УСТРОЙСТВА И СПОСОБЫ ПРОКАЛЫВАНИЯ КАПСУЛЫ С ЦЕЛЬЮ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ ИЗ НЕЕ ПОРОШКОВОГО ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Российский патент 2019 года по МПК A61M15/00 

Перекрестная ссылка на родственные заявки

Приоритет настоящей заявки испрашивается на основании находящейся одновременно на рассмотрении патентной заявки US 13/719598, поданной 19 декабря 2012 г., и находящейся одновременно на рассмотрении предварительной патентной заявки US 61/733117, поданной 4 декабря 2012 г., содержание которых во всей полноте в порядке ссылки включено в настоящую заявку.

Область техники, к которой относится изобретение

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения предложены устройства и способы прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства.

Уровень техники

В медицине часто желательно введение пациентам лекарственных средств в различных формах. Хорошо известные способы введения лекарственных средств в организм человека включают, например, пероральный прием капсул и таблеток и внутривенную инъекцию с помощью игл для подкожных инъекций. Согласно другому примеру лекарственные средства вводят в дыхательные пути и легкие пациента через нос и рот. Некоторые из этих лекарственных средств, такие как средства для лечения астмы и/или других респираторных аномалий (например, бронхолитические средства, кортикостероиды и т.д.), могут воздействовать непосредственно на дыхательные пути. Другие средства могут вводиться в целях системного лечения, т.е. лечения какой-либо области в организме путем их всасывания из дыхательных путей через легочные ткани глубоко в легкие и кровоток. Каждое из этих лекарственных средств доступно в разнообразных формах, включая жидкотекучие среды, которые обычно вводят в виде пара или аэрозоля, а также твердые формы. Твердые формы для ингаляции обычно представляют собой мелкий сухой порошок. Могут использоваться специализированные устройства, такие как ингаляторы, чтобы пациенту было легче направлять эти средства в виде мелкого порошка в дыхательные пути.

Известны ингаляторы различных типов для введения порошковых лекарственных средств. Обычно порошковое лекарственное средство изначально содержится в капсуле. Чтобы порошок мог выйти из капсулы, сначала ингалятор должен создать отверстие в пленочной капсуле. Обычно это делается с использованием заостренных шипов или скобок, которые прокалывают капсулу. В частности, обычно пленочная капсула является тонкой и состоит из материала относительно низкой прочности, что облегчает прокалывание капсулы.

Обычно в капсуле содержится 20-30 мг традиционного порошка для ингаляции, получаемого путем сухого смешивания действующего лекарственного вещества с частицами лактозы в качестве носителя. Тем не менее, за счет плотности порошка, обычно составляющей порядка 1 г/см³, его объем обычно является небольшим. За счет небольшого объема, требуемый размер капсулы также является небольшим. Например, смешанное с лактозой средство может легко размещаться в капсуле 3-го (т.е. 0,30 см³) или меньшего размера. Тем менее, на практике окончательный выбор размера капсула чаще всего определяется соображениями удобства для пациентов, а не требованиями к объему, поскольку пациентам может быть сложным обращаться со слишком маленькими капсулами.

В случаях, когда необходимо доставлять малый объем порошка, требуемый объемный расход порошка (т.е. доставляемый в единицу времени требуемый объем порошка) через одно или несколько созданных к капсуле отверстий также является очень небольшим. Например, при плотности порошка приблизительно 1 г/см³ объем 25 мг наполнителя из смеси с лактозой с общим содержанием действующего лекарственного вещества 0,20 мг составляет приблизительно 0,025 см³. В этом примере объемный расход, требуемый для 5-секундной ингаляции, составляет всего 0,005 см³/сек.

Тем не менее, недавно в качестве альтернативы традиционным смесям с лактозой внедрены высокоэффективные порошки для ингаляций. Эти новые порошки отличаются высокой эффективностью доставки лекарства в легкие, что обычно достигается за счет использования порошков с низкой плотностью (т.е. обычно менее 0,10 г/см³). Эти менее плотные высокоэффективные порошки предъявляют новые требования к устройствам доставки, используемым пациентами.

Одним из них является необходимость более крупных капсул. Например, объем 25 мг порошка с плотностью 0,04 г/см³ составляет 0,625 см³. Для размещения этого объема порошка и обеспечения приемлемого промышленного наполнения требуется капсула по меньшей мере размера 0 (т.е. объемом 0,68 см³) и, возможно, даже 00 (т.е. объемом 0,95 см³),.

Другим требованием является необходимость высвобождения всей дозы за один вдох обычного взрослого пациента. Как описан выше, объемный расход, требуемый для традиционных порошковых смесей, является очень небольшим. Для сравнения, для полного высвобождения в течение 5-секундной ингаляции содержимого капсулы размером 00 (т.е. объемом 0,95 см³), заполненной 25 мг порошка с плотностью 0,04 г/см³ (т.е. объемом 0,625 см³), требуется объемный расход 0,125 см³/сек, что в 25 превышает объемный расход, требуемый в приведенном выше примере смесей с лактозой.

Шипы или скобки малого диаметры могут легко прокалывать капсулы, не вызывая их чрезмерной физической деформации, такой как обрушение стенок или свода капсулы. Применение шипов или скобок не создает сложностей в случае более плотных смесей с лактозой. В частности, за счет низких объемных расходов, требуемых для этих смесей, общая площадь отверстия может быть небольшой. Отверстие, проделанное, например, круглым шипом диаметром 1 мм, имеет площадь около 0,008 см². В первом приведенном выше примере (т.е. при использовании порошка большой плотности) для выпуска 25 мг порошка из смеси с лактозой с плотностью 1 г/см³ через отверстие этого размера за 5 секунд потребуется объемный поток около 0,625 см³/[см²сек]. Этот уровень легко достижим в капсульных ингаляторах. Тем не менее, во втором приведенном выше примере (т.е. при использовании порошка малой плотности) для выпуска 25 мг порошка из смеси с лактозой с плотностью 0,04 г/см³ через отверстие диаметром 1 мм за 5 секунд потребуется объемный поток около 15,625 см³/[см²сек]. Объемный поток этой величины недостижим на практике. Задача может быть решена путем увеличения площади отверстия, но для прокалывания большого отверстия в капсуле требуется приложение большой динамической нагрузки, что сразу обрушит капсулу до создания отверстия. Определенный эффект может достигаться за счет увеличения остроты механизма прокалывание, но он ограничен природой используемых металлов и технологий обработки давлением.

Соответственно, существует потребность в усовершенствованных устройствах и способах прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства. В частности, требуется усовершенствованный подход к созданию в капсуле отверстия достаточной площади, позволяющего высвобождать всю дозу порошка малой плотности без обрушения капсулы.

Краткое изложение сущности изобретения

Ингаляционное устройство согласно различным описанным вариантам осуществления позволяет доставлять большие дозы имеющих малую плотность порошков для ингаляции. В одном из вариантов осуществления решение этой задачи достигается в ингаляционном устройстве путем стратегического прокалывания наиболее прочной области капсулы (т.е. сводов) и ориентации прокалывающих элементов в направлении периметра сводов. Иными словами, прокалывающие элементы (например, отдельные зубцы или острия) размещены на большом расстоянии друг от друга и там, где большая часть их усилия передается цилиндрическим стенкам капсулы, и тем самым к своду прилагается минимально возможное усилие. За счет такой конструкции могут использоваться относительно большие шипы или острия скобок для создания больших отверстий в своде капсулы без ее обрушения. В частности, ингаляционное устройство может содержать шипы или скобки с большой площадью поперечного сечения, что обеспечивает существенное увеличение общей площади отверстия, доступной для выпуска из капсулы содержащейся в ней дозы.

В одном из вариантов осуществления предпочтительным положением центра каждого прокола является кольцевая область на поверхности свода, которая отстоит по меньшей мере на 40% (например, от около 40% до около 80% или от около 40% до около 60%) радиуса свода от центральной оси свода. Кроме того, в одном из таких вариантов осуществления предпочтительная общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 0,5% до около 2,2% общей площади поверхности капсулы или от около 3% до около 15% общей площади поверхности одного свода. Было обнаружено, что за счет этих конкретных сочетаний положения и площади поверхности проколов выгодно предотвращается обрушение капсулы при ее прокалывании. Кроме того, было обнаружено, что при такой площади поверхности проколов обеспечивается высвобождение всей дозы имеющего малую плотность (т.е. менее 0,10 г/см³) порошка из капсулы с достаточным объемным расходом и достижимой величиной объемного потока для того, чтобы обычный взрослый пациент мог употребить его за один вдох.

Согласно одной из особенностей вариантов осуществления изобретения предложено устройство для прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства. Устройство содержит камеру для размещения капсулы. Капсула имеет противолежащие своды и цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r стенок капсулы. Устройство дополнительно содержит механизм прокалывания по меньшей мере одного отверстии в по меньшей мере в одном своде. Центр каждого отверстия находится в пределах кольцевой области для прокалывания, имеющей радиус по меньшей мере 0,4r, а общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 0,5% до около 2,2% общей площади поверхности капсулы. Кольцевая область для прокалывания может иметь радиус, например, от около 0,4r до около 0,8r или от около 0,4r до около 0,6r.

Согласно другой особенности вариантов осуществления изобретения предложен способ прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства. Способ включает размещение в камере капсулы, которая имеет противолежащие своды и цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r стенок капсулы. Способ также включает прокалывание по меньшей мере одного отверстия по меньшей мере в одном своде. Центр каждого отверстия находится в пределах кольцевой области для прокалывания, имеющей радиус по меньшей мере 0,4r, а общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 0,5% до около 2,2% общей площади поверхности капсулы. Кольцевая область для прокалывания может иметь радиус, например, от около 0,4r до около 0,8r или от около 0,4r до около 0,6r.

В различных вариантах осуществления механизм прокалывания (который может содержать множество зубцов и может быть способным перемещаться между непрокалывающим положением и прокалывающим положением) сконфигурирован на прокалывание только одного свода. В таких случаях общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 3% до около 15% общей площади поверхности одного свода. В одном из вариантов осуществления капсула имеет объем по меньшей мере 0,50 см³. В капсуле может размещаться порошковое лекарственное средство, которое может иметь плотность менее 0,10 г/см³ и/или содержать леводопу в качестве действующего лекарственного вещества. При прокалывании свода капсулы из нее высвобождается порошковое лекарственное средство.

В некоторых вариантах осуществления наружная поверхность капсулы имеет толщину от около 0,08 мм до около 0,12 мм. Капсула (т.е. ее противолежащие своды и цилиндрический участок стенок) может быть изготовлена из такого материала, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или желатин.

В одном из вариантов осуществления устройство дополнительно содержит ингаляционный участок, соединенный с камерой. Ингаляционный участок может ограничивать, например, по меньшей мере одно отверстие для выпуска через него порошкового лекарственного средства. В свою очередь, камера может иметь стенку, ограничивающую множество каналов для впуска воздуха в камеру с целью рассеивания порошкового лекарственного средства, высвобождаемого из капсулы.

Согласно еще одной особенности вариантов осуществления изобретения предложена прокалываемая капсула. Прокалываемая капсула имеет противолежащие своды (по меньшей мере в одном из которых проколото по меньшей мере одно отверстие) и цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r. Центр каждого отверстия находится в пределах кольцевой области, имеющей радиус по меньшей мере 0,4r, а общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 0,5% до около 2,2% общей площади поверхности капсулы. Кольцевая область для прокалывания может иметь радиус, например, от около 0,4r до около 0,8r или от около 0,4r до около 0,6r.

В различных вариантах осуществления прокалывается только один свод капсулы. В таких случаях общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 3% до около 15% общей площади поверхности одного свода. В одном из вариантов осуществления прокалываемая капсула имеет объем по меньшей мере 0,50 см³. В прокалываемой капсуле может содержаться порошковое лекарственное средство, которое может иметь плотность менее 0,10 г/см³ и/или содержать леводопу в качестве действующего лекарственного вещества. Кроме того, наружная поверхность прокалываемой капсулы может иметь толщину около 0,08 мм до около 0,12 мм. Противолежащие своды и цилиндрический участок стенок прокалываемой капсулы могут быть изготовлены из такого материала, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или желатин.

Эти и другие задачи, а также преимущества и признаки вариантов осуществления настоящего изобретения станут ясны из следующего далее описания, сопровождающих его чертежей и формулы изобретения. Кроме того, подразумевается, что признаки различных описанных вариантов осуществления не являются взаимоисключающими и могут существовать в различных сочетаниях и разновидностях.

Краткое описание чертежей

Одинаковые элементы обозначены одинаковыми позициями на различных чертежах. Кроме того, чертежи необязательно представлены в масштабе, и обычно на них проиллюстрированы принципы изобретения. В следующем далее описании различные варианты осуществления настоящего изобретения описаны со ссылкой на следующие чертежи, на которых:

на фиг. 1 схематически проиллюстрирован вид спереди ингаляционного устройства согласно одному из вариантов осуществления изобретения,

на фиг. 2 показан вид в поперечном разрезе по линии 2-2 устройства, проиллюстрированного на фиг. 1,

на фиг. 3 представлена таблица стандартных размеров капсул,

на фиг. 4 схематически проиллюстрирован вид сбоку капсулы согласно одному из вариантов осуществления изобретения,

на фиг. 5 схематически проиллюстрирован вид сверху свода капсулы согласно одному из вариантов осуществления изобретения,

на фиг. 6 представлена таблица, иллюстрирующая процентную долю порошка, выпускаемую при различных площадях поверхности проколов капсулы,

на фиг. 7 показана диаграмма, иллюстрирующая процентную долю порошка, выпускаемую при различных площадях поверхности проколов капсулы,

на фиг. 8 представлена таблица, иллюстрирующая степень прогиба свода капсулы при различных положениях центра прокола в своде капсулы, и

на фиг. 9 показана диаграмма, иллюстрирующая степень прогиба свода капсулы при различных положениях центра прокола в своде капсулы.

Описание

В различных вариантах осуществления настоящего изобретения предложены устройства и способы прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства. В частности, в конкретной области капсулы выполняются проколы достаточного размера для того, чтобы из нее выпускалась вся доза имеющего малую плотность (т.е. менее 0,10 г/см³) порошка, которую обычный взрослый пациент мог бы употребить его за один вдох (т.е. которая высвобождается с достаточным объемным расходом и достижимой величиной объемного потока), но без обрушения капсулы.

На фиг. 1 показан вид спереди ингаляционного устройства 100 согласно одному из вариантов осуществления изобретения. Вид сзади устройства 100 преимущественно идентичен виду спереди. Как показано, устройство 100 содержит первый или нижний участок 120 корпуса и второй или верхний участок 130 корпуса разъемно соединенный с первым участком 120 корпуса. Верхний участок 130 корпуса и нижний участок 120 корпуса содержат плоскую область 132 и 122, соответственно, облегчающую захват корпуса пациентом. В одном из вариантов осуществления нижний участок 120 корпуса содержит наружный корпус 126 и внутренний корпус внутренний корпус 124, подвижно установленный внутри наружного корпуса 126. На пользовательском или ингаляционном конце устройства 100 находится съемный колпачок 110.

Предпочтительные материалы устройства 100 включают пластмассы, одобренные Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) и протестированные согласно Фармакопее США (USP). В одном из вариантов осуществления устройство 100 изготовлено методом литьевого формования, подробности которого хорошо известны специалистам в данной области техники.

На фиг. 2 показан вид в поперечном разрезе по линии 2-2 устройства 100, проиллюстрированного на фиг. 1. Как показано на фиг. 2, устройство 100 содержит ингаляционный или выпускной участок 220. Ингаляционный участок 220 содержит полусферическую область 222, которая ограничивает множество отверстий 224. Тем не менее, подразумевается, что настоящее изобретение не ограничено конкретным числом отверстий 224 и может быть сконфигурировано по меньшей мере с одним отверстием 224. Предусмотрен ингаляционный элемент 226, позволяющий пользователю вдыхать лекарственное средство. Ингаляционный элемент 226 может быть сконфигурирован как мундштук для вдыхания лекарственного средства через рот. В качестве альтернативы, ингаляционный элемент 226 может быть сконфигурирован как наконечник для вдыхания лекарственного средства через нос.

Устройство 100 также содержит цилиндрическую камеру 210, которая ограничена прямой стенкой 212 круглого поперечного сечения. Камера 210 имеет проксимальный конец 214, который соединен с ингаляционным участком 220, и противоположный дистальный конец 216. В частности, проксимальный конец 214 камеры 210 с возможностью движения жидкотекучей среды связан с ингаляционным участком 220. Как показано на фиг. 2, в камере 210 может размещаться капсула 219. Стенкой 212 ограничено множество каналов 218, которые сконфигурированы на подачу воздуха в камеру 210 с целью рассеяния порошкового лекарственного средства, высвобождаемого из капсулы 219. Подразумевается, что настоящее изобретение не ограничено конкретным числом каналов 218 и может быть сконфигурировано таким образом, чтобы был предусмотрен по меньшей мере один канал 218. Порошок, высвобождаемый из капсулы 219, рассеивается в камере 210, и пользователь вдыхает его через отверстия 224 и ингаляционный элемент 226.

На фиг. 3 представлена таблица 300 стандартных размеров капсул. В одном из вариантов осуществления изобретения капсула 219, применяемая в ингаляционном устройстве 100, имеет объем по меньшей мере 0,50 см³. Иными словами, как показано в Таблице 300 на фиг. 3, капсулой минимального применяемого размера является капсула размером 1. В качестве альтернативы, капсула 219 может иметь размер по меньшей мере 0 (т.е. 0,68 см³), 0Е (т.е. 0,70 см³), 00 (т.е. 0,95 см³) или 000 (т.е. 1,37 см³). Применимые капсулы 219 предлагаются, например, компанией Shionogi, Inc. (Флорхем-Парк, шт. Нью-Джерси, США).

В одном из вариантов осуществления в капсуле 219 хранятся или содержатся частицы, также именуемые в описании порошком. Капсула 219 может быть заполнена порошком любым способом, известным специалистам в данной области техники. Например, могут применяться технологии вакуумного заполнения или уплотнения. В одном из вариантов осуществления капсула 219 заполнена порошковым лекарственным средством, имеющие плотность менее 0,10 г/см³. Порошковое лекарственное средство, содержащееся в капсуле 219, также может содержать любое из разнообразных действующих лекарственных веществ, включая, например, леводопу. В одном из вариантов осуществления порошок, содержащийся в капсуле 219, имеет массу по меньшей мере 20 мг. В другом варианте осуществления масса порошка составляет по меньшей мере 25 мг и вплоть до приблизительно 30 мг.

Как показано на фиг. 2, ингаляционное устройство 100 также содержит механизм 230 прокалывания, который применяется для прокалывания по меньшей мере одного отверстия по меньшей мере в одном своде капсулы 219 с целью высвобождения содержащегося в ней порошкового лекарственного средства в камеру 210. В варианте осуществления, проиллюстрированном на фиг. 2, механизм 230 прокалывания сконфигурирован как преимущественно U-образная скобка с двумя зубцами 232. В одном из таких вариантов осуществления каждый из зубцов 232 имеет квадратное поперечное сечение 234, за счет чего обеспечивается острый конец и две режущие кромки. В качестве альтернативы, в качестве механизма 230 прокалывания может применяться один или множество прямых игольчатых приспособлений. Дополнительные примеры механизмов прокалывания, применимых для использования в ингаляционном устройстве 100, подробно описаны, например, в патенте US 6732732 и публикации патентной заявки US 2009/0025721, содержание которых во всей полноте в порядке ссылки включено в настоящую заявку. Механизм 230 прокалывания может быть сконфигурирован на прокалывание одного или в качестве альтернативы множества отверстий (через одно или в качестве альтернативы множество точек прокалывания в капсуле 219). Тем не менее, как описано далее, большее значение, чем фактическое число проколов имеет общая площадь поверхности всех проколов.

Механизм 230 прокалывания предпочтительно сконфигурирован на возможность перемещения между непрокалывающим положением (как показано на фиг. 2) и прокалывающим положением. В прокалывающем положении зубцы 232 протыкают или прокалывают в капсуле 219 отверстия. В одном из вариантов осуществления предусмотрен механизм смещения, который смещает механизм 230 прокалывания в непрокалывающем положении. В варианте осуществления, проиллюстрированном на фиг. 2, механизм смещения сконфигурирован как первая пружина 242, которая смещает преимущественно U-образную скобку 230 в непрокалывающем положении.

Как отмечено выше со ссылкой на фиг. 1, нижний участок 120 корпуса устройства 100 содержит внутренний корпус 124 и наружный корпус 126. Как показано на фиг. 2, на нижнем участке 120 корпуса находится вторая пружина 244. Вторая пружина 244 смещает внутренний корпус 124 в наружное положение. После сжатия второй пружины 244 внутренний корпус 124 перемещается из наружного положения во внутреннее положение и тем самым толкает нижний участок 120 корпуса в направлении верхнего участка 130 корпуса. В результате сжатия второй пружины 244 также сжимается первая пружина 242, что заставляет механизм 230 прокалывания перемещаться вверх в прокалывающее положение и протыкать или прокалывать отверстия в капсуле 219. После прекращения сжатия первая и вторая пружины 242, 244 возвращаются в смещенное положение и тем самым возвращают механизм 230 прокалывания в непрокалывающее положение и внутренний корпус 124 в наружное положение. В частности, после прекращения сжатия и с возвратом первой пружины 242 в смещенное положение зубцы 232 механизма 230 прокалывания выходят из капсулы 219. Вторая пружина 244 может действовать как резервное средство извлечения из капсулы 219 зубцов 232 механизма 230 прокалывания, если это не достигается с помощью первой пружины 242.

Хотя механизм 230 прокалывания ингаляционного устройства 100, показанного на фиг. 2, сконфигурирован на прокалывание только одного свода капсулы 219, в объем изобретения также входят другие конструкции. Например, специалисты в данной области техники поймут, что механизм 230 прокалывания также может быть рассчитан на прокалывание обоих сводов капсулы 219 (или может применяться второй механизм прокалывания).

На фиг. 2 также показана пара фланцев 252, выполненных на нижнем участке 120 корпуса. На верхнем участке 130 корпуса выполнена пара канавок 254, в которые могут входить фланцы 252 и тем самым соединять нижний и верхний участки 120, 130 корпуса. В одном из вариантов осуществления нижний и верхний участки 120, 130 корпуса соединены посредством скользящей посадки. Скользящая посадка может достигаться с использованием показанного на фиг. 2 сочетания канавки 254 и фланца 252. Специалистам в данной области техники известные другие альтернативные конфигурации скользящей посадки.

На фиг. 4 показан вид сбоку капсулы 219, которая может прокалываться с использованием ингаляционного устройства 100 согласно описанному выше примеру. Как показано, капсула 219 имеет первый свод 404, противолежащий второй свод 408 и цилиндрический участок 412 стенок, который ограничен радиусом r. Цилиндрический участок 412 стенок расположен между первым и вторым концами 416 и 420, где он достигает первого и второго сводов 404 и 408, соответственно.

На фиг. 5 показан вид сверху первого свода 404 (т.е. вид свода 404, если смотреть в направлении стрелки 424). Как показано, в первом своде 404 выполнено два прокола 504, 508 в пределах кольцевой области 428. Как дополнительно описано далее, кольцевая область 428 для прокалывания представляет собой предпочтительную для прокалывания отверстий 504, 508 область наружной поверхности 432 первого свода 404. В частности, в одном из вариантов осуществления механизм 230 прокалывания ингаляционного устройства 100 сконфигурирован на прокалывание центра каждого отверстия 504, 508 в пределах кольцевой области 428 для прокалывания.

В одном из вариантов осуществления наружная поверхность 432 капсулы 219 имеет толщину от около 0,08 мм до около 0,12 мм. Например, наружная поверхность 432 первого свода 404, второго свода 408 и цилиндрического участка 412 стенок может иметь толщину приблизительно 0,10 мм. Внутри этой наружной поверхности 432 капсула 219 может являться полой и, как описано выше, может быть по меньшей мере частично заполнена порошковым лекарственным средством. Относительно тонкая наружная поверхность 432 капсулы 219 (т.е. противолежащие своды 404 и 408 и цилиндрический участок 412 стенок) может быть образована такими материалами, как, например, гидроксипропилметилцеллюлоза или желатин.

Как показано на фиг. 4 и 5, на наружной поверхности 432 первого свода 404 находится кольцевая область 428 для прокалывания радиусом от около 0,4r до около 0,8r. Иными словами, предпочтительное положение центра каждого прокола 504, 508 находится в пределах кольцевой области свода 404, которая отстоит на от около 40% до около 80% радиуса свода от центральной оси 436 свода 404. Например, у капсулы 219 размером 00 (т.е. объемом 0,95 см³) кольцевая область 428 для прокалывания находится на расстоянии от около 0,16 см до около 0,32 см от центральной оси 436 свода 404. Было обнаружено, что при прокалывании свода 404 в этой области 428 большая часть усилия передается цилиндрической стенке 412 капсулы 219, и тем самым к своду 404 прилагается минимальное возможное усилие. Такой подход позволяет использовать в механизме 230 прокалывания относительно крупные зубцы 232, чтобы проделывать большие отверстия 504, 508 в своде 404 без обрушения капсулы 219.

В частности, когда механизм 230 прокалывания сконфигурирован на прокалывание только одного свода 404 капсулы 219 (как в случае, например, ингаляционного устройства 100, показанного на фиг. 2), общая совокупная площадь поверхности всех проколов 504, 508 может достигать около 15% общей площади поверхности свода 404. Например, на каждый прокол 504, 508 может приходиться около 7,5% общей площади поверхности свода 404, и, соответственно, в совокупности на проколы 504, 508 может приходиться около 15% общей площади поверхности свода 404. Это является существенной общей площадью отверстий, доступных для высвобождения дозы из капсулы 219.

По существу, при испытаниях было обнаружено, что полная доза имеющего малую плотность (т.е. менее 0,10 г/см³) порошка может быть высвобождена из капсулы 219 и употреблена обычным взрослым пациентом за один вдох (т.е. может быть высвобождена с достаточным объемным расходом и достижимой величиной объемного потока), когда совокупная общая площадь поверхности всех проколов составляет от около 3% до около 15% общей площади поверхности одного свода 404, что эквивалентно, совокупной общей площади поверхности всех проколов, составляющей от около 0,5% до около 2,2% общей площади поверхности всей капсулы 219. Например, предпочтительная общая площадь все проколов 504, 508 у капсулы 219 размером 00 (т.е. объемом 0,95 см³) составляет от около 0,03 см² до 0,14 см².

Результаты экспериментов и моделирования

Исследовали влияние общей совокупной площади поверхности всех проколов на эффективность доставки дозы с использованием репрезентативного высокоэффективного порошкового состава низкой плотности. В частности, заполнили капсулы размером 00 (т.е. объемом 0,95 см³) одинаковыми количествами порошка и прокололи в них отверстия с общей совокупной площадью поверхности от 0,027 см² до 0.066 см² (т.е. от 0,0042 кв. дюйма до 0,0102 кв. дюйма). Испытали приблизительно 30 капсул при каждом целевом значении площади отверстий. Затем определили долю заполнявшего капсулы порошка в процентах по весу, выпущенную во время имитированного вдоха, для каждой конфигурации отверстий. В частности, это исследование высвобождения дозы проводилось при расходе потока и характеристиках объема имитированного вдоха, типичных для пациентов-детей. Соответственно, исследование является репрезентативным для самого неблагоприятного варианта среди взрослых пациентов (т.е. исследование является репрезентативным для менее 5-10% взрослых). Результаты исследования представлены в Таблице 600 на фиг. 6 и на соответствующей диаграмме 700 на фиг. 7.

На основании результатов, представленных на фиг. 6 и 7, был заключено, что средняя доля порошка, вдыхаемого за один вдох, асимптотически стремится к 100% с увеличением площади проколов. Кроме того, изменчивость высвобождения дозы находится в обратной зависимости от общей совокупной площади поверхности всех проколов, поскольку стандартное отклонение (показатель изменчивости доставки дозы) уменьшается с увеличением площади проколов.

В частности, как видно из Таблицы 600 на фиг. 6, когда совокупная общая площадь поверхности всех проколов составляет около 0,5% общей площади поверхности всей капсулы, за один вдох пациента-ребенка из капсулы выпускается в среднем 48% порошка. Это показатель отображает нижний порог приемлемой процентной доли порошка, выпускаемой за один вдох пациента-ребенка. У обычного взрослого выпускаемая процентная доля порошка при общей совокупной общей площади поверхности всех проколов около 0,5% общей площади поверхности всей капсулы была бы значительно большей (например, преимущественно составляла бы полную дозу). Соответственно, эта минимальная величина площади поверхности проколов также отображает нижний порог приемлемой процентной доли порошка, выпускаемой за один вдох взрослого пациента.

Хотя процентная доля порошка, выпускаемая за один вдох пациента, возрастает с увеличением площади проколов, обычно это происходит асимптотически. Было обнаружено, что совокупная общая площадь поверхности всех проколов желательно не должна превышать около 2,2% общей площади поверхности всей капсулы, поскольку усилие прокалывания при создании проколов большего размера может приближаться к пределам нагрузки или превышать пределы нагрузки на типичные материалы капсулы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза и желатин. Кроме того, обычно совокупная общая площадь поверхности всех проколов не должна превышать около 2,2% общей площади поверхности всей капсулы, поскольку, как видно из Таблицы 600 на фиг. 6 и диаграммы 700 на фиг. 7, процентная доля порошка, выпускаемая из капсулы, обычно асимптотически стремится к 100%, и увеличение площади проколов дает от очень незначительной до нулевой выгоды (с точки зрения процентной доли порошка, выпускаемой из капсулы).

В объем изобретения также входит применение проколов, имеющих совокупную общую площадь поверхности в более узких пределах от около 0,5% до около 2,2% общей площади поверхности всей капсулы (например, минимально около 0,5%, около 0,8%, около 1,1% и/или около 1,3% общей площади поверхности всей капсулы в любом сочетании с максимальными величинами около 1,6%, около 1,8%, около 2,0% и/или около 2,2% общей площади поверхности всей капсулы).

Одним из ограничивающих факторов выбора положения прокола в своде капсулы является прочность материала капсулы и прогиб под действием нагрузки. Для проникновения наконечника через материал капсулы капсула должен преимущественно сохранять свою форму до того, как наконечник прокалывает поверхность капсулы. Если материал капсулы слишком сильно прогибается (например, внутрь) до прокалывания, свод капсулы будет иметь тенденцию к обрушению до того, как наконечник полностью проникнет в материал капсулы и создаст в нем отверстие. Путем анализа методом конечных элементов (FEA) с использованием механических свойств материала капсулы смоделировали реакцию материала капсулы на постоянную динамическую нагрузку в различных положениях на протяжении радиуса свода капсулы. Результаты этого анализа представлены в Таблице 800 на фиг. 8 и на соответствующей диаграмме 900 на фиг. 9.

Как видно из фиг. 8 и 9, в ответ на постоянное усилие нагрузки, аналогичное усилию, прилагаемому к материалу капсулы во время прокалывания, происходит изменение степени прогиба в области между 40% и 50% радиуса свода. При перемещении центра прокола из точки в положении 50% радиуса свода в направлении точки в положении 40% радиуса свода происходит переход от небольшого прогиба (который является обратимой или упругой деформацией) к неупругой или необратимой деформации. Это переход происходит, когда материал капсулы начинает прогибаться под действием нагрузки. После того, как достигнута эта точка перехода, эффективность прокалывания значительно снижается, поскольку свод капсулы будет не прокалываться, а продолжать прогибаться под действием возрастающей нагрузки.

С целью подтверждения этих результатов моделирования было проведено отдельное лабораторное исследование, в ходе которого определяли эффективность прокалывания при различных геометрических положениях двух прокалывающих наконечников. Исследование показало, что, когда положения центров проколов находились в области радиусом менее 0,4r, частота обрушения свода капсулы резко возрастала. Характер обрушения свода был таковым, что надежное высвобождение дозы было маловероятным при прокалывании свода в положениях в области радиусом менее 0,4r.

Соответственно, как упоминалось выше, предпочтительное положение центра каждого прокола находится в пределах кольцевой области свода капсулы, имеющей радиус по меньшей мере 0,4r (в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,5r). Например, кольцевая область для прокалывания может иметь радиус от около 0,4r до около 0,6r или от около 0,4r до около 0,8r. По существу, на практике кольцевая область для прокалывания может находиться в любой области на своде капсулы, имеющей минимальный радиус в пределах от около 0,4r, около 0,5r и/или около 0,6r в любом сочетании с максимальным радиусом до около 0,6r, около 0,7r и/или около 0,8r. Попытки прокалывания свода капсулы в области радиусом более 0,8r нежелательны по ряду причин. Например, в области радиусом более 0,8r зубец механизма прокалывания может соскальзывать со свода капсулы и/или разрывать цилиндрический участок стенок капсулы. При разрыве цилиндрического участка стенки капсулы может образовываться слишком большое отверстие, и/или от капсулы могут отрываться ее части и (потенциально) вдыхаться пациентом. При попытке прокалывания свода капсулы в области радиусом более 0,8r также может создаваться вредная боковая нагрузка на капсулу, под действием которой капсула прогибается внутрь камеры ингалятора.

Пример способа применения

Согласно одному из примеров способа применения ингаляционного устройства 100 пользователь (например, пациент) помещает капсулу 219, содержащую порошковое лекарственное средство, в цилиндрическую камеру 210. Когда пользователь сжимает ингаляционное устройство 100, механизм 230 прокалывания перемещается в направлении капсулы 219, прокалывает ее и выталкивает порошковое лекарственное средство в камеру 210. После поступления порошкового лекарственного средства в камеру 210 пользователь вдыхает его через отверстия 224 и ингаляционный элемент 226. Как было отмечено, ингаляционный элемент 226 может быть сконфигурирован как мундштук или наконечник. При последующих применениях пользователь просто заменяет порожнюю капсулу 219 другой капсулой 219, в которой содержится новая доза порошкового лекарственного средства.

Из описания некоторых вариантов осуществления изобретения специалисты в данной области техники поймут, что могут применяться другие варианты осуществления, содержащие описанные в изобретении идеи и не выходящие за пределы существа и объем изобретения. Соответственно, описанные варианты осуществления следует считать во всех отношениях иллюстрирующими, а не ограничивающими изобретение.

Группа изобретений относится к медицинской технике. Ингаляционное устройство содержит капсулу с порошковым лекарственным средством и устройство для прокалывания капсулы для высвобождения порошкового лекарственного средства из капсулы. Капсула содержит противолежащие своды; цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r стенок капсулы, измеренным от центральной оси противолежащих сводов; объем по меньшей мере 0,50 см³ и толщину от 0,08 до 0,12 мм. Устройство для прокалывания капсулы содержит камеру для размещения капсулы; и механизм сконфигурированный на прокалывание только в одном своде капсулы по меньшей мере одного отверстия, центр каждого из которых находится в пределах кольцевой области для прокалывания, ограниченной и определенной в одном своде радиусами 0,4 и 0,8 r. Общая площадь поверхности всех проколов составляет (i) от 0,5 до 2,2% общей площади поверхности капсулы и (ii) от 3 до 15% общей площади поверхности одного свода. Раскрыты прокалываемая капсула и способ прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства. Технический результат состоит в обеспечении высвобождения всей дозы порошка. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 9 ил.

1. Ингаляционное устройство, содержащее капсулу с порошковым лекарственным средством и устройство для прокалывания капсулы для высвобождения порошкового лекарственного средства из капсулы, где

капсула содержит:

противолежащие своды;

цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r стенок капсулы, измеренным от центральной оси противолежащих сводов;

объем по меньшей мере 0,50 см³ и

толщину от 0,08 до 0,12 мм,

устройство для прокалывания капсулы содержит:

камеру для размещения капсулы и

механизм, сконфигурированный на прокалывание только в одном своде капсулы по меньшей мере одного отверстия, центр каждого из которых находится в пределах кольцевой области для прокалывания, ограниченной и определенной в одном своде радиусами 0,4 и 0,8 r, и

при этом общая площадь поверхности всех проколов составляет (i) от 0,5 до 2,2% общей площади поверхности капсулы и (ii) от 3 до 15% общей площади поверхности одного свода.

2. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором в капсуле содержится порошковое лекарственное средство, содержащее леводопу в качестве действующего лекарственного вещества.

3. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором в капсуле содержится порошковое лекарственное средство, имеющее плотность менее 0,10 г/см³.

4. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором противолежащие своды и цилиндрический участок стенок содержат материал, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу и желатин.

5. Ингаляционное устройство по п. 1, дополнительно содержащее ингаляционный участок, соединенный с камерой и ограничивающий по меньшей мере одно отверстие для выпуска через него порошкового лекарственного средства.

6. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором камера имеет стенку, ограничивающую множество каналов для впуска воздуха в камеру с целью рассеивания порошкового лекарственного средства, высвобождаемого из капсулы.

7. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором механизм прокалывания, сконфигурированный на прокалывание по меньшей мере одного отверстия в одном своде, содержит множество зубцов.

8. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором механизм, сконфигурированный на прокалывание по меньшей мере одного отверстия в одном своде, способен перемещаться между непрокалывающим положением и прокалывающим положением.

9. Прокалываемая капсула, имеющая:

противолежащие своды;

цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r, измеренным от центральной оси противолежащих сводов;

объем по меньшей мере 0,50 см³ и

толщину от 0,08 до 0,12 мм;

при этом капсула содержит, на одном только своде, кольцевую область, ограниченную радиусами 0,4 и 0,8 r, для выполнения в ней по меньшей мере одного прокола, с центром, лежащим в кольцевой области и с общей площадью поверхности всех проколов, составляющей (i) от 0,5 до 2,2% общей площади поверхности капсулы и (ii) от 3 до 15% общей площади поверхности одного свода.

10. Прокалываемая капсула по п. 9, в которой дополнительно содержится порошковое лекарственное средство, содержащее леводопу в качестве действующего лекарственного вещества.

11. Прокалываемая капсула по п. 9, в которой дополнительно содержится порошковое лекарственное средство, имеющее плотность менее 0,10 г/см³.

12. Прокалываемая капсула по п. 9, у которой противолежащие своды и цилиндрический участок стенок содержат материал, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу и желатин.

13. Способ прокалывания капсулы с целью высвобождения из нее порошкового лекарственного средства, включающий:

размещение в камере капсулы, имеющей противолежащие своды, цилиндрический участок стенок, ограниченный радиусом r стенок капсулы, измеренным от центральной оси противолежащих сводов, объем по меньшей мере 0,50 см³ и толщину от 0,08 до 0,12 мм; и

прокалывание по меньшей мере одного отверстия только в одном своде капсулы, центр каждого из которых находится в пределах кольцевой области, ограниченной и определенной в одном своде радиусами 0,4 и 0,8 r,

при этом общая площадь поверхности всех проколов составляет (i) от 0,5 до 2,2% общей площади поверхности капсулы и (ii) от 3 до 15% общей площади поверхности одного свода.

14. Способ по п. 13, в котором прокалывание по меньшей мере одного отверстия в одном своде обеспечивает высвобождение порошкового лекарственного средства из капсулы.

15. Способ по п. 13, в котором порошковое лекарственное средство содержит леводопу в качестве действующего лекарственного вещества.

16. Способ по п. 13, в котором порошковое лекарственное средство имеет плотность менее 0,10 г/см³.

17. Способ по п. 13, в котором противолежащие своды и цилиндрический участок стенок содержат материал, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу и желатин.

18. Ингаляционное устройство по п. 1, в котором кольцевая область для прокалывания ограничена и определена в одном своде радиусами 0,5 и 0,8 r.

19. Прокалываемая капсула по п. 9, в котором кольцевая область для прокалывания ограничена и определена в одном своде радиусами 0,5 и 0,8 r.

20. Способ по п. 13, в котором кольцевая область для прокалывания ограничена и определена в одном своде радиусами 0,5 и 0,8 r.