Настоящее изобретение относится к механизму для устройства доставки лекарственного средства и к устройству доставки лекарственного средства, содержащему такой механизм. Механизмом может быть, например, приводной механизм.
В определенных ситуациях для устройства доставки лекарственного средства может быть желательно, чтобы в ответ на нагрузку, порождаемую неправильной эксплуатацией устройства пользователем, нарушалась контактная поверхность одного, а не другого элемента.
Более того, механизм для устройства доставки лекарственного средства должен быть выполнен таким образом, чтобы он не допускал неправильного использования устройства пользователем, например, путем приложения чрезмерного усилия, и чтобы он предупреждал пользователя о недопустимости использования поврежденного механизма.
Цель заключается в предоставлении механизма для устройства доставки лекарственного средства, выполненного таким образом, чтобы он обеспечивал устранение проблем в случае приложения к механизму чрезмерного усилия.
Эта цель может быть достигнута за счет механизма по п. 1. Дальнейшие признаки, преимущества и выгоды составляют суть зависимых пунктов формулы.
Согласно одному аспекту предоставляется механизм для устройства доставки лекарственного средства, при этом механизм содержит продольную ось, причем механизм содержит первый элемент, содержащий первую контактную поверхность, при этом механизм содержит второй элемент, причем первый элемент выполнен с возможностью сборки со вторым элементом, при этом первый элемент и второй элемент выполнены таким образом, чтобы первая контактная поверхность примыкала ко второму элементу, когда первый элемент собран со вторым элементом, причем первая контактная поверхность расположена таким образом, чтобы усилие, прилагаемое к механизму в направлении, параллельном продольной оси, разделялось на первую составляющую в направлении, перпендикулярном нормали к поверхности первой контактной поверхности, и вторую составляющую, параллельную нормали к поверхности, при этом первый элемент и второй элемент выполнены с возможностью отсоединения первого элемента от второго элемента посредством усилия, прилагаемого к механизму в направлении, параллельном продольной оси, если абсолютное значение усилия превышает первое заданное значение, и причем первое заданное значение определено как абсолютное значение усилия, первая составляющая которого достаточно велика, для выведения первой контактной поверхности из примыкания ко второму элементу.
Механизмом может быть приводной механизм. Соответственно, механизм может использоваться для выполнения операции доставки дозы. Операция доставки дозы - это операция, которую инициирует пользователь, при этом во время операции приводной механизм может доставлять дозу лекарственного средства из устройства доставки лекарственного средства.
Механизмом также может быть механизм установки дозы. Механизм установки дозы может использоваться для выполнения операции установки дозы. Операцию установки дозы также инициирует пользователь перед принятием дозы. Во время операции установки дозы приводной механизм готовят к доставке дозы лекарственного средства. Например, приводной механизм может быть приведен в такое состояние, что для доставки дозы пользователю нужно лишь нажать на кнопку.
Более того, устройством доставки лекарственного средства может быть инъекционное устройство. Устройством доставки лекарственного средства может быть устройство типа ручки, в частности шприц-ручка для инъекций. Устройство может представлять собой одноразовое или многоразовое устройство. Устройство может быть выполнено с возможностью выпуска переменных, предпочтительно устанавливаемых пользователем, доз лекарственного средства. Альтернативно, устройство может представлять собой устройство фиксированной дозировки, в частности, устройство, выполненное с возможностью выпуска доз лекарственного средства, которые не может менять пользователь. Устройство доставки лекарственного средства может представлять собой устройство с ручным, в частности не электрическим, приводом.
В частности, устройством доставки лекарственного средства может быть такое устройство, как описано в документе WO 2004/078239 A1, содержание которого включено в данную заявку посредством ссылки.
Продольная ось механизма может представлять собой ось симметрии. Продольная ось механизма может проходить от дистального конца механизма к проксимальному концу механизма. Термин "дистальный конец" обозначает тот конец механизма, который должен быть расположен ближе всего к выпускному концу устройства доставки лекарственного средства, когда механизм собран с устройством доставки лекарственного средства. Термин "проксимальный конец" обозначает тот конец механизма, который должен быть расположен дальше всего от выпускного конца устройства.
Далее, продольная ось механизма может быть параллельна продольной оси устройства доставки лекарственного средства. Продольная ось устройства доставки лекарственного средства может проходить от дистального конца устройства к проксимальному концу устройства.
Первым и вторым элементом механизма могут быть элементы, которые входят в зацепление друг с другом во время сборки механизма. Однако первый и второй элемент могут быть выполнены таким образом, чтобы после вхождения в зацепление друг с другом они не могли перемещаться относительно друг друга при нормальной работе устройства. В контексте данной заявки термин "нормальная работа" понимается как работа, при которой к механизму прилагают не чрезмерные усилия. В частности, при нормальной работе механизма к механизму прилагают только осевые усилия, мощность которых не превышает первого заданного значения. Термин "осевое усилие" обозначает усилие, которое прилагают к механизму в направлении, параллельном продольной оси механизма.
В частности, один из элементов - первый или второй - может представлять собой рукоятку для набора механизма. Соответственно, пользователь может непосредственно браться за указанный один из элементов - первый или второй. Одним из элементов - первым или вторым - могут манипулировать, в частности путем вращения, во время операции установки дозы механизма. Поскольку при нормальной работе устройства первый элемент может быть прикреплен ко второму элементу, второй из элементов - первый или второй - может быть выполнен таким образом, чтобы вращаться совместно с одним из элементов - первым или вторым. Второй из элементов - первый или второй - может представлять собой барабан для набора дозы. Второй из элементов - первый или второй - может вращаться во время операции установки дозы.
Каждый из первого и второго элементов может содержать контактную поверхность. Угол, который образуется между нормалью к первой контактной поверхности первого элемента и продольной осью устройства, может определять первое заданное значение осевого усилия, которое нужно приложить, чтобы отсоединить друг от друга первый и второй элементы. Соответственно, угол, который образуется между нормалью к первой контактной поверхности и продольной осью, может быть выбран таким образом, чтобы обеспечивалось, что первый и второй элемент будут первыми двумя элементами механизма, которые отсоединяются друг от друга.
Таким образом, первый и второй элемент могут рассматриваться как предохранительное устройство. Поскольку первый и второй элемент могут быть первыми двумя элементами, которые отсоединяются друг от друга, они обеспечивают, чтобы чрезмерное осевое усилие не повреждало никакую другую пару элементов. В частности, они могут обеспечивать, чтобы чрезмерное осевой усилие не повреждало никакую внутреннюю пару элементов.
Если механизм модифицируют путем настройки угла между нормалью к первой контактной поверхности и продольной осью, первое заданное значение может быть изменено. Соответственно, угол может быть выбран таким образом, чтобы обеспечивалось желаемое усилие отсоединения. Однако усилие, необходимое для отсоединения первого элемента от второго элемента, может также зависеть от других параметров, например, от коэффициента трения материала поверхности первого и второго элемента. При определении первого заданного значения также может быть необходимо учитывать указанные другие параметры.
Когда первый и второй элемент отсоединяют друг от друга посредством осевого усилия, превышающего первое заданное значение, пользователю может стать очевидно, что механизм больше не может работать. Первый и второй элемент могут быть выполнены таким образом, чтобы пользователь не мог повторно их собрать. В частности, первый и второй элемент могут допускать повторную сборку только с использованием специальных инструментов, которые не доступны пользователю. Таким путем пользователь получает предупреждение, что устройство повреждено и что устройство больше нельзя использовать.
Контактная поверхность первого элемента также может быть расположена таким образом, чтобы нормаль к первой контактной поверхности и продольная ось были параллельны друг другу.
Механизм выполнен таким образом, чтобы нормаль к первой контактной поверхности и продольная ось могли образовывать угол, когда первый элемент собран со вторым элементом. Таким путем обеспечивается, что первый элемент может быть отсоединен от второго элемента, если прилагают достаточно большое осевой усилие, т.е. если прилагают осевой усилие, которое превышает первое заданное значение. В этом случае первый элемент может плавно перемещаться вдоль второго элемента.
Можно настраивать угол так, чтобы достигалось желаемое разделение усилия на первую составляющую, перпендикулярную нормали к поверхности, и вторую составляющую, параллельную нормали к поверхности. Благодаря этому механизм может быть выполнен таким образом, чтобы достигалось желаемое первое заданное значение.
Угол может быть острым углом. Когда угол острый, для первого элемента и второго элемента можно использовать множество различных материалов. В частности, не возникает строгих ограничений в отношении жесткости материала первого и второго элемента.
Однако угол также может быть тупым углом. Далее, нормаль к первой контактной поверхности и продольная ось также могут быть параллельными. В последних двух указанный случаях первое приспособление зацепления должно быть достаточно жестким, чтобы допускать разъединение первого и второго элемента в случае приложения к механизму достаточно большого осевого усилия.
Более того, контактная поверхность второго элемента может быть расположена таким образом, чтобы нормаль к контактной поверхности второго элемента и продольная ось устройства образовывали определенный угол. Этот определенный угол также может влиять на заданное значение осевого усилия, которое необходимо приложить, чтобы отсоединить первый и второй элемент друг от друга. Предпочтительно, первый и второй элемент могут быть выполнены таким образом, чтобы контактная поверхность второго элемента и контактная поверхность первого элемента были расположены параллельно друг другу, когда первый и второй элемент находятся в зацеплении друг с другом.
Первый и второй элемент могут быть выполнены таким образом, чтобы только первая составляющая усилия способствовала отсоединению первого элемента от второго элемента. Ввиду расположения первой контактной поверхности, вторая составляющая не может способствовать отсоединению первого элемента от второго элемента.
Первый элемент и второй элемент могут быть выполнены с возможностью сцепления первого элемента со вторым элементом в осевом направлении и без возможности поворота относительно друг друга, когда первый элемент собран со вторым элементом. Соответственно, первый элемент не может перемещаться относительно второго элемента при нормальной работе устройства.
Первый элемент может содержать первое приспособление зацепления, а второй элемент может содержать второе приспособление зацепления, выполненное с возможностью вхождения в зацепление с первым приспособлением зацепления первого элемента. Первое приспособление зацепления может содержать смещенный элемент. Первое приспособление зацепления может быть выполнено таким образом, чтобы смещенный элемент деформировался во время зацепления и во время разъединения первого и второго элементов. В частности, первое и второе приспособление зацепления могут быть выполнены с возможностью образования соединения на защелках. Первое заданное значение может быть
определено таким образом, что первый элемент отсоединяется от второго элемента, когда первая составляющая прилагаемого к механизму осевого усилия, направленная перпендикулярно нормали к первой контактной поверхности, достаточно велика, чтобы деформировать смещенный элемент.
Более того, второе приспособление зацепления может содержать выступ, выполненный с возможностью деформировать первое приспособление зацепления при зацеплении первого и второго элемента. Более того, выступ может быть выполнен с возможностью удерживать первое приспособление зацепления на месте, после того как первый и второй элементы войдут в зацепление друг с другом.
Более того, механизм может содержать третий и четвертый элемент, где третий элемент выполнен с возможностью сборки с четвертым элементом, так чтобы третий элемент отсоединялся от четвертого элемента посредством усилия, прилагаемого к механизму в направлении, параллельном продольной оси, если абсолютное значение усилия превышает второе заданное значение, и где первое заданное значение меньше второго заданного значения.
В частности, третий и четвертый элемент могут быть внутренними элементами механизма. Таким образом, пользователю может быть трудно заметить отсоединение третьего и четвертого элементов друг от друга. Поэтому предпочтительно, чтобы первый и второй элементы отсоединялись друг от друга, перед тем как отсоединятся третий и четвертый элементы, с тем чтобы отсоединение первого и второго элемента предупреждало пользователя о повреждении механизма. В частности, отсоединение третьего и четвертого элемента может приводить к снижению точности дозировки механизма.
По меньшей мере один из элементов - первый или второй - может быть наружным элементом механизма. Когда один из элементов - первый или второй - является наружным элементом, отсоединение первого и второго элементов сразу заметно пользователю. Напротив, отсоединение двух внутренних элементов, например, вкладыша и корпуса, может пройти незамеченным для пользователя, так что пользователь может не заметить поломки механизма. Это может привести к использованию пользователем поврежденного механизма, что может повлечь за собой проблемы с выпускной точностью механизма.
Альтернативно, оба элемента - первый и второй - могут быть внутренними элементами, причем механизм выполнен таким образом, чтобы эксплуатация механизма не допускалась, когда указанные элементы выведены из зацепления друг с другом. В этом случае о повреждении механизма пользователя предупреждает невозможность эксплуатации механизма, которая также не допускает использования поврежденного механизма.
Далее, первый и второй элемент могут быть выполнены таким образом, что, если они отсоединены друг от друга, пользователь не получает доступа к внутренним элементам механизма.
В частности, один из элементов - первый или второй - может быть выполнен таким образом, чтобы пользователь мог браться за него при эксплуатации механизма.
Более того, механизм может дополнительно содержать пятый элемент, который механически сцеплен с один из элементов - первым или вторым - и который выполнен таким образом, чтобы пятый элемент повреждался, когда первый элемент и второй элемент отсоединяют друг от друга посредством усилия, прилагаемого к механизму в направлении, параллельном продольной оси, абсолютное значение которого превышает первое заданное значение. В частности, пятый элемент может быть выполнен таким образом, чтобы в этом случае его повреждение препятствовало дальнейшей эксплуатации механизма, например, операции установки дозы и/или операции доставки дозы. В частности, пятый элемент может представлять собой кнопку или муфту. Пятый элемент может быть внутренним элементом или наружным элементом.
Согласно второму аспекту, предоставляется устройство доставки лекарственного средства, содержащее такой механизм, как обсуждалось выше. Механизм может быть идентичен механизму, который обсуждался выше, так чтобы каждый структурный и функциональный признак, раскрытый в отношении механизма, мог также иметь место в отношении устройства доставки лекарственного средства.
Термин «лекарственное средство» в контексте данного документа предпочтительно означает фармацевтический препарат, содержащий по меньшей мере одно фармацевтически активное соединение,
при этом в одном варианте осуществления фармацевтически активное соединение имеет молекулярную массу до 1500 Да и/или представляет собой пептид, белок, полисахарид, вакцину, ДНК, РНК, фермент, антитело или его фрагмент, гормон или олигонуклеотид или смесь указанного выше фармацевтически активного соединения,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение является полезным для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия, расстройства тромбоэмболии, таких как тромбоэмболия глубоких вен или легочная тромбоэмболия, острый коронарный синдром (ОКС), стенокардия, инфаркт миокарда, рак, дегенерация желтого пятна, воспаление, поллиноз, атеросклероз и/или ревматоидный артрит,
при этом в дополнительном варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один пептид для лечения и/или профилактики сахарного диабета или осложнений, связанных с сахарным диабетом, таких как диабетическая ретинопатия,
при этом в дальнейшем варианте осуществления фармацевтически активное соединение содержит по меньшей мере один человеческий инсулин или аналог или производное человеческого инсулина, глюкагоноподобный пептид (GLP-1) или его аналог или производное, или эксендин-3 или эксендин-4 или аналог или производное эксендина-3 или эксендина-4.
Аналогами инсулина являются, например, Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32) человеческий инсулин; Lys(В3), Glu (B29) человеческий инсулин; Lys(B28), Pro(B29) человеческий инсулин; Asp(B28) человеческий инсулин; человеческий инсулин, в котором пролин в положении B28 заменен на Asp, Lys, Leu, Val или Ala и в котором в положении В29 Lys может быть заменен на Pro; Ala(B26) человеческий инсулин; Des(В28-В30) человеческий инсулин; Des(B27) человеческий инсулин и Des(B30) человеческий инсулин.
Производными инсулина являются, например, B29-N-myristoyl-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-palmitoyl-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-myristoyl человеческий инсулин; B29-N-palmitoyl человеческий инсулин; B28-N-myristoyl-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29 человеческий инсулин; B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B30-N-palmitoyl- ThrB29LysB30 человеческий инсулин; B29-N-(N-palmitoyl-Υ-glutamyl)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(N-lithocholyl-Υ-glutamyl)-des(B30) человеческий инсулин; B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30) человеческий инсулин и B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl) человеческий инсулин.
Эксендин-4, например, обозначает эксендин-4(1-39), пептид последовательности H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
Производные эксендина-4, например, выбирают из следующего списка соединений:
H-(Lys)4-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-des Pro36, des Pro37 эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36 эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39); или
des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39),
des Pro36 [Met(O)14 Trp(O2)25, IsoAsp28] эксендин-4(1-39),
при этом группа -Lys6-NH2 может быть связанной с C-пределом производной эксендина-4;
или производной эксендина-4 последовательности
des Pro36 эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010),
H-(Lys)6-des Pro36 [Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
des Met(O)14 Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5 des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-des Pro36 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-des Asp28 Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-NH2,
des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-des Pro36, Pro37, Pro38 [Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28] эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват любой из вышеупомянутых производных эксендина-4.
Гормонами являются, например, гормоны гипофиза, или гормоны гипоталамуса, или регулирующие активные пептиды и их антагонисты, как указано в Rote Liste, ред. 2008, глава 50, такие как гонадотропин (фоллитропин, лутропин, хорионический гонадотропин, менотропин), соматропин (соматропин), десмопрессин, терлипрессин, гонадорелин, трипторелин, лейпрорелин, бусерелин, нафарелин, гозерелин.
Полисахаридом является, например, глюкозаминогликан, гиалуроновая кислота, гепарин, низкомолекулярный гепарин или ультранизкомолекулярный гепарин или их производная или сульфатированная, например полисульфатированная, форма вышеупомянутых полисахаридов и/или их фармацевтически приемлемая соль. Примером фармацевтически приемлемой соли полисульфатированного низкомолекулярного гепарина является эноксапарин натрия.
Антителами являются глобулярные белки плазмы (~150 кДа), которые также известны как иммуноглобулины, которые составляют основную структуру. Поскольку они имеют сахарные цепи, добавленные к аминокислотным остаткам, они являются гликопротеинами. Основной функциональной единицей каждого антитела является мономер иммуноглобулина (Ig) (содержащий только одну единицу Ig); секретируемые антитела также могут быть димерными с двумя единицами Ig, как с IgA, тетрамерными с четырьмя единицами Ig, как IgM костистых рыб, или пентамерными с пятью единицами Ig, как IgM млекопитающих.
Мономер Ig является «Y»-образной молекулой, которая состоит из четырех полипептидных цепей; двух идентичных тяжелых цепей и двух идентичных легких цепей, соединенных дисульфидными связями между остатками цистеина. Каждая тяжелая цепь имеет длину около 440 аминокислот; каждая легкая цепь имеет длину около 220 аминокислот. Каждая тяжелая и легкая цепь содержит внутрицепные дисульфидные связи, которые стабилизируют их сворачивание. Каждая цепь состоит из структурных доменов, называемых Ig доменами. Эти домены содержат около 70-110 аминокислот и классифицированы по различным категориям (например, вариабельные, или V, и константные, или C) в соответствии с их размером и функциями. Они имеют характерную особенность укладки цепи иммуноглобулинов, в которой два β-листа создают форму «сэндвича», удерживаясь вместе взаимодействием между стабильными цистеинами и другими заряженными аминокислотами.
Есть пять типов тяжелой цепи Ig млекопитающих, обозначаемых α, δ, ε, γ, и μ. Тип присутствующей тяжелой цепи определяет изотип антитела; эти цепи можно найти в антителах IgA, IgD, IgE, IgG и IgM, соответственно.
Отдельные тяжелые цепи отличаются по размеру и составу; α и γ содержат примерно 450 аминокислот, а δ - приблизительно 500 аминокислот, в то время как μ и ε имеют приблизительно 550 аминокислот. Каждая тяжелая цепь имеет две области, константную область (CH) и вариабельную область (VH). В одном виде константная область по существу идентична во всех антителах одинакового изотипа, но отличается в антителах различных изотипов. Тяжелые цепи γ, α и δ имеют константную область, состоящую из трех тандемных доменов Ig, и шарнирную область для дополнительной гибкости; тяжелые цепи μ и ε имеют константную область, состоящую из четырех доменов иммуноглобулина. Вариабельная область тяжелой цепи отличается антителами, продуцируемыми различными В-клетками, но одинакова для всех антител, продуцируемых единичной В-клеткой или клоном В-клетки. Вариабельная область каждой тяжелой цепи имеет длину примерно 110 аминокислот и состоит из одного домена Ig.
У млекопитающих есть два типа легкой цепи иммуноглобулина, обозначенных λ и κ. Легкая цепь имеет два последовательных домена: один константный домен (CL) и один вариабельный домен (VL). Примерная длина легкой цепи составляет 211-217 аминокислот. Каждое антитело содержит две легких цепи, которые всегда идентичны; при этом только один тип легкой цепи, κ или λ, присутствует в антителе у млекопитающих.
Хотя общая структура всех антител очень подобна, уникальное свойство данного антитела определяется вариабельными (V) областями, как подробно описано выше. Более конкретно, вариабельные петли, по три на каждой легкой (VL) и три на тяжелой (VH) цепи, отвечают за связывание с антигеном, т. е. за антигенную специфичность. Эти петли называются гипервариабельными участками (CDR). Поскольку CDR с обоих доменов VH и VL способствуют антигенсвязывающему центру антитела, это является сочетанием тяжелой и легкой цепей, а не по отдельности каждой, что определяет окончательную антигенную специфичность.
Термин «фрагмент антитела» охватывает по меньшей мере один антигенсвязывающий фрагмент, как определено выше, и проявляет по существу одинаковую функцию и специфичность в качестве полного антитела, из которого получен фрагмент. Ограниченное протеолитическое расщепление папаином расщепляет прототип Ig на три фрагмента. Два одинаковых аминоконцевых фрагмента, каждый из которых содержит одну полную L-цепь и приблизительно половину H-цепи, являются антигенсвязывающими фрагментами (Fab). Третий фрагмент, аналогичный по размеру, но содержащей карбоксильную концевую половину обоих тяжелых цепей с их межцепочечной дисульфидной связью, является кристаллизируемым фрагментом (Fc). Fc содержит углеводы, связывающий комплемент и FcR-связывающие участки. Ограниченное расщепление пепсином дает один фрагмент F(ab')2, содержащий обе части Fab и шарнирную область, в том числе межцепьевую дисульфидную связь H-H. F(аb')2 имеет две валентности для связывания антигена. Дисульфидная связь F(аb')2 может быть расщеплена с целью получения Fab'. Кроме того, вариабельные области тяжелой и легкой цепей могут быть слиты вместе, чтобы сформировать одноцепочечный вариабельный фрагмент (scFv).
Фармацевтически приемлемыми солями являются, например кислотно-аддитивные соли и основные соли. Кислотно-аддитивными солями являются, например, HCl или HBr соли. Основными солями являются, например, соли с катионом, выбранным из щелочей или щелочных соединений, например, Na+, или K+, или Ca2+, или ион аммония N+(R1)(R2)(R3)(R4), где R1 - R4 независимо друг от друга означают: водород, необязательно замещенную C1-C6-алкильную группу, необязательно замещенную C2-C6-алкенильную группу, необязательно замещенную C6-C10-арильную группу или необязательно замещенную C6-C10-гетероарильную группу. Дополнительные примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в «Remington's Pharmaceutical Sciences» 17-е изд. Alfonso R. Gennaro (ред.), Mark Publishing Company, Истон, Пенсильвания, США, 1985 и в Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.
Фармацевтически приемлемыми сольватами являются, например, гидраты.
Дальнейшие признаки, модификации и выгоды станут очевидными из описаний примерных вариантов осуществления, приводимых далее в связи с фигурами.
На фиг. 1 показан вид в поперечном разрезе устройства доставки лекарственного средства.
На фиг. 2 показан вид в поперечном разрезе механизма во время сборки, при этом первый элемент не собран со вторым элементом.
На фиг. 3 показан вид в поперечном разрезе механизма, показанного на фиг. 2, при этом первый элемент собран со вторым элементом.
На фиг. 4 показан более подробный вид зацепления первого и второго элемента.
На фиг. 1 показан вид в поперечном разрезе устройства 1 доставки лекарственного средства. Устройство 1 доставки лекарственного средства содержит механизм 2. Механизм 2 представляет собой приводной механизм.
Устройство 1 доставки лекарственного средства дополнительно содержит подузел 3 картриджа. Подузел 3 картриджа содержит держатель 4 картриджа, выполненный с возможностью включения картриджа 5. Из картриджа 5 может быть выпущено несколько доз лекарственного средства. В проксимальном конце картриджа 5 удерживается поршень 6.
Поверх дистального конца подузла 3 картриджа съемным образом удерживается съемный колпачок 7. В ходе использования пользователь может заменить съемный колпачок 7 подходящим игольным узлом (не показано).
Далее, механизм 2 содержит корпус 8, кнопку 9, муфту 10, рукоятку 11 для набора, приводной барабан 12, поршневой шток 13, барабан 15 для набора дозы и вкладыш 16.
Подузел 3 картриджа прикреплен к корпусу 8. Корпус 8 может представлять собой оболочку устройства 1 доставки лекарственного средства. Далее, корпус 8 может содержать круглое резьбовое отверстие 32.
Далее, внутри корпуса 8 предусмотрен вкладыш 16. Вкладыш 16 лишен возможности поворотного или продольного перемещения относительно корпуса 8. Во вкладыше 16 предусмотрено проходящее сквозь него круглое резьбовое отверстие. Круглое резьбовое отверстие предусмотрено на дистальном конце вкладыша 16.
Барабан 15 для набора дозы входит в резьбовое зацепление с круглым резьбовым отверстием вкладыша 16. Поршневой шток 13 входит в резьбовое зацепление с круглым резьбовым отверстием 32 корпуса 8.
Рукоятка 11 для набора является наружным элементом механизма 2, таким, чтобы пользователю легко было ей манипулировать. Рукоятка 11 для набора с поворотом и по оси сцеплена с барабаном 15 для набора дозы.
Чтобы набрать дозу, пользователь поворачивает рукоятку 11 для набора. Вследствие этого, вместе с рукояткой 11 для набора поворачивается барабан 15 для набора дозы, приводной барабан 12 и муфта 10. Барабан 15 для набора дозы и приводной барабан 12 перемещаются в проксимальном направлении относительно поршневого штока 13.
Когда желаемая доза набрана, пользователь может выпустить дозу, нажав на кнопку 9. Это смещает муфту 10 по оси относительно барабана 15 для набора дозы, благодаря чему муфта 10 выходит из зацепления с барабаном 15 для набора дозы.
Вследствие нажатия кнопки 9 приводной барабан 12 перемещается по оси в дистальном направлении. Это обуславливает вращение поршневого штока 13 в круглом резьбовом отверстии 32 в корпусе 8, благодаря чему поршень 6 продвигается в картридж в дистальном направлении.
После выпуска желаемой дозы дальнейшему вращению барабана 15 для набора дозы препятствует упор (не показано). Далее, муфта 10 и барабан 15 для набора дозы снова входят в зацепление.
Более того, механизм 2 содержит гайку последней дозы (не показано), выполненную с возможностью предотвращения установки дозы, после того как было установлено определенное количество доз.
Приведенное выше описание относится к случаям, когда пользователь корректно использует устройство. Однако пользователь, который не знаком с механизмом 2, может использовать механизм 2 не предусмотренным образом. Например, пользователь может прилагать чрезмерное растягивающее усилие, дергая за рукоятку 11 для набора или за другие элементы механизма 2 в проксимальном направлении с большой осевой силой.
В такой ситуации желательно обеспечить, чтобы контактная поверхность определенной составляющей нарушалась под действием создаваемой пользователем излишней нагрузки, прежде чем создаваемая пользователем нагрузка повредит контактные поверхности других составляющих. В случае устройства 1 доставки лекарственного средства, показанного на фиг. 1, желательно, чтобы при приложении чрезмерной осевой нагрузки первый элемент 17 отсоединялся от второго элемента 18, прежде чем третий элемент 19 отсоединится от четвертого элемента 20.
В обсуждаемом варианте осуществления первым элементом 17 является рукоятка 11 для набора. Далее, в этом варианте осуществления вторым элементом 18 является барабан 15 для набора дозы. Третьим и четвертым элементами 19, 20 могут быть резьбовой вкладыш 16 и корпус 8. Однако в альтернативных вариантах осуществления элементами с первого по четвертый 17-20 могут быть другие элементы механизма 2. В принципе, можно выполнить такой механизм 2, чтобы каждая пара элементов могла быть первым и вторым 17, 18 элементами, выполненными с возможностью первоочередного отсоединения друг от друга при приложении большого осевого усилия.
В частности, первый и второй 17, 18 элементы определены как элементы, которые первыми выходят из зацепления друг с другом при применении к механизму 2 чрезмерной осевой нагрузки. Когда один из элементов - первый 17 или второй 18 - является наружным элементом, отсоединение первого 17 и второго 18 элементов сразу заметно пользователю.
Первый элемент 17 и второй элемент 18 выполнены таким образом, чтобы они были прикреплены друг к другу, когда первый элемент 17 собран со вторым элементом 18. Таким образом, первый элемент 17 по оси и с поворотом сцеплен относительно второго элемента 18, когда первый 17 и второй 18 элементы собраны.
Более того, один из элементов механизма 2 является пятым элементом 33, который определен механическим зацеплением с одним из элементов - первым (17) или вторым (18) - и такой конструкцией, при которой пятый элемент 33 повреждается, когда первый элемент 17 и второй элемент 18 отсоединяют друг от друга посредством усилия, прилагаемого к механизму 2 в направлении, параллельном продольной оси 21, абсолютное значение которого превышает первое заданное значение. В варианте осуществления, показанном на фиг. 1, пятым элементом 33 является кнопка 9. Таким образом, когда первый элемент 17 и второй элемент 18 отсоединяют друг от друга посредством чрезмерного усилия, это ведет к повреждению кнопки 9, благодаря чему предотвращается любая дальнейшая эксплуатация механизма 2. Пятый элемент 33 также может быть образован любым другим элементом механизма, например, муфтой 10.
На фиг. 2 показан вид в поперечном разрезе части механизма 2 во время сборки перед сборкой первого элемента 17 со вторым элементом 18.
Механизм 2 содержит продольную ось 21. Термины "внутрь" и "наружу" определены относительно продольной оси 21. Соответственно, "внутрь" относится к направлению, стремящемуся к продольной оси 21, а "наружу" относится к направлению, отдаляющемуся от продольной оси 21.
Первый элемент 17 содержит первое приспособление 22 зацепления. Первое приспособление 22 зацепления содержит смещенный элемент 23. Смещенный элемент 23 расположен на внутренней поверхности 24 первого элемента 17. Смещенный элемент 23 проходит глубже внутрь по сравнению с остальными частями первого элемента 17.
Второй элемент 18 содержит второе приспособление 25 зацепления. Второе приспособление 25 зацепления содержит выступ 26. Второе приспособление 25 зацепления проходит дальше наружу по сравнению с остальными частями второго элемента 18.
Первый элемент 17 собирают со вторым элементом 18 путем перемещения первого элемента 17 по оси в дистальном направлении относительно второго элемента 18.
На фиг. 3 показан вид в поперечном разрезе части механизма 2, когда первый элемент 17 собран со вторым элементом 18. Во время сборки первое приспособление 22 зацепления входит в зацепление со вторым приспособлением 25 зацепления. В частности, первое приспособление 22 зацепления плавно перемещается поверх второго приспособления 25 зацепления. Тем самым второе приспособление 25 зацепления вызывает наружную деформацию смещенного элемента 23, т.е. отдаляет его от продольной оси 21 механизма 2. После того как первый элемент 17 продвигается по оси достаточно далеко, чтобы смещенный элемент 23 прошел поверх второго приспособления 22 зацепления, смещенный элемент 23 возвращается в свое исходное положение. Соответственно, первый элемент 17 и второй элемент 18 выполнены с возможностью вхождения в зацепление друг с другом посредством соединения на защелках первого 22 и второго 25 приспособлений зацепления.
В частности, смещенный элемент 23 первого элемента 17 может содержать четыре удерживающих рычага. Далее, второе приспособление 22 зацепления второго элемента 18 может содержать четыре фланцевых приспособления, соответствующих удерживающим рычагам.
Зацепление между первым элементом 17 и вторым элементом 18 достаточно прочное, чтобы выдержать любое усилие, порождаемое во время нормальной работы механизма 2. Однако в случае, если к первому элементу 17 прилагают очень большое осевое растягивающее усилие, которое намного превышает значения, предусмотренные при нормальном использовании, первый элемент 17 будет отсоединен от второго элемента 18.
В частности, механизм 2 выполнен таким образом, чтобы в этой ситуации первый 17 и второй 18 элементы отсоединялись друг от друга, прежде чем произойдет разъединение любой другой пары элементов механизма 2. Такую другую пару элементов образуют, например, вкладыш 16 и корпус 8.
Первый 17 и второй 18 элементы выполнены таким образом, что они отсоединяются друг от друга, когда осевое усилие, прилагаемое к механизму 2, превышает первое заданное значение. Далее, остальные пары элементов механизма 2 выполнены таким образом, что они не отсоединяются друг от друга, когда осевое усилие, прилагаемое к механизму 2, достигает первого заданного значения. Остальные пары элементов выполнены таким образом, что они отсоединяются друг от друга, только когда осевое усилие, прилагаемое к механизму 2, превышает второе заданное значение, которое больше первого заданного значения. Благодаря этому обеспечивается, что первый элемент 17 в любом случае отсоединится от второго элемента 18 раньше, чем произойдет разъединение любой другой пары элементов.
На фиг. 4 показан более подробный вид зацепления первого 17 и второго 18 элементов.
Первый элемент 17 содержит первую контактную поверхность 27. В частности, первая контактная поверхность 27 является проксимальной лицевой поверхностью смещенного элемента 23. Первая контактная поверхность 27 содержит нормаль 28 к поверхности, которая образует угол α с продольной осью 21 механизма 2. Угол α может быть острым, облегчая разъединение первого 17 и второго 18 элементов.
Однако угол α также может быть тупым углом. Далее, нормаль 28 к поверхности и продольная ось 21 также могут быть параллельными. В последних двух указанный случаях первое приспособление 22 зацепления должно быть достаточно жестким, чтобы допускать разъединение первого 17 и второго 18 элементов в случае приложения к механизму 2 достаточно большого осевого усилия.
Далее, второй элемент 18 содержит вторую контактную поверхность 29. Первый элемент 17 и второй элемент 18 выполнены таким образом, что первая и вторая контактные поверхности 27, 29 примыкают друг к другу, когда первый элемент 17 прикреплен ко второму элементу 18. Вторая контактная поверхность 29 является дистальной лицевой поверхностью второго приспособления 25 зацепления. Вторая контактная поверхность 29 параллельна первой контактной поверхности 27, когда первый элемент 17 прикреплен ко второму элементу 18.
Когда пользователь прилагает к механизму 2 осевой усилие, пользователь может прилагать это усилие только к наружному элементу механизма 2. Первый элемент 17 является наружным элементом механизма 2. Таким образом, пользователь может прилагать осевое усилие непосредственно к первому элементу 17.
Осевое усилие, прилагаемое к механизму 2, разделяется на первую составляющую 30 и вторую составляющую 31. Первая составляющая 30 перпендикулярна нормали 28 к первой контактной поверхности 27. Вторая составляющая 31 осевого усилия параллельна нормали 28 к первой контактной поверхности 27. Первый элемент 17 и второй элемент 18 выполнены таким образом, что вторая составляющая 31 не влияет на разъединение первого 17 и второго 18 элементов. Когда первая составляющая 30 достаточно велика, т.е. достаточно велика, чтобы деформировать смещенный элемент 23, смещенный элемент 23 деформируется во внутреннем направлении, так что он плавно перемещаться вдоль второй контактной поверхности 29. Благодаря этому первый элемент 17 выходит из зацепления со вторым элементом 18. Соответственно, первое заданное значение определено таким образом, что первый элемент 17 выходит из зацепления со вторым элементом 18, когда первая составляющая 30 осевого усилия достаточно велика, чтобы деформировать смещенный элемент 23.
Поэтому угол α между продольной осью 21 механизма 2 и нормалью 28 к первой контактной поверхности 27 определяет первое заданное значение. С уменьшением угла α также уменьшается первая составляющая 30, так что первое заданное значение увеличивается. И наоборот, если угол α увеличивается, первое заданное значение уменьшается. Поэтому угол α может быть разным для разных механизмов 2, чтобы оптимизировать критическую нагрузку, с тем чтобы выход из строя происходил в правильном порядке.
Ссылочные позиции
1 устройство доставки лекарственного средства
2 механизм
3 подузел картриджа
4 держатель картриджа
5 картридж
6 поршень
7 колпачок
8 корпус
9 кнопка
10 муфта
11 рукоятка для набора
12 приводной барабан
13 поршневой шток
15 барабан для набора дозы
16 вкладыш
17 первый элемент
18 второй элемент
19 третий элемент
20 четвертый элемент
21 продольная ось
22 первое приспособление зацепления
23 смещенный элемент
24 внутренняя поверхность
25 второе приспособление зацепления
26 выступ
27 первая контактная поверхность
28 нормаль к первой контактной поверхности
α угол
29 вторая контактная поверхность
30 первая составляющая
31 вторая составляющая
32 круглое резьбовое отверстие
33 пятый элемент.
Изобретение относится к медицинской технике, а именно к механизмам для устройства доставки лекарственного средства. Механизм имеет продольную ось и содержит первый элемент, имеющий первую контактную поверхность, и второй элемент. Причем первый элемент выполнен с возможностью сборки со вторым элементом, и первый элемент, и второй элемент выполнены таким образом, чтобы первая контактная поверхность примыкала ко второму элементу, когда первый элемент собран со вторым элементом, при этом первая контактная поверхность расположена таким образом, что усилие, прилагаемое к механизму в направлении, параллельном продольной оси, разделяется на первую составляющую в направлении, перпендикулярном нормали к первой контактной поверхности, и вторую составляющую, параллельную нормали к поверхности, первый элемент и второй элемент выполнены с возможностью отсоединения первого элемента от второго элемента посредством усилия, прилагаемого к механизму в направлении, параллельном продольной оси, если абсолютное значение усилия превышает первое заданное значение, которое определено как абсолютное значение усилия, первая составляющая которого достаточно велика для выведения первой контактной поверхности из примыкания ко второму элементу. Причем механизм содержит дополнительный элемент, который механически сцеплен с первым или вторым элементом и выполнен с возможностью повреждения дополнительного элемента при отсоединении первого элемента и второго элемента друг от друга посредством усилия, прилагаемого к механизму в направлении, параллельном продольной оси, абсолютное значение которого превышает первое заданное значение, тем самым предотвращая любую дальнейшую эксплуатацию механизма. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 4 ил.
1. Механизм (2) для устройства доставки лекарственного средства (1), имеющий продольную ось (21) и содержащий
первый элемент (17), имеющий первую контактную поверхность (27), и
второй элемент (18),
причем первый элемент (17) выполнен с возможностью сборки со вторым элементом (18), и первый элемент (17), и второй элемент (18) выполнены таким образом, чтобы первая контактная поверхность (27) примыкала ко второму элементу (18), когда первый элемент (17) собран со вторым элементом (18),
при этом первая контактная поверхность (27) расположена таким образом, что усилие, прилагаемое к механизму (2) в направлении, параллельном продольной оси (21), разделяется на первую составляющую (30) в направлении, перпендикулярном нормали (28) к первой контактной поверхности (27), и вторую составляющую (31), параллельную нормали (28) к поверхности (27),
первый элемент (17) и второй элемент (18) выполнены с возможностью отсоединения первого элемента (17) от второго элемента (18) посредством усилия, прилагаемого к механизму (2) в направлении, параллельном продольной оси (21), если абсолютное значение усилия превышает первое заданное значение, которое определено как абсолютное значение усилия, первая составляющая (30) которого достаточно велика для выведения первой контактной поверхности (27) из примыкания ко второму элементу (18), причем
механизм (2) содержит дополнительный элемент (33), который механически сцеплен с первым (17) или вторым (18) элементом и выполнен с возможностью повреждения дополнительного элемента (33) при отсоединении первого элемента (17) и второго элемента (18) друг от друга посредством усилия, прилагаемого к механизму (2) в направлении, параллельном продольной оси (21), абсолютное значение которого превышает первое заданное значение, тем самым предотвращая любую дальнейшую эксплуатацию механизма (2).
2. Механизм (2) по п. 1, который выполнен таким образом, чтобы, когда первый элемент (17) собран со вторым элементом (18), нормаль (28) к первой контактной поверхности (27) и продольная ось (21) образовывали угол (α).
3. Механизм (2) по п. 1 или 2, в котором первый и второй элементы (18) выполнены таким образом, что только первая составляющая (30) усилия, приложенного к механизму (2), способствует отсоединению первого элемента (17) от второго элемента (18).
4. Механизм (2) по п. 1 или 2, в котором первый элемент (17) и второй элемент (18) выполнены с возможностью фиксации первого элемента (17) со вторым элементом (18) в осевом направлении и направлении поворота, когда первый элемент (17) собран со вторым элементом (18).
5. Механизм (2) по п. 1 или 2, в котором первый элемент (17) содержит первое приспособление (22) зацепления, а второй элемент (18) содержит второе приспособление (25) зацепления, выполненное с возможностью вхождения в зацепление с первым приспособлением (22) зацепления первого элемента (17).
6. Механизм (2) по п. 5, в котором первое приспособление (22) зацепления содержит смещенный элемент (23).
7. Механизм (2) по п. 6, в котором первое приспособление (22) зацепления выполнено таким образом, что смещенный элемент (23) деформируется во время зацепления и во время разъединения первого и второго элементов (17, 18).
8. Механизм (2) по п. 6 или 7, в котором первое заданное значение определено как абсолютное значение усилия, первая составляющая (30) которого достаточно велика для деформации смещенного элемента (23), и, тем самым, вывода первой контактной поверхности (27) из примыкания ко второму элементу (18).
9. Механизм (2) по п. 5, в котором второе приспособление (25) зацепления содержит выступ, выполненный с возможностью деформирования первого приспособления (22) зацепления при зацеплении первого и второго элементов (17, 18).
10. Механизм (2) по п. 1, в котором второй элемент (18) содержит вторую контактную поверхность (29), которая параллельна первой контактной поверхности (27), когда первый элемент (17) находится в зацеплении со вторым элементом (18).
11. Механизм (2) по п. 1, дополнительно содержащий третий элемент (19) и четвертый элемент (20), причем третий элемент (19) выполнен с возможностью сборки с четвертым элементом (20) таким образом, чтобы третий элемент (19) мог быть отсоединен от четвертого элемента (20) посредством усилия, прилагаемого к механизму (2) в направлении, параллельном продольной оси (21), если абсолютное значение усилия превышает второе заданное значение,
при этом первое заданное значение меньше второго заданного значения.
12. Механизм (2) по п. 1, в котором первый (17) и/или второй (18) элемент является наружным элементом.
13. Механизм (2) по п. 1, в котором первый (17) или второй (18) элемент выполнен с возможностью захвата пользователем, применяющим механизм (2).
14. Устройство (1) доставки лекарственного средства, содержащее механизм (2) по любому из пп. 1-13.
WO2012041931 A1, 05.04.2012 | |||
US6033387 A, 07.03.2000 | |||
Автоматический синхронизатор с постоянным углом опережения | 1972 |
|
SU441628A1 |
ИНЪЕКЦИОННОЕ УСТРОЙСТВО С МЕХАНИЗМОМ ОБРАТНОЙ СВЯЗИ ДЛЯ СООБЩЕНИЯ О ЗАВЕРШЕНИИ ВВЕДЕНИЯ ДОЗЫ ПРЕПАРАТА | 2006 |
|
RU2401134C2 |
Авторы
Даты
2018-10-11—Публикация
2014-05-08—Подача