ПРИМЕНЕНИЕ АНТАГОНИСТА ОПИОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ С K-АКТИВНОСТЬЮ И ВОРТИОКСЕТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИВНОГО РАССТРОЙСТВА С МЕЛАНХОЛИЧЕСКИМИ ПРИЗНАКАМИ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/485 A61K31/495 A61P25/24 

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к опиоидному антагонисту с κ-активностью для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками. Настоящее изобретение дополнительно относится к комбинации опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин.

Предпосылки изобретения

Опиоидным антагонистом является рецепторный антагонист, который действует на опиоидные рецепторы. Налоксон и налтрексон являются широко используемыми опиоидными антагонистами, которые представляют собой конкурентные антагонисты, которые не активируют рецепторы. Они эффективно блокируют рецептор, предотвращая ответ организма на опиаты и эндорфины.

Некоторые опиоидные антагонисты не являются чистыми антагонистами, а фактически приводят к некоторым слабым эффектам частичных опиоидных агонистов, и они могут обеспечивать анальгетический эффект при введении в высоких дозах индивидам, ранее не получавшим опиоиды. Примеры таких соединений включают налорфин и леваллорфан.

Слабый эффект частичных агонистов может быть пригодным для некоторых целей, и он ранее был использован для таких целей, как длительное поддержание бывших опиоидных наркоманов с помощью налорфина, однако, он также может иметь недостатки, такие как усугубление дыхательной недостаточности у пациентов, которые приняли слишком большую дозу неопиоидных седативных средств, таких как алкоголь или барбитураты. Налоксон, с другой стороны, не обладает эффектами частичных агонистов, и по сути является частичным обратным агонистом в отношении μ-опиоидных рецепторов, и поэтому представляет собой предпочтительное антидотное лекарственное средство для лечения передозировки опиоидами.

Налтрексон также является частичным обратным агонистом, и это свойство используется при лечении опиоидной зависимости, поскольку продолжительный курс налтрексона в малых дозах может обратить измененный гомеостаз, который возникает в результате длительного злоупотребления лекарственными средствами на основе опиоидных агонистов.

Бупренорфрин является опиоидом, с эффектами как частичных агонистов, так и антагонистов. Норбиналторфимин (nor-BNI) является селективным антагонистом в отношении κ-опиоидных рецепторов.

Налмефен [17-(циклопропилметил)-4,5-альфа-эпокси-6-метиленморфинан-3,14-диол], пример опиоидного антагониста, имеет следующую общую молекулярную формулу:

и может быть получен при помощи способов, хорошо известных в данной области, например, путем получения налтрексона из нороксиморфона, как описано в WO 2012/059103, и последующего получения налмефена из налтрексона, например, с помощью реакции Виттига, как описано в WO 2010/136039. Налмефена гидрохлорида дигидрат был раскрыт в WO 2010/136039.

Налмефен является модулятором опиоидной системы с выраженным сродством к μ-, δ- и κ-рецепторам. Исследования in vitro показали, что налмефен является селективным лигандом опиоидных рецепторов, проявляющим антагонистическую активность в отношении μ- и δ-рецепторов и частично агонистическую активность в отношении κ-рецептора.

Главной особенностью налмефена является его активность в отношении κ-опиоидных рецепторов с Ki/EC₅₀ на уровне 1,6 нМ. В отношении μ-опиоидных рецепторов и δ-опиоидных рецепторов активность составляет (Ki/EC₅₀ 1,8 нМ) и (Ki/EC₅₀ 40 нМ) соответственно. В последнее десятилетие значительно возросло понимание роли каппа-опиоидной системы в опосредовании настроения. Каппа-селективные опиоидные агонисты, в том числе U-69593 и U-50488, приводят к ангедонии и продепрессивному фенотипу в крысиных моделях, в том числе внутричерепной самостимуляции и тесте принудительного плавания. У людей введение каппа-агонистов (например, MR2034 или сальвинорина А) приводит к устойчивым диссоциативным эффектам и когнитивному нарушению, которые частично, но не полностью, переплетаются с симптомами, ассоциированными с классическими серотонинергическими галлюциногенами. Кроме того, продепрессивный фенотип, возникающий у грызунов вследствие стресса или активации каппа-рецепторов, блокируется каппа-антагонистами или генетической делецией динорфина или каппа-опиоидного рецептора.

Эффективность и переносимость налмефена при лечении алкогольной зависимости были оценены в исследованиях III фазы (два подтверждающих 6-месячных исследования эффективности и одно 1-годичное исследование безопасности), проводимых Lundbeck (Mann et al. Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence: A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene. Biol. Psychiatry. (2013) 73(8): 706-713;; Gual et al. A randomised, double-blind, placebo-controlled, efficacy study of nalmefene, as-needed use, in patients with alcohol dependence. Eur. Neuropsychopharmacol. (2013) 11: 1432-1442); и в пяти исследованиях в отношении расстройств, вызванных употреблением алкоголя, проводимых компанией Biotie (Karhuvaara et al. Alcohol. Clin Exp Res. (2007) 31: 1179-1187).

Регистрационное свидетельство было выдано в Европейском Союзе (ЕС) в феврале 2013 г. на налмефен для перорального применения (торговое наименование Selincro®) для снижения потребления алкоголя у взрослых пациентов с алкогольной зависимостью, которые характеризуются высокой степенью риска алкоголизма (DRL), без симптомов физической абстиненции и которые не нуждаются в незамедлительной детоксикации.

Вортиоксетин [1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)-фенил]-пиперазин] имеет следующую общую молекулярную формулу:

В международных патентных заявках, в том числе в WO 03/029232 и WO 2007/144005, раскрыты вортиоксетин и его фармацевтически приемлемые соли. Ранее в литературных источниках вортиоксетин обозначали как LU АА21004.

Вортиоксетин является антагонистом рецепторов 5-НТ₃, 5-НТ₇ и 5-HT_1D, агонистом рецептора 5-НТ_1А и частичным агонистом рецептора 5-НТ_1В, а также ингибитором транспортера серотонина. Кроме того, было показано, что вортиоксетин повышает уровни нейромедиаторов: серотонина, норадреналина, дофамина, ацетилхолина и гистамина в конкретных областях головного мозга. Все эти активности считаются клинически значимыми и потенциально связанными с механизмом действия соединения (J.Med.Chem. (2011), 54: 3206-3221; Eur. Neuropshycopharmacol. (2008), 18(suppl 4): S321; Eur. Neuropshycopharmacol. (2011), 21(suppl 4): S407-408; Int. J. Psychiatry Clin Pract. (2012), 5: 47).

В клинических испытаниях было показано, что вортиоксетин является безопасным и эффективным средством для лечения депрессии. Результаты исследования для подтверждения концепции с целью оценки эффективности и переносимости соединения у пациентов с большим депрессивным расстройством (MDD) были описаны Alvares et al. (A double-blind, randomized, placebo-controlled, active reference study of Lu AA21004 in patients with major depressive disorder. Int. J. Neuropsychopharmacol. (2012); 15(5): 589-600). Результаты шестинедельного рандомизированного плацебо-контролируемого исследования с приблизительно 100 пациентами в каждой группе показали, что вортиоксетин статистически значимо отличается от плацебо при лечении депрессивных симптомов и симптомов тревожности у пациентов с MDD. Также сообщается, что не наблюдалось клинически значимых изменений результатов клинических лабораторных исследований, показателей жизненно важных функций, веса или параметров ECG. Из результатов долгосрочного исследования также видно, что вортиоксетин эффективен для предупреждения рецидива у пациентов, страдающих MDD (Eur. Neuropsychopharmacol. 21(suppl 3), S396-397, 2011). В исследовании на пожилых пациентах с депрессией, о котором сообщается в Int. Clin. Psychopharm. (2012), 27: 215-227, было показано, что вортиоксетин можно применять для лечения когнитивных дисфункций.

В сентябре 2013 года FDA одобрило вортиоксетин для лечения большого депрессивного расстройства под торговым наименованием Brintellix™.

Большая депрессия, характеризуемая плохим настроением, ослабленной мотивацией и иногда ангедонией и сниженной энергией, ежегодно поражает около 5% населения во всем мире. Современные антидепрессанты хорошо подходят для некоторых пациентов, однако ~60% страдает от неразрешенных остаточных симптомов или недостаточного ответа на лечение.

В Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition (DSM-V), American Psychiatric Association, 2013 депрессивное расстройство с меланхолическими признаками охарактеризовано, например:

A. Одним из следующего:

1. Потеря удовольствия от всех или почти всех видов деятельности;

2. Отсутствие реактивности на обычно приятные раздражители (не чувствует себя лучше, даже если происходит что-то хорошее);

B. Тремя или более из следующего:

1. Глубокая подавленность, отчаяние;

2. Депрессия, которая регулярно усиливается по утрам;

3. Раннее пробуждение;

4. Выраженная психомоторная заторможенность или возбуждение;

5. Значительная анорексия или потеря веса;

6. Излишнее или неуместное чувство вины.

Уточняющее выражение "с меланхолическими признаками" применяется, если эти признаки присутствуют при самой тяжелой стадии эпизода. Имеется в виду практически полное отсутствие способности получать удовольствие, а не только ее снижение. Ориентиром для оценки отсутствия реактивности настроения является то, что даже очень желаемые события не ассоциированы с заметным улучшением настроения. Настроение не улучшается либо совсем, либо оно улучшается лишь частично (например, до 20%-40% от нормального лишь в течение нескольких минут в конкретный период времени). "Отличительное качество" настроения, которое является характеристикой уточняющего выражения "с меланхолическими признаками", испытывается в виде качественно отличного от такового во время немеланхолического депрессивного эпизода. Депрессивное настроение, которое описано в виде просто более тяжелого, дольше продолжающегося или присутствующего без причины, не считается отличительным по качеству. Психомоторные изменения почти всегда присутствуют и заметны другими. Меланхолические признаки характеризуются лишь незначительной тенденцией к повторению в эпизодах у одного и того же человека. Они являются более частыми у госпитализированных пациентов, в противоположность амбулаторным пациентам; при этом менее вероятно, что они возникают при более легких, а не при более тяжелых эпизодах большой депрессии; и более вероятно, что они возникают у таковых с психическими признаками (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5^th edition (DSM-V), American Psychiatric Association, 2000).

Коморбидность алкогольной зависимости и депрессивных расстройств является распространенной и преимущественно основана на результатах эпидемиологических исследований, которые иллюстрируют сложность коморбидности между алкогольной зависимостью, с одной стороны, и расстройствами настроения, с другой стороны (Grant and Hartford, Drug and Alcohol Dependence, (1995), Vol.39: 197-206.; Swendsen et al., Comprehensive Psychiatry, (1998), Vol.38(4): 176-184; Swendsen and Merikangas, Clin. Psychol. Rev., (2000), Vol.20(2): 173-189; Kessler et al., Arch. Gen. Psychiatry, (1997), Vol.54: 313-321).

В этих исследованиях также было показано, что существует высокая степень коморбидности в течение жизни между депрессивными расстройствами и алкогольной зависимостью. Пациенты с депрессивными расстройствами имеют повышенный риск страдать алкогольной зависимостью по сравнению с пациентами без депрессии. Аналогично, пациенты с алкогольной зависимостью имеют повышенный риск к коморбидным депрессивным расстройствам по сравнению с пациентами без алкогольной зависимости.

В недавнем исследовании было оценено, что 16% пациентов с депрессиями также имеют диагностируемую наркотическую зависимость (Sher et al., J. Clin. Psychiatry, 69 (2008), pp.907-915). Такая коморбидность ставит пациентов под угрозу большего риска. Сопутствующее употребление наркотиков у пациентов с депрессией ассоциировано с большей тяжестью симптомов, недостаточным ответом на лечение, худшим прогнозом (в том числе повышенным риском самоубийства) и устойчивостью депрессивных симптомов (Thase et al., J. Clin. Psychiatry, 62 (Suppl. 20) (2001), pp. 32-41 и Blanco et al., J. Clin. Psychiatry, 73 (2012), pp. 865-873). Таким образом, существует чрезвычайная потребность в фармакотерапии, эффективной при лечении как депрессивных симптомов, так и алкогольной зависимости.

κ-Опиоидные рецепторы и их эндогенный нейропептидный лиганд, динорфин А, плотно расположены в лимбических и корковых областях, содержащих системы "вознаграждения" мозга и контроля стрессов, и играют ключевую роль в модулировании передачи нервных импульсов в этих областях. В доклинических моделях стресс приводил к возникновению продепрессивного фенотипа, который, как предполагается, ассоциирован с активацией κ-опиоидных рецепторов и последующими событиями нисходящей передачи сигналов. Стрессовые эффекты (стресс) повышают высвобождение динорфина, эндогенного лиганда κ-опиоидного рецептора (Knoll and Carlezon, Brain Res. (2010), 1314: 56-73). Активация κ-опиоидных рецепторов динорфином будет уменьшать концентрацию дофамина в прилежащем ядре, приводя к ангедоническим симптомам депрессии. Введение антагониста κ-опиоидного рецептора будет облегчать этот эффект.

В соответствии с этой гипотезой, агонисты каппа-рецепторов приводят к возникновению анксиогенных и продепрессивных эффектов у животных и людей (Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich НМ (1986), Science 233: 774-776Р и Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, and Carlezon WA Jr (2004), Psychopharmacology 172:463-470, но см. также M.T. Harden, S.E. Smith, J.A. Niehoff, C.R. McCurdy, G.T. Taylor (2012), Behavioural Pharmacology, 23 (7) pp. 710-715), в то время как антагонисты каппа-рецепторов стабильно характеризуются антидепрессивными эффектами в животных моделях, прогнозируя эффективность в отношении настроения и аффекта (Mague SD, Pliakas AM, Todtenkopf MS, Tomasiewicz HC, Zhang Y, Stevens WC Jr, Jones RM, Portoghese PS, and Carlezon WA Jr (2003), J Pharmacol Exp Ther 305:323-330; B.B. Land, M.R. Bruchas, S. Schattauer, W.J. Giardino, M. Aita, D. Messinger (2009), PNAS 106 (45) pp. 19168-19173 и Carr GV, Bangasser DA, Bethea T, Young M, Valentino RJ, Lucki I (2010), Neuropsycho-pharmacology 35:752-763).

В то время как некоторые опиоидные антагонисты являются эффективными в животных моделях алкоголизма, они не приводят к появлению надежных антидепрессивных или анксиолитических эффектов у животных или людей, вероятно, вследствие функциональной противоположности между мю- и каппа-рецепторами. Аналогично, антидепрессанты являются слабо и нестабильно эффективными в отношении снижения потребления алкоголя у пациентов с депрессией с коморбидными наркотическими зависимостями. Поскольку каппа-антагонисты продемонстрировали эффективность в животных моделях, прогнозируя эффективность при расстройствах настроения и наркотических зависимостях, то они обладают потенциалом для лечения пациентов с депрессией с коморбидной алкогольной зависимостью.

Имеется потребность в новых лекарственных средствах для применения у пациентов с депрессивным расстройством с меланхолическими признаками. Кроме того, имеется потребность в новых лекарственных средствах для применения у пациентов с алкогольной зависимостью, которые имеют депрессивное расстройство с меланхолическими признаками. В частности, имеется потребность в новых лекарственных средствах, которые могли бы обеспечить преимущества, такие как, например, повышенная эффективность и/или другой профиль побочных эффектов по сравнению с существующими лекарственными средствами.

Краткое описание изобретения

Настоящее изобретение относится к опиоидному антагонисту с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Настоящее изобретение дополнительно относится к опиоидному антагонисту с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, где указанное применение включает следующие стадии:

a) идентификация пациента с депрессивным расстройством с меланхолическими признаками и

b) введение терапевтически эффективного количества указанного опиоидного антагониста с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов и необязательно терапевтически эффективного количества вортиоксетина пациенту, идентифицированному на стадии а).

Настоящее изобретение дополнительно относится к опиоидному антагонисту с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов и вортиоксетину для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей опиоидный антагонист с активностью в отношении κ-опиоидных рецептораов и вортиоксетин совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Краткое описание графических материалов

На фигурах 1 и 2 показан эффект среды и исследуемых соединений на хронический умеренный стресс у самцов крыс линии Wistar (контрольные крысы и крысы, подверженные хроническому умеренному стрессу).

Ось X: недели обработки; ось Y: потребление сахарозы (г). Значения представлены в виде средних +/- SEM.

Фигура 1.

Эффекты длительной обработки средой и имипрамином (10 мг/кг, IP, один раз в день). = контроль/среда; = контроль/имипрамин; = подверженные стрессу/среда; = подверженные стрессу/имипрамин.

* - р<0,05, ** - р<0,01, *** - р<0,001; относительно контрольных групп, обработанных средой или лекарственным средством.

# - р<0,05, ## - р<0,01, ### - р<0,001; относительно подверженных стрессу животных, обработанных лекарственным средством на 0 неделе.

Фигура 2.

Эффекты длительной обработки средой, вортиоксетином (10 мг/кг, IP, один раз в день), налмефеном (1 мг/кг, IP, один раз в день) и совместным введением обоих лекарственных средств.

= контроль/среда; = контроль/вортиоксетин; = контроль/налмефен;

= контроль/вортиоксетин + налмефен; = подверженные стрессу/среда; = подверженные стрессу/вортиоксетин;

= подверженные стрессу/налмефен; = подверженные стрессу/вортиоксетин + налмефен.

** - р<0,01, *** - р<0,001; относительно контрольных групп, обработанных средой или лекарственным средством.

# - р<0,05, ## - р<0,01, ### - р<0,001; относительно подверженных стрессу животных, обработанных лекарственным средством на 0 неделе.

Определения

По всему описанию выражения "антагонисты опиоидных рецепторов с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов", "опиоидные антагонисты с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов", "антагонисты опиоидных рецепторов с κ-активностью" и "опиоидные антагонисты с κ-активностью" используются взаимозаменяемо. Предполагается, что все они включают опиоидные антагонисты с κ-активностью, выбранные без ограничения из: налмефена, налтрексона, налоксона, nor-BNI (норбиналторфимина), бупренорфина, налтрибена, налорфина, леваллорфана, LY2456302 ((S)-3-фтор-4-(4-((2-(3,5-диметилфенил)пирролидин-1-ил)метил)фенокси)бензамида), динорфина, JDTic ((3R)-7-гидрокси-N-{(1S)-1-{[(3R,4R)-4-(3-гидроксифенил)-3,4-диметил-1-пиперидинил]метил}-2-метилпропил}-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолин-карбоксамида), и других опиоидных антагонистов с κ-активностью. Согласно одному варианту осуществления опиоидные антагонисты с κ-активностью по настоящему изобретению выбраны из налмефена, налтрексона, налоксона, nor-BNI (норбиналторфимина), бупренорфина, налорфина и леваллорфана. В особенности следует упомянуть налмефен.

По всему описанию предполагается, что выражение "налмефен" включает любую форму соединения, такую как свободное основание и фармацевтически приемлемые соли. Свободное основание и фармацевтически приемлемые соли включают безводные формы и сольватированные формы, такие как гидраты. Безводные формы включают аморфные и кристаллические формы, а сольваты включают кристаллические формы. Согласно конкретному варианту осуществления налмефен находится в форме хлористоводородной соли. Согласно более конкретному варианту осуществления налмефен находится в форме дигидрата гидрохлорида. По всему описанию в случае, если для налмефена определена доза, указанная доза рассчитана в пересчете на свободное основание, т.е. если доза налмефена составляет 18 мг, то это соответствует 18 мг налмефена в виде свободного основания.

По всему описанию предполагается, что выражение "вортиоксетин" включает любую форму соединения, такую как свободное основание и фармацевтически приемлемые соли. В особенности следует упомянуть соль, образованную с HBr, и соль, образованную с (DL)-лактатом. По всему описанию в случае, если для вортиоксетина определена доза, указанная доза рассчитана в пересчете на свободное основание, т.е. если доза вортиоксетина составляет 10 мг, то это соответствует 10 мг вортиоксетина в виде свободного основания.

В настоящем контексте фармацевтические носители и фармацевтические наполнители включают инертные твердые разбавители или заполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Примеры твердых носителей включают лактозу, сульфат кальция, сахарозу, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийскую камедь, стеарат магния, стеариновую кислоту и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Примеры жидких носителей включают без ограничения сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и воду. Аналогично, носитель может включать любые материалы для замедленного высвобождения, известные из уровня техники, такие как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат, отдельно или смешанные с воском.

В настоящем контексте выражение "фармацевтическая композиция" относится к лекарственной форме, например, лекарственной форме для перорального применения, такой как твердая лекарственная форма для перорального применения, обычно таблетки или капсулы. Выражение "фармацевтические композиции по настоящему изобретению" относится ко всем фармацевтическим композициям, охватываемым формулой изобретения и описанием.

В настоящем контексте выражение "стандартная лекарственная форма" относится к составленной единице фармацевтической композиции, например, одной таблетке или одной капсуле.

В настоящем контексте, если одно соединение (например, опиоидный антагонист с κ-активностью, такой как налмефен) используется в комбинации с другим соединением (например, вортиоксетином), то это означает согласно одному варианту осуществления, что указанные два соединения можно вводить одновременно, например, в фармацевтической композиции, содержащей оба соединения. Согласно другому варианту осуществления, если одно соединение (например, опиоидный антагонист с κ-активностью, такой как налмефен) используется в комбинации с другим соединением (например, вортиоксетином), то это означает, что указанные два соединения вводят отдельно в подходящих отдельных фармацевтических композициях. Эти отдельные композиции можно вводить одновременно, например, через равные промежутки времени один раз в сутки либо утром, либо вечером, или их можно вводить независимо, например, одно соединение через равные промежутки времени один раз в сутки утром, а другое соединение - через равные промежутки времени один раз в сутки вечером.

В настоящем контексте, если опиоидный антагонист с κ-активностью (например, налмефен) используется как "отдельное лекарственное средство", то это означает, что указанный опиоидный антагонист с κ-активностью не применяют в комбинации с вортиоксетином при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, т.е. указанный опиоидный антагонист с κ-активностью используют у пациента, которого не лечат вортиоксетином.

Выражение "терапевтически эффективное количество" соединений, используемое в данном документе, означает количество, достаточное для излечения, облегчения или частичного угнетения клинических проявлений данного заболевания и его осложнений при терапевтическом вмешательстве, предусматривающем введение указанных соединений. Количество, достаточное для осуществления этого, определяют как "терапевтически эффективное количество". "Терапевтически эффективное количество" будет меняться в зависимости, помимо прочего, от заболевания и его тяжести, а также от возраста, веса, физического состояния и ответной реакции пациента, подлежащего лечению. "Терапевтически эффективное количество" будет также меняться в зависимости от выбора опиоидного антагониста с κ-активностью, как при применении опиоидного антагониста с κ-активностью как отдельного лекарственного средства, так и при применении опиоидного антагониста с κ-активностью в комбинации с вортиоксетином. "Терапевтически эффективное количество" опиоидного антагониста с κ-активностью может дополнительно меняться в зависимости от того применяется ли опиоидный антагонист с κ-активностью в комбинации с вортиоксетином или как отдельное лекарственное средство. Кроме того, "терапевтически эффективное количество" может меняться, если опиоидный антагонист с κ-активностью или опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин комбинируют с одним или несколькими другими соединениями.

В настоящем контексте выражение "лечение" и "проводить лечение" относятся к контролю пациента и уходу за ним с целью противодействия состоянию, такому как заболевание или расстройство. Предполагается, что выражение включает полный спектр видов лечения данного состояния, от которого страдает пациент, как, например, введение активного соединения для облегчения симптомов или осложнений, для замедления прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, для облегчения или смягчения симптомов и осложнений и/или для излечения или устранения заболевания, расстройства или состояния, а также для предупреждения состояния, при этом предупреждение следует понимать как контроль пациента и уход за ним с целью противодействия заболеванию, состоянию или нарушению, и предусматривает введение активных соединений для предупреждения появления симптомов или осложнений. В одном аспекте настоящего изобретения "лечение" и "проводить лечение" относится к профилактическому (превентивному) лечению. В другом аспекте выражение "лечение" и "проводить лечение" относится к (терапевтическому) лечению. Подлежащим лечению пациентом предпочтительно является млекопитающее, в частности, человек.

Выражение "депрессивное расстройство с меланхолическими признаками" описано, например, в 5-й редакции Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th edition (DSM-V), American Psychiatric Association, 2013). Выражение "депрессивное расстройство с меланхолическими признаками" охарактеризовано в данном документе, например:

A. Одним из следующего:

1. Потеря удовольствия от всех или почти всех видов деятельности;

2. Отсутствие реактивности на обычно приятные раздражители (не чувствует себя лучше, даже если происходит что-то хорошее);

B. Тремя или более из следующего:

1. Глубокая подавленность, отчаяние;

2. Депрессия, которая регулярно усиливается по утрам;

3. Раннее пробуждение;

4. Выраженная психомоторная заторможенность или возбуждение;

5. Значительная анорексия или потеря веса;

6. Излишнее или неуместное чувство вины.

Уточняющее выражение "с меланхолическими признаками" применяется, если эти признаки присутствуют при самой тяжелой стадии эпизода.

Выражения "ангедония" и "ангедонический симптом" используются взаимозаменяемо и определяются как неспособность испытывать удовольствие от видов деятельности, которые обычно доставляют удовольствие, например, физической нагрузки, хобби, музыки, сексуальной активности и социальных взаимодействий. Выражения "ангедония" и "ангенодический симптом" тесто связаны с критерием А.1. в вышеупомянутом определении "депрессивного расстройства с меланхолическими признаками" и по всему описанию используются для описания доклинических экспериментов.

Выражение "лечение депрессивного расстройства с меланхолическими признаками" предусматривает лечение как депрессивного расстройства, так и меланхолических признаков, ассоциированных с ним.

Выражение "алкогольная зависимость" является общеизвестным выражением для специалиста, описанным, например, в пересмотренной 4-й редакции Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам (DSM-IV-TR) (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th edition text revision, American Psychiatric Publishing, 2000). Применяемое в данном документе выражение "алкогольная зависимость" определяется как наличие ухудшения в трех или более из семи сфер жизни, связанного с алкоголем, в одном и том же 12-месячном периоде. Эти ухудшения включают 1) привыкание, 2) абстиненцию, 3) алкоголь часто принимается в больших количествах или в течение более длительного периода, чем предполагалось, 4) устойчивое желание или безуспешные попытки сократить или контролировать употребление алкоголя, 5) значительное время тратится на действия, необходимые для приобретения алкоголя, употребления алкоголя или избавления от его эффектов, 6) важные социальные, профессиональные или оздоровительные действия прекращаются или сокращаются по причине потребления алкоголя, 7) употребление алкоголя продолжается, несмотря на знание о наличии постоянной или периодически возникающей физической или психологической проблемы, которая, вероятно, была вызвана или усугубилась из-за потребления алкоголя.

Подробное описание изобретения

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что опиоидный антагонист с κ-активностью (налмефен) является эффективным в модели хронического умеренного стресса (CMS), означая, что опиоидный антагонист с κ-активностью можно применять для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками. Авторы, кроме того, обнаружили, что при комбинировании указанного опиоидного антагониста с κ-активностью (налмефена) с вортиоксетином в указанной модели CMS, было достигнуто более быстрое наступление действия (пример 1).

Таким образом, настоящее изобретение относится к антагонисту опиоидного рецептора с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Настоящее изобретение дополнительно относится к опиоидному антагонисту с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов для применения в комбинации с вортиоксетином для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Настоящее изобретение дополнительно относится к опиоидному антагонисту с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, где указанное применение включает следующие стадии:

а) идентификация пациента с депрессивным расстройством с меланхолическими признаками и

b) введение терапевтически эффективного количества указанного опиоидного антагониста с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов и необязательно терапевтически эффективного количества вортиоксетина пациенту, идентифицированному на стадии а).

Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей опиоидный антагонист с активностью в отношении κ-опиоидных рецепторов и вортиоксетин совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.

Согласно одному варианту осуществления указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренофрина, налофрина и леваллорфана, все из которых являются известными соединениями для специалиста в данной области и доступны при непосредственной покупке и/или в результате способов получения, известных в данной области.

Согласно предпочтительному варианту осуществления указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

Оценку эффекта опиоидного антагониста с κ-активностью как отдельного лекарственного средства и в комбинации с вортиоксетином в отношении лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, в частности, эффекта в отношении ангедонии, проводили при испытании налмефена и комбинации налмефена и вортиоксетина в тесте на предпочтение сахарозы (хронический умеренный стресс), изложенном в примере 1. Налмефен был эффективным в модели CMS, в то время как вортиоксетин был неэффективным в модели CMS при отдельном введении. Инъекция и вортиоксетина, и налмефена, приводила к более быстрому началу действия в модели, чем отдельное введение налмефена.

Дополнительными доклиническими моделями для оценки эффекта в отношении лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками являются исследование ответа при прогрессивном соотношении на естественный подкрепляющий стимул и/или исследование внутричерепной самостимуляции (ICSS) у грызунов, изложенные в примерах 2-3.

Согласно настоящему изобретению опиоидный антагонист с κ-активностью и необязательно вортиоксетин или фармацевтически приемлемую соль любого из этих двух соединений можно вводить любым подходящим путем, например, перорально, чресслизисто или парентерально, при этом опиоидный антагонист с κ-активностью и/или вортиоксетин могут быть представлены в любой подходящей форме для такого введения. Согласно одному варианту осуществления и в соответствии с целью настоящего изобретения как опиоидный антагонист с κ-активностью, так и необязательно вортиоксетин, вводят в форме твердых фармацевтических единиц, допустимо в виде таблеток или капсул, или в форме суспензий, растворов или дисперсий для инъекции.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением можно составлять с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, а также любыми другими известными вспомогательными средствами и наполнителями согласно традиционным методикам, как, например, методикам, раскрытым в Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21 Edition, Hauber, Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2006. Таким образом, таблетки можно изготовить путем смешивания активных ингредиентов со стандартным носителем, таким как вспомогательное средство и/или разбавитель, и последующего прессования смеси в таблетирующей машине.

Подходящие фармацевтические носители и наполнители включают инертные твердые разбавители или заполнители, стерильный водный раствор и различные органические растворители. Неограничивающими примерами твердых носителей являются кукурузный крахмал, лактоза, сульфат кальция, сахароза, циклодекстрин, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния, стеариновая кислота и низшие алкиловые эфиры целлюлозы. Неограничивающими примерами жидких носителей являются сироп, арахисовое масло, оливковое масло, фосфолипиды, жирные кислоты, амины жирных кислот, полиоксиэтилен и вода.

Также можно применять любые другие вспомогательные средства или добавки, такие как красители, ароматизаторы и консерванты, при условии, что они совместимы с активными ингредиентами. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению обычно содержат эффективное количество опиоидного антагониста с κ-активностью и/или вортиоксетина и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.

Фармацевтические композиции, образованные путем объединения соединения, используемого в настоящем изобретении, и фармацевтических приемлемых носителей, затем легко вводят при помощи множества лекарственных форм, подходящих для раскрытых путей введения.

Используемые в настоящем изобретении активные фармацевтические ингредиенты, т.е. опиоидный антагонист с κ-активностью и необязательно вортиоксетин, можно вводить отдельно в виде чистых соединений или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или наполнителями либо в однократных, либо многократных дозах.

Фармацевтические композиции можно специально составлять для введения любым подходящим путем, таким как пероральный, ректальный, назальный, легочный, местный (в том числе трансбуккальный и подъязычный), чрескожный и парентеральный (в том числе подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутрибрюшинный и внутрикожный) пути, при этом пероральный путь является предпочтительным. Следует принять во внимание, что предпочтительный путь может зависеть от общего состояния и возраста подлежащего лечению субъекта, природы подлежащего лечению состояния и выбранного активного ингредиента.

Фармацевтические композиции для перорального введения включают твердые лекарственные формы, такие как капсулы, таблетки, драже, пилюли, таблетки для рассасывания, порошки и гранулы. При необходимости они могут быть получены с покрытиями.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают растворы, эмульсии, суспензии, сиропы, капли и эликсиры.

Фармацевтические композиции для парентерального введения включают стерильные водные и неводные инъекционные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии, а также стерильные порошки, подлежащие ресуспендированию в стерильных инъекционных растворах или дисперсиях перед применением.

Другие подходящие формы для введения включают суппозитории, аэрозоли, мази, кремы, гели, ингаляторы, кожные пластыри, имплантаты и т.д.

Для парентерального введения можно использовать растворы соединений в стерильном водном растворе, водном растворе пропиленгликоля, водном растворе витамина Е или кунжутном или арахисовом масле. Такие водные растворы должны быть подходящим образом забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с помощью достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Водные растворы являются особенно подходящими для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Все используемые стерильные водные среды являются легкодоступными при помощи стандартных методик, известных специалисту в данной области.

Составы по настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде отдельных единиц, таких как капсулы или таблетки, при этом каждая содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, и любая может включать подходящий наполнитель. Кроме того, доступные для перорального введения составы могут быть в форме порошка или гранул, раствора или суспензии в водной или неводной жидкости или жидкой эмульсии по типу масло-в-воде или вода-в-масле.

Если твердый носитель применяют для перорального введения, то препарат может быть в форме таблетки или быть помещенным в твердую желатиновую капсулу, в форме порошка или пеллеты, или в форме пастилки или таблетки для рассасывания. Количество твердого носителя может меняться, но, как правило, будет составлять от приблизительно 25 мг до приблизительно 1 г.

Если применяют жидкий носитель, то препарат может быть в форме сиропа, эмульсии, мягкой желатиновой капсулы или стерильной инъекционной жидкости, такой как водная или неводная жидкая суспензия или раствор.

Таблетки можно получать путем смешивания активного ингредиента со стандартными вспомогательными средствами и/или разбавителями с последующим прессованием смеси в традиционной таблетирующей машине. Примеры вспомогательных средств или разбавителей включают: кукурузный крахмал, картофельный крахмал, тальк, стеарат магния, желатин, лактозу, камеди и т.п. Можно использовать любые другие вспомогательные средства или добавки, обычно применяемые для таких целей, как, например, красящие вещества, ароматизирующие вещества, консерванты и т.п., при условии, что они совместимы с активными ингредиентами.

Подходящий состав для перорального применения на основе налмефена описан в WO 2012/059103. Подходящий состав для перорального применения на основе вортиоксетина описан в WO 2011/136376.

Если предполагается одновременное введение опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина, то композиция, содержащая как опиоидный антагонист с κ-активностью, так и вортиоксетин, может быть особенно подходящей. Альтернативно, опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин можно вводить отдельно в форме подходящих композиций. Композиции можно получать, как описано выше в данном документе. Согласно одному варианту осуществления отдельные единичные формы опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина вводят одновременно, например, оба соединения вводят через равные промежутки времени один раз в сутки либо утром, либо вечером. Согласно другому варианту осуществления отдельные единичные формы опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина вводят независимо, например, вортиоксетин вводят через равные промежутки времени один раз в сутки утром, а опиоидный антагонист с κ-активностью - через равные промежутки времени один раз в сутки вечером или наоборот.

Настоящее изобретение также предполагает набор, включающий отдельные единичные лекарственные формы, содержащие опиоидный антагонист с κ-активностью и отдельные единичные лекарственные формы, содержащие вортиоксетин, при этом все они содержатся в одном и том же контейнере или упаковке, например, блистерной упаковке.

Фармацевтические композиции и наборы согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат опиоидный антагонист с κ-активностью и/или вортиоксетин в терапевтически эффективных количествах. Суточная доза налмефена предпочтительно составляет 1-30 мг, более предпочтительно 5-20 мг, например, 18 мг. Суточная доза вортиоксетина предпочтительно составляет 1-30 мг, более предпочтительно 5-20 мг, например, 5, 10, 15 или 20 мг.

Все литературные источники, в том числе публикации, патентные заявки и патенты, цитируемые в данном документе, включены в данное описание посредством ссылки во всей своей полноте и в той же степени, как если бы каждый литературный источник был отдельно и конкретно обозначен как включенный посредством ссылки и приведен во всей своей полноте в данном документе (в максимальной степени, допускаемой законом), вне зависимости от любого другого отдельно сделанного в любом месте данного документа включения конкретных документов.

Использование в контексте описания настоящего изобретения форм единственного числа, множественного числа и аналогичных ссылок следует понимать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если в данном документе не указано иное или это однозначно не противоречит контексту. Например, выражение "соединение" следует понимать как относящееся к различным "соединениям" по настоящему изобретению или конкретному описываемому аспекту, если не указано иное.

Описание в данном документе любого аспекта или аспектов настоящего изобретения с использованием выражений, таких как "включающий", "имеющий", "в том числе" или "содержащий" по отношению к элементу или элементам предназначено для подтверждения аналогичного аспекта или аспекта настоящего изобретения, который "состоит из", "состоит главным образом из" этого конкретного элемента или элементов или "по сути содержит" их, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту (например, композиция, описанная в данном документе как содержащая определенный элемент, должна также пониматься как описывающая композицию, состоящую из этого элемента, если не указано иное или это однозначно не противоречит контексту).

Следует понимать, что различные аспекты, варианты осуществления, реализации и признаки настоящего изобретения, упомянутые в данном документе, могут быть заявлены по отдельности или в любом сочетании.

Варианты осуществления согласно настоящему изобретению

Раскрыты следующие варианты осуществления изобретения. Первый вариант осуществления обозначен Е1, второй вариант осуществления обозначен Е2 и так далее.

Е1. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

E2. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, где указанное применение включает следующие стадии:

a) идентификация пациента с депрессивным расстройством с меланхолическими признаками и

b) введение терапевтически эффективных количеств указанного опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина пациенту, идентифицированному на стадии а).

Е3. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-2, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренорфина, налорфина и леваллорфана.

Е4. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно варианту осуществления 3, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

Е5. Налмефен и вортиоксетин согласно варианту осуществления 4, где доза налмефена составляет 1-30 мг.

Е6. Налмефен и вортиоксетин согласно варианту осуществления 5, где доза налмефена составляет 5-20 мг.

Е7. Налмефен и вортиоксетин согласно варианту осуществления 6, где доза налмефена составляет 18 мг.

Е8. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-7, где доза вортиоксетина составляет 1-30 мг.

Е9. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно варианту осуществления 8, где доза вортиоксетина составляет 5-20 мг.

Е10. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно варианту осуществления 9, где доза вортиоксетина составляет 5, 10, 15 или 20 мг.

E11. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин вводят одновременно.

Е12. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-10, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин вводят независимо.

Е13. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-12, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин содержатся в отдельных единичных лекарственных формах.

Е14. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-11, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин содержатся в одной и той же единичной лекарственной форме.

Е15. Опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин согласно любому из вариантов осуществления 1-14, где указанное лечение включает лечение как депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, так и лечение алкогольной зависимости.

Е16. Опиоидный антагонист с κ-активностью для применения при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Е17. Опиоидный антагонист с κ-активностью для применения при лечении

депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, где указанное применение включает следующие стадии:

a) идентификация пациента с депрессивным расстройством с меланхолическими признаками и

b) введение терапевтически эффективного количества указанного опиоидного антагониста с κ-активностью пациенту, идентифицированному на стадии а).

Е18. Опиоидный антагонист с κ-активностью согласно любому из вариантов осуществления 16-17, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью применяется как отдельное лекарственное средство при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Е19. Опиоидный антагонист с κ-активностью согласно варианту осуществления 16, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью применяется в комбинации с вортиоксетином при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Е20. Опиоидный антагонист с κ-активностью согласно варианту осуществления 17, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью применяется в комбинации с вортиоксетином при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками; где стадия b) дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества вортиоксетина пациенту, идентифицированному на стадии а).

Е21. Опиоидный антагонист с κ-активностью согласно любому из вариантов осуществления 16-20, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренорфина, налорфина и леваллорфана.

Е22. Опиоидный антагонист с κ-активностью согласно варианту осуществления 21, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

Е23. Налмефен согласно варианту осуществления 22, где доза налмефена составляет 1-30 мг.

Е24. Налмефен согласно варианту осуществления 23, где доза налмефена составляет 5-20 мг.

Е25. Налмефен согласно варианту осуществления 24, где доза налмефена составляет 18 мг.

Е26. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно любому из вариантов осуществления 19-25, где доза вортиоксетина составляет 1-30 мг.

E27. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно варианту осуществления 26, где доза вортиоксетина составляет 5-20 мг.

Е28. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно варианту осуществления 27, где доза вортиоксетина составляет 5, 10, 15 или 20 мг.

Е29. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно любому из вариантов осуществления 19-28, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин вводят одновременно.

Е30. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно любому из вариантов осуществления 19-28, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин вводят независимо.

Е31. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно любому из вариантов осуществления 19-30, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин содержатся в отдельных единичных лекарственных формах.

Е32. Опиоидный антагонист с κ-активностью, применяемый в комбинации с вортиоксетином, согласно любому из вариантов осуществления 19-29, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин содержатся в одной и той же единичной лекарственной форме.

Е33. Опиоидный антагонист с κ-активностью согласно любому из вариантов осуществления 16-32, где указанное лечение включает лечение как депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, так и лечение алкогольной зависимости.

Е34. Способ лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, при этом способ включает введение терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста с κ-активностью нуждающемуся в этом пациенту.

E35. Способ лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, включающий следующие стадии:

a) идентификация пациента с депрессивным расстройством с меланхолическими признаками и

b) введение терапевтически эффективного количества опиоидного антагониста с κ-активностью пациенту, идентифицированному на стадии а).

Е36. Способ согласно любому из вариантов осуществления 34-35, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью применяется как отдельное лекарственное средство при лечении депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Е37. Способ согласно варианту осуществления 34, где указанный способ дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества вортиоксетина.

Е38. Способ согласно варианту осуществления 35, где стадия b) дополнительно включает введение терапевтически эффективного количества вортиоксетина пациенту, идентифицированному на стадии а).

Е39. Способ согласно любому из вариантов осуществления 34-38, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренорфина, налорфина и леваллорфана.

Е40. Способ согласно варианту осуществления 39, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

Е41. Способ согласно варианту осуществления 40, где указанное терапевтически эффективное количество налмефена составляет 1-30 мг.

Е42. Способ согласно варианту осуществления 41, где указанное терапевтически эффективное количество налмефена составляет 5-20 мг.

Е43. Способ согласно варианту осуществления 42, где указанное терапевтически эффективное количество налмефена составляет 18 мг.

E44. Способ согласно любому из вариантов осуществления 37-43, где указанное терапевтически эффективное количество вортиоксетина составляет 1-30 мг.

Е45. Способ согласно варианту осуществления 44, где указанное терапевтически эффективное количество вортиоксетина составляет 5-20 мг.

Е46. Способ согласно варианту осуществления 45, где указанное терапевтически эффективное количество вортиоксетина составляет 5, 10, 15 или 20 мг.

Е47. Способ согласно любому из вариантов осуществления 37-46, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин вводят одновременно.

Е48. Способ согласно любому из вариантов осуществления 37-46, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин вводят независимо.

Е49. Способ согласно любому из вариантов осуществления 37-48, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин содержатся в отдельных единичных лекарственных формах.

Е50. Способ согласно любому из вариантов осуществления 37-47, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин содержатся в одной и той же единичной лекарственной форме.

Е51. Способ согласно любому из вариантов осуществления 34-50, где указанное лечение включает лечение как депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, так и лечение алкогольной зависимости.

Е52. Применение опиоидного антагониста с κ-активностью для получения лекарственного препарата для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками.

Е53. Применение опиоидного антагониста с κ-активностью для получения лекарственного препарата для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками у пациента, где у указанного пациента было диагностировано депрессивное расстройство с меланхолическими признаками.

E54. Применение согласно любому из вариантов осуществления 52-53, где указанный лекарственный препарат дополнительно содержит вортиоксетин.

Е55. Применение согласно любому из вариантов осуществления 52-54, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренорфина, налорфина и леваллорфана.

Е56. Применение согласно варианту осуществления 55, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

Е57. Применение согласно варианту осуществления 56, где указанный лекарственный препарат содержит 1-30 мг налмефена.

Е58. Применение согласно варианту осуществления 57, где указанный лекарственный препарат содержит 5-20 мг налмефена.

Е59. Применение согласно варианту осуществления 58, где указанный лекарственный препарат содержит 18 мг налмефена.

Е60. Применение согласно любому из вариантов осуществления 54-59, где указанный лекарственный препарат содержит 1-30 мг вортиоксетина.

Е61. Применение согласно варианту осуществления 60, где указанный лекарственный препарат содержит 5-20 мг вортиоксетина.

Е62. Применение согласно варианту осуществления 61, где указанный лекарственный препарат содержит 5, 10, 15 или 20 мг вортиоксетина.

Е63. Применение согласно любому из вариантов осуществления 52-62, где указанное лечение включает лечение как депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, так и лечение алкогольной зависимости.

Е64. Фармацевтическая композиция, содержащая опиоидный антагонист с κ-активностью и вортиоксетин совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.

E65. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 64, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренорфина, налорфина и леваллорфана.

Е66. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 65, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

Е67. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 66, содержащая 1-30 мг налмефена.

Е68. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 67, содержащая 5-20 мг налмефена.

Е69. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 68, содержащая 18 мг налмефена.

Е70. Фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 64-69, содержащая 1-30 мг вортиоксетина.

Е71. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 70, содержащая 5-20 мг вортиоксетина.

Е72. Фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления 71, содержащая 5, 10, 15 или 20 мг вортиоксетина.

Е73. Фармацевтическая композиция согласно любому из вариантов осуществления 64-72, содержащая 5-20 мг налмефена и 5-20 мг вортиоксетина.

Е74. Набор, содержащий опиоидный антагонист с κ-активностью совместно с вортиоксетином.

Е75. Набор согласно варианту осуществления 74, где указанный опиоидный антагонист с κ-активностью выбран из налмефена, налоксона, налтрексона, nor-BNI, бупренорфина, налорфина и леваллорфана.

Е76. Набор согласно варианту осуществления 75, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен.

E77. Набор согласно любому из вариантов осуществления 74-76, который приспособлен для одновременного введения указанного опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина.

Е78. Набор согласно любому из вариантов осуществления 74-76, который приспособлен для независимого введения указанного опиоидного антагониста с κ-активностью и указанного вортиоксетина.

Примеры

Оценку опиоидного антагониста с κ-активностью (налмефена) и вортиоксетина в отношении лечебного эффекта на ангедонию проводили в модели хронического умеренного стресса (CMS), изложенной в примере 1.

Пример 1. Тест на предпочтение сахарозы (модель хронического умеренного стресса (CMS))

Грызуны по своей природе проявляют интерес к сладкой пище или жидкостям. Воздействие стрессовых условий снижает интерес к сладкой пище или растворам, указывая на пониженную чувствительность к вознаграждениям. Это можно оценить, например, в тесте на предпочтение сахарозы, где вызванное стрессом снижение потребления раствора сахарозы используется в качестве показателя ангедонии (снижается чувствительность к вознаграждениям). Такое вызванное стрессом снижение потребления сахарозы у крысы является общепринятой животной моделью ангедонии (Nielsen, Arnt and . Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences. Behav. Brain. Res. (2000), 107(1-2): 21-33).

Материалы и методы

Животные

Самцов крыс линии Wistar (Charles River, Германия) помещали в лабораторные условия за месяц до начала эксперимента. За исключением описанного ниже, животных размещали поодиночке с доступом к пище и воде, и содержали их в условиях 12-часового цикла света-темноты (освещение с 08:00) при постоянной температуре (22±2°С) и влажности (50±5%). Все процедуры, используемые в данном исследовании, соответствовали правилам и принципам Директивы 86/609/ЕЕС и были одобрены местным комитетом по вопросам биоэтики при Институте фармакологии, Польская академия наук, Краков, Польша.

Процедура стресса

Через 3 недели после адаптации к лабораторным условиям и условиям содержания, животных обучали потреблять 1% раствор сахарозы; обучение состояло из девяти 1-часовых тестов базисного уровня, в которых в домашней клетке предоставляли сахарозу, с последующим 14-часовым лишением пищи и воды. Потребление сахарозы измеряли при помощи взвешивания предварительно взвешенных бутылок, содержащих раствор сахарозы, в конце испытания. Затем в подобных условиях отслеживали потребление сахарозы через недельные промежутки времени на протяжении всего эксперимента.

На основании потребления сахарозы в конечном тесте базисного уровня животных распределяли на две сопоставимые группы. Одну группу животных подвергали процедуре хронического умеренного стресса в течение 8 последующих недель. Каждая неделя режима стрессов состояла из: двух периодов лишения пищи и воды, двух периодов наклона клеток на 45 градусов, двух периодов неустойчивого освещения (включение и выключение света каждые 2 часа), двух периодов загрязненного состояния клетки (250 мл воды в подстилке из древесных опилок), одного периода спаренного содержания, двух периодов стробоскопического освещения низкой интенсивности (150 вспышек/мин.) и трех периодов без стресса. Все стрессоры по продолжительности действовали 10-14 ч и применялись индивидуально и непрерывно, днем и ночью. Контрольных животных содержали в отдельных комнатах и они не имели контакта с подверженными стрессу животными. Их лишали пищи и воды в течение 14 ч до проведения каждого сахарозного теста, а в остальном пища и вода были свободно доступны в домашней клетке.

Введение лекарственных средств

На основании потребления сахарозы через 2 недели после первоначального стресса, каждую из подверженной стрессу и контрольной групп дополнительно разделяли на сопоставимые подгруппы (n=8), и в течение последующих пяти недель им ежедневно IP вводили среду (0,9% солевой раствор, 1 мл/кг), вортиоксетин (10 мг/кг), налмефен (1 мг/кг), совместные инъекции вортиоксетина (10 мг/кг) и налмефена (1 мг/кг) или имипрамина HCl (10 мг/кг) в качестве эталонного препарата. Объем всех инъекций составлял 1 мг/кг. Лекарственные средства вводили примерно в 10:00 и еженедельные сахарозные тесты проводили через 24 ч после последних инъекций лекарственных средств. Через пять недель все виды обработки завершали и проводили один дополнительный сахарозный тест через одну неделю после отмены. Стрессовое воздействие продолжали на протяжении всего периода обработки и отмены.

Статистические данные

Все результаты, полученные в данном исследовании, анализировали (Statistica for Windows v. 6.0) с помощью множественного дисперсионного анализа с тремя межсубъектными факторами (стресс/контроль, обработка лекарственными препаратами и последовательные сахарозные тесты). Критерий Фишера использовали для апостериорных сравнений средних.

Результаты

Хронический умеренный стресс вызывал постепенное снижение потребления 1% раствора сахарозы. В конечном тесте базисного уровня все животные выпивали приблизительно 13 г раствора сахарозы. После первоначальных двух недель стресса потребление оставалось на одинаковом уровне в контроле, однако, снижалось приблизительно до 7 г у подверженных стрессу животных, приводя к значимому групповому эффекту [F(1,76)=113,835; р<0,001]. Такая разница между контрольными и подверженными стрессу обработанными средой животными сохранялась на одинаковом уровне для оставшейся части эксперимента (см. фигуры 1 и 2).

Имипрамин в CMS (фигура 1)

Имипрамин применяли в качестве положительного контроля. Изучали эффекты длительной обработки средой и имипрамином (10 мг/кг, IP, один раз в день) на потребление 1% раствора сахарозы в контроле (незаштрихованные символы) и у животных, подверженных воздействию хронического умеренного стресса (заштрихованные символы). Обработку начинали через 2 недели после первоначального стресса. Значения представлены в виде средних +/- SEM.

По сравнению с введением среды, имипрамин не оказывал значимого эффекта на потребление сахарозы у контрольных животных [F(1,84)=0,219; не значимо] и постепенно повышал потребление сахарозы у подверженных стрессу животных, приводя к значимому эффекту обработки [F(1,84)=51,676; р<0,001] и взаимодействию "обработка × недели" [F(5,84)=4,286; р<0,01].

По сравнению с показателями 0 недели, повышение потребления сахарозы у подверженных стрессу животных, которым вводили имипрамин, достигало статистической значимости через три недели после обработки (р=0,013) и этот эффект усиливался на следующих неделях и через одну неделю после отмены обработки имипрамином.

* - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p<0,001; относительно контрольных групп, обработанных средой или лекарственным средством.

# - р<0,05, ## - р<0,01, ### - р<0,001; относительно подверженных стрессу животных, обработанных лекарственным средством на 0 неделе.

Вортиоксетин и налмефен в CMS (фигура 2)

Изучали эффекты длительной обработки средой, вортиоксетином (10 мг/кг, IP), налмефеном (1 мг/кг, IP) и совместных инъекций обоих лекарственных средств на потребление 1% раствора сахарозы в контроле (незаштрихованные символы) и у животных, подверженных воздействию хронического умеренного стресса (заштрихованные символы). Обработку начинали через 2 недели после первоначального стресса. Значения представлены в виде средних +/- SEM. По сравнению с введением среды, вортиоксетин не оказывал значимого эффекта на потребление сахарозы ни в контроле [F(1,84)=0,069; не значимо], ни у подверженных стрессу [F(1,84)=2,979; не значимо] животных. Налмефен не оказывал эффекта на потребление сахарозы у контрольных животных [эффект обработки: F(1,84)=1,169; не значимо] и постепенно повышал потребление сахарозы у подверженных стрессу животных, приводя к значимому эффекту обработки [F(1,84)=19,986; р<0,001], но не взаимодействия "обработка × недели" [F(5,84)=1,760; не значимо]. Это было, вероятно, вызвано тем фактом, что двое подверженных стрессу животных, получавших налмефен, не отвечали на лекарственное средство, повышая SEM.

Совместное введение вортиоксетина и налмефена не повышало значимо потребление у контрольных животных [эффект обработки: F(1,84)=2,453; не значимо] и вызывало высокозначимый эффект обработки [F(1,84)=78,050; р<0,001] и взаимодействие "обработка × недели" [F(5,84)=4,886; р<0,001] у подверженных стрессу животных.

По сравнению с показателями 0 недели, повышение потребления сахарозы у подверженных стрессу животных, которым вводили налмефен, достигало статистической значимости через четыре недели после обработки (р=0,043) и этот эффект сохранялся в течение следующей недели. Повышение потребления, вызванное введением налмефена совместно с вортиоксетином, было очевидным уже после первой недели обработки, достигая значимости через три недели (р<0,001), и после этого сохранялось. Во всех группах потребление сохранялось на одинаковом уровне через неделю после прекращения обработки.

** - р<0,01, *** - р<0,001; относительно контрольных групп, обработанных средой или лекарственным средством.

# - p<0,05, ## - p<0,01, ### - p<0,001; относительно подверженных стрессу животных, обработанных лекарственным средством на 0 неделе.

Перед началом процедуры стрессирования (исходный уровень) контроль и животные, подлежащие стрессированию, имели одинаковый вес тела (326 и 321 г соответственно) и после первоначальных двух недель стрессирования (неделя 0) этот паттерн не менялся (347 и 341 г соответственно). По сравнению с обработанной средой группой, имипрамин и вортиоксетин снижали вес тела контрольных [IMI: F(1,14)=9,040; р<0,05, вортиоксетин: F(1,14)=7,473; р<0,05] и подверженных стрессу [IMI: F(1,14)=4,049; не значимо, вортиоксетин: F(1,14)=3,310; не значимо] животных. Налмефен отдельно не влиял на вес тела [Ctr: F(1,14)=0,226; не значимо, Str: F(1,14)=0,001; не значимо]. Вортиоксетин, вводимый совместно с налмефеном, снижал вес тела контрольных [F(1,14)=7,862; р<0,05] и подверженных стрессу [F(1,14)=1,107; не значимо] животных.

Выводы

Результаты данного исследования находятся в соответствии с нашими предыдущими данными, показывая, что процедура CMS вызывает значимое снижение потребления 1% раствора сахарозы и что этот дефицит может быть полностью обращен через пять недель после обработки имипрамином. Начало действия имипрамина было сопоставимым с таковым, которое наблюдалось в наших других исследованиях CMS с этим лекарственным средством.

Налмефен был эффективным в модели CMS; соединение повышало потребление сахарозы у подверженных стрессу животных и не влияло на поведение контрольных животных. Начало действия налмефена было сопоставимым с таковым имипрамина.

Вортиоксетин не был эффективным в модели CMS при отдельном введении, однако, при совместном введении с налмефеном, соединение повышало потребление сахарозы у подверженных стрессу животных уже после первой недели введения.

Динамика повышения потребления сахарозы, наблюдаемая у контрольных животных, получающих вортиоксетин и налмефен, не соответствовала эффекту этих лекарственных средств у подверженных стрессу животных. Это указывает на то, что возможные изменения мотивации жажды не отвечали за обращение индуцированной стрессом ангедонии, вызванной этими лекарственными средствами.

Примеры 2 и 3

Другими доклиническими моделями для характеристики опиоидного антагониста с κ-активностью и вортиоксетина в отношении лечебного эффекта на ангедонию являются, например, исследование ответа при прогрессивном соотношении на естественный подкрепляющий стимул и/или исследование внутричерепной самостимуляции (ICSS) у грызунов, изложенные в примерах 2-3. В каждой из этих моделей опиоидный антагонист с κ-активностью можно вводить растворенными в соответствующем количестве среды и вводить определенными дозами животным, например, путем перорального, подкожного или интраперитонеального введения соответствующей дозы. Налмефен можно вводить, например, в форме налмефена гидрохлорида, растворенного в соответствующем количестве подходящей среды (например, солевого раствора или воды) и вводимого определенными дозами животным, например, путем перорального, подкожного или интраперитонеального введения соответствующей дозы. Вортиоксетин можно вводить, например, в форме вортиоксетина гидробромида, вортиоксетина лактата или других солей, растворенных в соответствующем количестве подходящей среды (например, солевого раствора, воды или 10% 2-гидроксипропил-β-циклодекстрина) и вводимого определенными дозами животным, например, путем перорального, подкожного или интраперитонеального введения соответствующей дозы. Кроме того, соединения можно вводить с пищей для животных в особом составе.

Пример 2. Ответ при прогрессивном соотношении на естественный подкрепляющий стимул

Схема прогрессивного соотношения подкрепляющего ответа представляет величину мотивации для использования вознаграждения (Hodos W, Progressive ratio as a measure of reward strength, Science (1961); 134(3483): 943-4; Markou et al. Animal models of craving. Psychopharmacology (1993) 112: 163-182). Данная процедура определяет количество усилия, которое животное готово приложить, для получения вознаграждения (например, сахарозы, пищи или лекарственного средства). Снижение количества усилия, которое животное прилагает, в схеме прогрессивного соотношения представляет величину безволия, т.е. отсутствия мотивации, помимо стимула. Данный способ используют для оценки ангедонических симптомов, поскольку животные, подверженные влиянию стрессоров, или беспомощные животные не стремятся к вознаграждению. Животных первоначально обучали по схеме с фиксированным соотношением 1 в течение 10 дней. После завершения обучения при фиксированном соотношении животных помещали на схему с прогрессивным соотношением для получения подкрепляющего стимула, в котором требование к ответу, необходимое для получения одного подкрепляющего стимула, повышалось согласно следующей прогрессии: 1, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 192, 256, 384, 512, 768, 1024, 1280 для получения вознаграждения. Число нажатий на рычаг для каждого вознаграждения продолжалось увеличиваться до тех пор, пока животное не могло получить следующее вознаграждение в течение разрешенного времени, 60 минут. Конечное завершенное соотношение определяли как предельное значение. Уменьшение предельного значения, вероятно, отражало пониженную мотивацию для получения вознаграждения.

Пониженная мотивация является важным симптом депрессии меланхолического типа. Таким образом, после исследования для сбора данных базисного уровня животных подвергали экспериментальной манипуляции либо в форме стресса (например, хронического умеренного стресса, выученной беспомощности), либо фармакологической обработки. Эффект обработки в отношении предельного значения будет отражать величину фармакологического эффекта соединений.

Пример 3. Внутричерепная самостимуляция (ICSS) у крыс

ICSS представляет собой оперантную поведенческую парадигму, в которой животные обучаются доставлять короткие электрические импульсы в определенные части своего мозга, считающиеся частью путей вознаграждения, которые опосредуют как естественное вознаграждение, так и награждение ICSS (Carlezon and Chartoff. Intracranial self-stimulation (ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation. Nat Protoc. (2007); 2(11): 2987-95). Электрическая стимуляция обычно состоит из 100-500 мсек обучения повторными импульсами синусоидальной или прямоугольной форм волны, обычно продолжительностью 0,1 мсек. Снижения порогового значения ICSS указывает на повышение величины вознаграждения за стимуляцию, поскольку требуется меньшая электрическая стимуляция для того, чтобы субъект воспринимал стимуляцию как вознаграждение. Наоборот, повышение пороговых значений указывает на снижение величины вознаграждения за самостимуляцию, поскольку требуются более высокие частоты или интенсивность тока перед тем, как субъект воспримет стимуляцию как вознаграждение. Процедура ICSS имеет несколько сильных сторон и характеристик, которые отличают ее от других процедур, используемых для изучения мотивации, вознаграждения или подкрепляющего стимула.

После измерения базисного уровня животных подвергают экспериментальной манипуляции либо в форме стресса, либо фармакологической обработки (Nielsen, Arnt and Sanchez. Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences. Behav. Brain. Res. (2000), 107(1-2): 21-33).

Изобретение относится к медицине. Предложена фармацевтическая композиция для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, содержащая опиоидный антагонист с κ-активностью, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен или его фармацевтически приемлемая соль, и вортиоксетин или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем. Технический результат: повышенная эффективность по сравнению с самостоятельным применением налмефена или вортиоксетина. 1 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Фармацевтическая композиция для лечения депрессивного расстройства с меланхолическими признаками, содержащая опиоидный антагонист с κ-активностью, где указанным опиоидным антагонистом с κ-активностью является налмефен или его фармацевтически приемлемая соль, и вортиоксетин или его фармацевтически приемлемую соль, совместно с фармацевтически приемлемым наполнителем.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 1-30 мг налмефена и 1-30 мг вортиоксетина.