Фармацевтическая комбинация для лечения алкогольной зависимости Российский патент 2019 года по МПК A61K31/435 A61K31/4375 A61K31/136 A61K31/85 A61P25/32 

Изобретение относится к медицине, в частности к психиатрии-наркологии, и касается применения антагониста серотонина в комбинации с агонистом серотонина в качестве средства для лечения алкогольной зависимости.

5НТ₃ антагонисты представляют собой класс соединений, которые блокируют 5НТ₃ рецепторы серотонина. Примерами являются соединения, описанные в патенте US 5017582 А.

5HT_1A агонисты представляют собой класс соединений, которые стимулируют 5HT_1A рецепторы серотонина. Примерами являются соединения, описанные в патентах US 5286734, SU 1731048 A3.

В литературе описан широкий круг применения 5НТ₃ антагонистов из разных источников, например для лечения висцеральной боли, мигрени, головной боли, невралгии тройничного нерва, аритмии, желудочно-кишечных расстройств, вызванных серотонином, включая рвоту, вызванную средствами противоопухолевой химиотерапии, чувства тревоги, связанных со стрессом. Некоторые были коммерчески внедрены для лечения рвоты, вызванной средствами противоопухолевой химиотерапии.

Также в литературе описан широкий круг применения 5НТ_1А агонистов из разных источников, например, для лечения артериальной гипертензии, нейропатических болей, сексуальной дисфункции. Некоторые были коммерчески внедрены для лечения тревожных расстройств, артериальной гипертензии.

Авторами было обнаружено, что комбинирование 5НТ₃ антагонистов и 5HT_1A агонистов приводит к неожиданному техническому эффекту: лечению алкогольной зависимости.

Технический результат заявленного изобретения заключается в снижении потребления алкоголя зависимыми от алкоголя млекопитающими.

Клинические проявления алкогольной зависимости включают ощущение сильной потребности или необходимости принять алкоголь (алкогольный крейвинг), нарушение способности контролировать употребление алкоголя, то есть начало употребления, окончание или количество принятого алкоголя. Длительное потребление алкоголя приводит к развитию толерантности, то есть к снижению чувствительности к эффектам алкоголя, которое сопровождается прогрессивным повышением дозы алкоголя, необходимой, для достижения эффектов опьянения. Резкое прекращение приема алкоголя приводит к развитию синдрома отмены, сопровождающегося состоянием дисфории, тревоги, депрессии и бессонницы. Выраженное отрицательное эмоциональное состояние вынуждает больного продолжать примем алкоголя для того, чтобы избежать проявлений синдрома отмены. Алкогольная зависимость характеризуется цикличностью течения и чередованием периодов ремиссий и рецидивов алкоголизации. Таким образом, симптомы алкогольной зависимости не исчерпываются периодом активного потребления алкоголя, а присутствуют и в ремиссии. После разрешения синдрома отмены, в случае продолжительного воздержания больного от приема алкоголя, может наступить ремиссия. К проявлениям алкогольной зависимости в ремиссии относятся периоды актуализации патологического влечения к приему алкоголя (алкогольный крейвинг). Алкогольный крейвинг чаще всего является причиной возобновления алкоголизации (рецидива - срыва ремиссии). Алкогольный крейвинг может возникать в ремиссии спонтанно, но также часто провоцируется внешними и внутренними стимулами. К внешним стимулам, например, относятся триггеры, ранее ассоциативные с приемом алкоголя: попадание в поле зрения больного алкогольных напитков, или свидетельство сцен их распития другими людьми, попадание в места, где ранее больной принимал алкоголь, либо переживал синдром отмены, иными словами - триггерами могут быть стимулы, вызывающе у больного яркие воспоминания об эпизодах алкоголизации, либо стимулы, означающие/предвещающие возможность будущей алкоголизации. Больные с алкогольной зависимостью характеризуются сниженной психологической устойчивостью к стрессовым воздействиям окружающей среды. Стрессы, конфликтные ситуации и отрицательные эмоции являются частым провоцирующим фактором актуализации алкогольного крейвинга. Внутренними триггерами алкогольного крейвинга у больных в период ремиссии являются психические расстройства, проявляющиеся снижением способности испытывать удовольствие от повседневных активностей (ангедония) и интереса к социальной, профессиональной и семейной жизни, больные жалуются на «скуку», «снижение мотивации» и «сниженное настроение». Таким образом, при алкогольной зависимости в ремиссии многие больные испытывают дефицит положительных эмоций (радость, удовольствие, интерес, вдохновение, потребность в творческой самореализации) и избыток отрицательных эмоций. По мере течения заболевания и чередования рецидивов и ремиссий, наблюдается прогрессирующее забывание альтернативных интересов в пользу алкоголизации, увеличение времени, которое больные отводят для приобретения, приема алкоголя и последующего восстановления после алкогольных эксцессов. Алкогольная зависимость характеризуется продолжением употребления алкоголя, не взирая на очевидные вредные последствия, такие как повреждение печени, депрессивные состояния после периодов интенсивного употребления алкоголя, негативные социальные (потеря работы, отвращение окружающих, правовые последствия) и семейные (страдание членов семьи, конфликты, развод) последствия. Отдельно следует остановиться на случаях так называемого вторичного алкоголизма, когда алкогольная зависимость формируется на фоне предсуществующего психического расстройства. Наиболее часто такие формы алкогольной зависимости формируются у лиц с расстройствами депрессивного и тревожного спектра, а также на фоне расстройств личности и шизофрении. Важной особенностью патогенеза алкогольной зависимости в таких случаях является изначальное использование алкоголя в качестве средства для кратковременного облегчения психического дискомфорта, вызванного дефицитом положительных эмоций (утрата радости, ангедония, апатия, упадок мотивации) и избытком отрицательных эмоций (тревога, тоска, страх, дисфория), вследствие указанного предсуществующего психического расстройства. По данным литературы, не менее 20% случаев алкогольной зависимости являются вторичными.

Лечение алкогольной зависимости является очень проблематичным и неудовлетворительным. Эффективной терапии этого заболевания еще нет. Основные методы медикаментозного лечения, существующие на сегодняшний день, направлены на блокировку опьяняющих эффектов алкоголя, но не на улучшение качества эмоционального и когнитивного функционирования, а также контроля побуждений и снижения крейвинга в ремиссии. Повышение качества жизни больных в период ремиссий (устранение симптомов депрессии, ангедонии, дисфории и усиление волевого контроля над импульсивным поведением - устранение крейвинга) и снижение выраженности синдрома отмены после прекращения алкоголизации, представляется одной из наиболее гуманных и эффективных стратегий лечения алкогольной зависимости, остающейся нереализованной на сегодняшний день.

Предпочтительные варианты комбинаций, предусмотренных настоящим изобретением, включают, в качестве одного из компонентов, соединение, которое может быть выбрано из предпочтительных вариантов 5HT_1A агонистов:

Формула 1

в котором:

X представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода (СН),

Y представляет собой атом азота, или

X представляет собой атом азота и Y представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода;

А представляет собой радикалы метила (СН₃), фторметила (CH₂F), циано (CN), гидроксила (ОН) или метокси (ОСН₃) или атомы хлора или фтора;

В представляет собой атом хлора или фтора;

D представляет собой атом водорода, атом хлора, атом фтора или циано группу (CN) или трифторметильную группу (CF₃);

Е представляет собой атом водорода, фторид или хлорид.

Варианты эффективных соединений или их фармацевтически приемлемых солей: (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-метилпиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон (Соединение 1), (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-цианопиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон (Соединение 2).

Предпочтительные варианты комбинаций, предусмотренных настоящим изобретением, включают, в качестве второго компонента, соединение, которое может быть выбрано из предпочтительных 5НТ₃ антагонистов: гранисетрон, трописетрон, ондансетрон, палоносетрон.

Одними из предпочтительных вариантов второго компонента наравне с ранее перечисленными, могут быть соединения, выбранные из группы:

,

Формула 2

в которой радикал Ar может быть представлен:

и

.

Варианты эффективных соединений или их фармацевтически приемлемых солей: R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-5-хлоро-2-метоксибензамид (Соединение 3), R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-1,3-диметоксибензил (Соединение 4).

Все компоненты эффективной комбинации могут существовать в свободной форме или в форме солей. Соответствующие солевые формы включают соли, образованные присоединением кислот, и четвертичные аммонийные соли.

Неожиданная эффективность соединений по изобретению при лечении алкогольной зависимости установлена в доклинических исследованиях и характеризуется следующими примерами, которые призваны продемонстрировать изобретение, но не сократить объем прав:

Методы исследования

Экспериментальные животные. Эксперименты проводились на половозрелых (возраст - 60 дней в начале эксперимента) крысах - самцах Wistar. Животных содержали в условиях естественной освещенности при температуре 22±2°С и свободном доступе к пище и воде. Общее количество животных, использованных в экспериментах - 180

Вещества и способы введения. В работе использовали ранее описанные вещества. Препараты растворяли в дистиллированной воде и вводили внутрибрюшинно. Контрольные животные получали эквивалентный объем растворителя.

Экспериментальное моделирование алкогольной зависимости. В исследовании использовали экспериментальную модель «свободный выбор» (Green and Grahame, 2008). Для изучения влияния препаратов на уровень потребления алкоголя были использованы животные с высоким стабильным уровнем потребления алкоголя. В возрасте 60 дней животные были помещены в индивидуальные клетки (460×300×160 мм) с двумя поилками, содержащими 10% раствор этанола и воду. Потребление этанола и воды измеряли ежедневно путем взвешивания поилок и расчета уровня потребления в граммах на килограмм (г/кг) массы животного. В результате «фонового» тестирования в течение 14 дней с использованием модели «свободный выбор» (10% раствор этанола/вода) были отобраны животные с высоким уровнем потребления алкоголя (более 6 г/кг/сутки) и сформированы 18 экспериментальных групп (указаны в таблице), получавших в дальнейшем в течение 28-ми дней соответствующие препараты в дозах: Соединения 1,2 - 0,16 мг/кг; Соединения 3,4 - 0,01 мг/кг; трописетрон - 0,5 мг/кг; гранисетрон - 0,1 мг/кг; ондансетрон - 1 мг/кг; палоносетрон - 0,05 мг/кг, или растворитель в соответствующем объеме. При этом животные на протяжении всего эксперимента находились в индивидуальных клетках в условиях свободного выбора между водой и 10% раствором этанола при ежедневном контроле массы тела и регистрации суточного потребления этанола и воды. В таблице представлены среднесуточные значения потребления алкоголя в 1-ю, 2-ю, 3-ю и 4-ю недели эксперимента.

Результаты исследования

Введение всех исследуемых препаратов, а так же их комбинаций вызывало снижение потребления алкоголя, однако наибольшей эффективностью обладала комбинация Соединение 1 + Соединение 3. При введении Соединения 1 + Соединение 3 потребление этанола снижалось уже после трех инъекций препаратов, достигало максимума после девятой инъекции и оставалось практически на одном уровне при дальнейшем введении (табл). Двухфакторный дисперсионный анализ (two-way ANOVA) для повторных измерений показал, что потребление алкоголя в группе животных, получавших Соединение 1 + Соединение 3 было значимо ниже по сравнению с контрольной группой (фактор «препарат»: р<0,0001; фактор «день введения»: р<0,05; взаимодействие факторов «препарат»*«день введения»: р<0,05). Результаты post-hoc анализа (критерий Фишера LSD) показали достоверное снижение потребления алкоголя у группы, принимающей Соединение 1 + Соединение 3 по отношению к контрольной группе с 6 по 28 дни эксперимента (р<0,05). Важно, что общий объем потребляемой жидкости и показатели массы крыс не различались между группами в течение всего эксперимента.

Таким образом, комбинация Соединение 1 + Соединение 3 при введении один раз в сутки снижает потребление алкоголя у длительно алкоголизированных животных с высоким уровнем потребления этанола иможет рассматриваться в качестве эффективной комбинации, подавляющей алкогольную мотивацию.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтическую комбинацию 5НТ_1А агониста и 5НТ₃ антагониста для лечения алкогольной зависимости. Изобретение позволяет получить новый препарат для снижения потребления алкоголя зависимыми от алкоголя млекопитающими. 8 з.п. ф-лы, 1 табл.

1. Фармацевтическая комбинация 5НТ_1А агониста и 5НТ₃ антагониста для лечения алкогольной зависимости.

2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ_1А агониста может быть использовано соединение по Формуле 1

в котором

X представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода (СН),

Y представляет собой атом азота или

X представляет собой атом азота и Y представляет собой атом углерода, связанный с атомом водорода;

А представляет собой радикалы метила (СН₃), фторметила (CH₂F), циано (CN), гидроксила (ОН) или метокси (ОСН₃) или атомы хлора или фтора;

В представляет собой атом хлора или фтора;

D представляет собой атом водорода, атом хлора, атом фтора или циано группу (CN) или трифторметильную группу (CF₃);

Е представляет собой атом водорода, фторид или хлорид.

3. Фармацевтическая комбинация по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве 5HT_1A агониста может быть использовано соединение (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-метилпиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон.

4. Фармацевтическая комбинация по п. 2, отличающаяся тем, что в качестве 5HT_1A агониста может быть использовано соединение (3-хлор-4-фторфенил)-[4-фтор-4-[[(5-цианопиримидин-2-ил)метиламино]метил]пиперидин-1-ил]метанон.

5. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ₃ антагониста может быть использовано соединение, выбранное из группы гранисетрон, трописетрон, ондансетрон, палоносетрон.

6. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ₃ антагониста может быть использовано соединение по Формуле 2

в которой радикал Ar может быть представлен

и

.

7. Фармацевтическая комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ₃ антагониста может быть использовано соединение R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-5-хлоро-2-метоксибензамид.

8. Фармацевтическая комбинация по п. 6, отличающаяся тем, что в качестве 5НТ₃ антагониста может быть использовано соединение R-(+)-4-амино-N-[(3R)-1-азабицикло[2.2.2]октан-3-ил]-1,3-диметоксибензил.

9. Фармацевтическая комбинация по п. 1, отличающаяся тем, что 5HT_1A агонист и 5НТ₃ антагонист могут быть применены в свободной форме или в форме солей, включающих соли, образованные присоединением кислот, и четвертичные аммонийные соли.