ПЕЛЛЕТЫ КОЛЕСТИРАМИНА И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2022 года по МПК A61K31/785 A61K9/16 A61P3/06 

Настоящее изобретение относится к небольшим пеллетам колестирамина, которые могут быть получены посредством формования. Пеллеты имеют высокую нагрузку колестирамином и являются достаточно стабильными, чтобы быть покрытыми одним или более слоями оболочки. Изобретение также относится к способу получения таких пилюль и системе доставки частиц лекарственного средства, содержащей такие пеллеты.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Мальабсорбция желчных кислот является состоянием, характеризуемым избытком желчных кислот в толстой кишке, часто приводя к хронической диарее. Желчные кислоты представляют собой стероидные кислоты, которые синтезируются и конъюгируются в печени. Из печени они экскретируются через желчный тракт в тонкую кишку, где они участвуют в растворении и абсорбции пищевых липидов и жирорастворимых витаминов. Когда они достигают подвздошной кишки, желчные кислоты реабсорбируются в портальной системе и возвращаются в печень. Небольшая часть секретирумых желчных кислот не реабсорбируется в подвздошной кишке и достигает толстой кишки. Здесь бактериальное действие приводит к деконъюгации и дегидроксилированию желчных кислот, продуцируя вторичные деоксихолат и литохолат желчных кислот.

В толстой кишке желчные кислоты (в частности дегидроксилированные желчные кислоты хенодеоксихолат и деоксихолат) стимулируют секрецию электролитов и воды. Это увеличивает моторику толстой кишки и укорачивает время прохождения через толстую кишку. Если присутствуют в избытке, желчные кислоты вызывают диарею с другими желудочно-кишечными симптомами, такими как вздутие, позывы и недержание кала. Существовало несколько недавних прорывов в понимании такого состояния мальабсорбции желчных солей или желчных кислот, или BAM (Pattni and Walters, Br. Med. Bull. 2009, vol 92, p. 79-93; Islam and Di Baise, Pract. Gastroenterol. 2012, vol. 36(10), p. 32-44). В зависимости от причины неспособности дистального отдела подвздошной кишки абсорбировать желчные кислоты, мальабсорбция желчных кислот может быть поделена на тип 1, тип 2 и тип 3 BAM.

Диарея также может быть результатом высокой концентрации желчных кислот в толстой кишке после лечения лекарственными средствами, которые увеличивают продукцию желчных кислот и/или влияют на реабсорбцию желчных кислот в тонкой кишке, например, лечение ингибиторами абсорбции желчных кислот в подвздошной кишке (IBAT).

Существующее лечение мальабсорбции желчных кислот нацелено на связывание избытка желчных кислот в желудочно-кишечном тракте, начиная с проксимальной части тонкой кишки, таким образом снижая секреторное действие желчных кислот. Для этой цели колестирамин обычно используется в качестве секвестранта желчных кислот. Колестирамин (или колестирамин; CAS номер 11041-12-6) является сильно щелочной анионообменной смолой, которая является практически нерастворимой в воде и не абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Вместо этого, он абсорбируется и объединяется с желчными кислотами в кишечнике с образованием растворимого комплекса. Комплекс, который образуется при связывании желчных кислот со смолой, экскретируется в фекалиях. Таким образом смола предотвращает нормальную реабсорбцию желчных кислот через кишечно-печеночную циркуляцию, приводя к увеличенной конверсии холестерина в желчные кислоты, удаляя их из реабсорбции. Такая конверсия снижает концентрацию холестерина в плазме, главным образом посредством снижения холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Колестирамин также используют в качестве гиполипидемического средство в лечении гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии типа II и при сахарном диабете 2 типа. Он также используется для облегчения диареи, ассоциированной с резекцией подвздошной кишки, болезнью Крона, ваготомией, диабетической нейропатией блуждающего нерва и облучением, а также для лечения зуда у пациентов с холестазом.

В существующем лечении гиперлипидемий и диареи доза перорального колестирамина составляет 12-24 г сутки, вводимые в разовой дозе или до 4 отдельных доз. В лечении зуда обычно являются достаточными дозы от 4 до 8 г. Колестирамин может быть введен постепенно в течение 3-4 недель для минимизации желудочно-кишечных эффектов. Наиболее частым побочным эффектом является запор, тогда как другими желудочно-кишечными побочными эффектами являются вздутие, дискомфорт и боль в животе, изжога, метеоризм и тошнота/рвота. Существует повышенный риск образования камней в желчном пузыре из-за повышенной концентрации холестерина в желчи. Высокие дозы могут вызывать стеаторею, вмешиваясь в абсорбцию в желудочно-кишечном тракте жиров и сопутствующей сниженной абсорбции жирорастворимых витаминов. Хроническое введение может приводить к повышенной склонности к кровотечениям из-за гипопротромбинемии, ассоциированной с дефицитом витамина К, или может приводить к остеопорозу из-за нарушенной абсорбции кальция и витамина Д. Также существуют редкие сообщения о кожной сыпи и зуде языка, кожи и перианальной области. Из-за плохого вкуса и текстуры и различных побочных эффектов, >50% пациентов прекращают терапию в течение 12 месяцев.

Другим недостатком существующего лечения с использованием колестирамина является то, что этот агент уменьшает абсорбцию других лекарственных средств, вводимых одновременно, таких как эстрогены, тиазидные диуретики, дигоксин и связанные алкалоиды, лоперамид, фенилбутазон, барбитураты, тиреоидные гормоны, варфарин и некоторые антибиотики. Следовательно, рекомендуют принимать другие лекарственные средства по меньшей мере за 1 час до или через 4-6 часов после приема колестирамина. Коррекция доз одновременно принимаемых лекарственных средств может все еще быть необходимой.

В свете указанных побочных эффектов желательно, чтобы колестирамин можно было рецептировать в виде композиции, высвобождающейся в толстой кишке, т.е. для высвобождения колестирамина в проксимальной части толстой кишки. Такая композиция может требовать более низкой дозы колестирамина и должна обладать лучшими свойствами текстуры и вкуса и может, следовательно, лучше переноситься пациентами. Важнее, высвобождение колестирамина в толстой кишке не должно давать взаимодействий с другими лекарственными средствами и не должно индуцировать риски мальабсорбции жира и жирорастворимых витаминов, при этом все еще связывая желчные кислоты с целью уменьшения повышенной секреции и моторики толстой кишки. Для приверженности пациентов к лечению дополнительно желательно, чтобы количество пеллет, которые принимают, было настолько низким, как возможно. Следовательно, каждая пеллета должна содержать так много колестирамина, как возможно.

В EP 1273307 описаны препараты для предотвращения диареи желчных кислот, включающие адсорбент желчных кислот, покрытый полимером, так чтобы позволить высвобождение адсорбента желчных кислот в области от нижней части тонкой кишки до слепой кишки. Показано, что гранулы колестирамина, покрытые HPMCAS-HF или этилцеллюлозой, демонстрируют чрезмерное набухание и разрыв в условиях, симулирующих желудочное окружение.

Jacobsen et al. (Br. Med. J. 1985, vol. 290, p. 1315-1318) описывает исследование, где пациентам, которые перенесли резекцию подвздошной кишки, вводили таблетки колестирамина 500 мг, покрытые ацетатом фталатом целлюлозы (12 таблеток в сутки). У пяти из 14 пациентов в этом исследовании таблетки не разлагались в желаемом месте.

Несмотря на прогресс, достигнутый в этой области, все еще существует необходимость в дополнительно улучшенных композициях колестирамина. В частности, существует необходимость в мелких частицах колестирамина, которые имеют высокое содержание колестирамина и сохраняются стабильными в процессе нанесения оболочки.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Было обнаружено, что мелкие и стабильные ядра колестирамина могут быть получены посредством формования пеллет смеси, включающей колестирамин и полимер на основе винилпирролидона, или комбинацию полимера на основе винилпирролидона и акрилатного полимера. Такие пеллеты имеют высокое содержание колестирамина и являются достаточно стабильными, чтобы противостоять условиям, обычно используемым для нанесения на ядра одного или более слоев оболочки.

В первом аспекте изобретение относится к пеллетам, включающим по меньшей мере 70% масс/масс колестирамина и

i. по меньшей мере 7% масс/масс полимера на основе винилпирролидона; или

ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера; или

iii. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 3% масс/масс акрилатного сополимера; или

iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 1% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы; или

v. комбинацию по меньшей мере 5% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.

Как используется в настоящем описании термин ʺпеллетыʺ относится к формованным пеллетам, т.е. пеллетам, полученным посредством формования и сферонизации. Получение формованных пеллет обычно включает стадии смешивания порошка с жидкостью для получения влажной массы, формования влажной массы, сферонизации экструдата и сушки влажных пеллет.

Необходимо, чтобы пеллеты были достаточно стабильными, чтобы противостоять механическому стрессу при обработке, такому как во время сушки и нанесения оболочки на пеллеты. Стабильность пеллет может быть выражена в виде хрупкости, которая является способностью твердого вещества (такого как таблетка, гранула, сфера или пеллета) уменьшаться до более мелких кусочков, например, посредством стирания, разрушения или деформации. Низкая степень хрупкости обозначает, что твердое вещество разрушается на более мелкие кусочки только в незначительной степени. Как используется в настоящем описании, хрупкость определяют, как уменьшение массы пеллет, возникающее, когда пеллеты подвергают механическому воздействию, такому как падение, вибрация, флюидизация и др. Способы оценки хрупкости известны в области техники (например, Европейская Фармакопея 8.0, тесты 2.9.7 или 2.9.41).

Эксперименты показали, что включение меньших количеств полимера на основе винилпирролидона и/или акрилатного сополимера, чем установлено выше, приводит к меньшему выходу и более высокой хрупкости пеллет. Хотя невозможно определить приемлемый предел хрупкости для пеллет в общем, сообщают, что значения хрупкости <1,7% масс/масс являются приемлемыми для противодействия стрессам, ассоциированным с нанесением оболочки в псевдоожиженном слое, обработке и других процессах (Vertommen and Kinget, Drug Dev. Ind. Pharm. 1997, vol. 23, p. 39-46). Для пеллет колестирамина по настоящему изобретению было обнаружено, что хрупкость 2,1% является все еще приемлемой. Хрупкость является предпочтительно более низкой чем 2,0%, более предпочтительно менее чем 1,5%, и еще более предпочтительно, менее чем 1,0%.

Полимером на основе винилпирролидона может быть поливинилпирролидон (повидон) или сополимер винилпиролидона-винилацетата (коповидон). Повидон представляет собой линейный водорастворимый полимер, состоящий из N-винилпирролидона. Коповидон (также известный, как кополивидон) представляет собой линейный водорастворимый сополимер 1-винил-2-пирролидона (повидон) и винилацетата в соотношении 6:4 по массе. В предпочтительном варианте осуществления изобретения полимером на основе винилпирролидона является коповидон.

Акрилатным сополимером может быть любой фармацевтически приемлемый сополимер, включающий акрилатные мономеры. Примеры акрилатных мономеров включают, без ограничения, акрилат (акриловую кислоту), метилакрилат, этилакрилат, метакриловую кислоту (метакрилат), метилметакрилат, бутилметакрилат, триметиламмониоэтилметакрилат и диметиламиноэтилметакрилат. Несколько акрилатных сополимеров известны под торговым наименованием Eudragit®.

Поли(этилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) представляет собой сополимер этилакрилата, метилметакрилата и небольшого количества триметиламмониоэтил метакрилатхлорида (сложного эфира метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония). Сополимер также называют как аммониометакрилатный сополимер. Он является нерастворимым, но присутствие групп солей аммония делает сополимер проницаемым. Сополимер доступен как смесь a 1:2:0.2 (тип A) или в виде смеси 1:2:0.1 (тип B). 30% водные дисперсии типа A и типа B продают под торговым наименованиями Eudragit® RL 30 D и Eudragit® RS 30 D, соответственно.

Поли(метилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-метакриловая кислота) 7:3:1 представляет собой сополимер метилакрилата, метилметакрилата и метакриловой кислоты. Он является нерастворимым в кислой среде, но растворяется с образованием соли при pH выше 7,0. 30% водная дисперсия продается под торговым наименованием Eudragit® FS 30 D.

Поли(метакриловая кислота-ко-этилакрилат) 1:1 представляет собой сополимер этилакрилата и метакриловой кислоты. Он является нерастворимым в кислой среде ниже pH 5,5, но растворяется выше указанного pH с образованием соли. 30% водную дисперсию продают под торговым наименованием Eudragit® L 30 D-55.

Другие подходящие акрилат сополимеры включают поли(этил акрилат-co-метилметакрилат) 2:1, который является водонерастворимым сополимером этилакрилата и метилметакрилата. 30% водную дисперсию продают под торговыми наименованиями Eudragit® NE 30 D и Eudragit® NM 30 D.

Предпочтительными акрилатными сополимерами являются аммониометакрилатный сополимер, поли(метилакрилат-ко-метилметакрилат-ко-метакриловая кислота) 7:3:1, и поли(метакриловая кислота-ко-этилакрилат) 1:1. Более предпочтительно акрилатным полимером является аммониометакрилатный сополимер, и наиболее предпочтительно акрилатным полимером является поли(этилакрилат-ко-метил метакрилат-ко-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2.

В одном варианте осуществления изобретение относится к пеллетам, включающим по меньшей мере 70% масс/масс колестирамина и

i. по меньшей мере 7% масс/масс полимера на основе винилпирролидона; или

ii. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс поолимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс/масс акрилатного сополимера.

В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к пеллетам, включающим по меньшей мере 70% масс/масс колестирамина и

iii. по меньшей мере 7% масс/масс коповидона; или

iv. комбинацию по меньшей мере 6% масс/масс коповидона и по меньшей мере 2% масс/масс аммониометакрилатного сополимера.

Пеллеты могут дополнительно включать вспомогательное вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза. Микрокристаллическая целлюлоза или MCC, представляет собой очищенную, частично деполимеризованную целлюлозу с более короткими кристаллическими полимерными цепями. Ее связывающие свойства делают MCC одним из наиболее часто используемых наполнителей и вяжущих веществ в лекарственных композициях.

В одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы, например, от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. В более предпочтительном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.

В другом варианте осуществления изобретения пеллеты не содержат микрокристаллической целлюлозы.

Если пеллеты колестирамина используют для связывания избытка желчных кислот в толстой кишке, их необходимо рецептировать для доставки, нацеленной в толстую кишку. Это может быть достигнуто посредством покрытия оболочкой пеллет колестирамина одним или более слоями, которые отсрочивают доступность колестирамина для содержимого тонкого кишечника до того, как пеллеты достигнут толстой кишки. Покрытые оболочкой пеллеты затем могут быть введены перорально, например, в форме капсулы, где содержатся покрытые оболочкой пеллеты, или в виде рассыпной композиции, которая может быть диспергирована в жидкости или мягкой пище. С целью приверженности пациента к лечению желательно, чтобы общий объем композиции сохранялся таким небольшим, как возможно. Содержание колестирамина в пеллетах должно по такой причине быть настолько большим, как возможно. Пеллеты по изобретению содержат по меньшей мере 70% масс/масс колестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 75% масс/масс колестирамина, более предпочтительно по меньшей мере 80% масс/масс колестирамина, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% масс/масс колестирамина и наиболее предпочтительно по меньшей мере 90% масс/масс колестирамина.

В одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 70 до 92% масс/масс колестирамина, от 6 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона, от 2 до 5% масс/масс акрилатного сополимера и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 80 до 92% масс/масс колестирамина, от 6 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона, от 2 до 5% масс/масс акрилатного сополимера и от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.

В другом варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 70 до 92% масс/масс колестирамина, от 6 до 12% масс/масс коповидона, от 2 до 5% масс/масс аммониометакрилатного сополимера и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 80 до 92% масс/масс колестирамина, от 6 до 12% масс/масс коповидона, от 2 до 5% масс/масс аммониометакрилатного сополимера и от 0 до 5% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.

В другом варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 70 до 93% масс/масс колестирамина, от 7 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 70 до 93% масс/масс колестирамина, от 7 до 12% масс/масс коповидона и от 0 до 20% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.

В еще одном варианте осуществления изобретения пеллеты включают от 80 до 93% масс/масс колестирамина, от 7 до 12% масс/масс полимера на основе винилпирролидона и от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы. Более предпочтительно пеллеты включают от 80 до 93% масс/масс колестирамина, от 7 до 12% масс/масс коповидона и от 0 до 10% масс/масс микрокристаллической целлюлозы.

Размер пеллет исходно определяется размером сита, используемого на стадии формования. После стадии формования и сферонизации, пеллеты могут быть просеяны для получения фракции пеллет с узким распределением по размеру. Диаметр пеллет колестирамина составляет предпочтительно от 500 мкм до 3000 мкм, более предпочтительно от 750 мкм до 2000 мкм и еще более предпочтительно от 1000 до 1600 мкм. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения диаметр пеллет составляет от 1000 до 1400 мкм.

В другом аспекте изобретение относится к способу получения пеллет, включающих по меньшей мере 70% масс/масс коолестирамина, как описано в настоящем описании, включающему стадии:

i) смешивания сухих ингредиентов;

ii) добавления воды и необязательно акрилатного сополимера, для получения влажной массы;

iii) формования влажной массы;

iv) сферонизации экструдата; и

v) сушки полученных пеллет.

Высушенные пеллеты после этого могут быть просеяны с целью получения пеллет однородного размера.

Сухие ингредиенты в стадии i) включают колестирамин и полимер на основе винилпирролидона и могут необязательно включать дополнительное вспомогательное вещество, такое как микрокристаллическая целлюлоза.

В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу получения пеллет, включающих по меньшей мере 70% масс/масс колестирамина, как описано в настоящем описании, включающему стадии:

i) смешивания сухого колестирамина и коповидона и необязательно микрокристаллической целлюлозы;

ii) добавления воды и необязательно аммониометакрилатного сополимера для получения влажной массы;

iii) формования влажной массы;

iv) сферонизации экструдата; и

v) сушки полученных пеллет.

Из-за его физической природы порошок колестирамина способен абсорбировать большие количества воды, что приводит к существенному набуханию материала. С целью получения влажной массы из сухого колестирамина, следовательно, необходимо добавлять больше воды, чем обычно используется для получения влажной массы из сухих ингредиентов. Предпочтительно воду добавляют к смеси сухих ингредиентов в количестве по меньшей мере 1,5 крат количества колестирамина (масс/масс), более предпочтительно в количестве по меньшей мере 1,75 крат количества колестирамина (масс/масс), и еще более предпочтительно в количестве по меньшей мере 2 крат количества колестирамина (масс/масс).

Непокрытые оболочкой пеллеты разрушаются в водных условиях. Однако, они являются достаточно стабильными, чтобы противостоять условиям, необходимым для нанесения слоя оболочки на пеллеты.

Пеллеты колестирамина, описанные в настоящем описании, могут быть рецептированы для нацеленной доставки в толстую кишку. Затем их покрывают оболочкой из одного или более слоев, которые предотвращают доступность колестирамина для кишечного содержимого до того, как пеллеты достигают желаемой части толстой кишки. Методики, основанные на изменении бактериального окружения (т.е. высвобождение, регулируемое ферментами) или pH (высвобождение, регулируемое pH), на основании постепенной эрозии оболочки (высвобождение, контролируемое временем) или на основании диффузии через проницаемую пленку (высвобождение, регулируемое диффузией), или комбинацией двух или более вышеуказанных методик, могут быть использованы для регулируемого высвобождения и скорости высвобождения пеллет.

Для высвобождения, регулируемого ферментами, пеллеты могут быть покрыты полимерами, которые разрушаются бактериями, присутствующими в толстой кишке, такими как определенные азополимеры и полисахариды. Примеры бактериально разрушаемых полисахаридов включают хитозан, пектин, гуаровую камедь, декстран, инулин, крахмал и амилозу, а также их производные (Sinha and Kumria, Eur. J. Pharm. Sci. 2003, vol. 18, p. 3-18).

Для высвобождения, регулируемого pH, пеллеты могут быть покрыты pH-чувствительным полимером. Такие полимеры обычно являются нерастворимыми ниже, но растворимыми выше определенного значения pH. Следовательно, оболочка исчезает с пеллет, когда покрытые оболочкой пеллеты достигают области желудочно-кишечного тракта, имеющей pH, при котором полимер становится растворимым. Примеры таких pH-чувствительных полимеров включают без ограничения, ацетатсукцинат целлюлозы, ацетатфталат целлюлозы, ацетатсукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, поли(метакриловой кислоты-ко-метилметакрилат) 1:1, поли(метакриловой кислоты-кo-метил метакрилат) 1:2, поли(метакриловой кислоты-кo-этилакрилат) 1:1, поли(метилакрилат-кo-метилметакрилат-кo-метакриловая кислота) 7:3:1, поливинилацетат фталат, шеллак, альгинат натрия и зеин, а также их смеси.

Для высвобождения, регулируемого диффузией, пеллеты могут быть покрыты полимером, который является водонерастворимым при любом pH, но является проницаемым для воды и мелких молекул, растворенных в ней. Примеры таких полимеров включают, без ограничения, этилцеллюлозу (например, Surelease®); поли(винилацетат) (например, Kollicoat® SR 30 D); сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и аминоалкилметакриловой кислоты сложный эфир, такой как поли(этил акрилат-co-метилметакрилат-co-триметиламмониоэтил метакрилатхлорид) 1:2:0.2 (Eudragit® RL 30 D) и поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат-co-триметиламмониоэтил метакрилат хлорид) 1:2:0.1 (Eudragit® RS 30 D); и сополимеры этилакрилата и метилметакрилата, такие как поли(этилакрилат-кo-метилметакрилат) 2:1 (Eudragit® NE 30 D или Eudragit® NM 30 D).

С целью улучшения прилипания слоя оболочки к пеллетам колестирамина или с целью минимизации взаимодействия между слоями оболочки и колестирамина в пеллетах, дополнительная барьерная оболочка может необязательно присутствовать между пеллетой и слоем оболочки. Барьерная оболочка также может присутствовать, когда два различных слоя оболочки необходимо поддерживать физически отделенными друг от друга. Особенно подходящим материалом для барьерной оболочки является гидроксипропилметилцеллюлоза (HPMC).

Оболочка(и), регулирующая высвобождение, и необязательная барьерная оболочка могут включать одну или более добавок, таких как кислоты и основания, пластификаторы, глиданты и поверхностно-активные вещества. Примеры подходящих кислот включают органические кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, янтарная кислота, гликолевая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, аскорбиновая кислота, памоевая кислота, малеиновая кислота, гидроксималеиновая кислота, фенилуксусная кислота, глютамовая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, мезиловая кислота, эзиловая кислота, безиловая кислота, сульфаниловая кислота, 2-ацетоксибензойная кислота, фумаровая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этандисульфоновая кислота и щавелевая кислота, и неорганические кислоты, такие как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, сульфамовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота. Примеры подходящих оснований включают неорганические основания, такие как бикарбонат натрия, гидроксид натрия и гидроксид аммония. Примеры подходящих пластификаторов включают триэтилцитрат, глицерилтриацетат, трибутилцитрат, диэтилфталат, ацетилтрибутилцитрат, дибутилфталат и дибутилсебакат. Примеры подходящих глидантов включают тальк, глицерилмоностеарат, олеиновую кислоту, среднецепочечные триглицериды и коллоидный диоксид кремния. Примеры подходящих поверхностно-активных веществ включают додецилсульфат натрия, полисорбат 80 и моноолеат сорбита.

Оболочки могут быть нанесены на ядра колестирамина методами, известными в области техники, такими как пленочное покрытие, включающее перфорированные лотки и псевдоожиженный слой.

В другом аспекте изобретение относится к системе доставки частиц, включающей множество покрытых оболочкой пилюль колестирамина. В предпочтительном варианте осуществления изобретения пеллеты колестирамина рецептируют для доставки, нацеленной на толстую кишку. В таком варианте осуществления изобретения пеллеты покрывают одним или более слоями, которые замедляют высвобождение пеллет колестирамина до того, как покрытые оболочкой пеллет достигают толстой кишки. В одном варианте осуществления изобретения доставка, нацеленная на толстую кишку, основана на высвобождении пеллет, контролируемом ферментами. В другом варианте осуществления изобретения доставка, нацеленная на толстую кишку, основана на высвобождении пеллет, регулируемом pH- и диффузией.

Из-за его очень низкой растворимости колестирамин не ʺвысвобождаетсяʺ из композиции, включающей покрытые оболочкой пеллеты колестирамина, в которых он растворяется из композиции и диффундирует в кишечник. Вместо этого колестирамин вероятно остается в постепенно деградирующей структуре покрытых оболочкой пеллет. Следовательно, как используется в настоящем описании, термин ʺвысвобождениеʺ колестирамина относится к доступности колестирамина для содержимого кишечника с целью связывания в нем компонентов (т.е. желчных кислот).

Низкая растворимость колестирамина в водной среде предотвращает высвобождение колестирамина из композиции, включающей покрытые оболочкой пеллеты колестирамина для непосредственного измерения. Доступность колестирамина для кишечного содержимого в течение времени и при различных значениях pH может вместо этого быть определена in vitro, например, путем измерения секвестрирующей способности композиции в симулированных условиях желудочно-кишечного тракта. Такой метод включает измерение сниженного количества свободных желчных кислот (т.е. соединения, которое секвестрируют) в жидкой среде, характерной для желудочно-кишечного тракта. Также смотри Официальную монографию для смолы колестирамина (USP 40, страница 3404).

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами, которые не ограничивают изобретение в любом отношении. Все цитированные документы и ссылки включены в настоящее описание в виде ссылки.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Эксперименты формования

Все эксперименты проводили по 100-200 г шкале. Сухие ингредиенты (колестирамин, полимер на основе винилпирролидона и/или микрокристаллическая целлюлоза) смешивали в количествах, указанных ниже. Воду добавляли в порциях по 50-100 грамм с 3 минутами перемешивания между добавлениями. Когда акрилатный сополимер включали в эксперимент, его добавляли в виде дисперсии в воде сополимера 2% масс/масс (20 г акрилатного сополимера (водная дисперсия 30%) добавленные к 300 г воды). Конечную часть чистой воды добавляли, если необходимо. В каждом эксперименте общее количество добавленной жидкости составляло от 1,7 до 2,3 крат количества твердого материала (масс/масс).

Влажную массу переносили в устройство для формования, снабженное ситом 1,5 мм, обрабатывали при 25 об/мин (оборотов в минуту) и экструдат собирали на лотке из нержавеющей стали. Приблизительно 100 г экструдата запускали в сферонизатор в течение 1 минуты при скорости 730 об/мин. Сферонизированный материал затем переносили в лотки из нержавеющей стали, помещали в сушильную печь и сушили в течение 16 часов при 50°C. Выход рассчитывали, как фракцию пеллет, которые проходили через сито 1,6 мм, но удерживались ситом 1,0 мм.

Исследование хрупкости проводили с использованием оборудования и методики, описанной в Европейской Фармакопее 8.0, тест 2.9.7. Пеллеты просеивали через сито 500 мкм для удаления любой сыпучей пыли перед взвешиванием.

Результаты с использованием коповидона и Eudragit® RL 30 D показаны в таблице 1, и результаты с использованием повидона и других Eudragit® сополимеров показаны в таблице 2.

Таблица 1

Ввод Количество (% масс/масс) Выход (%) Хрупкость (%) Колестирамин Коповидон МСС Eudragit® RL 30 D 1 100 0 0 0 * * 2 90 0 10 0 * * 3 70 0 30 0 39 1,6 4 70 6 24 0 * * 5 70 0 26 4 * * 6 70 6 20 4 85 0,1 7 80 3 15 2 * * 8 85 7,5 4,5 3 92 0,6 9 90 6 4 0 * * 10 90 0 6 4 * * 11 90 0 0 10 * * 12 90 6 0 4 85 1,4 13 90 10 0 0 87 1,2 14 91 9 0 0 82 0,5 15 92 8 0 0 83 1,5 16 93 7 0 0 78 1,0 17 94 6 0 0 * * 18 91 6 0 3 84 0,3 19 92 6 0 2 82 1,6 20 93 6 0 1 * * 21 85 6 8 1 81 3,5 22 80 6 13 1 85 0,8 23 92 5 0 3 70 2,0 24 93 5 0 2 * * 25 85 5 8 2 54 7,1 26 80 5 13 2 73 9,1

0*=формование с последующей сферонизацией не давало пеллет.

Таблица 2

Ввод Количество (% масс/масс) Выход (%) Хрупкость (%) Колестирамин Коповидон МСС Eudragit® RL 30 D 1 85 7,5 4,5 3% масс/масс FS 30D 79 0,2 2 85 7,5 4,5 3% масс/масс L 30 D-55 24 0,8 3 85 7,5 4,5 3% масс/масс NE 30 D 88 0,5 4 85 7,5 4,5 3% масс/масс NM 30 D 96 0,9 5 85 7,5 4,5 3% масс/масс RS 30 D 82 0,8

Пример 2

Получение пилюль

Пеллеты с композицией по таблице 1, ввод 8, производили в размере партии 200 г на стадии формования и 100 г на стадии сферонизации. 170 г колестирамина, 15 г коповидона и 9 г микрокристаллической целлюлозы загружали в планетарный смеситель. Смеситель включали на промежуточной скорости и жидкость медленно добавляли по частям с перемешиванием между каждым добавлением. Первые 300 г воды с 20 г Eudragit® RL 30 D (30% сухой массы) добавляли в трех равных частях со смешиванием в течение 3 минут между каждым добавлением. Наконец добавляли 40 г чистой воды и перемешивание проводили в течение дополнительных 30 секунд. Затем влажную массу переносили в экструдер. Экструдер снабженный ситом 1,5 мм, включали при 25 Об/мин и экструдат собирали на лоток из нержавеющей стали. Приблизительно 100 г экструдата запускали в сферонизатор в течение 1 минуты со скоростью 730 об/мин. Сферонизированный материал затем переносили в лотки из нержавеющей стали, помещали в сушильную печь и сушили в течение 16 часов при 50°C. Сухие пеллеты просеивали и фракцию между 1 мм и 1,6 мм собирали.

Пример 3

Исследование стабильности пеллет колестирамина

Пеллеты примера 1 (10 г) добавляли до 400 мл фосфатного буфера (50 мM, pH 6,8) при перемешивании при 300 об/мин с использованием пропеллерной мешалки. Пеллеты таблицы 1, ввод 8 полностью разрушались в течение 1 мин 25 с, и пеллеты таблицы 2, ввод 1 полностью разрушались в течение 1 мин 50 с.

Изобретение относится к облати фармацевтики, а именно к пеллетам колестирамина, которые могут быть получены формованием. Пеллеты имеют высокую нагрузку колестирамином и достаточно стабильны для нанесения оболочки из одного или более слоев оболочки. Изобретение также относится к способу получения таких пеллет и к системе доставки частиц лекарственного средства, включающего такие пеллеты. Пеллеты пригодны для перорального приема и могут быть использованы для лечения гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии типа II и при сахарном диабете 2 типа. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

1. Стабильные экструдированные пеллеты, предназначенные для покрытия одним или более слоями оболочки и направленной доставки колестирамина в толстую кишку, при этом пеллеты содержат по меньшей мере 70% масс./масс. колестирамина и

i) по меньшей мере 7% масс./масс. полимера на основе винилпирролидона; или

ii) комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного сополимера; или

iii) комбинацию по меньшей мере 5% масс./масс. полимера на основе винилпирролидона и по меньшей мере 3% масс./масс. акрилатного сополимера; или

iv) комбинацию по меньшей мере 6% масс./масс. полимера на основе винилпирролидона, по меньшей мере 1% масс./масс. акрилатного сополимера и по меньшей мере 10% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы; или

v) комбинацию по меньшей мере 5% масс./масс. полимера на основе винилпирролидона, по меньшей мере 2% масс./масс. акрилатного сополимера и по меньшей мере 20% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы,

где полимер на основе винилпирролидона представляет собой коповидон или повидон.

2. Пеллеты по п. 1, где пеллеты также включают микрокристаллическую целлюлозу.

3. Пеллеты по п. 1, где пеллеты не содержат микрокристаллической целлюлозы.

4. Пеллеты по п. 1, где пеллеты включают по меньшей мере 85% масс./масс. колестирамина.

5. Пеллеты по п. 1, где пеллеты включают по меньшей мере 90% масс./масс. колестирамина.

6. Пеллеты по п. 1, где полимером на основе винилпирролидона является коповидон.

7. Пеллеты по п. 1, где акрилатным сополимером является аммониометакрилатный сополимер.

8. Пеллеты по п. 1, где пеллеты включают от 80 до 92% масс./масс. колестирамина, от 6 до 12% масс./масс. коповидона, от 2 до 5% масс./масс. аммониометакрилатного сополимера и от 0 до 5% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы.

9. Пеллеты по п. 1, где пеллеты включают от 80 до 93% масс./масс. колестирамина, от 7 до 12% масс./масс. коповидона и от 0 до 10% масс./масс. микрокристаллической целлюлозы.

10. Пеллеты по п. 1, где диаметр пеллет составляет от 1000 мкм до 1400 мкм.

11. Пеллеты по любому из пп. 1-10, составленные для доставки, нацеленной на толстую кишку.

12. Способ получения пеллет по любому из пп. 1-10, включающий стадии:

i) смешивания сухих ингредиентов;

ii) добавления воды для получения влажной массы;

iii) формования влажной массы;

iv) сферонизации экструдата и

v) сушки полученных пеллет.

13. Способ по п. 12, где стадия ii) также включает добавление акрилатного сополимера.

14. Способ по п. 12, где воду добавляют к смеси сухих ингредиентов в количестве по меньшей мере 1,75 крат. количеству колестирамина (масс./масс.).

15. Состав из множества частиц для направленной доставки в толстую кишку, включающий множество пеллет колестирамина по любому из пп. 1-10.

16. Состав по п. 15, где пеллеты колестирамина составляют для доставки, нацеленной на толстую кишку.

17. Состав по п. 16, где доставка, нацеленная на толстую кишку, основана на высвобождении, контролируемом ферментами.

18. Состав по п. 16, где доставка, нацеленная на толстую кишку, основана на высвобождении, контролируемом pH и диффузией.