Противоожоговое средство Российский патент 2019 года по МПК A61K36/481 A61K9/10 A61P17/02 

Изобретение относится к медицине и фармации и касается средств растительного происхождения, стимулирующих в поврежденной коже процессы посттравматической репарации и обладающих комплексными противовоспалительным, регенерирующим, иммуномодулирующим, нейрорегуляторным и антиоксидантным эффектами, может быть использовано в комбустиологии, дерматологии в качестве дополнительного средства лечения ожогов кожи.

Повреждение кожи - неизбежное следствие практически любой травмы, как механической, так и ожоговой. Проблема послеожоговой репарации кожи наиболее актуальна не только в связи с ростом стихийных бедствий, производственных и бытовых травм, автокатастроф, военных действий, но и с высоким уровнем летальности и инвалидизации пострадавших. В условиях ожоговой травмы происходит не только разрушение клеток и нарушение морфологической архитектоники слоев кожи, но и дисбаланс регуляторных систем организма. Сложность патогенетического течения термических ожоговых ран обусловлена системными нарушениями всего организма. В условиях повреждения кожного покрова изменяются кутанный гомеостаз и характер физиологической регуляции со стороны нервной, иммунной и эндокринной системы организма. Морфофункциональные преобразования поврежденной кожи, ее посттравматический репаративный потенциал, определяются сложным комплексом регулирующих факторов со стороны нервной, иммунной и эндокринной систем организма. Изучение механизмов нейроиммуноэндокринной регуляции регенерации поврежденной кожи и на этой основе разработка новых средств коррекции нарушений функций кожи, связанных с индукций регенераторных возможностей, является актуальной медико-биологической задачей.

Среди средств коррекции, зарекомендовавших себя в качестве эффективных цитопротекторов, особое место занимают препараты растительного происхождения, характеризующиеся уникальным химическим составом, широким спектром действия, эффективностью при пролонгированном применении, отсутствием токсичности и побочных эффектов, доступностью по критериям ресурсообеспечения и возобновляемости. С этих позиций, научный интерес представляет растение Астрагал лисий (Astragalus vulpinus Willd), как богатейший источник биологически активных соединений, оказывающий полифункциональное влияние на основные регуляторные системы организма: нервную, иммунную, эндокринную.

Широкий спектр физиологической активности экстракта травы Астрагала лисьего определяется уникальностью химического состава травянистой части растения: наличием алкалоидов, флавоноидов (кемнферол, кверцетин, изорамнетин, астрагалозид), тритерпеновых сапонинов (дазиштозидов), азотсодержащих соединений, в том числе непротейновых аминокислот, глицитов, фенольных кислот и их эфиров, кумаринов, высших жирных кислот, полисахаридов, витаминов группы В, С, Е, РР, солей глицирризиновой кислоты, микроэлементов, дубильных веществ, эфирных масел, камеди. В литературе показаны нейрорегуляторные, иммуномодулирующие, антиоксидантные, седативные эффекты Астрагала лисьего [Сергалиева М.У., Мажитова М.В., Самотруева М.А. Биологическая активность экстрактов растений рода Astragalus [Электронный ресурс] // Современные проблемы науки и образования. - URL: http://www.science-education.ru/128-21809 (дата обращения: 28.09.2015; Сергалиева М.У., Ясенявская А.Л. Изучение влияния экстракта травы Астрагала лисьего на поведение крыс в условиях иммунного стресса // Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам III междунар. науч.-практ. конф. - №1(3). - М., Изд. «МЦНО», 2017. - С. 19-23]. Вместе с тем, отсутствуют сведения о противовоспалительных, регенерирующих влияниях экстракта травы Астрагала лисьего, что диктует необходимость исследований в этом направлении, возможность расширения спектра фармакологической активности растения и, в этой связи, разработка средств на его основе для коррекции дефектов поврежденной кожи после термических ожогов.

Для коррекции дефектов поврежденной кожи в настоящее время разработаны композиции на основе растительного сырья, обладающие ранозаживляющей способностью (RU 2495671 от 20.10.2013, RU 2469704 от 20.12.2012, RU 2325175 от 27.05.2011, RU 2317098 от 20.02.2008, KZ 11695 А от 15.07.2007, RU 2240780 от 27.11.2004, RU 2209074 от 27.07.2003, RU 2110272 от 10.05.1998, RU 2070054 от 10.12.1996, RU 2007164 от 15.02.1994, RU 1836096 от 23.08.1993). Недостатком таких средств является наличие большого количества фитоэкстрактов из растений разного рода, что само по себе может провоцировать раздражающий эффект, инициировать аллергический ответ и усугубить течение патологического процесса. Наряду с этим, следует отметить еще один недостаток - присутствие в их рецептуре компонентов, вызывающих побочные эффекты. Так, например, в составе, выполненном по документу RU 2240780 от 27.11.2004, содержатся вазелин и ланолин - общеизвестные потенциальные аллергены, одновременно увеличивающие липкость композиции, провоцирующие раздражение кожи и слизистых оболочек, закупорку пор и ухудшающие снабжение кожи кислородом. Наличие в композиции лекарственной формы по документу RU 2007164 от 15.02.1994 большого количества химических компонентов также может вызвать раздражение раневой поверхности и проявление аллергических реакций. Масло полифитовое, входящее в состав лекарственной формы по документу KZ 11695 А от 15.07.2007, обладает невысокой химической стабильностью. При окислении жиров в гидролизе образуются перекисные соединения, альдегиды и другие продукты, вызывающие различные аллергические реакции, раздражение раневых швов. Кроме того, растительные масла требуют особых условий хранения, ограничивают срок годности данного препарата и пролонгированное использование препарата.

Наиболее близким прототипом по технической сущности к предлагаемому изобретению является мазь на гидрофильной основе (гель) с сухим экстрактом астрагала эспарцетного, 5% (RU 2189809 от 27.09.2002), в состав которой входят: глицирогель МЦ (Na КМЦ) глицерин, экстракт надземной части астрагала эспарцетного сухой, вода очищенная. Композиция проявляет биостимулирующее воздействие на кожу и обладает противовоспалительным, ранозаживляющим и антимикробным действием при лечении ряда кожных заболеваний, аллергических проявлений, варикозного расширения вен. Основным недостатком средства по документу RU 2189809 от 27.09.2002 является то, что композиция не предназначена для коррекции ожоговых поражений кожи, индуцированных термическими воздействиями. Мазевая композиция на гидрофильной основе (гель) с сухим экстрактом астрагала эспарцетного обладает высокой специфической активностью только во второй фазе раневого процесса. Основной компонент отличается спецификой заготовки сырья: растение Астрагал эспарцетный имеет свои эколого-биологические особенности, занимает ограниченный ареал обитания, является редким видом, занесенным в Красную книгу Пензенской области (статус 3). Наличие глицерина в составе композиции в высокой концентрации может инициировать адсорбцию влаги из тканей, усугубляя воспалительный процесс в коже.

Кроме того, согласно Регламенту Европейского Союза, стандартная концентрация Na-КМЦ в готовой косметической продукции не должна превышать предельно допустимые нормы и варьироваться в пределах 0,5-3%, что указывает на завышение нормы ввода данного компонента в состав прототипа. Превышение концентрации Na-КМЦ в продукте может привести к увеличению его вязкости и потери тиксотропных свойств. Также следует отметить, что увеличение концентрации данного основообразующего компонента может привести к сдвигам рН среды в щелочную среду, что может привести к разрушению гидролипидной мантии кожи и дополнительному раздражению кожных покровов.

Техническим результатом настоящего изобретения является расширение арсенала доступных в экономическом плане, удобных для практического применения препаратов на основе экстракта растений рода Астрагал, стимулирующих в поврежденной коже процессы посттравматической репарации, в том числе и при термической ожоговой травме. Техническим результатом изобретения также является получение средства, обладающего оптимальными технологическими и биофармацевтическими свойствами» а именно тиксотропностью, однородностью, хорошей намазываемостью, оптимальной условной вязкостью, коллоидной и термической стабильностью, допустимой массовой долей общей щелочи, оптимальным водородным показателем, а также пролонгированностью сроков хранения.

Наличие водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего в заявляемом средстве объясняет его положительное влияние на восстановление поврежденной кожи, низкий раздражающий эффект, а также широкий спектр фармакологической и физиологической активности, направленной на регуляторные системы организма. Композиция основообразующих компонентов заявляемого средства позволяет сохранять его стабильность и технологические свойства, а также обеспечить полноту и скорость высвобождения биологически активных веществ экстракта травы Астрагала лисьего в патологически измененные ткани в течение всего срока годности.

Для достижения цели изобретения, т.е. повышения качества и расширения спектра применения средства, в его состав введен в качестве основного действующего компонента водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего; в качестве основообразующих компонентов - гуаровая камедь и карбопол, консервирующего ингредиента - экогард.

Мягкая лекарственная форма в виде геля имеет ряд преимуществ, так как благодаря основе с высокой осмотической активностью препятствуют пересыханию тканей, хорошо смешивается с раневым экссудатом и способствует полному удалению избытка тканевого инфильтрата, образующегося в пораженных ожогом тканей. Нанесение гелевой формы в виде повязки на поврежденный участок кожи обеспечивает безболезненное и атравматичное их снятие при перевязках.

Применение комбинации гелеобразующих компонентов способствует наряду с достижением положительных технологических характеристик и обеспечению фармакологического синергизма всех используемых в составе средства ингредиентов, как биологически активных, так вспомогательных.

Карбопол, являясь высокомолекулярным карбомером, обеспечивает при нанесении на кожу образование тончайшей гладкой защитной пленки, хорошо распределяется по патологически измененной поверхности, обеспечивает пролонгированное действие, полное и равномерное высвобождение активных веществ, при этом не вступает во взаимодействие с другими компонентами и с кожей; не оказывает токсических, тератогенных и мутагенных свойств; не всасывается в кровоток и не накапливается в тканях. Использование гуаровой камеди позволяет наряду с оптимальными технологическими свойствами ускорить процессы восстановления ткани за счет повышенного содержания галактозы, участвующей в синтезе коллагена, а также высокого содержания жирных кислот, обеспечивающих восстановление липидного барьера и оптимизацию его проницаемости, что способствует лучшему проникновению активных компонентов косметики. Также важным преимуществом гуаровой камеди является ее способность абсорбировать токсические вещества, образующиеся в коже в момент повреждения и дальнейшего распада тканевых компонентов. Следует отметить, что комбинация карбомера с гуаровой камедью позволяет получить композицию с оптимальными технологическими свойствами, от которых напрямую зависит полноценность фармакологической активности средства.

Консервирующее средство экогард обеспечивает широкий спектр защиты против грамм-положительных, грамм-отрицательных бактерий и дрожжей. Полностью безопасный и натуральный, не раздражает кожу, не обладает токсичностью и мутагенностью. Также данный консервант способен оказывать выраженное увлажняющее действие на кожные покровы, что способствует нормализации водного баланса. Введение экогарда в гели не влияет на консистенцию продукта, не расслаивает и не уменьшает вязкости. Данный консервант удобен в использовании, благодаря жидкой консистенции.

В доступных источниках научно-технической и патентной литературы сведений о средстве, стимулирующем репаративную способность поврежденной кожи, содержащем водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего в сочетаний с гуаровой камедью, карбопола и экогардом, не обнаружено. Таким образом, заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна». При проверке патентоспособности заявленного изобретения установлено соответствие его условиям промышленной применимости, поскольку достигается высокое качество и эффективность полученного средства. Установлено также соответствие изобретения условиям изобретательского уровня, поскольку заявленное средство отличается от аналога внесением в качестве основного действующего компонента - водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, в качестве основообразующих компонентов - гуаровой камеди и карбопола, в качестве консерванта - экогарда.

В условиях эксперимента была разработано и апробировано средство с оптимальной тиксотропностью, однородностью, хорошей намазываемостью, оптимальной условной вязкостью, коллоидной и термической стабильностью, допустимой массовой долей общей щелочи, оптимальным водородным показателем, а также пролонгированностью сроков хранения.

В эксперименте на лабораторных животных доказана эффективность применения заявляемого средства в терапии ожоговой раны. Ежедневные аппликации средства на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, выполненного в виде геля, приводили к нормализации функционального потенциала поврежденной кожи, коррекции деструктивных преобразований в ней, стимуляции репаративных процессов и ускорению сроков заживления пораженных тканей. Заявленное средство обладает высокой специфической физиологической активностью при лечении экспериментальных ожоговых ран во всех фазах раневого процесса, проявляя при этом комплексное иммуномодулирующее, нейрорегуляторное, антиоксидантное, противовоспалительное и регенерирующее действие на рану, способствуя ее заживлению в короткие сроки.

Заявленное средство может быть получена следующим образом: водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего полученный методом турбоэкстракции в соотношений 1:1 смешивается с гуаровой камедью до однородности; после набухания последней через 15 минут вводится карбопол; по достижении требуемой консистенции добавляется экогард.

Сущность заявляемого изобретения поясняется на следующих примерах, показывающих достижение технического результата.

Пример 1. Получено средство, стимулирующее репаративную способность поврежденной кожи, на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, выполненное в виде геля, где: водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего 1,0 мас. %; камедь гуаровая 2,0 мас. %; карбопол 3,0 мас. %; экогард 1,0 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 159 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,98%; водородный показатель в пределах 5,4; условная вязкость 6963 сПз; коллоидно нестабильна (имела признаки расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); нетиксотропна (отсутствие петли гистерезиса); срок годности составил 1 год 6 месяцев.

Полученное средство представляло собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 202 с-1); массовой долей общей щелочи в расчете на КОН - 0,16%; водородным показателем в пределах 6,9; условной вязкостью 6385 сПз; коллоидно и термически стабильно (не имело признаков расслоения) и тиксотропно (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 2 года 2 месяца.

Пример 2. Получено средство, стимулирующее репаративную способность поврежденной кожи, на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, выполненное в виде геля, где: водно-спиртовый экстракт травы Астрагала лисьего 2,0 мас. %; камедь гуаровая 5,0 мас. %; карбопол 5,0 мас. %; экогард 2,0 мас. %; вода дистиллированная - остальное.

Прототип представляет собой однородную массу с удовлетворительной намазываемостью (скорость сдвига 159 с-1); массовая доля общей щелочи в расчете на КОН 0,98%; водородный показатель в пределах 5,4; условная вязкость 6963 сПз; коллоидно нестабильна (имела признаки расслоения) и термически нестабильна (имела признаки расслоения); нетиксотропна (отсутствие петли гистерезиса); срок годности составил 1 год 6 месяцев.

Полученное средство представляло собой вязкую однородную массу с хорошей намазываемостью (скорость сдвига 203 с-1); массовой долей общей щелочи в расчете на КОН - 0,18%; водородным показателем в пределах 6,8; условной вязкостью 6391 сПз; коллоидно и термически стабильно (не имело признаков расслоения) и тиксотропно (наличие петли гистерезиса); срок годности составил 2 года 2 месяца.

Пример 3. Экспериментально доказана эффективность применения заявляемого средства, включающего водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего с применением вспомогательных компонентов (гуаровая камедь, карбопол и экогард), выполненного в виде геля, в ожоговой терапии, а именно в лечении термических ожогов кожи у лабораторных животных. Оценка эффективности применения проводилась на основании следующих критериев: уменьшение площади ожогового дефекта, ускорение сроков восстановления и эпителизации ожоговых ран кожи; сокращение сроков лечения.

Исследование проведено на 20 половозрелых беспородных крысах-самцах массой 215-260 г. Содержание животных и все экспериментальные манипуляции осуществляли в полном соответствии с Приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от 1 апреля 2016 г. N 199н «Об утверждении Правил надлежащей лабораторной практики». Термический ожог у крыс моделировали прикосновением на 5 сек. к межлопаточной области спины медного предмета, нагретого до 100°С в течение 3 мин в кипящей воде. Характер ожоговой поверхности обуславливал получение термического ожога III степени.

Животные были разделены на 2 группы: 1) контрольная, включающая животных с термическим ожогом (раны регенерировали естественным путем); 2) опытная, включающая животных с термическим ожогом, обработку ран которых производили методом аппликаций средства на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего (2 раза в день в течение 10 дней) в сочетании с применением вспомогательных компонентов (гуаровая камедь, карбопол и экогард), и выполненного в виде геля.

Эффективность применения заявляемого средства, включающего водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, оценивали визуально по границам раны, характеру репаративного процесса, скорости эпителизации ран в дни измерений площади ран ожогового дефекта. Площадь раневой поверхности в ходе эксперимента определяли по методике, разработанной В.Я. Васюковым, Н.В. Проценко (1993). Площадь раневой поверхности соответствовала площади окружности: S=π⋅R²; где R - расстояние от центра раны до периферии. Для этого на рану накладывали прозрачную пленку, на которую маркером наносили ее границы. Определив площадь ран у экспериментальных животных, вычисляли процентное уменьшение площади (ПУП) ран от исходного размера (т.е. процент заживления раны).

Скорость эпителизации или процентное уменьшение площади раны (ΔS) в Процессе лечения определяли по формуле Л.Н. Поповой (1942): ΔS=((S-S_n)/S*t)100; где: S - величина площади раны при первом измерении (см²), S_n - величина площади раны в день последующего измерения (см²), t - число суток между измерениями.

В посттравматический период, в течение 5-и суток после ожогового воздействия, в контрольной группе животных в межлопаточной области спины наблюдали термическую травму кожи, покрытую струпом желто-коричневого цвета с признаками патологических деструктивных процессов. В контрольной группе животных отсутствие воспалительных изъязвлений и некротических образований наблюдалось лишь к 10-ым суткам эксперимента,

В опытной группе животных уже на 3-е сутки лечения аппликациями заявляемого средства на основе водно-спиртового экстракта травы Астрагала лисьего, отмечали раннее отторжение струпа, стягивание краев раны и, как следствие, сокращение ее размеров. У 70% животных этой же группы на 5-е сутки струп полностью отторгался, появлялись зачатки грануляционной ткани. К 7-м суткам кожа животных опытной группы характеризовалась полным отсутствием струпа, уменьшенной в 1,5 раза площадью ожоговой раны (табл. 1, 2; фиг. 1, 2).

Наружное использование методом аппликаций заявляемого средства привело к стимуляции процессов посттравматической репарации в поврежденной коже, заключающейся в купировании патологических процессов в ране, в коррекции деструктивных преобразований в коже, в уменьшении площади ожоговых ран, в ускорении сроков заживления пораженной кожи и, как следствие, сокращению сроков лечения.

Таким образом, достижением настоящего изобретения является получение средства, включающего водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего с применением вспомогательных компонентов (гуаровая камедь, карбопол и экогард), выполненного в виде геля, характеризующегося оптимальными технологическими и биофармацевтическими характеристиками, способствующего стимулировать процессы посттравматической репарации в поврежденной коже при термической ожоговой травме.

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к средству для наружного применения при термических ожогах. Средство для наружного применения при термических ожогах, выполненное в виде геля, содержит в своем составе водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, основообразующие компоненты в виде гуаровой камеди, карбопола, а также консервант экогард и воду дистиллированную. 2 ил., 2 табл, 3 пр.

Противоожоговое средство на основе экстракта травы растений рода Астрагал, отличающееся тем, что представлено в виде геля для наружного применения при термических ожогах и содержит водно-спиртовой экстракт травы Астрагала лисьего, гуаровую камедь, карбопол, экогард и воду дистиллированную при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Экстракт травы Астрагала лисьего водно-спиртовой 1,0-2,0 Камедь гуаровая 2,0-5,0 Карбопол 3,0-5,0 Экогард 1,0-2,0 Вода дистиллированная остальное