Способ прогнозирования риска развития лимфогенных осложнений после радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией Российский патент 2021 года по МПК A61B5/00 G01N33/53 

Изобретение относится к медицине, а именно к онкоурологии, и может быть использовано для оценки прогноза развития лимфогенных осложнений у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии (РПЭ) с тазовой лимфаденэктомией (ТЛАЭ).

Описан способ прогнозирования локального рецидива опухоли предстательной железы после радикальной простатэктомии (RU 2274416 С1, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 20.04.2006 г.). В послеоперационном периоде определяют наличие дизурии и ее длительность, странгурию, императивные позывы на мочеиспускание, наличие стриктуры уретры и интраоперационного повреждения наружного сфинктера уретры, после чего рассчитывают показатель риска локального рецидивирования по определенной формуле. Однако данный способ неприменим к прогнозу развития лимфогенных осложнений у больных раком предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ.

Описан способ прогнозирования риска развития стеноза везикоуретрального анастомоза после радикальной простатэктомии (RU 2631606 С1, ИАЗ ЮНЦ РАН, 25.09.2017 г.). Для этого проводят гистологическое исследование парапростатических тканей области шейки мочевого пузыря, включающее подсчет клеток воспалительного инфильтрата: лимфоциты, моноциты, плазмоциты в парапростатических тканях области шейки мочевого пузыря. А также определяют площадь распространения фиброза в препаратах, окрашенных азокармином по Гейденгайну. При количестве лимфоидных клеток свыше 30 в поле зрения при объективе 40 и окулярах 10 (×400) и при замещении соединительнотканными волокнами более 2/3 площади препарата в поле зрения прогнозируют высокий риск развития стеноза. Однако данный способ неприменим к прогнозу развития лимфогенных осложнений у больных раком предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ.

Наиболее близким к патентуемому способу является способ прогнозирования риска осложнений монополярной трансуретральной энуклеации доброкачественной гиперплазии предстательной железы (RU 2698623 С1, Глыбочко Петр Витальевич и др., 28.08.2019 г. - прототип). Для этого определяют показатель А, характеризующий прогнозируемый исход операции в отношении возможных интраоперационных осложнений. Определяют показатель В, характеризующий прогнозируемый исход операции в отношении возможных ранних послеоперационных осложнений. Данные показатели рассчитываются на основе информативных факторов риска пациента исходя из данных его опроса, измеренных факторов риска пациента, характеризующих его текущее состояние, определения преобразованных значений факторов риска, выраженных в условных баллах. Прогнозируют вероятный риск осложнений на основе соотношения между показателями А и В. При этом, если А<В, то вероятность возможных осложнений высокая. Если А≥В, то вероятность осложнений низкая. Способ обеспечивает точное и достоверное прогнозирование возможных интраоперационных и послеоперационных осложнений у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, за счет учета взаимосвязи между факторами риска и клинико-лабораторными, а также инструментальными показателями. Однако данный способ неприменим к прогнозу развития лимфогенных осложнений у больных раком предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ.

Патентуемый способ направлен на решение технической проблемы и достижение технического результата, состоящего в повышения точности и достоверности прогнозирования возможных лимфогенных осложнений после РПЭ с ТЛАЭ у пациентов, оперированных по поводу рака предстательной железы с целью повышения эффективности хирургического лечения, сокращения числа этих осложнений и времени пребывания в стационаре.

Способ прогнозирования риска развития лимфогенных осложнений после радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией, включает определение информативных факторов риска пациента исходя из данных его опроса, измерение параметров пациента, характеризующих его текущее состояние, определение факторов риска, выраженных в условных баллах, и вычисление показателя р вероятного риска осложнений по формуле:

где: е - основание натурального логарифма и равно 2,718; Z=-2,641+1,336 × X₁ + 0,769 × X₂ - 0,032 × X₃ - 1,056 × Х₄ + 0,729 × X₅+0,669 × X₆ + 0,611 × X₇ - 0,685 × X₈ + 22,699 × X₉ + 0,318 × X₁₀ + 0,966 × X₁₁ + 1,302 × X₁₂ + 0,792 × X₁₃+1,256 × X₁₄ - 1,610 × X₁₅;

X₁ - X₁₅ - факторы риска, выраженные в условных баллах:

X₁ - возраст, при этом X₁=0 при возрасте ≤ 65 лет и X₁=1 при возрасте >65 лет;

Х₂ - индекс массы тела, при этом Х₂=0 при индексе массы тела <25 кг/м² и Х₂=1 при индексе массы тела ≥25 кг/м²;

Х₃ - ПСА общий, при этом Х₃=0, если ПСА общий <4 нг/мл и Х₃=1, если ПСА общий ≥4 нг/мл;

Х₄ - объем предстательной железы по ТРУЗИ, при этом Х₄=0 при объеме предстательной железы <30 см³ и Х₄=1 при объеме предстательной железы ≥30 см³;

Х₅ - физический статус пациента по классификации ASA (Американского общества анестезиологов), при этом Х₅=0 при ASA<3 и Х₅=1 при ASA≥3;

Х₆ - стадия первичной опухоли (рТ), при этом Х₆=0 при стадии первичной опухоли (рТ)<3 и Х₆=1 при стадии первичной опухоли (рТ)≥3;

Х₇ - метастатическое поражение лимфатических узлов (pN), при этом Х₇=0 при отсутствии метастазов и Х₇=1 при наличии метастазов;

Х₈ - индекс Глисона после оперативного вмешательства, при этом Х₈=0, если индекс Глисона ≤ 6 и Х₈=1, если индекс Глисона ≥ 7;

Х₉ - неоадъювантная гормональная терапия, при этом Х₉=0, если неоадъювантная гормональная терапия не проводилась и Х₉=1, если неоадъювантная гормональная терапия проводилась;

Х₁₀ - время оперативного вмешательства, при этом Х₁₀=0, если время оперативного вмешательства ≤ 150 мин и Х₁₀=1, если время оперативного вмешательства > 150 мин;

Х₁₁ - кровопотеря во время оперативного вмешательства, при этом Х₁₁=0, если кровопотеря во время оперативного вмешательства ≤ 100 мл и X₁₁=1, если кровопотеря во время оперативного вмешательства > 100 мл;

Х₁₂ - количество удаленных лимфатических узлов, при этом X₁₂=0, если количество удаленных лимфатических узлов ≤ 11 и X₁₂=1, если количество удаленных лимфатических узлов > 11;

Х₁₃ - доступ при РПЭ, при этом Х₁₃=0, если доступ был трансперитонеальным и X₁₃=1, если доступ был экстраперитонеальным;

Х₁₄ - тазовая лимфаденэктомия, при этом Х₁₄=0, если выполнялась стандартная и Х₁₄=1, если выполнялась расширенная;

X₁₅ - дренажи, при этом X₁₅=0, если дренажи устанавливались и X₁₅=1, если дренажи не устанавливались.

При показателе р менее 0,5 риск развития лимфогенных осложнений прогнозируют как невысокий, а при показателе равном или большем 0,5 - как высокий.

Новым в изобретении является выявление основных факторов риска, которые оказывают значимое влияние на развитие лимфогенных осложнений у пациентов со злокачественным образованием предстательной железы после радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией, а также формула и конкретное значение р>0,5 для определения вероятности развития этих осложнений.

Способ позволяет спрогнозировать развитие лимфогенных осложнений у больных раком предстательной железы после радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией, что является техническим результатом изобретения.

Сущность изобретения заключается в следующем.

При разработке способа было исследовано 203 пациента с раком предстательной железы после РПЭ с тазовой лимфаденэктомией. Были сформированы 2 группы - 118 пациентов, у которых послеоперационный период протекал без лимфогенных осложнений (без формирования лимфатических кист, отсутствовали лимфорея и лимфостаз половых органов или нижних конечностей) и 85 пациентов, у которых были отмечены лимфогенные осложнения (формирование лимфатических кист, развитие лимфореи и лимфостаза половых органов или нижних конечностей).

Для проведения математического моделирования прогноза развития лимфогенных осложнений сформирована выборка прогностических факторов риска, которые теоретически могли повлиять на развитие этих осложнений (всего 15 факторов риска). Они были преобразованы в условные баллы (0 или 1). Факторы риска и их значения, преобразованные в условные баллы, представлены в таблице 1.

Далее на основании частоты встречаемости каждого фактора риска в группах пациентов с осложнениями и без осложнений рассчитывались уровни значимости для каждого фактора риска при помощи бинарного логистического регрессионного анализа. Бинарный логистический регрессионный анализ влияния факторов риска по уровню значимости представлен в таблице 2.

Обработка полученных данных проводилась с использованием программы Statistica (версии 8.0, StatSoft Inc., США). Для количественных показателей были рассчитаны: среднее значение (М), среднеквадратическое отклонение (SD), ошибка среднего (m), 95% доверительный интервал, медиана (Me), интерквартильный размах (Q_25% - Q_75%). Для качественных и порядковых показателей - частоты (%).

Все полученные количественные параметры были проверены на соответствие нормальному распределению с помощью критерия Шапиро-Уилка. Предполагалось, что исследуемое распределение не отличается от нормального распределения (нулевая гипотеза - что распределения одинаковые). При полученном р<0,05 нулевую гипотезу отвергали, считали, что исследуемое распределение отличалось от нормального.

Числовые параметры, имеющие нормальное распределение, представлены в формате М±SD, где М - среднее значение, SD - стандартное отклонение среднего значения. Параметры, имеющие распределение, отличное от нормального, представлены в формате Me (С_25% - Q_15%), где Me - медиана, а С_25% и Q_75%, верхний и нижний квартили.

Для нахождения различий между группами пациентов для числовых показателей использовали t-критерий Стьюдента для 2-х независимых выборок. В случае неподтверждения гипотезы о нормальном распределении для сравнения количественных данных применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни для несвязанных совокупностей.

Для определения различий в числовых показателях, изменявшихся в ходе лечения, применяли парный критерий Стьюдента для 2-х зависимых выборок, при отсутствии нормального распределения использовали непараметрический метод - Т-критерий Вилкоксона.

Для сравнения дихотомических показателей между независимыми выборками и установления достоверных различий между ними использовали метод Хи-квадрат с поправкой Иетса на непрерывность (χ²), а также точный критерий Фишера для небольших выборок. При невозможности применения критерия Хи-квадрат (все ожидаемые числа > 5) использовался Z-критерий (аналог t-критерия Стьюдента для долей), а для случая 0% и 100% - с поправкой для концевых точек.

Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.

В работе был рассчитан относительный риск (RR) возникновения осложнений, который вычисляли по методу Woolf. Статистическую достоверность отличия RR от 1 (р) определяли по точному двустороннему критерию Фишера для четырехполосных таблиц. Также было рассчитано отношение шансов (OR) возникновения осложнений по методу Katz.

Был проведен корреляционный анализ Спирмена для выбора независимых факторов для дальнейшего определения возможных предикторов для построения многофакторных моделей прогноза лимфогенных осложнений.

Для исследования влияния нескольких независимых переменных на одну зависимую переменную использовался - бинарный логистический регрессионный анализ.

Используя бинарный логистический регрессионный анализ, была определена вероятность развития лимфогенных осложнений по следующей формуле:

где: е - основание натурального логарифма и равно 2,718; z - показатель, который определяется по следующей формуле:

,

где: А - константа равная -2,641; b_i - коэффициенты, расчет которых является задачей бинарного логистического регрессионного анализа, имеют следующие значения: b₁=1,336; b₂=0,769; b₃=-0,032; b₄=-1,056; b₅=0,729; b₆=0,669; b₇=0,611; b₈=-0,685; b₉=22,699; b₁₀=0,318; b₁₁=0,966; b₁₂=1,302; b₁₃=0,792; b₁₄=1,256; b₁₅=-1,610; X_i - преобразованное значение i-го фактора риска, выраженного в условных баллах, при этом факторами риска являются: X₁ - возраст, при этом X₁=0 при возрасте ≤ 65 лет и X₁=1 при возрасте > 65 лет; Х₂ - индекс массы тела, при этом Х₂=0 при индексе массы тела < 25 кг/м и Х₂=1 при индексе массы тела ≥ 25 кг/м; Х₃ - ПСА общий, при этом Х₃=0, если ПСА общий < 4 нг/мл и Х₃=1, если ПСА общий ≥ 4 нг/мл; Х₄ - объем предстательной железы по ТРУЗИ, при этом Х4=0 при объеме предстательной железы < 30 см и Х₄=1 при объеме предстательной железы>30 см³; Х₅ - ASA - физический статус пациента по классификации ASA (Американского общества анестезиологов), при этом Х₅=0 при ASA<3 и Х₅=1 при ASA≥3; Х₆ - стадия первичной опухоли (рТ), при этом Х₆=0 при стадии первичной опухоли (рТ)<3 и Х₆=1 при стадии первичной опухоли (рТ)>3; Х₇ - метастатическое поражение лимфатических узлов (pN), при этом Х₇=0 при отсутствии метастазов и Х₇=1 при наличии метастазов; Х₈ - индекс Глисона после оперативного вмешательства, при этом Х₈=0, если индекс Глисона<6 и Х₈=1, если индекс Глисона>7; Х₉ - неоадъювантная гормональная терапия, при этом Х₉=0, если неоадъювантная гормональная терапия не проводилась и Х₉=1, если неоадъювантная гормональная терапия проводилась; Х₁₀ - время оперативного вмешательства, при этом Х₁₀=0, если время оперативного вмешательства ≤ 150 мин и Х₁₀=1, если время оперативного вмешательства >c 150 мин; Х₁₁ - кровопотеря во время оперативного вмешательства, при этом Х₁₁=0, если кровопотеря во время оперативного вмешательства ≤ 100 мл и Х₁₁=1, если кровопотеря во время оперативного вмешательства > 100 мл; Х₁₂ - количество удаленных лимфатических узлов, при этом X₁₂=0, если количество удаленных лимфатических узлов ≤ 11 и X₁₂=1, если количество удаленных лимфатических узлов > 11; Х₁₁ - доступ при РПЭ, при этом Х₁₃=0, если доступ был трансперитонеальным и Х₁₃=1, если доступ был экстраперитонеальным; X₁₄ - тазовая лимфаденэктомия, при этом Х₁₄=0, если выполнялась стандартная и X₁₄=1, если выполнялась расширенная; X₁₅ - дренажи, при этом Х₁₅=0, если дренажи устанавливались и Х₁₅=1, если дренажи не устанавливались.

Таким образом, если вероятность развития лимфогенных осложнений (р), рассчитанная данным способом, менее 0,5 (р<0,5) - риск осложнений считается невысоким, а в случае если полученное значение равно или больше 0,5 (р>0,5) - риск осложнений считается высоким.

Чувствительность и специфичность оценивались при помощи ROC-анализа. Количественная интерпретация результатов проводилась по ROC-кривым с оценкой показателя AUC (Area under ROC curve - площадь под ROC-кривой). Площадь под кривой (AUC) оказалась равной 0,818 (95% ДИ 0,76 - 0,877; р<0,001), фиг. 1.

На фиг. 1 представлена ROC-кривая прогнозирования развития лимфогенных осложнений у больных раком предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ, при использовании заявляемого способа.

Далее была проведена кросс-проверка. Результаты случаев оперативного лечения рака предстательной железы по наличию или отсутствию лимфогенных осложнений представлены в таблице 3.

Чувствительность данной модели в плане предсказания лимфогенных осложнений составила 81,18%, а специфичность - 87,29%. Общая точность модели - 84,73%. Результаты расчетов представлены в таблице 4.

Приводим клинические примеры реализации заявляемого изобретения. Клинический пример 1.

Больной К., 59 лет (X₁). Заключительный клинический диагноз: ацинарная аденокарцинома предстательной железы рТ3а (Х₆) N1 (Х₇) Мо (3+4=7 по Глисону (X₈)), ISUP 2. Сопутствующая патология: Гипертоническая болезнь II ст., артериальная гипертензия 2 ст., риск ССО 4 (очень высокий) (Х₅); индекс массы тела - 30,30 кг/м (Х₂). Общий уровень ПСА до операции 80,0 нг/мл (Х₃), объем предстательной железы по данным ТРУЗИ 53,10 см³ (X₄). Неоадъювантная гормональная терапия не проводилась (Х₉).

Пациенту в университетской клинике урологии РНИМУ им. Н.И. Пирогова на базе ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова была выполнена позадилонная РПЭ (Х_!3) с расширенной тазовой лимфаденэктомией (Х₁₁), количество удаленных лимфатических узлов - 15 (X₁₂). Время оперативного вмешательства составило 150 мин (Х₁₃), а кровопотеря 400 мл (Х₁₄). Полость малого таза задренировали 1 страховым дренажом (X₁₅).

При оценке риска развития лимфогенных осложнений был использован разработанный способ:

Z=-2,641+1,336 × 0+0,769 × 1 - 0,032 × 1 - 1,056 × 1+0,729 × 1 + 0,669 × 1+0,611 × 1 - 0,685 × 1+22,699 × 0+0,318 × 0+0,966 × 1+1,302 × 1+0,792 × 1+1,256 × 1 - 1,610 × 0; Z=2,68; р=0,93.

Таким образом, значение р>0,5, что позволяет предсказать высокий риск развития лимфогенных осложнений у этого больного раком предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ.

Так через 2 месяца у пациента сформировалась симптоматическая лимфатическая киста в области подвздошных сосудов малого таза. Пациенту была выполнена открытая марсупиализация лимфоцеле. Послеоперационный период протекал без особенностей. Клинический пример 2.

Больной Ж., 66 лет (Xi). Заключительный клинический диагноз: ацинарная аденокарцинома предстательной железы pT2b (Х₆) N₀ (Х₇) Мо (4+3=7 по Глисону (Х₈)), ISUP 3. Сопутствующая патология: Гипертоническая болезнь II ст., артериальная гипертензия 2 ст., риск ССО 4 (очень высокий) (Х₅); индекс массы тела - 26,50 кг/м (Х₂). Общий уровень ПСА до операции 4,39 нг/мл (Х₃), объем предстательной железы по данным ТРУЗИ 40,60 см (Хд). Неоадъювантная гормональная терапия не проводилась (Х₉).

Пациенту в университетской клинике урологии РНИМУ им. Н. И. Пирогова на базе ГКБ №1 им. Н.И. Пирогова была выполнена лапароскопическая РПЭ (Х₎₃) со стандартной тазовой лимфаденэктомией (Х₁₁), количество удаленных лимфатических узлов - 10 (X₁₂). Время оперативного вмешательства составило 140 мин (Х₁₃), а кровопотеря 150 мл (Х₁₄). Полость малого таза задренировали 1 страховым дренажом (X₁₅).

При оценке риска развития лимфогенных осложнений был использован разработанный способ:

Z=-2,641+1,336 × 1+0,769 × 1 - 0,032 × 1 - 1,056 × 1 + 0,729 × 1+0,669 × 0+0,611 × 0 - 0,685 × 1 + 22,699 × 0+0,318 × 0+0,966 × 1+1,302 × 0+0,792 × 0+1,256 × 0 - 1,610 × 0; Z=-0,614; р=0,35.

Таким образом, значение р<0,5, что позволяет предсказать невысокий риск развития лимфогенных осложнений у этого больного раком предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ.

Действительно, у пациента не было зафиксировано развития лимфогенных осложнений в раннем или позднем послеоперационных периодах.

Патентуемый способ апробирован на 203 больных со злокачественным образованием предстательной железы после РПЭ с ТЛАЭ и позволяет своевременно предсказать вероятность развития лимфогенных осложнений и провести мероприятия по оптимизации лечебно-диагностической тактики для улучшения течения и исхода оперативного вмешательства.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для прогнозирования риска развития лимфогенных осложнений после радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией. Определяют факторы риска. Рассчитывают показатель р по приведенной формуле. При показателе р менее 0,5 риск развития лимфогенных осложнений прогнозируют как невысокий, а при показателе равном или большем 0,5 - как высокий. Способ обеспечивает повышение точности и достоверности прогнозирования возможных лимфогенных осложнений после РПЭ с ТЛАЭ у пациентов, оперированных по поводу рака предстательной железы, повышение эффективности хирургического лечения, сокращение осложнений и времени пребывания в стационаре за счет оценки комплекса наиболее значимых факторов риска. 1 ил., 4 табл., 2 пр.

Способ прогнозирования риска развития лимфогенных осложнений после радикальной простатэктомии с тазовой лимфаденэктомией включает определение информативных факторов риска пациента исходя из данных его опроса, измерение параметров пациента, характеризующих его текущее состояние, определение факторов риска, выраженных в условных баллах, и вычисление показателя р вероятного риска осложнений по формуле:

где: е - основание натурального логарифма и равно 2,718; Z=-2,641+1,336 × X₁ + 0,769 × X₂ - 0,032 × X₃ - 1,056 × Х₄ + 0,729 × X₅+0,669 × X₆ + 0,611 × X₇ - 0,685 × X₈ + 22,699 × X₉ + 0,318 × X₁₀ + 0,966 × X₁₁ + 1,302 × X₁₂ + 0,792 × X₁₃+1,256 × X₁₄ - 1,610 × X₁₅;

X₁ - X₁₅ - факторы риска, выраженные в условных баллах:

X₁ - возраст, при этом X₁=0 при возрасте ≤ 65 лет и X₁=1 при возрасте > 65 лет;

Х₂ - индекс массы тела, при этом Х₂=0 при индексе массы тела < 25 кг/м² и Х₂=1 при индексе массы тела ≥ 25 кг/м²;

Х₃ - ПСА общий, при этом Х₃=0, если ПСА общий < 4 нг/мл, и Х₃=1, если ПСА общий ≥ 4 нг/мл;

Х₄ - объем предстательной железы по ТРУЗИ, при этом Х₄=0 при объеме предстательной железы < 30 см³ и Х₄=1 при объеме предстательной железы ≥30 см³;

Х₅ - физический статус пациента по классификации ASA (Американского общества анестезиологов), при этом Х₅=0 при ASA<3 и Х₅=1 при ASA≥3;

Х₆ - стадия первичной опухоли (рТ), при этом Х₆=0 при стадии первичной опухоли (рТ)<3 и Х₆=1 при стадии первичной опухоли (рТ)>3;

Х₇ - метастатическое поражение лимфатических узлов (pN), при этом Х₇=0 при отсутствии метастазов и Х₇=1 при наличии метастазов;

Х₈ - индекс Глисона после оперативного вмешательства, при этом Х₈=0, если индекс Глисона ≤ 6, и Х₈=1, если индекс Глисона ≥ 7;

Х₉ - неоадъювантная гормональная терапия, при этом Х₉=0, если неоадъювантная гормональная терапия не проводилась, и Х₉=1, если неоадъювантная гормональная терапия проводилась;

Х₁₀ - время оперативного вмешательства, при этом Х₁₀=0, если время оперативного вмешательства ≤ 150 мин, и Х₁₀=1, если время оперативного вмешательства > 150 мин;

Х₁₁ - кровопотеря во время оперативного вмешательства, при этом Х₁₀=0, если кровопотеря во время оперативного вмешательства ≤ 100 мл, и Х₁₁=1, если кровопотеря во время оперативного вмешательства > 100 мл;

Х₁₂ - количество удаленных лимфатических узлов, при этом Х₁₂=0, если количество удаленных лимфатических узлов ≤ 11, и X₁₂=1, если количество удаленных лимфатических узлов > 11;

Х₁₃ - доступ при РПЭ, при этом X₁₃=0, если доступ был трансперитонеальным, и X₁₃=1, если доступ был экстраперитонеальным;

Х₁₄ - тазовая лимфаденэктомия, при этом X₁₄=0, если выполнялась стандартная, и X₁₄=1, если выполнялась расширенная;

X₁₅ - дренажи, при этом Х₁₅=0, если дренажи устанавливались, и Х₁₅=1, если дренажи не устанавливались,

и при показателе р менее 0,5 риск развития лимфогенных осложнений прогнозируют как невысокий, а при показателе равном или большем 0,5 - как высокий.