КОМПОЗИЦИЯ ЗОЛПИДЕМА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/4375 A61K47/36 A61K47/04 A61K47/12 A61P25/20 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композициям золпидема и способу ее получения.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0001] Золпидем является седативным средством, используемым при коррекции бессонницы. Было продемонстрировано, что он уменьшает латентный период сна, увеличивает продолжительность сна и снижает частоту ночных пробуждений. Золпидем в таблетках и других лекарственных формах доступен уже давно; однако диспергирование традиционных таблеток происходит намного медленнее, что в результате приводит к уменьшенной эффективности лечения. Помимо этого, ввиду горького вкуса традиционных таблеток, у пациентов могут быть, в частности у пожилых людей, а также у пациентов с нарушенной функцией глотания или у пациентов с пониженным слюноотделением. Соответственно, пероральный прием традиционных таблеток внутрь является затруднительным процессом.

Кроме того, доступны таблетки, диспергируемые в полости рта (ТДП). ТДП отличаются от традиционных таблеток тем, что они предназначены для растворения/диспергирования в полости рта, а не для проглатывания целиком. Соответственно, ТДП были разработаны так, что данный лекарственный препарат может быть перорально принят простым и эффективным образом детьми, взрослыми и людьми с нарушенной функцией глотания и подобными состояниями. Даже пациенту, не страдающему каким-либо ограничением глотания, будет намного проще принять ТДП по сравнению с традиционной таблеткой. Еще одной причиной использовать таблетку, диспергируемую в полости рта, является удобство того, что таблетку можно принимать, не запивая водой.

Ввиду простоты приема, ТДП имеют высокую скорость диспергирования по сравнению с традиционными таблетками. Однако свойства быстрого диспергирования и высокая твердость таблетки, как правило, в целом являются несовместимыми свойствами, и, следовательно, при ТДП имеют место отколы и растрескивания таблеток при делении ввиду недостаточной твердости таблетки и высокой истираемости. Ввиду высокого диспергирования и низкой твердости, при производстве и/или распространении приходиться сталкиваться даже с проблемами растрескивания и измельчения.

Однако с целью маскировки вкуса, в существующих ТДП золпидема используют технологию шипучих таблеток. Кроме того, для маскировки вкуса также используют метод влажного гранулирования с использованием ионообменных смол. Как используется в настоящем документе, ионообменные смолы используются для маскировки вкуса различных лекарственных средств путем использования технологии влажного гранулирования, при этом смолы и лекарственные средства комплекс в присутствии воды/растворителя.

Кроме того, при получении традиционных композиций золпидема с замаскированным вкусом требуется несколько этапов и использование одного или нескольких мукоадгезивных агентов. Ввиду данных проблем, способ производства композиций золпидема с замаскированным вкусом начинает отнимать много времени и становится сложным.

Соответственно, существует необходимость в композициях золпидема, обладающих превосходными свойствами диспергирования и растворения. Кроме того, существует необходимость в композиции золпидема с замаскированным вкусом, которая может быть легко получена и принята. Кроме того, существует необходимость в простом, обладающем единой надежностью и экономным по времени способе получения композиций золпидема.

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте в настоящем изобретении предложена композиция золпидема, содержащая золпидема тартрат и полакрилин калия в весовом соотношении 1:8. Кроме этого, композиция золпидема содержит добавку Рharmaburst B2, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, подсластитель, ароматизатор и стеарат магния.

В другом аспекте в настоящем изобретении предложен способ получения композиции золпидема. Способ включает: смешивание золпидема тартрата и полакрилина калия в весовом соотношении 1:8 с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом; смешивание добавки Pharmaburst B2, моногидрата лактозы, безводного коллоидного диоксида кремния, подсластителя и ароматизатора, с образованием ароматической смеси; смешивание сухой смеси с замаскированным вкусом и ароматической смеси с образованием промежуточной смеси; смешивание промежуточной смеси со стеаратом магния с образованием готовых к прессованию гранул композиции золпидема; и прессование готовых к прессованию гранул композиции золпидема для получения сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Преимущества и признаки настоящего изобретения станут лучше понятны со ссылкой на следующее подробное описание и пункты формулы изобретения, взятые совместно с сопроводительными чертежами, на которых:

На фиг. 1 изображена последовательность способа получения композиции золпидема. в соответствии с иллюстративным вариантом реализации настоящего изобретения;

На фиг. 2 подробно изображено получение сухой смеси с замаскированным вкусом в способе по фиг. 1;

На фиг. 3 подробно изображено получение ароматической смеси в способе по фиг. 1;

На фиг. 4 подробно изображено получение промежуточной смеси в способе по фиг. 1;

На фиг. 5 подробно изображено получение гранул в способе по фиг. 1;

На фиг. 6 подробно изображено прессование гранул в способе по фиг. 1 для формирования сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта; и

На фиг. 7 подробно изображен процесс упаковки сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Иллюстративные варианты реализации изобретения, описанные в настоящем документе и приведенные исключительно в целях иллюстрации, могут быть подвержены многим изменениям по структуре и исполнению. Однако следует подчеркнуть, что настоящее изобретение не ограничено показанной и описанной композицией золпидема и способом ее получения. Следует понимать, что предполагаются различные исключения и замены эквивалентов по мере возникновения или появления целесообразности обстоятельств, однако их целью является охват заявки или реализации без выхода за рамки сущности или объема формулы настоящего изобретения. Кроме того, следует понимать, что фразеология и терминология, используемая в настоящем документе, представлена в целях описания и ее не следует рассматривать в качестве ограничения.

Предполагается, что использование терминов «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их вариантов в настоящем документе охватывают все элементы и понятия, перечисленные в дальнейшем, и их эквиваленты, а также дополнительные элементы. Кроме того, грамматические показатели единственного числа в настоящем документе не указывают на ограничение количества, а скорее подразумевают присутствие по меньшей мере одного из указанных элементов.

В настоящей заявке предложена композиция золпидема и способ ее получения. Композиция золпидема, в соответствии с настоящей заявкой, обладает маскировкой вкуса, достигаемой исключительно путем физического смешивания лекарственного средства с ионообменной смолой. Как проиллюстрировано в настоящем документе и описано ниже, получение композиции золпидема с замаскированным вкусом требует меньшего количества этапов по сравнению с традиционными композициями золпидема с замаскированным вкусом. Кроме того, способ получения композиции золпидема, в соответствии с настоящим изобретением, предполагает использование наполнителей для прямого прессования без использования каких-либо мукоадгезивных агентов.

В дальнейшем композицию золпидема прессуют с использованием технологий прямого прессования, и она становится готова к употреблению в качестве сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта (ТДП). Такие композиции и сформированные ТДП обладают низкой дозировкой (5 миллиграмм, 10 миллиграмм). Сублингвальная ТДП обладает превосходными свойствами растворения и диспергирования и, таким образом, очень быстро диспергируется в ротовой полости без какой-либо необходимости в воде. Такие ТДП очень удобны для пациентов преклонного возраста, пациентов с психическими расстройствами и пациентов с нарушением функции глотания.

В настоящем изобретении предложена композиция золпидема, которая содержит: золпидема тартрат (лекарственное средство) и полакрилин калия (ионообменную смолу) в весовом соотношении 1:8.

Кроме того, композиция золпидема содержит добавку Рharmaburst B2, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, подсластитель, ароматизатор и стеарат магния.

Как используется в настоящем документе, золпидема тартрат широко используется для лечения расстройств сна. Золпидема тартрат представляет кристаллический порошок от белого до грязно-белого цвета, который умеренно растворим в воде, спирте и пропиленгликоле. Как используется в настоящем изобретении, поставщиком золпидема тартрата является компания «Aarti Drugs Ltd».

Полакрилин калия представляет собой ионообменную смолу, используемую в настоящем изобретении. Как используется в настоящем документе, полакрилин калия представляет собой ионообменную смолу, используемую в фармацевтических составах в качестве разрыхлителя таблетки. Он представляет собой слабокислотный катионит С точки зрения химии, он представляет собой неполную калиевую соль сополимера метакриловой кислоты с дивинилбензолом. Как используется в настоящем изобретении, поставщиком полакрилина калия под торговым наименованием Kyron T-134 является компания «Corel Pharma Chem».

В настоящем изобретении добавку Pharmaburst B2 используют в качестве вспомогательного наполнителя (растворителя) в способе для технологии прямого прессования. Как используется в настоящем документе, добавку Pharmaburst B2 используют в пищевой и фармацевтической промышленности при производстве «быстрорастворимых» таблеток. Добавка Pharmaburst B2 состоит из 85% маннитола, 10% полипласдона, 5% сорбитола (подсластителя) и менее чем одного процента силоида. Как используется в настоящем изобретении, поставщиком добавки Pharmaburst B2 является компания «SPI Pharma».

Кроме того, как используется в настоящем документе, моногидрат лактозы используют в качестве второго растворителя. Моногидрат лактозы представляет собой молочный сахар (в химии – C₁₂H₂₂O₁₁). Он представляет собой дисахарид, состоящий из одной молекулы галактозы и одной молекулы глюкозы. Его используют для формирования таблеток, поскольку он обладает превосходными свойствами прессования. Как используется в настоящем изобретении, возможным поставщиком моногидрата лактозы является компания «DMV», «Fonterra Excipients» либо «DFE Pharma». Например, компания «DFE Pharma» поставляет моногидрат лактозы под торговым наименованием Supertab 30® GR.

Безводный коллоидный диоксид кремния используется в настоящем изобретении в качестве глиданта. Как глидант, безводный коллоидный диоксид кремния служит в качестве материала для улучшения сыпучих свойств порошка, поскольку коллоидный диоксид кремния инертен и не растворяется в воде. Как используется в настоящем документе, безводный коллоидный диоксид кремния называют пирогенным оксидом кремния, получаемым путем гидролиза соединения кремния, такого как тетрахлорид кремния, в паровой фазе. Сам продукт, как правило, представляет собой субмикронный, рыхлый, легкий, рассыпчатый аморфный порошок голубовато-белого цвета без вкуса и запаха, который коммерчески доступен от ряда источников, в том числе компании «Cabot Corporation» (под торговым наименованием Cab-O-Sil®), «Degussa, Inc.» (под торговым наименованием Aerosil®), «Huber Engineered Materials» (Huber GL100 и GL200®); «Wacker» (Wacker HDK ®), а также «E.I. DuPont & Co.». Как используется в настоящем изобретении, поставщиком безводного коллоидного диоксида кремния является компания «Evonik». Помимо прочего, коллоидный диоксид кремния также известен как Аэросил, коллоидная двуокись кремния, пирогенный оксид кремния, легкая безводная кремниевая кислота, кремниевый ангидрид и оксид кремния. В одном варианте реализации используемый коллоидный диоксид кремния представляет собой Аэросил 200. Широкий ряд коммерческих сортов коллоидного диоксида кремния производится путем изменения производственного процесса.

Как используется в настоящем документе, к подсластителям относятся аспартам, натрия сахарин, глицирризинат калия двойной, стевия, тауматин, ацесульфам К, сукралоза и комбинации вышеуказанного. В одном варианте реализации подсластитель представляет собой аспартам. Аспартам представляет собой искусственный подсластитель, не содержащий сахарина, который используется в качестве заменителя сахара в некоторых пищевых продуктах и напитках. Аспартам представляет собой сложный метиловый эфир аспарагиновой кислоты/фенилаланин дипептида. Как используется в настоящем изобретении, поставщиком аспартама является компания «Nutra sweets».

Ароматические вещества, которые могут быть использованы, включают натуральные и искусственные ароматизаторы. Эти ароматизаторы могут представлять собой одно или более синтетических ароматических масел и ароматических добавок, и/или масел, живицы, а также экстрактов, полученных из растений, листьев, цветков, плодов и т.д., и их комбинаций. К типичным ароматическим маслам относятся: мятное масло, коричное масло, масло мяты перечной, гвоздичное масло, лавровое масло, тимьяновое масло, масло листьев кедра, масло мускатного ореха, шалфейное масло и масло горького миндаля. Кроме того, пригодными являются искусственные, натуральные или синтетические фруктовые ароматизаторы, такие как ваниль, шоколад, кофе, какао и цитрусовое масло, в том числе лимонное, апельсиновое, масло лайма и грейпфрута, а также фруктовые эссенции, в том числе яблочная, грушевая, персиковая, клубничная, малиновая, вишневая, сливовая, ананасовая, абрикосовая и т.д. Эти ароматизаторы могут быть использованы как по отдельности, так и в смеси. К общеупотребимым ароматизаторам также относятся все виды мятных, в частности мята перечная, искусственная ваниль, производные корицы и различные фруктовые ароматизаторы, используемые по отдельности или в смеси. Также могут быть использованы такие ароматизаторы, как альдегиды и сложные эфиры, в том числе циннамилацетат, коричный альдегид, цитраль, диэтилацеталь, дигидрокарвилацетат, эвгенилформат, п-метиланизол и т.д. В одном варианте реализации ароматизатор представляет собой ароматизатор со вкусом черной смородины. В контексте настоящего изобретения, поставщиком ароматизатора является компания «Firmenich». Ароматизатор со вкусом черной смородины оставляет приятное ощущение во рту.

Стеарат магния используется в данном изобретении в качестве смазывающего средства. Смазывающие средства могут быть добавлены к гранулам как во время заключительной фазы смешивания перед прессованием, так и во время гранулирования. Среди традиционных твердых смазывающих средств можно использовать кальций, магний и цинковые соли стеариновой кислоты, частично гидрогенизированные растительные масла, полиэтиленгликоли, полиоксиэтилен моностеарат, тальк, бензоат натрия, натрий лаурилсульфат, оксид магния. В одном варианте реализации смазывающее средство используется при смешивании для обеспечения антиадгезивного действия (т.е. чтобы избежать прилипания к плитам пуансона и стенкам матрицы), скользящего действия (т.е. чтобы улучшить сыпучесть порошка или гранул) и смазывающего действия (т.е. чтобы уменьшить трение, обеспечить теплопередачу и предотвратить коррозию во время производственного процесса).

В контексте данного документа под стеаратом магния подразумевают белое порошкообразное вещество, имеющее химическую формулу Mg(C₁₈H₃₅O₂)₂. Оно представляет собой соль, содержащую два аналога стеарата (анион стеариновой кислоты) и один катион магния (Mg²⁺). В контексте данного документа стеарат магния используется в качестве смазывающего вещества для композиции. Стеарат магния предотвращает прилипание ингредиентов к производственному оборудованию во время прессования химических порошков в твердые таблетки. Стеарат магния обладает преимуществами перед другими смазывающими веществами ввиду его высокой температуры плавления, высокой смазывающей способности при низкой концентрации, высокого потенциала покрытия, общепризнанной безопасности, нетоксичности и своего превосходного профиля стабильности. В контексте данного документа поставщиком стеарата магния является компания «Ferro Corporation».

Кроме того, в настоящем изобретении предусмотрен способ получения описанной выше композиции золпидема (далее по тексту - способ). Способ включает физическое смешивание, введение добавок в смеси, смазывание, прессование таблеток и упаковку для того, чтобы получить сублингвальную ТДП золпидема.

Способ 100 получения описан в настоящем документе со ссылкой на фиг. 1-6; а упаковка сублингвальных ТДП золпидема описана в настоящем документе со ссылкой на фиг. 7. На фиг. 1 изображены основные этапы способа, тогда как на фиг. 2, 3, 4, 5 и 6 изображены подробности этапов, изображенных на фиг. 1.

Ссылаясь на фиг. 1, на этапе 102 способ 100 начинают путем смешивания тартрата золпидема (лекарственное средство) с полакрилином калия (ионообменная смола) в весовом соотношении 1:8 с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом. На этапе 104 способ 100 включает смешивание добавки pharmaburst B2, моногидрата лактозы, безводного коллоидного диоксида кремния, подсластителя и ароматизатора с образованием ароматической смеси. На этапе 106 способ 100 включает добавление сухой смеси с замаскированным вкусом в ароматическую смесь с образованием промежуточной смеси. На этапе 108 способ 100 включает смешивание промежуточной смеси со стеаратом магния с образованием готовых к прессованию гранул композиции золпидема. На стадии 110 способа 100 готовые к прессованию гранулы прессуются с образованием сублингвальной ТДП.

В одном варианте реализации на этапе 102 тартрат золпидема и полакрилин калия физически смешивают в течение примерно 60 минут, используя роторный смеситель. Теперь, ссылаясь на фиг. 2, изображены подробности этапа 102 процесса сухого смешивания/физического смешивания, изображенного на фиг. 1, с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом, как показано на иллюстрациях 202, 204, 206 и 208. На этапе 202 тартрат золпидема физически смешивают с полакрилином калия. На стадии 204 смесь, полученную на этапе 202, просеивают/фильтруют через сито с сеткой на 36 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованной массы тартрата золпидема и полакрилина калия. Далее, на этапе 206 отфильтрованную массу тартрата золпидема и полакрилина калия загружают и смешивают в контейнерном смесителе (роторном смесителе) с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом. В одном варианте реализации смешивание на этапе 206 выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 60 минут при скорости смесителя, составляющей 8 оборотов в минуту (об/мин). Затем, на этапе 208 сухую смесь с замаскированным вкусом выгружают в двойной полиэтиленовый пакет высокой плотности и надлежащим образом маркируют внутри и снаружи контейнера. Несмотря на то, что выше было упомянуто сито с отверстиями определенного размера, для специалиста в данной области техники будет ясно использование сит с отверстиями различных размеров в пределах допустимых вариаций. Также, несмотря на то, что выше был упомянут смеситель с конкретным объемом, а также конкретное время смешивания, для специалиста в данной области техники будет ясно использование смесителя различных размеров и времени в пределах допустимых вариаций.

Теперь, ссылаясь на фиг. 3, изображены подробности этапа 104, изображенного на фиг. 1, с образованием ароматической смеси, как показано на иллюстрациях 302, 304, 306 и 308. На этапе 302 добавку Pharmaburst B2, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, подсластитель и ароматизатор смешивают друг с другом. На этапе 304 смесь, образованную на этапе 302, просеивают/фильтруют через сито с сеткой на 36 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованной ароматической смеси. Далее, на этапе 306 отфильтрованную ароматическую смесь загружают и смешивают в контейнерном смесителе с образованием ароматической смеси. В одном варианте реализации смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 20 минут при скорости 8 оборотов в минуту (об/мин). Затем, на этапе 308 50% ароматической смеси выгружают в двойной полиэтиленовый пакет высокой плотности и надлежащим образом маркируют внутри и снаружи контейнера. Несмотря на то, что выше было упомянуто сито с отверстиями определенного размера, специалисту в данной области техники будет ясно использование сит с отверстиями различных размеров в пределах допустимых вариаций. Также, несмотря на то, что был упомянут смеситель с конкретным объемом, а также конкретное время смешивания, для специалиста в данной области техники будет ясно использование смесителя различных размеров и времени в пределах допустимых вариаций.

Теперь, ссылаясь на фиг. 4, изображены подробности этапа 106, изображенного на фиг. 1, с образованием промежуточной смеси, как показано на иллюстрациях 402 и 404. В частности, ссылаясь на иллюстрации 402 и 404 на фиг. 4, промежуточная смесь образуется на этапе 402 путем смешивания сухой смеси с замаскированным вкусом с ароматической смесью. Более конкретно, первый этап включает добавление сухой смеси с замаскированным вкусом в 50% ароматической смеси в контейнерном бункерном смесителе. На втором этапе добавляют оставшиеся 50% ароматической смеси. В одном варианте реализации на этапе 404 смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 30 минут при скорости 8 оборотов в минуту (об/мин). Несмотря на то, что был упомянут смеситель с конкретным объемом, а также конкретное время смешивания, для специалиста в данной области техники будет ясно использование смесителя различных размеров и времени в пределах допустимых вариаций.

Теперь, ссылаясь на фиг. 5, изображены подробности этапа 108, изображенного на Фиг. 1, с образованием готовых к прессованию гранул композиции золпидема, как показано на иллюстрациях 502, 504 и 506. На этапе 502 в промежуточную смесь добавляют стеарат магния (в качестве смазывающего средства). На этапе 504 выполняют просеивание/фильтрацию через сито с сеткой на 40 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованных готовых к прессованию гранул. Далее, отфильтрованные готовые к прессованию гранулы смешивают с промежуточной смесью, как показано на этапе 506, в контейнерном смесителе с образованием готовых к прессованию гранул. Смешивание на этапе 506 выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 5 минут при скорости 8 об/мин. Несмотря на то, что выше было упомянуто сито с отверстиями определенного размера, специалисту в данной области техники будет ясно использование сит с отверстиями различных размеров в пределах допустимых вариаций. Также, несмотря на то, что был упомянут смеситель с конкретным объемом, а также конкретное время смешивания, для специалиста в данной области техники будет ясно использование смесителя различных размеров и времени в пределах допустимых вариаций.

Ссылаясь теперь на фиг. 6, на ней изображены подробности этапа 110, изображенного на фиг. 1, при прессовании гранул, как показано на иллюстрациях 602, 604 и 606. На этапах 602, 604 и 606 прессование проводят с использованием ротационной машины для прессования таблеток при скорости около 25 оборотов в минуту с образованием основной массы таблетки. Кроме того, в представленных ниже примерах описаны параметры прессования готовых к прессованию гранул с различным содержанием композиции золпидема.

Способ может дополнительно включать упаковку композиций золпидема. Ссылаясь на фиг. 7, на иллюстрациях 704 и 706 подробно изображено упаковывание. Упаковывание проводят с помощью упаковочной машины для изготовления блистеров из алюминиевой фольги при скорости около 20 + 5 ходов в минуту и температуре нагревателя для запечатывания, составляющей около 190 + 20 градусов Цельсия.

Описание композиций золпидема, в соответствии с настоящим изобретением, далее проиллюстрировано следующими неограничивающими примерами. Однако специалисту в данной области техники будет ясно, что примеры, описанные в настоящем документе, представлены лишь в целях иллюстрации объема настоящего изобретения, а не его ограничения.

ПРИМЕР 1

В примере 1 описан способ получения 5 миллиграмм (мг) композиций золпидема. Способ получения композиций золпидема, в соответствии с настоящим изобретением, начинали с физического смешивания 5 мг тартрата золпидема и 40 мг полакрилина калия. Полученную таким образом смесь просеивали/отфильтровывали через сито с сеткой на 36 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованной массу тартрата золпидема и полакрилина калия. Далее, отфильтрованную массу тартрата золпидема и полакрилина калия загружают в контейнерный (роторный) смеситель и смешивают в нем с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом. Смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 60 минут при скорости смесителя 8 оборотов в минуту (об/мин). После этого, сухую смесь с замаскированным вкусом выгружают в двойной полиэтиленовый пакет высокой плотности и надлежащим образом маркируют внутри и снаружи контейнера.

Далее готовят ароматическую смесь путем смешивания между собой 85,75 мг добавки Pharmaburst B2, 13 мг моногидрата лактозы, 1,5 мг безводного коллоидного диоксида кремния, 2,5 мг подсластителя и 0,75 мг ароматизатора. Полученную таким образом смесь просеивают/отфильтровывают через сито с сеткой на 36 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованной ароматической смеси. Далее, отфильтрованную ароматическую смесь загружают в контейнерный смеситель и смешивают в нем с образованием ароматической смеси. В одном варианте реализации смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 20 минут при скорости смесителя 8 об/мин. После этого, 50% ароматической смеси выгружают в двойной полиэтиленовый пакет высокой плотности и надлежащим образом маркируют внутри и снаружи контейнера.

Далее формируют промежуточную смесь путем смешивания сухой смеси с замаскированным вкусом с ароматической смесью. Более конкретно, первый этап включает добавление сухой смеси к 50% ароматической смеси в контейнерном бункерном смесителе. На втором этапе добавляют оставшиеся 50% ароматической смеси. Смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 30 минут при скорости смесителя 8 об/мин.

После этого, готовые к прессованию гранулы готовят путем добавления 1,5 мг стеарата магния (в качестве смазывающего средства) в промежуточную смесь. Просеивание/фильтрацию выполняют через сито с сеткой на 40 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием готовых к прессованию гранул. Далее, отфильтрованные готовые к прессованию гранулы смешивают с промежуточной смесью, как изображено, в контейнерном смесителе с образованием готовых к прессованию гранул. Смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 5 минут при скорости смесителя 8 об/мин.

Наконец, композиции с 5 мг золпидема получают путем прессования готовых к прессованию гранул. Прессование выполняют с использованием роторной машины для прессования таблеток при скорости около 25 оборотов в минуту. В частности, готовые к прессованию гранулы прессуют от 3,4 с использованием роторной машины для прессования таблеток, оснащенной круглыми плоскими пуансонами и матрицами диаметром 7,0 мм со скошенными краями, с использованием параметров компрессии таблеток, описанных в приведенной ниже таблице 1. Кроме того, в представленной ниже таблице 1 приведены параметры, согласно которым прессуют подготовленную для прессования композицию со смазывающим средством.

ТАБЛИЦА 1

№ п/п ПАРАМЕТРЫ СТАНДАРТ ПРЕДЕЛЫ 11 Внешний вид Круглые плоские таблетки со скошенными краями от белого до грязно-белого цвета, при этом обе поверхности гладкие, запах характерный 22 Описание пуансонов Круглые плоские пуансоны со скошенными краями, обе поверхности гладкие, диаметром 7 мм с соответствующими матрицами 33 Вес 20 таблеток 3,00 г ± 3% (2,91 – 3,09 г) 44 Вес одной таблетки (n = 20) 150 мг 150 мг ± 5% (143 – 158 мг) 55 Толщина (n = 5) 3,2 мм ± 0,3 мм (2,9 – 3,5 мм) 66 Диаметр (n = 5) 7 мм ± 0,3 мм (6,7 – 7,3 мм) 77 Твердость (n = 5) 35 Н 20 Н – 50 Н 88 Время распадаемости Не более 60 секунд в воде при температуре 370C ± 2°C без диска Не более 60 секунд в воде при температуре 370C ± 2°C без диска 99 Истираемость Не более 1,0 % Не более 1,0 %

Несмотря на то, что выше приведены конкретные параметры прессования, специалисту в данной области техники будет ясна модификация параметров на основе очевидных вариаций.

Далее, в представленной ниже таблице 2 изображены различные ингредиенты композиции золпидема вместе со ссылками на фармакопею, сведения о поставщике ингредиента, вес каждого ингредиента в процентах и вес каждого ингредиента в мг. В представленных ниже таблицах «(a)» обозначает количество АФИ (активного фармацевтического ингредиента), которое берут исходя из содержания влаги и количественного определения активного вещества в %, а «(b)» обозначает количество АФИ, регулируемое относительно количества полакрилина калия (kyron T -134).

ТАБЛИЦА 2

Ингредиенты Производитель Руководящий документ для оценки качества мас. % мг/
таб Сухая смесь с замаскированным вкусом Тартрат золпидема ^(a) (Размер частиц D90 ≤ 50µ) «Aarti drugs Ltd» Европейская фармакопея 3,33 5,0 Полакрилин калия ^(b) (Kyron T -134) «Corel Pharma Chem» Фармакопея США 26,66 40,0 Ароматическая смесь Добавка Pharmaburst B2 «SPI Pharma» Корпоративный 57,17 85,75 Моногидрат лактозы (Supertab 30 GR) «DMV, Fonterra Excipients/DFE Pharma» Европейская фармакопея 8,67 13,0 Аспартам «Nutrasweets» Европейская фармакопея 1,67 2,5 Безводный коллоидный диоксид кремния
(Aerosil 200) «Evonik» Европейская фармакопея 1,0 1,5 Ароматизатор со вкусом черной смородины
(502009 AP0551) «Firmenich» Корпоративный 0,5 0,75 Смазывающее средство Стеарат магния «Ferro Corporation» Европейская фармакопея 1,0 1,5 Всего 100,0 150,0

В частности, способ и композиция, описанные подробно в примере 1 и таблице 2, используют для получения композиций с 5 мг золпидема. Для получения композиций с 5 мг золпидема, т.е. для получения композиций золпидема, содержащих 5 мг тартрата золпидема, было проведено множество экспериментов. Например, эксперименты для партий 1, 2 и 3 проводили для получения композиции с 5 мг золпидема. Было обнаружено, что для всех партий было получено примерно одинаковое содержание, указывающее на однородную консистенцию содержания, которая необходима для композиций в более низких дозировках, составляющих 5 мг. Такие свойства для различных партий представлены в таблицах ниже. В таблице 3 ниже приведены количественные показатели для партии в 200000 таблеток в килограммах (кг). В таблице 4 ниже изображен результат анализа раствора сухой смеси с замаскированным вкусом для различных партий. В таблице 5 ниже изображен результат анализа гранул без смазывающего средства. Можно сделать вывод, что в таблицах 4 и 5 испытание на однородность смеси тартрата золпидема для всех трех партий демонстрирует, что содержание лекарственного средства во всех десяти пунктах находится в пределах спецификации, а значение ОСО (относительного стандартного отклонения) в % составляет менее 5, тем самым демонстрируя надлежащее распределение лекарственного средства. В таблице 6 изображен результат анализа гранул со смазывающим средством. Можно сделать вывод, что в таблице 6 анализ на содержание основного вещества и однородности смеси для содержания тартрата золпидема находилось в пределах спецификации, указывая на однородность распределения лекарственного средства, а также во всех трех партиях наблюдалось равное распределение размера частиц. В таблице 7 изображен результат анализа основной массы таблеток. Можно сделать вывода, что в таблице 7 физические параметры и результаты анализа (однородность содержания, анализ на содержание основного вещества, растворимость, сопутствующее вещество (СВ) и микробы) тартрата золпидема находились в пределах спецификации по всем трем партиям. Таким образом, следует вывод, что прямой способ прессования является пригодным и воспроизводимым для изготовления сублингвальных таблеток тартрата золпидема, диспергируемых в полости рта. В таблице 8 изображен результат анализа упаковки таблеток. Можно сделать вывод, что в таблице 8 таблетки были упакованы в алюминиевую блистерную упаковку. Результаты анализа образцов соответствовали физическим, химическим спецификациям и спецификациям испытаний на микробиологическую чистоту.

ТАБЛИЦА 3

Компоненты Количественные показатели партии для 200000 таблеток (кг) 1 2 3 Тартрат золпидема ^(a) (Размер частиц D90 ≤ 50µ) 1,02^(a) 1,03^(a) 1,00^(a) Полакрилин калия ^(b) (Kyron T -134) 7,98^(b) 7,97^(b) 8,00^(b) Ароматическая смесь Добавка Pharmaburst B2 17,15 17,15 17,15 Моногидрат лактозы (Supertab 30 GR) 2,60 2,60 2,60 Аспартам 0,50 0,50 0,50 Безводный коллоидный диоксид кремния
(Aerosil 200) 0,30 0,30 0,30 Ароматизатор со вкусом черной смородины
(502009 AP0551) 0,15 0,15 0,15 Смазывающее средство Стеарат магния 0,30 0,30 0,30 Всего 30,00 30,00 30,00

ТАБЛИЦА 4

Сухая смесь с замаскированным вкусом (выход) 1 2 3 Теоретический выход Практический выход в кг Практический выход (%) 99,77 % 99,77 % 100,0%

ТАБЛИЦА 5

Испытания 1 2 3 Внешний вид Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Однородность смеси:
33,67 мг/г
30,30-37,04 мг/г
(90,0 % - 110,0% заявленного содержания)
ОСО: не более 5,0% Минимум: 96,0 %
Максимум: 100,8 %
Среднее: 98,8 %
ОСО: 1,5% Минимум: 97,4 %
Максимум: 109,0 %
Среднее: 100,2%
ОСО: 3,2 % Минимум: 97,8 %
Максимум: 101,6 %
Среднее: 99,5 %
ОСО: 1,4%

ТАБЛИЦА 6

Испытания 1 2 3 Внешний вид Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Потеря при высушивании:
Не более 5% 1,89 % 2,19 % 2,07 % Содержание основного вещества:
33,33 мг/г
31,66 – 35,0 мг/г
(95 – 105% заявленного содержания) 33,81 мг/г
101,4 % 33,53 мг/г
100,6 % 33,15 мг/г
99,4 % Распределение размера частиц:
Не менее 95% частиц проходит через 500µ 20 # = 0,12 %
35#= 0,40 %
40# = 0,60 %
50 # = 1,85 %
60 # = 4,00 %
80# = 11,16 %
100 # = 31,27 %
120 # = 38,71 %
Ниже 120# = 99,22 % 20 # = 0,12 %
35# = 0,44 %
40# = 0,72 %
50 # = 2,03 %
60 # = 4,24 %
80# = 11,10 %
100 # = 31,18 %
120 # = 38,57 %
Ниже 120# = 97,09 % 20 # = 0,10 %
35#= 0,28 %
40# = 0,84 %
50 # = 2,64%
60 # = 5,02 %
80# = 25,25 %
100 # = 43,73 %
120 # = 56,17 %
Ниже 120# = 99,96 % Объемная плотность 0,63 г/мл 0,61 г/мл 0,61 г/мл Насыпная плотность 0,85 г/мл 0,82 г/мл 0,83 г/мл Однородность смеси:
33,33 мг/г
30,00 – 36,66 мг/г
(90,0 % – 110,0 % заявленного содержания)
ОСО: не более 5,0% Минимум: 98,0 %
Максимум: 101,8 %
Среднее: 100,8 %
ОСО: 1,2% Минимум: 97,4 %
Максимум: 101,2 %
Среднее: 99,4 %
ОСО: 1,2% Минимум: 97,1 %
Максимум: 101,9 %
Среднее: 99,0 %
ОСО: 1,2% Сопутствующее вещество: Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Примесь золпидема A – не более 0,20 % Другие неизвестные примеси – не более 0,20 % Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Всего примесей – не более 0,50 % Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Испытание на микробиологическую чистоту: всего аэробных микробов: не более, чем 1000 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Всего дрожжевых и плесневых грибков: не более 100 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г В 1 г должны отсутствовать следующие патогены: Кишечная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Золотистый стафилококк Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Синегнойная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Разновидности сальмонеллы должны отсутствовать в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в Теоретический вес гранул Количество гранул Выход гранул 99,80 % 99,87 % 99,73 % Производственные потери

ТАБЛИЦА 7

Испытания 1 2 3 Описание Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязноо-белого цвета, с характерным запахом Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом Идентификация:
Прохождение испытания на основное вещество путем ВЭЖХ
Время удерживания основного пика в хроматограмме анализируемого раствора соответствует времени удерживания в стандартной хроматограмме стандартного раствора, как получено при испытании Пройдено Пройдено Пройдено Средний вес
150 мг ± 3%
(145,5 – 154,5 мг) 150,5 мг 150,3 мг 151,3 мг Диаметр:
7,0 мм ± 0,3 мм
(6,7 – 7,3 мм) Толщина:
3,2 мм ± 0,3 мм
(2,9 – 3,5 мм) Твердость:
Целевой показатель 35 Н (20 – 50 Н) 33 Н 35 Н 38 Н Истираемость: не более 1,0% 0,22 % 0,22 % 0,66 % Потеря при высушивании:
не более 5, 0% 1,93 % 1,59 % 2,36 % Время распадаемости:
Не более 60 секунд при использовании воды при температуре 37°C ± 2°C без диска 26 с 27 с 26 с Однородность единицы дозирования:
Количественное содержание золпидема в каждой таблетке должно находиться в пределах от 85,0% до 115,0% заявленного содержания.
Показатель приемлемости <15,0 Минимум: 99,4 %
Максимум: 105,8 %
Среднее: 102,2%
ОСО: 1,9%
ПП: 5,3 Минимум: 97,4 %
Максимум: 101,2 %
Среднее: 98,8 %
ОСО: 1,3%
ПП: 3,1 Минимум: 96,2 %
Максимум: 100,4 %
Среднее: 98,6%
ОСО: 1,3%
ПП: 3,0 Растворение:
(аппарат с лопастной мешалкой, 50 об/мин, 900 мл 0,01н соляной кислоты) Минимум: 95,0 %
Максимум: 101,4 %
Среднее: 98,3 %
ОСО: 2,3 Минимум: 95,2 %
Максимум: 100,0 %
В среднем: 98,4 %
ОСО: 1,6 Минимум: 94,6 %
Максимум: 99,6%
Среднее: 97,7 %
ОСО: 1,9 Содержание основного вещества:
5 мг в таблетке
(4,75 – 5,25 мг в таблетке) 95,0 – 105,0 % 5,04 мг в таблетке
100,9 % 4,98 мг в таблетке
99,6 % 5,04 мг в таблетке
100,8 % Степень дисперсии:
Гомогенная дисперсия должна обеспечивать прохождение через сетку сита с номинальным размером отверстия сита, составляющим 710 мкм Пройдено Пройдено Пройдено Однородность веса:
Не более двух отдельных масс отклоняются от средней массы более, чем на 5% и ни одна из них не отклоняется более, чем на 10% Пройдено Пройдено Пройдено Сопутствующее вещество: Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Примесь золпидема A – не более 0,20 % Другие неизвестные примеси – не более 0,20% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Всего примесей – не более 0,50% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Испытание на микробиологическую чистоту: всего аэробных микробов: не более, чем 1000 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Всего дрожжевых и плесневых грибков: не более 100 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г В 1 г должны отсутствовать следующие патогены: Кишечная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Золотистый стафилококк Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Синегнойная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Разновидности сальмонеллы должны отсутствовать в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в Фактический выход прессованных таблеток на партию 98,65 % 98,94 % 98,51 %

ТАБЛИЦА 8

Испытания 1 2 3 Описание Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом, упакованные в алюминиевый блистер. Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом, упакованные в алюминиевый блистер. Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом, упакованные в алюминиевый блистер. Идентификация:
Прохождение испытания на основное вещество путем ВЭЖХ
Время удерживания основного пика в хроматограмме анализируемого раствора соответствует времени удерживания в хроматограмме стандартного раствора, как получено при испытании. Пройдено Пройдено Пройдено Средний вес
150 мг ± 3%
(145,5 – 154,5 мг) 150,67 мг 152,02 мг 151,46 мг Диаметр:
7,0 мм ± 0,3 мм
(6,7 – 7,3 мм) Толщина:
3,2 mm ± 0,3 mm
(2,9 – 3,5 мм) Твердость:
Целевой показатель 35 Н (20 – 50 Н) 41 Н 42 Н 41 Н Истираемость: не более 1,0% 0,31 % 0,39 % 0,33 % Степень дисперсии:
Гомогенная дисперсия, обеспечивающая прохождение через сетку сита с номинальным размером отверстия сита, составляющим 710 мкм Пройдено Пройдено Пройдено Потеря при высушивании:
не более 5,0% 1,83 % 1,55 % 1,90 % Время распадаемости:
Не более 60 секунд в воде при температуре 37°C ± 2°C без диска 23 с 18 с 23 с Однородность единицы дозирования:
Количественное содержание золпидема в каждой таблетке должно находиться в пределах от 85,0% до 115,0% заявленного содержания,
Показатель приемлемости <15,0 Минимум: 99,4 %
Максимум: 105,8 %
Среднее: 102,2%
ОСО: 1,9%
ПП: 5,3 Минимум: 97,4 %
Максимум: 101,2 %
Среднее: 98,8 %
ОСО: 1,3%
ПП: 3,1 Минимум: 96,2 %
Максимум: 100,4 %
Среднее: 98,6%
ОСО: 1,3%
ПП: 3,0 Испытание на герметичность:
Пройдено в соответствии с текущей СОП № PR/OP-29 Пройдено Пройдено Пройдено Растворение:
(аппарат с лопастной мешалкой, 50 об/мин, 900 мл 0,01н соляной кислоты) Минимум: 99,4 %
Максимум: 101,6 %
Среднее: 100,3 %
ОСО: 0,9 Минимум: 98,2 %
Максимум: 101,4 %
Среднее: 99,6 %
ОСО: 1,2 Минимум: 99,8 %
Максимум: 102,4%
Среднее: 100,6 %
ОСО: 1,9 Содержание основного вещества:
5 мг в таблетке
(4,75 – 5,25 мг в таблетке)
95,0 – 105,0 % 4,97 мг в таблетке
99,3 % 5,01 мг в таблетке
100,3 % 4,98 мг в таблетке
99,6 % Сопутствующее вещество: Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Примесь золпидема A – не более 0,20 % Другие неизвестные примеси – не более 0,20% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Всего примесей – не более 0,50% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Испытание на микробиологическую чистоту: всего аэробных микробов: не более, чем 1000 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Всего дрожжевых и плесневых грибков: не более 100 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г В 1 г должны отсутствовать следующие патогены: Кишечная палочка Не обнаружено в Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Золотистый стафилококк Не обнаружено в Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Синегнойная палочка Не обнаружено в Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Разновидности сальмонеллы (в 10 г) Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в Выход на упаковку в % 99,36 % 99,0 % 99,08 %

ПРИМЕР 2

В примере 2 описан способ получения 10 миллиграмм (мг) композиций золпидема. Способ получения композиций золпидема, в соответствии с настоящим изобретением, инициировали путем физического смешивания 10 мг тартрата золпидема с 80 мг полакрилина калия. Полученную таким образом смесь просеивали/отфильтровали через сито с сеткой на 36 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованной массы тартрата золпидема и полакрилина калия. Далее, отфильтрованную массу тартрата золпидема и полакрилина калия загружают в контейнерный смеситель (роторный смеситель) и смешивают в нем с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом. Смешивание проводят в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 60 минут при скорости 8 оборотов в минуту (об/мин). После этого, сухую смесь с замаскированным вкусом выгружают в двойной полиэтиленовый пакет высокой плотности и надлежащим образом маркируют внутри и снаружи контейнера.

Далее готовят ароматическую смесь путем смешивания 171,5 мг добавки Pharmaburst B2, 26 мг моногидрата лактозы, 3 мг безводного коллоидного диоксида кремния, 5 мг подсластителя и 1,5 мг ароматизатора друг с другом. Полученную таким образом смесь просеивают/отфильтровывают через сито с сеткой на 36 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованной ароматической смеси. Далее, отфильтрованную ароматическую смесь загружают в контейнерный смеситель и смешивают в нем с образованием ароматической смеси. В одном варианте реализации смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 20 минут при скорости смесителя 8 об/мин. После этого, 50% ароматической смеси выгружают в двойной полиэтиленовый пакет высокой плотности и надлежащим образом маркируют внутри и снаружи контейнера.

Далее формируют промежуточную смесь путем смешивания сухой смеси с замаскированным вкусом с ароматической смесью. Более конкретно, первый этап включает добавление сухой смеси с замаскированным вкусом в ароматическую смесь в контейнерном бункерном смесителе. На втором этапе добавляют оставшиеся 50% ароматической смеси. Смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 30 минут при скорости смесителя 8 об/мин.

После этого, готовые к прессованию гранулы готовят путем добавления в промежуточную смесь 3 мг стеарата магния (в качестве смазывающего средства). Просеивание/фильтрацию выполняют через сито с сеткой на 40 отверстий, оснащенное вибрационным просеивателем, с образованием отфильтрованных готовых к прессованию гранул. Далее, отфильтрованные готовые к прессованию гранулы смешивают с промежуточной смесью в контейнерном смесителе с образованием готовых к прессованию гранул. Смешивание выполняют в контейнерном смесителе емкостью 120 литров в течение 5 минут при скорости смесителя 8 об/мин.

Наконец, получают композиций с 10 мг золпидема путем прессования готовых к прессованию гранул. Прессование выполняют с помощью роторной машины для прессования таблеток при скорости около 25 оборотов в минуту. В частности, готовые к прессованию гранулы прессуют от 3,4 с помощью роторной машины для прессования таблеток c круглыми и плоскими пуансонами и матрицами, края которых скошены, диаметром 10 мм, используя параметры прессования таблеток, которые приведены в таблице ниже, при скорости работы роторной машины около 25 оборотов в минуту. Кроме того, ссылаясь на изображенную ниже таблицу 9, в ней приведены параметры, согласно которым прессуют готовую для компрессии композицию со смазывающим средством.

ТАБЛИЦА 9

№ п/п ПАРАМЕТРЫ СТАНДАРТ ПРЕДЕЛЫ 1 Внешний вид Круглые плоские таблетки со скошенными краями от белого до грязно-белого цвета, при этом обе поверхности гладкие, запах характерный 2 Описание пуансонов Круглые плоские пуансоны со скошенными краями, обе поверхности гладкие, диаметром 10 мм с соответствующими матрицами 3 Вес 20 таблеток 6,0 г ± 3 %
(5,82 г – 6,18 г) 4 Вес одной таблетки 300 мг 300 мг ± 5 %
(285 мг – 315 мг) 5 Толщина 3,2 мм ± 0,3 мм
(2,9 – 3,5 мм) 6 Диаметр 10,00 мм ± 0,3 мм
(9,7 - 10,3 мм) 7 Твердость 35 Н 20 Н – 50 Н 8 Время распада Не более 60 секунд в воде при температуре 370C ± 2°C без диска Не более 60 секунд в воде при температуре 370C ± 2°C без диска 9 Истираемость Не более 1,0 % Не более 1,0 %

Несмотря на то, что выше приведены конкретные параметры прессования, специалисту в данной области техники будет ясно, что параметры могут быть модифицированы в пределах допустимых вариаций.

Далее, в таблице 10 ниже описаны различные ингредиенты композиций золпидема вместе с подробностями ссылки на фармакопею, поставщиком, от которого был получен ингредиент, вес каждого ингредиента в процентах и вес каждого ингредиента в миллиграммах. В таблицах ниже «(a)» обозначает количество АФИ, которое берут исходя из содержания влаги и количественного определения активного вещества в %, а «(b)» обозначает количество АФИ, регулируемое относительно количества полакрилина калия (kyron T -134).

ТАБЛИЦА 10

Ингредиенты Производитель Руководящий документ для оценки качества мас. % Мг/
таб Сухая смесь с замаскированным вкусом Тартрат золпидема ^(а)
(Размер частиц D90 ≤ 50µ) «Aarti drugs Ltd» Европейская фармакопея 3,33 10,0 Полакрилин калия ^(b) (Kyron T -134) «Corel Pharma Chem» Фармакопея США 26,66 80,0 Ароматическая смесь Добавка Pharmaburst B2 «SPI Pharma» Корпоративный 57,17 171,5 Моногидрат лактозы (Supertab 30 GR) «DMV, Fonterra Excipients/DFE Pharma» Европейская фармакопея 8,67 26,0 Аспартам «Nutrasweets» Европейская фармакопея 1,67 5,0 Безводный коллоидный диоксид кремния
(Aerosil 200) «Evonik» Европейская фармакопея 1,0 3,0 Ароматизатор со вкусом черной смородины (502009 AP0551) «Firmenich» Корпоративный 0,5 1,5 Смазывающее средство Стеарат магния «Ferro Corporation» Европейская фармакопея 1,0 3,0 Всего 100,0 300,0

В частности, способ и композиция, описанные подробно в примере 9 и таблице 10, используют для получения композиций с 10 мг золпидема. Для получения композиций с 10 мг золпидема, т.е. для получения композиций золпидема, содержащих 10 мг тартрата золпидема, было проведено множество экспериментов. Например, эксперименты для партий 4, 5 и 6 проводили для получения композиций с 10 мг золпидема. Было обнаружено, что для всех партий было получено примерно одинаковое содержание, указывающее на однородную консистенцию содержания, которая необходима для композиций в более низких дозировках, составляющих 10 мг. Такие свойства для различных партий представлены в таблицах ниже.

В таблице 11 ниже приведены количественные показатели для партии в 125000 таблеток в килограммах (кг). В таблице 12 ниже описан результат анализа раствора сухой смеси с замаскированным вкусом для различных партий. В таблице 13 ниже описан результат анализа гранул без смазывающего средства. Можно сделать вывод, что в таблицах 12 и 13 испытание на степень однородности смеси тартрата золпидема для всех трех партий демонстрирует, что содержание лекарственного средства во всех десяти пунктах находится в пределах спецификации, а ОСО в % составляет менее 5, тем самым демонстрируя правильное распределение лекарственного средства. В таблице 14 описан результат анализа гранул со смазывающим средством. Можно сделать вывод, что в таблице 14 анализ на содержание основного вещества и однородности смеси для содержания тартрата золпидема находилось в пределах спецификации, указывая на однородность распределения лекарственного средства, а также во всех трех партиях наблюдалось равное распределение размера частиц.

В таблице 15 описан результат анализа основного объема таблеток. Можно сделать вывод, что в таблице 15 физические параметры и результаты анализа (однородность содержания, анализ на содержание основного вещества, растворимость, СВ и микробы) тартрата золпидема находились в пределах спецификации по всем трем партиям. Таким образом, следует вывод, что прямой способ прессования является пригодным и воспроизводимым для изготовления сублингвальных таблеток тартрата золпидема, диспергируемых в полости рта. В таблице 16 изображен результат анализа упаковки таблеток. Можно сделать вывод, что в таблице 16 таблетки были упакованы в алюминиевую блистерную упаковку. Результаты анализа образцов соответствовали физическим, химическим спецификациям и спецификациям испытаний на микробиологическую чистоту.

ТАБЛИЦА 11

Ингредиенты Количественные показатели для 125000 таблеток (кг) 4 5 6 Тартрат золпидема ^(a) (Размер частиц D90 ≤ 50µ 1,274^(a) 1,287^(a) 1,250^(a) Полакрилин калия ^(b) (Kyron T -134) 9,976 ^(b) 9,963^(b) 10,000 ^(b) Ароматическая смесь Добавка Pharmaburst B2 21,44 21,44 21,44 Моногидрат лактозы (Supertab 30 GR) 3,25 3,25 3,25 Аспартам 0,625 0,625 0,625 Безводный коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200) 0,375 0,375 0,375 Ароматизатор со вкусом черной смородины (502009 AP0551) 0,188 0,188 0,188 Смазывающее средство Стеарат магния 0,375 0,375 0,375 Всего 37,50 37,50 37,50

ТАБЛИЦА 12

Сухая смесь с замаскированным вкусом (выход) 4 5 6 Теоретический выход Практический выход в кг Практический выход (%) 99,82 % 100,0 % 99,82 %

ТАБЛИЦА 13

Испытания 4 5 6 Внешний вид Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Однородность смеси:
33,67 мг/г
30,30 – 37,04 мг/г
(90,0% – 10.0% заявленного содержания)
ОСО: не более, чем 5,0% Минимум: 97,8 %
Максимум: 103,3 % Среднее: 99,9 %
ОСО: 1,7% Минимум: 97,0 %
Максимум: 102,2 %
Среднее: 99,1%
ОСО: 1,6 % Минимум: 95,0 %
Максимум: 101,9 %
Среднее: 97,9 %
ОСО: 2,1%

ТАБЛИЦА 14

Испытания 4 5 6 Внешний вид Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Гранулы от белого до грязно-белого цвета с характерным запахом Потеря при высушивании:
не более, чем 5% 2,35 % 1,36 % 1,67 % Содержание основного вещества:
33,33 мг/г
31,66 – 35,0 мг/г
(95 – 105% заявленного содержания) 33,71 мг/г
101,2 % 33,10 мг/г
99,3 % 33,65 мг/г
101,0 % Распределение размера частиц:
Не менее 95% частиц проходит через 500µ 20 # = 0,10 %
35#= 0,38 %
40# = 0,88 %
50 # = 2,59 %
60 # = 5,32 %
80# = 25,58 %
100 # = 44,03 %
120 # = 56,41 %
Ниже 120# = 99,36 % 20 # = 0,12 %
35#= 0,94 %
40# = 1,55 %
50 # = 3,23 %
60 # = 5,92 %
80# = 26,18 %
100 # = 44,68 %
120 # = 57,13 %
Ниже 120# = 99,97 % 20 # = 0,08 %
35#= 0,78 %
40# = 1,34 %
50 # = 2,99 %
60 # = 5,61 %
80# = 25,85 %
100 # = 44,32 %
120 # = 56,76 %
Ниже 120# = 99,64 % Объемная плотность 0,61 г/мл 0,60 г/мл 0,61 г/мл Насыпная плотность 0,81 г/мл 0,82 г/мл 0,84 г/мл Однородность смеси:
33,33 мг/г
30,00 – 36,66 мг/г
(90,0 % – 110,0 % заявленного содержания)
ОСО: не более 5,0 % Минимум: 97,0 %
Максимум: 102,1 %
Среднее: 99,9 %
ОСО: 1,7% Минимум: 96,8 %
Максимум: 101,2 %
Среднее: 98,7 %
ОСО: 1,6% Минимум: 96,7 %
Максимум: 105,2 %
Среднее: 99,5 %
ОСО: 2,4 % Сопутствующее вещество: Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Примесь золпидема A – не более 0,20 % Другие неизвестные примеси – не более 0,20% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Всего примесей – не более 0,50% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Испытание на микробиологическую чистоту: всего аэробных микробов: не более чем 1000 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Всего дрожжевых и плесневых грибков: не более 100 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г В 1 г должны отсутствовать следующие патогены: Кишечная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Золотистый стафилококк Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Синегнойная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Разновидности сальмонеллы в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в Не обнаружено в 10 г Теоретический вес гранул Количество полученных гранул Выход гранул 99,79 % 99,86 % 99,81 % Производственные потери

ТАБЛИЦА 15

Испытания 4 5 6 Описание Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом Идентификация:
Прохождение испытания на основное вещество путем ВЭЖХ
Время удерживания основного пика в хроматограмме анализируемого раствора соответствует времени удерживания в хроматограмме стандартного раствора, как получено при испытании. Пройдено Пройдено Пройдено Средний вес
150 мг ± 3%
(145,5 – 154,5 мг) 301,6 мг 295,6 мг 298,2 мг Диаметр:
7,0 мм ± 0,3 мм
(6,7 – 7,3 мм) Толщина:
3,2 мм ± 0,3 мм
(2,9 – 3,5 мм) Твердость:
Целевой показатель 35 Н (20 – 50 Н) 41 Н 42 Н 44 Н Истираемость: не более 1,0% 0,44 % 0,31 % 0,21 % Потеря при высушивании: не более 5,0% 2,22 % 1,84 % 2,65 % Время распадаемости:
Не более 60 секунд при использовании воды при температуре 37°C ± 2°C без диска 26 с 26 с 28 с Однородность единицы дозирования:
Количественное содержание золпидема в каждой таблетке должно находиться в пределах от 85,0% до 115,0% от заявленного содержания,
Показатель приемлемости <15,0 Минимум: 100,1 %
Максимум: 103,8 %
Среднее: 101,5%
ОСО: 1,4%
ПП: 3,4 Минимум: 99,2 %
Максимум: 104,2 %
Среднее: 99,2 %
ОСО: 1,8 %
ПП: 4,5 Минимум: 100,1 %
Максимум: 104,1 %
Среднее: 101,6%
ОСО: 1,4 %
ПП: 3,5 Растворение:
(аппарат с лопастной мешалкой, 50 об/мин, 900 мл 0,01н соляной кислоты) Минимум: 100,4 %
Максимум: 102,9 %
Среднее: 101,9 %
ОСО: 0,8 Минимум: 97,0 %
Максимум: 105,6 %
Среднее: 101,5 %
ОСО: 3,0 Минимум: 98,1 %
Максимум: 99,4%
Среднее: 98,6%
ОСО: 0,4 Содержание основного вещества:
5 мг в таблетке
(4,75 – 5,25 мг в таблетке)
95,0 – 105,0 % 10,05 мг в таблетке
100,5 % 9,94 мг в таблетке
99,4 % 9,99 мг в таблетке
99,9 % Степень дисперсии:
Гомогенная дисперсия должна обеспечивать прохождение через сетку сита с номинальным размером отверстия сита, составляющим 710 мкм Пройдено Пройдено Пройдено Однородность веса:
Не более 2 отдельных масс отклоняются от средней массы более, чем на 5% и ни одна из них не отклоняется более, чем на 10% Пройдено Пройдено Пройдено Сопутствующее вещество: Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Примесь золпидема A – не более 0,20 % Другие неизвестные примеси – не более 0,20% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Всего примесей – не более 0,50% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Анализ на микробиологическую чистоту: всего аэробных микробов: не более чем 1000 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Всего дрожжевых и плесневых грибков: не более 100 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г В 1 г должны отсутствовать следующие патогены: Кишечная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Золотистый стафилококк Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Синегнойная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Разновидности сальмонеллы (в 10 г) Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в 10 г Фактический выход прессованных таблеток на партию 98,48 % 98,70 % 98,65 %

ТАБЛИЦА 16

Испытания 4 5 6 Описание Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом, упакованные в алюминиевый блистер. Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом, упакованные в алюминиевый блистер. Круглые плоские таблетки со скошенными краями, обе поверхности гладкие, от белого до грязно-белого цвета, с характерным запахом, упакованные в алюминиевый блистер. Идентификация:
Прохождение испытания на основное вещество путем ВЭЖХ
Время удерживания основного пика в хроматограмме анализируемого раствора соответствует времени удерживания в хроматограмме стандартного раствора, как получено при испытании Пройдено Пройдено Пройдено Средний вес
150 мг ± 3%
(145,5 – 154,5 мг) 301,61 мг 301,13 мг 300,52 мг Диаметр:
7,0 мм ± 0,3 мм
(6,7 – 7,3 мм) Толщина:
3,2 мм ± 0,3 мм
(2,9 – 3,5 мм) Твердость:
Целевой показатель 35 Н (20 – 50 Н) 41 Н 40 Н 39 Н Истираемость: не более 1,0% 0,26 % 0,25 % 0,35 % Степень дисперсии:
Гомогенная дисперсия должна обеспечивать прохождение через сетку сита с номинальным размером отверстия сита, составляющим 710 мкм Пройдено Пройдено Пройдено Потеря при высушивании: не более 5,0% 1,34 % 0,82 % 1,09 % Время распадаемости:
Не более 60 секунд в воде при температуре 37°C ± 2°C без диска 28 с 27 с 30 с Однородность единицы дозирования:
Количественное содержание золпидема в каждой таблетке должно находиться в пределах от 85,0% до 115,0% от заявленного содержания,
Показатель приемлемости <15,0 Минимум: 100,1 %
Максимум: 103,8 %
Среднее: 101,5%
ОСО: 1,4%
ПП: 3,4 Минимум: 99,2 %
Максимум: 104,2 %
Среднее: 99,2 %
ОСО: 1,8 %
ПП: 4,5 Минимум: 100,1 %
Максимум: 104,1 %
Среднее: 101,6%
ОСО: 1,4 %
ПП: 3,5 Испытание на герметичность:
Пройдено в соответствии с текущей СОП № PR/OP-29 Пройдено Пройдено Пройдено Растворение:
(аппарат с лопастной мешалкой, 50 об/мин, 900 мл 0,01н соляной кислоты) Минимум: 98,3 %
Максимум: 100,5 %
Среднее: 99,4 %
ОСО: 0,8 Минимум: 98,9 %
Максимум: 101,0 %
Среднее: 99,8 %
ОСО: 0,9 Минимум: 98,5 %
Максимум: 101,6 %
Среднее: 99,9 %
ОСО: 1,1 Содержание основного вещества:
5 мг в таблетке
(4,75 – 5,25 мг в таблетке)
95,0 – 105,0 % 9,96 мг в таблетке
99,6 % 9,94 мг в таблетке
99,4 % 9,90 мг в таблетке
99,0 % Сопутствующее вещество: Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено Примесь золпидема A – не более 0,20 % Другие неизвестные примеси – не более 0,20% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Всего примесей – не более 0,50% Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Ниже предела обнаружения Анализ на микробиологическую чистоту: всего аэробных микробов: не более чем 1000 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Всего дрожжевых и плесневых грибков: не более 100 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г Менее 10 КОЕ/г В 1 г должны отсутствовать следующие патогены: Кишечная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Золотистый стафилококк Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Синегнойная палочка Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Не обнаружено в 1 г Разновидности сальмонеллы в 10 г Не обнаружено в 10 г Не обнаружено в Не обнаружено в Выход на упаковку (%) 99,09 % 99,08% 99,92 %

Кроме того, были проведены многочисленные эксперименты для получения композиций с 10 мг золпидема с наилучшим эффектом маскировки вкуса и эффектом приятного ощущения во рту. Например, были проведены эксперименты с разными партиями для получения композиций с 10 мг золпидема. Было обнаружено, что соотношение тартрата золпидема и полакрилина калия 1:8 является подходящим для маскировки вкуса с временем смешивания, составляющим 60. Кроме того, было также обнаружено, что ароматизатор со вкусом черной смородины является подходящим для маскировки вкуса с эффектом приятного ощущения во рту. Данные свойства для различных партий изображены в таблицах ниже. В таблице 17 описан эффект маскировки вкуса с точки зрения соотношения лекарственного средства к ионообменной смоле. В таблице 18 ниже изображен эффект маскировки вкуса с ароматизатором. В таблице 19 описан эффект маскировки вкуса с точки зрения времени смешивания.

ТАБЛИЦА 17

№ партии Соотношение лекарственного средства + Kyron T 134 Результат 7 1:8 Горький вкус отсутствует 8 1:4 Горький вкус 9 1:2 Очень горький вкус

ТАБЛИЦА 18

№ партии Лекарственное средство + ароматизатор Результат 10 Без ароматизатора Очень горький вкус 11 Ароматизатор со вкусом клубники Слегка горький вкус 12 Ароматизатор со вкусом черной смородины с концентрацией, составляющей 1% Менее горький вкус с эффектом приятного ощущения во рту 13 Ароматизатор со вкусом черной смородины с концентрацией, составляющей 0,5% Менее горький вкус с эффектом приятного ощущения во рту 14 Ароматизатор со вкусом черной смородины с концентрацией 0,25 % Горький без эффекта приятного ощущения во рту

ТАБЛИЦА 19

Соотношение лекарственное средство + Kyron T 134 1:8 Время смешивания Результат 60 мин Горький вкус отсутствует 30 мин Горький вкус 15 мин Очень горький вкус

Вышеизложенные описания конкретных вариантов реализации настоящего изобретения были приведены исключительно с целью иллюстрации и описания. Они не являются исчерпывающими и не ограничивают настоящее изобретение до точных описанных форм, при этом очевидно, что в свете приведенного выше описания возможны модификации и вариации. Варианты реализации были выбраны и описаны с целью наилучшего разъяснения принципов настоящего изобретения и их практического применения, тем самым обеспечивая специалистам в данной области техники возможность полноценного использования настоящего изобретения и вариантов реализации с различными модификациями в зависимости от конкретного случая применения. (Следует понимать, что предполагаются различные исключения и замены эквивалентов по мере возникновения или появления целесообразности обстоятельств, однако их целью является охват заявки или реализации без выхода за рамки сущности или объема формулы настоящего изобретения).

Группа изобретений относится к фармации, в частности к фармацевтической композиция золпидема. Композиция содержит физически смешанными в сухом виде тартрат золпидема и полакрилин калия в весовом соотношении 1:8. Также раскрыт способ получения композиции золпидема, который включает смешивание тартрата золпидема и полакрилина калия в весовом соотношении 1:8 с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом, смешивание добавки pharmaburst B2, моногидрата лактозы, безводного коллоидного диоксида кремния, подсластителя и ароматизатора с образованием ароматической смеси, смешивание сухой смеси с замаскированным вкусом и ароматической смеси с образованием промежуточной смеси, смешивание промежуточной смеси со стеаратом магния с образованием готовых к прессованию гранул композиции золпидема и прессование готовых к прессованию гранул композиции золпидема для получения сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта. Группа изобретений обеспечивает получение фармацевтической композиции золпидема с наилучшим эффектом маскировки вкуса и эффектом приятного ощущения во рту. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 7 ил., 19 табл., 2 пр.

1. Фармацевтическая композиция, содержащая:

физически смешанные в сухом виде тартрат золпидема и полакрилин калия в весовом соотношении 1:8.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит добавку phannaburst В2, моногидрат лактозы, безводный коллоидный диоксид кремния, подсластитель, ароматизатор и стеарат магния.

3. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой подсластитель представляет собой аспартам.

4. Фармацевтическая композиция по п. 2, в которой ароматизатор представляет собой ароматизатор со вкусом черной смородины.

5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где тартрат золпидема и полакрилин калия физически смешивают в течение 60 минут в роторном смесителе.

6. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой количество тартрата золпидема составляет 5 миллиграмм и количество полакрилина калия составляет 40 миллиграмм, и фармацевтическая композиция находится в форме сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой количество тартрата золпидема составляет 10 миллиграмм, количество полакрилина калия составляет 80 миллиграмм, и фармацевтическая композиция находится в форме сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта.

8. Способ получения фармацевтической композиции, включающий:

сухое физическое смешивание тартрата золпидема и полакрилина калия в весовом соотношении 1:8 с образованием сухой смеси с замаскированным вкусом;

смешивание добавки pharmaburst В2, моногидрата лактозы, безводного коллоидного диоксида кремния, подсластителя и ароматизатора с образованием ароматической смеси;

смешивание сухой смеси с замаскированным вкусом и ароматической смеси с образованием промежуточной смеси;

смешивание промежуточной смеси со стеаратом магния с образованием готовых к прессованию гранул фармацевтической композиции.

9. Способ по п. 8, в котором готовые к прессованию гранулы фармацевтической композиции прессуют для получения сублингвальной таблетки, диспергируемой в полости рта.

10. Способ по п. 9, в котором сублингвальная таблетка фармацевтической композиции, диспергируемая в полости рта, содержит 5 миллиграмм тартрата золпидема и 40 миллиграмм полакрилина калия.

11. Способ по п. 9, в котором сублингвальная таблетка фармацевтической композиции, диспергируемая в полости рта, содержит 10 миллиграмм тартрата золпидема и 80 миллиграмм полакрилина калия.