Применение ксенона, иммобилизированного в носителе в средстве для повышения резистентности организма к гипоксии Российский патент 2019 года по МПК A61K9/107 A61K31/135 A61K31/137 A61K31/138 A61K31/275 A61K31/475 A61K31/505 A61K31/5517 A61P43/00 

Область техники

Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.

Уровень техники

Важной и актуальной задачей является сохранение жизни пациентов (млекопитающих) при травмах, транспортировке, авариях, катастрофах в условиях сильной гипоксии, связанной с низким уровнем кислорода в окружающей среде. Необходимы новые решения по разработке средств профилактики гипоксии и контролируемому поддержанию жизнеспособности организма в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.

Известны технические решения, которые предназначены для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, кровообращения, болезней головного мозга и других дисфункций, в которых лекарственные средства воздействуют на организм в качестве антигипоксантов.

Существующие антигипоксанты представляют собой химически синтезированные соединения, аминокислоты и полипептиды, препараты, которые выделены из лекарственных растений, смеси газов, которые повышают резистентность организма к гипоксии.

Известны препараты различной химической структуры и механизма действия, которые обладают защитным эффектом в отношении повреждающих факторов гипоксии.

Известен патент РФ № RU 2485953 [1], в котором описан препарат с антигипоксическим и адаптогенным действием с фармакологическими свойствами аналогичными ЭМГПС (Мексидол, Мексидант, Мексифин, Медомекси, Мексикор, Мексиприм) и мельдонию. Препарат удобен для получения готовых лекарственных форм и комплексно влияет на организм. Препарат получен путем синтеза комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината.

Известно авторское свидетельство СССР № SU 1832499 [2], в котором средство с антигипоксическим и противогипертермическим свойствами достигается применением соединения 1-2-этил-6-метил-3-оксипиридинсукцината.

В патенте РФ № RU 2232576 [3] предложены средства, обладающие антигипоксическими свойствами. В качестве таковых используют:

- N-изопропиламид 2-(1-фенил-этил)аминоэтансульфокислоты;

- N-изопропиламид 2-(1-метил-2-фенил-этил) аминоэтансульфокислоты, или N-изопропиламид 2-(бензил)аминоэтансульфокислоты.

Известны заявки на изобретения Китая, в которых защищаются анти-гипоксические средства, выделенные из лекарственных растений. Заявка на изобретение № CN 106265636 [4] раскрывает применение антигипоксического препарата Linderolide Н. Результаты показывают, что Linderolide Н может обеспечить значительно увеличенную выживаемость и время выживания мыши с удушающей гипоксией и острой декомпрессионной гипоксией и облегчить сердечную травму. Препарат выделяют из корней binder a strychnifolia. Заявка на изобретение № CN 106265646 [5] раскрывает применение антигипоксического препарата Ternatusine А, который выделен из корней Ranunculus ternatus Thunb. В заявке на изобретение № CN 105412119 [6] описано антигипоксическое действие Astataricusones D. Результаты показывают, что Astataricusones D выделенный из корней и корневищ Aster tataricus L может значительно улучшить выживаемость и время выживания мышей с асфиксией гипоксией и острой декомпрессионной гипоксией.

Как следует из текстов описаний изобретений, известные антигипоксанты обладают достаточно узким спектром воздействия и не носят системного воздействия на организм.

Лечение гипоксических состояний проводят, в том числе, с применением газовых смесей.

В международной заявке № WO 2017027810 [7] описаны способы лечения или профилактики нарушений митохондриальной дисфункции и нарушений окислительного стресса. Способ включает введение субъекту при вдыхании терапевтически эффективного количества терапевтического газа, содержащего от 20 до 70% ксенона. Терапевтический газ вводят субъекту непрерывно в течение от трех минут до 24 часов.

В патенте США № US 9326996 [8] описано применение ксенона при получении лекарственного средства для предотвращения и/или облегчения одного или нескольких неврологических дефицитов, вызванных анестезией, у неонатального субъекта. В средстве содержится 10-20% ксенона и дополнительно содержится 0,67%-4% GABAergic агента. Где GABAergic агент выбирают из группы isoflurane, sevoflurane, или desflurane, которые используются в медицине в качестве ингаляционного анестетика для индукции и поддержания общей анестезии.

В заявке Германии № DE 19933704 [9] для лечения нейродегенеративных заболеваний предлагалось использовать жидкую композицию содержащую газ ксенон.

Известные средства лечения гипоксии в основном используют в ситуациях, когда гипоксические состояния сформированы. Важно разработать средство, которое влияло бы не только на лечение гипоксии в отдельных органах млекопитающих, а носило бы системный характер и воздействовало бы на весь организм в целом. Следует отметить, что ни одно из известных из уровня техники средств не использовалось для предварительной профилактики и повышения резистентности организма при формировании гипоксических состояний.

Одна из задач, на решение которой направлено изобретение, заключаются в применении средства, содержащего смесь препаратов и активный агент ксенон иммобилизированный в носителе, для профилактики и повышения резистентности организма к гипоксии в условиях недостаточного содержания кислорода в окружающей среде.

Технический результат состоит в том, что заявленное средство содержащее ксенон позволяет повышать резистентность организма к гипоксии.

Сущность изобретения

Одним из аспектов изобретения является применение средства, включающего иммобилизированный в носитель ксенон в качестве активного агента, а также смесь, состоящую из бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния для повышения резистентности организма к гипоксии

Другой аспект изобретения состоит в том, что что в состав смеси входят:

бета-блокатор пропранолол 0,079-0,119 масс. % симпатолитик резерпин 0,016-0,024 масс. % антиангинальный препарат ивабрадин 0,079-0,119 масс. % антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,079-0,119 масс. % нейролептический препарат перициазин 0,063-0,095 масс. % серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,079-0,119 масс. % антитиреоидное средство пропицил 0,079-0,119 масс. % сульфат магния 0,474-0,711 масс. % фармацевтически приемлемый растворитель 98-99 масс. %

Другой аспект изобретения состоит в том, что носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон, представляет собой жировую эмульсию, которую выбирают из группы состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.

Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства используют 20% эмульсии липофундина при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема раствора носителя составляет 1 к 1.

Другим аспектом изобретения является то, что в 1 мл жировой эмульсии при насыщении под давлением 2 атм содержится от содержится от 0,54 до 2, 2 мл ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии.

Следующий аспект изобретения состоит в том, что для профилактики гипоксического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.

Перечень фигур

На фиг. 1 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у контрольных крыс, находящихся в условиях гипоксии.

На фиг. 2 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у опытных крыс, находящихся в условиях гипоксии.

На фиг. 3 приведены данные по выживаемости крыс в условиях гипоксии. А - изменение концентрации кислорода в гипоксической камере. Б - функции выживаемости Каплана-Майэра крыс, получивших внутривенно инъекцию средства ФП8+ЛПФ+Хе за 1,5-2,0 часа до начала снижения концентрации кислорода (1) и контрольных крыс (2).

Описание изобретения

В процессе разработки средств для продления «золотого часа» у пациентов попавших в результате катастроф в условия вызывающие гипоксические реакции организма на низкий уровень кислорода в окружающей среде или при возникновении остановки сердца и формировании первого этапа клинической смерти было обнаружено, что применение активного агента, в форме газа ксенона иммобилизированного в носителе, дает возможность разработки средства повышения резистентности организма к гипоксии. Причем указанное средство обеспечивает пролонгированное высвобождение указанного активного агента в организм млекопитающего. Указанное средство дополнительно содержит фармацевтическую смесь, которая содержит восемь препаратов: адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.

Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. Данный вариант композиции включает, но не ограничивают объема изобретения.

Носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон жировую эмульсию, которую выбирают из группы состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.

Используют растворы эмульсий в концентрации от 10% до 20%. Соотношение объемов раствора лекарственной композиции и объема раствора носителя составляет 1 к 1.

Концентрация инертного газа ксенона в растворе жировой эмульсии составляет от 0,54 мл до 2,2 мл. ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.

Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М.Д., 1985, т. 1).

Композицию целесообразно вводить млекопитающему непосредственно при возникновении необходимости в экономии энергетических ресурсов организма. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы его аналоги как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.

Средство проверено в экспериментах на белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на группы по 6 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства. Перед экспериментом течение 0,5 ч регистрировались контрольные физиологические показатели. Крысам измеряли ректальную температуру (Т_р) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), которые составляли в среднем Т_р=36-38°С и ЧСС 370-450 уд/мин.

Примеры

Пример 1. Проверка применения средства для повышения неспецифической резистентности организма и профилактики гипоксии.

Проверку применения активного агента, в форме газа ксенона иммобилизированного в носителе проводят в средстве, в состав которого входит фармацевтическая композиция и носитель липофундин.

В эксперименте используют крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария. Контрольной и опытной крысам за сутки до эксперимента в яремную вену вживляют катетер в соответствии со стандартной операционной процедурой, разработанной в лаборатории. В течении 0,5 ч регистрируют контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Показатели метаболизма по потреблению кислорода регистрируют с помощью прибора ММС-100. Крысам делают однократную внутривенную инъекцию смеси, содержащей варианты средств, включающих фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с носителем на основе жировой эмульсии насыщенной инертным газом.

В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов при следующем соотношении компонентов: Пропранолол (Анаприлин) - 5 мг/кг, Ивабрадин (Кораксан) - 5 мг/кг, Дифенгидрамин (Димедрол) - 5 мг/кг, Резерпин - 1 мг/кг, Серотонина гидрохлорид - 5 мг/кг, Перициазин - 4,0 мг/кг, Пропицил - 5 мг/кг, магния сульфат - 30 мг/кг. Подготавливают 20% раствор липофундина. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для защиты от гипоксии проводят внутривенное однократное введение 1 мл средства, в котором 0,5 мл раствора композиции и 0,5 мл жировой эмульсии липофундина насыщенной активным агентом - ксеноном. Насыщение проводят при давлении 2 атм.

На фиг. 1 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у контрольных крыс, находящихся в условиях гипоксии. Перед началом эксперимента животному инъецировали внутривенно мельдоний (МД) и рометар (РМТ). Помещают крыс в гипоксическую камеру (ГК), где постепенно снижают содержание кислорода с 21% (норма в атмосфере) до 3,5% (острая гипоксия), после чего в течение нескольких минут, часто на стадиях смены газового состава (от 5% до 3,5% кислорода) наблюдалась гибель животного (Гиб).

На фиг. 2 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у опытных крыс, находящихся в условиях гипоксии

Перед началом эксперимента животным инъецировали внутривенно фармпрепарат с липофундином, насыщенным ксеноном (ФП8+ЛПФ+Хе), при этом температура животных постепенно снижалась не менее чем на 10°С. После чего через 1,5-2 часа животных помещают в гипоксическую камеру (ГК), где постепенно (в течение 25-30 минут) снижают содержание кислорода с 21% (норма в атмосфере) до 3,5% (острая гипоксия). В этих условиях происходило дальнейшее постепенное снижение температуры тела (на 2-4°С) и ЧСС и время жизни животного было больше, чем в контроле (до 1 часа).

На фиг. 3 представлена выживаемость крыс в условиях гипоксии. А - изменение концентрации кислорода в гипоксической камере. Б - функции выживаемости Каплана-Майэра крыс, получивших инъекцию средства ФП8+ЛПФ+Хе за 1,5-2 часа до снижения уровня концентрации кислорода (Группа 1) и контрольных крыс (Группа 2).

Как показано на фиг. 3, в опытной группе 50% животных гибнет через 38 мин после достижения концентрации кислорода 3,5% и кумулятивная вероятность выживания животных после нахождения в условиях гипоксии (3,5%) в течение 60 мин составляет 0,22 (22%).

В контрольной группе 50% животных гибнет за 1,5 мин перед достижением концентрации кислорода 3,5%, что соответствует моменту достижения концентрации кислорода 3,7%. Последняя крыса в контрольной группе умирает через 18 мин после достижения уровня кислорода 3,5%. Таким образом, ни одно животное не сохраняет жизнеспособность в течение 60 мин при концентрации кислорода 3,5%. Из полученных данных следует, что коэффициент риска Кокса (риск гибели в контроле/риск гибели в опыте): r=9,3654. Это означает, что риск гибели контрольных животных, находящихся в течение 60 мин при концентрации кислорода 3,5%, выше в 9,3654 раза, чем риск гибели животных после инъекции ФП8+ЛПФ+Хе.

Данные пример включает, но не ограничивает объема изобретения.

Промышленная воспроизводимость

Изобретение может найти применение в медицине для профилактической защиты людей от угрозы острой гипоксии и кислородной недостаточности.

Изобретение позволяет при угрозе развития смертельной гипоксии и кислородной недостаточности переводить млекопитающих на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Это позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях при снижении уровня кислорода во внешней среде.

Применение активного агента, в виде газа ксенона иммобилизированного в носителе средства в качестве препарата для повышения резистентности организма к гипоксии, позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма в среде с низким уровнем кислорода до момента оказания соответствующей состоянию профессиональной медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций. При этом сохраняется возможность для обратимого восстановления всех функций млекопитающего при повышении уровня кислорода в окружающей среде.

Источники информации 1. Енгашев С.В. КОМПЛЕКС 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ) ПРОПИОНАТ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА ДИСУКЦИНАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ И АДАПТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ. Патент РФ №2485953(27.06.2013).

2. Бобков Ю.Г. и др. ВЕЩЕСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ И АНТИГИПОТЕРМИЧЕСКОЕ СВОЙСТВА. Авторское свидетельство СССР № SU 1832499 (27.05.1995).

3. Сапронов Н.С. и др. СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ. Патент РФ №2232576 (20.07.2004).

4. TIAN LIHUA Application of Linderolide Н in preparation of anti-hypoxic drug. Заявка Китая № CN 106265636 (2017-01-04).

5. TIAN LIHUA Application of Ternatusine A in preparation of anti-hypoxic drugs. Заявка Китая CN 106265646 (2017-01-04).

6. TIAN LIHUA Application of Astataricusones D in preparing anti-hypoxic drugs. Заявка Китая № CN 105412119 (2016-03-23).

7. MOOTHA VAMSI K et.al. COMPOSITIONS AND METHODS THAT PROMOTE THE HYPOXIA RESPONSE FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION AND OXIDATIVE STRESS DISORDERS. Международная заявка № WO 2017027810 (2017-03-16).

8. FRANKS N.P. et.al USE OF XENON AS NEUROPROTECTANT IN A NEONATAL SUBJECT. Патент США № US 9326996 (2016-05-03).

9. GEORGIEFF MICHAEL Use of liquid preparations containing lipophilic gases such as xenon for neuroprotection or neuroregeneration e.g. in cases of cerebral hypoxia and ischemia. Заявка Германии № DE 19933704 (2001-01-25).

Изобретение относится к неотложной медицине, и может быть использовано для для повышения резистентности организма к гипоксии. Для этого используют средство в форме газа ксенона, иммобилизированного в носителе, причем указанное средство дополнительно содержит смесь препаратов, состоящую из: бета-блокатора пропранолола 0,099 мас.%, симпатолитика резерпина 0,020 мас.%, антагониста H1 гистаминовых рецепторов дифенгидрамина 0,099 мас.%, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом ивабрадина 0,099 мас.%, серотонинергического средства серотонина гидрохлорида 0,099 мас.%, нейролептического средства с гипотермическим эффектом перициазина 0,079 мас.%, антитиреоидного средства пропицила 0,099 мас.%, препарата, содержащего ионы магния-магния сульфата 0,593 мас.%, остальное - фармацевтически приемлемый растворитель. Носитель представляет собой 20% жировую эмульсию липофундина, при этом в 1 мл липофундина содержится от 0,54 до 2,2 мл ксенона. Применение средства позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма в среде с низким уровнем кислорода до момента оказания соответсвующей состоянию профессиональной медицинской помощи при сохранении возможности для обратимого восстановления всех функций млекопитающего при повышении уровня кислорода в окружающей среде. 4 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 пр.

1. Применение средства, включающего иммобилизированный в носитель ксенон в качестве активного агента, а также смесь, состоящую из бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата, содержащего ионы магния, для повышения резистентности организма к гипоксии, причем само средство характеризуется тем, что в его состав входят, мас.%:

бета-блокатор пропранолол 0,099 симпатолитик резерпин 0,020 антиангинальный препарат ивабрадин 0,099 антигистаминовый препарат дифенгидрамин 0,099 нейролептический препарат перициазин 0,079 серотонинергическое средство серотонин гидрохлорид 0,099 антитиреоидное средство пропицил 0,099 сульфат магния 0,593 фармацевтически приемлемый растворитель 98,813

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон, представляет собой жировую эмульсию липофундина.

3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что в составе средства используют 20% эмульсию липофундина, при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема раствора носителя составляет 1:1.

4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что в 1 мл жировой эмульсии содержится от 0,54 до 2,2 мл ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии.

5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что для профилактики гипоксического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.