Способ получения кристаллов магнетита Российский патент 2018 года по МПК C30B29/16 C30B29/60 A61K33/26 A61K49/06 B82B3/00 B82Y5/00 B82Y40/00 

Изобретение относится к области неорганической химии и касается способа получения кристаллов магнетита (Fe₃O₄), которые могут найти применение в качестве контрастных агентов, средств доставки лекарств, при магнитной гипертермии и т.д.

Известен способ получения кристаллов магнетита путем смешения 15 мл высококипящего органического растворителя - октадецена с 2,09 г органического соединения железа (III) - олеата железа (III) и 0,71 мг олеата натрия в круглодонной колбе, прикрепленной к линии Шленка через конденсатор, сушки смеси под вакуумом в течение 30 мин при 120°С, нагрева смеси до 200°С до полного растворения олеата натрия, нагрева смеси в атмосфере инертного газа - аргона до 320°С и охлаждения смеси до комнатной температуры, проводимыми в атмосфере инертного газа, введения в систему смеси гексана и этанола и отделения кристаллов магнетита (Kovalenko М.V. et al. Fatty acid salts as stabilizers in size- and shape-controlled nanocrystal synthesis: The case of inverse spinel iron oxide // Journal of the American Chemical Society, 2007. V. 129, P. 6352-6353). Данный способ имеет такие признаки, совпадающие с существенными признаками заявляемого технического решения, как смешение октадецена с олеатом железа (III) и олеатом натрия, нагрев смеси до 320°С и охлаждение смеси до комнатной температуры, проводимые в атмосфере инертного газа, введение в систему осадителя и отделение кристаллов магнетита.

Недостатком этого способа является то, что полученные кристаллы магнетита обладают относительно невысокими магнитными свойствами, что затрудняет проведение с их помощью эффективную МРТ-диагностику и осложняет удаленное манипулирование ими во внешнем магнитном поле.

Известен способ получения кристаллов магнетита путем смешения 32 мл высококипящего органического растворителя - октадецена с органическим соединением железа (III) - олеатом железа (III) и 0,71 мг олеиновой кислоты, нагрева смеси в атмосфере инертного газа - аргона до 295°С со скоростью нагрева 0,88°С/мин и охлаждения смеси до комнатной температуры, проводимыми в атмосфере инертного газа, введения в систему этанола и отделения кристаллов магнетита (Basini, М. et al. Local spin dynamics of iron oxide magnetic nanoparticles dispersed in different solvents with variable size and shape: A 1H NMR study. The Journal of chemical physics, 2017. V. 146, P. 1-10, 034703). Данный способ имеет такие признаки, совпадающие с существенными признаками заявляемого технического решения, как смешение октадецена с олеатом железа (III) и олеиновой кислотой, нагрев смеси в атмосфере инертного газа и охлаждение смеси до комнатной температуры, проводимые в атмосфере инертного газа, введение в систему осадителя и отделение кристаллов магнетита.

Недостатком данного способа является то, что полученные кристаллы магнетита обладают относительно невысокими магнитными свойствами, что снижает эффективность МРТ-диагностики и осложняет удаленное манипулирование во внешнем магнитном поле.

Наиболее близким к заявляемому является известный способ получения кристаллов магнетита путем смешения 10 мл октадецена с 0,5 г органического соединения железа (III) - олеата железа (III) и 0,1 мл олеиновой кислоты, нагрева смеси до 70°С и ее выдерживания при этой температуре в течение 30 мин, нагрева смеси в атмосфере инертного газа - аргона до 320°С, ее выдерживания при этой температуре в течение 30 мин и охлаждения смеси до комнатной температуры, проводимыми в атмосфере инертного газа, введения в систему изопропанола и отделения кристаллов магнетита (Sharma V.К., Alipour A., Soran-Erdem Z., Aykut Z.G., Demir H.V. Highly monodisperse low-magnetization magnetite nanocubes as simultaneous T1 - T2 MRI contrast agents // Nanoscale, 2011. V. 7, P. 10519-10526 - прототип).

Известный способ дает возможность получать кристаллы магнетита, имеющие размеры 8-11 нанометров (нм). Его основным недостатком являются относительно невысокие магнитные свойства и параметр r₂-релаксивности. Так, намагниченность насыщения составляет 18 Ам²/кг, а значение скорости г2-релаксивности составляет 90 мМ^-1*с^-1.

Задача изобретения заключается в разработке способа получения кристаллов магнетита, лишенного вышеуказанных недостатков.

Технический результат изобретения заключается в улучшении магнитных свойств кристаллов за счет повышения их намагниченности насыщения и увеличения скорости r₂-релаксивности.

Предварительно были проведены эксперименты с различными неполярными высококипящими органическими растворителями, различными органическими соединениями железа (III) и различными методиками получения кристаллов магнетита, которые показали, что указанный технический результат достигается в том случае, когда в известном способе получения кристаллов магнетита путем смешения октадецена с органическим соединением железа (III) и олеиновой кислотой, нагрева смеси до 70°С и ее выдерживания при этой температуре в течение 30 мин, нагрева смеси в атмосфере инертного газа с 70°С до 320°С, ее выдерживания при этой температуре и охлаждения смеси до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимыми в атмосфере инертного газа, введения в систему изопропанола и отделения кристаллов магнетита, в качестве органического соединения железа (III) используют олеат железа (III) или ацетилацетонат железа (III), в смесь органического соединения железа (III) и олеиновой кислоты добавляют олеат натрия, после отделения кристаллов магнетита их диспергируют в неполярном высококипящем органическом растворителе, выбранном из группы, включающей дибензиловый эфир, октадецен и триоктиламин, в присутствии олеиновой кислоты и олеата натрия, полученную дисперсию нагревают до температуры 290°С - 350°С в атмосфере инертного газа с последующим введением в нагретую дисперсию по каплям раствора олеата железа (III) в неполярном высококипящем органическом растворителе в течение 1-10 ч и охлаждения дисперсии до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимыми в атмосфере инертного газа, с повторным введением в систему изопропанола и отделением кристаллов магнетита.

Предлагаемый способ является новым и не описан в патентной и научно-технической литературе.

В предлагаемом способе в качестве неполярного высококипящего органического растворителя можно использовать растворители, выбранные из группы, включающей дибензиловый эфир, октадецен и триоктиламин. Если на этой стадии синтеза кристаллов магнетита вместо неполярного высококипящего органического растворителя использовать полярный высококипящий органический растворитель, то технический результат изобретения не достигается.

Экспериментально было показано, что в качестве органического соединения железа (III) можно использовать олеат железа (III) или ацетилацетонат железа (III). При этом концентрация органического соединения трехвалентного железа в неполярном высококипящем органическом растворителе может варьироваться и составлять, например, 0,02-0,10 моль/л. Концентрация олеиновой кислоты и олеата натрия в предложенном способе также может варьироваться и составлять, например, 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,20 моль/л, соответственно.

Оптимальная температура первоначального нагрева смеси органического соединения железа (III), олеиновой кислоты, олеата натрия и октадецена, равная 70°С, и оптимальная продолжительность нагрева вышеуказанной смеси при 70°С, равная 30 мин, были установлены экспериментально. Следует отметить, что проводить вышеуказанные стадии синтеза кристаллов магнетита можно в присутствие воздуха. После проведения вышеуказанных стадий синтеза необходимо в атмосфере инертного газа нагреть реакционную смесь с 70°С до 320°С.При этом скорость нагрева реакционной смеси на каждой стадии синтеза может быть различна и составлять, например, 2-6°С/мин и все стадии синтеза кристаллов магнетита при температурах выше 70°С необходимо проводить в атмосфере любого инертного газа, например, такого, как азот, аргон и т.д. После нагрева смеси до 320°С реакционную смесь необходимо выдержать при данной температуре в течение определенного времени, например, в течение 25-60 мин, при этом данную операцию также необходимо проводить в атмосфере инертного газа. После выдерживания реакционной смеси ее необходимо охладить до комнатной температуры, при этом продолжительность охлаждения реакционной смеси также может быть различной и составлять, например, 30-120 мин. Следует отметить, что стадию охлаждения реакционную смеси также необходимо проводить в атмосфере инертного газа. Если вышеуказанные стадии синтеза проводить не в атмосфере инертного газа, а, например, в присутствия воздуха или хотя бы одну из вышеуказанных стадий синтеза вообще не проводить, то технический результат изобретения не достигается.

После охлаждения смеси до комнатной температуры в предложенном способе в систему необходимо ввести изопропанол, необходимый для декантации полученных кристаллов магнетита, причем для выполнения этой стадии синтеза атмосфера инертного газа не требуется и ее можно проводить в присутствии воздуха. При этом количество вводимого изопропанола может варьироваться в широких пределах и составлять, например, 200 - 400% от объема реакционной смеси.

После введения изопропанола кристаллы магнетита можно отделять с использованием традиционно применяемых для этих целей методов, например, таких как центрифугирование или магнитная декантация.

В предлагаемом способе после отделения кристаллов магнетита их диспергируют в неполярном высококипящем органическом растворителе, выбранном из группы, включающей дибензиловый эфир, октадецен и триоктиламин, в присутствии добавок олеиновой кислоты и олеата натрия. При этом концентрация олеиновой кислоты и олеата натрия в неполярном высококипящем органическом растворителе может составлять, например, 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,30 моль/л, соответственно.

На второй стадии синтеза исходная концентрация дисперсии ранее полученных кристаллов магнетита в смеси неполярного высококипящего органического растворителя, олеиновой кислоты и олеата натрия также может варьироваться и составлять, например, 3,20-15,50 г/л. В предложенном способе после диспергирования кристаллов магнетита полученную дисперсию нагревают до температуры 290°-350°С в атмосфере любого инертного газа. Затем в атмосфере инертного газа в нагретую дисперсию по каплям вводят раствор олеата железа (III) в неполярном высококипящем органическом растворителе в течение 1-10 ч. При этом концентрация раствора олеата железа (III) в вышеуказанной смеси может варьироваться и составлять, например, 0,04-0,50 моль/л. Если в предлагаемом способе любую из вышеуказанных стадий синтеза кристаллов магнетита не проводить, или их проводить в других условиях, например, вводить олеат железа (III) не по каплям в течение 1-10 ч, а в один прием, то предлагаемый способ утрачивает работоспособность.

В предлагаемом техническом решении после охлаждения смеси до комнатной температуры, например, в течение 30-120 мин в систему повторно вводят изопропанол, необходимый для декантации полученных кристаллов магнетита, причем для выполнения этой стадии синтеза атмосфера инертного газа не требуется и ее можно проводить в присутствии воздуха. При этом количество повторно вводимого изопропанола также может варьироваться в широких пределах и составлять, например, 200-400% от объема реакционной смеси. Затем увеличившие свой размер в процессе второй стадии синтеза кристаллы магнетита отделяют с использованием традиционно применяемых для этих целей методов, например, таких как центрифугирование или магнитная декантация. Массу полученных кристаллов магнетита определяют гравиметрически.

Полученные кристаллы магнетита можно хранить как на воздухе, так и при пониженной температуре в холодильнике в герметичной стеклянной посуде без ухудшения свойств в течение длительного времени, например, в течение 1 года.

Размер, морфология и распределение по размерам кубических кристаллов магнетита были исследованы с помощью просвечивающей электронной микроскопии с использованием программы ImageG. Магнитные свойства полученных кристаллов были исследованы на приборе Вибромагнетометр VSM-250. Структура полученных кристаллов была исследована на дифратометре SmartLab Rigaku. Я2-релаксация полученных кристаллов была исследована на приборе ClinScan.

Преимущества предлагаемого способа иллюстрируют следующие примеры.

Пример 1.

В трехгорлую колбу, помещенную в масляную баню и снабженную обратным холодильником, высокотемпературным термометром и системой подачи инертного газа, при комнатной температуре вводят 20,0 мл октадецена, 1,800 г олеата железа (III), 0,570 г олеиновой кислоты и 1,220 г олеата натрия. Затем включают нагрев масляной бани, содержимое колбы нагревают до 70°С со скоростью 6°С/мин и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После чего в колбу подают ток азота, после дегазации содержимого колбы ее нагревают с 70°С до 320°С со скоростью 2°С/мин с постепенным увеличением мощности плитки. Колбу выдерживают при 320°С в течение 25 мин, затем извлекают из масляной бани и содержимое колбы оставляют остывать до комнатной температуры, проводя эти стадии синтеза в атмосфере азота. Через 30 мин содержимое колбы выливают в химический стакан, содержащий 80,0 мл изопропанола, после чего содержимое стакана перемешивают. Выпавший в осадок кристаллы магнетита отделяют магнитной декантацией, затем их переносят в химический стакан, содержащий 10,0 мл триоктиламина, 0,284 г олеиновой кислоты и 0,912 г олеата натрия, и диспергируют путем перемешивания. Полученную дисперсию переносят в ранее использованную трехгорлую колбу. Содержимое колбы продувают азотом, колбу помещают в масляную баню и нагревают до 350°С со скоростью 2°С/мин, после чего туда в атмосфере азота по каплям вводят раствор 18,000 г олеата железа (III) в 22,0 мл триоктиламина в течение 10 ч. Затем колбу извлекают из масляной бани и охлаждают до комнатной температуры, проводя эти стадии синтеза в атмосфере азота. После чего содержимое колбы переносят в химический стакан, содержащий 200,0 мл изопропанола. Выпавший магнетит отделяют от остальных компонентов реакционной смеси методом магнитной декантации, затем сушат до постоянной массы. Получают 1,701 г кристаллов магнетита.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные кристаллы магнетита имеют кубическую форму со стороной 25 нм. С помощью прибора Вибромагнетометр VSM-250 было показано, что у полученных кристаллов намагниченность насыщения равна 78 А*м²/кг. С помощью дифрактометра Rigaku Smartlab было выявлено, что положение рентгеновских рефлексов полученных кристаллов, соответствуют справочным значениям рефлексов магнетита. Скорость r₂-релаксивности полученных кристаллов магнетита, определенная методом МРТ-томографии, составляет 310 мМ^-1*c^-1.

Полученные кристаллы магнетита при хранении на воздухе сохраняют свои свойства в течение, по крайней мере, 1 года.

Пример 2.

В трехгорлую колбу, помещенную в масляную баню и снабженную обратным холодильником, высокотемпературным термометром и системой подачи инертного газа, при комнатной температуре вводят 15,0 мл октадецена, 0,900 г олеата железа (III), 0,280 г олеиновой кислоты и 0,610 г олеата натрия. Затем включают нагрев масляной бани, содержимое колбы нагревают до 70°С со скоростью 5°С/мин и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После чего в колбу подают ток аргона и после дегазации содержимого колбы ее нагревают с 70°С до 320°С со скоростью 5°С/мин, затем содержимое колбы выдерживают при 320°С в течение 30 мин, после чего колбу извлекают из масляной бани и оставляют остывать до комнатной температуры в атмосфере аргона. Через 60 мин содержимое колбы выливают в химический стакан, содержащий 30 мл изопропанола, после чего содержимое стакана перемешивают. Выпавшие в осадок кристаллы магнетита отделяют магнитной декантацией, затем их переносят в химический стакан, содержащий 8,0 мл октадецена, 0,057 г олеиновой кислоты и 0,180 г олеата натрия, и диспергируют путем перемешивания. Полученную дисперсию переносят в ранее использованную трехгорлую колбу. Содержимое колбы продувают аргоном, колбу помещают в масляную баню и нагревают со скоростью 5°С/мин до 318°С, после чего туда в атмосфере аргона по каплям вводят раствор 9,00 г олеата железа (III) в 18 мл октадецена в течение 5 ч. Затем колбу извлекают из масляной бани и охлаждают до комнатной температуры, проводя эти стадии синтеза в атмосфере аргона. После этого содержимое колбы переносят в химический стакан, содержащий 110 мл изопропанола. Выпавший магнетит отделяют от остальных компонентов реакционной смеси методом магнитной декантации, затем сушат до постоянной массы. Получают 0,851 г кристаллов магнетита.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные кристаллы магнетита имеют кубическую форму со стороной 23 нм. С помощью прибора Вибромагнетометр VSM-250 было показано, что у полученных кристаллов намагниченность насыщения равна 73 А*м²/кг. С помощью дифрактометра Rigaku Smartlab было показано, что положение рентгеновских рефлексов полученных кристаллов, соответствуют справочным значениям рефлексов магнетита. Значение скорости г2-релаксивности полученных кристаллов магнетита, определенное методом МРТ-томографии, составляет 293 мМ^-1*с^-1.

Полученные кристаллы магнетита при хранении на воздухе сохраняют свои свойства в течение, по крайней мере, 1 года.

Пример 3.

В трехгорлую колбу, помещенную в масляную баню и снабженную обратным холодильником, высокотемпературным термометром и системой подачи инертного газа, при комнатной температуре вводят 25,0 мл октадецена, 0,177 г ацетилацетоната железа (III), 0,142 г олеиновой кислоты и 0,456 г олеата натрия. Затем включают нагрев масляной бани, содержимое колбы нагревают до 70°С со скоростью 2°С/мин и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После чего в колбу подают ток аргона и после дегазации содержимого колбы ее нагревают с 70°С до 320°С со скоростью 4°С/мин, затем колбу выдерживают при 320°С в течение 60 мин, после чего колбу извлекают из масляной бани и содержимое колбы оставляют остывать до комнатной температуры, проводя эти стадии синтеза в атмосфере аргона. Через 120 мин содержимое колбы выливают в химический стакан, содержащий 75,0 мл изопропанола, после чего содержимое стакана перемешивают. Выпавшие в осадок кристаллов магнетита отделяют магнитной декантацией, затем их переносят в химический стакан, содержащий 12,0 мл дибензилового эфира, 0,068 г олеиновой кислоты и 0,219 г олеата натрия, и диспергируют путем перемешивания. Полученную дисперсию переносят в ранее использованную трехгорлую колбу. Содержимое колбы продувают аргоном, колбу помещают в масляную баню и нагревают до 290°С со скоростью 6°С/мин. После чего туда в атмосфере аргона по каплям подают раствор 1,368 г олеата железа (III) в 38,0 мл дибензилового эфира в течение 1 ч, затем колбу извлекают из масляной бани и охлаждают до комнатной температуры, проводя эти стадии синтеза в атмосфере аргона, и содержимое колбы переносят в химический стакан, содержащий 100,0 мл изопропанола. Выпавший магнетит отделяют от остальных компонентов реакционной смеси методом магнитной декантации, затем сушат до постоянной массы. Получают 0,155 г кристаллов магнетита.

Методом просвечивающей электронной микроскопии было показано, что полученные кристаллы магнетита имеют кубическую форму со стороной 27 нм. С помощью прибора Вибромагнетометр VSM-250 было показано, что у полученных кристаллов намагниченность насыщения равна 88 Ам²/кг. С помощью дифрактометра Rigaku Smartlab было показано, что положение рентгеновских рефлексов полученных кристаллов, соответствуют справочным значениям рефлексов магнетита. Скорость r₂-релаксивности полученных кристаллов магнетита, определенная методом МРТ-томографии, составляет 332 мМ^-1*с^-1.

Полученные кристаллы магнетита при хранении на воздухе сохраняют свои свойства в течение 1 года.

Таким образом, из приведенных примеров видно, что предложенный способ по сравнению с прототипом действительно улучшает магнитные свойства кристаллов магнетита, повышая значение их магнитного насыщения в 5,50 раз и увеличивая в 3,73 раза значение скорости их r₂-релаксивности.

Изобретение относится к технологии получения кристаллов магнетита (Fe₃O₄), которые могут найти применение в качестве контрастных агентов, средств доставки лекарств, при магнитной гипертермии. Способ получения кристаллов магнетита включает смешение октадецена с олеатом железа (III) или ацетилацетонатом железа (III) в диапазоне концентраций 0,02-0,10 моль/л и олеиновой кислотой и олеатом натрия в диапазоне концентраций 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,20 моль/л, соответственно, нагрев смеси до 70°С и ее выдерживание при этой температуре в течение 30 мин, повторный нагрев смеси в атмосфере инертного газа с 70°С до 320°С со скоростью от 2 до 6°С/мин, ее выдерживание при этой температуре в течение 25-60 мин и охлаждение смеси до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимые в атмосфере инертного газа, введение в систему изопропанола объемом 200-400% от объема реакционной смеси и отделение кристаллов магнетита, после чего осуществляют диспергирование кристаллов магнетита в неполярном высококипящем органическом растворителе, выбранном из группы, включающей дибензиловый эфир, октадецен и триоктиламин, до достижения концентрации 3,20-15,5 мг/мл по магнетиту в присутствии олеиновой кислоты и олеата натрия с концентрациями в диапазоне 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,30 моль/л, соответственно, нагрев полученной дисперсии до температуры 290-350°С в атмосфере инертного газа со скоростью 2-6°С/мин с последующим введением в нагретую дисперсию по каплям раствора олеата железа (III) в неполярном высококипящем органическом растворителе с концентрацией 0,04-0,50 моль/л в течение 1-10 ч и охлаждение дисперсии до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимыми в атмосфере инертного газа, с повторным введением в систему изопропанола и отделением кристаллов магнетита. Изобретение по сравнению с известными аналогами повышает в 5,5 раз намагниченность насыщения кристаллов Fe₃O₄ и увеличивает в 3,7 раза скорость их r₂-релаксивности. 3 пр.

Способ получения кристаллов магнетита, включающий смешение октадецена с олеатом железа (III) или ацетилацетонатом железа (III) в диапазоне концентраций 0,02-0,10 моль/л и олеиновой кислотой и олеатом натрия в диапазоне концентраций 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,20 моль/л, соответственно, нагрев смеси до 70°С и ее выдерживание при этой температуре в течение 30 мин, повторный нагрев смеси в атмосфере инертного газа с 70°С до 320°С со скоростью от 2 до 6°С/мин, ее выдерживание при этой температуре в течение 25-60 мин и охлаждение смеси до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимые в атмосфере инертного газа, введение в систему изопропанола объемом 200-400% от объема реакционной смеси и отделение кристаллов магнетита, после чего осуществляют диспергирование кристаллов магнетита в неполярном высококипящем органическом растворителе, выбранном из группы, включающей дибензиловый эфир, октадецен и триоктиламин, до достижения концентрации 3,20-15,5 мг/мл по магнетиту в присутствии олеиновой кислоты и олеата натрия с концентрациями в диапазоне 0,02-0,10 моль/л и 0,06-0,30 моль/л, соответственно, нагрев полученной дисперсии до температуры 290-350°С в атмосфере инертного газа со скоростью 2-6°С/мин с последующим введением в нагретую дисперсию по каплям раствора олеата железа (III) в неполярном высококипящем органическом растворителе с концентрацией 0,04-0,50 моль/л в течение 1-10 ч и охлаждение дисперсии до комнатной температуры в течение 30-120 мин, проводимыми в атмосфере инертного газа, с повторным введением в систему изопропанола и отделением кристаллов магнетита.