Комплексный назальный спрей на основе аминокапроновой кислоты и сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона Российский патент 2018 года по МПК A61K31/79 C08F226/10 C08L39/06 A61K31/197 A61K9/08 A61P31/12 

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтике, и может быть использовано для профилактики вируса гриппа и ОРВИ.

Сополимер на основе 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона известен в качестве биологически активного вещества, обладающего иммуностимулирующей активностью. Содержание мономерных звеньев n составляет 25-50 мольн.%, а средневязкостная молекулярная масса M_μ=15-28 кДа. Сополимер в соответствии с патентом РФ RU 2430933 С1 является активатором фагоцитоза.

Известен сополимер 2-метил-5-винилпиридина с N-винилпирролидоном с похожими характеристиками, обладающий иммуномодулирующим, детоксицирующим, антиоксидантными и мембранопротекторными свойствами, используется в качестве адъюванта для инактивированной гриппозной вакцины «Совигрипп^®» (РУ № ЛП-001836).

Аминокапроновая кислота (синтетический аналог природной аминокислоты лизина, далее АКК) известна как гемостатическое средство, тормозит превращение профибринолизина в фибринолизин. Разрешена Государственной Фармакопеей (ФС.2.1.0001.15), раствор 5% АКК используется в форме раствора для инъекций в качестве кровеостанавливающего средства (Приказ Минздрава СССР №812 от 06.11.1969 г.).

Известно использование АКК в качестве противовирусного средства. Препарат АКК используется для профилактики и лечения гриппа и острых респираторных вирусных инфекций, создавая барьер для вирусов, эффективно блокируя проникновение возбудителей в клетки носоглотки и легких (РУ № UA/11103/01/01 от 24.10.2014. Приказ №771 от 24.10.2014 г. Украина).

Однако из уровня техники не известны фармацевтические композиции АКК (синтетический аналог природной аминокислоты лизина) с сополимером на основе 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона, которые бы использовались в качестве противовирусного средства.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами осуществления, подтверждающими его применимость.

Пример 1. Способ приготовления раствора для местного применения

Готовят фосфатный буферный раствор с рН 6,0 (ГФ XII) и фильтруют его, затем при перемешивании последовательно растворяют в нем активные и вспомогательные компоненты в следующих соотношениях (масс. %):

Готовый состав фильтруют через фильтр с размером пор 0,22 мкм, разливают в тару и укупоривают. Значение рН готового состава находится в диапазоне 5,0-6,0.

Пример 2. Способ приготовления раствора для местного применения пролонгированного действия

Предварительно готовят раствор из смеси микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы, который является основой композиции для пролонгации действия лекарственного препарата, а также для предотвращения стекания препарата в горло при его применении. Затем готовят смесь активных и вспомогательных компонентов при перемешивании до полного растворения в фосфатном буферном растворе для регуляции рН готовой формы. После этого соединяют полученные растворы. Итоговый состав дегазируют с помощью ультразвуковой ванны в течение 5 минут. Значение рН готового состава должно находиться в диапазоне 5,5-6,2. Компоненты берут в следующих соотношениях (масс. %):

Пример 3. Изучение протективной активности раствора для местного применения.

Изучение проводят на самках белых беспородных мышей массой 16-18 г. Исследуют четыре группы животных: перед заражением мыши первой группы получают исследуемый образец, концентрация веществ и способ приготовления которого указаны в примере 2. Мыши группы положительного контроля получают препарат с известной противовирусной активностью, мыши группы отрицательного контроля получают физиологический раствор, последняя группа - незараженные мыши. В качестве препарата для положительного контроля подбирают лекарственное средство с известной и доказанной противовирусной активностью схожего механизма действия, в данном случае использовали препарат на основе занамивира. Образцы вводят в объеме 10 мкл на мышь. Наблюдение за животными осуществляют в течение двух недель. Ежедневно проводят изучение динамики массы тела и фиксируют гибель животных во всех группа.

Для оценки специфической фармакологической активности образца препарата на 3-й день после заражения по 5 животных из каждой группы умерщвляют, вскрывают и изолируют легкие, гомогенизируют и определяют в гомогенатах инфекционную активность вируса в культуре клеток MDCK (АТСС # CCL-34) по наличию или отсутствию гемагглютинации. За титр вируса принимают максимальное разведение ткани, при котором в лунках планшетов отмечается гемагглютинация. Титр вируса выражают в 50% инфекционных дозах (TCID50) на 200 мкл среды. Полученные результаты представляют в виде среднего ± стандартное отклонение (M±SD) или ошибка эксперимента (M±SE). Достоверность различий в титрах вируса в легких оценивают при помощи критерия Стьюдента. Достоверными считают различия между группами, если параметр р не превышает 0,05.

Выживаемость животных исследуют в ходе всего срока испытаний, полученные данные переносят на диаграмму, (рис. 1) на которой по оси абсцисс откладывают срок после заражения в сутках, а по оси ординат откладывают выживаемость животных в процентах относительно контрольной группы. Разноцветными линиями на диаграмме показаны выживаемость групп испытуемого препарата (красным), а также группы занамивира (розовым) и плацебо (синим). На основании полученных данных можно сделать вывод о том, что препарат сравнения занамивир приводил к снижению специфической смертности животных на 55%. В то время как исследуемый препарат снизил показатель смертности на 66% по сравнению с отрицательным контролем. Мыши, которых не заражали вирусом, не теряли в весе на протяжении всего исследования, ни одна мышь из этой группы не погибла. Полученные данные проведенного исследования коррелируют с данными исследования, проведенного в отношении комбинации активных веществ в растворе без пролонгирующего компонента. Процент смертности мышей при применении вышеуказанных образцов был идентичным. Различия заключались лишь в отложенном периоде смертности.

Полученные результаты подтверждают при изучении вирусной активности в легких животных исследуемых групп. Результаты уровня репродукции вируса в ткани легких-животных суммированы в табл. 1

Из представленных данных видно, что, как препарат сравнения, так и изучаемые экспериментальные образцы снижали вирусную активность в ткани легких мышей. Были получены достоверные отличия от группы плацебо, как при использовании занамивира, так и при использовании исследуемого препарата. Из исследуемых образцов максимальную активность проявил исследуемый препарат, снизивший уровень репродукции вируса на 1,8 lg TCID₅₀/0.2 мл.

Пример 4. Режим применения раствора для осуществления профилактики гриппа и ОРВИ

В период сезонных заболеваний, а также в целях профилактики гриппа и ОРВИ следует применять раствор в виде капель или спрея интраназально по 1-2 впрыска в каждый носовой ход 2-4 раза в день в течение недели. При необходимости возможно повторение курса через 1-2 недели.

Настоящая группа изобретений относится к области медицины и раскрывает фармацевтическую композицию (варианты) в виде раствора для местного применения, который содержит аминокапроновую кислоту и сополимер 2-метил-5-винилпиридина с N-винилпирролидоном, компоненты фосфатно-буферного раствора, консервант и очищенную воду, а также способ профилактики гриппа и ОРВИ при помощи указанных композиций. Группа изобретений может быть использована в медицинских учреждениях для профилактики вируса гриппа и ОРВИ. 3 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 ил., 4 пр., 1 табл.

1. Фармацевтическая композиция для профилактики вируса гриппа и ОРВИ в виде раствора для местного применения, содержащая аминокапроновую кислоту и сополимер 2-метил-5-винилпиридина с N-винилпирролидоном, компоненты фосфатно-буферного раствора, консервант и очищенную воду, при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

аминокапроновая кислота 0,1-5 сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона 0,1-1 компоненты фосфатно-буферного раствора 0,5-1,5 консервант 0,05-1,5 вода очищенная до 100

2. Фармацевтическая композиция для профилактики вируса гриппа и ОРВИ в виде раствора для местного применения, содержащая аминокапроновую кислоту и сополимер 2-метил-5-винилпиридина с N-винилпирролидоном, компоненты фосфатно-буферного раствора, пленкообразователь, консервант и очищенную воду, при следующих соотношениях компонентов, мас.%:

сополимер 2-метил-5-винилпиридина и N-винил пирролидона 0,1-1 аминокапроновая кислота 0,1-5 компоненты фосфатно-буферного раствора 0,5-1,5 загуститель 0,5-3 консервант 0,05-1,5 вода очищенная до 100

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что предпочтительное содержание аминокапроновой кислоты составляет приблизительно 1,0 масс. %.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что предпочтительное содержание сополимера 2-метил-5-винилпиридина и N-винилпирролидона составляет приблизительно 0,5 масс. %

5. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве загустителя выступает смесь микрокристаллической целлюлозы и натрий карбоксиметилцеллюлозы.

6. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что предпочтительное содержание загустителя составляет приблизительно 2 масс. %.

7. Фармацевтическая композиция по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве загустителя выступает смесь микрокристаллической целлюлозы и натрия карбоксиметилцеллюлозы, и/или метилцеллюлоза, и/или макрогол 400, и/или твин-80, и/или декстран, и/или пропиленгликоль.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве компонентов фосфатно-буферного раствора выступают натрия дигидрофосфат, и/или калия дигидрофосфат, и/или калия дигидроортофосфат, и/или натрия дигидроортофосфат, и/или динатрия гидрофосфат, и/или натрия хлорид, и/или натрия гидроксид, и/или калия хлорид.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве консерванта выступает натрия бензоат и/или бензалкония хлорид.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что может быть применена в качестве назального спрея.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что может быть применена в качестве капель назальных.

12. Способ профилактики гриппа и ОРВИ путем применения композиции по пп. 1-11.