Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации Российский патент 2018 года по МПК A61K31/79 C08F226/10 C08L39/06 A61L31/00 

Изобретение относится к материалам медицинского и ветеринарного назначения. Более конкретно, оно обеспечивает получение эмбол из катионного полимера - полиалкилкарбоновой кислоты, а именно полиакриловой или полиметакриловой кислот, и анионного сополимера - N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина, предоставляет способы их получения и применения в качестве материалов для эмболизации кровеносных сосудов, содержащих химиотерапевтическое средство.

В настоящее время инновации в разработке новых окклюзионных материалов позволяют расширять возможности применения метода эмболизации для лечения различных опухолевых заболеваний.

Из уровня техники известен патент RU 2587326 (опубл. 20.06.2016), в котором раскрыт способ получения биоразлагемых частиц, где их получают растворением синтетического полимера, полиосновной карбоновой кислоты и катализатора конденсации водорастворимого карбодиимида в апротонном органическом растворителе и проведением реакции химической сшивки в полученных каплях, которые применяют в качестве материала для эмболизации сосудов.

Известен патент RU 61 120 (опубл. 27.02.2007), в котором раскрыто средство для эмболизации сосудов, выполненное в форме цилиндра, отличающееся тем, что цилиндр выполнен из полимерного материала, полученного путем полимеризации раствора, включающего 2-гидрооксиэтилметакрилат (ГЭМА), этилендиметакрилат (ЭГДМА), N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин (ТМЭДА), персульфат аммония (ПСА) и дистиллированную воду.

В патенте RU 2445979 (опубл. 27.03.2012) описан способ применения кристаллизующихся полимеров с боковой цепью в качестве материалов для селективного блокирования сосудов или пораженных сосудистых структур.

В патенте RU 2073529 (опубл. 20.02.1997) раскрыт способ приготовления средства для эмболизации кровеносных сосудов, выполненного из полимерного материала, образованного из раствора, содержащего диметилметилвинилполисилоксан, карбонильное железо, платинохлористоводородную кислоту, олигогидридсилоксан и олигодиметилсилоксан. Приготовление материала для эмболизации осуществляют непосредственно перед вводом в русло сосуда, пораженного опухолью, органа больного. Материал представляет собой пространственно сшитые полимерные структуры, внутри которых прочно удерживаются частицы карбонильного железа. Присутствие олигодиметилсилоксана, играющего роль пластификатора, снижает вязкость, которая была у диметилметилвинилполисилоксана, в готовой композиции, при этом сохраняя ее на воздухе в течение 20-25 минут. Затем происходит быстрое увеличение вязкости композиции с образованием в течение 2-х часов эластичного полимера.

В патенте RU 2588222 (опубл. 27.06.2016) раскрыт способ получения биоразрушаемого материала с улучшенной способностью к разрушению в биологической среде на основе оксикарбоновых кислот предназначенного для эмболизации сосудов. Несмотря на то, что целью изобретения являлась разработка биоразрушаемого материала с улучшенной степенью восстановления формы после деформации и улучшенной эластичностью, добиться полного устранения проблем, связанных с отсутствием стабильности физических свойств, не удалось.

В патенте RU 2578467 (опубл. 27.03.2016) раскрыт способ получения биоразлагаемых частиц для медицинского применения, которые состоят из триблок-сополимера типа А1-В-А2, где каждый из А1 и А2 означает биоразлагаемый блок-сополимер, составленный мономерами, содержащими гликолевую кислоту, молочную кислоту и 6-гидроксикапроновую кислоту, и В означает растворимый в воде блок-полимер.

Все эти материалы и средства эмболизации на их основе, представленные в уровне техники, рассматриваются авторами данного изобретения как его ближайшие аналоги. Их главным недостатком является необходимость использования органических растворителей, химических реагентов, в том числе токсичных, и кислот, способных вызывать коррозию медицинского оборудования. Кроме того, используемые в композициях полимеры и сополимеры оксокарбоновых кислот получают с использованием токсичных соединений олова, в связи с чем требуется их тщательная очистка. Такие композиции и полимеры требуют хранения при пониженной температуре, что осложняет их использование. Кроме того, в связи с низкой температурой стеклования полимеры и сополимеры молочной, гликолевой и других оксокислот, а также эмболы и композиции на их основе нельзя подвергать стерилизации при повышенной температуре.

Целью данного изобретения является расширение арсенала материалов для создания средств для эмболизации кровеносных сосудов, которые могут найти применение в медицине и ветеринарии.

В результате проведенных исследований авторы изобретения установили, что недостатки известного уровня техники могут быть преодолены путем использования интерполимерныхполиэектролитных комплексов (ИПК) в качестве материала для изготовления основы средств эмболизации кровеносных сосудов. Образование ИПК осуществляется за счет взаимодействия карбоксильных групп полиалкилкарбоновой кислоты с пиридиновыми фрагментами сополимеров N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина, в результате чего образуется нерастворимый в водных средах и в большинстве органических растворителей ИПК общей структуры (рис. 1).

ИПК в качестве катионного полимера содержит полиакриловую или полиметакриловую кислоты, а в качестве анионного полимера - сополимер N-винилпирролидона и винилпиридина, где винилпиридин выбран из группы: 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина.

Молекулы катионного и анионного полимеров могут быть введены в ИПК при их различном соотношении, процесс может быть осуществлен в водной среде, органических растворителях и их смесях. Катионный и анионный полимеры могут иметь различные молекулярно-массовые характеристики. Анионный полимер может иметь различное соотношение винилпиридиновых и N-винилпирролидоновых звеньев. Образование и стабилизация ИПК осуществляется за счет образования ионных и водородных связей.

Соотношение катионного и анионного полимеров и их строение влияет на некоторые функциональные свойства материала и эмбол изготовленных из него, включая скорость их разложения.

Образование интерполимерных комплексов полиалкилкарбоновой кислоты с сополимерами: а) N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина; б) N-винилпирролидона и 2-винилпиридина в) N-винилпирролидона и 4-винилпиридина:

Для проведения эмболизации кровеносных сосудов из данного материала изготавливают эмболы, которые затем вводят через иглу в кровеносные сосуды, которые хотят подвергнуть закупориванию.

Получение эмбол сферической и несферической формы осуществляется за счет формирования оболочки из ИПК на поверхности частиц химиотерапевтического и/или рентгеноконтрастного агентов или капель раствора их содержащих.

В некоторых случаях для эмболизации сосудов могут быть использованы эмболы из данного материала сформированные в кровеносных сосудах in situ в результате совместного или последовательного введения исходных катионного и анионного полимеров, в том числе совместно с химиотерапевтическими и рентгеноконтрастными агентами.

Введение в состав эмбол химиотерапевтических и рентгеноконтрастных агентов позволяет оказывать медикаментозное воздействие на изолированные ткани или позволяют визуализировать области, подвергнутые эмболизации.

ИПК, исходные полимеры и средства эмболизации на его основе изготавливаются и упаковываются в асептических условиях или стерилизуется в упаковке. Стерильная упаковка может иметь различные формы.

Описание не ограничивает объем притязаний по заявленному изобретению, а описывает и поясняет с помощью примеров его осуществление.

Нижеперечисленные примеры предназначены для иллюстрации изобретения, но они не ограничивают его объем.

Пример 1. Приготовление полимерного материала и эмбол из него, формируемых in situ.

Отдельно готовят 1,0% раствор катионного полимера и 5,0% раствор анионного полимера, используя количества, обеспечивающие состав материала в соответствие с таблицей 1. Растворы подвергают термической стерилизации паром под давлением 120 кПа при температуре 105°С.

Готовят 1,0% раствор катионного полимера (раствор 1). Для этого катионный полимер помещают в очищенную воду, выдерживают при постоянном перемешивании 3-4 часа. Затем готовят 5,0% раствор анионного полимера (раствор 2). Для этого анионный полимер помещают в очищенную воду и выдерживают в течение 20 минут при температуре 4-10°С и перемешивании до полного растворения полимера. Полученные растворы подвергают термической стерилизации паром под давлением 120 кПа при температуре 105°С.

Затем растворы охлаждают и помещают раствор 1 в шприц 1 и раствор 2 в шприц 2, маркируют и укупоривают. Для получения материала в форме эмбол, приготовленные растворы вводят совместно в кровеносный сосуд, используя трехходовую разветвленную инфузионную систему (рис. 1).

Пример 2. Приготовление полимерного материала и эмбол из него, формируемых in situ, содержащих химиотерапевтические и рентгеноконтрастные агенты.

Отдельно готовят 1,0% раствор полиакриловой кислоты (Acrypol 974Р) и 5,0% раствор сополимера 2М5 ВП и N-ВП с ММсв=40 кДА и содержанием пиридиновых звеньев 35%. Растворы подвергают термической стерилизации паром под давлением 120 кПа при температуре 105°С.

Готовят 1,0% раствор полиакриловой кислоты (Acrypol 974Р) содержащий химиотерапевтический агент (Раствор 1). Для этого при перемешивании растворяют в воде очищенной химиотерапевтический агент (Таб. 1). К полученному раствору добавляют полиакриловую кислоту и выдерживают смесь при постоянном перемешивании 3-4 часа.

Затем готовят 5,0% раствор анионного полимера содержащий рентгеноконтрастный агент (раствор 2). Для этого анионный полимер помещают в очищенную воду и выдерживают в течение 20 минут при температуре 4-10°С и перемешивании до полного растворения полимера. В полученный раствор добавляют рентгеноконтрастное вещество и перемешивают 20 минут.

Полученные растворы подвергают термической стерилизации паром под давлением 120 кПа при температуре 105°С.

Затем растворы охлаждают и помещают Раствор 1 в шприц 1 и Раствор 2 в шприц 2, маркируют и укупоривают.

2

Пример 3. Приготовление полимерного материала для эмболизации кровеносных сосудов в форме частиц.

В асептических условиях 50 мл раствора, содержащего 10% катионный полимер и 1% Pluronic F 68, в качестве стабилизатора, прикапывают в течение 5 минут к 100 мл 50% раствора анионного полимера в хлористом метилене при диспергировании высокоскоростным гомогенизатором при 15000 об/мин. Затем полученную эмульсию приливают в 150 мл 1% раствора поливинилового спирта (ММ 40 кДа), при диспергировании и оставляют полученную дисперсию при постоянном перемешивании на 12 часов для полного удаления органического растворителя и отвердевания частиц. Частицы отделяют фильтрованием, промывают водой, лиофильно высушивают, помещают в стерильные стеклянные флаконы, укупоривают и маркируют.

Пример 4. Полимерный материал для эмболизации кровеносных сосудов в форме имплантата in situ исследовали in vivo на 10 беспородных крысах-самках массой тела 80-150 г. Для проведения эмболизации, предварительно приготовленные растворы катионного и анионного полимеров (Пример 2, вариант 25), вводили в бедренную артерию крыс, с помощью, трехходовой системы. Визуальная оценка тканей в зоне кровоснабжения и регионарной артерии сразу и через 7-9 дней после введения показала отсутствие патологических изменений. Контрастирующий агент показал эффективную эмболизацию сосудистого русла.

Изобретение относится к области медицины и раскрывает материал медицинского и ветеринарного назначения, содержащий интерполимерный полиэлектролитный комплекс катионного полимера - полиалкилкарбоновой (полиакриловой или полиметакриловой) кислоты с анионным сополимером - N-винилпирролидона и 2-метил-5-винилпиридина или 4-винилпиридина или 2-винилпиридина. Эмболы из материала могут быть приготовлены предварительно в форме сферических и несферических частиц, вводимых в кровеносные сосуды в форме суспензии, или непосредственно внутри кровеносных сосудов (in situ) при совместном введении исходных компонентов. Дополнительно эмболы могут содержать химиотерапевтические и рентгеноконтрастные агенты. Материал характеризуется способностью к деструкции в результате воздействия электролитов и ферментативных систем организма человека и животных. Изобретение может быть использовано в качестве средства для эмболизации кровеносных сосудов с обратимым характером действия. 6 з.п. ф-лы, 2 табл., 4 пр., 1 ил.

1. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации, содержащий интерполимерный полиэлектролитный комплекс катионного полимера - полиалкилкарбоновой кислоты с анионным полимером - сополимер N-винилпирролидона и винилпиридина, характеризующийся тем, что соотношение полимеров находится в диапазоне от 0,01:1 до 1:0,01.

2. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации по п. 1, отличающийся тем, что интерполимерный полиэлектролитный комплекс содержит катионный полимер, выбранный из ряда полиакриловая кислота с молекулярной массой от 10-100 кДа и полиметакриловая кислота с молекулярной массой от 50-200 кДа.

3. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что интерполимерный полиэлектролитный комплекс содержит в качестве анионного полимера сополимер N-винилпирролидона и винилпиридина с молекулярной массой от 15 до 45 кДа, где винилпиридин выбран из группы 2-метил-5-винилпиридин (25-40 мольн. %) или 4-винилпиридин (25-35 мольн. %) или 2-винилпиридин (25-35 мольн. %).

4. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации по пп. 1-3, отличающийся тем, что он дополнительно содержит, по крайней мере, одно химиотерапевтическое средство.

5. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации по пп. 1-4, отличающийся тем, что он является основой средства для эмболизации кровеносных сосудов в форме сферических и несферических частиц.

6. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации по пп. 1-4, отличающийся тем, что он является основой средства для эмболизации кровеносных сосудов в форме эмбол формируемых in situ в результате совместного или последовательного введения в кровяное русло катионного и анионного полимеров.

7. Полимерный материал медицинского назначения для эмболизации по пп. 1-6, отличающийся тем, что он дополнительно содержит рентгеноконтрастное вещество.