Средство, обладающее регенерирующим действием Российский патент 2019 года по МПК A61K36/481 A61K9/06 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и фармации, а именно к созданию средств растительного происхождения регенерирующего действия в сонетании с ранозаживляющим, противовоспалительным, иммуномодулирующим, нейрорегуляторным и антиоксидантным эффектами, которые могут быть использованы в комбустиологии, дерматологии в качестве дополнительных средств лечения ожогов кожи.

В процессе жизнедеятельности организма происходит постоянная ре-генерация (восстановление, возрождение) клеток, поврежденных в результате заболевания, травмы, неблагоприятных воздействий окружающей среды, чрезмерной нагрузки и т.п. Клетки покровного эпителия кожи быстро обновляются и поэтому ткани, которые они формируют, характеризуются высоким потенциалом регенерации. Повреждение эпидермиса кожных покровов - неизбежное следствие практически любой травмы, как механической, так и ожоговой. В условиях повреждения кожи изменяются кутанный гомеостаз и характер физиологической регуляции со стороны нервной, иммунной и эндокринной системы организма. Морфофункциональные преобразования поврежденной кожи, ее посттравматический репаративный потенциал, определяются сложным комплексом регулирующих факторов со стороны нервной, иммунной и эндокринной систем организма. Изучение механизмов нейроиммуноэндокринной регуляции регенерации поврежденной кожи и на этой основе разработка новых средств коррекции нарушений функций кожи, связанных с индукций регенераторных возможностей, является актуальной задачей медико-биологической науки.

Под влиянием возраста, сопутствующих заболеваний, токсических и экологических факторов, радиации, термических и механических травм процесс физиологической регенерации, как правило, ослабляется. Для стимулирования регенерации применяют различные средства коррекции, ускоряющие восстановительные процессы. Препараты, способные увеличивать скорость и Интенсивность физиологической регенерации, так называемые стимуляторы регенерации (регенеранты), могут сыграть важную роль в решении данной проблемы.

Среди средств коррекций, зарекомендовавших себя в качестве эффективных стимуляторов регенерации, особое место занимают препараты растительного происхождения, характеризующиеся уникальным химическим составом, широким диапазоном действия, эффективностью при длительном применении, отсутствием выраженных побочных эффектов, доступностью по критериям ресурсообеспечения и возобновляемости. В качестве перспективных в данном отношении являются растения крупнейшего рода Астрагал (Astragalus) семейства бобовых (Fabaceae) [Сергалиева М.У., Мажитова М.В., Самотруева М.А. Растения рода Астрагал: перспективы применения в фармации // Астраханский медицинский журнал. - 2015. - №2. - С. 17-31; Гужва, Н.Н. Использование лекарственных препаратов из астрагалов в качестве иммуномодуляторов / Н.Н. Гужва, Л.Б. Гужва, В.П. Анисимова // Здоровье и образование в XXI веке: науч. тр. VIII Междунар. конгр. - М, 2007. - С. 219-220]. Научный интерес, как источник биологически активных соединений представляет вид данного рода - Астрагал лисий (Astragalus vulpinus Willd), являющийся региональным сырьем Астраханской области. Широкий спектр фармакологической активности экстракта травы Астрагала лисьего определяется уникальностью химического состава его надземной части: наличием флавоноидов, дубильных веществ, сапонинов, алкалоидов, аминокислот, глицитов, органических кислот, кумаринов, полисахаридов, витаминов группы В, С, Е, РР, солей глицирризиновой кислоты, микроэлементов, эфирных масел, камеди и др. [Сергалиева М.У., Мажитова М.В., Самотруева М.А. Биологическая активность экстрактов растений рода Astragalus [Электронный ресурс] // Современные проблемы науки и образования. - URL: http://www.science-education.ru/128-21809 (дата обращения: 28.09.2015; Сергалиева М.У., Барскова Н.А. Астрагал лисий (Astragalus vulpinus willd) - источник биологически активных веществ // Астраханский медицинский журнал. - 2017. - Т. 12, №1. - С. 56-63]. Экспериментально выявлено, что экстракт травы Астрагала лисьего обладает нейрорегуляторным, иммуномодулирующим, антиоксидантным эффектами при различных внешних воздействиях [Сергалиева М.У., Ясенявская А.Л. Антиоксидантные и иммунотропные свойства экстракта травы Астрагала лисьего (Astragalus vulpinus willd) // IV Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Инновации в здоровье нации» Санкт-Петербург, 2016. - С. 169-171; Сергалиева М.У., Самотруева М.А., Чернова Д.Р. Изучение влияния экстракта травы Астрагала лисьего на поведение белых крыс в тесте «Приподнятый крестообразный лабиринт» в условиях иммунного стресса // Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст.по материалам VIII междунар. науч.-практ. конф. - №6(8). - М, Изд. «МЦНО», 2017]. Вместе с тем, отсутствуют сведения о противовоспалительных, регенерирующих влияниях экстракта травы Астрагала лисьего, что диктует необходимость исследований в этом направлении, возможность расширения спектра фармакологической активности растения и, в этой связи, разработка средств на его основе для коррекции дефектов поврежденных кожных покровов в результате заболевания, травмы, неблагоприятных воздействий окружающей среды, термических ожогов.

Для коррекции дефектов поврежденной кожи в настоящее время разработаны композиции на основе растительного сырья, обладающие регенерирующей и ранозаживляющей способностью (RU 2491945 от 10.09.2013, RU 2456013 от 20.07.2012, RU 2495671 от 20.10.2013, RU 2469704 от 20.12.2012, RU 2325175 от 27.05.2011, RU 2317098 от 20.02.2008, KZ 11695 А от 15.07.2007, RU 2240780 от 27.11.2004, RU 2209074 от 27.07.2003, RU 2142783С1 от 20.12.1999, RU 2110272 от 10.05.1998, RU 2070054 от 10.12.1996, RU 2007164 от 15.02.1994, RU 1836096 от 23.08.1993). Недостатком таких средств является наличие большого количества фитоэкстрактов из растений разного рода, что само по себе может провоцировать раздражающий эффект, инициировать аллергический ответ и усугубить течение патологического процесса. Наряду с этим, следует отметить еще один недостаток -присутствие в их рецептуре компонентов, вызывающих побочные эффекты. Так, например, в составе, выполненном по документу RU 2240780 от 27.11.2004, содержатся вазелин и ланолин - общеизвестные потенциальные аллергены, одновременно увеличивающие липкость композиции, провоцирующие раздражение кожи и слизистых оболочек, закупорку пор и ухудшающие снабжение кожи кислородом. Наличие в композиции лекарственной формы по документу RU 2007164 от 15.02.1994 большого количества химических компонентов также может вызвать раздражение раневой поверхности и проявление аллергических реакций. Масло полифитовое, входящее в состав лекарственной формы по документу KZ 11695 А от 15.07.2007, обладает невысокой химической стабильностью. При окислении жиров в гидролизе образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты, вызывающие различные аллергические реакции, раздражение раневых швов. Кроме того, растительные масла требуют особых условий хранения, ограничивают срок годности данного препарата и пролонгированное использование препарата.

Наиболее близким аналогом по технической сущности к предлагаемому изобретению является мазь на гидрофильной основе (гель) с сухим экстрактом астрагала эспарцетного, 5% (RU 2189809 от 27.09.2002), в состав которой входят: глицирогель МЦ (Na КМЦ) глицерин, экстракт надземной части астрагала эспарцетного сухой, вода очищенная. Композиция проявляет биостимулирующее воздействие на кожу и обладает противовоспалительным, ранозаживляющим и антимикробным действием при лечении ряда кожных заболеваний, аллергических проявлений, варикозного расширения вен. Основным недостатком средства по документу RU 2189809 от 27.09.2002 является то, что композиция не предназначена для коррекции ожоговых поражений кожи. Мазевая композиция на гидрофильной основе (гель) с сухим экстрактом Астрагала эспарцетного обладает высокой специфической активностью только во второй фазе раневого процесса. Основной компонент отличается спецификой заготовки сырья: растение Астрагал эспарцетный имеет свои эколого-биологические особенности, занимает ограниченный ареал обитания, является редким видом, занесенным в Красную книгу Пензенской области (статус 3). Наличие глицерина в составе композиции в высокой концентрации может инициировать адсорбцию влаги из тканей, усугубляя воспалительный процесс в коже. Следует отметить, что у приведенного выше прототипа не обнаружено идентичной заявленному средству, совокупности признаков и свойств.

Технической задачей заявляемого изобретения является расширение арсенала доступных в экономическом плане, удобных для практического Применения препаратов на основе экстракта растений рода Астрагал, устраняющих повреждения и восстанавливающих функциональность кожи, в том числе и при термической ожоговой травме, и обладающих регенерирующим действием.

Поставленная задача решается путем разработки средства на основе растительного сырья - экстракта из травы Астрагала лисьего (Astragalus vulpinus Willd.), проявляющего регенерирующее действие. Решением данного изобретения является не только расширение арсенала средств растительного происхождения, но и создание экономически выгодного средства, способного восстанавливать повреждения и функциональность кожных покровов, в том числе и при термической ожоговой травме, и обладающего регенерирующим действием на основе экстракта травы Астрагала лисьего, отличающегося доступностью в силу неприхотливых условий выращивания и имеющейся неограниченной сырьевой базы. Кроме того, техническим результатом настоящего изобретения является получение средства в виде крема с оптимальными биофармацевтическими и технологическими свойствами, а именно однородностью, хорошей намазываемостью, оптимальной условной вязкостью, коллоидной и термической стабильностью, тиксотропностью, допустимой массовой долей общей щелочи, оптимальным водородным показателем, а также пролонгированностью сроков хранения.

Новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, обладающего регенерирующим действием, используют крем для наружного применения на основе экстракта травы Астрагала лисьего (Astragalus vulpinus Willd.). Таким образом, предлагаемое решение соответствует критерию изобретения "Новизна".

Наличие водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего в заявляемом средстве объясняет его положительное влияние на восстановление поврежденной кожи, низкий раздражающий эффект, а также широкий спектр фармакологической и физиологической активности, направленной на регуляторные системы организма.

Оптимально подобранный состав основообразующих компонентов заявленного средства позволяет сохранить его стабильные технологические и фармакологические свойства в течение срока годности и применения, позволяющие обеспечить оптимальную скорость и полноту высвобождения биологически активных веществ водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего в патологически измененную ожоговую область кожного покрова.

Для достижения цели изобретения, т.е. повышения качества и расширения спектра применения средства, в его состав введен в качестве основного действующего компонента водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего; в качестве основообразующих компонентов - масло кокосовое, альгинат натрия, спирт цетеариловый, стеарат глицерина, консервирующего ингредиента - экогард.

Мягкая лекарственная форма в виде крема является наиболее удобной и эффективной формой, позволяющей достичь активации репарационных процессов в коже. Нанесения крема на поврежденную поверхность атравматично и способно предотвратить развитие излишней сухости кожи в прилежащих тканях, возникающее в результате дегидратационного воздействия патологического фактора. Применение основообразующих компонентов в оптимально подобранных масс % соотношениях позволяет достичь оптимальные технологические свойства заявленного средства и фармакологический синергизм всех используемых ингредиентов.

Масло кокосовое способствует устранению сухости кожи, увлажняет и смягчает кожные покровы, а также оказывает антиоксидантное, регенерирующее и противомикробное воздействие. Уникальный состав жирных кислот кокосового масла обеспечивает его комплексное воздействие на патологический очаг. Многочисленные научные исследования подтверждают противомикробное, противогрибковое и антибактериальное действие лауриновой кислоты. Каприловая кислота, наряду с антимикробным действием, оказывает и противогрибковый эффект. Каприновая кислота оказывает и противовирусный эффект. Миристиновая кислота играет существенную роль в клеточной иммунной функции кожи, а также обеспечивает охлаждающий эффект кокосового масла при нанесении на кожу. Пальмитиновая кислота служит важным источником энергии для клеток, что позволяет усилить регенераторную их функцию. Олеиновая кислота способна оказывать противовоспалительный эффект, при этом она способна оптимизировать проницаемость липидного барьера кожи и увеличить ее восприимчивым к жирорастворимым лекарственным средствам. Стеариновая кислота усиливает гидролипидное покрытие кожи и защищает ее от внешних воздействий. Линолевая кислота обеспечивает оптимальную влажность кожи и обеспечивает ей защитное покрытие, а также способная оказывать противовоспалительное воздействие. При этом следует отметить, что все вышеперечисленные положительные качества кокосового масла обеспечиваются относительно небольшим процентом ввода в наружные средства. Альгинат натрия наряду с отличными эмульгирующими свойствами способствует увлажнению эпидермиса, ускоряет образование коллагенновых структур, регулирует водный баланс кожи, увеличивает поступление кислорода в кожу, улучшает кровоснабжение, а также усиливает диффузию и проникновение в глубокие слои кожи активных компонентов. Спирт цетеариловый и глицерил стеарат способны восстанавливать гидролипидный барьер кожи, а также оказывает защиту от ультрафиолетовых лучей. Экогард, являясь натуральным продуктом, обладает мощным противомикробным действием и выраженным увлажняющим эффектом, что способствует нормализации водного баланса кожных покровов.

В доступных источниках научно-технической и патентной литературы сведений о средстве регенерирующего действия, содержащем водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего в сочетании с маслом кокосовым, альгинатом натрия, стеаратом глицерина, спиртом цетеариловыми и экогардом, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна». При проверке патентоспособности заявленного изобретения установлено соответствие его условиям промышленной применимости, поскольку достигается высокое качество и эффективность полученного средства. Установлено также соответствие изобретения условиям изобретательского уровня, поскольку заявленное средство отличается от аналога внесением в качестве основного действующего компонента - водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, в качестве основообразующих компонентов - масла кокосового, альгината натрия, стеарата глицерина, спирта цетеарилового, в качестве консерванта - экогарда.

В условиях эксперимента было разработано и апробировано средство с оптимальными биофармацевтическими и технологическими свойствами, а именно хорошей намазываемостью, условной вязкостью, коллоидной и термической стабильность, тиксотропностью, массовой долей общей щелочи, водородным показателем и сроками хранения. В эксперименте на лабораторных животных доказана эффективность применения заявляемого средства регенерирующего действия в терапии ожоговой раны. Ежедневное применение средства на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, выполненного в виде крема, приводило к нормализации функционального потенциала поврежденных кожных покровов, коррекции деструктивных преобразований в них, стимуляции репаративных процессов и ускорению сроков заживления пораженных тканей. Заявленное средство обладает высокой специфической физиологической активностью при лечений экспериментальных ожоговых ран во всех фазах раневого процесса, проявляя при этом комплексное регенерирующее действие на рану, способствуя ее заживлению в короткие сроки.

Заявленное средство может быть получено следующим образом: водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, полученный методом турбо-экстракции 60% этанолом в соотношении 1:1, смешивается с водой дистиллированной и альгинатом натрия. На водяной бане при температуре не выше 50°С расплавляются стеарат глицерина, спирт цетеариловый в присутствии масла кокосового. После чего все составляющие смешиваются до образования однородной массы. По достижении требуемой консистенции добавляется экогард.

Сущность заявляемого изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих достижение технического результата.

Пример 1. Получено средство регенерирующего действия на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, выполненное в виде крема, где: водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего 1,0 мас. %; масло кокосовое 8,0 мас. %; альгинат натрия 0,2 мас. %; спирт цетеариловый 1,0 мас. %; стеарат глицерина 1,0 мас. %; экогард 1,0 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 159 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,98%; водородный показатель в пределах 5,4; условная вязкость 6963 сПз; коллоидно нестабильна (имела признаки расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); нетиксотропна (отсутствие петли гистерезиса); срок годности составил 1 год 6 месяцев.

Полученное средство представляло собой кремообразную однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 199 с-1); массовой долей общей щелочи в расчете на КОН - 0,18%; водородным показателем в пределах 6,9; условной вязкостью 6399 сПз; коллоидно и термически стабильно (не имело признаков расслоения) и тиксотропно (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 2 года 2 месяца.

Пример 2. Получено средство регенерирующего действия на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, выполненное в виде крема, где: водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего 2,0 мас. %; масло кокосовое 10,0 мас. %; альгинат натрия 0,5 мас. %; спирт цетеариловый 5,0 мас. %; стеарат глицерина 5,0 мас. %; экогард 1,0 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 159 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,98%; водородный показатель в пределах 5,4; условная вязкость 6963 сПз; коллоидно нестабильна (имела признаки расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); нетиксотропна (отсутствие петли гистерезиса); срок годности составил 1 год 6 месяцев.

Полученное средство представляло собой кремообразную однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 197 с-1); массовой долей общей щелочи в расчете на КОН - 0,21%; водородным показателем в пределах 6,8; условной вязкостью 6403 сПз; коллоидно и термически стабильно (не имело признаков расслоения) и тиксотропно (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 2 года 3 месяца.

Пример 3. Экспериментально доказана эффективность применения заявляемого средства, включающего водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего с применением вспомогательных компонентов (масло кокосовое, альгинат натрия, стеарат глицерина, спирт цетеариловый и экогард), выполненного в виде крема, в ожоговой терапии, а именно в лечении термических ожогов кожи у лабораторных животных. Оценка эффективности применения проводилась на основании следующих критериев: уменьшение площади ожогового дефекта, ускорение сроков восстановления и эпителизации ожоговых ран кожи; сокращение сроков лечения.

Исследование проведено на 20 половозрелых беспородных крысах-самцах массой 215-260 г. Содержание животных и все экспериментальные манипуляции осуществляли в полном соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». Термический ожог у крыс моделировали прикосновением на 5 сек. к межлопаточной области спины медного предмета, нагретого до 100°С в течение 3 мин в кипящей воде. Характер ожоговой поверхности соответствовал термическому ожогу III степени.

Животные были разделены на 2 группы: 1) контрольная, включающая животных с термическим ожогом (раны регенерировали естественным путем); 2) опытная, включающая животных с термическим ожогом, обработку ран которых производили методом аппликаций средства на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего (2 раза в день в течение 10 дней) в сочетании с применением вспомогательных компонентов (масло кокосовое, альгинат натрия, стеарат глицерина, спирт цетеариловый и экогард) и выполненного в виде крема.

Эффективность применения заявляемого средства, включающего водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, оценивали визуально по границам раны, характеру репаративного процесса, скорости эпителизации ран в дни измерений площади ран ожогового дефекта. Площадь раневой поверхности в ходе эксперимента определяли по методике, разработанной В.Я. Васюковым, Н.В. Проценко (1993). Площадь раневой поверхности соответствовала площади окружности: S=π⋅R²; где R - расстояние от центра раны до периферии. Для этого на рану накладывали прозрачную пленку, на которую маркером наносили ее границы. Определив площадь ран у экспериментальных животных, вычисляли процентное уменьшение площади (ПУП) ран от исходного размера (т.е. процент заживления раны). Скорость эпителизации или процентное уменьшение площади раны (ΔS) в процессе лечения определяли по формуле Л.Н.Поповой (1942): ΔS=(S-S_n)/S*t)100; где: S - величина площади раны при первом измерении (см²), S_n - величина площади раны в день последующего измерения (см²), t - число суток между измерениями.

В послеожоговый период эксперимента, на 3-й сутки, в контрольной группе животных наблюдали ожоговую рану кожи в межлопаточной области спины, покрытую струпом желто-коричневого цвета с признаками патологических деструктивных процессов. На 7-е сутки у крыс все еще наблюдаются деструктивные изменения, вызванные термическим ожогом. К 10-м суткам эксперимента у животных контрольной группы сохраняется воспаление тканей паранекротической зоны, однако в половине наблюдений в периферической зоне раны имеет место частичное отторжение струпа, стягивание краев раны.

В опытной группе животных уже на 3-й сутки лечения аппликациями заявляемого средства на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего наблюдалось раннее отторжение струпа, стягивание краев раны и, как следствие, сокращение ее размеров. На 5-е сутки у 70% животных из этой группы отмечали полное отторжение струпа, появление зачатков грануляционной ткани. К 8-10-м суткам кожа животных опытной группы характеризовалась полным отсутствием струпа на поверхности кожи, а также уменьшенной в 1,5 раза площадью ожоговой раны (табл. 1, 2;фиг. 1, 2).

Наружное использование методом аппликаций заявляемого средства привело к стимуляции процессов посттравматической репарации в поврежденной коже, заключающейся в купировании патологических процессов в ране, в коррекции деструктивных преобразований в коже, в уменьшении площади ожоговых ран, в ускорении сроков заживления пораженной кожи и, как следствие, сокращению сроков лечения.

Таким образом, достижением настоящего изобретения является получение средства регенерирующего действия, включающего водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего с применением вспомогательных компонентов (масло кокосовое, альгинат натрия, стеарат глицерина, спирт цетеариловый и экогард), выполненного в виде крема, характеризующегося оптимальными технологическими и биофармацевтическими характеристиками, стимулирующего процессы посттравматической репарации в поврежденной коже при термической ожоговой травме.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству, обладающему регенерирующим действием. Средство, обладающее регенерирующим действием, для лечения термических ожогов выполнено в виде крема, содержит водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, вспомогательные компоненты в виде масла кокосового, альгината натрия, спирта цетеарилового, стеарата глицерина, а также консервант экогард и воду дистиллированную. Вышеописанное средство эффективно для лечения термических ожогов кожи. 2 ил., 2 табл., 3 пр.

Средство, обладающее регенерирующим действием, на основе экстракта травы растений рода Астрагал, отличающееся тем, что предназначено для лечения термических ожогов и выполнено в виде крема, содержит водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, масло кокосовое, альгинат натрия, спирт цетеариловый, стеарат глицерина, экогард и воду дистиллированную, при следующем соотношении, мас. %:

Экстракт травы Астрагала лисьего водно-спиртовой 1,0-2,0 Масло кокосовое 8,0-10,0 Альгинат натрия 0,2-0,5 Спирт цетеариловый 1,0-5,0 Стеарат глицерина 1,0-5,0 Экогард 1,0-2,0 Вода дистиллированная остальное