Способ получения производных пиперидина или их фармацевтически приемлемых солей Советский патент 1992 года по МПК C07D211/32 C07D211/14 A61K31/445 

V

СО

Изобретение относится к способам производных пиперидина, в частности соединений формулы A-X-CH2-O№)OF S где А - &L - или/3-нафтил; X С(0), СН(ОН), или их солей, которые могут быть использованы для лечения нарушений мозговой сосудистой системы. Цель изобретения - получение новых активных и малотоксичных веществ указанного класса Синтез ведут реакцией соединений ф-л А-х-сн2-Нс,е и нО-й(о) где Hal галоген, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли Новые вещества активны в отношении ишемии мозга (при дозе 3 мг/кг степень защиты 143% в сравнении с контролем) и при нарушении функции обучения (мышей) после ишемии (коэффициент восстановления 56% при дозе 3 мг/кг). 3 табл„ (Л

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно производных пиперидина формулы

A-Ј-CH2-lO- Г

L -S п

О

где A -oi- или -нафтил;

Х--С- или -СН- н О

он

или их солей, которые обладают эффективным действием при лечении нару-

тений мозговой сосудистой системы и могут найти применение в медицине

Целью изобретения является получение новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами

Пример 1о Хлоргидрат 1-(J3- нафтонилметил)-4-(п-фторбензоил)пиперидина (1а)0

49,7 г 2-бр6м 2 -ацетонафтона, 49,9 г хлоргидрата 4-(пара--фторбён- зоил)пиперидина, 0,5 г йодистого калия и 50,4 г бикарбоната натрия Добавляли к 500 мл этанола, после чего эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч Растворитель отгоняли и к остатку добавляли хлороформ. Эту смесь промывали водой и вы- сушивалИо Хлороформ отгоняли, а остаток очищали посредством хроматографии на колонках из силикагеля, в результате чего было получено 58,9 г кристаллического целевого продукта, который превращали в хлоргидрат и рекристал- лизовьшали обычным способом с образованием целевого хлоргидрата Т .гаи 247 - 248°С (разложение)с

Вычислено, %: С 69,98; Н 5,63; N 3,40.

C HjjNOiF-HCl

Найдено, %: С 69,81; Н 5,51; N 3,36,

Пример 2„ Аналогично получён- ны хлоргидрат 1-(2-и -нафтил-2-гидрок

3

10

30

26

10 10 9

Из табл.1 видно, что соединение 1а оказывало продлевающее жизнь действие, в то время как среднее время выживания контрольной группы составило 149,9 мин. i

5

0

сиэтил)-4-(n-фторбензоил)пиперидина (16) с т,разл„ 246 - 248°С и хлоргидрат 1-(о(-нафторилметил ) -4-(п фторбён зоил)пиперидина (1в) в т„разл. 223,- 226°Сс

Проведены биологические испытания полученных соединений и изучена их токсичность Средняя летальная доза указанных соединений ЛД™ составляет 2000 - 4000 мг/кг (на крысах перораль- но).

Защитное воздействие на мозг, подверженный -ишемии оN

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у мышей ICR (в возрасте 6-8 недель) анастезировали галофа- ном, а затем перевязывали путем нало-

5

жения лигатурыо Подвергнутые такому воздействию мыши проявили симптомы припадка, такие как прыжки, вращения и конвульсии, и почи все они умерли на протяжении 24 ч„

Соединение 1а вводили мышам через рот за один час до наложения лигату. ры и определяли время выживания (максимум 6 ч) в качестве показателя защитного воздействия на мозг, страдаю-

0 щий ишемией. В этом эксперименте это соединение использовали в виде 5% ной суспензии в аравийской камеди, при этом контрольная группа получала 5%- ный раствор аравийской камеди

5 Результаты приведены в табл.1„

Таблица

1

149,9+25,8100

213,7i52,3143

181,4+43,6121

191,4t54,3128

Лечебное воздействие на нарушение функций обучения после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок (в возрасте 17-21 недель) пере.жимали зажимами Сковилла без анестезии, Эти зажимы удаляли через 5 мин, в результате чего создавался короткий период развития ишемии Через 24 ч после удаления зажимов этих животных подвергали испытаниям на обучение, а еще через 24 ч проводили испытания на запоминание.

Функции обучения и запоминания проверяли с помощью метода пассивно- го избегания при использовании модифицированного устройства, которое имело две камеры: т„е„ хорошо освещенную камеру А и темную камеру 5, В процессе этих испытаний животных помещали в хорошо освещенную камеру А и к решетке полутемной камеры В

Средний латентный период у нормальной (псевдооперированной) группы составил 246,5 с, причем этот показатель у контрольной группы равнялся всего 71,5 с. Из этого следует, что„функции обучения и запоминания у этих животных были нарушены в результате 5-минутной ишемии. Когда соединение 1а

Обработанная группа - Контрольная группа Нормальная группа - Контрольная группа

Защитное воздействие на клетки, испытывающие нарушение после ишемии.

Сонные артерии, расположенные с обеих сторон у монгольских песчанок блокировали для достижения мозговой ишемии в течение 5 мин В результате

подводили электрический ток (перемен- ньй ток 1,6 мА) в течение 5 мин, кдг- да животные входили в камеру В„

На следующий день животных, в 6т- ношении которых накануне проводились испытания на обучение, помещали в камеру А и измеряли время (латентный период), которое проходило, прежде Q чем они входили в камеру В„ Верхний предел латентного периода был установлен равным 300 с.

Соединение 1а вводили в виде 5% ной суспензии в аравийской камеди че- с рез рот через 1 ч после вызывания ишемии. Контрольной группе вводили 5%- ный раствор аравийской камеди. Результаты приведены в табл„2, Таблица2

вводили контрольной группе, латентный период снова удлинялся, что указывало на лечебное воздействие в отношении нарушения функции обучения после ишемии.

Коэффициент восстановления рассчитывали по следующей формуле для каждого латентного периода:

х 100

этого происходило обширное исчезновение нервных клеток в области гиппо- кампа CAIo

Соединение 1а вводили этим животным через рот, в то время как контрольная группа получала 5%-ный раствор аравийской камедис Через 1 ч создавалась- ишемия в течение 5 мин. Через одну неделю у животных спускали кровь и через сердце вводили 4%-ный нейтральный формалин Обработанньй образец помещали в парафин и делали срезы толЗащитное воздействие по предотвращению нарушений в клетках в результате ишемии

Соединение, вводимое нормальной группе 15-Ный раствор аравийской камеди

Соединение 1а

То же

Плотность нервных клеток в области гиппокампа CAI составляла 287/мм у нормальной (псевдооперированной) группы, в то время как в контрольной группе этот показатель равнялся всего 21/ммо Из этого следует, что 5-минут- нал ишемия вызвала серьезное исчезновение клеток„ С другой стороны при введении соединения 1а плотность нервных клеток увеличивалась, указывая на защитное действие этого соединения по предотвращению нарушений в клетках.

Таким образом, предлагаемый способ позволяет синтезировать соединения, которые обладают эффективным действием при лечении нарушений мозговой сосудистой системы и являются практи- чески нетоксичнымио

Формула изобретения

Способ получения производных пипе- ридина формулы

щиной 5 мк„ Эти срезы окрашивали гематоксилином-эозином, после чего считали число нервных клеток и области гиппокампа CAI каждого среза.

i

Результаты приведены-в табл.3. Таблица 3

28716

21Ј10

75±32 83±32

i

где А (tf или -нафтил;

X - -С- или -СНЯ fr )

о он

i

или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы

i

A-X-CR -Hal

где Hal - атом галогена;

А и X имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с 4-(п-фтбр- бензоил)пиперидином формулы

mO-c-fyp

о