ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОЙ ДОСТАВКИ АДСОРБЕНТОВ В КИШЕЧНИК Российский патент 2019 года по МПК A61K9/20 A61K9/22 A61K9/32 A61K47/36 A61K33/44 A61P13/12 A61P1/06 A61P1/16 

Область техники, к которой относится изобретение

Изобретение относится к лекарственной форме для замедленной и контролируемой доставки адсорбентов в нижний отдел кишечника млекопитающих. Изобретение также относится к применению этой лекарственной формы, в частности, к фармацевтическому применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

При введении антибиотиков как перорально, так и парентерально значительная часть введенной дозы достигает дистального отдела подвздошной кишки или толстой кишки в активной форме и приходит в тесный контакт с популяцией бактерий, находящихся в толстой кишке. Тревожные следствия этого были известны много лет и являются предметом опубликованного в сентябре 2009 г. Совместного технического отчета ECDC/EMEA под названием “Бактериальный вызов: пора реагировать. Призыв к преодолению разрыва между множественной устойчивостью бактерий к лекарствам в ЕС и разработкой новых антибактериальных средств”. Остаточный антибиотик оказывает давление отбора на бактерии, находящиеся в толстой кишке, и провоцирует появление и развитие бактерий, устойчивых к антибиотику. Поскольку генетические детерминанты устойчивости к различным антибиотикам зачастую физически связаны с такими подвижными генетическими элементами, как плазмиды и транспозоны, лечение одним единственным антибиотиком часто приводит к отбору на одновременное присутствие нескольких генов устойчивости к антибиотикам, что объясняет, почему множественная устойчивость к антибиотикам может возникнуть очень быстро.

В результате этого процесса пациенты или животные, получавшие лечение антибиотиком, очень быстро и интенсивно заселяются бактериями, устойчивыми к антибиотикам. Это может привести к дальнейшим осложнениям инфекций устойчивыми бактериями, а также к распространению устойчивости на другие бактерии, в конечном счете на окружающую среду.

В настоящее время общепринято, что отбор и распространение таких устойчивых бактерий является главным фактором, существенно усиливающим распространение устойчивости бактерий к антибиотикам как в обществе, так и в больницах. Уровень бактериальной устойчивости в настоящее время чрезвычайно высок и возрастает год от года, становясь главной проблемой общественного здравоохранения во всем мире, которая может вызвать большие вспышки инфекций, которые очень трудно лечить доступными антибиотиками как у людей, так и у животных.

Помимо образования устойчивых к антибиотикам бактерий, антибиотики, достигающие толстой кишки в активной форме, к тому же сильно изменяют состав симбиотической флоры и устраняют чувствительные штаммы бактерий. В числе этих бактерий могут быть устранены чувствительные анаэробные бактерии, которые, как известно, играют важную физиологическую роль в кишечнике нормальных лиц и животных. Например, они предотвращают заселение такими экзогенными потенциально патогенными микроорганизмами, как Clostridium difficile и/или Candida sp, и/или такими полирезистентными экзогенными бактериями, как устойчивые к ванкомицину энтерококки. Следовательно, нужно предотвращать устранение таких полезных бактерий, чтобы предотвратить побочные эффекты антибиотиков, которые могут привести к появлению таких патологических проявлений и симптомов, как пост-антибиотическая диарея или более тяжелые формы псевдомембранозного колита, генитальные инфекции Candida, особенно у женщин, или устойчивые к антибиотикам системные инфекции у больничных пациентов, особенно находящихся в реанимации.

Одним из способов предотвращения таких отрицательных эффектов лечения антибиотиками является удаление остаточных антибиотиков, достигающих слепой и толстой кишки; в последние годы было два разных подхода к достижению этой цели. Один заключается в доставке в кишечник ферментов, специфически разлагающих антибиотики (типа описанных в US 20050249716). С другой стороны, в заявках WO 2006/122835 и WO 2007/132022 была предложена лекарственная форма адсорбента для прицельной доставки в кишечник. Адсорбент должен действовать, связывая антибиотик еще до того, как он подействует на чувствительные бактерии в слепой и толстой кишке. Этот подход мог бы расширить спектр удаляемых антибиотиков по сравнению с предшествующими подходами на основе специфичных к антибиотикам ферментов. Адсорбенты, в частности активированный уголь, являются очень трудными продуктами для рецептуры вследствие таких физико-химических свойств, как низкая плотность, гидрофобность, способность поглощать воду и т.д. Получение лекарственной формы из активированного угля для прицельной доставки в кишечник пероральной дозы не осуществимо при обычном прямом прессовании из-за очень низких когезионных свойств активированного угля. Даже простая мокрая грануляция и прессование приводят к получению таблеток, проявляющих плохие адсорбционные свойства и плохой профиль распада. Для решения этих проблем были предложены системы доставки на основе ферментов. В основе этих систем лежит разложение и последующее высвобождение их содержимого в толстую кишку под действием ферментов толстой кишки на полимер, в котором заключен адсорбент. Типичная система состоит из пектиновых шариков, специфически разлагаемых пектинолитическими ферментами, которые образуются в толстой кишке у многих млекопитающих бактериями симбиотической флоры (типа описанных в WO 2006/122835). Однако эта система имеет ограничения, такие как низкое содержание адсорбента и трудности с увеличением объема производства пектиновых шариков. Кроме того, вариабельность количества пектинолитических ферментов в толстой кишке приводит к вариабельности выделения адсорбента. Также предлагались и твердые дозовые формы, как в виде однократной дозовой формы типа таблеток, так и в виде полидисперсных гранул, с отличным выходом и содержанием адсорбента (WO 2007/132022). Однако, несмотря на то, что лекарственные формы можно получить простым способом, их характеристики распада и адсорбционная способность высвобождаемого адсорбента можно бы улучшить более удовлетворительным образом.

Было бы полезно разработать лекарственную форму, подходящую для замедленного высвобождения адсорбента в нижней части желудочно-кишечного тракта, но сохраняющую, насколько это возможно, адсорбционные характеристики адсорбента. Было бы также полезно получить лекарственную форму с улучшенным профилем выделения адсорбента, с высвобождением адсорбента в такое время и в таком месте желудочно-кишечного тракта, где антибиотик больше не всасывается. Это должно предотвратить взаимодействие адсорбента с нормальным процессом всасывания антибиотиков или любых других фармацевтических продуктов при одновременном приеме их внутрь.

Такая лекарственная форма должна быть полезной при удалении остаточных антибиотиков и/или их активных метаболитов в кишечном тракте и при этом её можно вводить совместно с большим числом антибиотиков и уменьшить такие нежелательные побочные эффекты, связанные с антибиотиками, как диарея, боль в животе и устойчивость бактерий к антибиотикам. Было бы также полезно получить лекарственные формы, обеспечивающие специфическое высвобождение адсорбента в нижней части желудочно-кишечного тракта, в частности, в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой или толстой кишке.

Такая лекарственная форма должна быть также полезной при уменьшении или устранении побочных эффектов фармацевтических средств или их метаболитов в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой кишке и толстой кишке. Такими фармацевтическими средствами являются, к примеру, средства, которые вводятся для лечения заболеваний, но дают побочные эффекты, когда они достигают нижней части желудочно-кишечного тракта, в частности, дистального отдела подвздошной кишки, слепой или толстой кишки. Типичными примерами таких фармацевтических средств являются, без ограничения, иринотекан и его метаболит SN-38, диацереин, панкреатическая липаза (как-то Pancrease, Creon, Zenpep), ингибиторы фосфодиэстеразы-4, применяемые при лечении хронической обструктивной болезни легких, как-то рофлумиласт или циломиласт, или же такие антимитотические препараты, как колхицин, и противовоспалительные препараты.

Кроме того, такая лекарственная форма должна быть полезной при лечении заболеваний, характеризующихся накоплением веществ в нижней части желудочно-кишечного тракта, причем такое накопление ответственно за возникновение ряда заболеваний. Например, лекарственная форма должна быть полезной при лечении таких заболеваний, без ограничения, как печеночная энцефалопатия, синдром раздраженного кишечника, хроническая болезнь почек, диарея, связанная с C. difficile или связанная с антибиотиками. Типичные вещества, которые могут адсорбироваться описанной здесь лекарственной формой, включают, без ограничения, аммиак, индолы, поздние продукты гликирования (AGEs) и некоторые бактериальные токсины.

В более общем смысле лекарственная форма по изобретению может применяться при лечении патологических или не патологических состояний, которые вызваны, поддерживаются и/или усиливаются присутствием или присутствием в избыточном количестве определенных веществ в нижней части желудочно-кишечного тракта, в частности, в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой или толстой кишке.

Настоящим изобретением предусмотрены такие лекарственные формы и способы их получения и применения.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предусмотрены лекарственные формы для доставки адсорбента в концевую часть подвздошной кишки, слепую или толстую кишку. В одном воплощении предусмотрена композиция, содержащая смесь адсорбента с каррагенаном, предпочтительно в форме гранул. В одном аспекте этого воплощении адсорбентом служит активированный уголь, а в другом аспекте этого воплощения каррагенан представляет собой каппа-каррагенан. Количество каррагенана обычно составляет от 5% до 25%, более предпочтительно от 10% до 20% массы смеси.

Композиция, содержащая смесь, может применяться для получения ядер. В одном воплощении ядра снабжены слоем покрытия, так что адсорбент высвобождается из лекарственной формы в нижней части кишечника, то есть в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой или толстой кишке. Типичные покрытия, способствующие высвобождению в нужной части кишечника, включают pH-зависимые кишечнорастворимые полимеры, материалы, которые специфически разлагаются в среде толстой кишки под действием находящихся там микроорганизмов и/или восстановительной среды (например, азополимеры и дисульфидные полимеры, полисахариды, в частности амилоза или пектин (напр., пектин, прошитый двухвалентными катионами, как-то пектинат кальция или пектинат цинка), хондроитин сульфат и гуаровая камедь). Типичными pH-зависимыми кишечнорастворимыми полимерами являются ацетат-тримеллитат целлюлозы (CAT), ацетат-фталат целлюлозы (CAP), анионные сополимеры на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (в соотношении 1:1), сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (в соотношении 1:2), поливинилацетатфталат (PVAP) и шеллачные смолы. Особенно предпочтительными полимерами являются шеллак, анионные сополимеры на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты и сополимеры метакриловой кислоты и метилметакрилата (в соотношении 1:2). В идеальном случае полимер растворяется при pH, равном 6,0 и выше, предпочтительно 6,5 и выше.

В другом воплощении предусмотрено дополнительное покрытие между ядром и наружным рН-зависимым слоем. Промежуточное покрытие может состоять из различных полимеров, включая рН-зависимые полимеры, pH-независимые водорастворимые полимеры, pH-независимые нерастворимые полимеры и их смеси.

Типичными pH-зависимыми полимерами являются шеллачные полимеры типа шеллака, анионные сополимеры на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) и ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

Типичными pH-независимыми водорастворимыми полимерами являются PVP или высокомолекулярные полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC) или гидроксипропилцеллюлоза (HPC).

Типичными pH-независимыми нерастворимыми полимерами являются полимеры этилцеллюлозы или сополимеры этилакрилата и метилметакрилата.

В одном аспекте данного воплощения слой полимера, который растворяется не зависящим от рН способом, включает по меньшей мере одно производное целлюлозы, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлозы и этилцеллюлозы. В другом аспекте данного воплощения слой полимера, который растворяется не зависящим от рН образом, состоит из смеси сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата и сополимера этилакрилата и метилметакрилата в соотношении от 1:9 до 9:1, предпочтительно от 2:8 до 3:7.

Лекарственные формы могут применяться для устранения или уменьшения побочных эффектов фармацевтических средств в кишечнике, в особенности в толстой кишке. Они предназначены, в частности, для устранения или уменьшения побочных эффектов фармацевтических средств, которые вводятся при лечении заболеваний, но оказывают побочные эффекты при попадании в концевую часть подвздошной кишки, слепую или толстую кишку. Например, лекарственные формы могут устранять или уменьшать связанные с антибиотиками побочные эффекты различных антибиотиков, устранять диарею или устранять появление устойчивости к антибиотикам. Лекарственные формы также могут удалять широкий круг фармацевтических средств типа тех, что приведены в последующем подробном описании, но не только их. Лекарственные формы можно вводить одновременно с антибиотиком или другим фармацевтическим средством.

Лекарственные формы также могут устранять или уменьшать эффекты бактериальных или грибковых токсинов, таких как микотоксины, эндотоксины или энтеротоксины либо токсины, выделяемые Clostridium difficile в кишечнике и/или толстой кишке.

Лекарственные формы также могут уменьшать метеоризм, запах испражнений, неприятный запах изо рта или непереносимость пищи, в частности у домашних или сельскохозяйственных животных.

Также изложены способы получения лекарственных форм.

Другие цели и применения станут понятными из следующего подробного описания изобретения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

Фиг. 1. Кинетика адсорбции левофлоксацина на NFAC (нерецептурном активированном угле) в искусственной жидкости толстой кишки.

Фиг. 2. Калибровка микробиологического определения ципрофлоксацина: соотношение между log10 концентрации ципрофлоксацина и диаметром ингибирования роста.

Фиг. 3. Адсорбция ципрофлоксацина на активированном угле при измерении микробиологическим методом.

Фиг. 4. Кинетика адсорбции левофлоксацина на NFAC и DCP (безрецептурных гранулах с покрытием) в среде слепой кишки поросят.

Фиг. 5. Десорбция левофлоксацина из активированного угля при различных значениях pH. Эксперименты по десорбции проводились, соответственно, при pH 4,0 (A), 7,0 (B) и 10,0 (C). По каждой точке представлено среднее значение из трех параллельных проб ± SD.

Фиг. 6. Сравнение кинетики адсорбции левофлоксацина in vitro на NFAC и рецептурном угле при двух соотношениях уголь/левофлоксацин.

Фиг. 7. Профиль адсорбции ципрофлоксацина по BioDis на угле, высвобождаемом из покрытых FS30D гранул.

Фиг. 8. Влияние толщины покрытия на профиль адсорбции ципрофлоксацина по BioDis на угле, высвобождаемом из гранул с прослойкой L30D55/NE30D и покрытием FS30D.

Фиг. 9. Влияние покрытия из FS30D, Aqoat или шеллака на профиль растворения различных типов гранул в искусственной среде подвздошной кишки, pH 7,5 (при измерении по адсорбции ципрофлоксацина).

Фиг. 10. Влияние толщины покрытия из этилцеллюлозы на профиль растворения гранул в искусственной среде подвздошной кишки, pH 7,5 (при измерении по адсорбции ципрофлоксацина).

Фиг. 11A. Кинетика адсорбции иринотекана на активированном угле в искусственной среде подвздошной кишки, pH 7,5.

Фиг. 11B. Кинетика адсорбции SN38 на активированном угле в 1 мM NaOH, pH 12.

Фиг. 11C. Кинетика адсорбции иринотекана на активированном угле в среде слепой кишки поросят при добавлении смеси SN38 и иринотекана.

Фиг. 11D. Кинетика адсорбции SN38 на разрушенных гранулах с покрытием в среде слепой кишки поросят при добавлении смеси SN38 и иринотекана.

Фиг. 12. Показатели активированного угля для прицельной доставки in vivo в уменьшении частоты устойчивости бактерий к антибиотикам – схема исследования.

Фиг. 13. Усредненные изменения концентрации ципрофлоксацина в фекалиях по группам (n₁=6, n₂=11, n₃=2). На этом графике также представлены 95%-ые доверительные интервалы для каждой группы, определенные как [среднее – 1,96×SEM; среднее + 1,96×SEM], где SEM – стандартная ошибка среднего.

Фиг. 14. Усредненные изменения концентрации ципрофлоксацина в плазме (нг/мл) по группам (n₂ = n₃ = 12). На этом графике также представлены 95%-ые доверительные интервалы для каждой группы, определенные как [среднее – 1,96×SEM; среднее + 1,96×SEM], где SEM – стандартная ошибка среднего.

Фиг. 15. Количество резистентных бактерий: средние корректированные значения индивидуальных AUCciproD1-D8 по опытным группам, представленные в виде заштрихованной зоны между кривой средних значений log10 числа бактерий, резистентных к ципрофлоксацину, скорректированных от исходного уровня, и осью X=0 с 1-го по 8-й день (n₁=6, n₂=11, n₃=12).

Фиг. 16. Кинетика адсорбции препарата Creon на активированном угле в буферной среде, pH 7,5.

ОСУЩЕСТВЛЕНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Изобретение касается лекарственной формы, включающей каррагенан и адсорбент. Лекарственная форма пригодна для перорального введения адсорбента и доставки данного адсорбента в нижний отдел кишечника, то есть в концевую часть подвздошной кишки, слепую и/или толстую кишку. В одном воплощении каррагенан и адсорбент находятся в смеси, которую можно прессовать с образованием ядра (в дальнейшем ядро именуется частицей или гранулой).

Ядро может быть покрыто одним или несколькими слоями покрытия, а покрытые или не покрытые ядра могут использоваться для получения таких носителей лекарственных средств, как таблетки, капсулы, пилюли и т.п.

Лекарственные формы по изобретению представляют собой твердые дозовые формы, применяющиеся для доставки адсорбента в нужную часть кишечника, преимущественно в концевую часть подвздошной кишки, слепую или толстую кишку. В частности, предусмотрено наружное и/или промежуточное покрытие, для того, чтобы минимизировать (предпочтительно полностью предотвратить) влияние адсорбента на нормальный процесс всасывания терапевтического средства (к примеру, антибиотика) в организм, причем данное терапевтическое средство вводится перорально вместе с лекарственной формой по изобретению. С другой стороны, адсорбент в такой рецептуре отделен от неспецифически адсорбирующего материала, присутствующего в желудочно-кишечном тракте на всем протяжении до терминальной части тонкого кишечника. Это приводит к высвобождению ненасыщенного адсорбента, полностью или почти полностью эффективного, в той конкретной части кишечника, где требуется его действие.

Также изложены способы получения лекарственных форм и способы лечения с помощью этих лекарственных форм. Индивидуальные компоненты лекарственных форм подробно описаны ниже.

Антибиотики

Термином “антибиотик” обозначается вещество, которое убивает или ингибирует рост таких микроорганизмов, как бактерии, грибки или простейшие. Типичными антибиотиками, которые могут быть адсорбированы по изобретению, являются, без ограничения, бета-лактамы, как-то амоксициллин, ампициллин, пиперациллин, цефалексин, цефиксим, цефтазидим, цефуроксим, цефтриаксон, цефотаксим, цефтиофур, цефдинир, цефподоксим, цефпиром, цефхином, цефепим, цефтобипроль, цефтаролим, цефтиофур, имипинем, эртапинем, дорипенем, меропенем и такие ингибиторы бета-лактамазы, как клавуланат, сульбактам или тазобактам как сами по себе, так и в комбинации с другими бета-лактамовыми антибиотиками; тетрациклины, как-то хлортетрациклин, окситетрациклин, тетрациклин, доксициклин или миноциклин; макролиды, как-то тилозин, эритромицин, азитромицин, кларитромицин, рокситромицин, телитромицин, йосамицин, олеандомицин, спирамицин, клиндамицин, линкомицин, хинупристин или дальфопристин; фторхинолоны, как-то налидиксовая кислота, ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин, энрофлоксацин, сарафлоксацин или марбофлоксацин; сульфонамиды, как-то сульфаметоксазол, сульфадиазин или сульфатиазол; ингибитор дигидрофолатредуктазы триметоприм; оксазолодиноновый антибиотик линезолид; и другие антибиотики, как-то флорфеникол, тиамулин или тигециклин.

Адсорбенты

Примеры подходящих адсорбентов включают активированный уголь, глины, в том числе бентонит, каолин, монтмориллонит, аттапульгит, галлойзит, лапонит и др., двуокись кремния, включая коллоидальный силикагель (например, Ludox® AS-40), мезопористый силикагель (MCM41), плавленый кварц, цеолиты и др., тальк, холестерамин и др., полистиренсульфонаты и др., моно- и полисульфонатные смолы и другие представляющие интерес смолы, как-то применяющиеся для бактериологического тестирования смолы типа BACTEC^®. Из них следует предпочтительно применять адсорбенты фармацевтического качества, как-то активированный уголь USP (Merck, Франция, или из других источников), каолин (VWR, Франция), аттапульгит (Lavollee, Франция), бентонит (Acros Organics, Франция), тальк USP (VWR, Франция).

Количество адсорбента для получения стандартной дозовой формы может колебаться в зависимости от подлежащего лечению организма и общей ёмкости и избирательности адсорбента по отношению к антибиотику. Количество адсорбента для получения стандартной дозовой формы обычно составляет такое количество соединения, которое вызывает требуемый эффект. Требуемым эффектом может быть терапевтический эффект, например, терапевтически значимое уменьшение количества антибиотика, его метаболитов, бактериальных токсинов или других соединений, вызывающих побочные эффекты в терминальной части кишечника, в частности, в толстой кишке, по сравнению с тем, когда лекарственная форма не вводится.

Количество адсорбента должно составлять от 1% до 99% от общей массы гранул, предпочтительно от 50% до 95%, наиболее предпочтительно от 65% до 95%, в особенности от 80% до 95% от массы композиции ядра.

В предпочтительном воплощении применяется активированный уголь. В одном аспекте этого воплощения активированный уголь предпочтительно имеет удельную площадь свыше 1500 м²/г, предпочтительно свыше 1600 м²/г и лучше всего свыше 1800 м²/г.

Каррагенан

Каррагенан – это природное семейство линейных сульфатированных полисахаридов, которые выделяют из красных морских водорослей. Это высокомолекулярный полисахарид, состоящий из повторяющихся звеньев галактозы и 3,6-ангидрогалактозы (3,6-AG), как сульфатированных, так и не сульфатированных. Звенья соединяются чередующимися α-1,3- и β-1,4-гликозидными связями. Коммерчески доступны три основных типа каррагенана, а именно: каппа-, йота- и лямбда-каррагенаны, которые отличаются числом и положением сложноэфирных сульфатных групп на галактозных звеньях.

В одном воплощении каррагенан выбирают из числа каппа-, йота- и лямбда-каррагенанов и их смесей. В одном аспекте этого воплощения адсорбент смешивают с каппа-каррагенаном. В предпочтительном воплощении эта смесь включает активированный уголь и каппа-каррагенан.

Предпочтительно количество каррагенана составляет от 15% до 25%, более предпочтительно от 10% до 20% от массы смеси адсорбента с каррагенаном. Согласно специфическому воплощению изобретения, количество каррагенана составляет 15% от массы смеси. Например, смесь может содержать 85% адсорбента и 15% каррагенана от общей массы смеси. Возможность соединения таких заметных количеств адсорбента с каррагенаном была неожиданной и позволяет доставлять большие количества адсорбента, предпочтительно активированного угля, в нужную часть кишечника.

В предпочтительном воплощении изобретения смесь активированного угля и каррагенана представлена в весовом отношении, указанном выше.

Ядра (или гранулы) можно получить любым подходящим способом, известным специалистам. В частности, для получения данных ядер можно приспособить методы грануляции. Например, ядра можно получить смешиванием адсорбента и каррагенана в указанном выше соотношении, добавления растворителя типа воды для перехода к мокрой грануляции с последующей экструзией и сферонизацией или грануляцией за один прием. Оставшуюся воду можно удалить, например, при высушивании полученных гранул традиционными методами.

В одном воплощении ядра или гранулы по изобретению имеют средневзвешенный размер частицы в пределах от 250 до 3000 мкм, в частности от 500 до 3000 мкм. Некоторые интервалы размеров могут быть предпочтительными. Например, размер ядер может составлять от 500 до 1000 мкм или от 800 до 1600 мкм. В контексте настоящего изобретения средневзвешенный размер частиц определяется просеиванием разных по размеру фракций, взвешиванием фракций и вычислением среднего размера частиц по данным взвешивания. Этот способ хорошо известен специалистам в области техники данного изобретения.

Неожиданно оказалось, что смесь адсорбента, в частности активированного угля, с каррагенаном обладает хорошими рецептурными свойствами, включающими:

– подходящую текучесть, которая способствует переносу вещества в процессе экструзии,

– самосмазывающие свойства с ограниченным прилипанием к материалу,

– достаточную жесткость для удержания формы экструдата,

– твердость экструдата и достаточную хрупкость, что способствует ровному разрезанию экструдата, и

– минимальную пластичность, что способствует хорошей сферонизации.

Ни одно из этих полезных свойств не было отмечено ранее.

При этом изобретение также касается и композиций, включающих смесь адсорбента, предпочтительно активированного угля, с каррагенаном (в особенности каппа-каррагенаном). В следующем воплощении данная смесь имеет вид частиц (компактной смеси, получаемой, к примеру, в процессе экструзии и сферонизации), которые в настоящей заявке также именуются гранулами.

Специалистам должно быть известно, что в состав ядра также могут входить стандартные эксципиенты, как-то антиадгезионные вещества, связывающие вещества, заполнители, разбавители, ароматизаторы, красители, смазывающие вещества, скользящие вещества, консерванты, сорбенты и подсластители. Количество таких эксципиентов может варьировать, но обычно они составляют от 0,1 до 50% от массы гранул. Несомненно, специалист в данной области сможет адаптировать эти количества таким образом, чтобы добавленные эксципиенты не оказывали отрицательного влияния на преимущественные свойства смеси каррагенана с адсорбентом.

Наружное кишечнорастворимое покрытие

Ядро лекарственной формы может быть снабжено слоем покрытия с тем, чтобы препарат высвобождался из формы в нужном участке кишечника. Специалистам известно несколько систем для доставки лекарственных средств в различные части кишечника. Всесторонний обзор различных систем, пригодных для применения, приведен в Pinto et al., Int J Pharm. 2010 Aug 16; 395(1-2):44-52.

В предпочтительном воплощении изобретения ядро лекарственной формы может быть снабжено слоем покрытия с тем, чтобы препарат высвобождался из формы в нижней части кишечника, то есть в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой или толстой кишке. Можно использовать любое покрытие, гарантирующее, что адсорбент не будет высвобождаться до тех пор, пока он не попадет в нужную часть кишечника, а именно, в концевую часть подвздошной кишки, слепую или толстую кишку. Покрытие может быть выбрано из покрытий, чувствительных к рН, окислительно-восстановительному потенциалу или к определенным ферментам или бактериям. Кишечные покрытия хорошо известны специалистам в данной области (например, сошлемся на Chourasia MK and Jain SK, “Pharmaceutical approaches to colon targeted drug delivery systems”, J Pharm Pharmaceut Sci 6(1): 33-66, 2003).

Предпочтительными являются такие материалы покрытия, которые чувствительны к pH, то есть это pH-зависимые кишечнорастворимые полимеры. Как будет показано в следующих разделах заявки, выбор pH-зависимого кишечнорастворимого полимера производится с учетом pH-профиля желудочно-кишечного тракта того млекопитающего, которое будет получать лечение (в дальнейшем также именуется “получающим лечение организмом”).

Термином “кишечнорастворимый полимер” обозначается такой полимер, который стабилен и не растворяется в желудке и верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, но легко растворяется при попадании в нужную часть кишечника, высвобождая там содержащийся в нем активный материал. Растворимость рН-зависимого кишечнорастворимого полимера зависит от степени кислотности или щелочности вдоль всего кишечника.

В предпочтительном воплощении рН-зависимый кишечнорастворимый полимер выбирается из числа ацетата-тримеллитата целлюлозы (CAT), ацетата-фталата целлюлозы (CAP) типа Aquateric^®, анионных сополимеров на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), ацетата-сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) марки LF, LG, MF, MG или HF типа Aqoat^®, сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата типа Eudragit^® L100-55, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (в соотношении 1:1) типа Eudragit^® L-100 и Eudragit^® L-125, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (в соотношении 1:2) типа Eudragit^® S-100 и Eudragit^® S-125, поливинилацетатфталата (PVAP) типа Sureteric^® и Opadry^® и шеллачных смол типа SSB^® Aquagold.

В предпочтительном воплощении pH-зависимый кишечнорастворимый полимер в наружном слое растворяется при pH, равном 6,0 и выше. Еще более предпочтительно он растворяется при pH, равном 7,0 и выше. В этой связи полимер, в частности, может быть выбран из группы, состоящей из шеллака типа SSB^® Aquagold, анионных сополимеров на основе метилакрилата, метилметакрилата и метилакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (в соотношении 1:2) типа Eudragit^® S-100 и Eudragit^® S-125, таких HPMCAS, как Aqoat^® марки AS-MF, MG или HF или фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) типа марки HP-55.

Вышеприведенные сополимеры Eudragit^® производятся фирмой Evonik. Их состав известен специалистам и приведен, в частности, в US 2008/0206350 (USSN 12/034,943).

pH-зависимый кишечнорастворимый полимер выбирается, во-первых, по его способности выдерживать кислые значения pH в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта (GIT) большинства млекопитающих, а во-вторы – соответствовать потребности в доставке активного средства в нижний отдел кишечника, то есть предпочтительно в концевую часть подвздошной кишки, слепую или толстую кишку.

Специалистам в данной области известно, что у многих млекопитающих физиология GIT может различаться в отношении pH, длины и времени прохождения. В приведенной ниже табл. 1 представлены различные физиологические характеристики некоторых млекопитающих.

Таблица 1. Значения pH, отмеченные в кишечнике различных млекопитающих

Вид Желудок
(pH в передней-
задней части) Тонкая кишка (pH в
верхней-нижней части) Слепая
кишка (pH) Толстая
кишка (pH) Человек 1,7 – 5,0 5,6 – 7,5 5,9 5,5 / 7 Свинья 4,3 – 2,2 6,0 – 7,5 6,3 6,8 Собака 5,5 – 3,4 6,2 – 7,5 6,4 6,5 Кошка 5,0 – 4,2 6,2 – 7,6 6,0 6,2 Лошадь 5,4 – 3,3 6,7 – 7,9 7,0 7,4 Домашняя птица 4,9 – 4,2 5,8 – 7,7 7,0 н/о

Из Kararli TT., Biopharm Drug Dispos. 1995 Jul;16(5):351-80. Сравнение анатомии, физиологии и биохимии желудочно-кишечного тракта у человека и лабораторных животных. Stevens C.E. and Hume I.D. 1995. Comparative Physiology of the Vertebrate Digestive System. 2nd ed. New York: Cambridge University Press.

Из таблицы 1 видно, что большая часть кишечнорастворимых полимеров начнет растворяться в верхнем отделе тонкого кишечника и, благодаря толщине наружного покрытия, адсорбент будет высвобождаться в нижнем отделе кишечника, когда к тому времени покрытие растворится.

Толщину покрытия можно адаптировать с тем, чтобы отрегулировать высвобождение адсорбента в нужной части кишечника. Например, слой кишечнорастворимого полимера может составлять от 10% до 40% от общего веса всей лекарственной формы. В предпочтительном воплощении кишечнорастворимый слой составляет по меньшей мере 15% от общего веса лекарственной формы. В предпочтительном воплощении кишечнорастворимый слой составляет от 15% до 35% от общего веса лекарственной формы, еще более предпочтительно от 15% до 20%. В предпочтительном воплощении слой кишечнорастворимого полимера в лекарственной форме составляет около 15% от общего веса лекарственной формы.

Тип и/или количество кишечнорастворимого полимера, который может использоваться для покрытия ядер по изобретению, можно выбрать с помощью тестера на растворимость BioDis (прибора для высвобождения по USP III), как представлено в примерах.

pH-зависимое кишечнорастворимое покрытие также может включать различные комбинации разных pH-зависимых кишечнорастворимых полимеров. Специалисты смогут выбрать такие смеси pH-зависимых полимеров, исходя из общих познаний в этой области. Например, как отмечается в цитированной выше статье Chourasia and Jain, может быть предусмотрена комбинация из двух полимеров метакриловой кислоты типа Eudragit^® L100-55 и Eudragit^® S100 вокруг сердцевины по изобретению.

В предпочтительном воплощении изобретения наружное покрытие содержит Eudragit FS30D или смесь Eudragit FS30D и Eudragit L30D-55 в весовом отношения, составляющем, в частности, от 99:1 до 80:20 (FS30D:L30D-55).

В предпочтительном воплощении pH-зависимый кишечнорастворимый полимер выбирается из следующих полимеров:

– шеллака,

– анионных сополимеров на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты,

– смеси сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата типа Eudragit^® L30D-55 в соотношении от 99:1 до 80:20, и

– сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата (в весовом соотношении 1:2).

В другом предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном), и

– слой анионного сополимера на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D в соотношении от 99:1 до 80:20.

В следующем предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном), и

– слой смеси сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата типа Eudragit^® L30D-55 в соотношении от 99:1 до 80:20.

В следующем предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном), и

– слой шеллака.

Наружный кишечнорастворимый слой можно нанести на ядра любым подходящим способом, известным в данной области. Например, его можно нанести по классической технологии кипящего слоя, когда раствор покрытия на основе воды или растворителя наносится на ядра методом сушки распылением. При достижении прироста веса лекарственную форму можно высушить, а затем нанести дальнейшее покрытие. При этом можно последовательно наносить множественные покрытия по технологии сушки распылением.

Кроме того, в районе толстой кишки содержится большое количество анаэробных микроорганизмов, обеспечивающих восстановительные условия. Поэтому наружное покрытие может включать подходящий материал, являющийся редокс-чувствительным. Такие покрытия могут содержать азополимеры, которые, к примеру, могут состоять из произвольного сополимера стирена и гидроксиэтилметакрилата, прошитого дивинилазобензолом, который синтезируется при свободно-радикальной полимеризации, причем азополимер специфически разлагается ферментами в толстой кишке, или дисульфидные полимеры (см. PCT/BE91/00006).

Другие материалы, обеспечивающие высвобождение в толстой кишке: амилоза, например, композиция для покрытия может быть получена смешиванием комплекса амилоза-бутан-1-ол (стекловидная амилоза) с водной дисперсией Ethocel (Milojevic et al., Proc. Int. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 20, 288, 1993) либо композиция для покрытия может включать внутреннее покрытие из стекловидной амилозы и наружное покрытие
из целлюлозы или акрилового полимера (Allwood et al., GB 9025373.3); пектин – полисахарид, который разлагается ферментами бактерий в толстой кишке (Ashford et al., Br Pharm. Conference, 1992, Abstract 13) и превращается в сетчатый гель двухвалентными катионами, такими как кальций (Rubenstein et al., Pharm. Res., 10, 258, 1993) или цинк (El-Gibaly, Int. J. Pharmaceutics, 232, 199, 2002); хондроитинсульфат (Rubenstein et al., Pharm. Res. 9, 276, 1992) и устойчивый крахмал (Allwood et al., PCT WO 89/11269, 1989); декстрановые гидрогели (Hovgaard and Brondsted, 3rd Eur. Symp. Control. Drug Del., Abstract Book, 1994, 87); модифицированная гуаровая камедь, как-то модифицированная бурой гуаровая камедь (Rubenstein and Gliko-Kabir, S.T.P. Pharma Sciences 5, 41-46, 1995); P-циклодекстрин (Siekeer et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 40 (suppl), 335, 1994); содержащие сахариды полимеры, к которым относятся полимерные конструкции, включающие олигосахарид-содержащий синтетический биополимер, включая метакриловые полимеры, ковалентно связанные с такими олигосахаридами, как целлюлоза, лактулоза, раффиноза и стахиоза, или содержащие сахариды натуральные полимеры, включая модифицированные мукополисахариды типа прошитого хондроитинсульфата; метакрилат-галактоманнан (Lehmann and Dreher, Proc. Int. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater.18, 331, 1991) и pH-чувствительные гидрогели (Kopecek et al., J. Control.Rel. 19, 121, 1992). Устойчивый крахмал, например, стекловидная амилоза, – это такой крахмал, который не разлагается ферментами в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта, но разлагается ферментами в толстой кишке.

Промежуточное покрытие

В предпочтительном воплощении изобретения описанная выше лекарственная форма содержит по меньшей мере еще одно покрытие, расположенное между ядром и наружным кишечным покрытием. Этот дополнительный слой (также именуемый “промежуточным покрытием”) наносится для дополнительного замедления высвобождения адсорбента, если нужно. Промежуточное покрытие, в частности, служит для того, чтобы минимизировать (предпочтительно полностью предотвратить) вмешательство адсорбента в нормальный процесс всасывания терапевтического средства (к примеру, антибиотика) в организм при пероральном введении данного терапевтического средства вместе с лекарственной формой по изобретению. Это воплощение особенно подходит для того случая, когда вводимое терапевтическое средство имеет замедленный профиль всасывания, поскольку для достижения максимальной концентрации его в крови требуется некоторое время (T_max).

В предпочтительном воплощении промежуточное покрытие наносится на ядра по изобретению, причем дополнительное покрытие наносится с pH-зависимым кишечнорастворимым полимером типа Eudragit™ FS30D (как изложено выше) или смесью Eudragit^® FS30D и Eudragit^® L30D-55 в соотношении от 99:1 до 80:20. pH-зависимый кишечнорастворимый полимер защищает ядро от воздействия кислой среды в верхней части желудочно-кишечного тракта. Как только pH-зависимый полимер растворится, дальнейшая задержка высвобождения адсорбента достигается благодаря промежуточному покрытию.

Промежуточное покрытие может содержать pH-зависимые или pH-независимые полимеры.

Примеры pH-зависимых полимеров, которые можно применять в качестве промежуточного покрытия, включают описанные выше в разделе “наружное кишечнорастворимое покрытие”, в особенности полимеры шеллачного типа, как-то SSB^® Aquagold, анионные сополимеры на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D, сополимеры метакриловой кислоты и этилакрилата типа Eudragit^® L30D-55, HPMCAS типа Aqoat марки AS-MF, MG или HF либо фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) типа марки HP-55. В предпочтительном воплощении промежуточное покрытие может представлять собой смесь pH-зависимых полимеров типа Eudragit^® FS30D и Eudragit^® L30D-55 в соотношении от 99:1 до 80:20.

pH-независимые полимеры можно выбрать из числа полимеров, медленно растворяющихся в воде и не растворяющихся в воде. Неограничивающие примеры рН-независимых водорастворимых полимеров включают поливинилпирролидон (PVP) и высокомолекулярные полимеры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза (HPC). А неограничивающие примеры pH-независимых нерастворимых полимеров включают полимеры этилцеллюлозы и сополимеры этилакрилата и метилметакрилата (типа Eudragit^® NE30D).

В предпочтительном воплощении изобретения промежуточное покрытие содержит смесь полимеров. В первом варианте смесь полимеров включает полимеры одного и того же типа. Например, смесь может содержать pH-зависимый полимер вместе с другим pH-зависимым полимером, рН-независимый растворимый полимер вместе с другим pH-независимым растворимым полимером или рН-независимый нерастворимый полимер вместе с другим pH-независимым нерастворимым полимером. В другом варианте смесь полимеров содержит полимеры разных типов. Смесь может содержать pH-зависимый полимер вместе с рН-независимым полимером (водорастворимым или нерастворимым), pH-независимый растворимый полимер вместе с pH-независимым нерастворимым полимером или pH-зависимый полимер вместе с рН-независимым растворимым полимером и pH-независимым нерастворимым полимером. Например, промежуточное покрытие может содержать смесь pH-зависимого полимера с pH-независимым полимером, как-то смесь Eudragit^® L30D55 с Eudragit^® NE30D (к примеру, в весовом соотношении от 1:9 до 9:1, в частности от 2:8 до 3:7).

Предпочтительное покрытие и весовое отношение компонентов покрытия легко определяются специалистами, например, путем определения профиля высвобождения из дозовой формы, как это представлено в примерах (напр., см. Пример 8).

При пероральном введении фармацевтического средства, к примеру, антибиотика, у которого T_max составляет от 1 до 2 часов (типа ципрофлоксацина), ядра по изобретению могут быть покрыты одним pH-зависимым полимером типа анионного сополимера на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты (типа Eudragit^® FS30D). Высвобождение адсорбента происходит in vitro и in vivo (в частности у людей) через 4-6 часов, что ограничивает взаимодействие адсорбента с нормальным процессом всасывания антибиотика или другого фармацевтического средства. Лекарственные формы такого же типа можно вводить после парентерального введения антибиотика, когда остаточный антибиотик поступает в желудочно-кишечный тракт после выделения с желчью или через стенку кишечника. В этом случае отсутствует риск взаимодействия адсорбента с процессом всасывания антибиотика.

В том случае, когда перорально вводятся фармацевтические средства с замедленным всасыванием (T_max более 2 часов), в особенности такие антибиотики, как цефалоспорины третьего поколения, одновременно с адсорбентом, входящим в состав системы с замедленным высвобождением типа тех, что описаны выше, может быть целесообразно еще больше замедлить высвобождение адсорбента. Это достигается, к примеру, путем покрытия ядер сначала этилцеллюлозой в концентрации от 1 и до 3% (от общего веса лекарственной формы), предпочтительно 1,5-2,5% (от общего веса лекарственной формы), более предпочтительно 2% этилцеллюлозы, или смесью Eudragit^® L30D-55 с Eudragit^® NE30D (10-40%, предпочтительно 15-35% от общего веса лекарственной формы), а затем еще по меньшей мере 15% (от общего веса лекарственной формы) Eudragit^® FS30D.

В предпочтительном воплощении промежуточное покрытие выбирается таким образом, чтобы задержка высвобождения адсорбента составляла от 20 минут до 2 часов при измерении in vitro с помощью тестера на растворимость BioDis (прибора для высвобождения по USP III). В этой системе дозовую форму последовательно помещают в стеклянные пробирки, заполненные прибл. 200 мл среды для растворения, состав которой по значениям pH, буферной ёмкости и осмолярности соответствует различным участкам желудочно-кишечного тракта, как это описано в Jantratid et al., Pharm. Res. 25 (2008), 1663-1676. Это позволяет хорошо cмоделировать высвобождение in vivo перед тестированием на млекопитающих. Можно протестировать значения pH, сравнить состояние сытости и голодания и различные другие физиологические условия. С помощью системы BioDis специалисты могут отрегулировать лекарственную форму для получения требуемого заданного замедленного высвобождения.

В соответствии с вышесказанным, предпочтительное воплощение изобретения относится к лекарственной форме, включающей:

– ядро, содержащее смесь адсорбента с каррагенаном,

– наружный слой pH-зависимого кишечнорастворимого полимера, и

– промежуточное покрытие, размещенное между ядром и наружным слоем.

В предпочтительном воплощении изобретение относится к лекарственной форме, включающей:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном),

– промежуточное покрытие, выбранное из группы, состоящей из HPMC, этилцеллюлозы и смеси из сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата типа Eudragit^® L30D-55 и сополимера этилакрилата и метилметакрилата типа Eudragit^® NE30D (к примеру, в соотношении от 1:9 до 9:1, предпочтительно от 2:8 до 3:7), и

– наружный слой анионного сополимера на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D.

В другом предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном),

– 1-3% промежуточного покрытия из этилцеллюлозы, предпочтительно 1,5-2,5% покрытия из этилцеллюлозы, наиболее предпочтительно 2% промежуточного покрытия из этилцеллюлозы (от общего веса лекарственной формы), и

– 15% (от общего веса лекарственной формы) наружного слоя из анионного сополимера на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D.

В следующем предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном),

– 15-35% (от общего веса лекарственной формы) промежуточного покрытия, состоящего из смеси от 2:8 до 3:7 сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (типа Eudragit^® L30D-55) и сополимера этилакрилата и метилметакрилата (типа Eudragit^® NE30D), и

– 15% (от общего веса лекарственной формы) наружного слоя из анионного сополимера на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit^® FS30D.

В другом предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном),

– 1-3% промежуточного покрытия из этилцеллюлозы, предпочтительно 1,5-2,5% покрытия из этилцеллюлозы, наиболее предпочтительно 2% промежуточного покрытия из этилцеллюлозы (от общего веса лекарственной формы), и

– 15-35% (от общего веса лекарственной формы) наружного слоя из смеси сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit® FS30D и сополимера метакриловой кислоты и этилацетата типа Eudragit® L30D-55 в соотношении от 99:1 до 80:20.

В следующем предпочтительном воплощении лекарственная форма по изобретению включает:

– ядро, содержащее смесь активированного угля с каррагенаном (предпочтительно каппа-каррагенаном),

– 15-35% (от общего веса лекарственной формы) промежуточного покрытия, состоящего из смеси от 2:8 до 3:7 сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата (типа Eudragit^® L30D-55) и сополимера этилакрилата и метилметакрилата (типа Eudragit^® NE30D), и

– 15-35% (от общего веса лекарственной формы) наружного слоя из смеси сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты типа Eudragit® FS30D и сополимера метакриловой кислоты и этилацетата типа Eudragit® L30D-55 в соотношении от 99:1 до 80:20.

Дозовые формы

В другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтически приемлемые дозовые формы, содержащие терапевтически эффективное количество одного или нескольких адсорбентов, описанных выше, составленных вместе с каррагенаном и одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками. Как описано более подробно ниже, дозовые формы по изобретению могут быть специально составлены для введения в твердом виде.

Выражение “терапевтически эффективное количество” в настоящем изобретении означает такое количество одного или нескольких соединений, описанных выше, материала или лекарственной формы, содержащей одно или несколько соединений, описанных выше, которое эффективно оказывают требуемый терапевтический эффект.

Выражение “фармацевтически приемлемые” в настоящем изобретении относится к таким соединениям, материалам, лекарственным и/или дозовым формам, которые в рамках здравого медицинского суждения подходят для применения в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергических реакций или других проблем или осложнений, соразмерно с разумным соотношением польза/риск.

Выражение “фармацевтически приемлемая добавка” в настоящем изобретении означает фармацевтически приемлемый материал, лекарственную форму или носитель, как-то твердый наполнитель, растворитель, вспомогательное вещество, участвующие в переносе или транспортировке рассматриваемого вещества из одного органа или части тела в другой орган или часть тела. Каждая добавка должна быть “приемлемой” в том смысле, что она должна быть совместимой с другими ингредиентами лекарственной формы и не наносить вреда пациенту.

Дозовые формы, содержащие множество единиц, как-то гранул, индивидуально покрытых кишечнорастворимыми полимерами типа тех, что описаны выше, могут быть предпочтительными для улучшения дисперсии активированного угля in vivo. Такие гранулы представляют больше практической гибкости, так как покрытие можно наносить непосредственно на их поверхность, к примеру, используя систему кипящего слоя.

В дозовой форме также могут находиться увлажняющие вещества, эмульгаторы и смазывающие вещества, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красители, разделительные вещества, покрывающие вещества, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерваторы и антиоксиданты.

Дозовые формы настоящего изобретения включают формы, подходящие для приема внутрь. Лекарственные формы для удобства могут быть представлены в стандартной дозовой форме и могут быть получены любым способом, известным в области фармацевтики.

Дозовые формы настоящего изобретения, предназначенные для приема внутрь, могут иметь вид капсул, таблеток, пакетиков, содержащих заданное количество композиции адсорбента.

Таблетки можно получить путем прессования или формования, необязательно с одним или несколькими вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены с использованием связывающего вещества (к примеру, желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы), смазывающего вещества, инертного разбавителя, консерванта, дезинтегрирующего вещества (к примеру, натриевого гликолата крахмала, прошитой натриевой карбоксиметилцеллюлозы или полисахарида), поверхностно-активного или диспергирующего вещества. Формованные таблетки могут быть получены путем формовки в соответствующей установке смеси из порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем типа воды.

Описанные выше твердые дозовые формы можно комбинировать в конечную дозовую форму, содержащую одну или несколько единиц. Примеры множественных единиц включают многослойные таблетки, капсулы, содержащие таблетки, шарики, гранулы и т.п.

Ядра по изобретению могут быть покрыты наружным слоем и необязательно промежуточным покрытием, как изложено выше. Покрытая форма (покрытая наружным кишечным покрытием и содержащая или не содержащая промежуточное покрытие) или не покрытые ядра далее могут быть заключены в стандартную дозовую форму типа таблеток, капсул и т.д., которые тоже могут быть покрыты покрывающим материалом для эффективного замедленного высвобождения, включая, без ограничения, целлюлозные полимеры, такие как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза; сополимеры типа поливинилпирролидона; ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-фталат целлюлозы, ацетат-тримеллитат целлюлозы; полимеры и сополимеры акриловой кислоты, предпочтительно полученные из акриловой кислоты, метакриловой кислоты, метилакрилата, этилакрилата, метилметакрилата и/или этилметакрилата, а также другие метакриловые смолы, коммерчески доступные под торговой маркой Eudragit^® (Rohm Pharma; Westerstadt, Германия), включая Eudragit^® L30D-55 и L100-55 (растворимые при pH 5,5 и выше), Eudragit^® L-100 (растворимый при pH 6,0 и выше), Eudragit^® S (растворимый при pH 7,0 и выше вследствие более высокой степени этерификации) и Eudragit^® FS30D, анионный сополимер метакриловой кислоты, метилакрилата и метилметакрилата; этилцеллюлоза, ацетат целлюлозы; Eudragit^® NE, RL и RS (водонерастворимые полимеры с различной степенью проницаемости и растяжимости); винилацетат, винилацетатфталат, сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты и сополимеры этилена и винилацетата; винильные полимеры; и разлагаемые ферментами полимеры, как-то азополимеры, пектин, хитозан, амилоза и гуаровая камедь; зеин и шеллак.

Предпочтительный вес конкретных материалов для покрытий легко определяется специалистами, исходя из оценки индивидуальных профилей высвобождения из таблеток, шариков и гранул, полученных при различном количестве различных покрывающих материалов.

Требуемые характеристики высвобождения даёт сочетание материалов, способа и формы применения.

Композиция покрытия может включать стандартные добавки, как-то пластификаторы, пигменты, красители, стабилизирующие, скользящие вещества и др. Пластификатор в норме служит для снижения хрупкости покрытия и обычно составляет от 5% до 50% масс. относительно сухого веса полимера. Примеры типичных пластификаторов включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, триацетин, диметилфталат, диэтилфталат, дибутилфталат, дибутилсебакат, триэтилцитрат, трибутилцитрат, триэтилацетилцитрат, касторовое масло и ацетилированные моноглицериды. Стабилизирующие средства предпочтительно используют для стабилизации частиц в дисперсии. Типичными стабилизирующими веществами являются неионные эмульгаторы, как-то сорбитановые эфиры, полисорбаты и поливинилпирролидон. Скользящие вещества рекомендуются для уменьшения прилипания в процессе образования пленки и высушивания и обычно составляют от 0% до 100% масс. от веса полимера в растворе для покрытия. Одним из эффективных скользящих веществ является тальк. Можно использовать и другие скользящие вещества, как-то стеарат магния и моностеарат глицерина. Также можно использовать пигменты типа диоксида титана. В композицию покрытия также можно добавить небольшое количество противопенного средства типа силикона (напр., симетикон).

Эти дозовые формы могут вводиться людям и животным для лечения любым подходящим способом введения.

Реальный уровень дозировки адсорбента в дозовой форме данного изобретения может изменяться с тем, чтобы добиться эффективного удаления остаточного антибиотика или других фармацевтических средств или токсинов в кишечном тракте для конкретного пациента, лекарственной формы и способа применения, не будучи токсичным для пациента.

Выбранный уровень дозировки будет зависеть от различных факторов, включая активность используемого конкретного соединения настоящего изобретения, времени введения, скорости экскреции или метаболизма данного соединения, продолжительности лечения, других лекарств, соединений и/или материалов, используемых в сочетании с данным соединением, возраста, пола, веса, заболевания, общего состояния здоровья и предыдущей медицинской истории пациента и других таких факторов, хорошо известных в медицине.

Рядовой врач или ветеринар легко сможет определить и назначить эффективное количество требуемой фармацевтической формы. Например, врач или ветеринар может начать с меньшего уровня доз используемых в лекарственной форме соединений изобретения, чем это нужно для достижения требуемого терапевтического эффекта, и постепенно увеличивать дозировку до тех пор, пока не будет достигнут нужный эффект.

В общем, подходящая суточная доза соединения по изобретению должна составлять такое количество соединения, которое является наименьшей дозой, дающей терапевтический эффект. Такая эффективная доза обычно зависит от описанных выше факторов.

Если нужно, эффективная суточная доза активного соединения может вводиться в виде двух, трех четырех, пяти, шести и больше дробных доз, вводимых по отдельности с соответствующими интервалами в течение суток, необязательно в виде стандартных дозовых форм.

Как уже отмечалось, лекарственная форма по изобретению может применяться в способе устранения побочных эффектов терапевтических средств, в частности, но не только антибиотиков. В предпочтительном воплощении этого способа лекарственная форма по изобретению и терапевтическое средство вводятся одновременно. При этом количество адсорбента можно адаптировать по количеству терапевтического средства, вводимого нуждающемуся в этом субъекту. В этом случае весовое отношение между адсорбентом и антибиотиком может быть больше 1, более предпочтительно больше 2, еще более предпочтительно больше 3 и наиболее предпочтительно больше 9.

Термин “лечение” также охватывает профилактику, терапию и лечение.

Субъектом, получающим лечение, может быть любое нуждающееся в этом животное, включая приматов, в частности, люди и другие млекопитающие, как-то лошади, крупный рогатый скот, свиньи и овцы; куры и домашние животные вообще тоже могут получать такое лечение.

Введение лекарственной формы по изобретению животным предпочтительно осуществляется путем включения его в корм животного. Предпочтительно это осуществляется путем приготовления соответствующей кормовой смеси, содержащей лекарственные формы по изобретению в эффективном количестве, и включения готовой смеси в полный рацион. Соответственно, настоящее изобретение также имеет отношение к готовым кормам для животных, содержащим корм и лекарственные формы, как описано выше. Изобретение также имеет отношение к пищевому рациону животных, содержащему лекарственные формы по изобретению.

Применение

Терапевтическое применение

Лекарственные формы по изобретению могут применяться для лечения заболеваний и нарушений, при которых показана доставка адсорбента в кишечник. Соответственно, изобретение также касается вышеописанных лекарственных форм, предназначенных для применения в качестве медикамента.

Лекарственные формы по изобретению могут применяться для адсорбирования и тем самым удаления из кишечника любых лекарств, их метаболитов или пролекарственных форм либо токсинов. Это может осуществляться после перорального или парентерального введения активного препарата, что было бы полезно для ограничения или уменьшения отрицательных эффектов у получающего лечение субъекта при попадании их в нижний отдел кишечника и/или толстую кишку.

Поэтому настоящее изобретение касается вышеописанных лекарственных форм для применения в способе удаления лекарств в кишечном тракте до того, как они достигнут толстой кишки или когда они достигнут толстой кишки, предпочтительно до того, как они достигнут слепой кишки или когда они достигнут слепой кишки и проксимальной части толстой кишки.

Изобретением также предусмотрен способ удаления лекарств в кишечном тракте до того, как они достигнут толстой кишки или когда они достигнут толстой кишки, предпочтительно до того, как они достигнут слепой кишки или когда они достигнут слепой кишки и проксимального отдела толстой кишки, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту лекарственной формы по изобретению.

Кроме того, изобретением предусмотрены вышеописанные лекарственные формы для применения в способе уменьшения или устранения побочных эффектов лекарств в кишечном тракте, при этом лекарственная форма удаляет лекарства до того, как они достигнут толстой кишки или когда они достигнут толстой кишки, предпочтительно до того, как они достигнут слепой кишки или когда они достигнут слепой кишки и проксимальной части толстой кишки.

Термины “лекарство”, “терапевтическое средство” и “фармацевтическое средство” и производные от них термины применяются взаимозаменяемым образом и относятся к соединениям, дающим требуемый биологический или фармакологический эффект при введении человеку или животному.

Заболевания и нарушения, которые можно лечить с помощью лекарственных форм по изобретению, могут представлять собой такие, которые возникают в результате воздействия антибиотиков на толстую кишку, как-то возникновение устойчивости к антибиотикам, связанное с применением антибиотиков развитие C. difficile (или других патогенных бактерий), связанные с применением антибиотиков грибковые инфекции или связанная с применением антибиотиков диарея. Адсорбент должен адсорбировать остаточные антибиотики, поэтому лекарственные формы по изобретению можно вводить в терапевтически эффективной дозе пациентам, которым вводили, вводят или будут вводить антибиотик. Любой антибиотик, адсорбирующийся адсорбентом, может подвергнуться инактивации, и после полной адсорбции не будет обладать антибиотическим действием. Типичные примеры тех классов антибиотиков, которые могут адсорбироваться, включают бета-лактамы, циклины, макролиды, хинолоны, аминогликозиды, гликопептиды, сульфонамиды, фениколы, фураны, полипептиды, оксазолидоны и такие антибиотики, как фосфомицин, рифампин и т.п.

Таким образом, изобретение касается вышеописанных лекарственных форм для применения в способе удаления остаточных антибиотиков в кишечном тракте, предпочтительно до того, как они достигнут толстой кишки или когда они достигнут толстой кишки. Более предпочтительно лекарственные формы применяются в способе удаления остаточных антибиотиков в кишечном тракте, предпочтительно до того, как они достигнут слепой кишки или когда они достигнут слепой кишки и проксимального отдела толстой кишки. В соответствии с изобретением, адсорбент предпочтительно выделяется между той частью кишечника, в которой антибиотики всасываются (двенадцатиперстная кишка и тощая кишка) и той частью, где они оказывают повреждающее действие на комменсальные бактерии (слепая кишка и толстая кишка). Изобретение также касается способа удаления остаточных антибиотиков в кишечном тракте, предпочтительно до того, как они достигнут толстой кишки или когда они достигнут толстой кишки, наиболее предпочтительно до того, как они достигнут слепой кишки или когда они достигнут слепой кишки и проксимального отдела толстой кишки, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества лекарственной формы по изобретению.

Изобретение также касается вышеописанных лекарственных форм для применения в способе устранения отрицательных эффектов антибиотических средств в кишечном тракте, в частности, для устранения возникновения устойчивости к антибиотикам, связанного с применением антибиотиков развития C. difficile (или других патогенных бактерий), связанных с применением антибиотиков грибковых инфекций или связанной с применением антибиотиков диареи. Изобретение также касается способа устранения отрицательных эффектов антибиотических средств в кишечном тракте, включающего введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества лекарственной формы по изобретению.

В другом воплощении лекарственные формы изобретения вводятся пациентам, страдающим заболеваниями, которые лечат фармацевтическими средствами, обладающими побочными эффектами при достижении нижней части кишечника, в частности, при достижении ими толстой кишки. Как изложено ниже, репрезентативным соединением, проявляющим такое поведение, является иринотекан.

В предпочтительных воплощениях лекарственные формы вводятся пациентам, страдающим заболеваниями, которые лечат фармацевтическими средствами, связывающимися при лечении заболевания с соответствующими другими рецепторами в организме пациента, чем рецепторы в толстой кишке, но вызывающими побочные эффекты при связывании с рецепторами в толстой кишке. Например, в толстой кишке имеются холинергические и серотониновые рецепторы, которые также находятся в центральной нервной системе. Лечение с помощью средств, связывающихся с холинергическими рецепторами, может давать побочные эффекты, если эти соединения свяжутся с рецепторами в толстой кишке. Совместное введение лекарственной формы по изобретению со средствами, связывающимися с такими рецепторами, может свести к минимуму или устранить эти побочные эффекты.

Таким образом, изобретение также касается вышеописанных лекарственных форм для применения в способе устранения побочных эффектов в кишечном тракте, в частности в толстой кишке, фармацевтических средств, которые вводятся при лечении заболеваний, но обладают побочными эффектами при достижении ими дистального отдела подвздошной кишки, слепой или толстой кишки. Настоящее изобретение может ослабить или устранить эти побочные эффекты. Изобретение также касается способа устранения побочных эффектов в кишечнике, в частности, в толстой кишке, фармакологических средств, в частности, тех фармакологических средств, которые вводятся при лечении заболеваний, но обладают побочными эффектами при достижении ими дистального отдела подвздошной кишки, слепой или толстой кишки, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества лекарственной формы по изобретению. В частности, настоящее изобретение может применяться для ослабления или устранения воспаления и/или диареи, вызванных применением фармацевтических средств.

Иринотекан является наглядным неограничивающим примером фармацевтического средства, вводимого при лечении заболеваний, но обладающего побочными эффектами при достижении им и/или его метаболитами дистального отдела подвздошной кишки, слепой или толстой кишки. В предпочтительном воплощении изобретения предусмотрены лекарственные формы для устранения или ослабления диареи, вызванной иринотеканом, в частности, вызванной иринотеканом диареи позднего типа.

Иринотекан (также известный как CPT-11), полусинтетический аналог природного алкалоида камптотецина, является растворимой пролекарственной формой 7-этил-10-гидроксикамптотецина (SN-38), который является ингибитором топоизомеразы I и обладает в 1000 раз более сильной противоопухолевой активностью, чем пролекарственная форма in vitro. В частности, иринотекан был утвержден FDA для лечения метастазирующего рака кишечника в 1998 г. По большей части он применяется как первоочередное средство в комбинированном режиме или в виде монотерапии после неудачной терапии на основе 5-фторурацила (5-FU). Однако оказалось, что дозировка иринотекана сильно лимитируется его токсичностью вследствие диареи позднего типа. Основной причиной вызванной иринотеканом диареи позднего типа является накопление SN-38 в кишечнике.

Чаще всего диарея развивается как побочный эффект при клиническом лечении химиотерапевтическими средствами. Этот отрицательный эффект чаще всего связан с такими химиотерапевтическими средствами, как 5-фторурацил, цисплатин или иринотекан. В частности, вызванная применением иринотекана диарея позднего типа может оказаться стойкой и привести к обезвоживанию и дисбалансу электролитов, а в некоторых случаях может быть настолько серьезной (диарея 3 или 4 степени), что применение иринотекана приходится модифицировать, прерывать или прекращать. Диарея является проблематичным симптомом для пациентов, а поскольку она может приводить к уменьшению дозировки или частоты приема иринотекана, то диарея может ослаблять терапевтическую эффективность иринотекана, которая сильно зависит от вводимой дозы.

Признаком важности и частоты этого побочного эффекта является то, что даже на этикетке иринотекана приведена схема лечения лоперамидом на случай возникновения диареи. Действительно, у человека интенсивное и немедленное введение лоперамида (средства, замедляющего моторику кишечника и влияющего на транспорт воды и электролитов в пищеварительном тракте) применяется для уменьшения или контролирования диареи при её возникновении. Однако лоперамид имеет свои побочные эффекты, как-то вызывает непроходимость кишечника (Hanauer SB, Rev Gastroenterol Disord. 8 (2008), 15-20).

Ранее уже предлагалось предотвращение вызванной иринотеканом диареи с помощью активированного угля (Michael et al., Journal of Clinical Oncology, Vol. 22, No. 21, November 1, 2004). Однако лечение заключалось в приеме внутрь безрецептурного активированного угля. При этом возникает как минимум две проблемы, связанные с неспецифической природой этого адсорбента. Одна из них – вероятное насыщение активированного угля продуктами пищеварения по мере его прохождения через желудочно-кишечный тракт. Было бы желательно доставлять в терминальные части кишечника максимально активный адсорбент, чтобы получить интенсивную адсорбцию иринотекана и/или его метаболитов в том месте, где он оказывают свои нежелательные эффекты. Вторая проблема связана с тем, что иринотекан часто применяется в комбинированном режиме, который может включать прием внутрь нескольких лекарств. В частности, иринотекан может применяться вместе с 5-фторурацилом и лейковорином; туда же могут быть добавлены и другие лекарства, необходимые по разным причинам. Одновременное введение безрецептурного угля при этом не желательно, поскольку адсорбент может адсорбировать вводимые совместно препараты и тем самым помешать им оказывать требуемые эффекты, для которых они применяются.

Настоящее изобретение дает преимущество в том, что оно позволяет устранить или уменьшить отрицательные эффекты иринотекана, в частности, вызванную иринотеканом диарею (в особенности вызванную иринотеканом диарею позднего типа) без появления других отрицательных эффектов или токсичности. Кроме того, благодаря настоящему изобретению, иринотекан может применяться в наиболее эффективных терапевтических дозах, поскольку не нужно будет изменять режим дозирования вследствие устранения отрицательных эффектов иринотекана. Предотвращая симптомы диареи у пациентов, получающих лечение иринотеканом, лекарственная форма настоящего изобретения способна уменьшить частоту возникновения, тяжесть и/или продолжительность диареи, улучшить качество жизни пациента, избежать связанной с диареей госпитализации и/или предотвратить уменьшение дозы иринотекана, прерывания или прекращения лечения.

Способ по изобретению также предусматривает удаление или уменьшение метаболитов иринотекана, в частности SN-38, и устранение или уменьшение отрицательных эффектов таких метаболитов иринотекана.

Специалистам должно быть понятно, что эти преимущества также возникают при лечении другими молекулами, чем иринотекан, вызывающими отрицательные эффекты, в частности молекулами, вызывающими диарею при достижении ими нижнего отдела желудочно-кишечного тракта. Такими молекулами могут оказаться другие аналоги и производные камптотецина типа топотекана и другие препараты, используемые в химиотерапии рака.

Колхицин – препарат, применяемый для лечения боли и подагрического артрита, является другим типичным примером фармацевтического средства, удаление которого по изобретению должно давать положительный эффект.

Также известно, что желудочно-кишечные проблемы часто отмечаются вследствие отрицательных лекарственных реакций на препараты от кровяного давления (блокаторы кальциевых каналов), болеутоляющие препараты (особенно наркотики), антидепрессанты, антациды, содержащие алюминий и кальций, препараты от паркинсонизма, спазмолитики, диуретики и антиконвульсанты, причем многие классы лекарств связаны с запорами. Зачастую запоры продолжаются, и пациенты прерывают лечение из-за обременительных побочных эффектов. Такие препараты, как рисперидон, могут быть связаны с заболеваниями толстой кишки типа мегаколона (Lim et al., Singapore Med J. 2002, Vol 43(10): 530-532). Для лечения этих проблем нуждающимся в этом пациентам можно давать лекарственную форму по изобретению.

Так, в предпочтительном воплощении изобретение касается вышеописанной лекарственной формы для применения в способе устранения побочных эффектов в кишечнике, в частности в толстой кишке, терапевтических средств, к примеру, химиотерапевтических средств, в частности иринотекана и его производных (в особенности его метаболита SN-38). Изобретение также касается способа устранения побочных эффектов в кишечнике, в частности в толстой кишке, терапевтических средств, к примеру, химиотерапевтических средств, в частности иринотекана и его производных (в особенности его метаболита SN-38), при достижении ими дистального отдела подвздошной кишки, слепой или толстой кишки, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества лекарственной формы по изобретению.

Кроме того, изобретение касается способа лечения рака (в частности метастазирующего колоректального рака) химиотерапевтическими средствами, в частности иринотеканом, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту:

– эффективного количества химиотерапевтического средства и

– эффективного количества лекарственной формы по изобретению.

Изобретение также касается способа уменьшения или устранения необходимости в снижении дозы, прерывании или прекращении применения терапевтического средства, к примеру, химиотерапевтического средства, в частности иринотекана, который включает введение лекарственной формы по изобретению пациенту, нуждающемуся в лечении данным терапевтическим средством.

Лекарственная форма по изобретению может вводиться до, вместе или после введения терапевтического средства, которое подлежит удалению из нижних отделов желудочно-кишечного тракта по изобретению. Предпочтительно лекарственная форма по изобретению вводится до или вместе с терапевтическим средством. Например, субъект в одно и то же время принимает антибиотик (или другое терапевтическое средство, к примеру, химиотерапевтическое средство типа иринотекана) и лекарственную форму по изобретению.

Так, например, введение терапевтического средства и лекарственной формы по изобретению может быть одновременным или последовательным (причем лекарственная форма по изобретению вводится до или после введения терапевтического средства) в виде однократной дозы или многократно по нескольку раз в день в течение одного дня или нескольких дней. Введение лекарственной формы по настоящему изобретению можно начинать до введения терапевтического средства и продолжать после введения данного терапевтического средства.

Кроме того, лекарственная форма по изобретению может вводиться до или после, предпочтительно до появления подлежащих устранению отрицательных эффектов. В типичном воплощении лекарственная форма по изобретению вводится до обработки пациента вызывающим диарею терапевтическим средством типа иринотекана, колхицина и др. Лекарственная форма по изобретению может вводиться однократно или в несколько приемов, к примеру, каждые четыре или шесть часов за один или два дня до, а также после введения терапевтического средства, в течение одного или нескольких дней.

В особенно предпочтительном воплощении, при лечении пациента иринотеканом лекарственную форму по изобретению вводится до введения пациенту иринотекана, например, за один или два дня до этого, один или несколько раз в день (к примеру, при каждом приеме пищи), причем введение лекарственной формы продолжается в день приема иринотекана и по меньшей мере еще 4 дня после приема иринотекана, предпочтительно несколько раз в день. В идеальном случае применение продолжается от 4 до 10 дней, предпочтительно 7 дней после введения иринотекана, чтобы гарантировать, что все оставшиеся следы остаточного иринотекана или его метаболитов будут удалены из кишечника пациента.

Изобретение также касается набора, включающего по меньшей мере первую лекарственную форму, содержащую терапевтическое средство, присутствие которого в нижнем отделе кишечника нежелательно, и лекарственную форму, содержащую адсорбент, как описано выше. Изобретение также касается набора по изобретению для применения в одном из вышеописанных способов, включающих введение лекарственных форм из набора нуждающимся в этом субъектам. Лекарственные формы вводятся последовательно (одна за другой) или одновременно, предпочтительно одновременно.

Изобретение также касается способа лечения заболеваний у нуждающихся в этом субъектов, который включает:

– введение субъекту фармацевтического средства, применяющегося для лечения заболевания, в частности антибиотика (или любого другого фармацевтического средства, вызывающего побочные эффекты при достижении им нижнего отдела кишечника, как описано выше), и

– введение тому же субъекту последовательно (до или после введения фармацевтического средства) либо одновременно лекарственной формы по изобретению для удаления или уменьшения количества фармацевтического средства в нижнем отделе кишечника (то есть в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой или толстой кишке).

Типичными, без ограничения, примерами фармацевтических средств, которые можно использовать при лечении заболеваний вместе с лекарственной формой по изобретению, являются противоопухолевые средства, к примеру, ингибиторы топоизомеразы I, как-то производные камптотецина типа иринотекана или топотекана, противовоспалительные соединения или ингибиторы интерлейкина-1 типа диацереина, панкреатическая липаза (как-то Pancrease, Creon, Zenpep), избирательные ингибиторы фосфодиэстеразы-4, применяемые для лечения хронической обструктивной болезни легких (COPD), как-то рофлумиласт или циломиласт, а также соединения, обладающие антимитотической активностью, такие как колхицин.

Как описано выше, содержание лекарственной формы по изобретению может быть адаптировано к профилю всасывания большинства типов терапевтических средств, в частности, большинства типов антибиотиков. При этом высвобождение адсорбента должно быть надежным и согласованным, без взаимодействия с нормальным процессом всасывания терапевтического средства. Соответственно, как изложено выше, доставка адсорбента может быть замедленной с тем, чтобы обеспечить его выделение в заданное время после того, как терапевтическое средство, к примеру, антибиотик, полностью всосется и будет оказывать свое терапевтическое действие. Это достигается посредством специального покрытия, обеспечивающего защиту в верхней части кишечного тракта и эффективное замедленное выделение адсорбента. Это дает большое и очень новаторское преимущество перед вышеупомянутыми общими и специальными подходами.

Последовательность приема также может быть адаптирована специалистами. Например, фармацевтическое лечение может включать введение фармацевтического средства не перорально, а иным путем. Например, фармацевтическое средство можно вводить парентерально, в виде инъекций (к примеру, внутривенно, внутриартериально, внутримышечно). В этом случае специалист должен подобрать сроки введения лекарственной формы по изобретению в соответствии с тем, что ему известно о сроках выведения фармацевтического средства из желудочно-кишечного тракта.

Лекарственная форма также может вводиться пациентам, страдающим от действия бактериальных или грибковых токсинов на толстую кишку. Примеры таких токсинов включают микотоксины, эндотоксины или энтеротоксины, как-то токсины, выделяемые Clostridium difficile (которые считаются основной причиной вызванной антибиотиками диареи по всему миру). В этом воплощении адсорбенты вводятся в терапевтически эффективной для адсорбции токсинов дозе.

Таким образом, изобретение касается и вышеописанной лекарственной формы для применения в способе лечения заболеваний, характеризующихся накоплением веществ в нижнем отделе желудочно-кишечного тракта, причем это накопление ответственно за возникновение ряда заболеваний. Например, лекарственная форма может применяться для лечения таких заболеваний, без ограничения, как печеночная энцефалопатия, синдром раздраженного кишечника, хроническая болезнь почек, диарея, связанная с C. difficile или связанная с антибиотиками. Типичными веществами, которые могут адсорбироваться описанной здесь лекарственной формой, являются аммиак, индолы, поздние продукты гликирования (AGEs) и определенные бактериальные токсины.

Лекарственная форма по изобретению может вводиться пациентам, страдающим хронической болезнью почек (CKD). Поздние продукты гликирования (AGEs), фенолы (к примеру, п-крезилсульфат) и индолы (к примеру, индоксилсульфат) являются примерами токсинов, образующихся или попадающих в организм через кишечник, которые могут быть связаны с CKD. Соответственно, в предпочтительном воплощении изобретение касается вышеописанной лекарственной формы для применения в способе лечения CKD. Более конкретно изобретение касается вышеописанной лекарственной формы для применения в способе удаления токсинов, участвующих в накоплении уремических веществ. Изобретение также касается способа устранения эффектов токсинов, участвующих в накоплении уремических веществ, который включает введение нуждающемуся в этом субъекту эффективного количества лекарственной формы по изобретению. Более конкретно изобретение касается удаления или уменьшению количества AGEs, фенолов (к примеру, п-крезилсульфата) и/или индолов (к примеру, индоксилсульфата) в нижнем отделе кишечника (т.е. в дистальном отделе подвздошной кишки, слепой или толстой кишке).

Лекарственная форма по изобретению может вводиться пациентам, страдающим воспалительной болезнью кишечника (IBD), в частности язвенным колитом или болезнью Крона. Благодаря лекарственной форме по изобретению теперь возможно индуцировать или восстановить иммунологическую толерантность путем воссоздания комменсальной микрофлоры в кишечнике посредством адсорбции избытка неспецифических бактерий в слизистой или агрессивных метаболитов и медиаторов, накапливающихся в слизистой оболочке кишечника, таких как окись азота, кислородные радикалы, простагландины, лейкотриены, гистамин, протеазы и матриксные металлопротеиназы. Таким образом, изобретение касается вышеописанной лекарственной формы для применения в способе индуцирования или восстановления иммунологической толерантности у пациентов, страдающих IBD, в частности язвенным колитом или болезнью Крона. При этом изобретение также касается способа лечения IBD, в частности язвенного колита или болезни Крона, который включает введение нуждающемуся в этом пациенту лекарственной формы по изобретению. Изобретение также касается вышеописанной лекарственной формы для применения в способе устранения или уменьшения количества излишних неспецифических бактерий в слизистой оболочке или агрессивных метаболитов и медиаторов, накапливающихся в слизистой оболочке кишечника, таких как окись азота, кислородные радикалы, простагландины, лейкотриены, гистамин, протеазы и матриксные металлопротеиназы.

Лекарственная форма по данному изобретению также может применяться для лечения печеночной энцефалопатии (HE). Считается, что в этом заболевании ключевую роль играют циркулирующие азотистые соединения, происходящие из кишечника, особенно аммиак. Лекарственная форма по изобретению может применяться, к примеру, для адсорбирования выделяемого бактериями аммиака в кишечнике нуждающегося в этом пациента. При этом изобретение касается вышеописанной лекарственной формы для удаления или уменьшения содержания азотистых соединений, особенно аммиака, в кишечнике нуждающегося в этом субъекта. Изобретение также касается способа удаления или уменьшения содержания азотистых соединений, особенно аммиака, в кишечнике нуждающегося в этом субъекта, который включает введение данному пациенту терапевтически эффективного количества вышеописанной лекарственной формы.

Если подлежащим лечению субъектом является животное, к примеру, домашнее или сельскохозяйственное животное, то лекарственную форму по изобретению можно вводить в корм. Например, лекарственную форму по изобретению можно включать в лечебный (или лекарственный) корм как без антибиотиков, так и с антибиотиками, если корм предназначается для применения в качестве лечебной формы. С другой стороны, лекарственная форма по изобретению может иметь вид готового корма, который будет служить пищевой добавкой.

Ветеринарное применение

Лекарственная форма по изобретению способна высвобождать адсорбент в определенной части кишечника субъекта. Как указано выше, субъектом может быть домашнее или сельскохозяйственное животное. Например, субъектом может быть свинья, собака, кошка, лошадь или птица.

Адсорбенты, помимо применения в терапии, способны удалять широкий круг молекул. Поэтому лекарственные формы по изобретению можно применять в способах, в которых должно быть полезным высвобождение адсорбента в нижнем отделе кишечника.

Например, лекарственные формы по изобретению можно применять для уменьшения метеоризма (например, путем адсорбции H₂S), запаха испражнений (например, путем адсорбции аммиака), неприятного запаха изо рта, непереносимости пиши и т.п.

Далее настоящее изобретение будет изложено на следующих неограничивающих примерах.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Кинетика адсорбции левофлоксацина на активированном угле в искусственной жидкости толстой кишки

Раствор левофлоксацина (50 мкг/мл) инкубировали с безрецептурным активированным углем (NFAC) в искусственной жидкости толстой кишки (50 мM Na-фосфатный буфер pH 6,0, 100 мM NaCl) с легким перемешиванием при 37°C. Отношение NFAC к левофлоксацину составляло 3:1 или 10:1.

После 0, 0,5, 1 и 2 ч инкубации отбирали пробы, центрифугировали, фильтровали и измеряли количество оставшегося в супернатанте левофлоксацина по поглощению при 287 нм.

Как видно из фиг. 1, даже при самом низком отношении NFAC к левофлоксацину весь антибиотик адсорбировался на угле после 30 мин инкубации.

Пример 2. Микробиологический анализ ципрофлоксацина и левофлоксацина

Микробиологический метод заключается в измерении биологической активности антибиотика, то есть его способности ингибировать рост индикаторного штамма бактерий. Для этого готовили агаровые чашки со средой Difco 5, содержащие штамм E. coli CIP 7624 в качестве индикаторного штамма. Содержащие измеряемый антибиотик пробы по 20 мкл наносили на бумажные диски, которые накладывали на поверхность агаровых чашек. После инкубации 18 ч при 37°C измеряли диаметр зон вокруг бумажных дисков, где рост бактерий ингибировался присутствием антибиотика.

Как видно из фиг. 2, наблюдается линейная зависимость между логарифмом концентрации раствора антибиотика (log₁₀ мкг/мл) и диаметром (мм) зоны ингибирования роста. Зависимость была линейной от 0,04 до 5 мкг/мл ципрофлоксацина.

При нанесении на диски 20 мкл суспензии безрецептурного активированного угля не наблюдалось ингибирования роста, свидетельствуя о том, что сам по себе уголь не оказывает никакого влияния на бактериальный рост в этом методе.

Аналогичный опыт проводили с левофлоксацином, используя ту же среду и тот же индикаторный штамм; при этом получили линейную зависимость от 0,15 до 10 мкг/мл левофлоксацина (данные не приводятся).

Пример 3. Кинетика адсорбции ципрофлоксацина на активированном угле при измерении микробиологическим методом

Раствор ципрофлоксацина (50 мкг/мл) инкубировали с 150 мкг/мл активированного угля в модифицированной искусственной жидкости толстой кишки (18,7 мM малеиновой кислоты, 84 мM NaCl, pH 6,0). В разные моменты времени отбирали пробы, центрифугировали и измеряли количество ципрофлоксацина, оставшегося в супернатанте, микробиологическим методом, как описано в примере 2. Как видно из фиг. 3, результат был практически таким же, как в эксперименте, описанном в примере 1, в котором концентрацию антибиотика измеряли спектрофотометрически. Почти весь антибиотик адсорбировался на угле за 1 час. Следует отметить, что проба, отмеченная как взятая в момент времени 0, на самом деле представляет примерно 1 минуту контакта ципрофлоксацина с углем; за такой короткий период времени уголь уже адсорбировал почти 70% антибиотика.

Пример 4. Кинетика адсорбции левофлоксацина на активированном угле в среде слепой кишки

Для того, чтобы воспроизвести условия, при которых активированный уголь будет взаимодействовать с антибиотиками in vivo, измеряли адсорбцию левофлоксацина на активированном угле в присутствии кишечной среды, взятой из слепой кишки здоровых поросят (условия ex vivo).

Левофлоксацин (800 мкг/мл) преинкубировали с равным объемом среды слепой кишки поросят в течение 2 часов при 37°C с легким покачивании. Аналогичным образом в тех же самых условиях инкубировали суспензию безрецептурного активированного угля или разрушенного препарата (разрушенных гранул с покрытием или DCP), содержащую 80 мг/мл эквивалентного активированного угля, с равным объемом среды слепой кишки поросят. Разрушение препарата проводили, как изложено ниже в Примере 6. Затем суспензии антибиотика и угля в среде слепой кишки смешивали в равных объемах и инкубировали вплоть до 5 часов при 37°C с легким покачиванием; это соответствует соотношению угля к левофлоксацину 100:1. В указанные моменты отбирали пробы, центрифугировали и измеряли количество активного антибиотика, оставшегося в супернатанте, описанным выше микробиологическим методом. Из фиг. 4 видно, что примерно половина антибиотика адсорбируется в среде слепой кишки, достигая равновесия через 1 час. В присутствии активированного угля через 1 час в супернатанте уже не осталось свободного и активного антибиотика, свидетельствуя о том, что даже в присутствии большого количества настоящей кишечной среды активированный уголь способен эффективно адсорбировать левофлоксацин. Эксперимент также свидетельствует, что лекарственная форма активированного угля не влияет на его способность к адсорбции левофлоксацина в таких условиях ex vivo.

Эксперимент проводился со средой слепой кишки, выделенной из двух разных поросят; представлены среднее значение ± SD для трех параллельных проб.

Пример 5. Десорбция левофлоксацина в разных условиях

Левофлоксацин (конечная концентрация 200 мкг/мл) адсорбировали на безрецептурный активированный уголь (NFAC) или разрушенные гранулы с покрытием (DCP) в присутствии среды слепой кишки поросят, как описано в примере 4 за исключением того, что соотношение активированного угля к левофлоксацину в этих опытах составляло 50:1. После 2 часов инкубации левофлокацина со средой слепой кишки и углем среду центрифугировали, а осадок, содержащий уголь и частицы среды слепой кишки, промывали 3 раза, после чего инкубировали вплоть до 30 дней в 50 мM Na-фосфатном буфере, содержащем 100 мM NaCl, при pH 4,0, 7,0 или 10,0 с легким покачиванием при 22°C. Ставили контроль со средой слепой кишки, но без угля; эксперименты по диссоциации проводили в том же объеме, что и при исходной инкубации. В указанные моменты отбирали пробы, центрифугировали и в супернатанте определяли количество свободного и активного антибиотика, выделившегося в среду, микробиологическим методом.

Из фиг. 5 видно, что с течением времени из материала в среду слепой кишки высвобождалось некоторое количество антибиотика и что это количество гораздо больше при pH 10,0, чем при pH 4,0 и 7,0. Меньшее количество левофлоксацина выделялось в присутствии NFAC. Примечательно, что при pH 4,0 и 7,0 высвобождение из угля в присутствии DCP было меньше предела обнаружения (0,15 мкг/мл левофлоксацина). При pH 10,0 высвобождение левофлоксацина было измеримо, но не превышало 2 мкг/мл, что составляет 1% от исходного количества антибиотика в эксперименте. Таким образом, при тех значениях pH, которые обычно встречаются в естественной среде, диссоциация левофлоксацина из активированного угля, содержащегося в DCP, не определяется.

Пример 6. Эффективность адсорбции других антибиотиков на активированном угле

Условия определения были следующими:

• эксперименты проводились на физрастворе с фосфатным буфером (PBS) при pH 6, доведенном до осмолярности толстой кишки,

• исходное количество антибиотика составляло 200 мкг/мл (или меньше в соответствии с максимальной растворимостью препарата),

• соотношение активированный уголь/антибиотик составляло 3/1 и 10/1,

• инкубация в течение 2 часов при 37°C (полипропиленовые пробирки на 15 мл, медленное вращение при 20 об/мин),

• отбор проб через 0,5 ч, 1ч и 2ч,

• остаточное количество антибиотика (не адсорбировавшегося) определяли спектрофотометрическим методом в UV/видимой области.

Результаты представлены в табл. 1 и 2.

Таблица 1. Адсорбция in vitro различных антибиотиков, обычно принимаемых людьми

Антибиотик Исходное кол-во ATB (мкг/мл) Остаточный ATB через
30 мин Остаточный ATB через
2 ч (*) Остаточный ATB через
30 мин Остаточный ATB через
2 ч (*) Отношение акти-вир. уголь/ATB 3:1 6:1 через 1 ч
9:1 через 2 ч 10:1 20:1 через 1 ч
30:1 через 2 ч Бета-лактамы Амоксициллин 200 19% 5% Ампициллин 200 15% <1% Пиперациллин 200 <1% <1% Цефалексин 50 26% <10% Цефуроксим 50 5% <5% Цефтриаксон 200 1% <1% Цефотаксим 200 <1% <1% Цефтиофур 50 <5% <5% Цефиксим 50 10% <2,5% Цефдинир 50 9% <1% Цефподоксим 50 13% <3% Цефхином 50 <5% <5% Цефепим 50 9% <5% Имипенем 200 6% <2,5% Эртапенем 50 20% <5% Клавуланат 50 73% 22% 39% 3,5% Тазобактам 50 36% <20% <20% Тетрациклины Хлортетрациклин 50 <3% <3% Окситетрациклин 200 <2,5% <2,5% Тетрациклин 200 <0,1% <0,1% Доксициклин 200 <0,1% <0,1% Миноциклин 200 <0,3% <0,3% Макролиды Тилозин 200 66% <3% 6% <3% Эритромицин 200 49% <0,3% Азитромицин 20 78% 1% Кларитромицин 200 54% <0,3% Фторхинолоны Ципрофлоксацин 50 2% Левофлоксацин 50 1% <1% Марбофлоксацин 200 <1,25% <1,25% Сульфамиды Сульфаметоксазол 50 5% <5% Триметоприм 50 11% <3% Линезолид 200 <1,25% <1,25% Гликопептиды Ванкомицин 200 81% 27% 53% <1,25% Другие Флорфеникол 200 8% <2,5% Тиамулин 200 77,66% 71,66% Тигециклин 200 37% 21% <2,5%

(*) Если антибиотик не полностью адсорбировался через 30 мин при соотношении 3:1 или 10:1, то добавляли дополнительный уголь через 1 и 2 часа

ATB – антибиотик

Таблица 2. Адсорбция ex vivo различных антибиотиков, обычно принимаемых людьми

Антибиотик Исходное кол-во ATB (мкг/мл) Остат. ATB через
5 ч Остат. ATB через
5 ч Кол-во ATB в кале чел-ка (литерат.) Доза и способ введе-ния Ссылка ср.±SD интервал (мкг/г) Отношение акти-вир. уголь/ATB 10:1 50:1 Бета-лактамы Амоксициллин н/о 500мг ×3per os собств. данные Пиперациллин 0-276 4 г в/в (1) Цефуроксим н/о 250мг ×2per os собств. Данные Цефтриаксон 152±53 0-657 2 г в/в (2) Цефдинир 200 0,2% 0,15% Цефподоксим 200 2% 5% 550±460 95-550 200мг ×2per os собств. Данные Имипенем 0,7-11,3 500мг ×4 в/в (3) Эртапенем 37,2±110 0-330 1 г в/в (3) Клавуланат Тазобактам 0,8-22,2 4 г в/в (4) Тетрациклины Тетрациклин 200 2,8% 0% Макролиды Эритромицин 200 12% 0,3% 978±219 1 г ×2 per os (5) Азитромицин 196 17-510 Кларитромицин 127,8±58 500мг ×2per os (5) Фторхинолоны Ципрофлоксацин 50 18% 0,2% Левофлоксацин 50 8% 87,4±59,5 500мг ×1per os (6) Оксазолидоны Линезолид 200 13% 6,5%

н/о = не обнаруживается

(1) Nord C.E. et al. "Effect of piperacillin/tazobactam treatment on human bowel microflora." J. Antimicrob. Chemother. 31 Suppl A (1993): 61-65.

(2) Pletz M.W. et al. "Ertapenem pharmacokinetics and impact on intestinal microflora, in comparison to those of ceftriaxone, after multiple dosing in male and female volunteers." Antimicrob. Agents Chemother. 48.10 (2004): 3765-72.

(3) Kager L. et al. "Effect of imipenem treatment versus imipenem surgical prophylaxis on the intestinal microflora." Int. J. Clin. Pharmacol. Res. 8.6 (1988): 441-47.

(4) Brismar B., C. Edlund, Nord C.E. "Comparative effects of clarithromycin and erythromycin on the normal intestinal microflora." Scand. J. Infect. Dis. 23.5 (1991): 635-42.

(5) Edlund C. et al. "Comparative effects of moxifloxacin and clarithromycin on the normal intestinal microflora." Scand. J. Infect. Dis. 32.1 (2000): 81-85.

(6) Edlund C., Sjostedt S., Nord C.E. "Comparative effects of levofloxacin and ofloxacin on the normal oral and intestinal microflora." Scand. J. Infect. Dis. 29.4 (1997): 383-86.

Как видно из вышеприведенных таблиц, большая часть исследованных антибиотиков значительно адсорбируется на активированном угле при тех соотношениях, которые можно экстраполировать на человека как клинически существенные. Результаты in vitro хорошо коррелируют с данными ex vivo, а в тех случаях, когда доступны литературные данные, видно, что отмеченное в кале количество остаточных антибиотиков можно легко удалить с помощью лекарственной формы активированного угля.

Пример 7. Фармацевтические формы

Применимость пероральной дозовой формы для прицельной доставки активированного угля исследовали путем тестирования различных фармацевтических способов получения лекарственных форм. Целью этого была разработка галеновой формы, обеспечивающей замедленное высвобождение активированного угля в нижней части желудочно-кишечного тракта при сохранении, насколько возможно, адсорбционных характеристик угля.

Активированный уголь является очень требовательным продуктом для рецептуры вследствие таких физико-химических свойств, как низкая плотность, гидрофобность, способность поглощать воду и т.д. Получение лекарственной формы из активированного угля для предназначения, описанного в настоящем изобретении, в терапевтической дозе для введения людям не осуществимо при обычном прямом прессовании из-за очень низких когезионных свойств активированного угля. Даже простая мокрая грануляция и прессование приводят к получению таблеток, проявляющих плохие адсорбционные свойства. Однако авторам изобретения удалось заключить активированный уголь в большом количестве в системы доставки, проявляющие очень хорошую стабильность и способность к распаду: получается быстрое и эффективное диспергирование активированного угля в растворе. Кроме того, в описанной форме сохраняются адсорбционные свойства активированного угля.

В приведенной ниже таблице представлен один пример гранул, получаемых путем мокрой грануляции с последующей экструзией и сферонизацией.

Таблица 3. Пример рецептуры гранул активированного угля, получаемых путем мокрой грануляции с каррагенаном

Ингредиент Количество (%) Активированный уголь 85 Gelcarin GP911 (κ-каррагенан) 15 Вода до 100%

Эти гранулы составляют ядро лекарственных форм, используемых в настоящих примерах.

Затем эти гранулы дополнительно покрывали специальным pH-зависимым полимерным покрытием типа Eudragit^® FS30D или Eudragit^® L30D55 (Evonik, Darmstadt, Германия).

Способность рецептурного и нерецептурного активированного угля к адсорбции различных антибиотиков в искусственных условиях толстой кишки исследовали в опытах по кинетике адсорбции.

Для этого покрытые гранулы активированного угля сначала разрушали в буфере (50 мM Na-фосфатный буфер, 80 мM NaCl, pH 7,5) в течение по меньшей мере 30 мин при 37°C. Суспензии нерецептурного активированного угля (NFAC) также готовили в этом буфере. Затем тестировали адсорбционную способность суспензии разрушенных гранул (лекарственной формы) и суспензии NFAC с раствором левофлоксацина (levo).

На фиг. 6 в качестве примера представлено сравнение нескольких графиков кинетики адсорбции левофлоксацина на NFAC и разрушенных гранулах. Эксперименты проводили, как и в предыдущем примере, с гранулами, покрытыми 20% Eudragit FS30D.

Представлены два исследованных соотношения NFAC к левофлоксацину и разрушенных гранул к левофлоксацину: 3:1 и 10:1. Также анализировали на кинетику адсорбции контрольный образец из раствора левофлоксацина.

Полная адсорбция левофлоксацина на разрушенных гранулах и NFAC наблюдалась через 60 минут при соотношении 10:1. При соотношении 3:1 адсорбция была почти полной на разрушенных гранулах и полной на NFAC. Следовательно, в процессе получения лекарственной формы адсорбционные свойства активированного угля в основном сохраняются.

При хранении лекарственной формы оптом отмечалось лишь ограниченное влияние времени, температуры и влажности. Отмечалась отличная стабильность после 9 месяцев в условиях хранения оптом при комнатной температуре, как свидетельствует измерение времени распада и адсорбции ципрофлоксацина через 1 час.

Более точно, после хранения гранулы подвергали распаду в искусственной среде толстой кишки (50 мM Na-фосфатный буфер, 80 мM NaCl, pH 7,5) с добавлением известного количества ципрофлоксацина. Отслеживали кинетику распада гранул. По мере того, как гранулы распадаются и выделяют активированный уголь, концентрация ципрофлоксацина в растворе снижается. В приведенной ниже табл. 4 представлены данные по содержанию остаточного ципрофлоксацина в среде в различные моменты отбора проб. Эти результаты свидетельствуют, что распадаемость гранул сохраняется в течение 9 месяцев в условиях хранения оптом.

Таблица 4. Стабильность покрытой FS30D лекарственной формы активированного угля при хранении оптом в стеклянной посуде при комнатной температуре. Соотношение лекарственная форма/ципрофлоксацин = 9:1. Результаты выражены в процентах свободного ципрофлоксацина, оставшегося в растворе

Время (мин) T₀ T = 6 мес T = 9 мес 0 95 99 100 30 49 51 85 60 2 4 7 120 <1 2 2 180 <1 <1 <1

Пример 8. Профиль высвобождения активированного угля in vitro и кинетика адсорбции ципрофлоксацина

Одной из основных проблем с лекарственной формой угля является профиль распада угольных гранул в среде, обеспечивающий максимальную эффективность адсорбции. Описанную выше форму испытывали на растворимость в тестере BioDis (прибор для высвобождения по USP III), используя несколько искусственных кишечных сред с добавлением ципрофлоксацина в концентрации 50 мкг/мл. В этом эксперименте около 73 мг покрытых гранул подвергали растворению на установке BioDis путем инкубации последовательно в течение указанного времени в средах, состав которых отражал pH, буферную ёмкость и осмолярность различных отделов желудочно-кишечного тракта. Отбирали пробы каждой среды и подвергали анализу для определения концентрации оставшегося ципрофлоксацина. Ципрофлоксацин адсорбировался только активным углем, выделяющимся из формы, поэтому адсорбцию ципрофлоксацина принимали в качестве показателя высвобождения активного угля из формы.

Искусственные желудочно-кишечные среды описаны ниже.

Искусственная среда желудка: 34,2 мM NaCl, pH доведен до 1,6 с помощью HCl.

Искусственная среда 12-перстной кишки и проксимального отдела тощей кишки: 19,1 мM малоновой кислоты, 70 мM NaCl, 31,6 мM NaOH, pH=6,5.

Искусственная среда среднего и дистального отделов тощей кишки: 25 мM HEPES, 121,6 мM NaCl, pH доведен до 7,0.

Искусственная среда подвздошной кишки: 18 мМ HEPES, 132,1 мM NaCl, pH доведен до 7,5.

Искусственная среда толстой кишки: 18,7 мM малоновой кислоты, 83,7 мM NaCl, 25,6 мM NaOH, pH доведен до 6,0.

Как видно из фиг. 7, лекарственная форма угля на основе каррагенана, покрытая FS30D в качестве примера покрытия, не проявляла высвобождения угля, пока значение pH не достигало 7,5. После этого адсорбция ципрофлоксацина становилась очень быстрой и завершалась в течение получаса после диспергирования угля.

Пример 9. Другие возможные формы

Антибиотики имеют разные профили адсорбции у млекопитающих, причем некоторые адсорбируются раньше, а другие позже. Последние достигают максимальной концентрации в плазме через 2-4 часа. Можно разработать лекарственные формы, обеспечивающие более замедленную доставку адсорбента, чтобы избежать любого влияния на нормальный процесс всасывания антибиотика.

Чтобы добиться такого замедленного высвобождения, гранулы лекарственной формы сначала покрывали субпокрытием, защищающим их от слишком быстрого распада, задерживая распад от 30 минут до 2 часов, в зависимости от типа полимера, используемого для субпокрытия.

Различные лекарственные формы получали методами нанесения множественных покрытий. В табл. 5 представлены некоторые примеры комбинаций покрытий.

Таблица 5. Лекарственные формы с различными субпокрытиями и окончательным покрытием из FS30D

Тип субпокрытия Содержание субпокрытия (от конечного веса) Тип наружного покрытия Содержание наружного покрытия L30D55/NE30D(2/8)^* 15% – – L30D55/NE30D(2/8)^* 25% – – L30D55/NE30D(2/8)^* 35% – – L30D55/NE30D(2/8)^* 12,75% FS30D 15% L30D55/NE30D(2/8)^* 21,25% FS30D 15% L30D55/NE30D(2/8)^* 29,75% FS30D 15% нет нет Aqoat HF 15% нет нет Aqoat HF 20% нет нет Aqoat HF 25% нет нет Aqoat HF 30% нет нет Aqoat HF 35% нет нет шеллак Aquagold 15% нет нет шеллак Aquagold 20% нет нет шеллак Aquagold 25% нет нет шеллак Aquagold 30% нет нет шеллак Aquagold 35% нет нет этилцеллюлоза 2% нет нет этилцеллюлоза 4% нет нет FS30D/L30D55 (9/1)^* 15% Нет нет FS30D/L30D55 (9/1)^* 20% Нет нет FS30D/L30D55 (9/1)^* 25% Нет нет FS30D/L30D55 (85/15)^* 15% Нет нет FS30D/L30D55 (85/15)^* 20% Нет нет FS30D/L30D55 (85/15)^* 25% Нет нет FS30D 15% Нет нет FS30D 35%

*: цифры в скобках означают относительные пропорции указанных полимеров Eudragit в смеси, использовавшейся для получения субпокрытия или наружного покрытия гранул

На этих гранулах проводились испытания на растворение в искусственной среде подвздошной кишки pH 7,5 для оценки кинетики распада гранул в этой среде и сравнения полученного замедления. В среду добавляли 50 мкг/мл ципрофлоксацина и в каждый момент отбора проб определяли количество остаточного ципрофлоксацина, оставшегося в растворе; адсорбцию ципрофлоксацина принимали в качестве показателя высвобождения угля.

На этих гранулах также проводились тесты BioDis, как описано выше, чтобы смоделировать их прохождение через желудочно-кишечный тракт. Это позволило более подробно изучить замедленное высвобождение угля из гранул. На фиг. 8-10 представлено высвобождение угля, измеренное по адсорбции ципрофлоксацина, из некоторых форм, приведенных в табл. 5.

Как видно из фиг. 8, первое покрытие (субпокрытие), состоящее из смеси полимеров L30D55/NE30D, составляющих 35% от конечного веса гранул, вызывает замедленную адсорбцию ципрофлоксацина, что означает замедление выделения угля из гранул по сравнению с формой с наружным покрытием из FS30D примерно на 30 минут.

Как видно из фиг. 9, гранулы, покрытые Aqoat, проявляли примерно на 30 минут более быстрое растворение, чем гранулы, покрытые эквивалентным количеством FS30D. Адсорбция ципрофлоксацина завершалась за 1 час. В отношении гранул, покрытых шеллаком, наблюдалось замедленное растворение пленки, и распад угольных гранул замедлялся по меньшей мере на 2 часа.

Как видно из фиг. 10, оценивали влияние различной толщины этилцеллюлозного покрытия на растворение гранул. Промежуточное покрытие, состоящее из 2% этилцеллюлозы, вызывало существенное замедление высвобождения активированного угля от 40 минут до 1 часа по сравнению с покрытием из 20% FS30D.

Такие лекарственные формы могут представлять интерес, так как они обеспечивают замедленное и продолжительное высвобождение адсорбента.

Пример 10. Кинетика адсорбции иринотекана и SN-38 на активированном угле in vitro

Определяли кинетику адсорбции иринотекана и его активного метаболита SN-38 на активном угле in vitro (фиг. 11A и 11B, соответственно).

Способность активированного угля к адсорбции иринотекана (исходная концентрация 200 мкг/мл) оценивали в искусственной среде подвздошной кишки (18 мМ HEPES, 132,1 мМ NaCl, pH 7,5 с помощью NaOH). Соответствующие пропорции активированного угля и иринотекана составляли 3:1 и 10:1 относительно иринотекана. Пробы центрифугировали, фильтровали и разбавляли в 10 раз, после чего определяли концентрацию не адсорбированного иринотекана по измерению его поглощения при 368 нм на спектрофотометре. Как видно из фиг. 11A, половина иринотекана адсорбировалась примерно за 12 минут при соотношении активированный уголь/иринотекан = 3:1. Полная адсорбция достигалась примерно за 15 минут при соотношении активированный уголь/иринотекан = 10:1.

На фиг. 11B представлена способность активированного угля к адсорбции SN-38. SN-38 растворяли до концентрации 50 мкг/мл в 0,01 M NaOH pH 12. Неадсорбированный SN-38 детектировали после центрифугирования и фильтрации по поглощению при 411 нм на спектрофотометре. Как видно из фиг. 11B, адсорбция SN38 завершалась примерно через 30 минут при соотношении активированный уголь/SN-38 = 10:1.

Кинетику адсорбции иринотекана и его метаболита SN-38 на активированном угле (NFAC) (фиг. 11C) и угле, высвобождающемся из разрушенных покрытых гранул (DCP) (20% покрытия из FS30D) (фиг. 11D), определяли ex vivo в среде слепой кишки поросят.

В среду слепой кишки поросят добавляли 250 мкг/мл иринотекана и 50 мкг/мл SN-38 и преинкубировали 2 часа при 37°C. NFAC или DCP преинкубировали в среде слепой кишки поросят, разбавленной 1:1, в течение 2 часов при 37°C. Соотношение NFAC/иринотекан составляло 10:1 и 50:1, а соотношение NFAC/SN38 составляло 10:1, 50:1, 100:1 и 250:1; соотношение активированного угля из DCP к иринотекану и SN38 составляло 10:1 и 50:1.

После объединения этих двух преинкубированных смесей проводили инкубацию при 37°C с легким встряхиванием в течение указанных периодов времени. Отбирали пробы, центрифугировали, супернатант фильтровали и анализировали на присутствие иринотекана и SN38 методом HPLC.

Пример 11. Показатели активированного угля для прицельного высвобождения in vivo в уменьшении возникновения устойчивости бактерий к антибиотикам

Исследование для проверки гипотезы (POC) о способности активированного угля для прицельного высвобождения (покрытых гранул активированного угля) уменьшать возникновение устойчивости бактерий при лечении антибиотиками проводили на поросятах, отлученных от матери через 4 недели после рождения и включенных в опыты двумя неделями позже.

Исследование было рандомизированным, сравнительным, открытым для фазы in-life, но слепым в отношении обработки для оценки микробиологических данных и
данных PK/PD, чтобы продемонстрировать эффективность лекарственной формы для замедленного высвобождения активированного угля в отношении:

• уменьшения концентрации антибиотика в кале

• предотвращения возникновения устойчивости бактерий в кишечной флоре

• сохранности нормального процесса всасывания антибиотика.

При этом исследовании POC in vivo тестировали фторхинолоновый антибиотик ципрофлоксацин, вводимый перорально в дозе 1,5 мг/кг в день. Этот тип исследования применим для любых антибиотиков, рассмотренных Da Volterra. Методы, применяемые для оценки снижения концентрации антибиотика в кале и возникновения устойчивости бактерий, были разработаны Da Volterra. Эксперименты проводились согласно условиям GLP. Поросята, взятые из одного пороса, не получали антибиотиков с момента рождения.

Схема исследования приведена на фиг. 12.

Основные задачи исследования

Фармакокинетические критерии

– Сравнение концентрации в кале ципрофлоксацина с покрытыми гранулами или без них по натуральному логарифму площади под кривой (AUC) на графике концентрации ципрофлоксацина в кале от времени между 1-м и 9-м днем (logAUC_D1-D9).

Значения AUC между 1-м и 9-м днем вычисляли по формуле трапеций с помощью программы SAS и анализировали методами описательной статистики и сравнивали между группами по t-критерию Стьюдента (в виде logAUC_D1-D9).

– Сравнение концентрации ципрофлоксацина в плазме с покрытыми гранулами или без них путем сравнения:

◦ натурального логарифма площади под кривой (AUC) концентрации ципрофлоксацина в плазме между точкой 0ч и временем T_last, соответствующим последнему отмеченному значению logAUC (выбор AUC_0-last объясняется очень высокой степенью экстраполяции для AUC_0-∞)

◦ натурального логарифма максимальной концентрации (C_max) ципрофлоксацина в плазме (logC_max).

Все это делали методом некомпартментного приближения (NCA) по линейно-логарифмической формуле трапеций с помощью программы WinNonLin (версия 5.2) для вычисления C_max и AUC. Концентрацию ципрофлоксацина в плазме в точке 0ч принимали равной 0 нг/мл. Затем вычисляли logAUC и logC_max и анализировали методами описательной статистики.

Фармакодинамические критерии

Сравнение числа устойчивых бактерий после обработки ципрофлоксацином с покрытыми гранулами или без них путем сравнения AUC числа Enterobacteriaceae, устойчивых к ципрофлоксацину и налидиксовой кислоте, с 1-го по 6-й день (обработки), нормализованных ко дню -1/1. Содержание бактерий получали путем посева на агар Drigaski разведений кала 1:10 по 100 мкл. Содержание бактерий, устойчивых к ципрофлоксацину и налидиксовой кислоте, получали путем посева разведений кала на агар Drigaski агар с 2 мл/л ципрофлоксацина и 20 мл/л налидиксовой кислоты. Предел обнаружения числа устойчивых Enterobacteriaceae составлял 1,00×10² к.о.е./г. Исходный уровень вычисляли по среднему содержанию устойчивых бактерий до обработки и по площади под кривой, т.е. площади между исходным уровнем и кривой log10 числа устойчивых к ципрофлоксацину Enterobacteriaceae.

Результаты

Покрытые гранулы в сочетании с ципрофлоксацином способны снижать концентрацию остаточного ципрофлоксацина в кале поросят. Снижение было статистически значимым. Сравнительные результаты по концентрации ципрофлоксацина в кале представлены на фиг. 13 и приведены в табл. 6.

Таблица 6. Концентрация ципрофлоксацина в кале: описательная статистика значений logAUC_D1-D9 по группам (n₁=6, n₂=11, n₃=12)

Анализируемая переменная: logAUC_D1-D9 Группа N Среднее Медиана SD Минимум Максимум Группа 1 (плацебо/плацебо) 6 -0,24 0,00 0,59 -1,37 0,28 Группа 2 (ципрофлоксацин/плацебо) 11 4,04 4,31 0,53 3,21 4,64 Группа 3 (ципрофлоксацин/ покрытые гранулы) 12 2,98 3,21 0,53 2,03 3,62

Отличия по logAUC_D1-D9 между группой 2 (ципрофлоксацин/плацебо) и группой 3 (ципрофлоксацин/покрытые гранулы) были статистически значимы согласно t-критерию Стьюдента (p <0,0001).

Отличия между группой 1 (плацебо/плацебо) и группой 2 (ципрофлоксацин/‌плацебо) (p <0,0001) и между группой 1 (плацебо/плацебо) и группой 3 (ципрофлоксацин/‌Dav-132) (p <0,0001) также были значимы.

Введение покрытых гранул в сочетании с введением ципрофлоксацина не приводило к значительному изменению концентрации ципрофлоксацина в плазме. Результаты измерения концентрации ципрофлоксацина в плазме представлены на фиг. 14 и приведены в табл. 7.

Таблица 7. Концентрация ципрофлоксацина в плазме: описательная статистика значений logAUC и logC_max по группам (n₂ = n₃ = 12)

Анализируемая переменная: logAUC Группа N Среднее Медиана SD Минимум Максимум Группа 2 (ципрофлоксацин/плацебо) 12 6,82 6,79 0,61 5,68 7,88 Группа 3 (ципрофлоксацин/ покрытые гранулы) 12 6,54 6,46 0,62 5,50 7,52 Анализируемая переменная: logC_max Группа N Среднее Медиана SD Минимум Максимум Группа 2 (ципрофлоксацин/плацебо) 12 5,48 5,44 0,71 4,18 6,64 Группа 3 (ципрофлоксацин/ покрытые гранулы) 12 5,27 5,13 0,83 4,12 6,93

Результаты показывают, что между этими 2 группами нет значимых различий по logAUC (t-критерий, p = 0,28) и по logC_max (t-критерий, p = 0,51). Введение покрытых гранул вместе с ципрофлоксацином приводит к уменьшению устойчивости у бактерий, обусловленной остаточным содержанием ципрофлоксацина в кале (см. фиг. 15).

Содержание устойчивых к ципрофлоксацину Enterobacteriaceae в кале значительно возрастает при обработке поросят ципрофлоксацином. Лекарственные формы с углем по изобретению при введении вместе с ципрофлоксацином значительно снижают появление устойчивости у бактерий, как видно из табл. 8. В контрольной группе (плацебо/плацебо) не наблюдалось возникновения устойчивости.

Таблица 8. Содержание устойчивых бактерий: описательная статистика значений AUC между 1-м и 6-м днем для ципрофлоксацина и налидиксовой кислоты

T-критерий Переменная Группа ципрофлоксацин/покрытые
гранулы vs. ципрофлоксацин/плацебо AUC_{ципро D1-D6} 0,0430 AUC_{нал D1-D6} 0,0478

Выводы

Результаты показывают, что лекарственные формы по изобретению:

– хорошо переносятся поросятами

– способны значительно снижать концентрацию ципрофлоксацина в кале в течение пяти дней после введения вместе с приемом внутрь ципрофлоксацина

– способны значительно снижать возникновение устойчивости у бактерий к лечению антибиотиками

– способны не проявлять взаимодействия с нормальным процессом всасывания ципрофлоксацина.

Пример 12. Кинетика адсорбции панкреатических ферментов на активированном угле in vitro

Определяли кинетику адсорбции лекарственного препарата Creon, содержащего ферменты поджелудочной железы, на активированном угле in vitro (фиг. 16). Степень адсорбции ферментов на активированном угле оценивали методом количественного определения белка (метод Бредфорда). Способность активированного угля к адсорбции ферментов поджелудочной железы (1 мг/мл Креона) измеряли в буфере (50 мM Na-фосфатный буфер, 80 мM NaCl, pH 7,5). Соответствующие пропорции активированного угля и Креона составляли 9:1, 15:1 и 25:1. Пробы центрифугировали, супернатант фильтровали и определяли количество остаточного белка методом Бредфорда. В качестве положительного и отрицательного контроля использовали раствор 1 мг/мл Креона и 3 мг/мл суспензии активированного угля, соответственно. Как видно из фиг. 16, полная адсорбция ферментов происходила за 2 часа при соотношении 15:1 и за 1 час при соотношении 25:1.

Изобретение относится к медицине, в частности к лекарственной форме для пероральной замедленной и контролируемой доставки активированного древесного угля в нижний отдел кишечника млекопитающих, а также применению этой лекарственной формы для снижения метеоризма, неприятного запаха стула, неприятного запаха изо рта или непереносимости пищи у домашних или сельскохозяйственных животных. Лекарственная форма содержит сердцевину, содержащую активированный древесный уголь, смешанный с каррагенаном, в котором количество каррагенана составляет 5-25 масс.% от веса композиции, а количество активированного древесного угля 60-95 масс.% от веса композиции, и слой наружного покрытия. Осуществление изобретения позволяет получить композицию, обеспечивающую доставку большого количества активированного древесного угля в нижнюю часть кишечника для обеспечения лучшей способности адсорбирования. 2 н. и 17 з.п. ф-лы, 19 ил., 9 табл., 12 пр.

1. Лекарственная форма для пероральной доставки активированного древесного угля в кишечник, содержащая

- сердцевину, включающую композицию, содержащую активированный древесный уголь, смешанный с каррагенаном, предпочтительно в форме таблетки, в которой количество каррагенана составляет 5-25 масс.% от веса композиции, а количество активированного древесного угля 60-95 масс.% от веса композиции, и

- слой наружного покрытия, образованного вокруг сердцевины, так что активированный древесный уголь высвобождается из формы в нижнем отделе подвздошной кишки, в слепой кишке или толстой кишке.

2. Лекарственная форма по п. 1, где каррагенан представляет собой каппа-каррагенан.

3. Лекарственная форма по п. 1 или 2, где количество каррагенана между 10% и 20% от веса композиции.

4. Лекарственная форма по п. 1, где наружное покрытие является pH-зависимым кишечнорастворимым полимером.

5. Лекарственная форма по п. 4, где pH-зависимый кишечнорастворимый полимер выбран из группы, состоящей из ацетата тримеллитата целлюлезы (CAT), ацетата фталата целлюлезы (CAP), анионных сополимеров на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, гидроксипропилфталатметилцеллюлезы (HPMCP), ацетатсукцинатгидроксипропилметилцеллюлезы (HPMCAS), сополимеров метакриловой кислоты и этилакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и метилакрилата (отношение 1:1), сополимеров метакриловой кислоты и метилакрилата (отношение 1:2), поливинилацетатфталата (PVAP) и шеллачных смол.

6. Лекарственная форма по п. 4 или 5, где полимер растворяется при pH, равном 6,0 и более.

7. Лекарственная форма по п. 6, где pH-зависимый полимер выбран из группы, состоящей из

- шеллака,

- ацетатсукцинатгидроксиметилцеллюлезы,

- талатгидроксипропилметилцеллюлозы,

- анионных сополимеров на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, и

- сополимера метакриловой кислоты и метилметакрилата (соотношение 1:2).

8. Лекарственная форма по п. 1, где наружное покрытие является смесью метилметакрилата и метакриловой кислоты и сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата при отношении между 99:1 и 80:20.

9. Лекарственная форма по любому из пп. 1-5 и 7, 8, где осуществлено дополнительное покрытие между сердцевиной и внешним рН-зависимым покрытием, причем упомянутое дополнительное покрытие, в частности, выбрано из группы, состоящей из

- pH-зависимых полимеров, в том числе полимеров типа шеллака, анионных сополимеров на основе метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты, сополимера метакриловой кислоты и этилакрилата, фталатгидроксипропил метилцеллюлезы (HPMCP), ацетатсукцинатгидроксипропилметилцеллюлезы (HPMCAS),

- pH-независимого водорастворимого полимера, такого как PVP, или высокомолекулярных целлюлезных полимеров, таких как гидроксипропилметилцеллюлеза (HPMC) или гидроксипропилцеллюлеза (HPC),

- pH-независимых водорастворимых полимеров, таких как полимеры этилцеллюлезы или сополимеры этилакрилатаметилметакрилата,

- смеси pH-зависимого полимера и нерастворимого в воде pH-независимого полимера, такого как этилцеллюлеза или сополимер этилакрилатметилметакрилата (NE30D).

10. Лекарственная форма по п. 9, где полимерный слой, который растворяется рН-независимым образом и содержит по меньшей мере одно производное целлюлезы, выбранное из группы, состоящей из гидроксипропилцеллюлезы или этилцеллюлезы.

11. Лекарственная форма по п. 9, где полимерный слой, который растворяется pH-независимым образом и составлен из 1:9 дo 9:1, предпочтительно от 2:8 до 3:7, смеси сополимера метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата и сополимера этилакрилатаметилметакрилата.

12. Лекарственная форма по п. 1 для применения в методе устранения или уменьшения в кишечнике, в частности в толстой кишке, побочных эффектов фармацевтических агентов, вводимых для лечения заболеваний, но оказывающих повреждающее действие, когда они или их метаболиты и производные достигают нижнего отдела подвздошной кишки, слепой кишки или толстой кишки.

13. Лекарственная форма по п. 12 для применения в методе устранения или уменьшения связанных с антибиотиками повреждающих эффектов антибиотических агентов, в частности для устранения или уменьшения проявления устойчивости к антибиотикам или для устранения или уменьшения диареи.

14. Лекарственная форма по п. 13, где упомянутый антибиотик и упомянутую форму вводят одновременно оральным способом.

15. Лекарственная форма по п. 12, где упомянутый фармацевтический агент выбран в группе, включающей противоопухолевые агенты, например ингибиторы топоизомеразы I, такие как иринотекан, противовоспалительные соединения или ингибиторы интерлейкина-1, такие как диасцерхеин, панкреалипаза, селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4, используемые для лечения хронического обструктивного заболевания легких (COPD), такие как рофумиласт или циломиласт, обладающие противовоспалительными и антимитотическими активностями, такие как колхицины, иринотекан или их метаболиты, в частности SN-38.

16. Лекарственная форма по п. 1 для использования в методе устранения эффектов бактериальных или грибковых токсинов, таких как митотоксины, эндотоксины или энтеротоксины или образованных Clostridium difficile в кишечнике до того, как они достигают толстой кишки.

17. Лекарственная форма по п. 1 для использования в методе лечения, выбранного в группе, включающей хроническое заболевания почек, (CKD), воспалительные кишечные заболевания (IBDs), в частности язвенный колит или болезнь Крона и печеночная энцефалопатия.

18. Лекарственная форма по п. 1 для использования в методе устранения или уменьшения количества AGE, фенолов (например, п-крезилсульфата), индолов (например, индоксил сульфата), оксида азота, радикалов кислорода, простагландинов, лейкотриенов, гистамина, протеаз, матриксных металлопротеиназ или азотистых соединений, а именно аммония в нижнем отделе кишечника.

19. Применение формы по пп. 1-11 для снижения метеоризма, неприятного запаха стула, неприятного запаха изо рта или непереносимости пищи, в частности, у домашних или сельскохозяйственных животных.