СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ СЕЗОННОГО ДЕСИНХРОНОЗА Российский патент 2018 года по МПК A61K36/73 B01D11/02 A61P43/00 

Изобретение относится к клинической фармакологии и относится к средствам для коррекции сезонного десинхроноза.

В организме человека огромное число физиологических процессов подчинено суточным ритмам. В результате нарушения ритмов деятельности организма возникает состояние десинхроноза. Нарушение суточных биоритмов (десинхроноз) может возникнуть под действием самых разнообразных факторов. В роли таких факторов могут выступать: резкая смена продолжительности светового периода, резкая смена атмосферного давления или температуры, трансмередианные перелеты, вахтовые методы труда, прием психотропных лекарственных средств, оказывающих влияние на естественную структуру биологических ритмов организма [1, 2]. Развитие десинхроноза сопровождается недомоганием, хронической усталостью, нарушением сна, возникновением различных заболеваний, либо обострением уже имеющихся [1]. Таким образом, проблема коррекции десинхроноза заслуживает особого внимания.

Важную роль в механизмах синхронизации (согласования) циркадианных (околосуточных) ритмов играют соединения лития. Ритмомодулирующие (возвращающие согласованность биоритмов) свойства солей лития на примере лития оксибутирата подробно были изучены в Сибирском Государственном Медицинском Университете профессором Т.А. Замощиной [3]. Однако официнальные соли лития (лития карбонат и лития оксибутират) не имеют широкой доступности и находятся на предметном и количественном учете во всех медицинских учреждениях [14].

Запатентованы средства хронобиологической коррекции (варианты) и способ хронобиологической коррекции [4], состоящие из двух растительных комплексов - утреннего тонизирующего средства и вечернего, оказывающего успокаивающее действие. В состав утреннего комплекса входят: спирулина, корни элеутерококка, корневища и корни левзеи и дягиля, хвоя пихты сибирской, листья крапивы и малины, а также ряд витаминов. Известно, что при терапии с использованием спирулины и элеутерококка наблюдаются расстройства сна, развитие тревожности и повышение раздражительности [5]. Кроме того, данные компоненты не рекомендуется применять детям до 12 лет [5]. Показано, что в другом компоненте - дягиле - находятся вредные для организма вещества и применять средства на его основе нужно в меру и с осторожностью [5]. Все в совокупности указывает на недостаток данного комплекса как средства хронобиологической коррекции.

Известно лекарственное средство «Мелаксен», в состав которого входит активный компонент - мелатонин (синтетический аналог гормона эпифиза). Благодаря своим седативным и адаптогенным свойствам «Мелаксен» нормализует физиологический сон, а также корректирует работу биологических ритмов [5]. Однако у него имеется ряд побочных действий: головная боль, тошнота, рвота, диарея, утренняя сонливость, возникновение аллергических реакций, отечность. Данное средство имеет ряд противопоказаний: выраженные нарушения функций почек, сахарный диабет, почечная недостаточность, лейкемия, беременность, период лактации.

Известно средство для коррекции десинхроноза ритма сон-бодрствование [6], представляющее собой сухой экстракт Репешка волосистого (Agrimonia pilosa Ledeb.). Однако существует несколько особенностей, выгодно отличающих экстракт Лабазника вязолистного от экстракта Репешка волосистого. Во-первых, содержание лития в экстракте Лабазника в 10 раз превосходит таковое в экстракте Репешка. Во-вторых, экстракт Репешка волосистого предназначен для коррекции только одного ритма - сон-бодрствование, в то время как экстракт Лабазника вязолистного применим для коррекции, как минимум двух ритмов - поведенческой активности и температуры тела. Известно, что в организме человека и животных ритм сон-бодрствование (оценивается по поведенческой активности) и ритм температуры тела связаны с деятельностью двух разных, но функционально связанных циркадианных осцилляторов [7]. Очевидно, ритмомодулирующее действие экстракта Репешка волосистого связано с воздействием только на осциллятор, контролирующий поведенческую активность, а действие экстракта Лабазника вязолистного распространяется и на осциллятор, регулирующий температуру тела.

В настоящее время известны данные о том, что концентратор лития - Лабазник вязолистный - используется как средство, обладающее ноотропной и адаптогенной активностью [7], и входит в состав сбора лекарственных растений антиоксидантного действия [8]. Из всех существующих средств, в основе которых лежит Лабазник вязолистный, на данный момент нет ни одного средства, направленного на коррекцию рассогласованных биологических ритмов.

Новой технической задачей является - поиск лекарственных средств естественного комплекса макро- и микроэлементов в виде водных и спиртовых извлечений из растительного сырья, в которых накапливается литий, обладающий хронобиологической активностью, направленной на коррекцию сезонного десинхроноза.

Поставленная задача решается с помощью применения водно-спиртового экстракта травы Лабазника вязолистного (Filipendula ulmaria) семейства Розоцветные (Rosaceae) в качестве хронобиологического средства, направленного на коррекцию сезонных нарушений суточных ритмов организма (десинхроноза).

Получение экстракта Лабазника вязолистного осуществляли методом реперколяции (многократной экстракции). Сырьем для получения средства являлась измельченная трава Лабазника вязолистного, собранная в фазу цветения, с размером частиц 3-5 мм и влажностью 13-15%. В качестве экстрагента использовали 20% спирт этиловый. Выбор экстрагента был обусловлен высокой водорастворимостью органических и неорганических солей лития [6]. Кроме того, 20% концентрация этилового спирта обладает бактерицидным действием необходимым для технического проведения процесса экстракции.

Экстракцию проводили методом ступенчатого трехкратного экстрагирования сырья при комнатной температуре. Соотношение сырья и экстрагента составляло 1:2, на каждом этапе передвижка извлечения осуществлялась через 24 часа.

Полученные извлечения объединяли и освобождали от механических включений. Далее жидкий экстракт высушивали при температуре не более 30-40°C и диспергировали. Сухой экстракт Лабазника вязолистного представляет собой гигроскопичный (поглощающий влагу) порошок темно-коричневого цвета, горьковато-слизистого вкуса, с ярко выраженным запахом. Содержание влаги в экстракте составляло 3-5%, концентрация лития - 90 мг/кг.

Солнцестояния вызывают сезонные изменения геофизических параметров (изменение соотношения светлого и темного промежутков суток, интенсивности светового излучения, температуры). Известно, что при изменении ритмов освещенности эндогенная ритмика животных (в том числе и человека) начинает адаптироваться к новым внешним условиям. Однако переключение на новые временные указатели происходит не сразу. У человека, например, подобная адаптация может длиться от 1 до 3 недель. В процессе перестройки временной структуры организма начинают изменяться нормы суточных кривых, фазы, периоды и амплитуды колебаний показателей работоспособности человека и его физиологических процессов. При этом некоторые ритмы перестраиваются на эндогенный осциллятор и становятся околосуточными, а другие - продолжают колебаться в суточном режиме. Таким образом, внешняя десинхронизация может провоцировать возникновение внутренней [9]. Имеются данные о том, что в районах, где зимние дни слишком короткие, а летние - слишком длинные, и наблюдаются значительные изменения в количестве дневного света в разное время года (Заполярье), у некоторых людей развиваются сезонные аффективные расстройства [10].

Исходя из вышеизложенного, хронобиологическая активность водно-спиртового экстракта Лабазника вязолистного была исследована in vivo на модели естественного нарушения биологических ритмов в периоды зимнего и летнего солнцестояний при содержании животных в условиях естественного освещения. Исследования проводили на крысах самцах линии Wistar массой 200-300 г. С помощью зонда экстракт Лабазника вязолистного в виде суспензии вводили в желудок животного в течение 9 дней. Доза вводимого водно-спиртового экстракта Лабазника вязолистного рассчитывалась по содержанию лития, которая соответствовала содержанию лития в 10 мг/кг официнальной соли лития оксибутирата и она составляла 7 г/кг. В качестве контрольных веществ использовали очищенную воду и экстракт Лабазника обыкновенного (Filipendula vulgaris) в эквивалентной дозировке, а также синтетическую органическую соль - лития оксибутират в дозе 10 мг/кг.

Ритмомодулирующую активность экстракта Лабазника вязолистного оценивали на 7-9 сутки хронического введения по его воздействию на ритмическую организацию поведенческой активности и температуры тела крыс в условиях выраженного десинхроноза. Известно, что эти два ритма отражают деятельность двух разных осцилляторов в организме человека и млекопитающих, в том числе и грызунов [11].

В период зимнего и летнего солнцестояний биологические ритмы мелких грызунов высвобождаются из-под контроля свето-темнового цикла и становятся аритмичными или свободнотекущими, т.е. перестраиваются на режим эндогенного осциллятора, период деятельности которого индивидуален и варьирует в пределах 20-28 ч [11].

Для оценки поведенческой активности крыс использовали метод «открытое поле», при этом регистрировали горизонтальный, вертикальный и норковый компоненты за 5 минут каждые 4 часа в течение трех последовательных суток.

Статистическую обработку хронобиологических данных проводили методами однофакторного дисперсионного анализа и косинор-анализа [12, 13].

В период зимнего солнцестояния в интактной группе крыс в спектре ритмов поведенческой активности полностью отсутствовала какая-либо ритмика. Однако в спектре ритмов температуры тела определялись две гармоники - 12 ч и 25 ч, акрофазы (время максимальной выраженности параметра) которых приходились на утренние часы, что указывало на дневной тип активности животных и перестройку температурного ритма на свободно текущий, т.е. на режим эндогенного осциллятора (табл. 1). Таким образом, в интактной группе крыс в период зимнего солнцестояния был выражен внутренний (между температурными и поведенческими ритмами) и внешний (между физиологическими ритмами и внешним свето-темновым циклом) десинхроноз.

В контрольной группе животных, получавших очищенную воду, также был выражен десинхроноз. Однако в спектре ритмов температуры тела появлялся 24 ч ритм (табл. 1), что можно связать с 24 ч циклом введения животным очищенной воды [11], поскольку известно захватывающее ритмы действиепищевого (или питьевого) режима [11].

В группе животных, получавших в виде инъекций лития оксибутират, в спектре ритмов двигательной активности наблюдалось повышение чувствительности ритмов к 24 ч внешнему циклу инъекций, о чем свидетельствовало появление выраженной 24 ч гармоники (табл. 1). Ритмы температурного показателя сохраняли свободно текущее состояние, о чем говорило наличие 12 ч и 25 ч гармоник. Таким образом, в период зимнего солнцестояния лития оксибутират способствовал восстановлению 24 ч ритма поведенческой активности, утраченного в период солнцестояния (см. интактная и контрольная группы крыс, табл. 1) и свободно текущего ритма температуры тела.

В опытной группе крыс, получавших экстракт Лабазника вязолистного, двигательная активность приобретала ритмический характер, о чем свидетельствовало появление 10 ч и 20 ч составляющих в спектрах ритмов этого показателя, при доминировании 10 ч ритма. Однако в температурном спектре ритмов наблюдалось появление трех статистически значимых гармоник - 14 ч, 24 ч и 25 ч (табл. 1). Появление 25 ч ритма свидетельствовало о начавшейся перестройке температурного ритма в свободно текущее состояние. Таким образом, экстракт Лабазника вязолистного в период зимнего солнцестояния облегчал перестройку ритмов поведенческой активности и температуры тела в свободно текущее состояние.

В период летнего солнцестояния в интактной группе крыс полностью отсутствовала ритмика в спектрах ритмов двигательной активности и температуры тела (табл. 2). У животных наблюдался внутренний и внешний десинхроноз.

В контрольной группе крыс, получавших экстракт Лабазника обыкновенного, в спектре ритмов поведенческой активности наблюдалось появление множества статистически значимых гармоник (табл. 2). Наличие такого обилия гармоник указывает на полное отсутствие синхронизации индивидуальных гармоник. Тем не менее, совокупная двигательная активность в этой группе приобретала ритмический характер по сравнению с интактной группой. В спектре ритмов температуры тела статистически значимых ритмов в контрольной группе не наблюдалось.

Таким образом, экстракт Лабазника обыкновенного больше являлся внешним синхронизатором, чем внутренним. Возможно, определенный вклад в этот процесс внесла сама процедура перорального введения, а экстракт Лабазника обыкновенного еще сильнее повысил чувствительность к этому внешнему циклу.

В опытной группе крыс, получавших экстракт Лабазника вязолистного, двигательная активность приобретала ритмичный характер, по сравнению с интактной группой животных, о чем свидетельствовало появление множества околосуточных и суточной гармоник. В сравнении с контрольной группой крыс, получавших экстракт Лабазника обыкновенного, спектр ритмов этого же показателя в опытной группе сужался почти вдвое.

В температурном спектре ритмов также наблюдалось появление ритмики, о чем говорило наличие 20 ч и 21 ч гармоник. Если сравнить 21 ч периоды ритмов двигательной активности и температуры тела в группе крыс, получавшей экстракт Лабазника вязолистного, то видно, что акрофаза 21 ч ритма температуры тела наступала раньше, чем акрофаза 21 ч ритма двигательной активности, что и должно наблюдаться согласно литературным данным [3, 11].

Таким образом, в период летнего солнцестояния экстракт Лабазника вязолистного ускорял перестройку обоих ритмов на свободно текущий режим и облегчал внутреннюю синхронизацию между ритмами.

После того как были доказаны ритмомодулирующие свойства Лабазника вязолистного, с помощью метода пламенной фотометрии было определено совокупное содержание лития в организме крыс, получавших экстракт Лабазника обыкновенного, экстракт Лабазника вязолистного и синтетическую органическую соль - лития оксибутират (табл. 3).

В группах животных, получавших экстракт Лабазника вязолистного и лития оксибутират, по сравнению с интактными крысами прослеживалось достоверное увеличение содержания катиона в организме (табл. 3). Очевидно, именно этим были обусловлены выраженные ритмомодулирующие эффекты в данных группах, поскольку для других неорганических и органических компонентов экстрактов Лабазника вязолистного и Лабазника обыкновенного (флавоноиды, катехины, кумарины, танины, катионы металлов и анионы) ритмомодулирующие свойства не известны [15, 16].

Таким образом, было доказано, что экстракт Лабазника вязолистного с высоким содержанием лития обладал ярко выраженным ритмомодулирующим действием как на поведенческий, так и на температурный ритмы, отражающие деятельность двух разных осцилляторов. В период зимнего и летнего солнцестояний экстракт Лабазника вязолистного ускорял перестройку ритмов поведенческой активности и температуры тела в свободно текущее состояние и сглаживал состояние сезонного десинхроноза в ритмостазе животных.

ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ

1. Рапопорт С.И. Хрономедицина, циркадианные ритмы. Кому это нужно? // Клиническая медицина. - 2012. - Т. 90. - №.8. - С. 73-75.

2. Волобуев А.Н. Циркадианная биофизика и хрономедицина / А.Н. Волобуев, В.Ф. Пятин, Н.П. Ромначук // Здоровье и образование в XXI веке. - 2016. - Т. 18. - №.5. - С. 97-100.

3. Замощина Т.А. Хронобиологические основы нейротропных эффектов солей лития: дисс. докт. биол. наук / Т.А. Замощина. - Томск, 1997. - С. 286.

4. Патент №2317822 РФ // Е.П. Воликов, Т.Г. Гороховская, Ю.Ю. Гичев. Средства хронобиологической коррекции (варианты) и способ хронобиологической коррекции.

5. Регистр Лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств и товаров аптечного ассортимента [Электронный ресурс]. - 2000-2017. - URL: https://www.rlsnet.ru (дата обращения 23.08.2017).

6. Патент №2493866 РФ // Е.А. Краснов, А.И. Яценков, Т.А. Замощина, Е.В. Иванова Средство для коррекции десинхроноза ритма сон-бодрствование.

7. Патент №2311193 РФ // Аксиенко С.Г. и др. Средство, обладающее ноотропной и адаптогенной активностью.

8. Патент №2613171 РФ // И.В. Шилова, И.А. Самылина, Н.И. Суслов Сбор лекарственных растений антиоксидантного действия.

9. Хильдебрандт Г. Хронобиология и хрономедицина / Г. Хильдебрандт, М. Мозер, М. Лехофер // М.: Арнебия. - 2006. - С. 24, 28, 29.

10. Хаустова Е.А. Сезонное аффективное расстройство: диагностика и терапия / Е.А. Хаустова // Международный неврологический журнал. - 2012. - С. 188-192.

11. Ашофф, Ю. Свободнотекущие и захваченные циркадианные ритмы / Ю. Ашофф // Биологические ритмы / Под ред. Ю. Ашоффа. - М.: Мир, - 1984. - Т. 1. - С. 54-69.

12. Корягина Ю.В. CosinorEllipse 2006 №2006611345 / Ю.В. Корягина, С.В. Нопин // Программы для ЭВМ… (офиц. Бюл.). - 2006. - №.3 (56). - С. 42.

13. Любищев А.А. Дисперсионный анализ в биологии // М.: изд. Моск. ун-та, 1986. - С. 200.

14. Постановление Правительства РФ от 1998 г. №681 «Об учреждении перечня наркотических средств, психотропных веществ и их прекурсоров, подлежащих контролю в Российской Федерации» [Электронный ресурс]. - 1990-2017. - URL: http://base.garant.ru (дата обращения 05.09.17).

15. Замощина Т.А. Экспериментальная оценка хронобиологической активности водного экстракта надземной части Репейничка волосистого / Т.А. Замощина, Е.А. Краснов, В.И. Отмахов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2016. - С. 3-6.

16. Горбачева А.В. Лабазник вязолистный в фитотерапии воспалительных процессов / А.В. Горбачева, С.Г. Аксиенко, В.Г. Пашинский. - Томск, 2005. - С. 35-52.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для коррекции сезонного десинхроноза. Средство для коррекции сезонного десинхроноза, являющееся сухим экстрактом надземной части Лабазника вязолистного с 3-5% содержанием влаги и концентрацией лития 90 мкг/г, полученным путем трехступенчатой экстракции 20% спиртом этиловым при соотношении сырья и экстрагента 1:2 с последующим высушиванием при температуре не более 40°С и дальнейшим диспергированием. Вышеописанное средство эффективно для коррекции сезонного десинхроноза. 3 табл.

Средство для коррекции сезонного десинхроноза, являющееся сухим экстрактом надземной части Лабазника вязолистного с 3-5% содержанием влаги и концентрацией лития 90 мкг/г, полученным путем трехступенчатой экстракции 20% спиртом этиловым при соотношении сырья и экстрагента 1:2 с последующим высушиванием при температуре не более 40°С и дальнейшим диспергированием.