СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ ВНУТРИПЕЧЕНОЧНОГО ХОЛЕСТАЗА У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН Российский патент 2018 года по МПК G01N33/48 

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, гастроэнтерологии, акушерству, и может быть использовано для прогнозирования развития внутрипеченочного холестаза у беременных женщин.

Патология печени во время беременности является наиболее тяжелым осложнением и привлекает внимание исследователей различных специальностей. В настоящее время данная проблема недостаточно хорошо изучена и является дискутабельной. Число беременных женщин с холестатическим гепатозом (ХГБ) составляет по данным разных источников от 1 на 270 до 1 на 7000 беременностей (Жесткова Н.В. Клинико-диагностические критерии оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных // Журнал акушерства и женских болезней. 2015. T. LXIV. №2. С. 25-32). Согласно статистическим данным перинатального центра СОКБ им. В.Д. Середавина за 2013-2016 гг., количество беременных женщин с ХГБ увеличилось с 1,1% до 1,9%. ХГБ может способствовать ухудшению состояния плода, приводить к гипоксии и мекониальному окрашиванию околоплодных вод (до 33%), развитию респираторного дистресс-синдрома в 10-44% случаев и даже гибели плода в 1-3% (Еремина Е.Ю. Внутрипеченочный холестаз беременных // Медицинский алфавит. 2015. Т. 1. №7. С. 36-40). При ХГБ повышается риск преждевременных родов от 10-20% до 60% случаев (Жесткова Н.В. Клинико-диагностические критерии оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных. С 93). Высокий риск послеродовых кровотечений - 20% (Brites, D. Unusual case of severe cholestasis of pregnancy with early onset, improve by ursodeoxycholic acid administration // Obstet. Gynecol. 1997. №76. p. 165-168). Зарубежные авторы Estiu M, Frailuna M и др. считают, что развитие ХГБ на ранних сроках гестации повышает риск развития неблагоприятных исходов для плода (Estiu М.С. Relationship between early onset severe intrahepatic cholestasis of pregnancy and higher risk of meconium-stained fluid/ PLoS One. 2017. Vol. 12. №4). Диагностика ХГБ основывается на определении клинико-анамнестических, биохимических данных и результата УЗИ. В анализах крови у пациенток с внутрипеченочным холестазом наблюдается значительное увеличение концентрации желчных кислот, что может быть первым и единственным патологическим изменением при ХГБ. Метод определения уровня желчных кислот является достаточно материально затратным и экономически невыгодным в рутинной практике. Поэтому поиск новых решений для уточнения диагноза холестатического гепатоза у беременных женщин является актуальным.

В мировой литературе имеется достаточное количество работ, посвященных клинике и диагностике холестатического гепатоза у беременных, в которых основные критерии сводятся к наличию кожного зуда, диспептических расстройств и изменению лабораторных показателей.

В работах «Холестатический гепатоз беременных: патогенез, клиника, лечение» (2003) Л.В. Дерябина с соавт., «Холестатический гепатоз беременных: патогенетические подходы к выбору методов лечения» (2009) О.И. Линевой с соавт., «Клинико-диагностический критерии оценки степени тяжести холестатического гепатоза беременных» Н.В. Жестковой с соавт. указываются основные клинико-диагностические критерии холестатического гепатоза беременных (ХГБ), с вычислением средних значений таких лабораторных показателей, как уровень щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АЛАТ), аспартатаминотрансферазы (АСАТ), холестерина и др., но нет оценки достоверности результатов методом вариационной статистики.

Известен способ прогнозирования холестатического гепатоза беременных (патент RU №2194452, G01N 33/48, 20.12.2002, авторы Линева О.И., Осадченко Е.Ю.) выбранный авторами в качестве прототипа. Способ основан на определении коэффициентов прогностических параметров: заболевания желчного пузыря у беременной, профессиональная принадлежность, заболевания печени у ближайших родственников, болезненные менструации, экологически неблагоприятный район, употребление алкоголя, гормональная контрацепция, заболевания желудочно-кишечного тракта у родственников беременной. Затем определяют соответствующие факторам риска шифры и соответствующие им коэффициенты классификационных функций, по формулам рассчитывают две классификационные функции, сравнивают их между собой и прогнозируют развитие гепатоза.

Данный способ позволяет прогнозировать развитие ХГБ, но не всегда возможно достоверное определение предлагаемых прогностических параметров, например выявление заболеваний печени и желудочно-кишечного тракта у родственников беременной. Кроме того, способ не учитывает основных клинико-диагностических критериев ХГБ. А также, является достаточно трудоемким и в повседневной практике его применение затруднено.

Технический результат, достигаемый изобретением:

- повышение достоверности, информативности, своевременности диагностики внутрипеченочного холестаза беременных;

- своевременное назначение комплекса мероприятий, направленных на профилактику осложнений ХГБ;

- облегчение алгоритмизации и ведения беременных пациенток.

Сущность заявляемого способа заключается в том, что прогноз развития холестатического гепатоза у беременных женщин осуществляют путем определения коэффициентов прогностических параметров, включающий сбор жалоб и проведение лабораторных методов обследования, при этом в качестве прогностических параметров определяют: наличие и степень выраженности кожного зуда, наличие изжоги, уровня аланинаминотрансферазы (Ед/л), щелочной фосфатазы (Ед/л), общего холестерина (моль/л). Далее каждому прогностическому параметру присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения соответствующих ему шифра (n) и коэффициента классификационной функции, значение которого для выраженности кожного зуда составляет 0,826, для наличия изжоги - 1,119, для уровня аланинаминотрансферазы - 0,001, для уровня щелочной фосфатазы -0,006, для уровня холестерина - 0,151, после чего полученные цифровые значения суммируют с добавлением к полученной сумме константы (-3,811), введенной для приведения прогностического коэффициента к положительным или отрицательным значениям, таким образом, получают значение прогностического коэффициента, по которому осуществляют прогноз наличия внутрипеченочного холестаза у беременных. При положительном значении прогностического коэффициента беременных женщин относят к группе с ХГБ, а при его отрицательном значении - к группе без ХГБ.

Было обследовано 211 беременных, поступивших на лечение в Самарскую областную клиническую больницу имени В.Д. Середавина в 2013-2016 гг.Возраст пациенток был от 15 до 47 лет (средний возраст составил 29,9±5,9 лет). Основную группу составили 144 женщины с внепеченочным холестазом беременных (ВХБ), контрольную (группа 0) - 67 беременных без холестаза. Обе группы не различались по возрасту, количеству родов и наличию сопутствующей экстрагенитальной патологии, за исключением заболеваний гепатобилиарной системы. Проведено клинико-лабораторное и инструментальное обследование пациенток. Лабораторные исследования выполнялись с помощью унифицированных методов. Диагностика ВХБ осуществлялась на основании общепринятых критериев.

Выраженность кожного зуда оценивалась 0 баллов при отсутствии, 1 балл - локализованный зуд и 2 балла - диффузный зуд кожи.

Статистический анализ данных выполнен с помощью пакета прикладных статистических программ SPSS 20. Проведен канонический корреляционный анализ по Спирмену и дискриминантный анализ. Достоверность различий считалась значимой при р<0,05. Это позволило количественно оценить значимость каждого из анализируемых вариантов параметров. В дальнейшем они легли в основу расчета прогностической модели развития ХГБ, в ходе чего с применением дискриминантного анализа был рассчитан коэффициент классификационной функции для каждого прогностического параметра.

Многомерный корреляционный анализ показал наличие взаимосвязи ХГБ с рядом клинических и лабораторных показателей (таблица 1).

Примечание: * - во всех случаях р<0,001.

Учитывая очень слабую корреляционную связь тошноты, слабую взаимосвязь расчесов на теле данные показатели не были включены в дискриминантный анализ. Пошаговое проведение анализа показало отсутствие повышения диагностической значимости модели при использовании ACT и АЧТВ, которые также были удалены из модели.

Из 211 наблюдений валидными оказались данные 165 пациентов (78,2%). Программа автоматически исключила данные 46 пациентов (21,8%) в связи с тем, что, по крайней мере, одна пропущенная дискриминантная переменная.

Оценены групповые статистики (таблица 2).

Проведен тест оценки значимости различия между собой переменных в контрольной группе и в группе пациенток с ВХБ (таблица 3). Оценивалась тестовая величина Лямбда Уилкса и применялся простой дисперсионный анализ. Для всех переменных получено значимое различие между группами.

Рассчитана корреляционная матрица между всеми переменными, в которой представлены коэффициенты, осредненные для обеих групп (таблица 4).

Рассчитаны коэффициенты дискриминантной функции (таблица). Корреляционный коэффициент между рассчитанными значениями дискриминантной функции и показателя принадлежности к группе отражает насколько удачливо это разделение.

Примечание: *- В анализе использовались первые 1 канонические дискриминантные функции.

Коэффициент 0,795 свидетельствует о высокой корреляции.

Тест Лямбда (таблица 6) отражает значимость различий средних значений дискриминантной функции в обеих группах. Полученное значение р<0,001 свидетельствует об очень значимых различиях между группами.

Получены коэффициенты канонической дискриминантной функции (таблица 7). В таблице представлено как отдельные переменные дискриминантной функции коррелируют со стандартизованными значениями этой дискриминантной функции. Корреляционные коэффициенты рассчитаны в обеих группах по отдельности и автоматически усреднены. Видно, что фермент АЛТ меньше коррелирует с дискриминантной функцией, но в модели он отражает цитолитические изменения в печени, происходящие у пациенток с ВХБ.

Объединенные внутригрупповые корреляции между дискриминантными переменными и нормированными каноническими дискриминантными функциями представлены в таблице 8. Переменные упорядочены по абсолютной величине корреляций внутри функции.

В таблице 9 представлены ненормированные коэффициенты канонической дискриминантрой функции.

Прогностические показатели наличия внутрипеченочного холестаза у беременных сведены в таблицу 10.

Полученные цифровые значения произведения коэффициента классификационной функции на шифр варианта 5-ти наиболее значимых прогностических параметров суммировались и прибавлялись к математически рассчитанной константе равной -3,811, полученной эмпирическим путем. Константа введена для упрощения трактовки результата прогностического коэффициента, чтобы полярные значения риска оценивались положительным или отрицательным знаком рассчитанного коэффициента. Таким образом, был получен прогностический коэффициент наличия холестатического гепатоза у беременных.

Указанные действия были сведены в формулу:

ПК=Σk_(I-V)*n_(I-V)+(- 3,811), где

ПК - прогностический коэффициент;

k - коэффициент классификационной функции;

m - шифр варианта параметра;

- 3,811 - константа, введенная для приведения прогностического коэффициента к положительным или отрицательным значениям;

I-V - прогностические параметры.

Ненормированные канонические дискриминантные функции вычислены в центроидах групп (таблица 11).

Таким образом, больная относится к группе пациенток с ХГБ при показателе дискриминантной функции около 0,858.

При положительном значении прогностического коэффициента (0 и более) у беременная женщина с заданной вероятностью 95% относилась к группе пациенток с наличием холестатического гепатоза. При отрицательном значении прогностического коэффициента пациентка относилась к группе без холестатичекого гепатоза. Данная последовательность представляет собой алгоритм действий для профилактики развития осложнений гестации.

Итоги классификации по данным дискриминантного анализа представлены в таблице. Результаты свидетельствуют, что 91,5% исходных сгруппированных наблюдений классифицировано правильно.

Чувствительность методики или вероятность положительного результата теста при наличии болезни составила 102/102+13=0,887 или 88,7%.

Специфичность методики или вероятность отрицательного результата теста в отсутствие болезни была: 49/49+1=0,98 или 98,0%.

Способ осуществляют следующим образом: собирают информацию пациентки по 5 указанным в таблице 10 параметрам, выбирают шифр варианта соответствующего прогностического параметра, определяют произведение шифра варианта прогностического параметра на коэффициент классификационной функции данного параметра, суммируют произведения всех 5 прогностических параметров, прибавляют к полученной сумме константу (- 3,811), определяют и оценивают значение прогностического коэффициента (положительный или отрицательный). На основании полученных данных оценивают вероятность заболевания для беременной женщины: при положительном значении прогностического коэффициента (0 и более) женщину относят к группе с наличием холестатического гепатоза, а при его отрицательном значении пациентку относят к группе женщин с отсутствием данной патологии. Группе с наличием ХГБ назначают комплекс лечебных и профилактических мероприятий.

Преимущества данного способа:

- повышение достоверности, информативности, своевременности диагностики холестатического гепатоза беременных женщин;

- алгоритмизирует действия врача, снижая риск ошибок и погрешностей при выполнении расчетов;

- обеспечивает высокую точность диагностики холестатического гепатоза с чувствительностью представленной модели 88,7%, специфичностью - 98%;

- позволяет осуществить своевременное назначение комплекса мероприятий, направленных на предупреждение и снижение частоты развития осложнений гестации у беременных женщин с холестатическим гепатозом, что в конечном итоге поможет решению важной медико-социальной проблемы - снижению материнской и перинатальной смертности. Клинический пример №1.

Пациентка И., 28 лет. Диагноз: Беременность 32-33 недели, индуцировна ЭКО. Поступила в отделение патологии беременности Перинатального центра с жалобами на изжогу и диффузный кожный зуд. В биохимическом анализе крови уровень аланинаминотрансферазы - 466,3 Ед/л, щелочной фосфатазы - 202,2 Ед/л, общего холестерина - 6,8 ммоль/л. Анализ полученных данных представлен в Таблице 13.

ПК=Σk_(I-V)*n_(I-V)+(- 3,811)

Расчет прогностического коэффициента: (0,826*2)+(1,119*1)+(0,001*466,3)+(0,006*202,2)+(0,151*6,8)+(-3,811)=1,6663. Оцениваем рассчитанный прогностический коэффициент: ПК>0. Пациентка относится к группе с наличием холестатического гепатоза.

Клинический пример №2.

Пациентка К, 29 лет. Диагноз: Беременность 37-38 недель. Рубец на матке после операции кесаревого сечения в 2008 году. Поступила в отделение патологии беременности с жалобами на изжогу. В биохимическом анализе крови уровень аланинаминотрансферазы - 12,5 Ед/л, щелочной фосфатазы - 88,5 Ед/л, общего холестерина - 4,8 ммоль/л. Анализ полученных данных представлен в Таблице 14.

ПК=Σk_(I-V)*n_(I-V)+(- 3,811)

Расчет прогностического коэффициента: (0,826*0)+(1,119*1)+(0,001*12,5)+(0,006*88,5)+(0,151*4,8)+(-3,811)=-1,4237.

Оцениваем рассчитанный прогностический коэффициент: ПК<0. У пациентки нет холестатического гепатоза.

Для проверки информативности модели были использованы показатели 20 случайно отобранных беременных женщин, из которых у 8 холестаза не было, а у 12 был диагностирован ХГБ.

Проверка модели показала совпадение в 19 случаях из 20 (95%). Отмечался один случай гиподиагностики ВХБ у пациентки, дискриминантная функция у которого составила -1,37.

Изобретение относится к медицине, а именно к терапии, гастроэнтерологии, акушерству, и касается способа прогнозирования холестатического гепатоза у беременных женщин. Способ включает: сбор жалоб и проведение лабораторных методов обследования, отличающийся тем, что в качестве прогностических параметров определяют наличие и выраженность кожного зуда, наличие изжоги, уровень аланинаминотрансферазы, уровень щелочной фосфатазы, уровень холестерина. Далее каждому прогностическому параметру присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения соответствующих ему шифра (n) и коэффициента классификационной функции (k), значение которого для выраженности кожного зуда составляет 0,826, для наличия изжоги - 1,119, для уровня аланинаминотрансферазы - 0,001, для уровня щелочной фосфатазы - 0,006, для уровня холестерина - 0,151, где при отсутствии кожного зуда n составляет 0, при локализованном зуде кожи n составляет 1, при диффузном зуде кожи n составляет 2, при отсутствии изжоги n составляет 0, при наличии изжоги n составляет 1, для аланинаминотрансферазы n составляет значение ее уровня в Ед/л, для щелочной фосфатазы n составляет значение ее уровня в Ед/л, для холестерина n составляет значение его уровня в ммоль/л. Затем полученные цифровые значения суммируют с добавлением к полученной сумме константы (-3,811), таким образом, получают значение прогностического коэффициента, по которому осуществляют прогноз наличия холестатического гепатоза у беременной женщины. При положительном значении прогностического коэффициента беременных женщин относят к группе с холестатическим гепатозом, а при его отрицательном значении - к группе без холестатического гепатоза. Изобретение позволит повысить достоверность, информативность, обеспечить своевременную диагностику внутрипеченочного холестаза беременных и назначение комплекса мероприятий, направленных на профилактику осложнений ХГБ, а также облегчение алгоритмизации и ведения беременных пациенток. 14 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования холестатического гепатоза у беременных женщин путем определения коэффициентов прогностических параметров, включающий сбор жалоб и проведение лабораторных методов обследования, отличающийся тем, что в качестве прогностических параметров определяют наличие и выраженность кожного зуда, наличие изжоги, уровень аланинаминотрансферазы, уровень щелочной фосфатазы, уровень холестерина, далее каждому прогностическому параметру присваивают цифровое значение, определяемое путем произведения соответствующих ему шифра (n) и коэффициента классификационной функции (k), значение которого для выраженности кожного зуда составляет 0,826, для наличия изжоги - 1,119, для уровня аланинаминотрансферазы - 0,001, для уровня щелочной фосфатазы -0,006, для уровня холестерина - 0,151, где при отсутствии кожного зуда n составляет 0, при локализованном зуде кожи n составляет 1, при диффузном зуде кожи n составляет 2, при отсутствии изжоги n составляет 0, при наличии изжоги n составляет 1, для аланинаминотрансферазы n составляет значение ее уровня в Ед/л, для щелочной фосфатазы n составляет значение ее уровня в Ед/л, для холестерина n составляет значение его уровня в ммоль/л, после чего полученные цифровые значения суммируют с добавлением к полученной сумме константы (-3,811), таким образом получают значение прогностического коэффициента, по которому осуществляют прогноз наличия холестатического гепатоза у беременной женщины, причем при положительном значении прогностического коэффициента беременных женщин относят к группе с холестатическим гепатозом, а при его отрицательном значении - к группе без холестатического гепатоза.