или фенэтил, который в каждом случае является замещенным или незамещенным.

14. Соединение по п.1, где R³ представляет собой бензил, метилбензил, трет-бутилбензил, метоксибензил, диметоксибензил, карбоксибензил, фторбензил, дифторбензил, трифторметилбензил, хлорбензил, нитробензил, метоксикарбонилбензил или фенэтил.

15. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы II или V, и R⁴ представляет собой СН₃.

16. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III или VI, и R⁵ представляет собой СН₃ или СН₂СН₃.

17. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III или VI, и Х представляет собой СН.

18. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы III или VI, и Х представляет собой N.

19. Соединение по п.1, где L представляет собой связь, CH₂, СН₂СН₂, СН₂СО,
CH₂CO₂ или CH₂CONH.

20. Соединение по п.1, где n имеет значение 0 или 1.

21. Соединение по п.1, где R⁸ представляет собой Н, СН₃, C₂H₅, CF₃, гидроксиметил, 2-(2-гидрокси)пропил, карбокси, этоксикарбонил или СН₃СО.

22. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, и R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H.

23. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H, a R³ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С_1-8алкил или С_3-8циклоалкил.

24. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H и R³ представляет собой 2-(6-метил-пиридил), 2-цианофенил, 2,3-дифторфенил, 2-метилфенил, 4-нитрофенил, 4-аминофенил, фенил, пиридил, циклогексил, циклопентил, этил, трет-бутил, тетрагидроизохинолил, 7-азаиндолил или 4-метилсульфонилфенил.

25. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H и R⁴ представляет собой СН₃.

26. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H, R³ представляет собой фенил, бензил, фенэтил, циклогексил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-бромфенил, 4-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 4-фторбензил, 3,4-дифторбензил или 4-карбоксибензил и L представляет собой связь, СН₂, СН₂СН₂ или CH₂CONH.

27. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу II или V, R¹ представляет собой СН₃ или CF₂H, R³ представляет собой фенил, бензил, фенэтил, циклогексил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-бромфенил, 4-метилбензил, 4-трет-бутилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 3,5-диметоксибензил, 3-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 4-фторбензил, 3,4-дифторбензил или 4-карбоксибензил, L представляет собой связь, СН₂, СН₂СН₂ или CH₂CONH и R⁴ представляет собой СН₃.

28. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI, и R³ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С_1-8алкил или С_3-8циклоалкил.

29. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI и R⁵ представляет собой алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода.

30. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI и R⁶ представляет собой циклоалкил, имеющий от 4 до 7 атомов углерода.

31. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI, R³ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С_1-8алкил или С_3-8циклоалкил, R⁵ представляет собой СН₂СН₃ и R⁶ представляет собой циклопентил.

32. Соединение по п.1, где указанное соединение имеет формулу III или VI, R³ представляет собой необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероцикл, С_1-8алкил или С_3-8циклоалкил, R⁵ представляет собой СН₂СН₃, R⁶ представляет собой циклопентил, Х представляет собой СН и L представляет
собой CH₂, CH₂CH₂, CH₂CH₂CH₂, CH₂CO, CH₂CO₂, SO₂ или CH₂CONH.

33. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1Н-пиразол;
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)-1-(2-метилбензил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(2,3-дифторбензил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(4-карбоксифенил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(2-метилбензил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(4-метилсульфонилбензил)-1Н-пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол;
5-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(2-пиридилметил)-1Н-пиразол;
и их фармацевтически приемлемые соли, где в каждом случае соединение может находиться в форме смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, или может находиться в форме отдельного энантиомера или отдельного диастереомера.

34. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)пиразол;
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]пиразол,
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)-1-(2,3-дифторбензил)пиразол,
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)-1-(4-метилсульфонилбензил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(2,3-дифторфенил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(2-метилбензил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(4-метилсульфонилбензил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(2-пиридилметил)пиразол,
и их фармацевтически приемлемые соли, где в каждом случае соединение может находиться в форме смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, или может находиться в форме отдельного энантиомера или отдельного диастереомера.

35. Соединение по п.1, где указанное соединение выбрано из следующих соединений:
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]пиразол,
3-(2-ацетил-7-метоксибензофуран-4-ил)-1-(4-метилсульфонилбензил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил]-1-(2,3-дифторфенил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(4-метилсульфонилбензил)пиразол,
3-[(1-циклопентил-3-этилиндазол)-6-ил])-1-(2-пиридилметил)пиразол,
и их фармацевтически приемлемые соли, где в каждом случае соединение может находиться в форме смеси энантиомеров, такой как рацемат, или смеси диастереомеров, или может находиться в форме отдельного энантиомера или отдельного диастереомера.

36. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении фермента PDE4, включающая соединение по любому из пп.1-35 и фармацевтически приемлемый носитель.

37. Фармацевтическая композиция по п.36, где соединение обеспечивает дозу 0,1-50 мг.

38. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для улучшения познавательной способности и/или лечения психоза.

39. Применение по п.38, где указанное соединение вводят в дозированной форме, приемлемой для введения указанного соединения в количестве 0,01-100 мг/кг веса тела в день.

40. Применение по п.38, где указанное соединение вводят в дозированной форме, приемлемой для введения человеку.

41. Применение по п.38, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения или ослабления познавательной способности.

42. Применение по п.38, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти.

43. Применение по п.42, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти, связанного с болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Якоба-Крейтцфельдта, ВИЧ, сердечно-сосудистым заболеванием, травмой головы или возрастным ослаблением познавательной способности.

44. Применение по п.42, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти, связанного со слабоумием.

45. Применение по п.38, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения психоза.

46. Применение по п.45, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения шизофрении, биполярной или маниакальной депрессии или тяжелой депрессии.

47. Способ лечения пациента, страдающего заболеванием, включающим пониженные уровни цАМФ, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому из пп.1-35.

48. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего аллергическим или воспалительным заболеванием.

49. Применение по п.48, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения хронического обструктивного легочного заболевания.

50. Применение по п.48, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения астмы.

51. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего нейродегенерацией, вызванной заболеванием или травмой.

52. Применение по п.51, где заболевание или травма представляет собой инсульт, травму спинного мозга, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, амилолатеросклероз или множественную системную атрофию.

53. Применение по п.42, где указанное лекарственное средство предназначено для лечения ухудшения памяти, связанного с болезнью Альцгеймера, шизофренией, болезнью Паркинсона, болезнью Хантингтона, болезнью Пика, болезнью Якоба-Крейтцфельдта, депрессией, старением, травмой головы, инсультом, гипоксией ЦНС, церебральным слабоумием, мультиинфарктным слабоумием, острым нейронным заболеванием, ВИЧ или сердечно-сосудистым заболеванием.

54. Применение соединения по любому из пп.1-35 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения пациента, страдающего от наркотической или морфиновой зависимости.

55. Способ ингибирования фермента PDE4 для улучшения познавательной способности и/или лечения психоза у пациента, включающий введение указанному пациенту эффективного количества соединения по любому одному из пп.1-35.