КРИСТАЛЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ БРОМОДОМЕНОВ Российский патент 2018 года по МПК C07D471/04 A61K31/437 A61P13/12 A61P15/16 A61P31/18 A61P35/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННУЮ ЗАЯВКУ

По настоящей патентной заявке испрашивается приоритет на основании предварительной патентной заявке США № 61/840777, зарегистрированной 28 июня 2013 года. Содержание этой заявки включено в настоящую патентную заявку в качестве ссылки в полном объеме.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Бромодомены относятся к консервативным структурным укладкам белка, связывающимся с N-ацетилированными остатками лизина, обнаруживаемым в некоторых белках. Семейство бромодомен-содержащих белков BET состоит из четырех членов (BRD2, BRD3, BRD4 и BRDt). Каждый член семейства BET использует два бромодомена для распознавания N-ацетилированных остатков лизина, обнаруживаемых, главным образом, но не исключительно, в амино-концевых хвостах гистоновых белков. Эти взаимодействия модулируют экспрессию генов, рекрутируя факторы транскрипции в конкретные участки генома в хроматине. Например, гистон-связывающий BRD4 рекрутирует фактор транскрипции P-TEFb в промоторы, что приводит к экспрессии подгруппы генов, участвующих в прохождении клеточного цикла (Yang et al., Mol. Cell. Biol. 28: 967-976 (2008)). BRD2 и BRD3 также функционируют в качестве регуляторов транскрипции генов, способствующих росту (LeRoy et al., Mol. Cell 30: 51-60 (2008)). Недавно установлено, что члены семейства BET важны для поддержания некоторых типов злокачественных новообразований (Zuber et al., Nature 478: 524-528 (2011); Mertz et al; Proc. Nat'l. Acad. Sci. 108: 16669-16674 (2011); Delmore et al., Cell 146: 1-14, (2011); Dawson et al., Nature 478: 529-533 (2011)). Члены семейства BET также вовлечены в опосредование острых воспалительных ответов через канонический путь NF-KB (Huang et al., Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387 (2009)), что приводит к положительной регуляции генов, ассоциированных с продукцией цитокинов (Nicodeme et al., Nature 468: 1119-1123, (2010)). Показано, что супрессия индукции цитокинов с помощью ингибиторов бромодоменов BET является эффективным подходом для лечения опосредуемого воспалением заболевания почек в модели на животных (Zhang, et al., J. Biol. Chem. 287: 28840-28851 (2012)). Функция BRD2 связана с предрасположенностью к дислипидемии или неправильной регуляцией липогенеза, повышенными воспалительными профилями и повышенной предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям (Denis, Discovery Medicine 10: 489-499 (2010)). Вирус иммунодефицита человека использует BRD4 для инициации транскрипции вирусной РНК со стабильно интегрированной вирусной ДНК (Jang et al., Mol. Cell, 19: 523-534 (2005)). Показано, что введение мышам db/db BET-специфичного ингибитора бромодоменов снижает протеинурию, таким образом, представляя собой потенциальное новое лечение диабетической нефропатии (Liu, et al., "Role of Transcription Factor Acetylation in Diabetic Kidney Disease" Diabetes, DOI: 10.2337/db13-1810 (2014)). Также показано, что ингибиторы бромодоменов BET восстанавливают транскрипцию ВИЧ в моделях латентной T-клеточной инфекции и латентной моноцитарной инфекции (Banerjee, et al, J. Leukocyte Biol. 92(6): 1147-1154 (2012)). BRDt играет важную роль в сперматогенезе, блокируемом ингибиторами бромодоменов BET (Matzuk, et al., Cell 150: 673-684 (2012)). Исследования с использованием ингибиторов BET показали экспериментальную эффективность в моделях на животных сепсиса и эндотоксического шока (Nicodeme, et al., Nature 468: 1119-1123 (2010)), резистентности к инсулину и жирового гепатоза (Bradner, et al., Composition and methods for modulating metabolism. WO2011/143651A1), идиопатического легочного фиброза (Tang, et al., Am. J. Pathol. 183: 470-479 (2013)) и сердечной недостаточности (Spiltoir, et al., J. Mol. Cellular Cardiol. 63: 175-179 (2013), Anand, et al., Cell 154: 569-582 (2013)). Таким образом, в области медицины существует постоянная потребность в разработке новых лекарственных средств и их кристаллических форм для лечения нарушений по этим показаниям.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг. 1 представлено изображение порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

На фиг. 2 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

На фиг. 3 представлена кривая TGA формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

На фиг. 4 представлено изображено порошковой рентгеновской дифракции (PXRD) формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

На фиг. 5 представлена термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

На фиг. 6 представлена кривая TGA формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном из аспектов настоящее изобретение относится к выделенной кристаллической форме N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В одном из аспектов настоящее изобретение относится к выделенной кристаллической форме N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий следующие значения пика 2θ±0,2: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит следующие значения пика 2θ±0,2: 6,2°, 9,0°, 11,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 15,6°, 16,4°, 16,5°, 16,9°, 17,8°, 18,1°, 18,3°, 18,9°, 20,4°, 21,1°, 21,6°, 21,8°, 22,1°, 22,9°, 23,2°, 24,4°, 24,7°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит три, четыре, пять или шесть значений пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит шесть значений пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит пять значений пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит четыре значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит три значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит следующие значения пика 2θ±0,2: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит следующие значения пика 2θ±0,2: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6° и 15,6°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит следующие значения пика 2θ±0,2: 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит значения пика ±0,2 в положениях 2θ 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 16,4°, 16,5°, 16,9°, 17,8°, 18,1°, 18,3° и 18,9°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит значения пика ±0,2 в положениях 2θ 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 18,1°, и 18,9°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит значения пика ±0,2 в положениях 2θ 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1° и 18,1°. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит значения пика ± 0,2 в положениях 2θ 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1° и 18,1°. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма II имеет эндотерму термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии от 240°C до 242°C. В определенных вариантах осуществления кристаллическая форма II имеет эндотерму термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии приблизительно 241°C. В определенных вариантах осуществления эндотерму определяют с использованием DSC при скорости нагревания 10°C/мин. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит значения пика ± 0,2 в положениях 2θ 6,2°, 9,0°, 11,0°, 12,2°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 15,5°, 16,3°, 16,5°, 16,9°, 17,8°, 18,0°, 18,3°, 18,9°, 20,4°, 21,0°, 21,6°, 21,8°, 22,1°, 22,9°, 23,2°, 24,4°, 24,6°, 25,5°, 26,3°, 26,9° и 27,2. В определенных вариантах осуществления профиль порошковой рентгеновской дифракции содержит значения пика ±0,2 в положениях 2θ±0,2, выбранные из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,2°, 12,6°, 15,5°, 22,1°, 25,5°, 26,3°, 26,9° и 27,2°.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления фармацевтическая композиция является твердой лекарственной формой.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения рака у индивидуума, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. В определенных вариантах осуществления злокачественное новообразование выбрано из группы, состоящей из: невриномы слухового нерва, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого T-клеточного лейкоза, базально-клеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного (гранулоцитарного) лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака толстого кишечника, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Юинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, герминогенной опухоли яичка, глиомы, глиобластомы, глиосаркомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, печеночноклеточного рака, гормон-рефрактерного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, лейкоза, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкина и неходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных нарушений мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, NUT-карциномы (NMC), немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истинной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечноклеточной карциномы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточной рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), мелкоклеточного рака легких, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичка, рака матки и опухоли Вильмса. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства. В определенных вариантах осуществления дополнительное терапевтическое средство выбрано из группы, состоящей из цитарабина, бортезомиба и 5-азацитидина.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния у индивидуума, включающему введение терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида нуждающемуся в этом индивидууму, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из: болезни Аддисона, острой подагры, анкилозирующего спондилита, астмы, атеросклероза, болезни Бехчета, буллезного дерматита, кардиомиопатии, гипертрофии сердца, хронической обструктивной болезни легких (COPD), болезни Крона, дерматита, экземы, гигантоклеточного артериита, гломерулонефрита, сердечной недостаточности, гепатита, гипофизита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома Кавасаки, волчаночного нефрита, рассеянного склероза, миокардита, миозита, нефрита, отторжения трансплантата органа, остеоартрита, панкреатита, перикардита, нодозного полиартериита, пневмонита, первичного биллиарного цирроза, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, склерита, склерозирующего холангита, сепсиса, системной красной волчанки, синдрома Такаясу, токсического шока, тиреоидита, диабета I типа, язвенного колита, увеита, витилиго, васкулита и гранулематоза Вегенера. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения хронического заболевания или состояния почек у индивидуума, включающему введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из: диабетической нефропатии, гипертонической нефропатии, ВИЧ-ассоциированной нефропатии, гломерулонефрита, волчаночного нефрита, IgA-нефропатии, фокально-сегментарного гломерулосклероза, мембранозного гломерулонефрита, болезни минимальных изменений, поликистоза почек и тубулоинтерстициального нефрита. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения острого нарушения, или заболевания, или состояния почек у индивидуума, включающему введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где указанное острое нарушение, или заболевание, или состояние почек выбрано из группы, состоящей из: заболевания почек, вызываемого ишемически-реперфузионным повреждением, заболевания почек, вызываемого кардиохирургической или полостной операцией, заболевания почек, вызываемого чрескожным коронарным вмешательством, заболевания почек, вызываемого рентгеноконтрастным средством, заболевания почек, вызываемого сепсисом, заболевания почек, вызываемого пневмонией, и заболевания почек, вызываемого лекарственной токсичностью. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам лечения СПИД у индивидуума, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома, жирового гепатоза, диабета II типа, резистентности к инсулину, диабетической ретинопатии или диабетической невропатии у индивидуума, включающему введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам контрацепции у индивидуума мужского пола, включающим введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида. В определенных вариантах осуществления способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства.

Дополнительный аспект изобретения относится к применению кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида в отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством в производстве лекарственного средства для лечения или профилактики состояний и нарушений, представленных в настоящем описании, с фармацевтически приемлемым носителем или без него.

В определенных вариантах осуществления изобретение относится к применению кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид, в отдельности или в комбинации по меньшей мере с одним дополнительным терапевтическим средством в производстве лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования с фармацевтически приемлемым носителем или без него.

Как указано выше, кристаллическая форма II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида может обеспечивать преимущества в составлении фармацевтических композиций. Таким образом, один из аспектов настоящего изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид в кристаллической форме и фармацевтически приемлемый носитель. В дополнительном варианте осуществления композиция по настоящему изобретению содержит форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, как описано выше, в отдельности или в комбинации со вторым терапевтическим средством и фармацевтически приемлемым носителем.

Другой аспект относится к способу получения кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к способам получения фармацевтической композиции, содержащей N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид и фармацевтически приемлемый носитель, включающим: смешивание выделенной кристаллической формы N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2 выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°, с фармацевтически приемлемым носителем.

В другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям, содержащим более 90% (масс./масс.) кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2 выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. В определенных вариантах осуществления композиция содержит 90-99% (масс./масс.) кристаллической формы II.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид можно получать в виде кристаллической формы, обозначенной как кристаллическая форма II. Как применяют в настоящем описании, кристаллическая форма соединения относится к тому же химическому веществу, но с другой кристаллической структурой. N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид является ингибитором BRD4 человека и пролиферации линии злокачественных клеток молочной железы MX-1.

Следует отметить, что, как применяют в настоящем описании и прилагаемой формуле изобретения, форма в единственном числе включает объекты во множественном числе, если контекст четко не указывает на иное. Таким образом, например, ссылка на "соединение" включает единственное соединение, а также одно или несколько таких же или других соединений, ссылка на "фармацевтически приемлемый носитель" относится к единственному фармацевтически приемлемому носителю, а также одному или нескольким фармацевтически приемлемым носителям и т.п.

При использовании по отношению к кристаллической форме II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, являющейся более чем приблизительно на 90% чистой. Это означает, что кристаллическая форма II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида не содержит более приблизительно 10% любого другого соединения и, в частности, не содержит более приблизительно 10% кристаллической формы I. Более предпочтительно, термин "по существу, чистый" относится к кристаллической форме II, являющейся более чем приблизительно на 95% чистой. Это означает, что кристаллическая форма II не содержит более приблизительно 5% любого другого соединения и, в частности, не содержит более приблизительно 5% кристаллической формы I. Даже более предпочтительно, термин "по существу, чистый" относится к кристаллической форме II, являющейся более чем приблизительно на 97% чистой. Это означает, что кристаллическая форма II не содержит более приблизительно 3% любого другого соединения, и, в частности, не содержит более приблизительно 3% кристаллической формы I.

Кристаллическую форму I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно обозначать как "форму I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида" или аналогичным выражением, и она имеет физико-химические параметры, приведенные в настоящем описании. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно обозначать как "форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида" или аналогичными терминами, и она имеет физико-химические параметры, приведенные в настоящем описании.

В определенных аспектах настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида и фармацевтически приемлемый носитель.

Кристаллические формы N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, например, форма II, могут быть применимы в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) в получении фармацевтических композиций, подходящих для любого пути введения, включая пероральный, нуждающемуся в этом индивидууму. Другие пути введения включают, в качестве неограничивающих примеров, парентеральный, сублингвальный, буккальный, интраназальный, ингаляционный, местный, трансдермальный, внутрикожный, окулярный, внутриушной, ректальный, вагинальный, внутрижелудочный, интракраниальный, внутрисуставной и внутрисуставной пути.

N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид присутствует в фармацевтической композиции по изобретению в количестве, которое может являться терапевтически эффективным при введении композиции нуждающемуся в этом индивидууму согласно соответствующей схеме лечения. Как правило, однократная доза (количество, вводимое в один момент времени), которую можно вводить с соответствующей частотой, например, от двух раз в сутки до одного раза в неделю, составляет от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг в зависимости от конкретного соединения. Если частота введения составляет один раз в сутки (q.d.), однократная доза и суточная доза являются одинаковыми. В качестве иллюстрации, однократная доза, как правило, составляет от приблизительно 25 до приблизительно 1000 мг, более типично - от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг, например приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450 или приблизительно 500 мг.

Как применяют в настоящем описании термин "фармацевтически приемлемый носитель" означает нетоксичный, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, инкапсулирующий материал или вспомогательное средство для состава любого типа. Фармацевтически приемлемые носители включают, в качестве неограничивающих примеров, например, инкапсулирующие материалы и добавки, такие как ускорители абсорбции, антиоксиданты, связывающие средства, буферы, носители, покрывающие средства, красители, дилюенты, разрыхлители, эмульгаторы, наполнители, наполнители, ароматизаторы, глиданты, увлажнители, смазочные средства, ароматизаторы, консерванты, пропелленты, антиадгезивы, стерилизующие средства, подсластители, солюбилизаторы, увлажнители, их смеси и т.п.

Фармацевтически приемлемые носители для получения составов, содержащих или полученных с использованием кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, для перорального введения в твердой лекарственной форме включают, например, агар, альгиновую кислоту, гидроксид алюминия, бензиловый спирт, бензилбензоат, 1,3-бутиленгликоль, карбомеры, касторовое масло, целлюлозу, ацетат целлюлозы, масло какао, коповидон, кукурузный крахмал, кукурузное масло, хлопковое масло, кросповидон, диглицериды, этанол, этилцеллюлозу, этиллаурат, этилолеат, сложные эфиры жирных кислот, желатин, масло ростков пшеницы, глюкозу, глицерин, арахисовое масло, гидроксипропилметилцеллюлозу, изопропанол, изотонический физиологический раствор, лактозу, гидроксид магния, стеарат магния, мальтозу, маннит, моноглицериды, оливковое масло, повидон, арахисовое масло, фосфаты калия, картофельный крахмал, повидон, пропиленгликоль, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, диоксид кремния, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, фосфаты натрия, лаурилсульфат натрия, сорбит натрия, стеарилфумарат натрия, соевое масло, стеариновые кислоты, стеарилфумарат, сахарозу, поверхностно-активные вещества, тальк, трагакантовую камедь, тетрагидрофурфуриловый спирт, триглицериды, витамин E и его производные, воду, их смеси и т.п.

Фармацевтически приемлемые носители для получения составов, содержащих или полученных с использованием кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, для офтальмологического или перорального введения в жидких лекарственных формах включают, например, 1,3-бутиленгликоль, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, этанол, сложные эфиры жирных кислот и сорбитана, масло ростков пшеницы, арахисовое масло, глицерин, изопропанол, оливковое масло, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, сезамовое масло, воду, их смеси и т.п.

Фармацевтически приемлемые носители для получения составов, содержащих или полученных с использованием кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, для введения посредством осмоса включают, например, хлорфторуглеводороды, этанол, воду, их смеси и т.п.

Фармацевтически приемлемые носители для получения составов, содержащих или полученных с использованием кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, для парентерального введения включают, например, 1,3-бутандиол, касторовое масло, кукурузное масло, хлопковое масло, декстрозу, масло ростков пшеницы, арахисовое масло, липосомы, олеиновую кислоту, оливковое масло, арахисовое масло, раствор Рингера, сафлоровое масло, сезамовое масло, соевое масло, U.S.P. или изотонический раствор хлорида натрия, воду, их смеси и т.п.

Фармацевтически приемлемые носители для получения составов, содержащих или полученных с использованием кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, для ректального или вагинального введения включают, в качестве неограничивающих примеров, масло какао, полиэтиленгликоль, воск, их смеси и т.п.

Как правило, композицию вводят в количестве, представляющем терапевтически эффективную суточную дозу лекарственного средства. В настоящем описании термин "суточная доза" означает количество лекарственного средства, вводимое в сутки, независимо от частоты введения. Например, если индивидууму вводят однократную дозу 150 мг дважды в сутки, суточная доза составляет 300 мг. Следует понимать, что использование термина "суточная доза" не означает, что указанную величину дозы обязательно вводят один раз в сутки. Однако, в конкретном варианте осуществления частота введения составляет один раз в сутки (q.d.), и в этом варианте осуществления суточная доза и однократная доза являются одинаковыми.

То, что представляет собой терапевтически эффективная доза, зависит от конкретного соединения, индивидуума (включая вид и массу тела индивидуума), заболевания (например, конкретного типа злокачественного новообразования), подлежащего лечению, стадии и/или тяжести заболевания, индивидуальной переносимости соединения индивидуумом, вводят ли соединение в качестве монотерапии или в комбинации с одним или несколькими другими лекарственными средствами, например, другими химиотерапевтическими средствами для лечения злокачественного новообразования, и других факторов. Таким образом, суточная доза может варьироваться в широком диапазоне, например, от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг. В конкретных ситуациях подходящими могут являться большие или меньшие суточные дозы. Следует понимать, что указание в настоящем описании "терапевтически эффективной" дозы не требует обязательно того, чтобы лекарственное средство являлось терапевтически эффективным при введении только одной такой дозы; как правило, терапевтическая эффективность зависит от композиции, вводимой повторно согласно схеме лечения, включающей подходящую частоту и длительность введения. Подходящую терапевтически эффективную дозу может выбирать врач обычной квалификации без излишнего экспериментирования. Например, врач может начинать курс терапии пациента со злокачественным новообразованием с относительно низкой суточной дозы и подбирать более высокую дозу в течение периода дней или недель для снижения риска неблагоприятных побочных эффектов.

В качестве иллюстрации, подходящие дозы N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, как правило, составляют от приблизительно 10 до приблизительно 1000 мг/день, более типично - от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг/день или от приблизительно 200 до приблизительно 400 мг/день, например приблизительно 50, приблизительно 100, приблизительно 150, приблизительно 200, приблизительно 250, приблизительно 300, приблизительно 350, приблизительно 400, приблизительно 450 или приблизительно 500 мг/день, вводимых со средним интервалом между введениями от 3 до 10 дней, или приблизительно от 4 до 8 дней, или приблизительно 7 дней.

Композиция, содержащая кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, пригодна для использования в монотерапии или в комбинированном лечении, например, с другими химиотерапевтическими средствами или ионизирующим излучением.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамидаа и фармацевтические композиции, содержащие кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, можно вводить индивидууму, страдающему бромодомен-опосредованным нарушением или состоянием. Термин "введение" относится к способу приведения соединения в контакт с индивидуумом. Таким образом, кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить посредством инъекции, т.е. внутривенно, внутримышечно, внутрикожно, подкожно, интрадуоденально, парентерально или интраперитонеально. Ее также можно вводить посредством ингаляции, например, интраназально. Дополнительно, кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить трансдермально, местно, посредством имплантации, трансдермально, местно и местно, посредством имплантации. В определенных вариантах осуществления кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить перорально. В других вариантах осуществления кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно вводить ректально буккально, интравагинально, в глаза или посредством инсуффляции. Бромодомен-опосредованные нарушения и состояния можно лечить профилактически, в острый и хронический период с использованием кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида в зависимости от природы нарушения или состояния.

"Бромодомен-опосредованное нарушение или состояние" отличается участием одного или нескольких бромодоменов (например, BRD4) в дебюте, манифестации одного или нескольких симптомов или маркеров заболевания, тяжести или прогрессировании нарушения или состояния.

Таким образом, кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для лечения злокачественного новообразования, включая, в качестве неограничивающих примеров невриному слухового нерва, острый лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелоцитарный лейкоз (моноцитарный, миелобластный, аденокарциному, ангиосаркому, астроцитому, миеломоноцитарный и промиелоцитарный), острый T-клеточный лейкоз, базальноклеточную карциному, карциному желчных протоков, рак мочевого пузыря, злокачественное новообразование головного мозга, рак молочной железы, бронхогенную карциному, рак шейки матки, хондросаркому, хордому, хориокарциному, хронический лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, хронический миелоцитарный (гранулоцитарный) лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, рак толстого кишечника, колоректальный рак, краниофарингиому, цистаденокарциному, диффузную крупноклеточную B-клеточную лимфому, диспролиферативные изменения (дисплазии и метаплазии), эмбриональную карциному, рак эндометрия, эндотелиосаркому, эпендимому, эпителиальную карциному, эритролейкоз, рак пищевода, эстроген-рецептор-положительный рак молочной железы, эссенциальную тромбоцитемию, опухоль Юинга, фибросаркому, фолликулярную лимфому, герминогенную опухоль яичка, глиому, глиобластому, глиосаркому, болезнь тяжелых цепей, гемангиобластому, гепатому, печеночноклеточный рак, гормон-рефрактерный рак предстательной железы, лейомиосаркому, лейкоз, липосаркому, рак легких, лимфангиоэндотелиосаркому, лимфангиосаркому, лимфобластный лейкоз, лимфому (Ходжкина и неходжкинскую), злокачественные новообразования и гиперпролиферативные нарушения мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, легких, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидные злокачественные новообразования T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоз, лимфому, медуллярную карциному, медуллобластому, меланому, менингиому, мезотелиому, множественную миелому, миелогенный лейкоз, миелому, миксосаркому, нейробластому, NUT-карциному (NMC), немелкоклеточный рак легких, олигодендроглиому, рак полости рта, остеогенную саркому, рак яичников, рак поджелудочной железы, папиллярные аденокарциномы, папиллярную карциному, пинеалому, истинную полицитемию, рак предстательной железы, рак прямой кишки, почечноклеточную карциному, ретинобластому, рабдомиосаркому, саркому, карциному сальных желез, семиному, рак кожи, мелкоклеточный рак легких, солидные опухоли (карциномы и саркомы), мелкоклеточный рак легких, рак желудка, плоскоклеточную карциному, синовиому, карциному потовых желез, рак щитовидной железы, макроглобулинемию Вальденстрема, опухоли яичка, рак матки и опухоль Вильмса.

Кроме того, кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для лечения воспалительных заболеваний, воспалительных состояний и аутоиммунных заболеваний, включая, в качестве неограничивающих примеров: болезнь Аддисона, острую подагру, анкилозирующий спондилит, астму, атеросклероз, болезнь Бехчета, буллезный дерматит, кардиомиопатию, гипертрофию сердца, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), болезнь Крона, дерматит, экзему, гигантоклеточный артериит, гломерулонефрит, сердечную недостаточность, гепатит, гипофизит, воспалительное заболевание кишечника, синдром Кавасаки, волчаночный нефрит, рассеянный склероз, миокардит, миозит, нефрит, отторжение трансплантата органа, остеоартрит, панкреатит, перикардит, нодозный полиартериит, пневмонит, первичный биллиарный цирроз, псориаз, псориатический артрит, ревматоидный артрит, склерит, склерозирующий холангит, сепсис, системную красную волчанку, синдром Такаясу, токсический шок, тиреоидит, диабет I типа, язвенный колит, увеит, витилиго, васкулит и гранулематоз Вегенера.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для лечения СПИД.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для лечения хронического заболевания или состояния почек, включая, в качестве неограничивающих примеров: диабетическую нефропатию, гипертоническую нефропатию, ВИЧ-ассоциированную нефропатию, гломерулонефрит, волчаночный нефрит, IgA-нефропатию, фокально-сегментарный гломерулосклероз, мембранозный гломерулонефрит, болезнь минимальных изменений, поликистоз почек и тубулоинтерстициальный нефрит.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для лечения острого нарушения, или заболевания, или состояния почек, включая, в качестве неограничивающих примеров: вызываемое ишемически-реперфузионным повреждением, вызываемое кардиохирургической или полостной операцией, вызываемое чрескожным коронарным вмешательством, вызываемое рентгеноконтрастным средством, вызываемое сепсисом, вызываемое пневмонией и вызываемое лекарственной токсичностью.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для лечения ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома, жирового гепатоза, диабета II типа, резистентности к инсулину, диабетической ретинопатии или диабетической невропатии.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно применять для предотвращения оплодотворения посредством ингибирования сперматогенеза у индивидуума, включающего введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамидаа.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить индивидууму совместно. Термин "совместное введение" означает введение двух или более различных фармацевтических средств или терапевтических средств (например, средств для лучевой терапии), вводимых индивидууму посредством комбинирования в одной фармацевтической композиции или отдельных фармацевтических композициях. Таким образом, совместное введение включает одновременное введение одной фармацевтической композиции, содержащей два или более терапевтических средства, или введение двух или более различных композиций одному индивидууму одновременно или в разные моменты времени.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств для лечения злокачественного новообразования, где примеры средств включают средства для лучевой терапии, алкилирующие средства, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, противовирусные средства, ингибиторы киназ Aurora, ингибиторы усилителей апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и Bfl-1), активаторы пути рецепторов смерти, ингибиторы киназы Bcr-Abl, антитела BiTE (биспецифический активатор T-клеток), лекарственные конъюгаты антител, модификаторы биологических ответов, ингибиторы циклин-зависимых киназ, ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2, DVD (антитела с двойным вариабельным доменом), ингибиторы рецептора гомолога вирусного онкогена лейкоза (ErbB2), ингибиторы факторов роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDAC), гормонотерапевтические средства, иммунологические средства, ингибиторы ингибиторов белков апоптоза (IAP), интеркалирующие антибиотики, ингибиторы киназ, ингибиторы кинезина, ингибиторы Jak2, ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих, микроРНК, ингибиторы митоген-активируемых регулируемых внеклеточным сигналом киназ, мультивалентные связывающие белки, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), ингибиторы поли(АДФ(аденозин дифосфат)-рибоза)-полимераз (PARP), химиотерапевтические средства на основе платины, ингибиторы Polo-подобных киназ (Plk), ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (бромодомен), ингибиторы протеасом, аналоги пурина, аналоги пиримидина, ингибиторы рецепторных тирозинкиназ, ретиноидные/дельтоидные растительные алкалоиды, малые интерферирующие рибонуклеиновые кислоты (миРНК), ингибиторы топоизомераз, ингибиторы убиквитинлигаз и т.п., и в комбинации с одним или несколькими из этих средств.

Антитела BiTE являются биспецифическими антителами, направляющими T-клетки на атаку злокачественных клеток посредством одновременного связывания двух клеток. Затем T-клетка атакует злокачественную клетку-мишень. Примеры антител BiTE включают адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Не ограничиваясь какой-либо теорией, одним из механизмов, посредством которого T-клетки вызывают апоптоз злокачественной клетки-мишени, является экзоцитоз компонентов цитолитических гранул, включающих перфорин и гранзим B. В связи с этим, показано, что Bcl-2 снижает индукцию апоптоза перфорином и гранзимом B. Эти данные позволяют предполагать, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, вызываемые T-клетками, направленными против злокачественных клеток (V.R. Sutton, D.L. Vaux and J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158 (12), 5783).

SiRNA являются молекулами, содержащими эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не устраняют клеточную активность, а придают повышенную стабильность и/или повышенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфотиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтилрибонуклеотиды их комбинации и т.п. миРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 п.н.) и структуры (например, шпильки, одиночные/двойные цепи, выпетливания, однонитевые разрывы/пропуски, неспаренные основания) и процессируются в клетках для обеспечения активного сайленсинга генов. Двухцепочечная миРНК (дцРНК) может иметь одинаковое количество нуклеотидов на каждой цепи (тупые концы) или асимметричные концы (липкие концы). Липкий конец из 1-2 нуклеотидов может присутствовать на смысловой и/или антисмысловой цепи, а также присутствовать на 5'- и/ или 3'-концах указанной цепи.

Мультивалентные связывающие белки являются связывающими белками, содержащими два или более антигенсвязывающих участка. Мультивалентные связывающие белки конструируют имеющими три или более антигенсвязывающих участка, и, как правило, они не являются природными антителами. Термин "мультивалентный связывающий белок" означает связывающий белок, способный связывать две или более родственных или неродственных мишени. Связывающие белки с двойным вариабельным доменом (DVD) являются тетравалентными или мультивалентными связывающими белками, содержащими два или более антигенсвязывающих участка. Такие DVD могут являться моноспецифическими (т.е. способными связывать один антиген) или мультиспецифическими (т.е. способными связывать два или более антигена). Связывающие белки DVD, содержащие два полипептида тяжелой цепи DVD и два полипептида легкой цепи DVD, обозначают как DVD Ig. Каждая половина DVD Ig содержит полипептид тяжелой цепи DVD, полипептид легкой цепи DVD и два антигенсвязывающих участка. Каждый антигенсвязывающий участок содержит вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи всего с 6 CDR, участвующими в связывании антигена, на антигенсвязывающий участок. Мультиспецифические DVD включают связывающие белки DVD, связывающие DLL4 и VEGF, или C-met и EFGR или ErbB3 и EGFR.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, CLORETAZINE^® (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, декарбазин, эстрамустин, фотемустин, глюфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид азотистого иприта, ранимустин, темозоломид, тиотепа, TREANDA^® (бендамустин), треосульфан, рофосфамид и т.п.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы эндотелиальной рецепторной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста-2 (IGFR-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецептора тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и т.п.

Антиметаболиты включают ALIMTA^® (пеметрексед динатрия, LY231514, MTA), 5-азацитидин, XELODA^® (капецитабин), кармофур, LEUSTAT^® (кладрибин), клофарабин, цитарабин, окфосфат цитарабина, цитозинарабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этинилцитидин, флударабин, 5-фторурацил в отдельности или в комбинации с лейковорином, GEMZAR^® (гемцитабин), гидроксимочевина, ALKERAN^® (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурин-рибозид, метотрексат, микофеноловую кислоту, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, триапин, триметрексат, S-1, тиазофурин, тегафур, TS-1, видарабин, UFT и т.п.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорхин и т.п.

Ингибиторы киназы Aurora включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, Aurora A-специфичные ингибиторы киназ, Aurora B-специфичные ингибиторы киназ и панспецифичные ингибиторы киназ Aurora и т.п.

Ингибиторы белка Bcl-2 включают AT-101 ((-)госсипол), GENASENSE^® (G3139 или облимерсен (антисмысловой олигонуклеотид против Bcl-2)), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид (ABT-263), GX-070 (обатоклакс), ABT-199, и т.п.

Ингибиторы киназы Bcr-Abl включают DASATINIB^® (BMS-354825), GLEEVEC^® (иматиниб) и т.п.

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-032, BMS-387, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202, R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, ARCOXIA^® (эторикоксиб), BEXTRA^® (валдекоксиб), BMS347070, CELEBREX^® (целекоксиб), COX 189 (люмиракоксиб), CT-3, DERAMAXX^® (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил-1H-пиррол), MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, VIOXX^® (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают антитела против EGFR, ABX-EGF, иммунолипосомы против EGFR, EGF-вакцину, EMD-7200, ERBITUX^® (цетуксимаб), HR3, антитела IgA, IRESSA^® (гефитиниб), TARCEVA^® (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, EGFR-слитый белок, TYKERB^® (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724-714, CI-1033 (канертиниб), HERCEPTIN^® (трастузумаб), TYKERB^® (лапатиниб), OMNITARG^® (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (лонафарниб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (HER2-вакцину), APC-8024 (HER-2-вакцину), биспецифическое антитело против HER/2neu, B7.her2IgG3, трифункциональные биспецифические антитела против AS HER2, mAb AR-209, mAb 2B-1 и т.п.

Ингибиторы гистоновых деацетилаз включают депсипептид, LAQ-824, MS-275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевую кислоту и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17-AAG-nab, 17-AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, MYCOGRAB^® (рекомбинантное антитело человека против HSP-90), NCS-683664, PU24FCl, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090 VER49009 и т.п.

Ингибиторы ингибиторов белков апоптоза включают HGS1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.

Лекарственные конъюгаты антител включают anti-CD22-MC-MMAF, anti-CD22-MC-MMAE, anti-CD22-MCC-DM1, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19Am SGN-35, SGN-75 и т.п.

Активаторы пути рецепторов смерти включают TRAIL, антитела или другие средства, действующие на TRAIL или рецепторы смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145, (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762 и трастузумаб.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD4877, ARRY-520; ингибиторы CENPE, такие как GSK923295A и т.п.

Ингибиторы JAK-2 включают CEP-701 (лесауртиниб), XL019 и INCB018424 и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162 PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP-23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурирующие ингибиторы TORC1/TORC2, включая PI-103, PP242, PP30, Torin 1 и т.п.

Нестероидные противовоспалительные лекарственные средства включают AMIGESIC^® (салсалат), DOLOBID^® (дифлунизал), MOTRIN^® (ибупрофен), ORUDIS^® (кетопрофен), RELAFEN^® (набуметон), FELDENE^® (пироксикам), ибупрофеновую мазь, ALEVE^® (напроксен) и NAPROSYN^® (напроксен), VOLTAREN^® (диклофенак), INDOCIN^® (индометацин), CLINORIL^® (сулиндак), TOLECTIN^® (толметин), LODINE^® (этодолак), TORADOL^® (кеторолак), DAYPRO^® (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают C-451, CP-673, CP-868596 и т.п.

Химиотерапевтические средства на основе платины включают цисплатин, ELOXATIN^® (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, PARAPLATIN^® (карбоплатин), сатраплатин, пикоплатин и т.п.

Ингибиторы Polo-подобных киназ включают BI-2536 и т.п.

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K) включают вортманнин, LY294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-1 и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают AVASTIN^® (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, ANGIOZYME™ (рибозим, ингибирующий ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO.) и Chiron, (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547,632, IM-862, MACUGEN (пегаптаниб), NEXAVAR^® (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787, ZK-222584), SUTENT^® (сунитиниб, SU-11248), VEGF-ловушку, ZACTIMA™ (вандетаниб, ZD-6474), GA101, офатумумаб, ABT-806 (mAb-806), ErbB3-специфичные антитела, BSG2-специфичные антитела, DLL4-специфичные антитела и C-met-специфичные антитела и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, адриамицин, BLENOXANE^® (блеомицин), даунорубицин, CAELYX^® или MYOCET^® (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирбуцин, гларбуицин, ZAVEDOS^® (идарубицин), митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, VALSTAR^® (вальрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомераз включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, CAMPTOSAR^® (иринотекан гидрохлорид), камптотецин, CARDIOXAN^® (дексразоксан), дифломотекан, эдотекарин, ELLENCE^® или PHARMORUBICIN^® (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают AVASTIN^® (бевацизумаб), CD40-специфичные антитела, chTNT-1/B, денозумаб, ERBITUX^® (цетуксимаб), HUMAX CD4^® (занолимумаб), IGF1R-специфичные антитела, линтузумаб, PANOREX^® (эдреколомаб), RENCAREX^® (WX G250), RITUXAN^® (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб, антитела против CD20 типа I и II и т.п.

Гормонотерапевтические средства включают ARIMIDEX^® (анастрозол), AROMASIN^® (экземестан), арзоксифен, CASODEX^® (бикалутамид), CETROTIDE^® (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, DESOPAN^® (трилостан), дексаметазон, DROGENIL^® (флутамид), EVISTA^® (ралоксифен), AFEMA™ (фадрозол), FARESTON^® (торемифен), FASLODEX^® (фулвестрант), FEMARA^® (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, HECTOROL^® (доксеркальциферол), RENAGEL^® (севеламер карбонат), лазофоксифен, ацетат леупролида, MEGACE^® (мегестерол), MIFEPREX^® (мифепристон), NILANDRON™ (нилутамид), NOLVADEX^® (тамоксифен цитрат), PLENAXIS™ (абареликс), преднизон, PROPECIA^® (финастерид), трилостан, SUPREFACT^® (бусерелин), TRELSTAR^® (рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH)), VANTAS^® (имплантат гистрелина), VETORYL^® (трилостан или модрастан), ZOLADEX^® (фосрелин, гозерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089, CB1093), лексакальцитрол (KH1060), фенретинид, PANRETIN^® (алитретиноин), ATRAGEN^® (липосомальный третиноин), TARGRETIN^® (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Ингибиторы PARP включают ABT-888 (велипариб), олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.

Растительные алкалоиды включают, в качестве неограничивающих примеров, винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Ингибиторы протеасом включают VELCADE^® (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие средства, повышающие иммунитет. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, ACTIMMUNE^® (интерферон гамма-1b) или интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают ALFAFERONE^® (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), BEROMUN^® (тазонермин), BEXXAR^® (тозитумомаб), CAMPATH^® (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), декарбазин, денилейкин, эпратузумаб, GRANOCYTE^® (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный интерферон альфа, имиквимод, MDX-010 (против CTLA-4), меланомную вакцину, митумомаб, молграмостим, MYLOTARG™ (гемтузумаб озогамицин), NEUPOGEN^® (филграстим), OncoVAC-CL, OVAREX^® (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFG1), PROVENGE^® (сипулейцел-T), сарграмостим, сизофилан, тецелейкин, THERACYS^® (бацилла Кальметта-Герена), убенимекс, VIRULIZIN^® (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (вакцину Маруяма (SSM)), WF-10 (тетрахлордекаоксид (TCDO)), PROLEUKIN^® (альдеслейкин), ZADAXIN^® (тималфазин), ZENAPAX^® (даклизумаб), ZEVALIN^® (⁹⁰Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Модификаторы биологического ответа являются средствами, модифицирующими механизмы защиты живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировка клеток ткани, направляя их так, чтобы они имели противоопухолевую активность, они включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидина включают цитарабин (ара С или арабинозид С), цитозинарабинозид, доксифлуридин, FLUDARA^® (флударабин), 5-FU (5-фторурацил), флоксуридин, GEMZAR^® (гемцитабин), TOMUDEX^® (ралтитрексед), TROXATYL™ (триацетилуридин троксацитабин) и т.п.

Аналоги пурина включают LANVIS^® (тиогуанин) и PURI-NETHOL^® (меркаптопурин).

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS 247550), паклитаксел, TAXOTERE^® (доцетаксел), PNU100940 (109881), патупилон, XRP-9881 (ларотаксел), винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.

Ингибиторы убиквитинлигаз включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924 и т.п.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно применять в качестве радиосенсибилизаторов, повышающих эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают наружную дистанционную лучевую терапию, телетерапию, брахитерапию и лучевую терапию с использованием герметизированных и негерметизированных источников и т.п.

Кроме того, кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно комбинировать с другими химиотерапевтическими средствами, такими как ABRAXANE™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитор фарнезилтрансферазы), ADVEXIN^® (Ad5CMV-p53-вакцина), ALTOCOR^® или MEVACOR^® (ловастатин), AMPLIGEN^® (поли I:поли C12U, синтетическая РНК), APTOSYN^® (эксисулинд), AREDIA^® (памидроновая кислота), арглабин, L-аспаригиназа, атаместан (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диен), AVAGE^® (тазаротен), AVE-8062 (производное комбреастатина), BEC2 (митумомаб), кахектин или кахексин (фактор некроза опухоли), канваксин (вакцина), CEAVAC^® (вакцина против злокачественного новообразования), CELEUK^® (целмолейкин), CEPLENE^® (дигидрохлорид гистамина), CERVARIX^® (вакцина против вируса папилломы человека), CHOP^® (C: CYTOXAN^® (циклофосфамид); H: ADRIAMYCIN^® (гидроксидоксорубицин); O: винкристин (ONCOVIN^®); P: преднизон), CYPAT™ (ципротерон ацетат), комбрестатин A4P, DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены дифтерийного токсина, слитые через линкер His-Ala с эпидермальным фактором роста человека) или TransMID-107R™ (дифтерийные токсины), дакарбазин, дактиномицин, 5,6-диметилксантенон-4-уксусная кислота (DMXAA), энилурацил, EVIZON™ (лактат скваламина), DIMERICINE^® (липосомальный лосьон T4N5), дискодермолид, DX-8951f (мезилат эксатекана), энзастаурин, EPO906 (эпитилон В), GARDASIL^® (четырехвалентная рекомбинантная вакцина против вируса папилломы человека (типы 6, 11, 16, 18)), GASTRIMMUNE^®, GENASENSE^®, GMK (ганглиозид-конъюгатная вакцина), GVAX^® (вакцина против рака предстательной железы), галофугинон, гистрелин, гидроксикарбамид, ибандроновая кислота, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокс), IL-13-псевдомонадный экзотоксин, интерферон-α, интерферон-γ, JUNOVAN™ или MEPACT™ (мифамуртид), лонафарниб, 5,10-метилентетрагидрофолат, милтефозин (гексадецилфосфохолин), NEOVASTAT^®(AE-941), NEUTREXIN^® (глюкуронат триметрексата), NIPENT^® (пентостатин), ONCONASE^® (фермент рибонуклеаза), ONCOPHAGE^® (вакцинотерапия меланомы), ONCOVAX^® (вакцина IL-2), ORATHECIN™ (рубитекан), OSIDEM^® (клеточное лекарственное средство на основе антител), MAb OVAREX^® (моноклональное антитело мыши), паклитаксел, PANDIMEX™ (агликоновые сапонины из женьшеня, содержащие 20(S)протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)протопанаксатриол (aPPT)), панитумумаб, PANVAC^®-VF (исследовательская противораковая вакцина), пегаспаргаза, PEG-интерферон A, феноксодиол, прокарбазин, ребимастат, REMOVAB^® (катумаксомаб), REVLIMID^® (леналидомид), RSR13 (эфапроксирал), SOMATULINE^® LA (ланреотид), SORIATANE^® (ацитретин), стауроспорин (Streptomyces staurospores), талабостат (PT100), TARGRETIN^® (бексаротен), TAXOPREXIN^® (DHA-паклитаксел), TELCYTA^® (канфосфамид, TLK286), темилифен, TEMODAR^® (темозоломид), тесмилифен, талидомид, THERATOPE^® (STn-KLH), тимитак (2-амино-3,4-дигидро-6-метил-4-оксо-5-(4-пиридилтио)хиназолин дигидрохлогид), TNFERADE™ (аденовектор: ДНК-носитель, содержащий ген фактора некроза опухоли), TRACLEER^® или ZAVESCA^® (бозентан), третиноин (ретин-A), тетрандрин, TRISENOX^® (триоксид мышьяка), VIRULIZIN^®, украин (производное алкалоидов из растения чистотела большого), витаксин (анти-альфа-V-бета-3 антитело), XCYTRIN^® (мотексафин-гадолиний), XINLAY™ (атрасентан), XYOTAX™ (паклитаксел полиглумекс), YONDELIS^® (трабектедин), ZD-6126, ZINECARD^® (дексразоксан), ZOMETA^® (золедроновая кислота), зорубицин и т.п.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких терапевтических средств для лечения воспалительного заболевания или состояния или аутоиммунного заболевания, где примеры средств включают метотрексат, тофацитиниб, 6-меркаптопурин, азатиоприн, сульфасалазин, месалазин, олсалазин хлорохин/гидроксихлорохин, пеницилламин, ауротиомалат (внутримышечный и пероральный), азатиоприн, кохицин, кортикостероиды (пероральный, ингалируемый, местный и инъецируемый), агонисты бета-2-адренорецепторов (сальбутамол, тербуталин, салметерол), ксантины (теофиллин, аминофиллин), кромогликат, недокромил, кетотифен, ипратропий и окситропий, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолат мофетил, лефлуномид, NSAID, например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромботические средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, противодействующие передаче сигнала через провоспалительные цитокины, такие как ФНО или ИЛ-1 (например, ингибиторы NIK, IKK, p38 или MAP-киназ), ингибиторы ИЛ-1β-превращающего фермента, ингибиторы передачи T-клеточного сигнала, такие как ингибиторы киназ, ингибиторы металлопротеиназ, сульфасалазин, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые рецепторы p55 или p75 ФНО и производные p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (ленерцепт), sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R), противовоспалительные цитокины (например, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и TGFβ), целекоксиб, фолиевая кислота, гидроксихлорохин сульфат, рофекоксиб, этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб, тоцилизумаб, абатацепт, напроксен, валдекоксиб, сульфасалазин, метилпреднизолон, мелоксикам, метилпреднизолон ацетат, ауротиомалат натрия, аспирин, триамцинолон ацетонид, пропоксифен напсилат/ацетаминофен, фолат, набуметон, диклофенак, пироксикам, этодолак, диклофенак натрия, оксапрозин, оксикодон HCl, гидрокодон битартрат/ацетаминофен, диклофенак натрия/мизопростол, фентанил, анакинра, трамадол HCl, салсалат, сулиндак, цианокобаламин/fa/пиридоксин, ацетаминофен, аледронат натрия, преднизолон, кортизон, бетаметазон, сульфат морфина, лидокаин гидрохлорид, индометацин, глюкозамин сульфат/хондроитин, амитриптилин HCl, сульфадиазин, оксикодон HCl/ацетаминофен, олопатадин HCl, мизопростол, напроксен натрия, омепразол, циклофосфамид, ритуксимаб, ИЛ-1-ловушка, MRA, CTLA4-IG, IL-18 BP, средства против ИЛ-12, средства против ИЛ-15, BIRB-796, SCIO-469, VX-702, AMG-548, VX-740, рофлумиласт, IC-485, CDC-801, агонисты S1P1 (такие как FTY720), ингибиторы семейства PKC (такие как рубоксистаурин или AEB-071) и мезопрам. В определенных вариантах осуществления комбинации включают метотрексат или лефлуномид и, в случаях умеренного или тяжелого ревматоидного артрита, циклоспорин и антитела против ФНО, как указано выше.

Неограничивающие примеры терапевтических средств против воспалительного заболевания кишечника, с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: будесонид; эпидермальный фактор роста; кортикостероиды; циклоспорин, сульфасалазин; аминосалицилаты; 6-меркаптопурин; азатиоприн; метронидазол; ингибиторы липоксигеназы; месаламин; олсалазин; балсалазид; антиоксиданты; ингибиторы тромбоксана; антагонисты рецептора ИЛ-1; моноклональные антитела против ИЛ-1β; моноклональные антитела против ИЛ-6; факторы роста; ингибиторы эластазы; пиридинил-имидазольные соединения; антитела против или антагонисты других цитокинов или факторов роста человек, например, ФНО, LT, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-15, ИЛ-16, ИЛ-23, EMAP-II, ГМ-КСФ, FGF и PDGF; молекулы поверхности клеток, такие как CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD90 или их лиганды; метотрексат; циклоспорин; FK506; рапамицин; микофенолат мофетил; лефлуномид; NSAID, например, ибупрофен; кортикостероиды такие как преднизолон; ингибиторы фосфодиэстеразы; агонисты аденозина; антитромбоцитарные средства; ингибиторы комплемента; адренергические средства; средства, противодействующие передаче сигнала провоспалительных цитокинов, таких как ФНО или ИЛ-1 (например, ингибиторы NIK, IKK или MAP-киназ); ингибиторы ИЛ-1β-превращающего фермента; ингибиторы ФНО-превращающего фермента; ингибиторы передачи T-клеточного сигнала, такие как ингибиторы киназ; ингибиторы металлопротеиназ; сульфасалазин; азатиоприн; 6-меркаптопурины; ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента; растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые рецепторы p55 или p75 ФНО, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-11, ИЛ-13 и TGFβ). Предпочтительные примеры терапевтических средств против болезни Крона, с которыми можно комбинировать кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: антагонисты ФНО, например, антитела против ФНО, D2E7 (адалимумаб), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, конструкции TNFR-Ig, ингибиторы p75TNFRIgG (этанерцепт) и p55TNFRIgG (LENERCEPT^TM) и ингибиторы PDE4. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно комбинировать с кортикостероидами, например, будесонидом и дексаметазоном; сульфасалазином, 5-аминосалициловой кислотой; олсалазином; и средствами, противодействующими синтезу или действию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, например, ингибиторы ИЛ-1β-превращающего фермента и ИЛ-1ra; ингибиторы передачи T-клеточного сигнала, например, ингибиторы тирозинкиназ; 6-меркаптопурин; ИЛ-11; месаламин; преднизон; азатиоприн; меркаптопурин; инфликсимаб; метилпреднизолон сукцинат натрия; дифеноксилат/атропин сульфат; лоперамид гидрохлорид; метотрексат; омепразол; фолат; ципрофлоксацин/декстроза-вода; гидрокодон битартрат/ацетаминофен; тетрациклин гидрохлорид; флуоцинонид; метронидазол; тимеросал/борная кислота; холестриамин/сахароза; ципрофлоксацин гидрохлорид; гиосциамин сульфат; меперидин гидрохлорид; мидазолам гидрохлорид; оксикодон HCl/ацетаминофен; прометазин гидрохлорид; фосфат натрия; сульфаметоксазол/ триметоприм; целекоксиб; поликарбофил; пропоксифен напсилат; гидрокортизон; поливитамины; балсалазид динатрия; фосфат кодеина/ацетаминофен; колесевелам HCl; цианокобаламин; фолиевая кислота; левофлоксацин; метилпреднизолон; натализумаб и интерферон-гамма.

Неограничивающие примеры терапевтических средств против рассеянного склероза, с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: кортикостероиды; преднизолон; метилпреднизолон; азатиоприн; циклофосфамид; циклоспорин; метотрексат; 4-аминопиридин; тизанидин; интерферон-β1a (AVONEX^®; Biogen); интерферон-β1b (BETASERON^®; Chiron/Berlex); интерферон α-n3) (Interferon Sciences/Fujimoto), интерферон-α (Alfa Wassermann/J&J), интерферон β1A-IF (Serono/Inhale Therapeutics), PEG-интерферон-α2b (Enzon/Schering-Plough), coполимер 1 (Cop-1; COPAXONE^®; Teva Pharmaceutical Industries, Inc.); гипербарический кислород; внутривенный иммуноглобулин; кладрибин; антитела против или антагонисты других цитокинов или факторов роста человека и их рецепторов, например, ФНО, LT, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-8, ИЛ-12, ИЛ-23, ИЛ-15, ИЛ-16, EMAP-II, ГМ-КСФ, FGF, и PDGF. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно комбинировать с антителами против молекул поверхности клеток, таких как CD2, CD3, CD4, CD8, CD19, CD20, CD25, CD28, CD30, CD40, CD45, CD69, CD80, CD86, CD90, или их лигандов. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно комбинировать со средствами, такими как метотрексат, циклоспорин, FK506, рапамицин, микофенолат мофетил, лефлуномид, агонист S1P1, NSAID, например, ибупрофен, кортикостероиды, такие как преднизолон, ингибиторы фосфодиэстеразы, агонисты аденозина, антитромбоцитарные средства, ингибиторы комплемента, адренергические средства, средства, противодействующие передачи сигнала провоспалительных цитокинов, таких как ФНО или ИЛ-1 (например, ингибиторы NIK, IKK, p38 или MAP-киназ), ингибиторы ИЛ-1β-превращающего фермента, ингибиторы TACE, ингибиторы передачи T-клеточного сигнала, такие как ингибиторы киназ, ингибиторы металлопротеиназ, сульфасалазин, азатиоприн, 6-меркаптопурины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента, растворимые рецепторы цитокинов и их производные (например, растворимые рецепторы p55 или p75 ФНО, sIL-1RI, sIL-1RII, sIL-6R) и противовоспалительные цитокины (например, ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13 и TGFβ).

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно вводить совместно со средствами, такими как алемтузумаб, дронабинол, даклизумаб, митоксантрон, ксалипроден гидрохлорид, фампридин, глатирамер ацетат, натализумаб, синнабидол, α-иммунокин NNSO3, ABR-215062, AnergiX.MS, антагонисты рецепторов хемокинов, BBR-2778, калагуалин, CPI-1189, LEM (митоксантрон, инкапсулированный в липосомы), THC.CBD (агонист каннабиоидов), MBP-8298, мезопрам (ингибитор PDE4), MNA-715, антитело против рецептора ИЛ-6, нейровакс, пирфенидон аллотрап 1258 (RDP-1258), sTNF-R1, талампанел, терифлуномид, TGF-beta2, типлимотид, антагонисты VLA-4 (например, TR-14035, VLA4 Ultrahaler, Antegran-ELAN/Biogen), антагонисты интерферона гамма и агонисты ИЛ-4.

Неограничивающие примеры терапевтических средств против анкилозирующего спондилита, с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: ибупрофен, диклофенак, мизопростол, напроксен, мелоксикам, индометацин, диклофенак, целекоксиб, рофекоксиб, сульфасалазин, метотрексат, азатиоприн, миноциклин, преднизон и антитела против ФНО, D2E7 (HUMIRA^®), CA2 (инфликсимаб), CDP 571, конструкции TNFR-Ig, (p75TNFRIgG (ENBREL^®) и p55TNFRIgG (LENERCEPT^®).

Неограничивающие примеры терапевтических средств против астмы, с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: альбутерол, салметерол/флутиказон, монтелукаст натрия, флутиказон пропионат, будесонид, преднизон, салметерол ксинафоат, левальбутерол HCl, альбутерол сульфат/ипратропий, преднизолон фосфат натрия, триамцинолон ацетонид, беклометазон дипропионат, ипратропия бромид, азитромицин, пирбутерол ацетат, преднизолон, теофиллин безводный, метилпреднизолон сукцинат натрия, кларитромицин, зафирлукаст, формотерол фумарат, вакцина против вируса гриппа, амоксициллина тригидрат, флунизолид, противоаллергическую инъекцию, кромолин натрия, фексофенадин гидрохлорид, флунизолид/ментол, амоксициллин/клавуланат, левофлоксацин, ингалятор, гвайфенезин, дексаметазон фосфат натрия, моксифлоксацин HCl, доксициклин гиклат, гвайфенезин /d-меторфан, p-эфедрин/кодеин/хлорфенир, гатифлоксацин, цетиризин гидрохлорид, мометазона фуроат, салметерол ксинафоат, бензонатат, цефалексин, pe/гидрокодон/хлорфенир, цетиризин HCl/псевдоэфедрин, фенилэфрин/кодеин/прометазин, кодеин/прометазин, цефпрозил, дексаметазон, гвайфенезин/псевдоэфедрин, хлорфенирамин/гидрокодон, недокромил натрия, тербуталин сульфат, эпинефрин, метилпреднизолон, антитело против ИЛ-13 и метапротеренол сульфат.

Неограничивающие примеры терапевтических средств против COPD, с которым можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: альбутерол сульфат/ипратропий, бромид ипратропия, салметерол/флутиказон, альбутерол, салметерол ксинафоат, флутиказон пропионат, преднизон, теофиллин безводный, метилпреднизолон сукцинат натрия, монтелукаст натрия, будесонид, формотерол фумарат, триамцинолон ацетонид, левофлоксацин, гвайфенезин, азитромицин, беклометазон дипропионат, левальбутерол HCl, флунизолид, цефтриаксон натрия, амоксициллин тригидрат, гатифлоксацин, зафирлукаст, амоксициллин/клавуланат, флунизолид/ ментол, хлорфенирамин/гидрокодон, метапротеренол сульфат, метилпреднизолон, мометазона фуроат, p-эфедрин/кодеин/хлорфенир, пирбутерол ацетат, p-эфедрин/ лоратадин, тербуталин сульфат, бромид тиотропия, (R,R)-формотерол, TgAAT, циломиласт и рофлумиласт.

Неограничивающие примеры терапевтических средств против псориаза, с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: кальципотриен, клобетазол пропионат, триамцинолон ацетонид, галобетазол пропионат, тазаротен, метотрексат, флуоцинонид, бетаметазон дипропионат усиленный, флуоцинолон ацетонид, ацитретин, дегтярный шампунь, бетаметазон валерат, мометазона фуроат, кетоконазол, прамоксин/флуоцинолон, гидрокортизон валерат, флурандренолид, мочевина, бетаметазон, клобетазол пропионат/смягчающее средство, флутиказон пропионат, азитромицин, гидрокортизон, увлажняющий состав, фолиевую кислоту, дезонид, пимекролимус, деготь, дифлоразон диацетат, этанерцепт фолат, молочную кислоту, метоксален, hc/висмут субгаллат/znox/resor, метилпреднизолон ацетат, преднизон, солнцезащитный крем, галцинонид, салициловую кислоту, антралин, клокортолон пивалат, угольный экстракт, деготь/салициловую кислоту, деготь/салициловая кислота/сера, дезоксиметазон, диазепам, смягчающее средство, флуоцинонид/смягчающее средство, минеральное масло/касторовое масло/na lact, минеральное масло/арахисовое масло, керосин/изопропилмиристат, псорален, салициловую кислоту, мыло/трибромсалан, тимеросал/борную кислоту, целекоксиб, инфликсимаб, циклоспорин, алефацепт, эфализумаб, такролимус, пимекролимус, PUVA, UVB, сульфасалазин, ABT-874 и устекинамаб.

Неограничивающие примеры терапевтических средств против псориатического артрита, с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: метотрексат, этанерцепт, рофекоксиб, целекоксиб, фолиевую кислоту, сульфасалазин, напроксен, лефлуномид, метилпреднизолон ацетат, индометацин, гидроксихлорохин сульфат, преднизон, сулиндак, бетаметазон дипропионат усиленный, инфликсимаб, метотрексат, фолат, триамцинолон ацетонид, диклофенак, диметилсульфоксид, пироксикам, диклофенак натрия, кетопрофен, мелоксикам, метилпреднизолон, набуметон, толметин натрия, кальципотриен, циклоспорин, диклофенак натрия/мизопростол, флуоцинонид, глюкозамин сульфат, ауротиомалат натрия, гидрокодон битартрат/ацетаминофен, ибупрофен, ризедронат натрия, сульфадиазин, тиогуанин, валдекоксиб, алефацепт, D2E7 (адалимумаб) и эфализумаб.

Примеры терапевтически средств против SLE (волчанки), с которыми можно совместно вводить кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, включают следующие: NSAID, например, диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам, индометацин; ингибиторы COX2, например, целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб; противомалярийные средства, например, гидроксихлорохин; стероиды, например, преднизон, преднизолон, будесонид, дексаметазон; цитотоксические средства, например, азатиоприн, циклофосфамид, микофенолат мофетил, метотрексат; ингибиторы PDE4 или ингибитор синтеза пуринов, например Cellcept®. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно комбинировать со средствами, такими как сульфасалазин, 5-аминосалициловая кислота, олсалазин, Imuran®, и средствами, противодействующими синтезу, продукции или действию провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, например, ингибиторы каспаз, такие как ингибиторы ИЛ-1β-превращающего фермента и ИЛ-1ra. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно использовать с ингибиторами передачи T-клеточного сигнала, например, ингибиторами тирозинкиназ; или молекулами, направленными на молекулы активации T-клеток, например, CTLA-4-IgG или антитела против семейства B7, антитела против семейства PD-1. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно комбинировать с ИЛ-11 или антителами против цитокинов, например, фонотолизумабом (антитело против ИФНγ), или антителами против рецепторов, например, антителом против рецептора ИЛ-6 и антителами против поверхностных молекул B-клеток. Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно использовать с LJP 394 (абетимусом), средствами, истощающими или инактивирующими B-клетки, например, ритуксимабом (антитело против CD20), лимфостатом B (антитело против BlyS), антагонистами ФНО, например, антителами против ФНО, D2E7 (адалимумабом), CA2 (инфликсимабом), CDP 571, конструкциями TNFR-Ig, p75TNFRIgG (этанерцептом) и p55TNFRIgG (LENERCEPT^TM).

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида также можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких средств, используемых в профилактике или лечении СПИД, где примеры средств включают ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ, ингибиторы протеаз ВИЧ, иммуномодуляторы и другие антиретровирусные лекарственные средства. Примеры ингибиторы обратной транскриптазы включают, в качестве неограничивающих примеров, абакавир, адефовир, диданозин, дипивоксил, делавирдин, эфавиренз, эмтрицитабин, ламивудин, невирапин, рилпивирин, ставудин, тенофовир, зальцитабин и зидовудин. Примеры ингибиторов протеаз включают, в качестве неограничивающих примеров, ампренавир, атазанавир, дарунавир, индинавир, фосампренавир, лопинавир, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и типранавир. Примеры других антиретровирусных лекарственных средств включают, в качестве неограничивающих примеров, элвитегравир, энфувиртид, маравирок и ралтегравир.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких терапевтических средств для профилактики или лечения диабета II типа, жирового гепатоза, резистентности к инсулину, метаболического синдрома и родственных нарушений, где примеры средств включают, в качестве неограничивающих примеров, инсулин и инсулины, модифицированные для повышения длительности действия в организме; средства, стимулирующие секрецию инсулина, такие как ацетогексамид, хлорпропамид, глибурид, глимепирид, глипизид, гликлазид, гликопирамид, гликвидон, рапаглинид, натеглинид, толазамид и толбутамид; средства, являющиеся агонистами глюкагон-подобных пептидов, такие как эксетанид, лираглутид и таспоглутид; средства, ингибирующие дипептидилпептидазу IV, такие как вилдаглиптин, ситаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, аллоглиптин и септаглиптин; средства, связывающиеся с рецептором гамма, активируемым пролифератором пероксисом, такие как росиглитазон и пиоглитазон; средства, снижающие резистентность к инсулину, такие как метформин; средства, снижающие абсорбцию глюкозы в тонком кишечнике, такие как акарбоза, миглитол и воглибоза.

Кристаллическую форму II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких терапевтических средств для профилактики или лечения острых нарушений почек и хронических заболеваний почек, где примеры средств включают, в качестве неограничивающих примеров, дофамин, диуретики, такие как фуросемид, буметанид, тиазид и т.п., маннит, глюконат кальция, бикарбонат натрия, альбутерол, парикальцитол, доксеркальциферол, цинакальцет и бардоксалон метил.

Термины "лечить" и "лечение" относятся к способу облегчения или устранения заболевания и/или сопутствующих ему симптомов.

Термины "осуществлять профилактику" и "профилактика" относятся к способу профилактики дебюта заболевания и/или сопутствующих ему симптомов или предотвращения возникновения заболевания у индивидуума. Как применяют в настоящем описании, термины "осуществлять профилактику" и "профилактика" также включают задержку дебюта заболевания и/или сопутствующих ему симптомов и снижения риска возникновения заболевания у индивидуума.

Фраза "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для профилактики развития или, до некоторой степени, уменьшения одного или нескольких симптомов состояния или нарушения, подвергаемого лечению, при введении в отдельности или в комбинации с другим фармацевтическим средством или способом лечения конкретному индивидууму или популяции индивидуумов. Например, у человека или другого млекопитающего терапевтически эффективное количество можно определять экспериментально в лабораторных или клинических условиях, или оно может являться количеством, необходимым согласно руководствам Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США или эквивалентного иностранного учреждения для конкретного заболевания и индивидуума, подвергаемого лечению.

В настоящем описании термин "индивидуум" определяют как относящийся к животным, таким как млекопитающие, включая, в качестве неограничивающих примеров, приматов (например, людей), коров, овец, коз, лошадей, собак, кошек, кроликов, крыс, мышей и т.п. В предпочтительных вариантах осуществления индивидуум является человеком.

Следующие примеры можно использовать в иллюстративных целях и не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Порошковая рентгеновская дифракция (PXRD)

Данные PXRD собирали с использованием дифрактометра G3000 (Inel Corp., Artenay, France), оборудованного нелинейным координатно-чувствительным детектором и параллельно-лучевой оптикой. Дифрактометр подключали к медной анодной трубке (тонкая фокусировка 1,5 кВт) при 40 кВ и 30 мА. Германиевый монохроматор с падающим пучком лучей обеспечивал монохроматическое излучение. Дифрактометр калибровали с использованием ослабленного прямого пучка с интервалами в один градус. Калибровку проверяли с использованием позиционного референсного стандарта линии порошка кремния (NIST 640c). Устройством являлся компьютер, контролируемый с использованием программного обеспечения Symphonix (Inel Corp., Artenay, France), и данные анализировали с использованием программного обеспечения Jade (версии 9, Materials Data, Inc., Livermore, CA). Образец наносили на алюминиевый держатель образца и выравнивали с помощью предметного стекла. Образец облучали с помощью рентгеновского излучения меди Kα₁ с использованием рентгеновской трубки, работающей при 40 кВ и 30 мА.

Профили PXRD представлены на фиг. 1 и 4. Таблицы, представленные ниже, включают анализ и представлены со следующими приблизительными данными: положениями 2θ и относительной интенсивностью с использованием высоты пика для измерения % высоты (H %) в количестве импульсов в секунду.

Дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC)

DSC (Q-2000, TA Instruments, New Castle, DE), оборудованный программным обеспечением Universal Analysis 2000 (версия 4.5A, TA Instruments, New Castle, DE), использовали для определения температурных кривых DSC. Ось температур калибровали с использованием стандартов бифенила, индия и олова. Постоянную ячейки калибровали с использованием индия. Если не указано иначе, образец (2-5 мг) заключали в вентилируемый алюминиевый тигель и нагревали со скоростью 10°C/мин в потоке газообразного азота 50 мл/мин в течение исследования.

Термогравиметрия (TGA)

Кривые TGA получали с помощью термовесов (Q-500, TA Instruments, New Castle, DE), оборудованных анализатором данных (Universal Analysis 2000, версия 4.5A, TA Instruments, New Castle, DE). В течение экспериментов печь продували азотом при 60 мл/мин, в то время как равновесную камеру продували при 40 мл/мин. Температуру печи для TGA калибровали с использованием точек Кюри алюминия и никеля. Размер образца находился в диапазоне от 2 до 20 мг, и использовали скорость нагрева 10°C/мин.

Получение формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида

Этап 1A

Смесь 2-бром-1-фтор-4-нитробензола (15 г, 68 ммоль), 2,4-дифторфенола (7,82 мл, 82 ммоль) и карбоната цезия (26,7 г, 82 ммоль) в диметилсульфоксиде (75 мл) нагревали при 110°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (1000 мл) и насыщенный водный раствор хлорида натрия (1000 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×200 мл). Объединенную органику промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали (безводным сульфатом магния), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-нитробензола (22,5 г, количественный выход).

Этап 2A

Смесь 2-бром-1-(2,4-дифторфенокси)-4-нитробензола (22,5 г, 68,2 ммоль), железных опилок (19,04 г, 341 ммоль) и хлорида аммония (7,30 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (117 мл), этаноле (117 мл) и воде (39,0 мл) нагревали с обратным холодильником при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры немного ниже температуры обратного холодильника, фильтровали через целит и фильтрационный осадок промывали теплым метанолом (3×50 мл). Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем нейтрализовали до pH 8 насыщенным гидрокарбонатом натрия (150 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3×100 мл). Объединенную органику промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (силикагель, градиент этилацетата/гексана 0-15%) для получения 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилина (16,8 г, выход 82%).

Этап 3A

5-бром-2-метокси-4-метил-3-нитропиридин (15,0 г, 60,7 ммоль) растворяли в диметилформамиде (300 мл) и добавляли метанолат лития (6,07 мл, 6,07 ммоль, 1 M). Реакционную смесь нагревали до 100°C. К этой смеси добавляли 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамин (64,5 мл, 486 ммоль) в течение 10 минут. Реакционную смесь перемешивали при 95°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и осторожно добавляли воду (300 мл, экзотермическую). Полученный осадок собирали посредством вакуумной фильтрации, промывали водой и сушили для получения (E)-2-(5-бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамина (13,9 г, 45,9 ммоль, выход 76%).

Этап 4A

(E)-2-(5-бром-2-метокси-3-нитропиридин-4-ил)-N,N-диметилэтенамин (13,9 г, 45,8 ммоль) и этилацетат (150 мл) добавляли к водной суспензии Ra-Ni 2800 (предварительно промытого этанолом) (6,9 г, 118 ммоль) в толстостенном сосуде из нержавеющей стали и перемешивали в течение 30 минут при 206,8 кПа водорода и комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с дихлорметаном и собирали твердое вещество посредством фильтрации для получения 4-бром-7-метокси-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (5,82 г). Маточный раствор выпаривали и остаток снова измельчали в порошок с дихлорметаном и фильтровали для получения дополнительных 1,63 г 4-бром-7-метокси-1H-пирроло[2,3-c]пиридина. Общий выход=7,45 г, выход 72%.

Этап 5A

Раствор 4-бром-7-метокси-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (7,42 г, 32,7 ммоль) в диметилформамиде (235 мл) перемешивали при комнатной температуре. К этому раствору добавляли гидрид натрия (1,18 г, 1,96 г 60%-ной дисперсии в масле, 49,0 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 10 минут. Затем частями добавляли P-толуолсульфонилхлорид (9,35 г, 49,0 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре под азотом в течение 16 часов. Реакционную смесь осторожно гасили водой, полученное твердое вещество бежевого цвета собирали посредством вакуумной фильтрации с помощью воронки Бюхнера и промывали водой. Твердое вещество собирали и сушили в вакуумной печи при 50°C для получения 12,4 г (100%) 4-бром-7-метокси-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина.

Этап 6A

Раствор 4-бром-7-метокси-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридина (12,4 г, 32,6 ммоль) в диоксане (140 мл) перемешивали при комнатной температуре. К этому раствору добавляли 4M HCl в диоксане (140 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с диэтиловым эфиром, фильтровали, промывали дополнительным диэтиловым эфиром и сушили для получения 4-бром-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (11,23 г, 30,6 ммоль, выход 94%) в виде твердого вещества бежевого цвета.

Этап 7A

Гидрид натрия (0,875 г, 36,5 ммоль, 1,46 г 60%-ной дисперсии в масле) добавляли к перемешиваемому раствору 4-бром-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (11,2 г, 30,4 ммоль) в диметилформамиде (217 мл) под азотом. Через 30 минут добавляли йодметан (2,27 мл, 36,5 ммоль) и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 3 часов. После добавления воды (250 мл) образовывался осадок. Осадок собирали посредством вакуумной фильтрации, промывали водой (50 мл) и сушили в вакуумной печи при 55°C в течение ночи для получения 11,2 г 4-бром-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (96%).

Этап 8A

Объединяли 4-бром-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-он (6,55 г, 17,2 ммоль), 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборолан) (8,73 г, 34,4 ммоль), ацетат калия (3,71 г, 37,8 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,393 г, 0,430 ммоль) и 2-дициклогексилфосфино-2’,4’,6’-триизопропилбифенил (X-PHOS, 0,819 г, 1,72 ммоль) и барботировали аргоном в течение 1 часа при перемешивании. Диоксан (86 мл) барботировали азотом в течение 1 часа, переносили с помощью канюли под азотом к твердым компонентам и нагревали смесь под аргоном при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, она разделялась между этилацетатом и водой, и фильтровали ее через целит. Слой этилацетата дважды промывали солевым раствором, сушили (Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством хроматографии (силикагель, 25-80% этилацетата в гексане). Материал, полученный посредством хроматографии, измельчали в порошок с минимальным количеством гексана (30 мл) и твердые частицы собирали посредством фильтрации, промывали минимальным количеством гексана и сушили до постоянной массы для получения 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (5,4 г, 73%).

Этап 9A

Смесь 3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилина (5,0 г, 11,67 ммоль), 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (3,85 г, 12,84 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (0,399 г, 1,366 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,321 г, 0,350 ммоль) и фосфата калий (6,19 г, 29,2 ммоль) в диоксане (50 мл) и воде (12,5 мл) дегазировали и заполняли азотом несколько раз. Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 16 часов, а затем охлаждали до температуры окружающей среды. Реакционная смесь разделялась между водой и этилацетатом. Водный слой трижды экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные слои органики промывали солевым раствором, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (силикагель, 60% этилацетат/гексан) для получения 4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (4,40 г, выход 72,3%).

Этап 10A

Раствор 4-(5-амино-2-(2,4-дифторфенокси)фенил)-6-метил-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (4,35 г, 8,34 ммоль) в дихлорметане (50 мл) охлаждали до 0°C. К этому раствору добавляли этансульфонилхлорид (2,37 мл, 25,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель выпаривали, и остаток разделялся между этилацетатом и водой. Водный слой трижды экстрагировали дополнительным этилацетатом. Объединенные слои органики промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, 80% этилацетат/гексан) для получения N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамида (5,34 г, выход 91%).

Этап 11A

Смесь N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)-N-(этилсульфонил)этансульфонамида (5,3 г, 7,5 ммоль), гидроксида калия (8,43 г, 150 ммоль) и бромид N,N,N-триметилгексадекан-1-аминия (0,137 г, 0,375 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) и воде (30 мл) нагревали при 90°C в течение 16 часов. Тетрагидрофуран удаляли при пониженном давлении, и остаток разделялся между водой и этилацетатом. Водный слой нейтрализовали до pH=7 с использованием 10% HCl. Затем водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные слои органики промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивали безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, этилацетат). Желаемые фракции объединяли и концентрировали. Остаток измельчали в порошок с 20 мл ацетонитрила для получения формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида (2,82 г, выход 82%). ¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ 1,23 (т, J=7,3 Гц, 3H), 3,11 (к, J=7,3 Гц, 2H), 3,53 (с, 3H), 6,27-6,22 (м, 1H), 6,91 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,13-6,93 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,8, 2,7 Гц, 1H), 7,32-7,25 (м, 2H), 7,42-7,31 (м, 2H), 9,77 (с, 1H), 12,04 (ш.с., 1H). MS (ESI+) m/z 460,1 (M+H)⁺.

При анализе PXRD твердого вещества формы I получали пики рентгеновской дифракции, представленные в таблице 1. Часть твердого вещества формы I удаляли, нагревали до 190°C, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный материал при анализе посредством PXRD демонстрировал пики рентгеновской дифракции, представленные в таблице 2. Термограмма DSC для этого материала представлена на фигуре 2. Плавление формы I происходило приблизительно при 238,30°C. Кривая TGA для этого материала представлена на фигуре 3.

Типичные термические характеристики формы II представлены на фиг. 5 и 6. Плавление формы II происходило приблизительно при 241,15°C.

Таблица 1: Список пиков формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида

Положение пика (° 2θ) Относительная интенсивность 8,5 100,0 10,8 23,0 11,1 7,9 11,3 12,5 11,7 12,0 12,9 7,4 13,8 3,7 14,4 18,7 15,0 2,0 16,2 3,0 16,5 3,6 17,1 11,4 17,3 15,0 17,4 6,2 17,8 4,3 18,5 13,9 18,8 14,1 19,3 9,0 19,5 26,8 20,2 8,7 20,6 30,2 21,5 18,8 22,6 19,5 23,2 9,8 23,5 20,7 23,9 3,4 24,4 12,3 25,1 15,2

Таблица 2

Список пиков формы I N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида

Положение пика (° 2θ) Относительная интенсивность 8,5 100,0 10,8 22,0 11,1 8,5 11,3 14,9 11,7 13,2 13,0 6,2 13,8 3,2 14,5 21,7 15,1 3,1 16,2 2,8 16,6 3,3 17,1 12,3 17,4 18,4 17,5 7,6 17,9 4,6 18,5 14,9 18,9 16,1 19,4 10,0 19,6 33,9 20,3 8,5 20,7 35,6 21,6 20,5 22,7 21,7 23,3 10,6 23,6 21,5 23,9 3,8 24,5 10,1 25,2 18,7

Получение формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида

Этап 1B

3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)анилин (3,24 г, 10,80 ммоль) и триэтиламин (4,37 г, 43,2 ммоль) перемешивали в дихлорметане (48,1 мл) при температуре окружающей среды. По каплям добавляли этансульфонилхлорид (4,16 г, 32,4 ммоль) и перемешивали раствор при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, добавляли диоксан (24 мл) и гидроксид натрия (10% масс./об., 12 мл, 0,427 ммоль) и нагревали раствор до 70°C в течение 1 часа. Раствор нейтрализовали до pH приблизительно 7 с помощью насыщенного водного раствора NH₄Cl (200 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3×125 мл). Объединенную органику промывали солевым раствором, сушили (безводным MgSO₄), фильтровали, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали посредством флэш-хроматографии (силикагель, градиент 0-50% этилацетата/петролейного эфира) для получения N-(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамида (1,4 г, 3,57 ммоль, выход 33,1%).

Этап 2B

Смесь 6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-тозил-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6H)-она (6,00 г, 14,0 ммоль), N-(3-бром-4-(2,4-дифторфенокси)фенил)этансульфонамида (5,77 г, 14,7 ммоль), 1,3,5,7-тетраметил-6-фенил-2,4,8-триокса-6-фосфаадамантана (0,205 г, 0,700 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,321 г, 0,350 ммоль) и фосфата калия (2,97 г, 14,0 ммоль) объединяли и барботировали аргоном в течение 30 минут. Смесь диоксана (60 мл) и воды (15 мл) барботировали азотом в течение 30 минут и переносили с помощью шприца в реакционный сосуд под аргоном. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, охлаждали до температуры окружающей среды, и она разделялась между этилацетатом и водой. Слой органики промывали солевым раствором, сушили (безводным сульфатом натрия), обрабатывали силикагелем (2-4 г) в течение 45 минут, фильтровали и концентрировали для получения N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамида (8 г, 13,04 ммоль, выход 93%).

Этап 3B

N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-1-тозил-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамид (8,0 г, 13 ммоль), бромид N,N,N-триметилгексадекан-1-аминия (0,238 г, 0,652 ммоль) и гидроксид калия (11,9 г, 211 ммоль) объединяли в тетрагидрофуране (66 мл) и воде (22 мл) и нагревали смесь при 100°C в течение 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, она разделялась между этилацетатом и водой, и pH поводили до приблизительно 7 осторожным добавлением концентрированной HCl. Слой органики разделяли, трижды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили (безводным Na₂SO₄), фильтровали и концентрировали. Остаток суспендировали в дихлорметане и нагревали с обратным холодильником в течение четырех часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Полученное твердое вещество выделяли посредством фильтрации и промывали дихлорметаном и гексаном для получения смеси формы I и формы II N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамида (4,2 г, 9,14 ммоль, выход 70,1%).

Этап 4B

Часть смеси формы I и формы II из этапа 3B (7,5 г, 16,32 ммоль) растворяли в смеси растворителей - кипящего этилацетата (1500 мл) и этанола (50 мл). Прекращали нагревание и горячий раствор обрабатывали 3-меркаптопропил-функционализированным силикагелем (Aldrich, кат. № 538086, 10 г) и Darco G-60 (10 г), перемешивали в течение 20 минут, фильтровали через пластинку целита толщиной 1,27 см и концентрировали фильтрат. Полученное твердое вещество перемешивали в нагреваемом с обратным холодильником этаноле (150 мл) в течение двух часов, охлаждали до температуры окружающей среды, собирали твердое вещество посредством фильтрации и сушили до постоянной массы (6,517 г, выход 87%) для получения формы II N-(4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил)этансульфонамида.

Твердое вещество формы II демонстрировало пики рентгеновской дифракции, представленные в таблице 3. Часть твердого вещества формы II, полученного на указанном выше этапе 4B, удаляли, нагревали до 190°C, а затем охлаждали до комнатной температуры. При анализе посредством PXRD полученное твердое вещество демонстрировало пики рентгеновской дифракции, представленные в таблице 4. Термограмма DSC для этого материала представлена на фигуре 5. Плавление формы II происходило приблизительно при 241,15°C. Кривая TGA для этого материала представлена на фигуре 6.

Таблица 3: Список пиков формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида

Положение пика (° 2θ) Относительная интенсивность 6,2 11,7 9,0 6,7 11,0 5,4 12,2 18,4 12,6 16,2 13,1 48,1 14,1 12,1 15,5 5,8 16,3 13,0 16,5 16,9 16,9 23,2 17,8 32,7 18,0 100,0 18,3 15,3 18,9 60,1 20,4 8,7 21,0 13,5 21,6 13,5 21,8 29,7 22,1 24,3 22,9 8,9 23,2 6,2 24,4 11,0 24,6 16,0 25,5 19,6 26,3 30,1 26,9 20,2 27,2 12,1

Таблица 4: Список пиков формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида

Положение пика (° 2θ) Относительная интенсивность 6,2 10,1 9,0 6,9 11,0 5,1 12,3 20,3 12,6 19,7 13,1 50,5 14,1 13,5 15,6 5,1 16,4 17,5 16,5 20,3 16,9 24,1 17,8 33,2 18,1 100,0 18,3 14,2 18,9 70,0 20,4 8,3 21,1 15,8 21,6 14,9 21,8 36,2 22,1 25,5 22,9 10,3 23,2 6,1 24,4 13,2 24,7 17,0 25,6 26,4 26,3 41,9 27,0 21,9 27,3 12,4

Изобретение относится к кристаллической форме N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать бромодомены, на основе указанного соединения и способу ее получения. Технический результат – получена новая форма N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения, например, злокачественного новообразования, заболевания почек, аутоиммунных заболеваний. 12 н. и 14 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.

1. Выделенная кристаллическая форма N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

2. Выделенная кристаллическая форма N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий следующие значения пика 2θ±0,2: 6,2°, 9,0°, 11,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 15,6°, 16,4°, 16,5°, 16,9°, 17,8°, 18,1°, 18,3°, 18,9°, 20,4°, 21,1°, 21,6°, 21,8°, 22,1°, 22,9°, 23,2°, 24,4°, 24,7°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

3. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три, четыре, пять или шесть значений пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

4. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий шесть значений пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

5. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий пять значений пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

6. Кристаллическая форма по п. 1 имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий четыре значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

7. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

8. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий следующие значения пика 2θ±0,2: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6° и 15,6°.

9. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий следующие значения пика 2θ±0,2: 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

10. Кристаллическая форма по п. 2, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий значения пика ±0,2 в положениях 2θ: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 16,4°, 16,5°, 16,9°, 17,8°, 18,1°, 18,3° и 18,9°.

11. Кристаллическая форма по п. 2, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий значения пика ±0,2 в положениях 2θ 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1°, 14,1°, 18,1° и 18,9°.

12. Кристаллическая форма по п. 2, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий значения пика ±0,2 в положениях 2θ 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1° и 18,1°.

13. Кристаллическая форма по п. 2, имеющая профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий значения пика ±0,2 в положениях 2θ 9,0°, 12,3°, 12,6°, 13,1° и 18,1°.

14. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая эндотерму термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии от 240 до 242°C.

15. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая эндотерму термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии приблизительно 241°C.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать бромодомены, содержащая выделенную кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

17. Способ лечения рака у индивидуума, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

18. Способ по п. 17, где рак выбран из группы, состоящей из: невриномы слухового нерва, острого лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, острого миелоцитарного лейкоза (моноцитарного, миелобластного, аденокарциномы, ангиосаркомы, астроцитомы, миеломоноцитарного и промиелоцитарного), острого T-клеточного лейкоза, базально-клеточной карциномы, карциномы желчных протоков, рака мочевого пузыря, рака головного мозга, рака молочной железы, бронхогенной карциномы, рака шейки матки, хондросаркомы, хордомы, хориокарциномы, хронического лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза, хронического миелоцитарного (гранулоцитарного) лейкоза, хронического миелогенного лейкоза, рака толстого кишечника, колоректального рака, краниофарингиомы, цистаденокарциномы, диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфомы, диспролиферативных изменений (дисплазий и метаплазий), эмбриональной карциномы, рака эндометрия, эндотелиосаркомы, эпендимомы, эпителиальной карциномы, эритролейкоза, рака пищевода, эстроген-рецептор-положительного рака молочной железы, эссенциальной тромбоцитемии, опухоли Юинга, фибросаркомы, фолликулярной лимфомы, герминогенной опухоли яичка, глиомы, глиобластомы, глиосаркомы, болезни тяжелых цепей, гемангиобластомы, гепатомы, печеночноклеточного рака, гормон-рефрактерного рака предстательной железы, лейомиосаркомы, лейкоза, липосаркомы, рака легких, лимфангиоэндотелиосаркомы, лимфангиосаркомы, лимфобластного лейкоза, лимфомы (Ходжкина и неходжкинской), злокачественных новообразований и гиперпролиферативных нарушений мочевого пузыря, молочной железы, толстого кишечника, легкого, яичников, поджелудочной железы, предстательной железы, кожи и матки, лимфоидных злокачественных новообразований T-клеточного или B-клеточного происхождения, лейкоза, лимфомы, медуллярной карциномы, медуллобластомы, меланомы, менингиомы, мезотелиомы, множественной миеломы, миелогенного лейкоза, миеломы, миксосаркомы, нейробластомы, NUT-карциномы (NMC), немелкоклеточного рака легких, олигодендроглиомы, рака полости рта, остеогенной саркомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, папиллярных аденокарцином, папиллярной карциномы, пинеаломы, истинной полицитемии, рака предстательной железы, рака прямой кишки, почечноклеточной карциномы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, саркомы, карциномы сальных желез, семиномы, рака кожи, мелкоклеточного рака легких, солидных опухолей (карцином и сарком), мелкоклеточного рака легких, рака желудка, плоскоклеточной карциномы, синовиомы, карциномы потовых желез, рака щитовидной железы, макроглобулинемии Вальденстрема, опухолей яичка, рака матки и опухоли Вильмса.

19. Способ получения фармацевтической композиции, обладающей способностью ингибировать бромодомены, содержащей N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамид и фармацевтически приемлемый носитель, включающий:

смешивание выделенной кристаллической формы N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°, с фармацевтически приемлемым носителем.

20. Композиция, обладающая способностью ингибировать бромодомены, содержащая более 90% (мас./мас.) кристаллической формы II N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида, где кристаллическая форма имеет профиль порошковой рентгеновской дифракции, содержащий три или более значения пика 2θ±0,2, выбранных из группы, состоящей из: 6,2°, 9,0°, 12,3°, 12,6°, 15,6°, 22,1°, 25,6°, 26,3°, 27,0° и 27,3°.

21. Способ лечения острого заболевания или состояния почек у индивидуума, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, где указанное острое заболевание или состояние почек выбрано из группы, состоящей из: заболевания почек, вызываемого ишемически-реперфузионным повреждением, заболевания почек, вызываемого кардиохирургической или полостной операцией, заболевания почек, вызываемого чрескожным коронарным вмешательством, заболевания почек, вызываемого рентгеноконтрастным средством, заболевания почек, вызываемого сепсисом, заболевания почек, вызываемого пневмонией, и заболевания почек, вызываемого лекарственной токсичностью.

22. Способ лечения хронического заболевания или состояния почек у индивидуума, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель, где указанное хроническое заболевание или состояние почек выбрано из группы, состоящей из: диабетической нефропатии, гипертонической нефропатии, ВИЧ-ассоциированной нефропатии, гломерулонефрита, волчаночного нефрита, IgA-нефропатии, фокально-сегментарного гломерулосклероза, мембранозного гломерулонефрита, болезни минимальных изменений, поликистоза почек и тубулоинтерстициального нефрита.

23. Способ лечения заболевания или состояния у индивидуума, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из болезни Аддисона, острой подагры, анкилозирующего спондилита, астмы, атеросклероза, болезни Бехчета, буллезного дерматита, кардиомиопатии, гипертрофии сердца, хронической обструктивной болезни легких (COPD), болезни Крона, дерматита, экземы, гигантоклеточного артериита, гломерулонефрита, сердечной недостаточности, гепатита, гипофизита, воспалительного заболевания кишечника, синдрома Кавасаки, волчаночного нефрита, рассеянного склероза, миокардита, миозита, нефрита, отторжения трансплантата органа, остеоартрита, панкреатита, перикардита, нодозного полиартериита, пневмонита, первичного биллиарного цирроза, псориаза, псориатического артрита, ревматоидного артрита, склерита, склерозирующего холангита, сепсиса, системной красной волчанки, синдрома Такаясу, токсического шока, тиреоидита, диабета I типа, язвенного колита, увеита, витилиго, васкулита и гранулематоза Вегенера.

24. Способ лечения синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД) у индивидуума, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

25. Способ лечения заболевания или состояния у индивидуума, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, где указанное заболевание или состояние выбрано из группы, состоящей из: ожирения, дислипидемии, гиперхолестеринемии, болезни Альцгеймера, метаболического синдрома, жирового гепатоза, диабета II типа, резистентности к инсулину, диабетической ретинопатии и диабетической невропатии.

26. Способ контрацепции у индивидуума мужского пола, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму N-[4-(2,4-дифторфенокси)-3-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)фенил]этансульфонамида по п. 1 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.