БИОФОТОННЫЕ КОМПОЗИЦИИ, НАБОРЫ И СПОСОБЫ Российский патент 2018 года по МПК A61K41/00 A61P1/02 A61P17/02 A61Q19/08 C09K11/02 C09K11/06 

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Фототерапия с недавних пор рассматривается как имеющая широкий диапазон применений как в медицинской, косметической областях, так и в стоматологической области для применения при хирургических вмешательствах, видах терапии и обследованиях. Например, была разработана фототерапия для лечения форм рака и опухолей с уменьшенной инвазивностью. Фототерапию также применяли для дезинфекции целевых областей в качестве противомикробной обработки. Также было выявлено, что фототерапия содействует заживлению ран.

Фотодинамическая терапия представляет собой тип фототерапии, который включает этап системного введения фоточувствительного средства в пораженную заболеванием или поврежденную ткань или поглощения фоточувствительного средства пораженной заболеванием или поврежденной тканью, причем за этим этапом следует специфичное к определенному участку применение активирующего света (фотодинамическая терапия). Такие схемы, тем не менее, часто связаны с нежелательными побочными эффектами, в том числе системной или локальной токсичностью вследствие непосредственного контакта фоточувствительных средств с тканями. Более того, такие существующие схемы часто демонстрируют низкую терапевтическую эффективность вследствие, например, слабого поглощения фоточувствительных средств целевыми тканями. Таким образом, целью настоящего раскрытия является обеспечение новых и улучшенных композиций и способов, полезных для фототерапии.

ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции и способы, полезные для фототерапии. В частности, биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию могут содержать хромофор в среде, такой как гелеобразующее средство, которая обеспечивает барьер так, что хромофор(ы) и другие компоненты местных биофотонных композиций не находятся в фактическом контакте с целевыми тканями и/или не проникают в целевые ткани. Иными словами, биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию могут содержать хромофор в среде, такой как гелеобразующее средство, которая обеспечивает барьер, придающий композициям фактическую устойчивость к просачиванию при применении. Применение таких биофотонных композиций в фототерапии, следовательно, не будет включать фактический непосредственный контакт целевых тканей с хромофором, который может быть потенциально токсичным для тканей или может вызывать нежелательные побочные эффекты.

Из одного аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая первый хромофор; и гелеобразующее средство, присутствующее в количестве, достаточном для образования геля композиции и придания биофотонной композиции фактической устойчивости к просачиванию так, что менее чем 15% по весу общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции при применении.

Из одного аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая первый хромофор; и гелеобразующее средство, присутствующее в количестве, достаточном для образования геля композиции и придания биофотонной композиции фактической устойчивости к просачиванию так, что менее чем 15% по весу общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции при применении, как измерено путем (i) помещения слоя биофотонной композиции толщиной 2 мм на верхнюю поверхность поликарбонатной (PC) мембраны диаметром 2,4-3 см с толщиной 10 микрон и размером пор 3 микрона, (ii) приведения в контакт нижней поверхности PC мембраны с фосфатно-солевым буферным раствором, содержащимся в приемной ячейке, и (iii) измерения содержания хромофора в приемной ячейке после периода времени обработки при комнатной температуре и давлении.

Из другого аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая по меньшей мере первый хромофор и гелеобразующее средство, где биофотонная композиция представляет собой гель или полужидкий материал и фактически устойчива к просачиванию так, что менее чем 15% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в ткань при контакте с тканью при применении. В определенных вариантах осуществления биофотонная композиция является пастообразной с тем, чтобы она могла подстраиваться под рельеф ткани.

Из другого аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая по меньшей мере первый хромофор и гелеобразующее средство, где биофотонная композиция является фактически светопроницаемой и фактически устойчива к просачиванию так, что менее чем 15% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в ткань при контакте с тканью при применении. Под фактически светопроницаемой подразумевается характеризующаяся пропусканием более чем приблизительно 20%.

Из дополнительного аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая по меньшей мере первый хромофор и гелеобразующее средство, где биофотонная композиция и/или гелеобразующее средство характеризуются вязкостью приблизительно 10000-100000, 10000-90000, 10000-80000, 10000-70000, 15000-80000, 15000-70000, 15000-50000 или 15000-45000 сП при измерении с помощью вискозиметра Wells-Brookfield HB с системой конус/плита и конуса CP-51 при комнатной температуре при скорости вращения 2 об/мин и крутящем моменте >10% или вискозиметра Brookfield DV-II+Pro со шпинделем №7 при 50 об/мин, 1 минуту.

Из еще одного дополнительного аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая первый хромофор в среде-носителе, где композиция инкапсулирована в мембрану, причем мембрана ограничивает просачивание первого хромофора так, что менее чем 15% общего количества хромофора просачивается из композиции при применении. В определенных вариантах осуществления мембрана является фактически светопроницаемой. Мембрану можно выбрать из липида, полимера, желатина, целлюлозы и циклодекстринов. Композиция также может содержать дендример, как например, в том числе поли(пропиленамин). Среда-носитель может представлять собой жидкость. Она также может представлять собой гель или полужидкий материал.

Из другого аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая первый хромофор и гелеобразующее средство, где вязкость биофотонной композиции составляет от приблизительно 10000 до приблизительно 100000 сП, предпочтительно от приблизительно 10000 до приблизительно 60000 сП, более предпочтительно от приблизительно 10000 до приблизительно 50000 сП. В определенных вариантах осуществления первый хромофор представляет собой флуорофор, который может поглощать и излучать свет из композиции. Предпочтительно биофотонная композиция имеет пастообразную консистенцию.

Из еще одного дополнительного аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая первый хромофор и второй хромофор в среде, где по меньшей мере один из первого и второго хромофоров является флуорофором. Первый хромофор может представлять собой флуоресцеин, а второй хромофор - эозин Y. Первый хромофор может представлять собой эозин Y, а второй хромофор - один или несколько из бенгальского розового, флоксина B и эритрозина B.

Из другого аспекта предусматривается биофотонная композиция, содержащая первый и второй хромофоры в среде, где первый хромофор представляет собой флуорофор, и где свет, излучаемый первым хромофором после фотоактивации, может фотоактивировать второй хромофор. В некоторых вариантах осуществления двух вышеупомянутых аспектов среда представляет собой гель или является гелеобразной. Среда может иметь пастообразную консистенцию.

Под ʹпри примененииʹ подразумевается в течение времени обработки, которое может составлять до приблизительно 5 минут, до приблизительно 10 минут, до приблизительно 15 минут, до приблизительно 20 минут, до приблизительно 25 минут или до приблизительно 30 минут. Время обработки может включать общую длительность периода времени, в течение которого композиция находится в контакте с тканями.

Фактически устойчивый к просачиванию, как можно понять, означает просачивание менее чем 15% общего количества хромофора из биофотонной композиции в фосфатно-солевой буферный раствор, содержащийся в приемной ячейке, через поликарбонатную (PC) мембрану диаметром 2,4-3 см с толщиной 10 микрон и размером пор 3 микрона, имеющую верхнюю сторону, на которую помещается слой биофотонной композиции толщиной 2 мм на 5 минут при комнатной температуре и давлении, и нижнюю сторону, которая находится в непосредственном контакте с фосфатно-солевым буферным раствором. Будет понятно, что если время обработки является более длительным, чем 5 минут, необходимо продление теста на просачивание до времени обработки.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего местная биофотонная композиция допускает просачивание менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% содержания указанного хромофора из биофотонной композиции или, по существу, отсутствие просачивания.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонная композиция представляет собой местную композицию. Предпочтительно композиция представляет собой гель, полужидкий материал или вязкую жидкость, которую можно наносить на обрабатываемую область. В некоторых вариантах осуществления композиция может оставаться на обрабатываемой области, когда обрабатываемая область переворачивается или наклоняется в течение времени обработки.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонная композиция является фактически светопроницаемой и/или прозрачной. Под фактически светопроницаемой подразумевается характеризующаяся пропусканием более чем приблизительно 20%. В некоторых вариантах осуществления светопроницаемость включает по меньшей мере 20%, 30%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 85%, 90%, 95% или 100% пропускание света через композицию толщиной 2 мм.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего композиция и/или гелеобразующее средство характеризуются вязкостью приблизительно 10000-100000, 10000-90000, 10000-80000, 10000-70000, 15000-80000, 15000-70000, 10000-50000, 10000-40000, 15000-50000 или 15000-40000 сП при измерении с помощью вискозиметра Wells-Brookfield HB с системой конус/плита и конуса CP-51 при комнатной температуре при скорости вращения 2 об/мин и крутящем моменте >10% или вискозиметра Brookfield DV-II+Pro со шпинделем №7 при 50 об/мин, 1 минуту.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего гелеобразующее средство выбрано из группы сшитых полимеров. Полимеры могут быть ковалентно или физически сшиты. Гелеобразующее средство можно выбрать из по меньшей мере одного из гидрофильного материала, гигроскопичного материала или гидратированного полимера. Гелеобразующее средство может быть полианионным по характеру заряда. В некоторых вариантах осуществления гелеобразующее средство содержит карбоксильные функциональные группы, которые могут содержать от 2 до 7 атомов углерода на функциональную группу.

Гелеобразующее средство может представлять собой синтетический полимер, выбранный из группы, состоящей из виниловых полимеров, сополимеров полиоксиэтилена-полиоксипропилена, поли(этиленоксида), акриламидных полимеров и их производных или солей. Гелеобразующее средство может представлять собой виниловый полимер, выбранный из группы следующих: полиакриловой кислоты, полиметакриловой кислоты, поливинилпирролидона или поливинилового спирта. Гелеобразующее средство может представлять собой карбоксивиниловый полимер или карбомер, полученный путем полимеризации акриловой кислоты. Карбоксивиниловый полимер или карбомер могут быть сшитыми.

В определенных вариантах осуществления гелеобразующее средство представляет собой высокомолекулярный сшитый полимер на основе полиакриловой кислоты, характеризующийся вязкостью в диапазоне приблизительно 10000-100000; 10000-80000; 15000-80000; 10000-70000; 15000-70000; 15000-40000, 10000-60000; 10000-50000; 10000-40000; 20000-100000; 25000-90000; 30000-80000; 30000-70000; 30000-60000; 25000-40000 сП. Полимер можно выбрать из группы, состоящей из без ограничения Carbopol® 940, Carbopol® 980, ETD 2020 NF, полимера Carbopol® 1382, 71G NF, 971P NF, 974P NF, 980 NF, 981 NF, 5984 EP, ETF 2020 NF, ultrez 10 NF, ultrez 20, ultrez 21, 1342 NF, 934 NF, 934P NF, 940 NF, 941 NF.

В определенных вариантах осуществления гелеобразующее средство представляет собой полимер на основе полиакриловой кислоты, сшитый с алкилакрилатом или аллилпентаэритритом, и присутствует в количестве от приблизительно 0,05% до приблизительно 5% по весу конечной композиции, предпочтительно от приблизительно 0,5% до приблизительно 2% по весу конечной композиции.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего гелеобразующее средство содержит белковый полимер, который можно выбрать из по меньшей мере одного из гиалуроната натрия, желатина и коллагена. Гелеобразующее средство может представлять собой желатин и может присутствовать в количестве, равном или большем чем приблизительно 4% по весу конечной композиции. Гелеобразующее средство может представлять собой коллаген и может присутствовать в количестве, равном или большем, чем приблизительно 5% по весу конечной композиции.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего гелеобразующее средство содержит полисахарид, который можно выбрать из по меньшей мере одного из крахмала, хитозана, хитина, агара, альгинатов, ксантана, каррагинана, гуаровой камеди, геллановой камеди, пектина и камеди бобов рожкового дерева. Гелеобразующее средство может присутствовать в количестве, равном или большем, чем приблизительно 0,01% по весу конечной композиции.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего гелеобразующее средство содержит по меньшей мере один гликоль. Гликоль можно выбрать из этиленгликоля и пропиленгликоля. Этиленгликоль может представлять собой полиэтиленгликоль.

В определенных вариантах осуществления биофотонная композиция может дополнительно содержать увлажнитель, такой как глицерин. Биофотонная композиция может дополнительно содержать заживляющие факторы, консерванты, регуляторы pH, хелатирующие агенты или подобное.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонная композиция инкапсулирована в мембрану, которая может быть непроницаемой или воздухопроницаемой для обеспечения возможности проникновения газов, а не жидкостей. Мембрана может быть светопроницаемой. Мембрана может содержать липид, полимер или желатин.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонная композиция дополнительно содержит средство, выделяющее кислород, которое может представлять собой перекись, или средство, выделяющее перекись, или воду. Средство, выделяющее кислород, можно выбрать из перекиси водорода, перекиси карбамида, перекиси бензоила, перкислоты, перекисей щелочных металлов, перкарбонатов щелочных металлов, перуксусной кислоты и перборатов щелочных металлов.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего первый хромофор может находиться в водном или спиртовом растворе в композиции. Гелеобразующее средство и раствор хромофора могут образовывать гидроколлоид.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего первый хромофор поглощает свет при длине волны 200-600 нм или 400-800 нм. В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего первый хромофор поглощает свет при длине волны в диапазоне видимого спектра. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор представляет собой флуоресцентный хромофор (флуорофор). Первый хромофор может представлять собой ксантеновый краситель. Первый хромофор можно выбрать из эозина Y, эозина B, эритрозина B, флуоресцеина, бенгальского розового и флоксина B. Первый хромофор может присутствовать в количестве от приблизительно 0,001% до приблизительно 40% по весу всей композиции, предпочтительно от приблизительно 0,005% до приблизительно 2% по весу всей композиции, более предпочтительно от приблизительно 0,01% до приблизительно 2% по весу всей композиции.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего композиция дополнительно содержит второй хромофор. Первый хромофор может характеризоваться эмиссионным спектром, который перекрывается по меньшей мере на 5%, 10%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70% со спектром поглощения второго хромофора. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор в местной биофотонной композиции характеризуется эмиссионным спектром, который перекрывается по меньшей мере на 1-10%, 5-15%, 10-20%, 15-25%, 20-30%, 25-35%, 30-40%, 35-45%, 50-60%, 55-65% или 60-70% со спектром поглощения второго хромофора, если он присутствует.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего первый хромофор переносит энергию ко второму хромофору при освещении светом. Освещение местной биофотонной композиции светом вызывает перенос энергии от первого хромофора ко второму хромофору. В некоторых вариантах осуществления второй хромофор излучает флуоресценцию и/или образует активные формы кислорода после поглощения энергии от первого хромофора. По меньшей мере один из хромофоров, например первый хромофор, может фотообесцвечиваться во время освещения светом. По меньшей мере один из хромофоров, например первый хромофор, может излучать флуоресценцию после освещения светом. В определенных вариантах осуществления биофотонная композиция не образует значительного количества тепла после освещения светом. В некоторых вариантах осуществления энергия, излучаемая биофотонной композицией, не вызывает повреждения ткани.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего второй хромофор может поглощать свет при длине волны в диапазоне видимого спектра. В некоторых вариантах осуществления второй хромофор характеризуется длиной волны поглощения, которая является относительно большей, чем у первого хромофора, например, более 10-100 нм, 20-80 нм, 25-70 нм или 30-60 нм.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего первый хромофор представляет собой эозин Y, и второй хромофор представляет собой один или несколько выбранных из флуоресцеина, флоксина B и эритрозина B. В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего первый хромофор представляет собой флуоресцеин, и второй хромофор представляет собой эозин Y. Необязательно может присутствовать третий хромофор, такой как бенгальский розовый. В других вариантах осуществления первый хромофор представляет собой бенгальский розовый. В некоторых вариантах осуществления биофотонная композиция содержит эозин и флуоресцеин. В других вариантах осуществления биофотонная композиция содержит эозин и бенгальский розовый. В других вариантах осуществления биофотонная композиция содержит флуоресцеин и бенгальский розовый. В других вариантах осуществления биофотонная композиция содержит флуоресцеин и бенгальский розовый.

Второй хромофор может присутствовать в количестве от приблизительно 0,0001% до приблизительно 40% по весу всей композиции, предпочтительно от приблизительно 0,0001% до приблизительно 2% по весу всей композиции.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего композиция содержит третий хромофор. Третий хромофор может представлять собой хлорофилл (например, хлорофиллин, хлорофилл a, хлорофилл b) или шафран.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего pH композиции находится в пределах диапазона от 4,0 до 7,0, предпочтительно в диапазоне от 4,0 до 6,5, более предпочтительно в диапазоне от 4,0 до 5,0. pH композиции также может находиться в пределах диапазона от 6,0 до 8,0, предпочтительно в диапазоне от 6,5 до 7,5.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонную композицию можно наносить на материал или пропитывать ею материал, такой как прокладка, повязка, тканая или нетканая ткань или подобное. Пропитанный материал можно применять в качестве маски (например, маски для лица) или повязки.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего биофотонная композиция дополнительно содержит по меньшей мере один световод внутри или рядом с композицией. Световод может представлять собой частицу, волокно или сеть волокон, состоящие из материала, который может передавать и/или излучать свет.

В определенных вариантах осуществления любого из вышеприведенного или нижеследующего композиция не содержит непрозрачных частиц, таких как диоксид кремния.

Из дополнительного аспекта предусматривается биофотонная композиция, которая описана выше, для применения при омолаживании кожи; для применения при лечении ран; для применения при лечении или предупреждении кожных нарушений (таких, как акне, псориаз); для применения при лечении или предупреждении периодонтита; для применения при лечении острого воспаления; или для применения при лечении грибковых, бактериальных или вирусных инфекций.

Из еще одного дополнительного аспекта предусматривается применение биофотонной композиции, которая описана выше, для омолаживания кожи, для лечения ран; для лечения или предупреждения кожных нарушений (таких, как акне, псориаз); для лечения или предупреждения периодонтита; для лечения острого воспаления; или для лечения грибковой, бактериальной или вирусной инфекций.

В другом аспекте предусматривается способ проведения косметической обработки, включающий местное нанесение на кожу биофотонной композиции, которая определена выше; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора. Косметическая обработка может содействовать омолаживанию кожи.

В дополнительном аспекте предусматривается способ содействия заживлению ран, включающий местное нанесение на рану биофотонной композиции, которая определена выше; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора. В определенных вариантах осуществления способа рана, которая описывается в данном документе, включает, например, хронические или острые раны, такие как язвы при синдроме диабетической стопы, язвы, образовавшиеся в результате давления, венозные язвы или ампутации. В некоторых вариантах осуществления способа проведения биофотонной терапии в отношении раны способ содействует уменьшению образования рубцовой ткани.

В еще одном дополнительном аспекте предусматривается способ лечения кожного нарушения с помощью биофотонной технологии, включающий местное нанесение биофотонной композиции, которая определена выше, на целевую ткань кожи, пораженную кожным нарушением; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора.

В дополнительном аспекте предусматривается способ лечения акне с помощью биофотонной технологии, включающий местное нанесение биофотонной композиции, которая определена выше, на целевую ткань, где ткань представляет собой очаг акне или рубец после акне; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора.

В другом аспекте предусматривается способ лечения периодонтального заболевания с помощью биофотонной технологии, включающий местное внесение биофотонной композиции, которая определена выше, в зубодесневой карман; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора.

В определенных вариантах осуществления любого способа согласно настоящему раскрытию биофотонную композицию освещают в течение любого периода времени в обработке, за который активируется биофотонная композиция, например, 1-30 минут, предпочтительно менее чем 20 минут, 15 минут, 10 минут или приблизительно 5 минут. Время обработки может соответствовать времени, которое требуется для фотообесцвечивания первого хромофора, или быть дольше него. В определенных вариантах осуществления способ согласно настоящему раскрытию включает этап освещения биофотонной композиции в течение периода по меньшей мере 30 секунд, 2 минуты, 3 минуты, 5 минут, 7 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут или 30 минут. В некоторых вариантах осуществления биофотонную композицию освещают в течение периода по меньшей мере 3 минуты. Предпочтительно, биофотонную композицию освещают видимым некогерентным светом, таким как фиолетовый и/или голубой свет. Можно использовать любой другой подходящий источник света.

Расстояние до источника света от биофотонной композиции может являться любым расстоянием, на котором можно доставить соответствующую плотность мощности света к биофотонной композиции и/или ткани кожи, например, 5, 10, 15 или 20 см. Биофотонную композицию наносят местно с любой подходящей толщиной. Как правило, биофотонную композицию наносят местно на кожу или раны с толщиной по меньшей мере приблизительно 2 мм, от приблизительно 2 мм до приблизительно 10 мм.

В определенных вариантах осуществления способов согласно настоящему раскрытию биофотонную композицию удаляют с области обработки после применения света. Соответственно биофотонную композицию удаляют с области обработки в течение по меньшей мере 30 секунд, 2 минут, 3 минут, 5 минут, 7 минут, 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут или 30 минут после нанесения. В некоторых вариантах осуществления биофотонную композицию удаляют после периода по меньшей мере 3 минуты после нанесения биофотонной композиции на обрабатываемую область.

В определенных других вариантах осуществления композиция остается на обрабатываемой зоне и может быть подвергнута повторному освещению, если необходимо. Биофотонную композицию можно сохранять на своем месте в течение периода до одной, двух или трех недель. Композиция может быть подвергнута повторному освещению светом, который может включать освещение, исходящее из окружающей среды, с различными интервалами. В этом случае композицию можно прикрыть на период между воздействиями света. Например, биофотонной композицией можно пропитывать повязку и помещать внутрь или на рану и оставлять на месте в течение длительного периода времени (например, более одного дня).

В определенных вариантах осуществления способа лечения акне с помощью биофотонной технологии средство для обработки можно наносить на ткань кожи, как например, на лице, однократно, двукратно, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в неделю, ежедневно или с любой другой частотой. Общее время обработки может составлять одну неделю, две недели, три недели, четыре недели, пять недель, шесть недель, семь недель, восемь недель, девять недель, десять недель, одиннадцать недель, двенадцать недель или любой другой промежуток времени, считающийся подходящим. В определенных вариантах осуществления лицо может быть поделено на отдельные зоны (щеки, лоб), и при этом каждую зону обрабатывают отдельно. Например, композицию можно наносить местно на первую часть, и данную часть освещают светом, и биофотонную композицию затем удаляют. Затем композицию наносят на вторую часть, освещают и удаляют. Наконец, композицию наносят на третью часть, освещают и удаляют.

В определенных вариантах осуществления способа лечения ран с помощью биофотонной технологии средство для обработки можно вносить в или наносить на рану однократно, двукратно, три раза, четыре раза, пять раз или шесть раз в неделю, ежедневно или с любой другой частотой. Общее время обработки может составлять одну неделю, две недели, три недели, четыре недели, пять недель, шесть недель, семь недель, восемь недель, девять недель, десять недель, одиннадцать недель, двенадцать недель или любой другой промежуток времени, считающийся подходящим.

Раскрытые способы лечения акне, ран или других кожных состояний могут дополнительно включать, например, введение системного или местного лекарственного средства до, во время или после лечения с помощью биофотонной технологии. Лекарственное средство может представлять собой антибиотик, гормональное лечебное средство или любой другой фармацевтический препарат, который может помочь в лечении акне или ран. Сочетание системного лечения с местным лечением с помощью биофотонной технологии может сокращать продолжительность времени системного лечения.

Из другого аспекта предусматривается набор, содержащий композицию, которая описана выше, и один или несколько из источника света для активации хромофора, инструкции по применению композиции и/или источника света, повязки и устройства для нанесения и/или удаления композиции с обрабатываемой зоны.

Из другого аспекта предусматривается набор, содержащий первый компонент, содержащий первый хромофор; и второй компонент, содержащий гелеобразующее средство, присутствующее в количестве, достаточном для образования геля композиции или загустевания композиции и придания биофотонной композиции фактической устойчивости к просачиванию так, что менее чем 15% по весу общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции при применении.

Из еще одного дополнительного аспекта предусматривается набор, содержащий первый компонент, содержащий первый хромофор; и второй компонент, содержащий гелеобразующее средство, где, в сочетании, первый компонент и второй компонент образуют биофотонную композицию, фактически устойчивую к просачиванию так, что менее чем 15% по весу общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции при применении. Первый компонент и/или второй компонент также могут быть по отдельности устойчивыми к просачиванию.

Из другого аспекта предусматривается набор, содержащий первый компонент, содержащий композицию, которая описана выше, и второй компонент, содержащий средство, выделяющее кислород. В частности, первый компонент может содержать первый хромофор и гелеобразующее средство, где композиция первого компонента, а также объединенные первый и второй компоненты композиции являются фактически устойчивыми к просачиванию так, что менее чем 15% по весу общего количества хромофора просачивается при применении.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На фиг. 1 изображено поглощение света различными слоями кожи (Samson et al. Evidence Report/Technology Assessment 2004, 111, pages 1-97).

На фиг. 2 показан стоксов сдвиг.

На фиг. 3 показаны спектры поглощения и эмиссионные спектры донорного и акцепторного хромофоров. Также показано перекрытие спектров между спектром поглощения акцепторного хромофора и эмиссионным спектром донорного хромофора.

Фиг. 4 представляет собой схематическое представление диаграммы Яблонского, которая иллюстрирует связанные переходы, предполагаемые между излучением донора и поглощением акцептора.

На фиг. 5 изображена экспериментальная установка теста высвобождения in vitro для оценки просачивания хромофора(ов) из биофотонных композиций (пример 6).

Фиг. 6А и 6В представляют собой спектры поглощения и эмиссионные спектры, соответственно, композиции согласно определенным вариантам осуществления настоящего раскрытия, которая включает эозин и флуоресцеин в геле (пример 1).

Фиг. 7А и 7В представляют собой спектры поглощения и эмиссионные спектры, соответственно, композиции согласно определенным вариантам осуществления настоящего раскрытия, которая включает эозин и флуоресцеин в водном растворе (пример 2).

Фиг. 8А и 8В представляют собой спектры поглощения и эмиссионные спектры, соответственно, композиции согласно определенным вариантам осуществления настоящего раскрытия, которая включает эозин, флуоресцеин и бенгальский розовый в геле (пример 3).

Фиг. 9А и 9В представляют собой спектры поглощения и эмиссионные спектры, соответственно, композиции согласно определенным вариантам осуществления настоящего раскрытия, которая включает эозин, флуоресцеин и бенгальский розовый в водном растворе (пример 4).

Фиг. 10 представляет собой эмиссионный спектр, иллюстрирующий интенсивность за время, в течение которого свет излучается из биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию, тестируемой в примере 5.

Фиг. 11 представляет собой эмиссионный спектр, иллюстрирующий интенсивность за время, в течение которого свет излучается из биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию, тестируемой в примере 7.

На фиг. 12 показано воздействие биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию на экспрессию Ki67 (пример 10).

На фиг. 13 показано, что излучаемая флуоресценция из хромофора в композиции стремительно возрастает с повышением концентрации композиции, но снижается до плато при дальнейшем повышении концентрации эозина Y (сверху) и флуоресцеина (снизу) (пример 13).

На фиг. 14 показано, что эозин и бенгальский розовый действуют синергично (пример 14).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

(1) Обзор

Были разработаны схемы фотодинамической терапии для содействия заживлению ран, омолаживанию кожи лица и лечения различных кожных нарушений. Тем не менее, эти способы требуют непосредственного нанесения фоточувствительного средства на целевую кожу и/или поглощения фоточувствительного средства клетками кожи. Как упоминалось выше, непосредственный контакт фоточувствительного средства с тканью может приводить к нежелательным побочным эффектам, в том числе к повреждению/разрушению клеток и системной или локальной токсичности, у пациента. Более того, многие существующие схемы фотодинамической терапии часто демонстрируют низкую терапевтическую эффективность вследствие, например, слабого поглощения фоточувствительных средств клетками кожи в целевой области. По этой причине многие схемы требуют времени ожидания от приблизительно одного до 72 часов для обеспечения возможности интернализации фотосенсибилизатора.

В фототерапии, с другой стороны, используют терапевтический эффект света. Тем не менее, для обеспечения терапевтических длин волн и интенсивностей света часто требуются дорогие и сложные источники света.

Настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции, которые являются полезными при фототерапии и которые включают фотоактивные экзогенные хромофоры, которые могут излучать терапевтический свет или которые могут содействовать терапевтическому воздействию на обрабатываемую область путем активации других компонентов биофотонной композиции. Настоящее раскрытие также предусматривает способы, подходящие для содействия заживлению ран, косметической обработки кожи, такой как омолаживание кожи, лечения акне и лечения других кожных нарушений, лечения острого воспаления, которые отличаются от общепринятой фотодинамической терапии.

Биофотонная терапия с использованием композиций согласно настоящему изобретению не основывается на интернализации хромофора в клетки или фактическом контакте с целевыми клетками или тканями. Таким образом, нежелательные побочные эффекты, вызванные непосредственным контактом, можно сократить, свести к минимуму или предотвратить. Чаще всего хромофор имеет поверхностный контакт с тканью, на которую наносят композицию, который, вероятно, будет очень кратковременным вследствие малых длительностей времени обработки. Кроме того, в отличие от фотодинамической терапии, биофотонная терапия с вариантами осуществления биофотонных композиций согласно настоящему изобретению не основывается на гибели или повреждении клеток. Фактически, заявителями в in vitro исследованиях было показано, что биофотонная композиция согласно варианту осуществления настоящего раскрытия снижала некроз клеток (см. пример 10).

(2) Определения

Перед продолжением более подробного описания настоящего раскрытия, следует понимать, что данное раскрытие не ограничивается конкретными композициями или этапами способа, поскольку они могут изменяться. Следует обратить внимание, что используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают соответствующие формы множественного числа, если контекст явно не требует иного.

Используемое в данном документе выражение “приблизительно” в контексте заданного значения или диапазона относится к значению или диапазону, которые находятся в пределах 20%, предпочтительно в пределах 10% и более предпочтительно в пределах 5% от заданного значения или диапазона.

Целесообразно указать, что “и/или” при использовании в данном документе следует принимать за конкретное раскрытие каждого из двух определенных признаков или компонентов с или без другого из них. Например, “A и/или B” следует принимать за конкретное раскрытие каждого из (i) A, (ii) B и (iii) A и B, как если бы каждое приводилось в данном документе отдельно.

“Биофотонный” относится к образованию, обращению, выявлению и применению фотонов в относящемся к биологии контексте. Другими словами, биофотонные композиции проявляют свои физиологические эффекты преимущественно вследствие образования фотонов и обращения с ними. “Биофотонная композиция” представляет собой описанную в данном документе композицию, которая может активироваться светом с образованием фотонов для относящихся к биологии применений.

“Гели” определены как фактически разведенные сшитые системы. Гели могут представлять собой полужидкие материалы и фактически не проявлять текучесть при нахождении в стационарном состоянии при комнатной температуре (например, приблизительно 20-25°C). Под стационарным состоянием в данном документе подразумевается в течение времени обработки и при условиях обработки. Гели, как определено в данном документе, могут быть физически или химически сшитыми. Как определено в данном документе, гели также включают гелеобразные композиции, такие как вязкие жидкости.

“Местная” означает таковую, которую наносят на поверхности тела, такие как кожа, слизистые оболочки, влагалище, ротовая полость, внутренние области послеоперационных ран и подобное.

Выражения “хромофор”, “фотоактивирующее средство” и “фотоактиватор” используются в данном документе взаимозаменяемо. Хромофор означает химическое соединение, способное при контакте со световым излучением к поглощению света. Хромофор легко подвергается фотовозбуждению и может затем переносить свою энергию к другим молекулам или излучает ее в виде света.

“Фотообесцвечивание” означает фотохимическое разрушение хромофора.

“Просачивание” означает высвобождение одного или нескольких компонентов биофотонной композиции (например, хромофора(ов) из композиции в окружающую среду, такую как, например, область раны или ткань, обрабатываемую композицией. Свойства просачивания биофотонной композиции можно измерять с помощью (i) помещения слоя биофотонной композиции толщиной 2 мм на верхнюю сторону поликарбонатной (PC) мембраны с диаметром от 2,4 до 3 см, толщиной 10 мкм и размером пор 3 мкм, причем нижняя сторона мембраны находится в контакте с фосфатно-солевым буферным раствором в приемной ячейке, (ii) обеспечения возможности расположения биофотонной композиции на верхней поверхности мембраны при комнатной температуре и давлении в течение периода времени, соответствующего времени обработки с применением биофотонной композиции, и (iii) удаления образца раствора из приемной ячейки и измерения концентрации хромофора в растворе.

Предполагается, что выражение “актинический свет” означает световую энергию, излучаемую из конкретного источника света (например, лампы, LED или лазера), и она способна поглощаться материалом (например, хромофором или фотоактиватором, определенным выше). В предпочтительном варианте осуществления актинический свет представляет собой видимый свет.

Как используется в данном документе, “гигроскопичное” вещество представляет собой вещество, способное к поглощению воды, например, путем абсорбции или адсорбции, даже при относительной влажности до 50% при комнатной температуре (например, приблизительно 20-25°C).

“Непроницаемая мембрана” означает, что материал, содержащийся внутри мембраны, является достаточно или фактически непроницаемым для окружающей среды так, что перемещение такого материала за пределы мембраны и/или перемещение компонентов окружающей среды (такой как вода) в мембрану является настолько слабым, что фактически не оказывает отрицательного влияния на функционирование или активность материалов, удерживаемых внутри мембраны. Непроницаемая мембрана может быть ʹвоздухопроницаемойʹ в том плане, что допускается поток газа через мембрану, тогда как поток жидкости не допускается. Непроницаемая мембрана может также обеспечивать возможность избирательного перемещения некоторых материалов через мембрану, но не других материалов.

“Рана” означает повреждение любой ткани, в том числе, например, острые, подострые раны, раны с отсроченным или сложным заживлением и хронические раны. Примеры ран могут включать открытые и закрытые раны. Раны включают, например, ожоги, резаные раны, иссечения, повреждения, рваные раны, ссадины, колотые или проникающие раны, огнестрельные раны, послеоперационные раны, закрытые травмы, гематомы, раздавленные раны, язвы (такие как, например, в результате давления, венозные, в результате давления или диабетические), раны, вызванные периодонтитом (воспалением периодонта).

“Омолаживание кожи” означает процесс уменьшения, ослабления, замедления или обращения одного или нескольких признаков старения кожи. Например, обычные признаки старения кожи включают без ограничения возникновение мелких морщинок или складок, тонкую и прозрачную кожу, потерю нижележащего жира (приводящую к впалым щекам и глазницам, а также заметной потере плотности на руках и шее), разрежение кости (так что кости удаляются от кожи вследствие разрежения кости, что вызывает обвисшую кожу), сухую кожу (которая может чесаться), невозможность достаточного потения для охлаждения кожи, нежелательные волосы на лице, веснушки, возрастные пятна, сосудистые звездочки, шероховатую и жесткую кожу, мелкие складки, которые исчезают при растягивании, дряблую кожу или покрытое пятнами лицо. Согласно настоящему раскрытию один или несколько из вышеуказанных признаков старения можно уменьшить, ослабить, замедлить или даже обратить с помощью композиций и способов согласно настоящему раскрытию.

(3) Местные биофотонные композиции

Настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции. Биофотонные композиции представляют собой композиции, которые в широком смысле активируются светом (например, фотонами) с конкретной длиной волны. Эти композиции содержат по меньшей мере один экзогенный хромофор, который активируется светом и ускоряет дисперсию световой энергии, что приводит к излучению света, оказывающего терапевтический эффект сам по себе, и/или к фотохимической активации других средств, содержащихся в композиции (например, к ускорению процесса разрушения перекиси (средства, выделяющего кислород), если такое соединение присутствует в композиции или в обрабатываемой области, приводя к образованию кислородных радикалов, таких как синглетный кислород). Композиция может содержать средство, выделяющее кислород, которое при смешивании с первым хромофором и последующей активации светом может фотохимически активироваться, что может приводить к образованию кислородных радикалов, таких как синглетный кислород.

В некоторых аспектах настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции, содержащие по меньшей мере первый хромофор в среде, где композиция фактически устойчива к просачиванию так, что малое или незначительное количество хромофора просачивается из биофотонной композиции в обрабатываемую область (например, ткань), на которую наносят композицию во время обработки. В определенных вариантах осуществления это достигается с помощью среды, содержащей гелеобразующее средство, которое замедляет или ограничивает перемещение или просачивание хромофора. В других вариантах осуществления это достигается путем обеспечения инкапсулирующей мембраны вокруг первого хромофора в среде. Таким образом, контакт хромофора и ткани можно свести к минимуму или его можно избежать.

В некоторых аспектах биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию не окрашивают ткань, на которую их местно наносят во время обработки. Окрашивание определяют с помощью визуальной оценки того, окрашивает ли биофотонная композиция белую тестовую бумагу, насыщенную раствором из 70% по объему этанола/30% по объему воды, находящуюся в контакте с биофотонной композицией в течение периода времени, соответствующего необходимому времени обработки. В некоторых вариантах осуществления биофотонная композиция согласно настоящему раскрытию не окрашивает визуально белую тестовую бумагу, насыщенную раствором из 70% по объему этанола/30% по объему воды, находящуюся в контакте с биофотонной композицией при атмосферном давлении в течение периода времени, соответствующего необходимому времени обработки. В определенных вариантах осуществления время, соответствующее времени обработки, составляет по меньшей мере приблизительно 5 минут, по меньшей мере приблизительно 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут или 30 минут.

Если хромофор поглощает фотон с определенной длиной волны, он становится возбужденным. Это является нестабильным состоянием, и молекула старается вернуться к основному состоянию, отдавая избыточную энергию. Для некоторых хромофоров благоприятным является излучение избытка энергии в виде света при превращении обратно в основное состояние. Этот процесс называют флуоресценцией. Пиковая длина волны излучаемой флуоресценции сдвигается в направлении больших значений длины волны по сравнению со значениями поглощаемой длины волны (ʹстоксов сдвигʹ). Излучаемая энергия флуоресценции может затем переноситься к другим компонентам композиции или к обрабатываемой области, на которую местно наносят биофотонную композицию. На фиг. 1 показаны различные глубины проникновения света с разной длиной волны. Отличающиеся значения длины волны света могут оказывать отличающиеся и дополняющие терапевтические эффекты в отношении ткани. Стоксов сдвиг проиллюстрирован на фиг. 2.

Не вдаваясь в теорию, считают, что флуоресцентный свет, излучаемый фотоактивированными хромофорами, может обладать терапевтическими свойствами вследствие своих фемто-, пико- или наносекундных свойств излучения, которые могут распознаваться биологическими клетками и тканями, приводя к благоприятной модуляции биологических свойств. Кроме того, излучаемый флуоресцентный свет имеет большую длину волны и, следовательно, проникает в ткань глубже, чем активирующий свет. Облучение ткани светом с таким широким диапазоном длин волны, включающих в некоторых вариантах осуществления активирующий свет, который проходит через композицию, может оказывать отличающиеся и дополняющие эффекты в отношении клеток и тканей. Более того, в вариантах осуществления композиции, содержащей средство(а), выделяющее(ие) кислород, авторы настоящего изобретения наблюдали образование микропузырьков внутри композиции, которое может быть связано с образованием молекул кислорода фотоактивированными хромофорами. Это может оказывать физическое воздействие на ткань, к которой ее применяют, например, путем удаления биопленки и санации раневой полости от некротической ткани или обеспечения стимуляции давлением. Биопленку также можно подвергнуть предварительной обработке средством, выделяющим кислород, для ослабления биопленки перед обработкой композицией согласно настоящему раскрытию.

Определенные варианты осуществления биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию являются фактически прозрачными/светопроницаемыми и/или характеризуются высоким пропусканием света для создания возможности рассеивания света в и по композиции. Таким образом, зону ткани под композицией можно обрабатывать как флуоресцентным светом, излучаемым композицией, так и светом, которым облучают композицию для ее активации, что может создавать благоприятное воздействие различных терапевтических эффектов света с различными значениями длины волны.

Процент пропускания биофотонной композиции можно измерять в диапазоне длин волн от 250 нм до 800 нм с использованием, например, спектрофотометра для измерения в УФ-видимой области Perkin-Elmer Lambda серии 9500. В качестве альтернативы спектрофотометр Synergy HT (BioTek Instrument, Inc.) можно использовать в диапазоне значений длины волны от 380 нм до 900 нм.

Пропускание рассчитывают в соответствии со следующим уравнением:

где A представляет собой поглощение, T представляет собой пропускание, I₀ представляет собой интенсивность излучения перед прохождением через материал, I представляет собой интенсивность света, проходящего через материал.

Значения можно нормализовать к толщине. Как указано в данном документе, % пропускания (светопроницаемость) является измеренным для образца толщиной 2 мм при длине волны 526 нм. Будет ясно, что можно использовать другие значения длины волны.

В некоторых вариантах осуществления биофотонная композиция характеризуется прозрачностью или светопроницаемостью, которая превышает 15%, 20%, 30%, 40%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80% или 85%. В некоторых вариантах осуществления прозрачность превышает 70%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99%. Все значения пропускания, изложенные в данном документе, являются измеренными на образце толщиной 2 мм с использованием спектрофотометра Synergy HT при длине волны 526 нм.

Варианты осуществления биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию предназначены для местных применений. Биофотонная композиция может присутствовать в форме полужидкого материала или вязкой жидкости, характеризующимися свойствами, которые ограничивают просачивание хромофора(ов) из композиции до менее чем 15% по весу. Предпочтительно биофотонные композиции представляют собой гели или являются гелеобразными, в том числе вязкими жидкостями, и они характеризуются пастообразной консистенцией при комнатной температуре (например, приблизительно 20-25°C), перед освещением. Под пастообразным подразумевают, что композицию можно местно наносить на обрабатываемую область с толщиной приблизительно 2 мм. Пастообразные композиции могут подстраиваться под рельеф обрабатываемой области, например раны. Они могут иметь преимущества перед неподстраивающимся материалом в том, что можно достичь лучшего и/или более полного освещения обрабатываемой области.

Эти композиции можно описать, исходя из компонентов, составляющих композицию. В качестве дополнения или альтернативы, композиции согласно настоящему раскрытию характеризуются функциональными и структурными свойствами, и эти свойства также можно применять для определения и описания композиций. Отдельные компоненты композиции согласно настоящему раскрытию подробно описаны ниже.

(a) Хромофоры

Местные биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию содержат один или несколько хромофоров, которые могут рассматриваться как экзогенные, например, не присутствующие в естественных условиях в коже или ткани. Хромофоры содержатся или удерживаются внутри биофотонной композиции так, что они фактически не контактируют с целевой тканью, на которую композицию наносят, в течение времени обработки. Таким образом, полезные и терапевтические свойства хромофора можно использовать без возможных повреждающих эффектов, вызванных контактом хромофор-клетка.

Подходящими хромофорами могут быть флуоресцентные красители (или красящие вещества), хотя также можно применять другие группы красителей или красители (биологические и гистологические красители, пищевые красители, каротиноиды, встречающиеся в естественных условиях флуоресцентные и другие красители). Подходящие хромофоры могут представлять собой такие, которые являются общепризнанными как безопасные (Generally Regarded As Safe) (GRAS), хотя хромофоры, которые не являются хорошо переносимыми кожей или другими тканями можно включить в биофотонную композицию, поскольку контакт с кожей является минимальным при применении, вследствие основного свойства композиции, заключающегося в барьере для просачивания.

В определенных вариантах осуществления местная биофотонная композиция согласно настоящему раскрытию содержит первый хромофор, который подвергается частичному или полному фотообесцвечиванию при применении света. Под фотообесцвечиванием подразумевают фотохимическую деструкцию хромофора, которую можно в целом визуально представить как потерю цвета.

В некоторых вариантах осуществления первый хромофор поглощает при длине волны в диапазоне видимого спектра, как например, при длине волны приблизительно 380-800 нм, 380-700 или 380-600 нм. В других вариантах осуществления первый хромофор поглощает при длине волны приблизительно 200-800 нм, 200-700 нм, 200-600 нм или 200-500 нм. В одном варианте осуществления первый хромофор поглощает при длине волны приблизительно 200-600 нм. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор поглощает свет при длине волны приблизительно 200-300 нм, 250-350 нм, 300-400 нм, 350-450 нм, 400-500 нм, 400-600 нм, 450-650 нм, 600-700 нм, 650-750 нм или 700-800 нм.

Специалист в данной области техники поймет, что оптические свойства конкретного хромофора могут изменяться в зависимости от окружающей среды хромофора. Таким образом, как используется в данном документе, длина волны (или спектр) поглощения и/или излучения для конкретного хромофора соответствует длинам волн (или спектру), измеренным в биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию.

Биофотонные композиции, раскрытые в данном документе, могут включать по меньшей мере один дополнительный хромофор. Комбинирование хромофоров может повышать фотопоглощение с помощью объединенных молекул красителей и усиления поглощения и селективности фото-биомодуляции. Оно создает множество возможностей получения новых смесей фоточувствительных и/или селективных хромофоров.

Когда такие многохромофорные композиции освещают светом, может происходить перенос энергии между хромофорами. Этот процесс, известный как резонансный перенос энергии, представляет собой фотофизический процесс, посредством которого возбужденный ʹдонорныйʹ хромофор (также называемый в данном документе первым хромофором) переносит свою энергию возбуждения к ʹакцепторномуʹ хромофору (также называемому в данном документе вторым хромофором). Эффективность и направленность резонансного переноса энергии зависит от спектральных характеристик донорного и акцепторного хромофоров. В частности, поток энергии между хромофорами зависит от перекрытия спектров, отражающего относительное расположение и формы спектров поглощения и эмиссионных спектров. Для возникновения переноса энергии эмиссионный спектр донорного хромофора перекрывается со спектром поглощения акцепторного хромофора (фиг. 3).

Перенос энергии проявляется через понижение или гашение излучения донора и сокращения времени нахождения в возбужденном состоянии, сопровождаемого также повышением интенсивности излучения акцептора. Фиг. 4 представляет собой диаграмму Яблонского, которая иллюстрирует связанные переходы, предполагаемые между излучением донора и поглощением акцептора.

Для повышения эффективности переноса энергии донорный хромофор должен иметь хорошие характеристики для поглощения фотонов и излучения фотонов. Кроме того, полагают, что чем большее перекрытие существует между эмиссионными спектрами донорных хромосфер и спектрами поглощения акцепторного хромофора, тем лучше донорный хромофор может переносить энергию к акцепторному хромофору.

В определенных вариантах осуществления местная биофотонная композиция согласно настоящему раскрытию дополнительно содержит второй хромофор. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор характеризуется эмиссионным спектром, который перекрывается по меньшей мере приблизительно на 80%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10% со спектром поглощения второго хромофора. В одном варианте осуществления первый хромофор характеризуется эмиссионным спектром, который перекрывается по меньшей мере приблизительно на 20% со спектром поглощения второго хромофора. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор характеризуется эмиссионным спектром, который перекрывается по меньшей мере на 1-10%, 5-15%, 10-20%, 15-25%, 20-30%, 25-35%, 30-40%, 35-45%, 50-60%, 55-65% или 60-70% со спектром поглощения второго хромофора.

Процент перекрытия спектров, как используется в данном документе, означает % перекрытия диапазона длин волн излучения донорного хромофора с диапазоном длин волн поглощения акцепторного хромофора, измеренного при полной ширине спектра на четверти высоты максимума (FWQM). Например, на фиг. 3 показаны нормализованные спектры поглощения и эмиссионные спектры донорного и акцепторного хромофоров. Спектральный FWQM спектра поглощения акцепторного хромофора составляет от приблизительно 60 нм (от 515 нм до приблизительно 575 нм). Перекрытие спектра донорного хромофора со спектром поглощения акцепторного хромофора составляет приблизительно 40 нм (от 515 нм до приблизительно 555 нм). Таким образом, % перекрытия можно рассчитать как 40 нм/60 нм × 100=66,6%.

В некоторых вариантах осуществления второй хромофор поглощает при длине волны в диапазоне видимого спектра. В определенных вариантах осуществления второй хромофор характеризуется длиной волны поглощения, которая является относительно большей, чем таковая у первого хромофора в пределах диапазона приблизительно 50-250, 25-150 или 10-100 нм.

Как обсуждалось выше, применение света к композициям согласно настоящему раскрытию может приводить в результате к каскаду переноса энергии между хромофорами. В определенных вариантах осуществления такой каскад переноса энергии обеспечивает фотоны, которые проникают в эпидермис, дерму и/или слизистую в целевой ткани, в том числе такие, как область раны или ткань, пораженная акне или кожным нарушением. В некоторых вариантах осуществления такой каскад переноса энергии не сопровождается сопутствующим образованием тепла. В некоторых других вариантах осуществления каскад переноса энергии не приводит в результате к повреждению ткани.

Необязательно, если местная биофотонная композиция содержит первый и второй хромофор, первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,005-40% от веса композиции, и второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления вес хромофора или комбинации хромофоров от общего веса может составлять величину от приблизительно 0,005-40,001% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,005-1%, 0,01-2%, 0,02-1%, 0,02-2%, 0,05-1%, 0,05-2%, 0,05-1%, 0,05-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-1%, 0,001-2%, 0,001-0,01%, 0,01-0,1%, 0,1-1,0%, 1-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления вес хромофора или комбинации хромофоров от общего веса может составлять величину от приблизительно 0,005-1%, 0,01-2%, 0,05-2%, 0,5-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40,05% от веса композиции.

В некоторых вариантах осуществления хромофор или хромофоры выбирают так, что излучаемый ими флуоресцентный свет при фотоактивации находится в пределах одной или нескольких из зеленой, желтой, оранжевой, красной и инфракрасной частей электромагнитного спектра, например, с пиком длины волны в диапазоне от приблизительно 490 нм до приблизительно 800 нм. В определенных вариантах осуществления излучаемый флуоресцентный свет характеризуется плотностью мощности от 0,005 до приблизительно 10 мВт/см², от приблизительно 0,5 до приблизительно 5 мВт/см².

Подходящие хромофоры, которые можно применять в местных биофотонных композициях согласно настоящему раскрытию, включают без ограничения следующие:

Хлорофилльные красители

Примерные хлорофилльные красители включают без ограничения хлорофилл a; хлорофилл b; растворимый в масле хлорофилл; бактериохлорофилл a; бактериохлорофилл b; бактериохлорофилл c; бактериохлорофилл d; протохлорофилл; протохлорофилл a; амфифильное производное 1 хлорофилла; и амфифильное производное 2 хлорофилла.

Ксантеновые производные

Примерные ксантеновые красители включают без ограничения эозин B (4ʹ,5ʹ-дибром,2ʹ,7ʹ-динитрофлуоресцеин, дианион); эозин Y; эозин Y (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрабром-флуоресцеин, дианион); эозин (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрабром-флуоресцеин, дианион); сложный метиловый эфир эозина (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрабром-флуоресцеин, дианион); сложный пара-изопропилбензиловый эфир эозина (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрабром-флуоресцеин, моноанион); производное эозина (2ʹ,7ʹ-дибром-флуоресцеин, дианион); производное эозина (4ʹ,5ʹ-дибром-флуоресцеин, дианион); производное эозина (2ʹ,7ʹ-дихлор-флуоресцеин, дианион); производное эозина (4ʹ,5ʹ-дихлор-флуоресцеин, дианион); производное эозина (2ʹ,7ʹ-дийод-флуоресцеин, дианион); производное эозина (4ʹ,5ʹ-дийод-флуоресцеин, дианион); производное эозина (трибром-флуоресцеин, дианион); производное эозина (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрахлор-флуоресцеин, дианион); эозин; ионная пара эозин-хлорид дицетилпиридиния; эритрозин B (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрайод-флуоресцеин, дианион); эритрозин; эритрозин дианион; эритиозин B; флуоресцеин; флуоресцеин дианион; флоксин B (2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрабром-3,4,5,6-тетрахлор-флуоресцеин, дианион); флоксин B (тетрахлор-тетрабром-флуоресцеин); флоксин B; бенгальский розовый (3,4,5,6-тетрахлор-2ʹ,4ʹ,5ʹ,7ʹ-тетрайодфлуоресцеин, дианион); пиронин G, пиронин J, пиронин Y; родаминовые красители, такие как родамин, включают сложный метиловый эфир 4,5-дибром-родамина; н-бутиловый сложный эфир 4,5-дибром-родамина; сложный метиловый эфир родамина 101; родамин 123; родамин 6G; гексиловый сложный эфир родамина 6G; тетрабром-родамин 123; и этиловый сложный эфир тетраметил-родамина.

Красители на основе метиленового синего

Примерные производные метиленового синего включают без ограничения 1-метил-метиленовый синий; 1,9-диметил-метиленовый синий; метиленовый синий; метиленовый синий (16 мкМ); метиленовый синий (14 мкМ); метиленовый фиолетовый; бромметиленовый фиолетовый; 4-йодметиленовый фиолетовый; 1,9-диметил-3-диметил-амино-7-диэтил-амино-фенотиазин; и 1,9-диметил-3-диэтиламино-7-дибутил-амино-фенотиазин.

Азокрасители

Иллюстративные азо- (или диазо-) красители включают без ограничения метил-фиолетовый, нейтральный красный, паранитроанилин красный (красный пигмент 1), амарант (азорубин S), кармуазин (азорубин, пищевой красный 3, кислотный красный 14), красный очаровательный АС (FD&C 40), тартразин (FD&C желтый 5), оранжевый G (кислотный оранжевый 10), пунцовый 4R (пищевой красный 7), метил-красный (кислотный красный 2) и мурексид-пурпурат аммония.

В некоторых аспектах настоящего раскрытия один или несколько хромофоров в биофотонной композиции, раскрытой в данном документе, может быть независимо выбранным из любого из кислотного черного 1, кислотного синего 22, кислотного синего 93, реактива Шиффа, кислотного зеленого, кислотного зеленого 1, кислотного зеленого 5, кислого фуксина, кислотного оранжевого 10, кислотного красного 26, кислотного красного 29, кислотного красного 44, кислотного красного 51, кислотного красного 66, кислотного красного 87, кислотного красного 91, кислотного красного 92, кислотного красного 94, кислотного красного 101, кислотного красного 103, кислотного розеина, красителя Acid rubin, кислотного фиолетового 19, кислотного желтого 1, кислотного желтого 9, кислотного желтого 23, кислотного желтого 24, кислотного желтого 36, кислотного желтого 73, кислотного желтого S, акридинового оранжевого, акрифлавина, альцианового синего, альцианового желтого, спирторастворимого эозина, ализарина, ализаринового синего 2RC, ализаринового кармина, ализаринового цианина BBS, ализаролового цианина R, ализаринового красного S, ализаринового пурпурина, алюминона, амидо-черного 10B, амидо-черного, анилинового синего WS, антраценового синего SWR, аурамина O, азоцианина B, азокармина G, красителя Azoic diazo 5, красителя Azoic diazo 48, азура A, азура B, азура C, основного синего 8, основного синего 9, основного синего 12, основного синего 15, основного синего 17, основного синего 20, основного синего 26, основного коричневого 1, основного фуксина, основного зеленого 4, основного оранжевого 14, основного красного 2 (сафранина O), основного красного 5, основного красного 9, основного фиолетового 2, основного фиолетового 3, основного фиолетового 4, основного фиолетового 10, основного фиолетового 14, основного желтого 1, основного желтого 2, красителя Biebrich scarlet, бисмарка коричневого Y, бриллиантового кристаллического алого 6R, красителя Calcium red, кармина, карминовой кислоты (кислотного красного 4), красителя Celestine blue B, китайского синего, кошенили, красителя Coelestine blue, хромового фиолетового CG, хромотропа 2R, хромоксан цианина R, конго коринфского, конго красного, синего для хлопка, красного для хлопка, алого кроцеина, кроцина, кристаллического пунцового 6R, кристаллического фиолетового, красителя из георгина, бриллиантового зеленого B, DiOC6, красителя Direct blue 14, красителя Direct blue 58, красителя Direct red, красителя Direct red 10, красителя Direct red 28, красителя Direct red 80, красителя Direct yellow 7, эозина B, эозина синеватого, эозина, эозина Y, эозина желтоватого, эозинoла, красителя Erie garnet B, эриохрома цианина R, эритрозина B, этилэозина, этилового зеленого, этилового фиолетового, синего Эванса, красителя быстрого голубого B, красителя быстрого зеленого FCF, красителя быстрого красного B, красителя быстрого желтого, флуоресцеина, пищевого зеленого 3, геллеина, галламинового синего, галлоцианина, генцианового фиолетового, гематеина, гематина, гематоксилина, красителя Helio fast rubin BBL, красителя Helvetia blue, гематеина, гематина, гематоксилина, красителя Hoffmanʹs violet, красителя Imperial red, индоцианинового зеленого, красителя Ingrain blue, красителя Ingrain blue 1, красителя Ingrain yellow 1, красителя INT, кермеса, кермесовой кислоты, красителя Kernechtrot, красителя Lac, лаккаевой кислоты, фиолетового лаутца, светло-зеленого красителя, лиссаминового зеленого SF, красителя быстрого голубого Luxol, фуксиево-красного 0, фуксиево-красного I, фуксиево-красного II, фуксиево-красного III, малахитового зеленого, красителя Manchester brown, желтого Мартиуса, мербромина, меркурохрома, метанилового желтого, метиленазура A, метиленазура B, метиленазура C, метиленового синего, метилового синего, метилового зеленого, метилового фиолетового, метилового фиолетового 2B, метилового фиолетового 10B, красителя Mordant blue 3, красителя Mordant blue 10, красителя Mordant blue 14, красителя Mordant blue 23, красителя Mordant blue 32, красителя Mordant blue 45, красителя Mordant red 3, красителя Mordant red 11, красителя Mordant violet 25, красителя Mordant violet 39, красителя нафтол сине-черный, красителя нафтол зеленый B, красителя нафтол желтый S, красителя Natural black 1, красителя Natural red, красителя Natural red 3, красителя Natural red 4, красителя Natural red 8, красителя Natural red 16, красителя Natural red 25, красителя Natural red 28, красителя Natural yellow 6, красителя NBT, нейтрального красного, красителя New fuchsin, красителя Niagara blue 3B, красителя Night blue, нильского голубого, нильского голубого A, оксазона нильского голубого, сульфата нильского голубого, нильского красного, красителя Nitro BT, красителя Nitro blue tetrazolium, красителя Nuclear fast red, масляного красного O, оранжевого G, орсеина, парарозанилина, флоксина B, фикобилинов, фикоцианинов, фикоэритринов, фикоэритринцианина (PEC), фталоцианинов, пикриновой кислоты, пунцового 2R, пунцового 6R, пунцового B, ксилидинового пунцового, пунцового S, красителя из примулы, пурпурина, пиронина B, пиронина G, пиронина Y, родамина B, розанилина, бенгальского розового, шафрана, сафранина O, алого R, красителя Scarlet red, красителя Scharlach R, шеллака, красителя Sirius red F3B, красителя Solochrome cyanin R, красителя Soluble blue, красителя Solvent black 3, красителя Solvent blue 38, красителя Solvent red 23, красителя Solvent red 24, красителя Solvent red 27, красителя Solvent red 45, красителя Solvent yellow 94, спирторастворимого эозина, судана III, судана IV, судана черного B, красителя Sulfur yellow S, красителя Swiss blue, тартразина, тиофлавина S, тиофлавина T, тионина, толуидинового синего, красителя Toluyline red, красителя Tropaeolin G, трипафлавина, трипанового синего, уранина, красителя виктория синий 4R, красителя виктория синий B, красителя виктория зеленый B, красителя водяной синий I, водорастворимого эозина, ксилидинового пунцового или желтоватого эозина.

В определенных вариантах осуществления композиция согласно настоящему раскрытию включает любой из хромофоров, перечисленных выше, или их комбинацию с тем, чтобы обеспечить биофотонное воздействие на область нанесения. Это является отдельным применением этих средств и отличается от применения хромофоров в качестве простых красителей или в качестве катализатора фотополимеризации.

Хромофоры можно выбирать, например, по их свойствам длины волны излучения в случае флуорофоров на основании их потенциала переноса энергии, их способности к образованию активных форм кислорода или их противомикробного эффекта. Эти требования могут изменяться в зависимости от состояния, которое требуется лечить. Например, хлорофиллы могут характеризоваться противомикробным эффектом в отношении бактерий, находящихся на лице.

В некоторых вариантах осуществления композиция включает эозин Y в качестве первого хромофора и любой один или несколько из бенгальского розового, эритрозина, флоксина B в качестве второго хромофора. Полагают, что эти комбинации характеризуются синергичным эффектом, поскольку эозин Y может переносить энергию к бенгальскому розовому, эритрозину или флоксину B при активации. Эта перенесенная энергия затем излучается в виде флуоресценции или путем образования активной формы кислорода. Полагают, что этот поглощенный и повторно излученный свет проходит через композицию, а также проходит в область обработки.

В дополнительных вариантах осуществления композиция включает следующие синергичные комбинации: эозин Y и флуоресцеин; флуоресцеин и бенгальский розовый; эритрозин в комбинации с эозином Y, бенгальским розовым или флуоресцеином; флоксин B в комбинации с одним или несколькими из эозина Y, бенгальского розового, флуоресцеина и эритрозина. Также возможны другие синергичные комбинации хромофоров.

Посредством синергичных эффектов комбинаций хромофоров в композиции, хромофоры которые не могут обычно активироваться активирующим светом (таким как синий свет от LED), могут активироваться посредством переноса энергии от хромофоров, которые активируются активирующим светом. Таким образом, отличающиеся свойства фотоактивированных хромофоров можно использовать и приводить в соответствие с необходимыми косметическим средством или медицинской терапией.

Например, бенгальский розовый может давать большой выход синглетного кислорода при фотоактивации в присутствии молекулярного кислорода, однако, он характеризуется низким квантовым выходом относительно излучаемого флуоресцентного света. Бенгальский розовый характеризуется пиком поглощения около 540 нм и, следовательно, нормально активируется зеленым светом. Эозин Y характеризуется высоким квантовым выходом и может активироваться синим светом. При комбинировании бенгальского розового с эозином Y специалист в данной области техники получит композицию, которая может излучать терапевтический флуоресцентный свет и образовывать синглетный кислород при активации синим светом. В этом случае синий свет фотоактивирует эозин Y, который переносит некоторую часть своей энергии к бенгальскому розовому, а также излучает некоторую энергию в виде флуоресценции.

Комбинации хромофоров могут также характеризоваться синергичным эффектом в отношении их фотоактивированного состояния. Например, можно применять два хромофора, один из которых излучает флуоресцентный свет при активации светом в синем и зеленом диапазоне, и другой, который излучает флуоресцентный свет в красном, оранжевом и желтом диапазоне, тем самым дополняя друг друга и облучая целевую ткань светом с широким диапазоном длины волны, который характеризуется различной глубиной проникновения в целевую ткань и различными терапевтическими эффектами.

(b) Гелеобразующее средство

Настоящее раскрытие обеспечивает биофотонные композиции, которые содержат по меньшей мере первый хромофор и гелеобразующее средство, где гелеобразующее средство обеспечивает барьер так, что хромофор(ы) в местных биофотонных композициях фактически не находятся в контакте с целевой тканью. Гелеобразующее средство, когда оно присутствует в биофотонных композициях согласно настоящему раскрытию, может придавать композициям фактическую устойчивость к просачиванию так, что хромофор(ы) или фоточувствительное средство(а) в местных биофотонных композициях фактически не находятся в контакте с целевой тканью.

В определенных вариантах осуществления местная биофотонная композиция допускает просачивание менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% содержания указанного хромофора из биофотонной композиции или, по существу, отсутствие просачивания.

В некоторых вариантах осуществления биофотонная композиция ограничивает просачивание первого хромофора так, что менее чем 15% общего количества хромофора может просачиваться в ткань в течение времени обработки, в течение которого композицию местно наносят на ткань и освещают светом. В некоторых вариантах осуществления биофотонная композиция ограничивает просачивание первого хромофора так, что менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1%, или, по существу, 0% общего количества хромофора может просачиваться в ткань в течение времени обработки, в течение которого композицию местно наносят на ткань и освещают светом. В некоторых вариантах осуществления время обработки составляет по меньшей мере приблизительно 5 минут, по меньшей мере приблизительно 10 минут, по меньшей мере приблизительно 15 минут, по меньшей мере приблизительно 20 минут, по меньшей мере приблизительно 25 минут или по меньшей мере приблизительно 30 минут.

Просачивание можно определить, как описано в примере 6 (см. фиг. 5). В некоторых вариантах осуществления биофотонная композиция согласно настоящему раскрытию допускает просачивание из биофотонной композиции менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора через пористую мембрану в водный раствор, когда биофотонная композиция находится в контакте с водным раствором через пористую мембрану в течение периода времени, соответствующего необходимому времени обработки. В определенных вариантах осуществления время, соответствующее времени обработки, составляет по меньшей мере приблизительно 5 минут, по меньшей мере приблизительно 10 минут, 15 минут, 20 минут, 25 минут или 30 минут.

Гелеобразующее средство для применения согласно настоящему изобретению может содержать любой ингредиент, подходящий для применения в местном биофотонном составе, как описано в данном документе. Гелеобразующее средство может представлять собой средство, способное к образованию сшитой матрицы, включающей физические и/или химические сшивки. Гелеобразующее средство предпочтительно является биосовместимым и может быть биоразлагаемым. В некоторых вариантах осуществления гелеобразующее средство способно к образованию гидрогеля или гидроколлоида. Соответствующее гелеобразующее средство представляет собой такое, которое может образовывать вязкую жидкость или полужидкий материал. В предпочтительных вариантах осуществления гелеобразующее средство и/или композиция характеризуется соответствующими свойствами пропускания света. Также важно выбрать гелеобразующее средство, которое будет обеспечивать биофотонную активность хромофора(ов). Например, некоторые хромофоры требуют водосодержащего окружения для флуоресценции. Гелеобразующее средство может быть способно образовывать гель само по себе или в комбинации с другими ингредиентами, такими как вода или другое гелеобразующее средство, или при нанесении на обрабатываемую область, или освещении светом.

Гелеобразующее средство согласно различным вариантам осуществления настоящего раскрытия может включать без ограничения полиалкиленоксиды, в особенности полиэтиленгликоль и сополимеры поли(этиленоксида)-поли(пропиленоксида), в том числе блоксополимеры и статистические сополимеры; полиолы, такие как глицерин, полиглицерин (в особенности сильноразветвленный полиглицерин), пропиленгликоль и триметиленгликоль, замещенный одним или несколькими полиалкиленоксидами, например, моно-, ди- и три-полиоксиэтилированный глицерин, моно- и ди-полиоксиэтилированный пропиленгликоль и моно- и ди-полиоксиэтилированный триметиленгликоль; полиоксиэтилированный сорбит, полиоксиэтилированную глюкозу; полимеры акриловой кислоты и ее аналогов и их сополимеры, такие как полиакриловая кислота сама по себе, полиметакриловая кислота, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(гидроксиэтилакрилат), поли(метилалкилсульфоксид-метакрилат), поли(метилалкилсульфоксид-акрилат) и coполимеры любого из вышеизложенного, и/или с дополнительным акрилатным соединением, таким как аминоэтилакрилат и моно-2-(акрилокси)-этилсукцинат; полималеиновую кислоту; поли(акриламиды), такие как полиакриламид сам по себе, поли(метакриламид), поли(диметилакриламид) и поли(N-изопропил-акриламид); поли(олефиновые спирты), такие как поли(виниловый спирт); поли(N-виниллактамы), такие как поли(винилпирролидоны), поли(N-винилкапролактам) и их coполимеры, полиоксазолины, в том числе поли(метилоксазолин) и поли(этилоксазолин); и поливиниламины.

Гелеобразующее средство согласно определенным вариантам осуществления настоящего раскрытия может включать полимер, выбранный из любого из синтетических или полисинтетических полимерных материалов, полиакрилатных coполимеров, производных целлюлозы и сополимеров простого полиметилвинилого эфира/малеинового ангидрида. В некоторых вариантах осуществления гидрофильный полимер включает полимер, который является высокомолекулярным (т.е. с молярными массами большими, чем приблизительно 5000, и в некоторых случаях большими, чем приблизительно 10000 или 100000, или 1000000) и/или сшитым полимером на основе полиакриловой кислоты. В некоторых вариантах осуществления полимер представляет собой полимер на основе полиакриловой кислоты и характеризуется вязкостью в диапазоне от приблизительно 10000-100000; 10000-80000; 15000-80000; 10000-70000; 15000-70000; 10000-60000; 10000-50000; 10000-40000; 20000-100000; 25000-90000; 30000-80000; 30000-70000; 30000-60000; 25000-40000 сП. В определенном варианте осуществления полимер является высокомолекулярным и/или сшитым полимером на основе полиакриловой кислоты, где полимер на основе полиакриловой кислоты характеризуется вязкостью в диапазоне от приблизительно 10000-80000 сП.

В некоторых вариантах осуществления гелеобразующее средство содержит карбомер. Карбомеры представляют собой синтетические высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, которые являются сшитыми либо аллилсахарозой, либо простыми аллиловыми эфирами пентаэритрита, с молекулярным весом приблизительно 3×10⁶. Механизм гелеобразования зависит от нейтрализации фрагмента карбоновой кислоты для образования растворимой соли. Полимер является гидрофильным и образовывает искрящиеся прозрачные гели при нейтрализации. Гели карбомеров обладают хорошей термической стабильностью в том плане, что на вязкость геля и предел текучести практически не воздействует температура. В качестве продукта для местного применения гели карбомеров обладают оптимальными реологическими свойствами. Характеристический псевдопластический поток позволяет немедленное восстановление вязкости при завершении сдвига, и высокий предел текучести и быстрый разрыв делает его идеальным для разлива. Водный раствор Carbopol® является кислотным по своей природе вследствие присутствия свободных остатков карбоновой кислоты. Нейтрализация этого раствора сшивает и желатинизирует полимер с образованием вязкой интегральной структуры с необходимой вязкостью.

Карбомеры доступны в виде мелких порошков, которые диспергируются в воде с образованием кислотных коллоидных суспензий (1% дисперсия характеризуется pH примерно 3) с низкой вязкостью. Нейтрализация этих суспензий с использованием основания, например, гидроксидов натрия, калия или аммония, низкомолекулярных аминов и алканоламинов, приводит в результате к образованию светопроницаемых гелей. Соли никотина, такие как хлорид никотина, образуют стабильные водорастворимые комплексы с карбомерами при pH приблизительно 3,5 и стабилизируются при оптимальном pH приблизительно 5,6.

В некоторых вариантах осуществления настоящего раскрытия карбомер представляет собой Carbopol. Такие полимеры являются коммерчески доступными от B.F. Goodrich или Lubrizol под обозначением Carbopol® 71G NF, 420, 430, 475, 488, 493, 910, 934, 934P, 940, 971PNF, 974P NF, 980 NF, 981 NF и подобные. Карбополы представляют собой универсальные полимеры с контролируемым высвобождением, как определено Brock (Pharmacotherapy, 14:430-7 (1994)) и Durrani (Pharmaceutical Res. (Supp.) 8:S-135 (1991)), и принадлежат к семейству карбомеров, которые являются синтетическими высокомолекулярными нелинейными полимерами акриловой кислоты, сшитыми полиалкениловым полиэфиром. В некоторых вариантах осуществления карбомер представляет собой Carbopol® 974P NF, 980 NF, 5984 EP, ETD 2020NF, Ultrez 10 NF, 934 NF, 934P NF или 940 NF. В определенных вариантах осуществления карбомер представляет собой Carbopol® 980 NF, ETD 2020 NF, Ultrez 10 NF, Ultrez 21 или полимер 1382, 1342 NF, 940 NF. Например, от 0,05 до 10%, предпочтительно от 0,5 до 5%, более предпочтительно от 1 до 3% по весу конечной композиции высокомолекулярного карбопола может присутствовать в качестве гелеобразующего средства и которая может образовывать гель с вязкостью, большей, чем приблизительно 10000 сП или предпочтительно большей, чем приблизительно 15000 сП.

В определенных вариантах осуществления гелеобразующее средство содержит гигроскопичный и/или гидрофильный материал, который можно использовать на основании их свойств притяжения воды, что также может предотвращать или ограничивать просачивание хромофора. Гигроскопичный или гидрофильный материал может включать без ограничения глюкозамин, полисахариды, гликозаминогликаны, поли(виниловый спирт), поли(2-гидроксиэтилметилакрилат), полиэтиленоксид, коллаген, хитозан, альгинат, гидрогель на основе поли(акрилонитрила), гидрогель на основе взаимопроникающей сети из полимеров поли(этиленгликоля)/поли(акриловой кислоты), полиэтиленоксид-полибутилентерефталат, гиалуроновая кислота, высокомолекулярная полиакриловая кислота, поли(гидроксиэтилметакрилат), поли(этиленгликоль), тетраэтиленгликоль-диакрилат, полиэтиленгликоль-метакрилат и сополимер метилакрилата и гидроксиэтилакрилата.

Одно или несколько гелеобразующих средств можно выбрать в соответствии с их способностью к предотвращению просачивания хромофора. Например, можно выбрать гелеобразующие средства, которые повышают вязкость биофотонной композиции. В некоторых вариантах осуществления вязкость биофотонной композиции составляет 15000-100000, 15000-90000, 15000-80000, 20000-80000, 20000-70000, 20000-50000, 10000-50000, 15000-50000, 10000-40000, 15000-40000 сП. Композиция с достаточно высокими параметрами вязкости может предотвращать или ограничивать просачивание хромофоров из композиции. Вязкость биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию является таковой, как измерено с помощью вискозиметра с системой конус/плита (Wells-Brookfield) с использованием CP-51 и измерения вязкости при скорости 2 об/мин и при уверенности, что крутящий момент >10%. Шпиндель должен совершить по меньшей мере 5 вращений перед тем, как производят считывание значений вязкости. В качестве альтернативы, можно использовать вискозиметр Brookfield DV-II+Pro со шпинделем №7 при 50 об/мин, 1 минуту.

Гелеобразующие средства, которые включают липиды или другие покровные средства, которыми можно покрывать хромофоры, можно применять для ограничения или предотвращения просачивания. Гелеобразующее средство может представлять собой белковый материал/материал природного происхождения, такой как гиалуронат натрия, желатин или коллаген, или подобное. Гелеобразующее средство может представлять собой полисахарид, такой как крахмал, хитозан, хитин, агароза, агар, камедь бобов рожкового дерева, каррагинан, геллановая камедь, пектин, альгинат, ксантан, гуаровая камедь и подобное.

В одном варианте осуществления композиция может включать до приблизительно 2% гиалуроната натрия по весу конечной композиции в качестве одного гелеобразующего средства. В другом варианте осуществления композиция может включать больше, чем приблизительно 4%, предпочтительно больше, чем приблизительно 5% желатина по весу конечной композиции в качестве одного гелеобразующего средства. В другом варианте осуществления композиция может включать до приблизительно 10%, предпочтительно до приблизительно 8% крахмала в качестве одного гелеобразующего средства. В еще одном варианте осуществления композиция может включать больше, чем приблизительно 5%, предпочтительно больше чем приблизительно 10% коллагена по весу конечной композиции в виде гелеобразующего средства. В дополнительных вариантах осуществления приблизительно 0,1-10% или приблизительно 0,5-3% хитина по весу конечной композиции можно использовать в качестве гелеобразующего средства. В других вариантах осуществления 0,5%-5% кукурузного крахмала по весу конечной композиции или 5-10% крахмала по весу конечной композиции можно использовать в качестве гелеобразующего средства. В определенных других вариантах осуществления более чем 2,5 вес.% альгината по весу конечной композиции можно использовать в композиции в качестве гелеобразующего средства. В других вариантах осуществления процентные соотношения гелеобразующих средств в весовых процентах конечной композиции могут быть следующими: целлюлозный гель (приблизительно 0,3-2,0%), конжаковая камедь (0,5-0,7%), каррагинановая камедь (0,02-2,0%), ксантановая камедь (0,01-2,0%), аравийская камедь (3-30%), агар (0,04-1,2%), гуаровая камедь (0,1-1%), камедь бобов рожкового дерева (0,15-0,75%), пектин (0,1-0,6%), камедь тары (0,1-1,0%), поливинилпирролидон (1-5%), полиакрилат натрия (1-10%). Другие гелеобразующие средства можно применять в количествах, достаточных для образования геля композиции или для достаточного загустевания композиции, чтобы избежать или свести к минимуму просачивание хромофора(ов). Будет понятно, что меньшие количества вышеуказанных гелеобразующих средств можно применять в присутствии другого гелеобразующего средства или загустителя.

Биофотонная композиция согласно настоящему раскрытию может быть дополнительно инкапсулирована, например, в мембране. Такая мембрана может быть прозрачной и/или фактически или полностью непроницаемой. Мембрана может быть непроницаемой для жидкости, но проницаемой для газов, таких как воздух. В определенных вариантах осуществления композиция может образовывать мембрану, которая инкапсулирует хромофор(ы) местной биофотонной композиции, где мембрана может быть фактически непроницаемой для жидкости и/или газа.

В определенных вариантах осуществления удержания хромофора в композиции в течение времени обработки можно достичь путем обеспечения мембраны вокруг хромофора(ов) в среде-носителе. В этом случае она представляет собой мембрану, которая ограничивает или останавливает просачивание хромофора, как например, путем обеспечения барьера. Среда-носитель может представлять собой жидкость, инкапсулированную мембраной, где мембрана является достаточно устойчивой к просачиванию хромофора так, что менее чем 15% общего количества хромофора просачивается из инкапсулированной композиции. Мембрана может быть образована из одного или нескольких липидных средств, полимеров, желатина, целлюлозы или циклодекстринов или подобного. Предпочтительно мембрана является светопроницаемой или прозрачной для обеспечения возможности проникновения света к и от хромофора(ов). В одном варианте осуществления композиция представляет собой дендример, наружная мембрана которого включает поли(пропиленамин). В другом варианте осуществления наружная мембрана содержит желатин.

(c) Средства, выделяющие кислород

Согласно определенным вариантам осуществления композиции согласно настоящему раскрытию необязательно могут дополнительно содержать один или несколько дополнительных компонентов, таких как средства, выделяющие кислород. Например, местная биофотонная композиция согласно настоящему раскрытию необязательно может содержать средства, выделяющие кислород, в качестве источника кислорода. Перекисные соединения являются средствами, выделяющими кислород, которые содержат перекисную группу (R-O-O-R), которая представляет собой цепочкообразную структуру, содержащую два атома кислорода, каждый из которых связан с другим, и радикал или какой-либо элемент.

Когда биофотонную композицию согласно настоящему раскрытию, содержащую средство, выделяющее кислород, освещают светом, хромофор(ы) возбуждаются до высокоэнергетического состояния. Когда электроны хромофора(ов) возвращаются в низкоэнергетическое состояние, они излучают фотоны с более низким уровнем энергии, таким образом вызывая излучение света с большей длиной волны (стоксов сдвиг). В соответствующем окружении некоторая часть из этой высвобожденной энергии переносится к кислороду или реакционноспособной перекиси водорода и вызывает образование кислородных радикалов, таких как синглетный кислород. Синглетный кислород и другие активные формы кислорода, образующиеся при активации биофотонной композиции, как полагают, действуют за счет явления гормезиса. То есть, полезный для здоровья эффект, который обусловлен слабым воздействием токсичных в нормальных условиях стимулов (например, реакционноспособного кислорода), стимулированием и модулированием путей реакции на стресс в клетках целевых тканей. Реакция внутри организма на образование вовне свободных радикалов (активных форм кислорода) модулируется в форме повышенной способности к защите от свободных радикалов извне и индуцирует ускорение процессов заживления и регенерации. Кроме того, активация композиции может также давать антибактериальный эффект. Чрезвычайная чувствительность бактерий к воздействию свободных радикалов делает композицию согласно настоящему раскрытию фактически бактерицидной композицией.

Как указано выше, образование молекул кислорода композицией в некоторых вариантах осуществления сопровождается образованием микропузырьков, что может вносить вклад в санацию раневой полости или удаление биопленки в области нанесения. Это может обеспечивать улучшенное проникновение активирующего и/или флуоресцентного света в обрабатываемую область, например, для дезактивации бактериальных колоний, приводящей к уменьшению их численности.

Подходящие средства, выделяющие кислород, которые можно включить в композицию, включают без ограничения следующее.

Перекись водорода (H₂O₂) является исходным материалом для получения органических перекисей. H₂O₂ является действенным средством, выделяющим кислород, и особое свойство перекиси водорода состоит в том, что она разлагается на воду и кислород и не образует какого-либо стойкого токсичного остаточного соединения. Перекись водорода для применения в этой композиции можно использовать в геле, например, с 6% перекиси водорода. Подходящий диапазон концентраций, в которых перекись водорода можно применять в композиции согласно настоящему изобретению, составляет от приблизительно 0,1% до приблизительно 6%.

Гидроперит (также известный как перекись мочевины, перекись карбамида или перкарбамид) растворим в воде и содержит примерно 35% перекиси водорода. Перекись карбамида для применения в данной композиции можно применять в виде геля, например, с 16% перекиси карбамида, что представляет 5,6% перекиси водорода, или с 12% перекиси карбамида. Подходящий диапазон концентраций, в которых перекись мочевины можно применять в композиции согласно настоящему изобретению, составляет от приблизительно 0,3% до приблизительно 16%. Перекись мочевины разлагается на мочевину и перекись водорода при медленном высвобождении, которое может ускоряться нагреванием или фотохимическими реакциями. Высвобождаемая мочевина [карбамид, (NH₂)CO₂)] является хорошо растворимой в воде и является сильным денатурирующим средством для белков. Она повышает растворимость некоторых белков и усиливает регидратацию кожи и/или слизистой.

Перекись бензоила состоит из двух бензоильных групп (бензойная кислота с удаленным атомом H в карбоксильной группе), соединенных перекисной группой. Она обнаруживается при лечении акне в концентрациях, варьирующих от 2,5% до 10%. Высвобождаемые перекисные группы эффективны при уничтожении бактерий. Перекись бензоила также содействует обновлению кожи и очистке пор, которая вносит дополнительный вклад в снижение количества бактерий и сокращение количества акне. Перекись бензоила разлагается на бензойную кислоту и кислород при контакте с кожей, ни одно из этих веществ не является токсичным. Подходящий диапазон концентраций, в которых перекись бензоила можно применять в композиции согласно настоящему изобретению, составляет от приблизительно 2,5% до приблизительно 5%.

Конкретные средства, выделяющие кислород, которые предпочтительно используются в материалах или способах согласно настоящему раскрытию, включают без ограничения перекись водорода, перекись карбамида или перекись бензоила. Пероксикислота, перекиси щелочных металлов, перкарбонаты щелочных металлов, перуксусная кислота и пербораты щелочных металлов также могут быть включены в качестве средства, выделяющего кислород. Средства, выделяющие кислород, могут быть обеспечены в форме порошка, жидкости или геля. В качестве альтернативы, средства, выделяющие кислород, также можно наносить на область ткани отдельно от композиции. В качестве альтернативы, композиция может включать количество средства, выделяющего кислород, которое дополнено отдельным нанесением средств, выделяющих кислород, на обрабатываемую область.

В композициях и способах согласно настоящему раскрытию необязательно могут быть включены дополнительные компоненты, или их можно применять в комбинации с биофотонными композициями, которые описаны в данном документе. Такие дополнительные компоненты включают без ограничения заживляющие факторы, факторы роста, противомикробные средства, средства для контурной пластики (например, ботокс, гиалуроновая кислота или полимолочная кислота), коллагены, противовирусные средства, противогрибковые средства, антибиотики, лекарственные средства и/или средства, которые способствуют синтезу коллагена. Эти дополнительные компоненты можно наносить на рану, кожу или слизистую местно перед, одновременно с и/или после местного нанесения биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию, а также можно вводить системно. Подходящие заживляющие факторы, противомикробные средства, коллагены и/или средства, которые способствуют синтезу коллагена, обсуждаются ниже.

(d) Заживляющие факторы

Заживляющие факторы содержат соединения, которые содействуют или усиливают процессы заживления или регенерации тканей в области нанесения композиции. Во время фотоактивации композиции согласно настоящему раскрытию имеет место повышение поглощения молекул в обрабатываемой области на коже, ране или слизистой. Усиление кровотока в области обработки наблюдалось в течение длительного периода времени. Повышение оттока лимфы и возможное изменение осмотического равновесия вследствие динамического взаимодействия каскада реакций образования свободных радикалов можно усилить или даже поддержать включением заживляющих факторов. Подходящие заживляющие факторы включают без ограничения следующее.

Гиалуроновая кислота (гиалуронан, гиалуронат) представляет собой несульфатированный гликозаминогликан, широко распространенный в соединительной, эпителиальной и нервной тканях. Она является одним из основных компонентов внеклеточного матрикса, и оказывает значительное влияние на пролиферацию и миграцию клеток. Гиалуронан является главным компонентом кожи, где он вовлечен в восстановление ткани. В то время как он является распространенным во внеклеточных матриксах, он вносит вклад в гидродинамические процессы в тканях, движение и пролиферацию клеток и участвует в большом количестве взаимодействий с рецепторами на поверхности клетки, в частности, с таковыми, включающими первичный рецептор CD44. Ферменты-гиалуронидазы расщепляют гиалуронан. Существуют по меньшей мере семь типов гиалуронидазоподобных ферментов у людей, некоторые из которых являются онкосуперссорами. Продукты расщепления гиалуроновой кислоты, олигосахариды и гиалуроновая кислота с очень малым молекулярным весом, проявляют проангиогенные свойства. Кроме того, недавние исследования показывают, что фрагменты гиалуронана, а не нативная высокая молекулярная масса гиалуронана, могут индуцировать воспалительные реакции у макрофагов и дендритных клеток при повреждении ткани. Гиалуроновая кислота хорошо подходит для биологических применений, направленных на кожу. Вследствие ее высокой биологической совместимости ее применяют для стимуляции регенерации ткани. Исследования указали на образование гиалуроновой кислоты на ранних стадиях заживления для создания физического пространства для лейкоцитов, которые опосредуют иммунный ответ. Ее используют для синтеза биологических каркасов для применения в заживлении ран и при уходе за кожей, предотвращающем появление морщин. Подходящий диапазон концентраций, в которых гиалуроновую кислоту можно применять в композиции согласно настоящему изобретению, составляет от приблизительно 0,001% до приблизительно 3%.

Глюкозамин является одним из наиболее распространенных моносахаридов в тканях человека и является предшественником при биологическом синтезе гликозилированных белков и липидов. Он широко применяется при лечении остеоартрита. Стандартной применяемой формой глюкозамина является его сульфатная соль, и она включает глюкозамина сульфат натрия хлорид. Глюкозамин проявляет ряд эффектов, в том числе противовоспалительную активность, стимуляцию синтеза протеогликанов и синтеза протеолитических ферментов. Подходящий диапазон концентраций, в которых глюкозамин можно применять в композиции согласно настоящему изобретению, составляет от приблизительно 0,01% до приблизительно 3%.

Аллантоин представляет собой диуреид глиоксиловой кислоты. Он характеризуется кератолитическим эффектом, повышает содержание воды во внеклеточном матриксе, усиливает слущивание верхних слоев мертвых (апоптических) клеток кожи и содействует пролиферации кожи и заживлению ран.

Кроме того, шафран действует и как хромофор и заживляющий фактор, и как потенцирующее средство. Также можно включить другие заживляющие средства, такие как факторы роста.

(e) Противомикробные средства

Противомикробные средства уничтожают микробы или подавляют их рост или накопление. Иллюстративные противомикробные средства (или антимикробное средство) перечислены в публикациях заявок на патент США № 20040009227 и № 20110081530. Подходящие противомикробные средства для применения в способах согласно настоящему раскрытию включают без ограничения фенольные и хлорсодержащие фенольные соединения, резорцин и его производные, бисфенольные соединения, сложные эфиры бензойной кислоты (парабены), галогенсодержащие карбонилиды, полимерные антимикробные средства, тиазолины, трихлорметилтиоимиды, натуральные антимикробные средства (также называемые "натуральными эфирными маслами"), соли металлов и антибиотики широкого спектра действия.

Конкретные фенольные и хлорсодержащие фенольные противомикробные средства, которые можно применять согласно настоящему раскрытию, включают без ограничения: фенол; 2-метилфенол; 3-метилфенол; 4-метилфенол; 4-этилфенол; 2,4-диметилфенол; 2,5-диметилфенол; 3,4-диметилфенол; 2,6-диметилфенол; 4-н-пропилфенол; 4-н-бутилфенол; 4-н-амилфенол; 4-трет-амилфенол; 4-н-гексилфенол; 4-н-гептилфенол; моно- и поли-алкил- и ароматические галогенфенолы; п-хлорфенил; метил-п-хлорфенол; этил-п-хлорфенол; н-пропил-п-хлорфенол; н-бутил-п-хлорфенол; н-амил-п-хлорфенол; втор-амил-п-хлорфенол; н-гексил-п-хлорфенол; циклогексил-п-хлорфенол; н-гептил-п-хлорфенол; н-октил; п-хлорфенол; орто-хлорфенол; метил-орто-хлорфенол; этил-орто-хлорфенол; н-пропил-орто-хлорфенол; н-бутил-орто-хлорфенол; н-амил-орто-хлорфенол; трет-амил-орто-хлорфенол; н-гексил-орто-хлорфенол; н-гептил-орто-хлорфенол; орто-бензил-п-хлорфенол; орто-бензил-мета-метил-п-хлорфенол; орто-бензил-мета,мета-диметил-п-хлорфенол; орто-фенилэтил-п-хлорфенол; орто-фенилэтил-мета-метил-п-хлорфенол; 3-метил-п-хлорфенол, 3,5-диметил-п-хлорфенол, 6-этил-3-метил-п-хлорфенол, 6-н-пропил-3-метил-п-хлорфенол; 6-изо-пропил-3-метил-п-хлорфенол; 2-этил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 6-втор-бутил-3-метил-п-хлорфенол; 2-изо-пропил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 6-диэтилметил-3-метил-п-хлорфенол; 6-изо-пропил-2-этил-3-метил-п-хлорфенол; 2-втор-амил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 2-диэтилметил-3,5-диметил-п-хлорфенол; 6-втор-октил-3-метил-п-хлорфенол; п-хлор-мета-крезол-п-бромфенол; метил-п-бромфенол; этил-п-бромфенол; н-пропил-п-бромфенол; н-бутил-п-бромфенол; н-амил-п-бромфенол; втор-амил-п-бромфенол; н-гексил-п-бромфенол; циклогексил-п-бромфенол; орто-бромфенол; трет-амил-орто-бромфенол; н-гексил-орто-бромфенол; н-пропил-мета,мета-диметил-орто-бромфенол; 2-фенил-фенол; 4-хлор-2-метил-фенол; 4-хлор-3-метил-фенол; 4-хлор-3,5-диметил-фенол; 2,4-дихлор-3,5-диметилфенол; 3,4,5,6-тетабром-2-метилфенол-; 5-метил-2-пентилфенол; 4-изопропил-3-метилфенол; пара-хлор-метаксиленол (PCMX); хлортимол; феноксиэтанол; феноксиизопропанол; и 5-хлор-2-гидроксидифенилметан.

Резорцин и его производные также можно применять в качестве антимикробных средств. Конкретные производные резорцина включают без ограничения: метил-резорцин; этил-резорцин; н-пропил-резорцин; н-бутил-резорцин; н-амил-резорцин; н-гексил-резорцин; н-гептил-резорцин; н-октил-резорцин; н-нонил-резорцин; фенил-резорцин; бензил-резорцин; фенилэтил-резорцин; фенилпропил-резорцин; п-хлорбензил-резорцин; 5-хлор-2,4-дигидроксидифенил-метан; 4ʹ-хлор-2,4-дигидроксидифенил-метан; 5-бром-2,4-дигидроксидифенил-метан; и 4ʹ-бром-2,4-дигидроксидифенил-метан.

Конкретные бисфенольные антимикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: 2,2ʹ-метилен-бис-(4-хлорфенол); 2,4,4ʹ-трихлор-2ʹ-гидрокси-дифениловый эфир, который реализуется Ciba Geigy, Флорхем Парк, Нью-Джерси, под торговым названием Triclosan®; 2,2ʹ-метилен-бис-(3,4,6-трихлорфенол); 2,2ʹ-метилен-бис-(4-хлор-6-бромфенол); бис-(2-гидрокси-3,5-дихлорфенил)сульфид и бис-(2-гидрокси-5-хлорбензил)сульфид.

Конкретные сложные эфиры бензойной кислоты (парабены), которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: метилпарабен; пропилпарабен; бутилпарабен; этилпарабен; изопропилпарабен; изобутилпарабен; бензилпарабен; метилпарабен натрия; и пропилпарабен натрия.

Конкретные галогенсодержащие карбанилиды, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: 3,4,4ʹ-трихлоркарбанилиды, такие как 3-(4-хлорфенил)-1-(3,4-дихлорфенил)мочевина, реализуемые под торговым названием Triclocarban® Ciba-Geigy, Флорхем Парк, Нью-Джерси; 3-трифторметил-4,4ʹ-дихлоркарбанилид; и 3,3ʹ,4-трихлоркарбанилид.

Конкретные полимерные антимикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: полигексаметиленбигуанид-гидрохлорид; и поли(иминоимидокарбонил-иминоимидокарбонил-иминогексаметилен-гидрохлорид), который реализуется под торговым названием Vantocil® IB.

Конкретные тиазолины, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения реализуемые под торговым названием Micro-Check®; и 2-н-октил-4-изотиазолин-3-он, который реализуется под торговым названием Vinyzene® IT-3000 DIDP.

Конкретные трихлорметилтиоимиды, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: N-(трихлорметилтио)фталимид, который реализуется под торговым названием Fungitrol®; и N-трихлорметилтио-4-циклогексен-1,2-дикарбоксимид, который реализуется под торговым названием Vancide®.

Конкретные натуральные антимикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения масла: аниса; лимона; апельсина; розмарина; грушанки; тимьяна; лаванды; гвоздики; хмеля; чайного дерева; цитронеллы; пшеницы; ячменя; лемонграсса; кедровых листьев; кедровой древесины; корицы; блошиной травы; герани; сандалового дерева; фиалки; клюквы; эвкалипта; вербены; мяты перечной; бензойной смолы; базилика; фенхеля; ели; бальзамина; ментола; ocmea origanuin; hydastis; carradensis; Berberidaceac daceae; Ratanhiae longa и Curcuma longa. В данный класс натуральных антимикробных средств также включены ключевые химические компоненты растительных масел, которые, как было выявлено, обеспечивают противомикробное благоприятное воздействие. Эти химические продукты включают без ограничения: анетол; катехол; камфен; тимол; эвгенол; эвкалиптол; феруловую кислоту; фарнезол; хинокитиол; трополон; лимонен; ментол; метилсалицилат; карвакрол; терпинеол; вербенон; берберин; экстракт ратании; кариофиленоксид; цитронелловую кислоту; куркумин; неролидол и гераниол.

Конкретные соли металлов, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения соли металлов из групп 3a-5a, 3b-7b и 8 в периодической таблице элементов. Конкретные примеры солей металлов включают без ограничения соли: алюминия; циркония; цинка; серебра; золота; меди; лантана; олова; ртути; висмута; селена; стронция; скандия; иттрия; церия; празеодима; неодима; прометия; самария; европия; гадолиния; тербия; диспрозия; холмия; эрбия; талия; иттербия; лютеция и их смесей. Пример противомикробного средства на основе ионов металлов реализуется под торговым названием HealthShield® и производится HealthShield Technology, Уэйкфилд, Массачусетс [привести здесь другие примеры, например, Smith and nephew].

Конкретные антимикробные средства широкого спектра действия, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения перечисленные в других категориях антимикробные средства в данном документе.

Дополнительные противомикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают без ограничения: пиритионы и, в частности, цинковые комплексы, содержащие пиритион, такие как реализуемые под торговым названием Octopirox®; диметилдиметилол-гидантоин, который реализуется под торговым названием Glydant®; метилхлоризотиазолинон/метилизотиазолинон, который реализуется под торговым названием Kathon CG®; сульфит натрия; бисульфит натрия; имидазолидинил-мочевину, которая реализуется под торговым названием Germall 115®; диазолидинил-мочевину, которая реализуется под торговым названием Germall 11®; бензиловый спирт v2-бром-2-нитропропан-1,3-диол, который реализуется под торговым названием Bronopol®; формалин или формальдегид; йодпропенил-бутилкарбамат, который реализуется под торговым названием Polyphase P100®; хлорацетамид; метанамин; метилдибромнитрил-глутаронитрил(1,2-дибром-2,4-дицианобутан), который реализуется под торговым названием Tektamer®; глутаральдегид; 5-бром-5-нитро-1,3-диоксан, который реализуется под торговым названием Bronidox®; фенэтиловый спирт; орто-фенилфенол/орто-фенилфенол натрия гидроксиметилглицинат натрия, который реализуется под торговым названием Suttocide A®; полиметоксилированный бициклический оксазолидин; который реализуется под торговым названием Nuosept C®; диметоксан; тимерсал; дихлорбензиловый спирт; каптан; хлорфенезин; дихлорфен; хлорбутанол; глицерил-лаурат; галогенсодержащие дифениловые эфиры; 2,4,4ʹ-трихлор-2ʹ-гидрокси-дифениловый эфир, который реализуется под торговым названием Triclosan® и доступен от Ciba-Geigy, Флорхем Парк, Нью-Джерси; и 2,2ʹ-дигидрокси-5,5ʹ-дибром-дифениловый эфир.

Дополнительные антимикробные средства, которые можно применять в настоящем раскрытии, включают раскрытые в патентах США №№ 3141321; 4402959; 4430381; 4533435; 4625026; 4736467; 4855139; 5069907; 5091102; 5639464; 5853883; 5854147; 5894042 и 5919554 и в публикациях заявок на патент США №№ 20040009227 и 20110081530.

(f) Коллагены и средства, которые способствуют синтезу коллагена

Коллаген представляет собой фибриллярный белок, продуцируемый в фибробластах кожи и формирующий 70% дермы. Коллаген отвечает за гладкость и плотность кожи. Таким образом, если синтез коллагена сокращается, происходит старение кожи, и, следовательно, плотность и гладкость кожи будет быстро снижаться. Как результат, кожа будет дряблой и будет образовываться складки. С другой стороны, если метаболизм коллагена активируется стимуляцией синтеза коллагена в коже, количество компонентов кожного матрикса будет возрастать, приводя к эффектам, таким как ослабление образования складок, улучшение плотности кожи и укрепление кожи. Следовательно, коллагены и средства, которые способствуют синтезу коллагена, также могут быть полезны в настоящем раскрытии. Средства, которые способствуют синтезу коллагена, (т.е. средства для содействия синтезу коллагена) включают аминокислоты, пептиды, белки, липиды, малые химические молекулы, натуральные продукты и экстракты из натуральных продуктов.

Например, выявили, что поглощение витамина C, железа и коллагена может эффективно повышать количество коллагена в коже или кости (см., например, публикацию заявки на патент США № 20090069217). Примеры витамина C включают производное аскорбиновой кислоты, такое как L-аскорбиновая кислота или L-аскорбат натрия, препарат аскорбиновой кислоты, полученный путем покрытия аскорбиновой кислоты эмульгатором или подобным, и смесь, содержащую два или более из этих витаминов C в произвольном соотношении. Кроме того, также можно применять натуральные продукты, содержащие витамин C, такие как мальпигия гранатолистная и лимон. Примеры препарата железа включают неорганическое железо, как например, сульфат двухвалентного железа, натрий цитрат двухвалентного железа или пирофосфат трехвалентного железа; органическое железо, как например, гемовое железо, железо ферритина или железо лактоферрина; и смесь, содержащая два или более из этих источников железа в произвольном соотношении. Кроме того, также можно применять натуральные продукты, содержащие железо, такие как шпинат или печень. Более того, примеры коллагена включают экстракт, полученный при обработке кости, кожи или подобного из млекопитающего, такого как корова или свинья, кислотой или щелочью; пептид, полученный при гидролизе указанного экстракта протеазой, такой как пепсин, трипсин или химотрипсин; и смесь, содержащую два или более из этих коллагенов в произвольном соотношении. Также можно применять коллагены, экстрагированные из растительных источников.

Дополнительные средства для содействия синтезу коллагена описаны, например, в патентах США №№ 7598291, 7722904, 6203805, 5529769 и т.д. и публикациях заявок на патент США №№ 20060247313, 20080108681, 20110130459, 20090325885, 20110086060 и т.д.

Композиция также может включать другие ингредиенты, такие как увлажнители (например, глицерин и пропиленгликоль), консерванты, такие как парабены, и регуляторы pH, такие как гидроксид натрия.

(4) Способы применения

Биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию имеют множество применений. Не вдаваясь в теорию, биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию могут содействовать заживлению ран или восстановлению тканей. Биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию можно также применять для лечения кожного нарушения. Биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию можно также применять для лечения акне. Биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию можно также применять для омолаживания кожи. Биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию можно также применять для лечения острого воспаления. Таким образом, целью настоящего раскрытия является обеспечение способа проведения биофотонной терапии по отношению к ране, где способ содействует заживлению ран. Также целью настоящего раскрытия является обеспечение способа проведения биофотонной терапии по отношению к ткани кожи, пораженной акне, где способ применяют для лечения акне. Также целью настоящего раскрытия является обеспечение способа проведения биофотонной терапии по отношению к ткани кожи, пораженной кожным нарушением, где способ применяют для лечения кожного нарушения. Также целью настоящего раскрытия является обеспечение способа проведения биофотонной терапии по отношению к ткани кожи, где способ применяют для содействия омолаживанию кожи.

В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ проведения биофотонной терапии по отношению к ране, при этом способ включает нанесение (например, путем местного нанесения) биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию на область с раной и освещение биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения хромофора(ов) биофотонной композиции.

В одном аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ проведения биофотонной терапии по отношению к ране, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это ограничивает просачивание хромофора в ткань во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в рану или ткань во время обработки.

В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ лечения раны или проведения биофотонной терапии по отношению к ране, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор и гелеобразующее средство, на область с раной; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где гелеобразующее средство блокирует значительное просачивание хромофоров в область с раной во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в рану или ткань во время обработки.

В еще одном аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ содействия омолаживанию кожи. В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ проведения омолаживания кожи, при этом способ включает нанесение (например, путем местного нанесения) биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию на кожу и освещение биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения хромофора(ов) биофотонной композиции.

В других вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ содействия омолаживанию кожи, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор, на кожу и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это ограничивает просачивание хромофора в кожу во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в рану или ткань во время обработки.

В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ проведения омолаживания кожи, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор и гелеобразующее средство, на кожу; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это блокирует значительное просачивание хромофоров в кожу во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в кожу во время обработки.

В еще одном аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ проведения биофотонной терапии по отношению к целевой ткани кожи, пораженной кожным нарушением. В некоторых вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ проведения биофотонной терапии по отношению к целевой ткани кожи, при этом способ включает нанесение (например, путем местного нанесения) биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию на целевую ткань кожи и освещение биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения хромофора(ов) биофотонной композиции.

В других вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ лечения кожного нарушения, включающий местное нанесение биофотонной композиции на целевую ткань кожи, пораженную кожным нарушением, где биофотонная композиция содержит первый хромофор; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это ограничивает просачивание хромофора в кожу во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в кожу во время обработки.

В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ лечения кожного нарушения, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор и гелеобразующее средство, на кожу, пораженную кожным нарушением; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это блокирует значительное просачивание хромофора в кожу во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в кожу во время обработки.

В еще одном аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ проведения биофотонной терапии по отношению к целевой ткани кожи, пораженной акне. В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ проведения биофотонной терапии по отношению к целевой ткани кожи, пораженной акне, при этом способ включает нанесение (например, путем местного нанесения) биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию на целевую ткань кожи и освещение биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения хромофора(ов) биофотонной композиции.

В других вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ лечения акне, включающий местное нанесение биофотонной композиции на целевую ткань кожи, пораженную акне, где биофотонная композиция содержит первый хромофор; освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это ограничивает просачивание хромофора в ткань во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в ткань во время обработки.

В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ лечения акне, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор, на кожу, пораженную акне; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это блокирует значительное просачивание хромофоров в кожу во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в рану или ткань во время обработки.

В других вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает способ лечения острого воспаления, включающий местное нанесение биофотонной композиции на целевую ткань кожи с острым воспалением, где биофотонная композиция содержит первый хромофор; освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это ограничивает просачивание хромофора в ткань во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в ткань во время обработки.

В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ лечения острого воспаления, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор, на кожу, пораженную острым воспалением; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это блокирует значительное просачивание хромофоров в кожу во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в рану или ткань во время обработки.

В другом аспекте настоящее раскрытие предусматривает способ лечения грибковых инфекций, включающий местное нанесение биофотонной композиции, содержащей первый хромофор, на целевую область, пораженную острым воспалением; и освещение указанной биофотонной композиции светом с длиной волны, которая перекрывается со спектром поглощения первого хромофора; где биофотонная композиция является фактически устойчивой к просачиванию так, что это блокирует значительное просачивание хромофоров в целевую область во время обработки. В некоторых вариантах осуществления менее чем 30%, 25%, 20%, 15%, 10%, 5%, 1%, 0,8%, 0,5% или 0,1% или, по существу, 0% общего количества хромофора просачивается из биофотонной композиции в рану или ткань во время обработки. В некоторых вариантах осуществления целевая область может представлять собой кожу или ногти.

Биофотонные композиции, пригодные для применения в способах согласно настоящему раскрытию, можно выбрать из любых вариантов осуществления биофотонных композиций, описанных выше. К примеру, биофотонные композиции, пригодные в способе согласно настоящему раскрытию, могут содержать первый хромофор, который подвергается по меньшей мере частичному фотообесцвечиванию при применении света. Первый хромофор может поглощать при длине волны приблизительно 200-800 нм, 200-700 нм, 200-600 нм или 200-500 нм. В одном варианте осуществления первый хромофор поглощает при длине волны приблизительно 200-600 нм. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор поглощает свет при длине волны приблизительно 200-300 нм, 250-350 нм, 300-400 нм, 350-450 нм, 400-500 нм, 450-650 нм, 600-700 нм, 650-750 нм или 700-800 нм. В других примерах подходящие биофотонные композиции для способов согласно настоящему раскрытию могут дополнительно содержать по меньшей мере один дополнительный хромофор (например, второй хромофор). Спектр поглощения второго хромофора перекрывается по меньшей мере на приблизительно 80%, 50%, 40%, 30% или 20% с эмиссионным спектром первого хромофора. В некоторых вариантах осуществления первый хромофор характеризуется эмиссионным спектром, который перекрывается по меньшей мере на 1-10%, 5-15%, 10-20%, 15-25%, 20-30%, 25-35%, 30-40%, 35-45%, 50-60%, 55-65% или 60-70% со спектром поглощения второго хромофора.

Освещение биофотонной композиции светом может вызывать перенос энергии от первого хромофора ко второму хромофору. Следовательно, второй хромофор может излучать энергию в виде флуоресценции и/или образовывать активные формы кислорода. В определенных вариантах осуществления способов согласно настоящему раскрытию перенос энергии, вызванный применением света, не сопровождается сопутствующим образованием тепла или не приводит к повреждению ткани.

Биофотонные композиции, пригодные для данных способов, содержат гелеобразующее средство. Гелеобразующее средство может включать без ограничения липиды, такие как глицерин, гликоли, такие как пропиленгликоль, гиалуроновую кислоту, сульфат глюкозамина, производные целлюлозы (гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу и т.п.), полисахариды, не относящиеся к целлюлозе, (галактоманнаны, гуаровую камедь, камедь рожкового дерева, аравийскую камедь, камедь деревьев рода Sterculia, агар, альгинаты и т.п.) и полимеры акриловой кислоты.

Если способ включает биофотонную композицию с по меньшей мере двумя хромофорами, причем первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,01-40% от веса композиции, и второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,01-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления вес хромофора или комбинации хромофоров от общего веса может составлять величину приблизительно 0,01-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40,05% от веса композиции.

В способах согласно настоящему раскрытию можно применять любые источники актинического света. Может быть подходящим любой тип галогеновой, LED или плазменной дуговой лампы или лазера. Основной характеристикой подходящих источников актинического света будет то, что они излучают свет с длиной волны (или длинами волн), подходящими для активации одного или нескольких фотоактиваторов, присутствующих в композиции. В одном варианте осуществления применяют аргоновый лазер. В другом варианте осуществления применяют калий-титанил-фосфатный (KTP) лазер (например, лазер GreenLight™). В другом варианте осуществления можно применять солнечный свет. В еще одном варианте осуществления LED-устройство для фотоотверждения является источником актинического света. В еще одном варианте осуществления источником актинического света является источник света с длиной волны от приблизительно 200 до 800 нм. В другом варианте осуществления источником актинического света является источник видимого света с длиной волны от приблизительно 400 до 600 нм. Кроме того, источник актинического света должен иметь подходящую плотность мощности. Подходящая плотность мощности для неколлимированных источников света (LED, галогеновые или плазменные лампы) находится в диапазоне от приблизительно 1 мВт/см² до приблизительно 200 мВт/см². Подходящая плотность мощности для лазерных источников света находится в диапазоне от приблизительно 0,5 мВт/см² до приблизительно 0,8 мВт/см².

В некоторых вариантах осуществления способов согласно настоящему раскрытию энергия, передаваемая светом на кожу, рану или поверхность слизистой субъекта, составляет от приблизительно 1 мВт/см² до приблизительно 500 мВт/см², 1-300 мВт/см² или 1-200 мВт/см², где применяемая энергия зависит по меньшей мере от состояния, подлежащего лечению, длины волны света, расстояния кожи субъекта от источника света и толщины биофотонной композиции. В определенных вариантах осуществления энергия, передаваемая светом на кожу субъекта, составляет от приблизительно 1-40 мВт/см² или 20-60 мВт/см², или 40-80 мВт/см², или 60-100 мВт/см², или 80-120 мВт/см², или 100-140 мВт/см², или 120-160 мВт/см², или 140-180 мВт/см², или 160-200 мВт/см², или 110-240 мВт/см², или 110-150 мВт/см², или 190-240 мВт/см².

В некоторых вариантах осуществления можно применять мобильное устройство для активации вариантов осуществления биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию, где мобильное устройство может излучать свет с эмиссионными спектрами, которые перекрывают спектры поглощения хромофора в биофотонной композиции. Мобильное устройство может иметь экран, через который излучается свет, и/или мобильное устройство может излучать свет из фонарика, который может фотоактивировать биофотонную композицию.

В некоторых вариантах осуществления можно применять экран телевизора или монитор компьютера для активации биофотонной композиции, где экран может излучать свет с эмиссионными спектрами, которые перекрывают спектры поглощения фотоактивного средства в фотоактивируемой композиции.

В определенных вариантах осуществления первый и/или второй хромофор (если присутствует) могут быть фотоактивируемыми светом, исходящим из окружающей среды, который может создаваться солнцем или другими источниками света. Свет, исходящий из окружающей среды, может рассматриваться как общее освещение, которое идет из всех направлений в комнате и не имеет видимого источника. В определенных вариантах осуществления первый и/или второй хромофор (если присутствует) могут быть фотоактивируемыми светом в видимом диапазоне электромагнитного спектра. Длительность воздействия света, исходящего из окружающей среды, может быть большей, чем у направленного источника света.

В определенных вариантах осуществления можно применять различные источники света для активации биофотонной композиции, как например, комбинацию света, исходящего из окружающей среды, и направленного LED-света.

Необходимая продолжительность воздействия актинического света будет зависеть от поверхности обрабатываемой зоны, типа поражения, травмы или повреждения, которое необходимо обработать, плотности мощности, длины волны и ширины полосы источника света, толщины биофотонной композиции и расстояния от источника света при обработке. Освещение обрабатываемой зоны флуоресценцией может происходить в течение секунд или даже долей секунд, но длительный период воздействия благоприятен для развития синергичных эффектов поглощенного, отраженного и переизлученного света на композицию согласно настоящему раскрытию и его взаимодействия с обрабатываемой тканью. В одном варианте осуществления время воздействия актиническим светом на ткань, кожу или рану, на которую наносили биофотонную композицию, составляет период от 1 минуты до 5 минут. В другом варианте осуществления время воздействия актиническим светом на ткань, кожу или рану, на которую нанесли биофотонную композицию, составляет период от 1 минуты до 5 минут. В некоторых других вариантах осуществления биофотонную композицию освещают в течение периода от 1 минуты до 3 минут. В определенных вариантах осуществления свет применяют в течение периода 1-30 секунд, 15-45 секунд, 30-60 секунд, 0,75-1,5 минуты, 1-2 минут, 1,5-2,5 минуты, 2-3 минут, 2,5-3,5 минуты, 3-4 минут, 3,5-4,5 минуты, 4-5 минут, 5-10 минут, 10-15 минут, 15-20 минут, 20-25 минут или 20-30 минут. В еще одном варианте осуществления источник актинического света находится в непрерывном движении по обрабатываемой зоне в течение подходящего времени воздействия. В еще одном варианте осуществления осуществляют несколько применений биофотонной композиции и актинического света. В некоторых вариантах осуществления ткань, кожа или рана подвергаются воздействию актинического света по меньшей мере два, три, четыре, пять или шесть раз. В некоторых вариантах осуществления новое нанесение биофотонной композиции применяют перед воздействием актинического света.

В способах согласно настоящему раскрытию биофотонную композицию необязательно можно удалять с области обработки после применения света. В определенных вариантах осуществления биофотонную композицию оставляют на области обработки в течение более 30 минут, более чем одного часа, более чем 2 часов, более чем 3 часов. Она может освещаться светом, исходящим из окружающей среды. Для предотвращения высыхания композицию можно накрывать прозрачной или светопроницаемой оберткой, такой как полимерная пленка, или непрозрачной оберткой, которая может быть удалена перед освещением.

(5) Раны и заживление ран

Биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения ран и содействия заживлению ран. Раны, которые можно лечить биофотонными композициями и способами согласно настоящему раскрытию, включают, например, повреждения кожи и подкожной ткани, вызванные различными причинами (например, язвы, образовавшиеся в результате давления от длительного постельного режима, раны, вызванные травмой, раны, вызванные состояниями, такими как периодонтит), и с различными характеристиками. В определенных вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции и способы лечения и/или содействия заживлению, например, ожогов, резаных ран, иссечений, рваных ран, ссадин, колотых или проникающих ран, послеоперационных ран, закрытых травм, гематом, раздавленных ран, открытых поражений и язв.

Биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения и/или содействия заживлению хронических кожных язв или ран, которые представляют собой раны, в отношении которых были предприняты регулярные и множественные попытки создания надежного структурного, функционального и косметического закрытия. Значительное большинство хронических ран можно классифицировать в три категории, исходя из их этиологии: язвы, образовавшиеся в результате давления, невропатические (синдром диабетической стопы) язвы и сосудистые (венозные или артериальные) язвы.

В других вариантах осуществления настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции и способы лечения и/или содействия заживлению язв I-IV степеней. В определенных вариантах осуществления в данной заявке предусматриваются композиции пригодные для применения, в частности, при лечении язв II степени. Язвы могут быть классифицированы в одну из четырех степеней в зависимости от глубины раны: i) I степень: раны ограничены эпителием; ii) II степень: раны углубляются в дерму; iii) III степень: раны углубляются в подкожную ткань; и iv) IV степень (или раны на всю толщину кожи): раны, при которых обнажены кости (например, точка приложения давления кости, такая как большой вертел или крестец).

Например, настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции и способы лечения и/или содействия заживлению диабетической язвы. Пациенты, страдающие диабетом, склонны к изъязвлениям стоп и другим изъязвлениям вследствие как неврологических, так и сосудистых осложнений. Периферическая невропатия может обуславливать измененную чувствительность или полную потерю чувствительности в стопе и/или ноге. Страдающие диабетом пациенты с запущенной невропатией теряют всякую способность распознавать острое и тупое. Любые порезы или травма стопы могут существовать совершенно незаметно в течение дней или недель у пациентов с невропатией. Пациент с запущенной невропатией теряет способность ощущать повреждающее действие длительного давления, как следствие этого, происходят ишемия и некроз тканей, приводя к, например, подошвенным изъязвлениям. Заболевания капилляров являются одним из существенных осложнений для диабетиков, которые также могут привести к изъязвлениям. В определенных вариантах осуществления композиции и способы лечения хронической раны представлены в данном документе, где хроническая рана характеризуется язвами и/или изъязвлениями диабетической стопы вследствие неврологических и/или сосудистых осложнений диабета.

В других примерах настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции и способы лечения и/или содействия заживлению язвы, образовавшейся в результате давления. Язвы, образовавшиеся в результате давления, включают открытые поражения в результате лежания, пролежни и язвы на седалищном бугре и могут причинять пациенту существенную боль и дискомфорт. Язва, образовавшаяся в результате давления, может возникать в результате прилагаемого к коже длительного давления. Таким образом, давление может воздействовать на кожу пациента вследствие веса или массы индивидуума. Язвы, образовавшиеся в результате давления, могут развиваться, когда кровоснабжение к зоне кожи затруднено или прервано в течение более чем двух или трех часов. Пораженная зона кожи может покраснеть, становится болезненной и может омертветь. Если ее не обработать, то кожа может треснуть и может начаться заражение. Таким образом, язвенное открытое поражение представляет собой наружную язву, которая возникает в зоне кожи, которая находится под давлением в результате, например, лежания в постели, сидения в инвалидной коляске и/или ношения съемного протеза в течение длительного периода времени. Язвы, образующиеся в результате давления, могут возникать, когда субъект прикован к постели, находится без сознания, неспособен ощущать боль или неподвижен. Язвы, образующиеся в результате давления, часто возникают на костных выступах тела, таких как зона ягодиц (на крестце или подвздошном гребне), или на пятках стоп.

В других примерах настоящее раскрытие предусматривает биофотонные композиции и способы лечения и/или содействия заживлению острых ран.

Дополнительные типы ран, которые можно лечить с помощью биофотонной композиции и способов согласно настоящему раскрытию, включают типы, раскрытые в публикации заявки на патент США №20090220450, которая включена в данный документ с помощью ссылки.

Заживление ран во взрослых тканях является сложным репаративным процессом. Например, процесс заживления кожи включает привлечение ряда специализированных клеток в область раны, смещение внеклеточного матрикса и базальной мембраны, ангиогенез, селективную протеазную активность и реэпителизацию.

Во время процесса заживления ран имеют место три отдельные фазы. На первой, воспалительной фазе, которая, как правило, длится с момента возникновения раны до первых двух-пяти дней, тромбоциты агрегируются с осаждением в виде гранул, способствуя осаждению фибрина и стимулируя высвобождение факторов роста. Лейкоциты мигрируют к области раны и начинают расщеплять и транспортировать дебрис из раны. Во время воспалительной фазы моноциты также превращаются в макрофаги, которые высвобождают факторы роста для стимуляции ангиогенеза и продуцирования фибробластов.

На второй, пролиферативной фазе, которая, как правило проходит от двух дней до трех недель, образуется грануляционная ткань и начинается эпителизация и стягивание. Фибробласты, которые являются ключевым типом клеток в данной фазе, пролиферируют и синтезируют коллаген для заполнения раны и обеспечения крепкой матрицы, на которой растут эпителиальные клетки. По мере того как фибробласты продуцируют коллаген, васкуляризация распространяется от соседних сосудов, приводя в результате к грануляционной ткани. Грануляционная ткань, как правило, нарастает с основания раны. Эпителизация включает миграцию эпителиальных клеток с поверхности раны для запечатывания раны. Эпителиальные клетки приводятся в движение необходимостью контакта с клетками похожего типа и направляются сетью из фибриновых волокон, которая функционирует в качестве решетки, через которую эти клетки мигрируют. Сократительные клетки, называемые миофибробластами, появляются в ране и способствуют закрытию раны. Эти клетки проявляют синтез коллагена и способность к сокращениям и являются обычными в гранулирующих ранах.

На третьей, ремоделирующей фазе, конечной фазе заживления раны, которая может иметь место от трех недель до нескольких лет, коллаген в рубце подвергается повторной деградации и повторному синтезу. Во время данной фазы возрастает прочность на разрыв вновь образованной кожи.

Тем не менее, по мере того как повышается степень заживления раны, часто происходит связанное повышение образования рубца. Рубцевание является последствием процесса заживления в большинстве взрослых тканей животных и человека. Рубцовая ткань не идентична ткани, которую она замещает, поскольку она обычно имеет худшее функциональное качество. Типы рубцов включают без ограничения атрофические, гипертрофические и келоидные рубцы, а также рубцовые стягивания. Атрофические рубцы плоские и находятся ниже по отношению к окружающей коже в виде выемки или впадины. Гипертрофические шрамы являются приподнятыми шрамами, которые остаются в пределах границ первоначального поражения и часто содержат избыточный коллаген, уложенный аномальным образом. Келоидные рубцы являются приподнятыми, которые распространены за края первоначальной раны и занимают окружающую нормальную кожу сайт специфическим образом и часто содержат витки коллагена, уложенные в аномальном паттерне.

В отличие от этого нормальная кожа состоит из коллагеновых волокон, уложенных в паттерне, имеющим вид переплетения "рогожка", который способствует как прочности, так и упругости дермы. Таким образом, чтобы достичь более гладкого процесса заживления ран необходим подход, который не только стимулирует образование коллагена, но также работает таким образом, чтобы уменьшить образование рубца.

Биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют заживлению ран путем стимуляции образования практически равномерного слоя эпителия; стимуляции синтеза коллагена; стимуляции контролируемого стягивания и/или путем уменьшения образования рубцовой ткани. В определенных вариантах осуществления биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию могут содействовать заживлению ран путем стимуляции образования практически равномерного слоя эпителия. В некоторых вариантах осуществления биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют синтезу коллагена. В некоторых других вариантах осуществления биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют контролируемому стягиванию. В определенных вариантах осуществления биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют заживлению ран, например, путем сокращения образования рубцовой ткани или путем ускорения процесса закрытия раны. В определенных вариантах осуществления биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют заживлению ран, например, путем уменьшения воспаления. В определенных вариантах осуществления биофотонную композицию можно применять после закрытия раны для обеспечения оптимальной коррекции рубца. В данном случае биофотонную композицию можно наносить через равные интервалы, как например, раз в неделю, или через интервалы, считающиеся врачом целесообразными.

Биофотонной композицией можно пропитывать тканый или нетканый материал или губку и применять в качестве повязки на рану. Источник света, такой как LED или световоды, можно помещать в или рядом с повязкой на рану или композицией для освещения композиции. Световоды могут представлять собой оптические волокна, которые могут испускать свет не только с концов, но и из основной части. Например, сделанные из поликарбоната или полиметилметакрилата.

Также можно применять вспомогательные терапии, которые могут быть местными или системными, как например, лечение антибиотиками. Отрицательное давление, способствующее закрытию раны, также можно применять для способствования закрытию раны и/или для удаления композиции.

(6) Акне и рубцы после акне

Биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения акне. Как используется в данном документе, "акне" означает нарушение кожи, вызванное воспалением кожных желез или волосяных фолликулов. Биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения акне на ранних стадиях до появления акне или поздних стадиях, когда видны поражения от акне. Акне с легкой, умеренной и тяжелой степенью проявления можно лечить с помощью вариантов осуществления биофотонных композиций и способов. Ранние стадии до появления акне обычно запускаются чрезмерной секрецией кожного сала или кожного жира из сальных желез, расположенных в сально-волосяном аппарате. Кожное сало достигает поверхности кожи через канал волосяного фолликула. Присутствие избыточных количеств кожного сала в канале и на коже ведет к препятствованию или застаиванию нормального течения кожного сала из фолликулярного канала, что, таким образом, является причиной утолщения и отвердения кожного сала с образованием твердой пробки, известной как комедон. При нормальной последовательности развития акне стимулируется гиперкератоз фолликулярного просвета, завершая, таким образом, блокировку канала. Обычным результатом являются папулы, пустулы или цисты, часто зараженные бактериями, которые вызывают вторичные инфекции. Акне характеризуется, в частности, присутствием комедонов, воспалительных папул или цист. Внешние признаки акне могут варьировать от легкого раздражения кожи до образования оспин и даже развития обезображивающих рубцов. Соответственно биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения одного или нескольких из раздражения кожи, образования оспин, развития рубцов, комедонов, воспалительных папул, цист, гиперкератоза и утолщения и затвердения кожного сала, связанных с акне.

Композицией можно пропитывать или ее можно наносить на тканый или нетканый материал или губку и ее можно наносить в качестве маски на части тела, такие как лицо, тело, руки, ноги и т.п. Источник света, такой как LED или световоды, можно помещать в или рядом с маской или композицией для освещения композиции. Световоды могут представлять собой оптические волокна, которые могут испускать свет не только с концов, но и из основной части. Например, сделанные из поликарбоната или полиметилметакрилата.

Биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения различных типов акне. Некоторые типы акне включают, например, обыкновенные угри, кистозные угри, рубцующиеся угри, угри, вызванные попаданием в организм бромистых соединений, угри, вызванные попаданием в организм хлористых соединений, шаровидные угри, угри, вызванные косметическими веществами, угри, вызванные моющими средствами, эпидемиологические угри, майорка-акне, молниеносные угри, угри, вызванные попаданием в организм галогеновых соединений, индуративные угри, угри, вызванные попаданием в организм йодистых соединений, келоидный фолликулит, угри, вызванные повторяющейся физической травмой, папулезные угри, угри, вызванные помадой, предменструальные угри, нагноившиеся угри, скорбутические угри, угри, вызванные Lichen scrofulosorum, эскориированные угри, оспоподобные угри, лекарственные угри, угри, вызванные пропионово-кислыми бактериями, расчесанные угри, угри, вызванные грамотрицательными бактериями, стероидные угри и узелково-кистозные угри.

(7) Старение кожи и омолаживание

Дерма является вторым слоем кожи, включающим структурные элементы кожи, соединительную ткань. В ней присутствуют различные типы соединительной ткани с различными функциями. Эластиновые волокна придают коже упругость, а коллаген придает коже прочность.

Соединение между дермой и эпидермисом является важной структурой. Дермо-эпидермальное соединение складывается с образованием пальце-подобных эпидермальных выростов. Клетки эпидермиса получают питательные вещества из кровеносных сосудов в дерме. Эпидермальные выросты увеличивают площадь поверхности эпидермиса, которая доступна для данных кровеносных сосудов и необходимых питательных веществ.

Старение кожи сопровождается значительными физиологическими изменениями кожи. Образование новых клеток кожи замедляется, и эпидермальные выросты дермо-эпидермального соединения выравниваются. Хотя количество эластиновых волокон возрастает, их структурные и соединительные свойства падают. Также количество коллагена и толщина дермы уменьшаются при старении кожи.

Коллаген является основным компонентом внеклеточного матрикса кожи, обеспечивая структурную основу. При процессе старения снижение синтеза коллагена и инсолюбилизация коллагеновых волокон способствуют истончению дермы и потере биохимических свойств кожи.

Физиологические изменения кожи приводят в результате к заметным симптомам старения, часто называемым возрастным старением, старением, вызванным внутренним состоянием организма, и фотостарением. Кожа становится более сухой, неровность и шелушение повышаются, внешний вид становится более вялым, и появляются наиболее видимые мелкие морщинки и складки. Другие симптомы или признаки старения кожи включают без ограничения истончение кожи и то, что она становится прозрачной, потерю нижележащего жира (приводящую к впалым щекам и глазницам, а также заметной потере плотности на руках и шее), разрежение кости (так что кости удаляются от кожи вследствие разрежения кости, что вызывает обвисшую кожу), сухую кожу (которая может чесаться), невозможность достаточного потения для охлаждения кожи, нежелательные волосы на лице, веснушки, возрастные пятна, сосудистые звездочки, шероховатую и жесткую кожу, мелкие складки, которые исчезают при растягивании, дряблую кожу, покрытое пятнами лицо.

Дермо-эпидермальное соединение представляет собой базальную мембрану, которая отделяет кератиноциты в эпидермисе от внеклеточного матрикса, который лежит ниже в дерме. Эта мембрана состоит из двух слоев: базальной пластинки, соприкасающейся с кератиноцитами, и нижележащей ретикулярной пластинки, соприкасающейся с внеклеточным матриксом. Базальная пластинка богата коллагеном IV типа и ламинином, молекулами, которые участвуют в обеспечении структурной сетки и биоадгезивных свойств для прикрепления клеток.

Ламинин является гликопротеином, который существует только в базальных мембранах. Он состоит из трех полипептидных цепей (альфа, бета и гамма), уложенных в форму асимметричного креста и удерживаемых вместе с помощью дисульфидных связей. Эти три цепи существуют в виде различных подтипов, которые дают в результате двенадцать различных изоформ ламинина, в том числе ламинин-1 и ламинин-5.

Дерма прикреплена к полудесмосомам, специальным точкам соединения, расположенным на кератиноцитах, которые состоят из α-интегринов и других белков, на кератиноцитах базальной мембраны коллагеновыми волокнами VII типа. Ламинины, в частности ламинин-5, формируют фактическую точку крепления между трансмембранными белками полудесмосом в базальных кератиноцитах и коллагеном VII типа.

Было доказано, что в подверженной старению коже снижается синтез ламинина-5 и экспрессия коллагена VII типа. Это вызывает потерю контакта между дермой и эпидермисом и приводит к потере упругости кожи и к тому, что кожа становится провисшей.

В последнее время большую известность получил другой тип складок обычно называемый мимическими морщинами. Для этих складок требуется потеря эластичности, в частности, дермы, по причине чего кожа больше не способна возобновлять свое первоначальное состояние, когда мышцы лица, которые формируют выражения лица, оказывают воздействие на кожу, приводя к мимическим морщинам.

Композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют омолаживанию кожи. В определенных вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему раскрытию содействуют синтезу коллагена. В других определенных вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему раскрытию могут уменьшать, ослаблять, замедлять или даже обращать один или несколько признаков старения кожи, в том числе без ограничения возникновение мелких морщинок или складок, тонкую и прозрачную кожу, потерю нижележащего жира (приводящую к впалым щекам и глазницам, а также заметной потере плотности на руках и шее), разрежение кости (так что кости удаляются от кожи вследствие разрежения кости, что вызывает обвисшую кожу), сухую кожу (которая может чесаться), невозможность достаточного потения для охлаждения кожи, нежелательные волосы на лице, веснушки, возрастные пятна, сосудистые звездочки, шероховатую и жесткую кожу, мелкие складки, которые исчезают при растягивании, дряблую кожу или покрытое пятнами лицо. В определенных вариантах осуществления композиции и способы согласно настоящему раскрытию могут стимулировать уменьшение размера пор, повышение рельефности слоев кожи и/или повышение просвечиваемости кожи.

(8) Кожные нарушения

Биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения кожных нарушений, которые включают без ограничения эритему, телеангиэктазию, актиническую телеангиэктазию, псориаз, рак кожи, пемфигус, солнечную эритему, дерматит, экзему, высыпания, импетиго, простой хронический лишай, ринофиму, периоральный дерматит, псевдофолликулит зоны роста бороды, медикаментозный дерматит, многоформную эритему, узловатую эритему, кольцевидную гранулему, старческий кератоз, пурпуру, гнездную алопецию, афтозный стоматит, медикаментозный дерматит, сухую кожу, растрескивание, ксероз, обыкновенный ихтиоз, грибковые инфекции, паразитарную инфекцию, простой герпес, интертриго, келоиды, виды кератоза, белые угри, контагиозный моллюск, розеолярный питириаз, зуд, крапивницу и виды аневризмы, и виды мальформации. Дерматит включает контактный дерматит, атопический дерматит, себорейную экзему, монетоподобный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит и застойный дерматит. Виды рака кожи включают меланому, базалиому и плоскоклеточный рак.

Некоторые кожные нарушения проявляют разнообразные симптомы, в том числе красноту, покраснение, жжение, шелушение, гнойнички, папулы, пустулы, комедоны, пятна, узелки, везикулы, буллезное поражение, телеангиэктазию, сосудистые звездочки, открытые поражения, поверхностное раздражение или боль, кожный зуд, воспаление, красные, пурпурные или голубые "очажки" или изменения цвета, пузырные заносы и/или опухоли. Соответственно биофотонные композиции и способы согласно настоящему раскрытию можно применять для лечения красноты, покраснения, жжения, шелушения, гнойничков, папул, пустул, комедонов, пятен, узелков, везикул, буллезного поражения, телеангиэктазии, сосудистых звездочек, открытых поражений, поверхностного раздражения или боли, кожного зуда, острого воспаления, красных, пурпурных или голубых "очажков" или изменений цвета, пузырных заносов и/или опухолей. Острое воспаление может присутствовать как таковое в виде боли, повышенной температуры тела, красноты, припухлости и потери функции. Оно включает проявления, наблюдаемые при аллергических реакциях, например; таких как укусы насекомых (москитов, пчел, ос, муравьев, пауков и т.д.), реакциях на сумах ядовитый или крапиву двудомную или т.п., постабляционное лечение.

Композицией можно пропитывать или она может быть нанесена на тканый или нетканый материал или губку и ее можно наносить в качестве маски на части тела для лечения кожных нарушений. Источник света, такой как LED или световоды, можно помещать в или рядом с маской или композицией для освещения композиции. Световоды могут представлять собой оптические волокна, которые могут испускать свет не только с концов, но и из основной части. Например, световоды могут быть сделаны из поликарбоната или полиметилметакрилата.

(9) Наборы

Настоящее раскрытие также предусматривает наборы для получения и/или нанесения любой из композиций согласно настоящему раскрытию. Набор может включать местную биофотонную композицию, которая определена выше, вместе с одним или несколькими источниками света, устройствами для нанесения или удаления композиции, инструкциями к применению композиции и/или источника света. В некоторых вариантах осуществления композиция содержит по меньшей мере первый хромофор в гелеобразующем средстве. Хромофор может присутствовать в количестве приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В вариантах осуществления в случае, если композиция содержит несколько хромофоров, первый хромофор может присутствовать в количестве приблизительно 0,01-40% от веса композиции, и второй хромофор может присутствовать в количестве приблизительно 0,0001-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,01-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления количество хромофора или комбинации хромофоров может составлять приблизительно 0,05-40,05% от веса композиции. В определенных вариантах осуществления количество хромофора или комбинации хромофоров может составлять приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40,05% от веса композиции. Композиция может включать средство, выделяющее кислород, которое присутствует в количестве приблизительно 0,01 вес.% - 40 вес.%, 0,01 вес.% - 1,0 вес.%, 0,5 вес.% - 10,0 вес.%, 5 вес.% - 15 вес.%, 10 вес.% - 20 вес.%, 15 вес.% - 25 вес.%, 20 вес.% - 30 вес.%, 15,0 вес.% - 25 вес.%, 20 вес.% - 30 вес.%, 25 вес.% - 35 вес.% или 30 вес.% - 40 вес.% относительно веса композиции. В качестве альтернативы, набор может включать средство, выделяющее кислород, в виде отдельного компонента к композиции, содержащей хромофор.

В некоторых вариантах осуществления набор включает несколько композиций, например, первую и вторую композицию. Первая композиция может включать средство, выделяющее кислород, и вторая композиция может включать первый хромофор в гелеобразующем средстве. Первый хромофор может характеризоваться длиной волны излучения от приблизительно 400 нм до приблизительно 570 нм. Средство, выделяющее кислород, может присутствовать в первой композиции в количестве приблизительно 0,01 вес.% - 1,0 вес.%, 0,5 вес.% - 10,0 вес.%, 5 вес.% - 15 вес.%, 10 вес.% - 20 вес.%, 15 вес.% - 25 вес.%, 20 вес.% - 30 вес.%, 15,0 вес.% - 25 вес.%, 20 вес.% - 30 вес.%, 25 вес.% - 35 вес.%, 30 вес.% - 40 вес.% или 35 вес.% - 45 вес.% относительно веса первой композиции. Хромофор может присутствовать во второй композиции в количестве приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса второй композиции. В вариантах осуществления в случае, если вторая композиция содержит несколько хромофоров, первый хромофор может присутствовать в количестве приблизительно 0,01-40% от веса второй композиции, и второй хромофор может присутствовать в количестве приблизительно 0,0001-40% от веса второй композиции. В определенных вариантах осуществления первый хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса второй композиции. В определенных вариантах осуществления второй хромофор присутствует в количестве приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40% от веса второй композиции. В определенных вариантах осуществления количество хромофора или комбинации хромофоров может составлять приблизительно 0,05-40,05% от веса второй композиции. В определенных вариантах осуществления количество хромофора или комбинации хромофоров может составлять приблизительно 0,001-0,1%, 0,05-1%, 0,5-2%, 1-5%, 2,5-7,5%, 5-10%, 7,5-12,5%, 10-15%, 12,5-17,5%, 15-20%, 17,5-22,5%, 20-25%, 22,5-27,5%, 25-30%, 27,5-32,5%, 30-35%, 32,5-37,5% или 35-40,05% от веса второй композиции.

В некоторых других вариантах осуществления первая композиция может содержать первый хромофор в жидком состоянии или в виде порошка, и вторая композиция может содержать гелеобразующую композицию для загустевания первой композиции. Средство, выделяющее кислород, может содержаться во второй композиции или в третьей композиции в наборе. В некоторых вариантах осуществления набор включает емкости, содержащие композиции согласно настоящему раскрытию. В некоторых вариантах осуществления набор включает первую емкость, содержащую первую композицию, которая включает средство, выделяющее кислород, и вторую емкость, содержащую вторую композицию, которая включает по меньшей мере один хромофор. Емкости могут быть непроницаемыми для света, воздухонепроницаемыми и/или герметичными. Типичные емкости включают без ограничения шприцы, ампулы или мешочки. Первая и вторая композиции могут быть включены в одну и ту же емкость, но отделены друг от друга до тех пор, пока потребитель не смешает композиции. Например, емкость может представлять собой двухкамерный шприц, в котором содержимое камер смешивается при выталкивании композиций из камер. В другом примере мешочек может включать две камеры, отделенные ломкой мембраной. В другом примере один компонент может содержаться в шприце и его можно впрыскивать в емкость, содержащую второй компонент.

Биофотонная композиция также может предоставляться в емкости, содержащей одну или несколько камер для удержания одного или несколько компонентов биофотонной композиции и выходное отверстие, связанное с одной или несколькими камерами, для извлечения биофотонной композиции из емкости. В одном варианте осуществления извлечение биофотонной композиции вызывает смешивание компонентов композиции с образованием биофотонной композиции, которая характеризуется свойствами менее чем 15% просачивания.

В других вариантах осуществления набор содержит системное или местное лекарственное средство для дополнения лечения с помощью композиции. Например, набор может включать системный или местный антибиотик или гормональное лечебное средство для лечения акне или заживления ран.

Письменные инструкции по применению биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию могут быть включены в набор или могут содержаться на емкостях, содержащих композиции согласно настоящему раскрытию, или могут быть прикреплены к ним.

В некоторых вариантах осуществления набор может содержать дополнительный компонент, который представляет собой повязку. Повязка может представлять собой проницаемую или полупроницаемую структуру для приема биофотонной композиции. Перевязочный материал может содержать тканый или нетканый волокнистый материал.

В определенных вариантах осуществления набора набор может дополнительно содержать источник света, такой как переносная лампа с длиной волны подходящей для активации хромофора в биофотонной композиции. Переносная лампа может быть с батарейным питанием или перезаряжаемой.

В определенных вариантах осуществления набор может дополнительно содержать один или несколько световодов.

Определение эквивалентных композиций, способов и наборов находится в пределах уровня квалификации практикующего специалиста в данной области техники и требует усилий, не больших чем для проведения обычных экспериментов в свете идей настоящего раскрытия. Практическое применение настоящего раскрытия будет еще более понятным из нижеследующих примеров, которые представлены в данном документе только для иллюстрации, и их не следует толковать как ограничивающие настоящее раскрытие любым способом.

ПРИМЕРЫ

Примеры ниже приведены для иллюстрации практического осуществления различных вариантов осуществления настоящего раскрытия. Они не предназначены для ограничения или определения полного объема настоящего раскрытия.

Пример 1

Оценивали фотодинамические свойства (i) натриевой соли флуоресцеина в концентрации приблизительно 0,09 мг/мл, (ii) эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл и (iii) смеси натриевой соли флуоресцеина в концентрации приблизительно 0,09 мг/мл и эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл в геле согласно варианту осуществления настоящего раскрытия (содержащем приблизительно 12% перекиси карбамида). Использовали спектрометр Flexstation 384 II со следующими параметрами: режим флуоресценции, возбуждение при 460 нм, эмиссионные спектры 465-750 нм. На фиг. 6А и 6В показаны спектры поглощения и эмиссионные спектры, которые указывают на перенос энергии между хромофорами в комбинации.

Пример 2

Оценивали фотодинамические свойства (i) натриевой соли флуоресцеина в конечной концентрации 0,18 мг/мл, (ii) эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл и (iii) смеси натриевой соли флуоресцеина в концентрации приблизительно 0,18 мг/мл и эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл в водном растворе. Использовали спектрометр Flexstation 384 II со следующими параметрами: режим флуоресценции, возбуждение при 460 нм, эмиссионные спектры 465-750 нм. На фиг. 7А и 7В показаны спектры поглощения и эмиссионные спектры, которые указывают на перенос энергии между хромофорами в комбинации.

Пример 3

Оценивали фотодинамические свойства (i) бенгальского розового в концентрации приблизительно 0,085 мг/мл, (ii) натриевой соли флуоресцеина в конечной концентрации приблизительно 0,44 мг/мл, (iii) эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл и (iv) смеси (i), (ii) и (iii) в геле, содержащем приблизительно 12% перекиси карбамида (набор A), согласно варианту осуществления настоящего изобретения. Использовали спектрометр Flexstation 384 II со следующими параметрами: режим флуоресценции, возбуждение при 460 нм, эмиссионные спектры 465-750 нм. На фиг. 8А и 8В показаны спектры поглощения и эмиссионные спектры, которые указывают на перенос энергии между хромофорами в комбинации хромофоров.

Пример 4

Оценивали фотодинамические свойства (i) бенгальского розового в концентрации приблизительно 0,085 мг/мл, (ii) натриевой соли флуоресцеина в конечной концентрации приблизительно 0,44 мг/мл, (iii) эозина Y в концентрации приблизительно 0,305 мг/мл и (iv) смеси (i), (ii) и (iii) в водном растворе (набор A). Использовали спектрометр Flexstation 384 II со следующими параметрами: режим флуоресценции, возбуждение при 460 нм, эмиссионные спектры 465-750 нм. На фиг. 9А и 9В показаны спектры поглощения и эмиссионные спектры, которые указывают на перенос энергии между хромофорами в комбинации хромофоров при отсутствии средства, выделяющего кислород.

Перенос энергии также наблюдали между: эозином Y и бенгальским розовым; флоксином B и эозином Y; флоксином B, эозином Y и флуоресцеином из числа прочих комбинаций. Есть достаточно оснований предполагать, что перенос энергии может также происходить в биофотонных композициях согласно настоящему раскрытию.

Пример 5

12 недельное рандомизированное клиническое исследование в формате "сплит-фейс" проводили на 90 пациентах (возраст 14-30) с лицевыми акне с умеренно-тяжелой степенью проявления. Лицевые акне с умеренной степенью проявления определяли как характеризующиеся “Общей оценкой исследователем (IGA), равной 3, с 20-40 воспалительными поражениями и не более чем 1 узелком”. Лицевые акне с тяжелой степенью проявления определяли как характеризующиеся “IGA, равной 4, с более чем 40 воспалительными поражениями с присутствием более чем 2 узелков и/или присутствием тяжелой эритемы и поражения по типу воспалительного рубца”. Одну произвольно выбранную сторону лица каждого пациента обрабатывали дважды в неделю в течение 6 недель пастообразной и светопроницаемой биофотонной композицией, содержащей флуорофор (эозин Y) во включающем перекись карбамида геле на основе полимера-карбомера. Биофотонный гель показал менее чем 15% просачивание хромофора при тестировании согласно примеру 6 в течение до 30 минут. Обработка включала местное нанесение биофотонной композиции на обрабатываемую зону и воздействие на композицию светом из LED-источника света (диапазон пиковой длины волны 400-470 нм) в течение приблизительно 5 минут. Другая часть лица оставалась необработанной в течение 6 недель. Как обработанную, так и необработанную стороны лица оценивали через 12 недель. Результаты представлены в таблицах 1-5 ниже. Спектры флуоресценции, наблюдаемые при освещении биофотонного геля во время обработки, проиллюстрированы на фиг. 10. Обработка хорошо переносилась пациентами, и не наблюдали серьезных неблагоприятных явлений. 80% пациентов завершили исследование без сообщений о побочных эффектах. На 4-й неделе наблюдали 30% сокращение воспалительных поражений (в том числе папул, пустул и узелков) для обрабатываемой группы по сравнению с 9,0% сокращением для необрабатываемой. На 6-й неделе сокращение составило 46,8% для обрабатываемой и 18,4% для необрабатываемой, и на 12-й неделе сокращение составило 59,2% для обрабатываемой и 35,6% для необрабатываемой.

Таблица 1 Общее сокращение степеней IGA ≥2 для обработанной и необработанной частей лица относительно исходного уровня на 2, 4, 6, 8, 10 и 12 неделях Сокращение степени IGA ≥2 относительно исходного уровня (%) Обработанные (n=89) Необработанные (n=89) 2 неделя 0 (0%) 0 (0%) 4 неделя 6 (6,7%) 1 (1,1%) 6 неделя 26 (29,2%) 6 (6,7%) 8 неделя 28 (31,5%) 9 (10,1%) 10 неделя 32 (36,0%) 10 (11,2%) 12 неделя 46 (51,7%)* 16 (18,0%)* *P<0,0001

Таблица 2 Общее сокращение степени IGA ≥1 для обработанной и необработанной частей лица относительно исходного уровня через 2, 4, 6, 8, 10 и 12 недель Сокращение степени IGA ≥1 относительно исходного уровня (%) Обработанные (n=89) Необработанные (n=89) 2 неделя 9 (10,1%) 5 (5,6%) 4 неделя 49 (55,1%) 29 (32,6%) 6* неделя 71 (79,8%) 40 (44,9%) 8 неделя 73 (82,0%) 43 (48,3%) 10 неделя 76 (85,4%) 47 (52,8%) 12+ неделя 79 (88,8%) 62 (69,7%) *Значение P<0,0001; +Значение P<0,0001.

Таблица 3 Общее сокращение до степени IGA 0 или 1 для обработанных и необработанных частей лица относительно исходного уровня на 2, 4, 6, 8, 10 и 12 неделе Сокращение IGA до степени 0 или 1 относительно исходного уровня (%) Обработанные (n=89) Необработанные (n=89) 2 неделя 0 (0%) 0 (0%) 4 неделя 4 (4,5%) 1 (1,1%) 6+ неделя 16 (18,0%) 6 (6,7%) 8 неделя 16 (18,0%) 8 (9,0%) 10 неделя 18 (20,2%) 9 (10,1%) 12* неделя 29 (32,6%) 10 (11,2%) +Значение P=0,0213; *Значение P<0,0001.

Таблица 4 Соотношение пациентов, демонстрирующих по меньшей мере 40% сокращение количества воспалительных поражений (в том числе папул, пустул и узелков) относительно исходного уровня через 6 и 12 недель для обработанных и не обработанных частей лица Общее сокращение количества воспалительных поражений относительно исходного уровня на 12 неделе Обработанные (n=87) Необработанные (n=87) 6+ неделя 56 (64,4 %) 27 (31,0%) 12*71 неделя 71 (81,6%) 40 (46,0%) +Значение P<0,0001; *Значение P<0,0001.

На фиг. 10 представлен эмиссионный спектр, показывающий интенсивность света, излучаемого из биофотонной композиции, с течением времени.

Пример 6. Тест на просачивание с использованием поликарбонатной мембраны

На фиг. 5 изображена экспериментальная установка для in vitro теста высвобождения для оценки просачивания хромофора(ов) или других компонентов (например, средств, выделяющих кислород) из биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию. В данном in vitro тесте слой биофотонной композиции толщиной 2 мм наносили на верхнюю поверхность дисковидной поликарбонатной (PC) мембраны с диаметром 2,4-3 см, толщиной 10 микрон и размером пор 3 микрона. Нижняя сторона мембраны находится в непосредственном контакте с фосфатно-солевым буфером (PBS), содержащимся в закрытой ячейке (т.е. приемной ячейке). Образцы (100 мкл × 2) затем брали из приемной ячейки в различные моменты времени (например, через 5, 10, 20 и 30 мин.) и оценивали в отношении концентрации хромофора(ов) или любых других компонентов биофотонной композиции с использованием спектрофотометрии или любого другого подходящего способа.

Например, если хромофор, который тестируют, представляет собой эозин, можно использовать длину волны приблизительно 517 нм (поглощение). Концентрацию хромофора можно затем рассчитывать, исходя из стандартов хромофора с известной концентрацией, приготовленных в PBS и измеренных в тот же момент. Присутствие перекиси (т.е. индикатора средств, выделяющих кислород) также может быть оценено с использованием тест-полосок для определения перекиси (например, Quantofix Peroxide 25, Sigma Aldrich).

В таблице 6 кратко изложены данные просачивания для различных биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию. Все композиции представляли собой пастообразные светопроницаемые гели с вязкостью приблизительно 10000-80000 сП. Количество перекиси водорода, обнаруживаемое в приемной ячейке, было очень низким для всех композиций, содержащих перекись, в таблице 6. С помощью способа выявления хромофора спектрофотометрией можно измерять концентрацию хромофора от 0,2 мкг/мл. Для всех протестированных биофотонных композиций высвобождение хромофоров возрастало с течением времени. Для всех композиций наблюдали менее чем 15% просачивание хромофора через 5 минут, 10 минут, 15 минут и 25 минут инкубирования. Все протестированные композиции, кроме эозина Y (0,2%) в геле из полимера-карбопола, включающем перекись мочевины, характеризовались просачиванием менее чем 15% хромофора даже через 30 минут инкубации, длительность которой является большей, чем время обработки согласно многим вариантам осуществления настоящего раскрытия.

Также исследовали действие освещения на просачивание хромофора из биофотонных композиций. Было обнаружено, что освещение биофотонных композиций светом в течение 5 минут на расстоянии 5 см вызывало фотообесцвечивание хромофора(ов). Фактически, хромофоры фотообесцвечивались приблизительно за 2-3 минуты. В этих случаях хромофор(ы) не выявлялись в приемной ячейке. Таким образом, во время обработки, включающей освещение светом, уместно ожидать даже более слабого просачивания хромофора, чем результаты, представленные в таблице 9.

Таблица 6 Процентное содержание хромофоров, высвободившихся из биофотонных композиций согласно вариантам осуществления настоящего раскрытия за время инкубирования Композиция Процентное содержание хромофора, высвободившегося в приемную ячейку из композиции за время инкубирования (n=3) 5 мин 10 мин 20 мин 30 мин Эозин Y (0,011%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. Не выявляется Не выявляется 0,75 0,78 Флуоресцеин (0,2%), карбополовый гель (1,7%), перекись мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 2,71 4,85 4,72 4,84 Бенгальский розовый (0,2%), карбополовый гель (1,7%), перекись мочевины (12%), шафран, глицерин, 2,39 3,32 5,26 5,21

пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. Бенгальский розовый (0,1%) + флуоресцеин (0,1%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 2,91 5,21 8,48 8,43 Флоксин B (0,2%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 0,54 2,39 4,62 4,50 Эозин Y (0,2%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 2,77 2,72 6,56 9,08 Флоксин B (0,1%) + флуоресцеин (0,1%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 2,28 4,49 7,56 11,02 Флоксин B (0,1%) + бенгальский розовый (0,1%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 2,41 2,36 5,14 4,90 Флоксин B (0,1%) + эозин Y (0,1%) карбополовый гель (1,7%), перекись мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 3,84 6,25 10,08 12,00 Бенгальский розовый (0,1%) + эозин Y (0,1%), карбополовый гель (1,7%), перекись мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая 3,04 4,28 6,63 8,12

кислота. Флуоресцеин (0,1%) + эозин Y (0,1%), карбополовый гель (1,7%), перекись мочевины (12%), шафран, глицерин, пропиленгликоль, гиалуроновая кислота. 2,96 3,99 5,78 7,58 Флоксин B (0,1%) + эозин Y (0,1%), карбополовый гель (1,7%) 1,00 2,3 4,48 5,80 Эозин Y (0,2%), карбополовый гель (1,7%), гель с перекисью мочевины (12%) 6,78 8,2 14,38 17,89 Эозин Y (0,2%), карбополовый гель (1,7%), шафран, глицерин, пропиленгликоль 3,34 4,90 7,30 9,26 Флоксин B (0,1%) + эозин Y (0,1%), желатиновый гель (5%) 0,51 0,25 1,79 3,14 Бенгальский розовый (0,1%) + эозин Y (0,1%), желатиновый гель (5%) 0 0,39 1,39 2,15 Эозин Y (0,2%), крахмальный гель (8%) 2,91 3,72 7,11 9,06 Эозин Y (0,2%), гель с гиалуронатом натрия (2%) 3,41 6,24 9,93 12,77

Пример 7. Ангиогенный потенциал биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию

Для оценки ангиогенного потенциала биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию разрабатывали модель кожи человека. Вкратце, биофотонную композицию, содержащую флуорофоры (эозин Y и эритрозин) во включающем перекись мочевины геле на основе полимера карбомерного типа размещали поверх модели кожи человека, содержащей фибробласты и кератиноциты. Пастообразная и светопроницаемая биофотонная композиция характеризовалась просачиванием менее чем 15% хромофора в течение периода до 30 минут при отдельном тестировании согласно примеру 6. Модель кожи и композицию разделяли нейлоновой сеткой с размером пор 20 микрон. Композицию затем освещали синим светом (ʹактивизирующим светомʹ) в течение 5 минут на расстоянии 5 см от источника света. Активирующий свет состоял из света, излучаемого из LED-лампы со средней пиковой длиной волны приблизительно 400-470 нм и интенсивностью мощности от 7,7 Дж/см² до 11,5 Дж/см², измеренной на расстоянии 10 см. При освещении активирующим светом биофотонная композиция излучала флуоресцентный свет (фиг. 4). Поскольку биофотонная композиция находилась в ограниченном контакте с клетками, фибробласты и кератиноциты подвергались, главным образом, активирующему свету и флуоресцентному свету, излученному из биофотонной композиции. Кондиционированную среду от обработанной 3D модели кожи человека затем применяли к эндотелиальным клеткам аорты человека, предварительно высеянным на matrigel. Образование трубочек эндотелиальными клетками наблюдали и отслеживали с помощью микроскопического исследования через 24 часа. Кондиционированная среда от 3D модели кожи, обработанной освещением светом, индуцировала образование эндотелиальных трубочек in vitro, что предполагает косвенное воздействие обработки светом (синим светом и флуоресцентным светом) на ангиогенез посредством выработки факторов фибробластами и кератиноцитами. Среду без испытуемых компонентов и кондиционированную среду от необработанных образцов кожи использовали в качестве контроля, и они не индуцировали образование эндотелиальных трубочек.

На фиг. 11 представлен эмиссионный спектр, показывающий интенсивность света, излучаемого из биофотонной композиции, с течением времени.

Пример 8. Профили секреции белков и экспрессии генов

3D модели кожи человека с раной и без раны (EpiDermFT, MatTek Corporation) использовали для оценки способности биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию к запуску различных профилей секреции белков и экспрессии генов. Вкратце, биофотонную композицию, содержащую эозин и эритрозин во включающем перекись мочевины геле на основе полимера карбомерного типа, размещали поверх 3D моделей кожи человека с раной и без раны, культивируемых в различных условиях (с факторами роста, с 50% факторов роста и без факторов роста). Пастообразный и светопроницаемый биофотонный гель характеризовался просачиванием менее чем 15% хромофора за 30 минутный период проведения теста согласно примеру 6. Модели кожи и композицию разделяли нейлоновой сеткой с размером пор 20 микрон. Каждую комбинацию модель кожи - композиция затем освещали синим светом (ʹактивизирующим светомʹ) в течение 5 минут на расстоянии 5 см от источника света. Активирующий свет состоял из света, излучаемого из LED-лампы со средней пиковой длиной волны приблизительно 400-470 нм, плотностью мощности 60-150 мВт/см² на расстоянии 5 см и суммарной интенсивностью через 5 минут приблизительно 18-39 Дж/см². Контроли состояли из 3D моделей кожи, не освещенных светом.

Профили экспрессии генов и секреции белков измеряли через 24 часа после воздействия светом. Секрецию цитокинов анализировали с помощью чипов с антителами (RayBio, Human Cytokine antibody array), экспрессию генов анализировали с помощью чипа для PCR (PAHS-013A, SABioscience) и цитотоксичность определяли по высвобождению GAPDH и LDH. Результаты (таблицы 7 и 8) показали, что обработка светом способна повышать уровень секретируемых белков и экспрессию генов, вовлеченных в раннюю воспалительную фазу заживления ран в срезах кожи с раной и в условиях с достаточным количеством питательных веществ. В условиях недостатка питательных веществ, имитирующих хронические раны, не было повышения уровня секретируемого воспалительного белка по сравнению с контролем. Интересно, что воздействие обработки светом на модели неповрежденной кожи оказывало более низкое влияние на клеточном уровне, чем на срезы кожи с раной, что предполагает воздействие обработки светом на клеточном уровне воздействия. Оно, по-видимому, ускоряет воспалительную фазу процесса заживления ран. Вследствие недостатка других типов клеток, таких как макрофаги, в 3D модели кожи отсутствует противовоспалительная ответная реакция, и это может объяснить задержку закрытия раны. При обработке светом не наблюдали цитотоксичность.

Пример 9. Образование коллагена в коже

Рандомизированное, плацебо-контролируемое, односторонне слепое и несравнительное исследование, проводимое в формате "сплит фейс", у 32 пациентов, разделенных на 4 группы (A, B, C и D), с оценкой безопасности и эффективности обработки один раз в неделю в течение 4 недель: (A) “только свет” - свет, согласно варианту осуществления настоящего раскрытия, включающий свет LED-источника со средней пиковой длиной волны приблизительно 400-490 нм при плотности мощности менее чем 150 мВт/см² в течение 5 минут; и состав плацебо; (B) “свет+гель” - свет, как в (A), плюс биофотонный гель согласно варианту осуществления настоящего раскрытия); (C) “только гель” - биофотонный гель, как в (B), и поддельный свет (белый LED-свет); и (D) 0,1% крем на основе ретинола. Биофотонный гель включал флуорофор в геле с карбополом и перекисью мочевины, причем гель характеризовался вязкостью приблизительно от 10000 сП до 50000 сП и демонстрировал менее чем 15% просачивание при тестировании в течение периода до 30 минут согласно примеру 6. Гель был светопроницаемым и пастообразным. Из обрабатываемой области получали биоптаты кожи перед обработкой и через 12 недель после обработки. Гистологические образцы биоптатов кожи оценивались независимым и опытным патологом, у которого отсутствовала информация о распределении в группы обработки. Результаты представлены в таблице 9 ниже, и они показывают, что обработка светом с биофотонным гелем согласно вариантам осуществления настоящего раскрытия и без него показала 287% и 400% повышение относительно исходного уровня, соответственно, содержания коллагеновых кластеров, как показано с помощью окрашивания трихромом Гомори в обработанных зонах кожи. Не было серьезных неблагоприятных явлений. Не сообщалось о или не наблюдалось фоточувствительности, воспаления или боли.

Таблица 9 Полуколичественная гистологическая оценка содержания коллагена Обработка % повышения содержания коллагена Фотоактивируемая композиция, возбужденная светом с пиковой длиной волны 460 нм 400 Композиция плацебо+свет с пиковой длиной волны 460 нм 287 Ретиноловый крем без света 189 Композиция плацебо с белым светом 150

Пример 10. Закрытие лоскута

Оценивали прямоугольный лоскут с хвостовидным основанием на спинах крыс Wistar. Силиконовую пластинку вставляли под кожный лоскут для предупреждения сращения лоскута с и реперфузии лоскута из нижележащих тканей. После закрытия лоскута биофотонный гель согласно варианту осуществления настоящего раскрытия наносили на спинной лоскут тонким монослоем (2 мм) и подвергали воздействию света из LED-источника света с пиковой длиной волны приблизительно 440-470 нм в течение 5 минут. Пастообразный биофотонный гель включал флуорофор в геле с карбополом и перекисью мочевины, причем гель характеризовался вязкостью от приблизительно 10000 сП до 50000 сП и демонстрировал менее чем 15% просачивание при тестировании в течение периода до 30 минут согласно примеру 6. Биофотонный гель удаляли и пробы кожи собирали с различных зон лоскута для гистологических анализов через девять дней после обработки. Группа обработки показывала значительно большее количество результатов с положительным окрашиванием по Ki67 (P=0,02) по сравнению с животными в группе без обработки, данные результаты позволяют предположить, что обработка может модулировать пролиферацию клеток, вовлеченных в заживление ран (фиг. 12). После обследования независимым патологом в группе обработки наблюдали связанное значительное (P<0,05) снижение коагуляционного некроза в эпидермисе и повышение содержания фибриллярной стромы (дермы) по сравнению с контрольной группой.

Пример 11. Оценка удаления биофотонной композиции с пропитанной этанолом бумаги

Обычную белую бумагу для печати пропитывали 70% этанолом (EtOH). Различные варианты осуществления биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию с толщиной 2 мм (таблица 10) размещали на пропитанной бумаге и оставляли на 5 минут. Через 5 минут композиции смывали 70% EtOH. Также тестировали композицию, содержащую эозин (0,017%), частицы диоксида кремния, модифицированный крахмал и перекись водорода.

Результаты показывают, что биофотонные композиции согласно настоящему раскрытию, включающие карбамидный гель, не окрашивали белую бумагу. Композиция, содержащая эозин и другой гидрофильный полимер (крахмал) в комбинации с частицами кремнезема, окрашивала бумагу.

Таблица 10 Оценка удаления биофотонной композиции с бумаги Биофотонная композиция Цвет бумаги после вымывания Эозин (0,017%), частицы диоксида кремния, модифицированный крахмал, перекись водорода (включена только для сравнения) На бумаге наблюдали оранжевую/красную окраску Эозин (0,011%) в перекиси мочевины, глицерин, пропиленгликоль, карбопол, гиалуроновая кислота, Фактически белый - не наблюдали окрашивания

гель с глюкозамином Эозин (0,011%) + перекись карбамида + 1,8% карбопол 940 Фактически белый - не наблюдали окрашивания

Пример 12. Оценка рассеивания тепла во время освещения биофотонной композиции

Слой биофотонной композиции согласно варианту осуществления настоящего раскрытия, содержащей флуоресцентный хромофор в карбополовом геле согласно варианту осуществления настоящего раскрытия, толщиной в 3 мм наносили на кожу рук добровольцев с различными типами кожи и освещали в течение 5 минут синим LED-светом с плотностью мощности от приблизительно 50 до 150 мВт/см² на расстоянии 5 см от источника света. Биофотонный гель являлся пастообразным и характеризовался просачиванием менее чем 15% по весу при тестировании согласно примеру 6. Температурный датчик размещали в композиции на поверхности кожи и температуру отслеживали в реальном времени во время освещения композиции. Температуру кожи без композиции, но с тем же освещением светом также измеряли у тех же добровольцев. Тестируемыми типами кожи были, согласно таблицам классификации по Фицпатрику, III тип (белая кожа, временами обгорает и постепенно загорает), IV тип (цвет кожи от бежевого до коричневого, редко обгорает и легко загорает) и VI тип (черная кожа, никогда не обгорает, очень легко загорает). Результаты показаны в таблице 11.

Таблица 11 Температура кожи под биофотонной композицией во время освещения в течение 5 мин по сравнению с температурой кожи без композиции и только с освещением Минимальная-максимальная температура кожи под композицией в течение 5 мин освещения/°C (среднее за 5 мин/°C) Минимальная-максимальная температура кожи без композиции в течение 5 мин освещения/°C (среднее за 5 мин/°C) Кожа III типа 26,5-35,1 (32,2) 28,7-39,1 (36,2) Кожа IV 27,6-39,9 (36,1) 31,4-39,9 (37,0)

типа Кожа VI типа 28,5-39,9 (35,6) 29,6-40,0 (37,4)

Все типы кожи с нанесенной биофотонной композицией показали более медленное повышение температуры по сравнению с голой кожей (без биофотонной композиции), и следовательно, биофотонная композиция обеспечивает буферное действие. Через 5 минут освещения светом температура кожи под биофотонной композицией у всех добровольцев достигала максимума 39,9°C по сравнению с 40°C только со светом и голой кожей. В целом, никакой боли, жжения или дискомфорта добровольцами не ощущалось.

Пример 13. Выбор концентрации хромофора в биофотонной композиции

Спектры флуоресценции биофотонных композиций с различными концентрациями хромофоров исследовали с использованием спектрофотометра и активирующего синего света. Иллюстративные спектры флуоресценции эозина Y и флуоресцеина представлены на фиг. 13. Обнаружили, что излучаемая флуоресценция из хромофора стремительно возрастала с повышением концентрации, но замедлялась с выходом на плато при дальнейшем повышении концентрации. Интенсивность активирующего света, проходящего через композицию, снижается с повышением концентрации хромофора, поскольку больше света поглощается хромофорами. Таким образом, концентрация хромофоров в биофотонных композициях согласно настоящему раскрытию может быть выбрана в соответствии с необходимыми степенью и уровнем активирующего света и флуоресценции при обработке ткани, исходя из данного примера. В некоторых вариантах осуществления она будет находиться после зоны стремительного повышения, т.е. от 0,5 до 1 мг/мл для эозина Y (фиг. 13).

Таким образом, концентрацию можно выбирать в соответствии с необходимым активирующим светом и флуоресценцией. В некоторых вариантах осуществления она будет находиться после зоны стремительного повышения, т.е. от 0,5 до 1 мг/мл для эозина Y (фиг. 13). Специалист в данной области техники также примет во внимание воздействие на флуоресценцию других ингредиентов в композиции и будет адаптировать концентрацию хромофора соответствующим образом. Например, определенные гелеобразующие средства связываются с определенными хромофорами, что может уменьшить их флуоресценцию. Одним примером является альбумин. В таких случаях в композиции можно применять более высокую концентрацию хромофора.

Пример 14. Эозин и бенгальский розовый действуют синергичным образом

Синергизм между двумя хромофорами согласно различным вариантам осуществления настоящего раскрытия исследовали путем получения следующего:

1 - эозин Y (0,035%) + бенгальский розовый (0,085%) в 12% карбамидном геле;

2 - бенгальский розовый (0,085%) в 12% карбамидном геле.

Бенгальский розовый, как известно, характеризуется высоким квантовым выходом относительно образования кислорода в присутствии средств, выделяющих кислород, при фотоактивации зеленым светом. Эозин Y, как известно, характеризуется высоким квантовым выходом относительно излучаемого флуоресцентного света при фотоактивации и может быть по меньшей мере частично активирован синим светом, присутствуя в геле. Фотоактивированный эозин Y не характеризуется высоким квантовым выходом относительно образования кислорода в присутствии средств, выделяющих кислород. При объединении эозина Y и бенгальского розового оказывается, что оба хромофора активируются тем же синим светом, как доказано фиг. 14.

На фиг. 14, левая секция, показана фотография композиции при рассмотрении под оптическим микроскопом (×250) перед воздействием активирующего света. Очень мало пузырьков видно в обоих композициях. После освещения синим светом, правая секция, наблюдали значительное увеличение количества пузырьков в композиции, содержащей комбинацию эозина Y и бенгальского розового, но не в композиции, содержащей только бенгальский розовый. Это позволяет предположить, что существует перенос энергии от эозина Y к бенгальскому розовому, приводящий к образованию молекул кислорода.

Пример 15. Вязкость пастообразной композиции

Гели на основе карбополовых полимеров с различными концентрациями, оценивали в отношении их пригодности к применению в вариантах осуществления биофотонных композиций согласно настоящему раскрытию. Гели оценивали в отношении вязкости, растекаемости и способности оставаться на месте на ткани. Гели, содержали карбопол 940, глицерин, пропиленгликоль, воду, а также малые количества хелатирующего агента, регулятора pH, заживляющих факторов и консервантов. Тестировали десять гелеобразных композиций с различными количествами карбопола 940, концентрации всех остальных ингредиентов оставались одинаковыми. Вязкость оценивали с использованием (1) вискозиметра Brookfield DV-II+Pro: шпиндель №7, 50 об/мин, 1 минута; и (2) вискозиметра Brookfield HN: шпиндель CP51, 2 об/мин. Способность легко растекаться оценивали исходя из легкости образования слоя толщиной 2 мм на поверхности и способности подстраиваться под рельеф поверхности. Способность оставаться на месте оценивали путем размещения слоя каждого геля толщиной 2 мм на поверхности свиной отбивной, с отверстием от дерматома диаметром 8 мм для того, чтобы сымитировать рану. Кусок мяса затем размещали таким образом, чтобы поверхность с гелем на ней была расположена под углом приблизительно 90° к горизонтальной плоскости (т.е. гель находился бы практически вертикально), а затем оставляли на месте в течение 5 минут при комнатной температуре. Результаты обобщены в таблице 12.

Таблица 12 Оценка вязкости, растекаемости и способности оставаться на месте для гелей с различными концентрациями карбопола Гель % по весу карбопола Вязкость (сП) (1) Вязкость (сП) (2) Способность растекаться Способность оставаться на месте 1 0,2 0 0 Слишком жидкий Слишком жидкий 2 0,5 800 828 Слишком Слишком

жидкий жидкий 3 1,0 11920 11737 Хорошая Хорошая 4 1,7 33840 38110 Хорошая Хорошая 5 2,0 71520 74563 Сложно подстроить гель под рельеф раны Хорошая 6 2,5 74080 74770 Очень сложно подстроить гель под рельеф раны Хорошая 7 1,1 15840 15948 Хорошая Хорошая 8 1,3 21280 22783 Хорошая Хорошая 9 1,5 31360 33346 Хорошая Хорошая 10 1,85 44320 49295 Хорошая Хорошая

Гели, которые не стекали при размещении вертикально, получали с содержанием карбопола в вес.% большим чем 0,5 вес.% и более. Гели с содержанием карбопола в вес.% большим чем 0,5 вес.% и меньшим чем 2 вес.% можно было наносить в виде слоя толщиной 2 мм. Данные гели могут быть подходящими гелеобразующими средствами для биофотонной композиции согласно настоящему изобретению. Другие концентрации карбопола можно также применять в сочетании с загустителями или разбавителями в биофотонной композиции согласно настоящему раскрытию. Кроме того, другие марки карбополов, полимеры и другие гелеобразующие средства могут также иметь свойства, пригодные для применения в качестве гелеобразующего средства в композиции согласно настоящему изобретению.

Следует отметить, что настоящее изобретение не ограничено конкретными вариантами осуществления, описанными и проиллюстрированными в данном документе, но включает все модификации и варианты, находящиеся в пределах объема настоящего изобретения, который определен прилагаемой формулой изобретения.

Изобретение относится к области медицины, а именно к способу уменьшения образования рубцовой ткани, который включает: местное нанесение биофотонной композиции в форме геля с вязкостью 10000-80000 сП, содержащей ксантеновый краситель и гелеобразующее средство, где гелеобразующее средство выбрано из сшитых полимеров; и освещение композиции актиническим светом. Изобретение обеспечивает придание биофотонной композиции фактической устойчивости к высвобождению хромофора из биофотонной композиции. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 19 ил., 12 табл., 15 пр.

1. Способ уменьшения образования рубцовой ткани, включающий:

местное нанесение биофотонной композиции в форме геля с вязкостью 10000-80000 сП, содержащей ксантеновый краситель и гелеобразующее средство, где гелеобразующее средство выбрано из сшитых полимеров; и

освещение композиции актиническим светом.

2. Способ по п. 1, где ксантеновый краситель выбран из группы, состоящей из эозина Y, эозина B, эритрозина B, флуоресцеина, бенгальского розового и флоксина B.

3. Способ по п. 1, где гелеобразующее средство дополнительно включает по меньшей мере одно из глицерина, пропиленгликоля, высокомолекулярного сшитого полимера на основе полиакриловой кислоты, гиалуроновой кислоты и глюкозамина сульфата и гидрофильного полимера.

4. Способ по п. 1, где композиция дополнительно содержит средство, выделяющее кислород.

5. Способ по п. 4, где:

средство, выделяющее кислород, выбрано из перекиси водорода, перекиси карбамида и перекиси бензоила; или

средство, выделяющее кислород, представляет собой перекись бензоила и присутствует в количестве от приблизительно 2,5% до приблизительно 5% по массе композиции.

6. Способ по п. 5, где: ксантеновый краситель представляет собой эозин Y; средство, выделяющее кислород, представляет собой перекись водорода; и гелеобразующее средство содержит высокомолекулярный сшитый полимер на основе полиакриловой кислоты.

7. Способ по п. 1, где биофотонная композиция уменьшает образование рубцовой ткани, связанное с заживлением ран.

8. Способ по п. 7, где указанное образование рубцовой ткани связано с ранами, выбранными из группы, состоящей из хронических ран, ожогов, резаных ран, иссечений, открытых поражений, рваных ран, ссадин, колотых или проникающих ран, послеоперационных ран, закрытых травм, гематом и язв.

9. Способ по п. 7, где указанная рубцовая ткань выбрана из группы, состоящей из атрофической рубцовой ткани, гипертрофической рубцовой ткани, келоидной рубцовой ткани и рубцового стягивания.

10. Способ уменьшения образования рубцовой ткани, связанной с акне, включающий осуществление способа по любому из пп. 1-6.

11. Способ по п. 10, где акне выбрано из группы, состоящей из обыкновенных угрей, кистозных угрей, рубцующихся угрей, угрей, вызванных попаданием в организм бромистых соединений, угрей, вызванных попаданием в организм хлористых соединений, шаровидных угрей, угрей, вызванных косметическими веществами, угрей, вызванных моющими средствами, эпидемиологических угрей, майорка-акне, молниеносных угрей, угрей, вызванных попаданием в организм галогеновых соединений, индуративных угрей, угрей, вызванных попаданием в организм йодистых соединений, келоидного фолликулита, угрей, вызванных повторяющейся физической травмой, папулезных угрей, угрей, вызванных помадой, предменструальных угрей, нагноившихся угрей, скорбутических угрей, угрей, вызванных Lichen scrofulosorum, эскориированных угрей, оспоподобных угрей, лекарственных угрей, угрей, вызванных пропионово-кислыми бактериями, расчесанных угрей, угрей, вызванных грамотрицательными бактериями, стероидных угрей и узелково-кистозных угрей.

12. Способ по п. 10, где указанная рубцовая ткань выбрана из группы, состоящей из атрофической рубцовой ткани, гипертрофической рубцовой ткани, келоидной рубцовой ткани и рубцового стягивания.