КОМПОЗИЦИЯ КАБАЗИТАКСЕЛА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/337 A61K47/40 

Область техники

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина. Указанная композиция обладает выраженной стабильностью в водной среде, что позволяет вводить терапевтические дозы лекарства без необходимости использования этанола и сурфактантов.

Предшествующий уровень техники.

Кабазитаксел (1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-(Ацетилокси)-15-{[(2R,3S)-3-{[(терт-бутокси)карбонил]амино}-2-гидрокси-3-фенилпропаноил]окси}-1-гидрокси-9,12-диметокси-10,14,17,17-тетраметил-11-оксо-6-оксатетрацикло[11.3.1.^03,10.0^4,7]гептадек-13-ене-2-ил бензоат, представляет собой ингибитор микротрубочек, который был разработан как противоопухолевый препарат для лечения различных типов рака, включая раковые опухоли головы и шеи, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC), мелкоклеточный рак легкого (SCLC), глиому, рак мочевого пузыря, рак пищевода и желудка, рак молочной железы и рак яичников. Кабазитаксел был специально разработан для преодоления множественной лекарственной устойчивости (MDR), ассоциированной как с паклитакселем и доцетакселем, так и с многими другими противоопухолевыми средствами.

По причине его плохой растворимости в воде, коммерческие препараты (JEVTANA®) содержат полисорбат80 (сурфактант) в качестве солюбилизатора и этанол в качестве растворителя. По причине присутствия в композиции указанного сурфактанта и этанола, перед введением такой композиции пациенту требуется проводить премедикацию антигистаминным препаратом, кортикостероидом и Н₂ антагонистом. Такая композиция также требует двухэтапного процесса приготовления препарата перед введением пациенту. На первом этапе флакон, содержащий карбатаксел и эксципиент, необходимо смешать с другим флаконом, содержащим этанол; на втором этапе, полученный смешанный раствор нужно развести солевым раствором или 5% декстрозой. Согласно маркировке, дозировочный флакон JEVTANA® должен быть использован в течение восьми часов при хранении при комнатной температуре, и в течение 24 часов при хранении в холодильнике. В обоих случаях временной лимит включает время инфузии, составляющее приблизительно 1 час.

Соответственно, было бы желательно получить композицию кабазитаксела, которая будет обладать повышенной стабильностью; не будет требовать присутствия сурфактанта и/или этанола; и может быть приготовлена более легким и удобным способом.

Кроме того, из области техники известны композиции родственных соединений, таких, как доцетаксел, с замещенными циклодекстринами, но при этом указанные композиции все равно содержат этанол. Например, Young et al (патент США 8,481,511) раскрывает комплексы включения доцетаксела и гидроксипропил-бета-циклодекстрина или сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина в соотношении 1:10-150. Комплексы приготавливают следующим образом: доцетаксел, растворенный в этаноле, добавляют в водный раствор циклодекстрина с одновременным перемешиванием; до тех пор, пока доцетаксел полностью не растворится; полученный раствор фильтруют через 0,2-0,4 мкм микропористую мембрану, после чего этанол удаляют при пониженном давлении для получения комплекса включения в жидкой форме; либо этанол, а затем и воду, удаляют при пониженном давлении, затем препарат высушивают для получения комплекса включения в твердой форме. Young et al. указывают на преимущества пониженного содержания этанола в их конечных композициях, утверждая, что "низкий остаточный уровень этанола гарантирует повышение стабильности доцетакселя и снижает частоту возникновения раздражения и других побочных эффектов". Следовательно, оказалось неожиданным, что улучшенная композиция кабазитакселя может быть приготовлена с использованием сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина, и полученная композиция не будет содержать остаточного этанола.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина ("SBECD").

Обычно, весовое соотношение кабазитаксела и SBECD составляет от 1:30 до 1:1000; предпочтительно указанное соотношение составляет от 1:90 до 1:200. Согласно одному наиболее предпочтительному варианту осуществления изобретения, заявленная композиция содержит кабазитаксел и SBECD в весовом соотношении 1:133.

Указанная композиция может необязательно включать дополнительные компоненты, добавленные для улучшения ее фармакологических свойств. В частности, кислота, основание, и/или соль могут быть добавлены к композиции для регулировки рН и тоничности композиции.

Согласно одному варианту осуществления изобретения, композиция представляет собой стерильный жидкий водный раствор, подходящий для введения посредством внутривенной инъекции или инфузии и содержащий от 0,5% до 70% SBECD, предпочтительно от 1% до 40% SBECD, еще более предпочтительно, от 2% до 20% SBECD.

Согласно другому варианту осуществления изобретения, заявленная композиция находится в форме стерильного твердого лиофилизата или в форме водного раствора, содержащего от 2% до 70% SBECD, предпочтительно, от 20% до 60% SBECD; обе указанные формы являются подходящими для хранения.

Композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены путем смешивания кабазитаксела с водным раствором SBECD. Указанные композиции обычно приготавливают при комнатной температуре, хотя может использоваться более низкий или более высокий температурный режим. Затем полученную смесь обычно фильтруют и хранят. Если необходимо, отфильтрованный раствор может быть лиофилизирован для хранения.

Примеры

Пример 1. Растворимость кабазитаксела в водном SBECD

Избыток кабазитаксела смешивали с водными растворами SBECD и в течение 16 часов при 23°С. Полученную суспензию фильтровали через 0,2 мкм фильтр, после чего чистый отфильтрованный раствор анализировали с помощью HPLC. Концетрации кабазитакселя в растворах представлены ниже в таблице.

Пример 2. Стабильность раствора кабазитаксела в водном SBECD

Раствор, содержащий 2,02 мг/мл кабазитаксела в 20% водном SBECD приготавливали путем последовательного растворения SBECD в воде, и кабазитакселя в конечном растворе, с последующей фильтрацией через 0,22 мкм фильтр. Порции раствора затем последовательно разводили водой для получения трех растворов, содержащих 1%, 2,6% и 5% SBECD, соответственно. Растворы инкубировали при температуре 23°С и в заданные временные точки анализировали при помощи HPLC. Результаты представлены в таблице ниже. Все растворы были стабильными.

Пример 3. Приготовление раствора кабазитаксела в 20% водном SBECD.

2180 мг SBECD растворяли в 8707 мг дистиллированной воды. 16,4 мг кабазитаксела добавляли к полученному раствору и перемешивали до полного растворения. Полученный раствор фильтровали через 0,22 мкм фильтр.

Пример 4. Приготовление лиофилизированной композиции кабазитаксела и SBECD.

Раствор, полученный как описано в Примере 3, быстро замораживали с использованием сухого льда. Замороженный материал лиофилизировали.

Пример 5. Восстановление композиции кабазитаксела в изотоническом растворе NaCl.

9,80 мл 0,9% водного NaCl добавляли к 200 мг лиофилизированной композиции, полученной как описано в Примере 3. Полученную смесь аккуратно перемешивали до получения прозрачного раствора, содержащего 0,15 мг/мл раствора кабазитаксела в 2% SBECD с 0,9% NaCl.

Пример 6. Фармакокинетика

Крысы линии Спраг-Доули женского пола, по 8 животных на группу, в течение 1 часа получали внутривенную инфузию раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитаксела. Обе композиции вводили в дозе 8 мг/кг. Образцы крови собирали через 0,5, 1, 1,08, 1,25, 1,5, 2, 3 и 4 часа после начала инфузии; у каждого животного брали три образца крови. Уровень кабазитаксела в плазме в каждом образце определяли при помощи HPLC. Результаты представлены в таблице ниже.

Результаты показывают, что раствор, полученный, как описано в Примере 3, и раствор, эквивалентный коммерческой композиции кабазитаксела, обеспечивают эквивалентное воздействие кабазитаксела.

Пример 7. Эффективность на 3LL модели

C57BL/6 мышам внутривенно инокулировали мышиные 3LL клетки (200,000) и внутривенно вводили 10 мг/кг раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитакселя, на 1, 4 и 7 дни после инокуляции клеток. Контрольной группе животных вводили солевой раствор. Для оценки переносимости лечения у животных измеряли массу тела. Смертельных исходов зарегистрировано не было. Животных умерщвляли на 18 день и подсчитывали количество метастазов в легких. Результаты представлены в таблице ниже.

Пример 8. Эффективность на модели MDA-MB 231

Клетки MDA-MB 231 (500,000 клеток на участок) в клеточной культуральной среде, содержащей 30% Matrigel, инокулировали подкожно в два участка боков (средняя часть) голых мышей линии Balb/c. Через 16 дней, когда опухоль достигала размера 0,5-0,8 см, животных произвольным образом разделяли на три группы и на 1,4 и 7 день вводили солевой раствор (контрольная группа) или 7,5 мг/кг раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитакселя. На протяжении исследования регистрировали размер опухолей и массу тела животных, по окончании исследования опухоли извлекали и взвешивали. Результаты представлены в таблице ниже.

Пример 9. Эффективность на модели DU-145

Клетки карциномы предстательной железы человека DU-145 (2,000,000 клеток на участок) в культуральной среде содержащей 50% Matrigel, инокулировали подкожно в два участка боков (средняя часть) SCID мышей. Через 21 день (когда опухоль достигала размера 0,5-0,8 см) животных произвольным образом разделяли на три группы и на 1,4 и 7 день вводили солевой раствор (контрольная группа) или 7,5 мг/кг раствора, полученного, как описано в Примере 3, или раствора, содержащего кабазитаксел, полисорбат 80, этанол и воду, эквивалентного коммерческой композиции кабазитаксела.

Регистрировали размер опухолей и массу тела животных. Результаты представлены в таблице ниже.

Изобретение относится к области фармацевтической промышленности, а именно к композиции для лечения рака, включающей (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, причем композиция не содержит этанол. Предпочтительно весовое соотношение (а) к (б) составляет от 1:30 до 1:1000. Изобретение обеспечивает стабильность композиции в водной среде, что позволяет вводить терапевтические дозы лекарственного средства без необходимости использования этанола и сурфактантов. 9 з.п. ф-лы, 9 пр., 8 табл.

1. Композиция для лечения рака, содержащая: (а) кабазитаксел и (б) сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина, причем композиция не содержит этанол.

2. Композиция по п. 1, в которой весовое соотношение кабазитаксел: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина составляет от 1:30 до 1:1000.

3. Композиция по п. 2, в которой весовое соотношение кабазитаксел: сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина составляет от 1:90 до 1:200.

4. Композиция по любому из пп. 1-3, которая представлена в форме водного раствора, подходящего для внутривенной инъекции или инфузии и содержащего от 0,5 до 70% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.

5. Композиция по п. 4, которая представлена в форме водного раствора, содержащего от 1 до 40% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.

6. Композиция по п. 5, которая представлена в форме водного раствора, содержащего от 2 до 20% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.

7. Композиция по любому из пп. 1-3, которая представлена в форме твердого лиофилизата.

8. Композиция по любому из пп. 1-4, которая представлена в форме водного раствора, пригодного для хранения и содержащего от 2 до 70% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.

9. Композиция по любому из пп. 1-4, которая представлена в форме водного раствора, пригодного для хранения и содержащего от 20 до 60% сульфобутилового эфира бета-циклодекстрина по весу.

10. Композиция по любому из пп. 1-4, которая не содержит какого-либо сурфактанта.