Композиция для перорального введения, содержащая экстракт Coptis rhizome с замаскированным горьким вкусом Российский патент 2018 года по МПК A61K36/718 A61K36/25 A61K36/185 A61K47/32 A61K9/00 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции для перорального введения с замаскированным горьким вкусом, содержащей экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, и к способу ее изготовления.

Предшествующий уровень техники

Вкус является важным фактором при пероральном введении лекарственных средств. При изготовлении композиций важно замаскировать неприятные вкусы. Особенно важно в фармацевтической индустрии замаскировать горький вкус лекарственных средств таким образом, чтобы лекарственные средства имели приемлемый вкус. Поэтому многие фармацевтические компании уделяют внимание проблеме маскировки вкуса с начальной стадии создания продукта и ими предприняты различные попытки разработать композиции с замаскированным горьким вкусом, в то же время проявляющие лечебные эффекты. Примеры способов, разработанных при таких попытках, включают способ минимизации растворения лекарственных средств слюной для уменьшения горького вкуса, способ покрытия частиц лекарственного средства, способ применения аминокислотных и белковых гидролизатов и способ образования молекулярных комплексов между лекарственными средствами и другими химическими соединениями.

Компоненты, имеющие горький вкус, очень разнообразны. Также, в терминах структуры, наличие у конкретного вещества горького вкуса может варьировать в зависимости от типа структурного изомера или энантиомера. Например, L-триптофан является горьким, но его D-энантиомер является сладким, а гесперидин является безвкусным, но неогесперидин, его позиционный изомер, имеет очень сильный горький вкус. Примеры компонентов, известных как имеющие горький вкус, включают сульфат натрия, пептиды, полифенолы, терпеноиды, флавоноиды, алкалоиды и различные другие компоненты.

Coptis rhizome представляет собой вечнозеленое многолетнее двудольное растение, принадлежащее семейству Ranunculaceae отряда Ranunculales. Известно, что Coptis rhizome распространен в Корее, Японии и Китае, и срез его корневища имеет желтый цвет. Было известно, что Coptis rhizome обладает тонизирующим действием, эффективен против артериосклероза, слабости после болезни или при параличе, и является холодящим по природе и горьким по вкусу. Таким образом, композиции-сиропы для перорального введения, изготовленные с использованием Coptis rhizome, имеют недостаток, который заключается в том, что пациентам не легко принимать их, особенно детям и людям, чувствительным к горькому вкусу, вследствие их сильного горького вкуса, который не может быть замаскирован даже подсластителями или тому подобным.

Исходя из вышеизложенного, авторы настоящего изобретения приложили существенные усилия для разработки композиции для перорального введения, содержащей экстракт Coptis rhizome с замаскированным горьким вкусом, и в результате обнаружили, что когда катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, добавляют к экстракту Coptis rhizome для изготовления композиции для перорального введения, горький вкус экстракта Coptis rhizome более эффективно замаскирован, чем при использовании подсластителя или циклодекстрина, и также было обнаружено, что даже если катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, используют в меньшем количестве, чем катионообменную смолу или анионообменную смолу, имеющую карбоксильную группу, она обладает превосходным действием по маскировке горького вкуса, тем самым обуславливая настоящее изобретение.

Описание

Техническая задача

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении композиции для перорального введения, содержащей экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты.

Задача настоящего изобретения также состоит в обеспечении композиции для перорального введения, содержащей смесь экстрактов Coptis rhizome и Pelargonium sidoides и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты.

В задачу настоящего изобретения также входит обеспечение композиции для перорального введения, содержащей смесь экстрактов Coptis rhizome и листьев плюща и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты.

Задача настоящего изобретения также состоит в обеспечении способа изготовления композиции для перорального введения, включающего: (а) получение образца, содержащего экстракт Coptis rhizome, и (б) смешивание образца, содержащего экстракт Coptis rhizome, с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты.

Техническое решение

В одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция для перорального введения, содержащая экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты.

Coptis rhizome представляет собой лекарственное растение, имеющее сильный горький вкус. Для изготовления из экстракта Coptis rhizome композиции для перорального введения, которую могут принимать пациенты, требуется эффективно замаскировать горький вкус Coptis rhizome. В предшествующем уровне техники описана попытка замаскировать горький вкус Coptis rhizome путем добавления подсластителя или тому подобного к композиции, такой как композиция-сироп, но было трудно применять эту композицию как композицию для перорального введения, потому что степень маскировки горького вкуса Coptis rhizome является низкой, даже когда композиция содержит большое количество подсластителя. Соответственно, авторы настоящего изобретения предприняли попытки к разработке композиции для перорального введения путем эффективной маскировки горького вкуса Coptis rhizome с помощью ионообменных смол, и в результате неожиданно обнаружили, что среди различных ионообменных смол катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, эффективно маскирует горький вкус экстракта Coptis rhizome. Из-за того, что экстракт Coptis rhizome не является лекарственным средством, состоящим из одного компонента, но содержит различные фармакологические компоненты, трудно идентифицировать компоненты, имеющие отношение к горькому вкусу Coptis rhizome, и труднее выбрать ионообменную смолу, подходящую для экстракта Coptis rhizome по сравнению со случаем, когда лекарственное средство состоит из одного компонента. По этой причине больше времени и сил требуются для выбора подходящей ионообменной смолы, которая эффективно маскирует горький вкус экстракта Coptis rhizome. В настоящем изобретении было обнаружено, что горький вкус экстракта Coptis rhizome эффективно маскирует катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты. В частности, в настоящем изобретении было обнаружено, что для маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome с помощью катионообменной смолы, имеющей карбоксильную группу, ее необходимо использовать в значительно больших количествах по сравнению с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты, и по этой причине вкус ионообменной смолы, имеющей карбоксильную группу, сохраняется вследствие ее больших количеств, что позволяет предположить, что применение катионообменной смолы, имеющей карбоксильную группу, для маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome не является приемлемым. Дополнительно было обнаружено, что анионообменные смолы имеют низкую способность маскировать горький вкус экстракта Coptis rhizome по сравнению с катионообменными смолами, что позволяет предположить, что горький вкус экстракта Coptis rhizome главным образом обусловлен катионными компонентами. Настоящее изобретение основано на этих открытиях.

Как его используют в данном описании, термин "Coptis rhizome" относится к многолетнему травянистому растению, принадлежащему к семейству Ranunculaceae, о котором известно, что оно обладает фармакологическими действиями, включая антимикробные действия, действия, снижающие кровяное давление, и противовоспалительные действия. Coptis rhizome включает высушенное корневище Coptis chinensis Franch, Coptis deltoides C.Y. Cheng et Hsiao, Coptis japonica Makino (Ranunculaceae) или другие берберин-содержащие виды того же самого рода, но не ограничивается ими. Известно, что Coptis rhizome обладает уникальным сильным горьким вкусом. В частности Coptis rhizome обладает сильным горьким вкусом вследствие комбинированного действия различных компонентов, включая алкалоидные компоненты, такие как берберин, пальматин, коптизин или воренин (worenine), которые имеют горький вкус. Coptis rhizome, который используется в композиции по настоящему изобретению, является коммерчески доступным или может быть получен из природных источников или культивирован.

Как он используется в данном описании, термин "экстракт Coptis rhizome" относится к экстракту, полученному путем экстрагирования Coptis rhizome. Экстракт Coptis rhizome может быть получен путем экстрагирования измельченного Coptis rhizome экстрагирующим растворителем, выбранным из воды, спиртов, имеющих различные длины углеродной цепи, например спиртов, содержащих 1-4 атома углерода, и растворителями, смешанными из них, но не ограничиваясь ими. Предпочтительно спирт представляет собой этанол, метанол или бутанол, но не ограничивается ими. Экстракт может быть получен с помощью способа экстрагирования, такого как экстрагирование горячей водой, экстрагирование посредством холодной мацерации, экстрагирование с получением флегмы охлаждением или ультразвуковое экстрагирование. Экстракт Coptis rhizome может быть профильтрован при пониженном давлении, и фильтрат может быть сконцентрирован при пониженном давлении и растворен в воде, спирте или смешанном из них растворителе, но не ограничиваясь этим. Термин "экстракт", как его используют в данном описании, также включает экстракт, разведение или концентрат экстракта, сухой экстракт, полученный путем высушивания экстракта, или сырой экстракт или очищенный экстракт. В качестве примера в настоящем изобретении применяли экстракт, полученный путем высушивания водного экстракта Coptis rhizome (Пример 1).

Экстракт Coptis rhizome обладает различными действиями, включая противокашлевое или отхаркивающее действие, действие по очищению кишечника и действие против диареи, полидипсии, желудочно-кишечного кровотечения, кровоточивости десен и желтухи, вызванной чрезмерным употреблением алкоголя, воспаления, рака и диабета. Таким образом, композицию для перорального введения по настоящему изобретению, содержащую экстракт Coptis rhizome, можно применять как композицию, обладающую различными действиями как описано выше.

Композиция для перорального введения по настоящему изобретению характеризуется тем, что она содержит катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, для эффективной маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome.

Как его используют в данном описании, термин "ионообменная смола" относится к синтетической смоле, обладающей способностью к ионному обмену. Ионообменная смола может иметь ионообменную функциональную группу на своей внутренней поверхности, и ее примеры включают катионообменные смолы, анионообменные смолы, смолы, имеющие катионо- и анионообменные группы, электронообменные окислительно-восстановительные смолы и хелатные смолы, координированные со специфическими ионами металлов, но не ограничиваясь ими.

Предпочтительной ионообменной смолой, которую применяют для маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome, является катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты. Неограничивающие примеры катионообменной смолы включают полимеры стиролсульфоната, сополимеры дивинилбензола и стиролсульфоната и PolyAMPS (поли(2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновая кислота). Примеры полимеров стиролсульфоната включают полистиролсульфонат натрия, полистиролсульфонат кальция и полистиролсульфоновую кислоту. Среди полимеров стиролсульфоната полистиролсульфонат натрия является наиболее предпочтительным для применения в маскировке горького вкуса экстракта Coptis rhizome, но не исключительным.

В композиции для перорального введения по настоящему изобретению экстракт Coptis rhizome и катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, предпочтительно содержатся в соотношении от 1:1 до 1:10 (масс.:масс.), более предпочтительно от 1:1,5 до 2,5 (масс.:масс.) и еще более предпочтительно 1:2 (масс.:масс.), на основании массы твердого содержимого, для более эффективной маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome.

Катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, которая содержится в композиции для перорального введения по настоящему изобретению, может взаимодействовать с атомами азота различных компонентов, имеющих горький вкус, с образованием комплекса, чтобы таким образом замаскировать горький вкус, но не ограничиваясь этим.

Взаимодействие между катионообменной смолой и компонентами экстракта Coptis rhizome может быть достигнуто путем приведения смолы в многократный контакт с экстрактом Coptis rhizome в хроматографической колонке или смешивания смолы с раствором, содержащим экстракт Coptis rhizome, но не ограничиваясь этим.

Компоненты экстракта Coptis rhizome, которые образовали комплекс с ионообменной смолой путем вышеописанного процесса, могут не диссоциировать при pH ротовой полости, и, таким образом, могут приниматься в состоянии, в котором горький вкус является замаскированным. В желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) компоненты экстракта Coptis rhizome могут обмениваться с ионами, имеющими подходящий заряд, так что они могут быть отделены от ионообменной смолы и абсорбированы in vivo, тем самым проявляя фармакологическое действие.

Композиция для перорального введения по настоящему изобретению, содержащая экстракт Coptis rhizome и ионообменную смолу, может представлять собой любую композицию для перорального введения, вкус которой можно почувствовать во рту. Предпочтительно она может представлять собой жидкую композицию, сироп, порошок или гранулы.

Как его используют в данном описании, термин "жидкая композиция" обозначает жидкое лекарственное средство, содержащее фармакологически активный ингредиент, растворенный в растворителе, таком как вода или органический растворитель. Жидкая композиция имеет преимущество по сравнению с суспензией или твердой композицией, состоящее в том, что всасывание активного ингредиента из желудочно-кишечного тракта в системный кровоток является более эффективным. Жидкая композиция может содержать, дополнительно к активному ингредиенту, дополнительное растворенное вещество и также может содержать добавки, такие как краситель, ароматизатор, подсластитель или стабилизатор.

Как его используют в данном описании, термин "сироп" обозначает концентрированный водный раствор подсластителя. В настоящем изобретении сироп представляет собой композицию, которая содержит подсластители и катионообменную смолу, чтобы сделать легким прием активного ингредиента, имеющего неприятный вкус, например горький вкус, и является подходящим для приема детьми. В настоящем изобретении сироп может содержать, в дополнение к очищенной воде, экстракт Coptis rhizome и подсластитель, такой как сахар или заменитель сахара, который применяют для придания сладкого вкуса и вязкости, (1) антимикробный консервант, (2) ароматизатор или (3) краситель, но не ограничиваясь ими. Примеры подсластителя, который может содержаться в композиции-сиропе, включают белый сахар, маннит, сорбит, ксилит, аспартам, стевиозид, фруктозу, лактозу, сукралозу, сахарин и ментол, но не ограничиваются ими.

Как его используют в данном описании, термин "порошок" обозначает смесь тонкоизмельченного, относительно сухого вещества в форме частиц, содержащего одно или более чем одно вещество. Порошок как лекарственная форма находится в измельченном состоянии и, следовательно, когда его вводят перорально, неприятный вкус лекарственного средства может сильно чувствоваться. По этой причине, если экстракт Coptis rhizome приготовлен в форме порошка без специальной обработки, он даст пациенту неприятное ощущение вследствие сильного горького вкуса Coptis rhizome, что позволяет предположить, что применение экстракта Coptis rhizome в форме порошка без специальной обработки может быть неприемлемым.

Как его используют в данном описании, термин "гранула" относится к маленькой частице или крупинке, содержащей лекарственный агент в сухой смеси.

Гранулы обычно получают путем смачивания порошка или смеси порошков и пропускания полученных в результате масс через сито или гранулятор, имеющие подходящий размер ячейки в зависимости от желаемого размера гранул. Гранулированная композиция находится в состоянии частиц, как и порошковая композиция, и, следовательно, степень контакта лекарственного средства с языком очень велика. По этой причине, если лекарственный агент, имеющий горький вкус, изготовлен в форме гранул, он может давать пациенту, особенно ребенку или пожилому и ослабленному человеку, неприятное ощущение.

Таким образом, чтобы изготовить экстракт Coptis rhizome, имеющий горький вкус, в жидкой форме, в форме сиропа, порошка или гранул, с необходимостью требуется замаскировать горький вкус для того, чтобы экстракт можно было на коммерческой основе применять как композицию. В настоящем изобретении катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, применяли для маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome, тем самым разрабатывая лечебную композицию, которая маскирует горький вкус экстракта Coptis rhizome, в то же время проявляя фармакологические действия экстракта Coptis rhizome.

Как описано в примере настоящего изобретения, было обнаружено, что когда ионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, добавляли к композиции-раствору для перорального введения, содержащей экстракт Coptis rhizome, она имела значительно большую способность маскировать горький вкус Coptis rhizome по сравнению с подсластителем или циклодекстрином, а также она оказывала сильный эффект маскировки горького вкуса по сравнению с анионообменной смолой и ионообменной смолой, имеющей карбоксильную группу. В частности, было показано, что когда катионообменную смолу, имеющую карбоксильную группу, применяли в композиции экстракта Coptis rhizome для перорального введения, требовалось применять ее в больших количествах для маскировки горького вкуса Coptis rhizome, и по этой причине ее вкус сохранялся, что позволяет предположить, что применение катионообменной смолы, имеющей карбоксильную группу, для маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome не является приемлемым (Примеры 4 и 5). Далее было показано, что даже когда экстракт Pelargonium sidoides или экстракт листа плюща добавляли к композиции в форме раствора для перорального введения, содержащей экстракт Coptis rhizome и ионообменную смолу, эффект маскировки горького вкуса все еще сохранялся (Примеры 6 и 7).

В другом аспекте настоящего изобретения предложена композиция для перорального введения, содержащая смесь экстрактов Coptis rhizome и Pelargonium sidoides и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты.

При этом Coptis rhizome и катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, являются такими, как описано выше.

Композиция для перорального введения содержит смесь экстрактов Coptis rhizome и Pelargonium sidoides. Смесь экстрактов может представлять собой экстракт, полученный путем смешивания экстракта Coptis rhizome с экстрактом Pelargonium sidoides, или может представлять собой экстракт, полученный путем смешивания Coptis rhizome с Pelargonium sidoides и экстрагирования смеси, но не ограничиваясь этим.

Как его используют в данном описании, термин "Pelargonium sidoides" относится к растению, о котором известно, что оно произрастает в природе в альпийском регионе внутриматериковых и прибрежных районов Южно-Африканской Республики и также носит названия "kaloba", "umcka" или "zucol". Pelargonium sidoides оказывает противокашлевое или отхаркивающее действие и, таким образом, композицию, содержащую экстракт Pelargonium sidoides, можно применять в качестве композиции для перорального введения, обладающей противокашлевым или отхаркивающим действием. Pelargonium sidoides, который применяют в настоящем изобретении, является коммерчески доступным или может быть получен из природных источников или культивирован.

Как его используют в данном описании, термин "экстракт Pelargonium sidoides" обозначает экстракт, полученный путем экстрагирования Pelargonium sidoides. Экстракт Pelargonium sidoides может быть получен путем экстрагирования измельченного Pelargonium sidoides экстрагирующим растворителем, выбранным из воды, спиртов, имеющих различные длины углеродной цепи, например спиртов, содержащих 1-4 атома углерода, и смешанных из них растворителей, но не ограничиваясь ими. Предпочтительно спирт представляет собой этанол, метанол или бутанол, но не ограничивается ими. Экстракт может быть получен с помощью способа экстрагирования, такого как экстрагирование горячей водой, экстрагирование посредством холодной мацерации, экстрагирование с получением флегмы охлаждением или ультразвуковое экстрагирование. Экстракт Pelargonium sidoides может быть профильтрован при пониженном давлении и фильтрат может быть сконцентрирован при пониженном давлении и растворен в воде, спирте или смешанном из них растворителе, но не ограничиваясь ими. Термин "экстракт", как его используют в данном описании, включает экстракт, разведение или концентрат экстракта, высушенный экстракт, полученный путем высушивания экстракта, или грубый экстракт, или очищенный экстракт. В настоящем изобретении экстракт Pelargonium sidoides также включает смесь 8:2 (масса экстракта Pelargonium sidoides: масса глицерина) 11% этанольного экстракта (1->8~10) Pelargonium sidoides и глицерина.

Когда смесь экстрактов содержит экстракт Coptis rhizome и смесь 8:2 (масс.:масс.) 11% этанольного экстракта (1->8~10) Pelargonium sidoides и глицерина, она может содержать эти экстракты в массовом соотношении от 1:50 до 1:1500 (масс.:масс.), но не ограничиваясь этим.

В одном примере по настоящему изобретению было показано, что композиция в форме раствора для перорального введения, содержащая в дополнение к экстракту Coptis rhizome и смеси 8:2 (масс.:масс.) 11% этанольного экстракта (1->8~10) Pelargonium sidoides и глицерина катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, эффективно маскировала горький вкус экстракта Coptis rhizome, что позволяет предположить, что катионообменная смола является подходящей для применения в составе композиции для перорального введения, содержащей экстракт Coptis rhizome (Пример 6).

Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция для перорального введения, содержащая смесь экстрактов Coptis rhizome и листьев плюща и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты.

В этом аспекте Coptis rhizome, катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, и композиция для перорального введения являются такими, как описано выше.

Композиция для перорального введения содержит смешанный экстракт Coptis rhizome и листьев плюща. Смешанный экстракт может представлять собой экстракт, полученный путем смешивания экстракта Coptis rhizome с экстрактом листьев плюща, или может представлять собой экстракт, полученный путем смешивания Coptis rhizome с листьями плюща и экстрагирования смеси, но не ограничиваясь этим.

Как его используют в данном описании, термин "плющ" означает растение (Hedera spp.), принадлежащее роду Hedera семейства Araliaceae. Примеры растения плющ включают Hedera algeriensis, Hedera azorica, Hedera canahensis, Hedera colchica, Hedera helix, Hedera hibernica, Hedera maderensis, Hedera nepalensis, Hedera pastuchowii и Hedera rhombea, но не ограничиваются ими. Листья плюща обладают действием по стимулированию секреции слизи и противокашлевым действием, и таким образом, когда композиция для перорального введения по настоящему изобретению содержит экстракт листьев плюща, ее можно применять в качестве композиции для перорального введения, обладающей противокашлевым или отхаркивающим действием. Плющ, который применяют в настоящем изобретении, является коммерчески доступным или может быть получен из природных источников или культивирован.

Как его используют в данном описании, термин "экстракт листьев плюща" относится к экстракту, полученному путем экстрагирования экстрактов плюща. Экстракт листьев плюща может быть получен путем экстрагирования измельченных листьев плюща экстрагирующим растворителем, выбранным из воды, спиртов, имеющих разную длину углеродной цепи, например спиртов, содержащих 1-4 атома углерода, и смешанных из них растворителей, но не ограничиваясь ими. Предпочтительно спирт представляет собой этанол, метанол или бутанол, но не ограничивается ими. Экстракт может быть получен с применением способа экстрагирования, такого как экстрагирование горячей водой, экстрагирование посредством холодной мацерации, экстрагирование с получением флегмы охлаждением или ультразвуковое экстрагирование. Экстракт листьев плюща может быть профильтрован при пониженном давлении и фильтрат может быть сконцентрирован при пониженном давлении и растворен в воде, спирте или смешанном из них растворителе, но не ограничиваясь этим. Термин "экстракт листьев плюща", как его используют в данном описании, включает экстракт, разведение или концентрат экстракта, высушенный экстракт, полученный путем высушивания экстракта, или грубый экстракт, или очищенный экстракт.

Когда смесь экстрактов в композиции для перорального введения по настоящему изобретению представляет собой смесь экстракта Coptis rhizome и экстракта листьев плюща, экстракт Coptis rhizome и экстракт листьев плюща могут содержаться в массовом соотношении от 1:1 до 1:10 (масса экстракта Coptis rhizome: масса экстракта листьев плюща) на основании массы твердого содержимого, но не ограничиваясь этим.

В примере по настоящему изобретению композицию в виде раствора для перорального введения изготавливали путем добавления катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, к экстракту Coptis rhizome и экстракту листьев плюща, и было показано, что композиция в форме раствора для перорального введения, содержащая катионообменную смолу, может эффективно маскировать горький вкус экстракта Coptis rhizome, что позволяет предположить, что катионообменные смолы подходят для применения в составе композиции для перорального введения, содержащей экстракт Coptis rhizome (Пример 7).

Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ изготовления композиции для перорального введения, включающий: (а) приготовление образца, содержащего экстракт Coptis rhizome, и (б) смешивание образца с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты.

В этом аспекте экстракт Coptis rhizome и катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, являются такими, как описано выше.

В способе изготовления композиции для перорального введения стадия (а) представляет собой стадию приготовления образца, содержащего экстракт Coptis rhizome, а стадия (б) представляет собой стадию смешивания образца, приготовленного на стадии (а), с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты,

На стадии (б) смешивание образца, содержащего экстракт Coptis rhizome, с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты, может быть выполнено с применением подходящего способа смешивания, известного в данной области техники, в зависимости от типа композиции для перорального введения. Например, в случае композиции в форме раствора для перорального введения образец, содержащий экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, можно добавлять к стерильному водному раствору и перемешивать, а в случае изготовления композиции в форме сиропа образец, содержащий экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, можно добавлять к раствору, содержащему подсластители, и перемешивать, но не ограничиваясь этим.

Кроме того, экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, можно смешивать друг с другом в массовом соотношении от 1:1 до 1:10 (масса экстракта Coptis rhizome: масса катионообменной смолы) и предпочтительно 1:2 (масса экстракта Coptis rhizome: масса катионообменной смолы) на основании твердого содержимого, но не ограничиваясь этим.

Кроме того, стадия (б) может представлять собой стадию смешивания образца, содержащего смесь экстрактов Coptis rhizome и Pelargonium sidoides, с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты, но не ограничиваясь этим.

Более того, стадия (б) может представлять собой стадию смешивания образца, содержащего смесь экстрактов Coptis rhizome и листьев плюща, с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты, но не ограничиваясь этим.

Полезные эффекты изобретения

Композиция для перорального введения по настоящему изобретению, содержащая экстракт Coptis rhizome в качестве активного ингредиента, содержит катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, которая существенно уменьшает горький вкус экстракта Coptis rhizome. Таким образом, композиция для перорального введения по настоящему изобретению имеет то преимущество, что ее могут принимать дети, пожилые и ослабленные люди и люди, чувствительные к горькому вкусу.

Осуществление изобретения

Здесь и далее настоящее изобретение будет описано в деталях со ссылкой на примеры. Следует понимать, однако, что эти примеры приведены только для иллюстративных целей и не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1: Получение экстракта Coptis rhizome

1 кг Coptis rhizome, а именно корневищную часть растения, тщательно отбирали и нарезали и размельчали в соответствии с общими правилами Фармакопеи Кореи. 5-10-кратное количество воды добавляли к измельченному растению и затем экстрагировали при температуре 80~100°C в течение 2-3 часов. Экстракт фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении при 60°C или ниже, тем самым получая примерно 112 г сухого экстракта.

Пример 2: Получение экстракта Pelargonium sidoides (Geraniaceae)

Сухой корень Pelargonium sidoides (Geraniaceae) разрезали до подходящего размера (10 мм или менее, 95% или более) и затем намачивали 35%-ным этанолом (2-кратное количество), после чего к растению добавляли 5,3%-ный этанол (8-кратное количество) и затем осуществляли экстрагирование. Экстракт фильтровали при температуре приблизительно 120-121°C в течение 30 секунд, тем самым получали 9-11 г экстракта из примерно 1 г растения. Экстракт смешивали с 85%-ным глицерином в соотношении 8:2 (масса экстракта:масса экстракта).

Пример 3: Получение экстракта листьев плюща

590 кг сухих листьев Hedera helix L. (Araliaceae) (листья плюща, ЕР (Европейская фармакопея)) нарезали и затем экстрагировали путем перколяции примерно 7100 л 30%-ного этанола при температуре приблизительно 20-30°C в течение 4-6 часов. Экстракт выдерживали при 55°C и при пониженном давлении 150 мбар (15 кПа), прогревали при 141°C в течение 3 секунд для удаления загрязнений, гомогенизировали при приблизительно 30-50°C и затем высушивали с помощью распылительной сушилки при 45~60°C. Примерно 1 г экстракта соответствовал примерно 5-7,5 г листьев плюща.

Пример 4: Приготовление смесей экстракта Coptis rhizome и подсластителя, циклодекстрина или ионообменной смолы и сравнение эффекта маскировки горького вкуса

Для сравнения эффекта маскировки горького вкуса композиции по настоящему изобретению, содержащей экстракт Coptis rhizome из примера 1 и ионообменную смолу, с эффектом циклодекстрина или подсластителя и для сравнения эффекта маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты, катионообменной смолой, имеющей карбоксильную группу, и анионообменной смолой, был выполнен следующий эксперимент.

В качестве циклодекстринов использовали β-циклодекстрин и γ-циклодекстрин, а в качестве подсластителей использовали подсластитель с высоким содержанием фруктозы и D-сорбит. Для сравнения эффектов по маскировке горького вкуса экстракта Coptis rhizome в качестве ионообменных смол использовали полистиролсульфонат натрия, который является репрезентативным представителем ионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, полакрилин калия, который является репрезентативной ионообменной смолой, имеющей карбоксильную группу, и холестирамин, который является репрезентативной анионообменной смолой.

Конкретно, согласно композициям, показанным в Таблице 1 ниже, экстракт Coptis rhizome в качестве активного ингредиента и подсластитель, циклодекстрин или ионообменную смолу растворяли в воде для изготовления композиций в виде растворов для перорального введения. Каждая из приготовленных композиций в виде раствора для перорального введения имела общий объем 200 мл.

С целью изучения эффекта маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome в композициях #1-#9, приготовленных как описано выше, был проведен тест чувствительности. Конкретно, по 5 мл каждой из композиций #1-#9 принимали каждый из тридцати (общее количество) мужчин и женщин, и затем степень маскировки горького вкуса оценивали по опроснику. Результаты оценки показаны в Таблице 1 ниже.

Число субъектов: 30;

Состав (по полу): 20 мужчин и 10 женщин;

Средний возраст: 28 лет;

Принятое количество: 5 мл.

В результате, как показано в Таблице 1 выше, в случае групп (#1-#4), содержащих подсластитель или циклодекстрин, появился слабый эффект маскировки, и горький вкус экстракта Coptis rhizome не был полностью замаскирован, что позволяет предположить, что применение этих композиций в качестве композиций для перорального введения неприемлемо.

В случае групп (#5-#9), содержащих ионообменную смолу, анионообменная смола холестирамин показала слабый эффект маскировки и не полностью маскировала горький вкус экстракта Coptis rhizome (#7). Также, катионообменная смола, имеющая карбоксильную группу, показала эффект маскировки горького вкуса, когда ее применяли в количествах 0,3 г и 0,6 г для 0,1 г экстракта Coptis rhizome, но ее вкус сохранялся вследствие применения больших количеств смолы (#5 и #6).

Однако в случае групп (#8 и #9), содержащих катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, сильный эффект маскировки появлялся даже тогда, когда ионообменную смолу применяли в таком же количестве, как и экстракт Coptis rhizome (0,1 г). Конкретно, применяли 0,2 г ионообменной смолы, она показала очень сильный эффект маскировки, что позволяет сделать вывод о том, что катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, является наиболее приемлемой для эффективной маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome с применением относительно маленького количества ионообменной смолы. В частности, анионообменная смола показала слабый эффект маскировки, что позволяет предположить, что горький вкус экстракта Coptis rhizome определяется главным образом катионными соединениями, имеющими горький вкус.

Пример 5: Приготовление композиций в форме растворов для перорального введения, содержащих экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, и изучение эффекта маскировки горького вкуса

На основании результатов примера 4 было уточнено массовое отношение экстракта Coptis rhizome и катионообменной смолы, имеющей сульфоновую кислоту, и был исследован эффект маскировки горького вкуса.

Конкретно, в соответствии с композициями, показанными в таблице 2 ниже, экстракт Coptis rhizome в качестве активного ингредиента и полистиролсульфонат натрия в качестве катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, растворяли в воде для приготовления композиций в форме растворов для перорального введения. Каждая из приготовленных композиций в форме растворов для перорального введения имела общий объем 200 мл. С целью изучения эффекта маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome в композициях #10-#14, приготовленных как описано выше, был проведен тест чувствительности. Конкретно, 5 мл каждой из композиций #10-#14 принимали каждый из тридцати (общее количество) мужчин и женщин, и затем степень маскировки горького вкуса оценивали по опроснику. Результаты оценки показаны в Таблице 2 ниже.

Число субъектов: 30;

Состав (по полу): 20 мужчин и 10 женщин;

Средний возраст: 28 лет;

Принятое количество: 5 мл.

В результате, как показано в Таблице 2 выше, когда катионообменную смолу, содержащую сульфоновую кислоту, добавляли к экстракту Coptis rhizome, она эффективно маскировала горький вкус экстракта Coptis rhizome. Особенно, когда массовое отношение составляло от 1:1 до 1:10, катионообменная смола показала превосходный эффект маскировки, а когда массовое отношение составляло 1:2, катионообменная смола показала наилучший эффект маскировки.

Пример 6: Приготовление композиций в форме растворов для перорального введения, содержащих смесь экстрактов Coptis rhizome и Pelargonium sidoides и котионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, и изучение эффекта маскировки горького вкуса

Как показано в примерах 4 и 5, было обнаружено, что катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, была эффективной в маскировке горького вкуса экстракта Coptis rhizome. С целью проверки того, сохраняется ли этот эффект маскировки даже при использовании катионообменной смолы в смеси экстрактов Coptis rhizome и Pelargonium sidoides, был выполнен следующий тест.

Конкретно, экстракт, полученный путем высушивания водного экстракта Coptis rhizome, и смесь 8:2 (масс.:масс.) 11% этанольного экстракта (1->8~10) Pelargonium sidoides и глицерина, смешивали в массовом отношении от 1:50 до 1:1500 (масс.:масс.), и полистиролсульфонат натрия, который представляет собой катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, смешивали со смесью экстрактов в воде в соответствии с композициями, показанными в Таблице 3 ниже, тем самым получая композиции #15-#19. Каждая из изготовленных композиций #15-#19 имела общий объем 200 мл и состав, показанный в Таблице 3 ниже.

Для изучения эффекта маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome в композициях #15-#19, приготовленных как описано выше, был проведен тест чувствительности. Конкретно, 5 мл каждой из композиций #15-#19 принимали каждый из тридцати (общее количество) мужчин и женщин, и затем степень маскировки горького вкуса оценивали по опроснику. Результаты оценки показаны в Таблице 3 ниже.

Число субъектов: 30;

Состав (по полу): 20 мужчин и 10 женщин;

Средний возраст: 28 лет;

Принятое количество: 5 мл.

В результате, как показано в Таблице 3 выше, катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, очень эффективно маскировала горький вкус, даже когда ее применяли в смешанном экстракте Coptis rhizome и Pelargonium sidoides.

Пример 7: Приготовление композиций в форме растворов для перорального введения, содержащих смесь экстрактов Coptis rhizome и листьев плюща и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, и изучение эффекта маскировки горького вкуса

Как показано в примерах 4 и 5, было обнаружено, что катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, была эффективной в маскировке горького вкуса экстракта Coptis rhizome. С целью проверки того, сохраняется ли этот эффект даже при использовании катионообменной смолы в смеси экстрактов Coptis rhizome и листьев плюща, был выполнен следующий тест. Конкретно, экстракт, полученный путем высушивания водного экстракта Coptis rhizome, и экстракт, полученный путем высушивания 30% этанольного экстракта листьев плюща, смешивали в массовом отношении от 1:1 до 1:10 (масс.:масс.), и полистиролсульфонат натрия, который представляет собой катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, смешивали со смешанным экстрактом в воде в соответствии с композициями, показанными в Таблице 4 ниже, тем самым получая композиции #20-#24. Каждая из приготовленных композиций #20-#24 имела общий объем 200 мл и состав, показанный в Таблице 4 ниже.

Для изучения эффекта маскировки горького вкуса экстракта Coptis rhizome в композициях #20-#24, приготовленных как описано выше, был проведен тест чувствительности. Конкретно, по 5 мл каждой из композиций #20-#24 принимали каждый из тридцати (общее количество) мужчин и женщин, и затем степень маскировки горького вкуса оценивали по опроснику. Результаты оценки показаны в Таблице 4 ниже.

Число субъектов: 30;

Состав (по полу): 20 мужчин и 10 женщин;

Средний возраст: 28 лет;

Принятое количество: 5 мл.

В результате, как показано в Таблице 4 выше, катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, очень эффективно маскировала горький вкус, даже когда ее применяли со смесью экстрактов Coptis rhizome и листьев плюща.

Пример получения 1: Получение композиции в форме сиропа

Экстракт Coptis rhizome: 0,2 г

Ионообменная смола: 0,4 г

Изомеризованный сахар: 100 г

Маннит: 50 г

Очищенная вода: q.s. (сколько требуется)

Согласно традиционному способу приготовления жидких композиций каждый компонент добавляли и растворяли в очищенной воде и к этому раствору добавляли подходящее количество лимонного ароматизатора. Далее, вышеперечисленные компоненты смешивали и общий объем полученного в результате раствора доводили до 100 мл путем добавления очищенной воды, после чего полученным раствором наполняли коричневый флакон и стерилизовали, тем самым получая жидкую композицию.

Пример получения 2: Получение композиции в форме порошка

Экстракт Coptis rhizome: 0,2 г

Ионообменная смола: 0,4 г

Лактоза: 1 г

Вышеперечисленные компоненты перемешивали и заполняли ими воздухонепроницаемый пакет с получением композиции в форме порошка.

Пример получения 3: Получение гранулированной композиции

Экстракт Coptis rhizome: 0,2 г

Ионообменная смола: 0,4 г

Кукурузный крахмал: 1 г

Лактоза: 1 г

Вышеперечисленные компоненты смешивали, гранулировали в соответствии с традиционным способом и затем заполняли ими воздухонепроницаемый пакет с получением гранулированной композиции.

Хотя предпочтительные воплощения настоящего изобретения были раскрыты с иллюстративными целями, специалистам в данной области техники будет понятно, что возможны различные модификации, добавки и замены без отступления от объема и сущности изобретения как оно раскрыто в формуле изобретения.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой композицию с противокашлевым или отхаркивающим действием, содержащую сухой водный экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, где горький вкус сухого водного экстракта Coptis rhizome замаскирован катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты; и отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, в композиции составляет 1:1-1:10 (мас.:мас.). Изобретение позволяет замаскировать катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты, горький вкус сухого водного экстракта Coptis rhizome. 6 н. и 6 з.п. ф-лы, 4 табл., 7 пр.

1. Композиция с противокашлевым или отхаркивающим действием, содержащая сухой водный экстракт Coptis rhizome и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты, где горький вкус сухого водного экстракта Coptis rhizome замаскирован катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты; и

отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, в композиции составляет 1:1-1:10 (мас.:мас.).

2. Композиция по п. 1, где отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты в композиции, составляет 1:1-1:3 (мас.:мас.).

3. Композиция по п. 1, где катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, представляет собой одну или более чем одну, выбранную из группы, состоящей из полимера стиролсульфоната, сополимера дивинилбензола и стиролсульфоната и PolyAMPS (поли(2-акриламидо-2-метил-1-пропансульфоновой кислоты).

4. Композиция по п. 3, где катионообменная смола, имеющая группу сульфоновой кислоты, представляет собой полистиролсульфонат натрия.

5. Композиция по п. 1, где композиция выбрана из группы, состоящей из жидкой композиции, композиции в форме сиропа, композиции в форме порошка и гранулированной композиции.

6. Композиция по п. 1, где отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты в композиции, составляет от 1:1,5 до 1:2,5 (мас.:мас.).

7. Композиция по п. 6, где отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, в композиции составляет 1:2 (мас.:мас.).

8. Композиция с противокашлевым или отхаркивающим действием, содержащая смесь сухого водного экстракта Coptis rhizome и этанольного экстракта корня Pelargonium Sidoides и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты,

где отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, в композиции составляет 1:2 (мас.:мас.); и

отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome и этанольного экстракта корня Pelargonium Sidoides в композиции составляет от 1:50 до 1:1500 (мас.:мас.).

9. Композиция с противокашлевым или отхаркивающим действием, содержащая смесь сухого водного экстракта Coptis rhizome и этанольного экстракта листьев плюща и катионообменную смолу, имеющую группу сульфоновой кислоты,

где отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, в композиции составляет 1:2 (мас.:мас.); и

отношение содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome и этанольного экстракта листьев плюща в композиции составляет от 1:1 до 1:10 (мас.:мас.).

10. Способ изготовления композиции по п. 1, включающий:

(а) получение образца, содержащего сухой водный экстракт Coptis rhizome, и

(б) смешивание этого образца с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты,

с получением в композиции отношения содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, 1:1-1:10 (мас.:мас.).

11. Способ изготовления композиции по п. 8, включающий:

(а) получение образца, содержащего сухой водный экстракт Coptis rhizome и этанольный экстракт корня Pelargonium Sidoides, и

(б) смешивание этого образца с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты,

с получением в композиции отношения содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, 1:2 (мас.:мас.); и

отношения содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome и этанольного экстракта корня Pelargonium Sidoides от 1:50 до 1:1500 (мас.:мас.).

12. Способ изготовления композиции по п. 9, включающий:

(а) получение образца, содержащего сухой водный экстракт Coptis rhizome и этанольный экстракт листьев плюща; и

(б) смешивание этого образца с катионообменной смолой, имеющей группу сульфоновой кислоты,

с получением в композиции отношения содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome к содержанию катионообменной смолы, имеющей группу сульфоновой кислоты, 1:2 (мас.:мас.); и

отношения содержания сухого водного экстракта Coptis rhizome и этанольного экстракта листьев плюща от 1:1 до 1:10 (мас.:мас.).