Способ лечения невынашивания беременности, связанной с ретрохориальной гематомой Российский патент 2018 года по МПК A61M1/02 A61K31/57 A61P43/00 

Изобретение относится к медицине, к акушерству, и может быть использовано для лечения невынашивания беременности.

Образование ретрохориальных (внутриматочных) гематом (РГ) в 10-15% случаев осложняет течение беременности у женщин или приводит к самопроизвольному прерыванию беременности. В половине случаев формирования РГ клинические проявления носят рецидивирующий характер и распространяются не только на I триместр беременности (до 12 нед.), но также и на II (до 16-18 нед.). Однако в таких сроках гестации уже сформирована плацента, и гематомы имеют ретроплацентарный характер и считаются проявлением преждевременной отслойки плаценты. Именно прогрессирующее или рецидивирующее течение РГ, представляет наибольшую сложность в тактике ведения. Любая внутриматочная гематома несет в себе риск осложнений гестации и перинатальных потерь. Повреждение маточно-плацентарного комплекса сопровождается воспалительной реакцией, запускает цитокиновый каскад и влечет за собой комплекс вторичных микроциркуляторных нарушений. При длительном течении процесса или повторных прецедентах отслойки воспаление приобретает хронический характер и предрасполагает к развитию гестационных и перинатальных осложнений

При прогрессирующих или рецидивирующих маточных гематомах отмечен достоверно более ранний срок родов, более низкий вес новорожденных относительно срока гестации и большая частота респираторных осложнений у новорожденных. Кроме того прогрессирование или рецидивирование гематомы может привести к высвобождению гемоглобина и продуктов его деградации в амниотическую полость и стать причиной диффузного хориоамниотическо гогемосидероза (ДХГ), клинически распознаваемого как хроническая отслойка. Беременность, осложненная ДХГ, тесно связана с преждевременными родами и респираторными осложнениями у новорожденных.

В последние годы была доказана связь образования ретрохориальных гематом с иммунной агрессией. Иммунная реактивность материнского организма определяется многими факторами, из которых весьма значимым, если не самым важным, считается прогестерон. При нормальном течении беременности прогестерон, взаимодействуя со специфическими рецепторами в лимфоцитах, инициирует синтез прогестерон-индуцируемого блокирующего фактора, под действием которого равновесие цитокинов Th1/Th2 смещается в сторону последних, что обеспечивает локальную иммунную толерантность матери к чужеродному по антигенной структуре плоду. При дефиците прогестерона или при иммунной блокаде прогестероновых рецепторов происходит локальное тромбирование с последующей отслойкой хориона или плаценты и возникновение гематом.

В настоящее время большое внимание уделяется терапевтическому эффекту лечебного плазмафереза (ПА) в комплексной терапии иммунных нарушений. Доказана эффективность лечебного ПА при антифосфолипидном синдроме, синдроме анти-ХГЧ, при гиперкоагуляционном синдроме и др. В мировой практике ПА используется для лечения катастрофического АФС [VannesteE, VoetT, LeCaignecCetal. Chromosome instability is common in human cleavagestage embryos. Nat Med, 2009, 15: 577-583.]. Методами эфферентной терапии (в том числе с помощью ПА) из крови удаляется большое количество молекул: антифосфолипидные антитела, антитела к ХГЧ, фибриноген, фибронектин, иммуноглобулины - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, фактор некроза опухоли), интерферон- альфа, простагландины, фактор Виллебранда, компоненты системы комплемента (С1, С3, С5). В связи с этим включение ПА в комплекс лечения рецидивирующих РГ патогенетически обосновано.

Так например, известен способ лечения невынашиваемости беременности, связанной с антифосфолепидным синдромом (Пат. РФ №2031663, кл. А 61М 1/38, публ. 27.03.1995 г.). В данном техническом решении для удаления (элиминации) антифосфолипидных антител проводят курс дискретного плазмафереза в количестве 6-12 сеансов с удалением 400-600 мл плазмы за один сеанс.

Недостатком этого способа является то, что при проведении курса плазмафереза с большим количеством процедур, существенно снижался уровень общего белка и гемоглобина, что является неблагоприятным для течения беременности и требует дополнительного лечения.

Известен способ лечения невынашивания беременности, связанной с ретрохориальной гематомой, включающий выявление ретрохоридальной гематомы, определение ее размеров, проведение двух этапной медикаментозной терапии с использованием дидрогестерона (Джобава Э.М. Ретрохориальная гематома как форма невынашивания беременности: рецидивирующее течение. Алгоритм этапной терапии / Джобава Э.М., Данелян С.Ж., Доброхотова Ю.Э. и др. // Гинекология. - 2012. - №4. - Т. 14. - С. 43-46).

Данный способ лечения состоит из 2 этапов медикаментозной терапии с использованием дидрогестерона. На 1 этапе 3-5 дней, (или до прекращения кровяных выделений) назначают гестагены - дидрогестерон (Дюфастон®) 20-40 мг/сут, при этом осуществляют спазмолитическую и гемостатическую терапию с введением сульфата магния 30 мл/сут со скоростью 2 мл/ч и транексамовой кислоты 500-1000 мг внутривенно капельно. На 2 этапе (после прекращения кровяных выделений) продолжают терапию с использованием дидрогестерона в дозе 20 мг/сут., также назначают метаболическую терапию, направленную на ускорение рассасывания гематомы. При этом используют актовегин 160 мг внутривенно капельно с переходом на таблетированную форму по 200 мг 3 раза в день в течение 4 недель. Для ускорения рассасывания гематомы используют препарат вобэнзим в дозировке 3 драже 3 раза в сутки в течение 4-8 недель. Затем в зависимости от выявленных причин угрозы прерывания беременности назначают патогенетическую терапию (антикоагулянтами, гормональными препаратами, антибиотиками, препаратами иммуноглобулина).

Результаты применения дидрогестерона, полученные в клинических исследованиях, показали, что это достаточно эффективный способ лечения внутриматочных гематом в I триместре беременности.

Однако в случаях аномальной иммунно-эндокринной реакции организма, которая проявляется резистентностью к терапии препаратами прогестерона, применение дидрогестерона не позволяет достаточно эффективно бороться с рецидивированием ретрохориальных гематом.

Нехватка прогестерона, развивающаяся в условиях избыточной воспалительной или агрессивной иммунной реакции, которую нормальная секреция прогестерона не способна преодолеть, становится главной причиной повторной отслойки хориона, рецидивирования или прогрессирования гематомы и нередко последующего прерывания беременности. Антифосфолипидный синдром - яркое проявление иммунной агрессии матери в отношении беременности - встречается в популяции с частотой около 5%, достигая 27-42% среди пациенток с привычным самопроизвольным выкидышем. Сенсибилизация к фосфолипидам (кардиолипин, бета-2 гликопротеин, аннексии, фосфотидилсерин, фосфотидилхолин) нарушает раннее развитие беременности начиная со стадии имплантации. Аутоиммунная агрессия сопровождается воспалением и нарушением микроциркуляции, тромботическими осложнениями на всех этапах гестации. При хроническом эндометрите - синдроме, связанном с патологическим воспалительным состоянием эндометрия, иммунная агрессия также становится причиной ретрохориальных гематом или выкидыша. При данном патологическом состоянии в ткани определяется повышенный уровень цитотоксичных клеток, увеличение общего числа Т-лимфоцитов, повышенный уровень провоспалительных цитокинов, фактора некроза опухоли (TNF) α, TNF-β, усиление экспрессии маркеров пролиферации клеток Ki-67, активация апоптоза. Одновременное снижение экспрессии рецепторов половых гормонов в эндометрии приводит к нарушению их чувствительности к прогестерону.

В соответствии с этим авторами поставлена задача, направленная на расширение возможностей способа за счет применения его в особо сложных ситуациях при резистентности к комплексной медикаментозной терапии, за счет устранения отрицательного воздействия на организм беременной и плода иммунных факторов, воспалительных цитокинов, профилактики диффузного хориоамниотическо гогемосидероза и создание условий для проведения родов через естественные родовые пути.

Эта задача достигается тем, что в способе лечения невынашивания беременности, связанной с ретрохориальной гематомой, включающем выявление ретрохоридальной гематомы, определение ее размеров, проведение двух этапной медикаментозной терапии с использованием дидрогестерона, предложено после проведения первого этапа терапии через 5-7 дней осуществлять контроль за изменением размера гематомы, и при отсутствии уменьшения ее размера на 15- 20%, или увеличения ее размера по сравнению с первоначальным проводить курс дискретного плазмафереза в количестве 4-5 сеансов с интервалом 2-3 дня между сеансами при этом за один сеанс удалять 400-500 мл плазмы после чего осуществлять последующий этап медикаментозного лечения.

Осуществление контроля за изменением размеров гематомы через 5-7 дней после первого этапа терапии является существенным, поскольку в эти сроки в большинстве случаев происходит регрессия или значительное уменьшение гематом (88,9%). В то же время отсутствие изменения размеров гематомы, или ее увеличение свидетельствует о неэффективности проводимой терапии, и срок 5-7 дней является критическим для продолжения неэффективного лечения, которое значительно повышает риск тотальной отслойки хориона, приводящее к самопроизвольному выкидышу. Анализ статистических данных, полученных в результате лечения контрольной группы больных, показал существенность вышеуказанных признаков:

Как видно из таблицы 1 уменьшение гематомы менее чем на 20% или прогрессирование гематомы является неблагоприятным фактором для исхода беременности и значительно увеличивает число выкидышей (с 13,1 до 55,6% случаев). После 1 этапа терапии.

Проведении курса плазмафереза 1-3 сеансов приводило к неполной регрессии гематом или последующего их возникновения, при проведении курса 4-5 процедур отмечалась полная регрессия гематом и отсутствие последующего рецидивирования.

После проведения 4-5 сеансов плазмафереза значительно улучшались исходы беременностей по сравнению с курсом 1-3 сеанса.

При проведении курса плазмафереза более 5 процедур существенно снижался уровень общего белка и гемоглобина, что является неблагоприятным для течения беременности и требует дополнительного лечения.

Как видно из данных, приведенных в таблице 5, после 4-5 сеансов плазмафереза происходит снижение уровней обеих фракций АФА и анти-ХГЧ от исходного, регистрируемое снижение данных уровней было статистически достоверным (р<0,001). Снижение уровней АФА и анти-ХГЧ продолжалось в течение последующих сеансов плазмафереза, но оно было статистически недостоверным. Полученные данные свидетельствуют о динамическом снижении уровня АФА и анти-ХГЧ по фракциям (IgM, IgG) на фоне плазмафереза, причем наибольшая элиминация антител наблюдается после первых 4-5 сеансов плазмафереза (р<0,001).

Осуществление способа показано на конкретном примере.

Проводится эксфузия крови путем пункции периферических вен в пластиковые контейнеры типа «Гемакон 500/300», кровь центрифугируется в режиме 3200 об/мин 7 минут. По окончании центрифугирования 350-450 мл плазмы переводят в отдельный контейнер, а оставшийся концентрат эритроцитов возвращают пациентке. Удаляемые объемы плазмы замещают адекватным количеством 0,9% раствора натрия хлорида в изоволемическом режиме.

Для получения стойкого положительного эффекта плазмаферез (ПА) проводят курсом от 4- 5 процедур с интервалом 2-3 дня между сеансами. Для проведения дискретного ПА используют рефрижераторные центрифуги ЦРС-8 (фирмы ООО «Поликом» Россия) или ThermoScientificSL40R (Германия). Объем удаленной плазмы за курс проведенных ПА для одной пациентки составляет 2-2,5 л (1 ОЦП). Предупреждение тромбирования в эктракор-поральном контуре осуществляется с помощью введения нефракционированного гепарина («Гепарин-Рихтер», Венгрия) в дозе 150-300 ME на кг.массы тела пациентки.

Конкретный пример. Беременная Ш.М., 28 лет, направлена на сроке 15 недель для лечения по поводу заоболочечной гематомы больших размеров (85×20×16 мм). Из анамнеза установлено: 1-я беременность закончилась выкидышем при сроке беременности 6 недель. Настоящая беременность вторая. При исследовании в крови выявлены антифосфолипидные антитела, при этом волчаночный антикоагулянт и генетическая тромбофилия не выявлены. За период беременности 3 госпитализации с кровотечениями из половых путей: в 12-13 недель выявлена ретрохориальная гематома, проводилась медикаментозная терапия дидрогестероном, в 15 недель выявлена заоболочечная гематома, проведен первый этап медикаментозного лечения с использование высоких доз препаратов прогестерона (дидрогестерон). После чего через 5 дней с помощью УЗИ проведено изменение размеров гематомы, выявлена заоболочечная гематома больших размеров 133 мм × 44 мм × 48 мм, что свидетельствует о значительном росте гематомы по сравнению с первоначальным (85×20×16 мм). Проведена эксфузия крови путем пункции периферических вен в пластиковые контейнеры типа «Гемакон 500/300», кровь центрифугировали в режиме 3200 об/мин 7 минут. По окончании центрифугирования 350-450 мл плазмы переводили в отдельный контейнер, а оставшийся концентрат эритроцитов возвращали пациентке. Удаляемые объемы плазмы замещали адекватным количеством 0,9% раствора натрия хлорида в изоволемическом режиме.

Для получения стойкого положительного эффекта плазмоферез (ПА) проведено 4 процедуры с интервалом 2-3 дня между сеансами. Для проведения дискретного ПА использовали рефрижераторные центрифуги ЦРС-8 (фирмы ООО «Поликом» Россия) или ThermoScientificSL40R (Германия). Объем удаленной плазмы за 4 сеанса составил 1800 мл. Предупреждение тромбирования в экстракорпоральном контуре осуществлялось с помощью введения нефракционированного гепарина («Гепарин-Рихтер», Венгрия) в дозе 150-300 ME на кг. массы тела пациентки.

Второй этап терапии проводился с использованием прежних доз прогестерона. В 18 недель беременности по УЗИ - полная регрессия гематомы. Срочные роды производили в 39-40 недель через естественные родовые пути. Родился живой доношенный плод женского пола, массой 3200 г. Послеродовых осложнений не было.

Использование данного способа обеспечит полную регрессию гематомы и отсутствие рецидивирования или возникновения новых гематом при резистентности к комплексной медикаментозной терапии, в течение последующего срока беременности.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству. Выявляют ретрохориальную гематому. Определяют ее размеры, проводят двухэтапную медикаментозную терапию с использованием дидрогестерона. При этом после проведения первого этапа терапии, в через 5-7 дней осуществляют контроль за изменением размеров гематомы, и при отсутствии уменьшения ее размера не менее чем на 20% или увеличения ее размера по сравнению с первоначальным проводят курс дискретного плазмофереза в количестве 4-5 сеансов с интервалом 2-3 дня между сеансами. При этом за один сеанс удаляют 400-500 мл плазмы, после чего осуществляют последующий этап медикаментозного лечения. Способ обеспечит полную регрессию гематомы и отсутствие рецидивирования или возникновения новых гематом при резистентности к комплексной медикаментозной терапии, в течение последующего срока беременности. 1 пр., 5 табл.

Способ лечения невынашивания беременности, связанной с ретрохориальной гематомой, включающий выявление ретрохориальной гематомы, определение ее размеров, проведение двухэтапной медикаментозной терапии с использованием дидрогестерона, отличающийся тем, что после проведения первого этапа терапии через 5-7 дней осуществляют контроль за изменением размеров гематомы, и при отсутствии уменьшения ее размера не менее чем на 20% или увеличения ее размера по сравнению с первоначальным, проводят курс дискретного плазмафереза в количестве 4-5 сеансов с интервалом 2-3 дня между сеансами, при этом за один сеанс удаляют 400-500 мл плазмы, после чего осуществляют последующий этап медикаментозного лечения.