Средство, его применение и способ создания обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии Российский патент 2018 года по МПК A61K31/138 A61K31/475 A61K31/4045 A61K31/513 A61K31/5415 A61K31/55 A61K33/06 A61K47/04 A61K9/08 A61P43/00 

Область техники

Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.

Уровень техники

Важной и актуальной задачей для сохранения жизни пациентов в полевых условиях при травмах, требующих немедленной врачебной помощи и/или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым при авариях и катастрофах является разработка средства для создания обратимой гипометаболии и гипотермии, и их контролируемому поддержанию в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.

Известны технические решения, которые формируют гипотермию, используя синергетическое воздействие на организм с помощью фармакологических средств и устройств для охлаждения тела.

В патенте на изобретение США № US 7951183 [1] описан способ индукции гипотермии, который совмещен с медицинской процедурой, которая предполагает: (а) введение пациенту бета-блокаторов; (b) введение переносящего тепло элемента в кровяносный сосуд пациента; (с) охлаждение области тела пациента или всего тела пациента до температуры ниже 35 град. С. Тип бэта-блокатора, в зависимости от способа, выбирается из списка: ацебутолол, атенолол, бетаксолол, бисопролол, эсмолол, метапролол или из списка: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол.

Другие лечебные средства используют для снижения дрожи у пациента при снижении температуры. Известен способ лекарственного подавления тремора для снижения температуры тела (заявка США № US 20040087606) [2]. В состав противорвотных веществ включают определенные D₂ антагонисты или блокаторы (например, фенотиазиновые нейролептики, такие как прохлорперазин, трифлупромазин, хлорпромазин, трифлуорперазин, метоклопрамид), прометазины (как антагонисты D₂ дофаминовых рецепторов, так и антагонист H1 гистаминовых рецепторов), определенные антигистамины с антихолинэргическим действием (например, дифенгидрамин, диметилдринат, меклицин) и определенные антагонисты серотониновых рецепторов (например, ондансетрон, гранисетрон, трописетрон, которые являются антагонистами 5-НТ₃ рецепторов).

В патенте США US 7008444 [3], для снижения дрожи применяют различные анти-терморегуляционные агенты, в том числе блокаторы дофаминовых рецепторов, агонисты дофаминовых рецепторов, агонисты каппа опиоидных мю рецепторов, агонисты опиоидных рецепторов, анальгетики, агонисты серотониновых 5НТ1А рецепторов, альфа-2-агонисты адренорецепторов, не обезболивающие опиоидные ингибиторы обратного захвата моноаминов и нейропептидов. Устройство включает катетер и теплообменный сосуд с циркулирующей через внутреннюю часть баллона жидкостью. Теплообменный сосуд подключается к сосудистой системе пациента, а жидкий теплоноситель, при температуре, отличной от температуры крови, циркулирует в сосудистой системе через внутреннюю часть баллона для увеличения или уменьшения температуры крови пациента.

Наиболее близким аналогом технического решения по формированию гипотермии является изобретение (патент США № US 8969297) [4], в котором для формирования гипотермии используются фармацевтические препараты без дополнительного использования устройств для охлаждения органов или всего млекопитающего. Лекарственная смесь, индуцирующая гипотермию, применяется для лечения инсультов в условиях госпиталя. Смесь включает агонисты рецепторов дофамина, вазоактивные и антиаритмические вещества и агонисты серотониновых рецепторов 5-НТ3. Возможно добавление антиоксидантов, витаминов, N-ацетилцистеина, антигипергликемического вещества. Предлагается введение веществ в два этапа: быстрая инфузия для инициации гипотермии и медленная инфузия для поддержания гипотермического состояния в течение необходимого времени.

В рамках изобретения под термином «антиаритмические вещества» понимаются вещества, способные подавлять нарушения ритма сердца (сердечную аритмию). Примерами таких веществ являются вещества класса IA, такие как гуанидин, прокаинамид, дизопирамид; вещества, класса IB, такие как лидокаин, фенилоин, мексилетин; вещества класса Ic, такие как флекаинид, пропафенон, морицизин; вещества класса II, такие как пропранолол, эсмолол, тимолол, метапролол, атенолол; вещества класса III, такие как амиодарон, соталол, ибутилид, дофетилид; вещества класса IV, такие как верапамил, дилтаизем; вещества класса V, такие как аденозин и дигоксин.

Недостатком этого способа является применение двух этапного ввода веществ для формирования длительной гипотермии.

Задачи, на решение которых направлено изобретение, заключаются в создании нового средства его применения для инициации гипометаболии и гипотермии млекопитающих, где новое средство, способ и применение свободны от вышеперечисленных недостатков, что на сегодняшний день является актуальной проблемой для лечения подобных заболеваний.

Технический результат состоит в том, что заявленное средство позволяет повышать резистентность клеток жизненно важных органов и тканей при длительной гипотермии

Сущность изобретения

Одним из аспектов изобретения является средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих, которое содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из: бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель.

Другим аспектом изобретения является фармацевтическая композиция, входящая в состав средства, которая содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:

бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 мас. % симпатолитик резерпин 0,015-0,024 мас. % антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 мас. % антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 мас. % нейролептический препарат с гипотермным действием перициазин 0,025-0,035 мас. % серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35 мас. % антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 мас. % сульфат магния 0,07-0,16 мас. % фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61 мас. %

Следующий аспект изобретения состоит в том, что для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.

К другому аспекту изобретения относится применение средства в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих.

Перечень фигур

Фиг. 1. Проверка результатов применения средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих выполненного на основе фармацевтической композиции, при введении млекопитающим при комнатной температуре (20°C-22°C). Где: А) действие фармацевтической композиции на температуру ядра тела, Б) действие фармацевтической композиции на частоту сердечных сокращений (ЧСС), В) данные по оксигенации гемоглобина, Г) действие фармацевтической композиции на потребление млекопитающим кислорода.

Описание изобретения

В процессе разработки средства для продления «золотого часа» у пациентов в полевых условиях при травмах, не имеющих, но требующих немедленной врачебной помощи или при транспортировке до места оказания профессиональной помощи раненым был обнаружен состав, который приводил к действительным результатам: эффект достоверно подтверждался по показателям обратимого падения ЧСС, общего уровня метаболизма (по показателям стандартного потребления O2) и температуры ядра тела, что подтверждает действенность средства для создания обратимой фармакологически индуцируемой гипотермии и гипометаболии для сохранения и экономии энергетических ресурсов организма в условиях отсутствия немедленной медицинской помощи.

Основой средства является фармацевтическая композиция, состоящая из восьми препаратов, которая содержит адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.

Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые H1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. Данный вариант композиции включает, но не ограничивает объема изобретения. При этом основа фармацевтической композиции содержит следующее соотношение компонентов, мас. %:

бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 мас. % симпатолитик резерпин 0,015-0,024 мас. % антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 мас. % антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 мас. % нейролептический препарат с гипотермным действием перициазин 0,025-0,035 мас. % серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35 мас. % антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 мас. % сульфат магния 0,07-0,16 мас. % фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61 мас. %

Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М.Д., 1985, т. 1). Композицию целесообразно вводить млекопитающему однократно непосредственно перед формированием обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии в целях экономии энергоресурсов.

В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы их аналоги, как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.

Средство проверено в экспериментах на 20 белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на 2 группы по 10 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства.

Примеры.

Проверка действия средств по созданию обратимой фармакологически индуцируемой гипометаболии и гипотермии.

Пример 1. Применение средства в состав которого входит фармацевтическая композиция для введения млекопитающих в состояние гипотермии.

В эксперименте использовали крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария. В течении 0,5 ч записывались контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Показатели метаболизма по потреблению кислорода оценивались с помощью прибора ММС-100. Крысам делали однократную внутрибрюшинную инъекцию раствора средства, содержащего фармкомпозицию состоящую из восьми препаратов и растворителя. Фармкомпозиция, содержит смесь из восьми препаратов при соотношении компонентов: Пропранолол - 0,983 мас. %, Ивабрадин - 0,098 мас. %, Дифенгидрамин - 0,118 мас. %, Резерпин - 0,0197 мас. %, Серотонина гидрохлорид - 0,295 мас. %, Перициазин - 0,029 мас. %, Пропицил - 0,098 мас. %, Магния сульфат - 0,098 мас. %.

В качестве фармацевтически приемлемого растворителя могут быть использованы физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для формирования гипотермии проводят внутрибрюшинное однократное введение 1 мл средства.

На фиг. 1 приведены результаты проверки результатов фармакологического средства. На фиг. 1Б приведена диаграмма изменения ЧСС после введения лекарственных веществ. Сразу после введения наблюдается быстрое снижение ЧСС приблизительно в 3-4 раза (с 400-450 до 130-150 ударов/мин) после чего величина ЧСС поддерживается на постоянном уровне около 150 ударов/мин в течение всего времени регистрации: около 7-ми часов. На фиг. 1А приведена диаграмма изменения температуры ядра тела после введения лекарственных веществ. Плавное снижение температуры происходит на фоне значительно сниженной ЧСС. По стандартному потреблению кислорода в первый час наблюдается снижение уровня метаболизма на 45% до 55 через 2 часа, с последующим восстановлением. (фиг. 1Г). Измерения по потреблению кислорода проводились незаивисмо от регистрации ЧСС и температруы. Сразу после введения наблюдается медленное снижение температуры, длящееся около 3 ч. После снижения примерно на 9°С температуа медлено растет до 30°С - 31°С до конца времени регистрации. Нарушения сатурации крови кислородом не наблюдались (фиг. 1В). Представлены средние даные по экспериментам на ≥5 животных, а также стандартная ошибка среднего.

Промышленная воспроизводимость

Изобретение позволяет создавать многочасовое (до суток) осостояние оцепенения у животных за счет перевода его на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Данное средство характеризуется тем, что обратимо выводит организм на стационарный уровень минимального поддержания температуры и ЧСС. При этом температура окружающей среды, при которой средство остается эффективным от 0°C до 26°C. Общим для изобретения является использование эндогенных ресурсов организма при переводе его в режим экономии ресурсов жизнеобеспечения, позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях.

Применение средства в качестве препарата для инициации и обратимого введения гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма до момента оказания соответствующей состоянию медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций.

Источники информации

1. DOBAK J.D. Medical procedure. Патент США № US 7951183 (2011-05-31).

2. Voorhees М.Е. et al. Shivering suppression during cooling to lower body temperature, заявка на патент США № US 20040087606 (2004-06-05).

3. DAE M.W. Method of controlling body temperature while reducing shivering. Патент США № US 7008444 (2006-03-07).

4. KATZ L.M. METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE INDUCTION OF HYPOTHERMIA. Патент США № US 8969297 (2015-03-03).

Группа изобретений относится к фармацевтической композиции, предназначенной для создания лекарственного средства для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающих. Фармацевтическая композиция включает бета-блокатор пропранолол, симпатолитик резерпин, антиангинальный препарат ивабрадин, антигистаминовый препарат дифенгидрамин, серотонин гидрохлорид, нейролептическое средство с гипотермическим эффектом перициазин, антитиреоидное средство пропицил, сульфат магния и фармацевтически приемлемый растворитель, в указанных в формуле изобретения количествах. Изобретение обеспечивает применение нового средства в неотложной медицине. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 1 пр.

1. Средство для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего, характеризующееся тем, что оно содержит фармацевтическую композицию препаратов, состоящую из бета-блокатора пропранолола, симпатолитика резерпина, антиангинального препарата ивабрадина, антигистаминового препарата дифенгидрамина, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида, нейролептического препарата с гипотермическим эффектом перициазина, антитиреоидного средства пропицила, сульфата магния, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворитель, и компоненты взяты в следующем соотношении, мас. %:

бета-блокатор пропранолол 0,78-1,18 симпатолитик резерпин 0,015-0,024 антиангинальный препарат ивабрадин 0,078-0,12 антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,098-0,18 серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,25-0,35

нейролептический препарат с гипотермическим

эффектом перициазин 0,025-0,035 антитиреоидное средство пропицил 0,07-0,12 сульфат магния 0,07-0,16 фармацевтически приемлемый растворитель 98,00-98,61

2. Способ инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего, характеризующийся тем, что терапевтически эффективное количество средства по п. 1 вводят млекопитающему однократно.

3. Применение средства, охарактеризованного в п. 1, в качестве препарата для инициации гипометаболического и гипотермического состояния у млекопитающего.