ПИКОЛИНАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ С ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Российский патент 2019 года по МПК A01N43/40 A01N47/18 

ССЫЛКА НА ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительных патентных заявок США №№ 62/098089, поданной 30 декабря 2014, 62/098097, поданной 30 декабря 2014, 62/25514, поданной 13 ноября 2015 года, 62/255152, поданной 13 ноября 2015, 62/255163, поданной 13 ноября 2015, поданной 13 ноября 2015 года, 62/255125, поданной 13 ноября 2015 года и 62/255131, поданной 13 ноября 2015 года, которые непосредственно включены в настоящий документ в посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ И СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к пиколинамидам и их применению в качестве фунгицидов. Соединения по настоящему изобретению могут обеспечить защиту против аскомицетов, базидиомицетов, дейтеромицетов и оомицетов.

[0003] В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение может включать соединения формулы I:

I,

[0004] Х представляет собой водород или С(О)R₅;

[0005] Y представляет собой водород, C(O)R₅ или Q;

[0006] Q представляет собой

;

[0007] R₁ и R₁₁ независимо выбраны из водорода или алкила, необязательно замещенного 0, 1 или несколькими R₈; альтернативно, R₁ и R₁₁ могут быть взяты вместе с образованием 3-6-членного насыщенного или частично насыщенного карбоцикла или гетероцикла, необязательно замещенного 0, 1 или несколькими R₈;

[0008] R₂ и R₁₂ независимо выбраны из водорода, алкила, арила или алкенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R₈;

[0009] R₃ выбран из водорода, C₂-C₆ алкила, арила или алкенила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R₈;

[0010] R₄ выбран из алкила, арила или ацила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R₈;

[0011] R₅ выбран из алкокси или бензилокси, каждый независимо замещен 0, 1 или несколькими R₈;

[0012] R₆ выбран из водорода, алкокси или галогена, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R₈;

[0013] R₇ выбран из водорода, -С(О)R₉ или -CH₂OC(О)R₉;

[0014] R₈ выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R₁₀;

[0015] R₉ выбран из алкила, алкокси или арила, каждый необязательно замещен 0, 1 или несколькими R₈;

[0016] R₁₀ выбран из водорода, алкила, арила, ацила, галогена, алкенила, алкокси или гетероциклила.

[0017] Другой вариант осуществления настоящего изобретения может включать фунгицидную композицию для контроля или профилактики заражения грибковыми заболеваниями, включающую соединения, описанные выше, и фитологически приемлемое вещество-носитель.

[0018] В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение может включать способ контроля или профилактики заражения грибковыми заболеваниями растений, где способ включает стадии нанесения фунгицидно эффективного количества одного или нескольких соединений, описанных выше, на по меньшей мере один грибок, растение или область, прилегающую к растению.

[0019] Как будет понято специалистам в данной области, следующие термины могут включать стандартные «R»-группы в их значениях, например, «термин алкокси относится к заместителю -OR». Также предполагается, что в рамках определений следующих терминов эти группы «R» включены для иллюстративных целей и не должны истолковываться как ограничивающие или ограниченные заместителями в отношении формулы I.

[0020] Термин «алкил» относится к разветвленной, неразветвленной или насыщенной циклической углеродной цепи, включая, но не ограничиваясь ими, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, изобутил, третичный бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и тому подобное.

[0021] Термин «алкенил» относится к разветвленной, неразветвленной или циклической углеродной цепи, содержащей одну или несколько двойных связей, включая, но не ограничиваясь ими, этенил, пропенил, бутенил, изопропенил, изобутенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил и тому подобное.

[0022] Термин «алкинил» относится к разветвленной или неразветвленной углеродной цепи, содержащей одну или несколько тройных связей, включая, но не ограничиваясь ими, пропинил, бутинил и тому подобное.

[0023] Термины «арил» и «Ar» относятся к любому ароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему 0 гетероатомов.

[0024] Термин «гетероциклил» относится к любому ароматическому или неароматическому кольцу, моно- или бициклическому, содержащему один или несколько гетероатомов.

[0025] Термин «алкокси» относится к заместителю -OR.

[0026] Термин «ацилокси» относится к заместителю -OC(O)R.

[0027] Термин «циано» относится к заместителю -C≡N.

[0488] Термин «гидроксил» относится к заместителю -ОН.

[0029] Термин «амино» относится к заместителю -N(R)₂.

[0030] Термин «арилалкокси» относится к -O(CH₂)_nAr, где n представляет собой целое число, выбранное из перечня 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

[0031] Термин «галогеналкокси» относится к заместителю -OR-X, где X представляет собой Cl, F, Br или I, или любую их комбинацию.

[0032] Термин «галогеналкил» относится к алкилу, который замещен Cl, F, I или Br, или любой их комбинацией.

[0033] Термин «галоген» относится к одному или нескольким атомам галогена, определенным как F, Cl, Br и I.

[0034] Термин «нитро» относится к заместителю -NO₂.

[0035] Термин «тиоалкил» относится к заместителю -SR.

[0036] Во всем описании отсылка к соединениям формулы I считается также включающей все стереоизомеры, например, диастереомеры, энантиомеры и их смеси. В еще одном варианте осуществления Формула (I) считается также включающей соли и гидраты. Примеры солей включают, но ограничиваются ими: гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, трифторацетат и трифторметансульфонат.

[0037] Специалисту в данной области также понятно, что возможны дополнительное замещение, если не указано иного, если оно соответствует правилам образования химических связей и энергии деформации, и при этом продукт сохраняет фунгицидную активность.

[0038] Другим вариантом осуществления настоящего изобретения является применение соединения формулы I для защиты растения против воздействия фитопатогенного организма или для обработки растения, зараженного фитопатогенным организмом, включающее нанесение соединения формулы (I) или композиции, содержащей соединение, на почву, растение, часть растения, листву и/или корни.

[0039] Кроме того, еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения является композиция, которая может использоваться для защиты растения против воздействия фитопатогенного организма и/или для обработки растения, зараженного фитопатогенным организмом, содержащая соединение Формулы I и фитологически приемлемое вещество-носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[0040] Соединения по настоящему изобретению могут быть нанесены любым из разнообразных известных методов либо в виде соединения, либо в виде составов, содержащих эти соединения. Например, соединения могут быть нанесены на корни или листву растений для борьбы с различными грибками без ущерба для коммерческой ценности растений. Вещества могут наноситься в форме любого обычно используемого типа состава, например, в виде растворов, мелкодисперсных порошков, смачиваемых порошков, текучих концентратов или эмульсионных концентратов.

[0041] Предпочтительно, соединения по настоящему изобретению наносят в виде составов, содержащих одно или несколько соединений формулы I с фитологически приемлемым носителем. Концентрированные составы могут быть диспергированы в воде или других жидкостях для нанесения, или составы могут быть в виде мелкодисперсного порошка или гранул, которые затем могут наноситься без дополнительной обработки. Составы могут быть получены в соответствии со способами, которые являются общеизвестными в области агрохимической химии.

[0042] В настоящем изобретении предполагаются все носители, посредством которых одно или несколько соединений могут быть включены в состав для доставки и применения в качестве фунгицида. Как правило, составы наносят в виде водной суспензии или эмульсии. Такие суспензии или эмульсии могут быть получены из водорастворимых, суспендируемых в воде или эмульсионных составов, которые являются твердыми веществами, обычно известными как смачиваемые порошки; или жидкостями, обычно известными как эмульгируемые концентраты, водные суспензии или суспензионные концентраты. Как легко будет понятно, можно использовать любое вещество, к которому могут быть добавлены эти соединения, при условии, что оно приводит к желаемому полезному результату без значительного влияния на активность этих соединений в качестве противогрибковых агентов.

[0043] Смачиваемые порошки, которые могут быть уплотнены с образованием диспергируемых в воде гранул, содержат плотную смесь одного или нескольких соединений формулы I, инертного носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация соединения в смачиваемом порошке может составлять от примерно 10 процентов до примерно 90 процентов по массе от общей массы смачиваемого порошка, более предпочтительно, от примерно 25 массовых процентов до примерно 75 массовых процентов. При получении составов смачиваемого порошка соединения могут быть соединены с любым мелкоизмельченным твердым веществом, таким как профиллит, тальк, мел, гипс, земля Фуллера, бентонит, аттапульгит, крахмал, казеин, глютен, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли, очищенные силикаты или тому подобное. При таких операциях мелкоизмельченный носитель и поверхностно-активные вещества обычно смешивают с соединением(ями) и измельчают.

[0044] Эмульгируемые концентраты соединений формулы I могут содержать удобную концентрацию соединения в подходящей жидкости, такую как от примерно 1 массового процента до 50 массовых процентов от общей массы концентрата. Соединения могут быть диспергированы в инертном носителе, который является либо растворителем, смешивающимся с водой, либо смесью не смешивающихся с водой органических растворителей и эмульгаторов. Концентраты могут быть разбавлены водой и маслом с образованием распыляемых смесей в виде эмульсий «масло-в-воде». Подходящие органические растворители включают ароматические соединения, особенно высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелая ароматическая нафта. Также могут быть использованы другие органические растворители, например, терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и соединенные спирты, такие как 2-этоксиэтанол.

[0045] Эмульгаторы, которые могут быть предпочтительно использованы в настоящем изобретении, могут быть без труда определены специалистами в данной области, и они включают различные неионные, анионные, катионные и амфотерные эмульгаторы или смесь двух или более эмульгаторов. Примеры неионных эмульгаторов, предпочтительных при получении эмульсионных концентратов, включают простые эфиры полиалкиленгликолей и продукты конденсации алкил- и арилфенолов, алифатических спиртов, алифатических аминов или жирных кислот с этиленоксидом, пропиленоксидами, такие как этоксилированные алкилфенолы и эфиры карбоновых кислот, солюбилизированные с полиолом или полиоксиалкиленом. Катионные эмульгаторы включают четвертичных аммониевые соли соединений и жирных аминов. Анионные эмульгаторы включают растворимые в масле соли (например, соли кальция) алкиларилсульфокислот, растворимые в маслах соли простых сульфатированных полигликолевых эфиров и подходящие соли простого фосфатированного полигликолевого эфира.

[0046] Типичными органическими жидкостями, которые могут быть использованы при получении эмульсионных концентратов соединений по настоящему изобретению, являются жидкие ароматические вещества, такие как ксилол, пропилбензольные фракции; или смешанные нафталиновые фракции, минеральные масла, жидкие замещенные ароматические соединения, такие как диоктилфталат; керосин; диалкиламиды различных жирных кислот, в частности, диметиламиды жирных гликолей и гликолевых производных, такие как н-бутиловый эфир, этиловый эфир или метиловый эфир диэтиленгликоля, метиловый эфир триэтиленгликоля, нефтяные фракции или углеводороды, такие как минеральное масло, ароматические растворители, парафиновые масла и тому подобное; растительные масла, такие как соевое масло, рапсовое масло, оливковое масло, касторовое масло, подсолнечное масло, кокосовое масло, кукурузное масло, масло семян хлопчатника, льняное масло, пальмовое масло, арахисовое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, тунговое масло и тому подобное; эфиры вышеуказанных растительных масел; и тому подобное. При приготовлении эмульсионного концентрата также могут быть использованы смеси двух или более органических жидкостей. Органические жидкости включают ксилол и пропилбензольные фракции, причем в некоторых случаях ксилол является наиболее предпочтительным. В жидких композициях, как правило, используют поверхностно-активные диспергирующие агенты, обычно в количестве от 0,1 до 20 процентов по массе из расчета на общую массу диспергирующего агента и одного или нескольких соединений. Составы могут также содержать другие совместимые добавки, например, регуляторы роста растений и другие биологически активные соединения, используемые в сельском хозяйстве.

[0047] Водные суспензии включают суспензии одного или нескольких нерастворимых в воде соединений формулы I, диспергированных в водном носителе, в концентрации от примерно 1 до примерно 50 процентов по массе из расчета на общую массу водной суспензии. Суспензии получают путем тонкого измельчения одного или нескольких соединений и энергичного смешивания исходного материала с носителем, состоящим из воды и поверхностно-активных веществ, выбранных из тех же типов, которые описаны выше. Для увеличения плотности и вязкости водного носителя также могут быть добавлены другие компоненты, такие как неорганические соли и синтетические или природные смолы.

[0048] Соединения формулы I также можно наносить в виде гранулированных составов, которые особенно предпочтительны для нанесения на почву. Гранулированные составы обычно содержат от примерно 0,5 до примерно 10 процентов соединения(й) по массе из расчета на общую массу гранулированной композиции, диспергированных в инертном носителе, который полностью или в значительной части состоит из грубо раздробленного инертного вещества, такого как аттапульгит, бентонит, диатомит, глина или аналогичное недорогое вещество. Такие составы обычно получают путем растворения соединений в подходящем растворителе и нанесения их на гранулированный носитель с заранее полученным соответствующим размером частиц в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 3 мм. Подходящим растворителем является растворитель, в котором соединение является по существу или полностью растворимым. Такие составы также могут быть получены путем приготовления густой массы или пасты носителя, соединения и растворителя и измельчения и сушки с получением желаемой гранулированной частицы.

[0049] Мелкодисперсный порошок, содержащий соединения формулы I, может быть получен путем тщательного смешивания одного или нескольких соединений в порошкообразной форме с подходящим мелкодисперсным сельскохозяйственным носителем, таким как, например, каолиновая глина, измельченные вулканические породы и тому подобное. Мелкодисперсный порошок может подходящим образом содержать от примерно 1 до примерно 10 процентов по массе соединений в расчете на общую массу мелкодисперсного порошка.

[0050] Составы могут дополнительно содержать вспомогательные поверхностно-активные вещества для улучшения осаждения, смачивания и проникновения соединений в целевую культуру и организм. Эти вспомогательные поверхностно-активные вещества могут быть необязательно использованы в качестве компонента состава или в виде смеси для резервуаров. Количество вспомогательного поверхностно-активного вещества обычно изменяется от 0,01 до 1,0 процентов по объему из расчета на распыляемый объем воды, предпочтительно, от 0,05 до 0,5 процентов по объему. Подходящие вспомогательные поверхностно-активные вещества включают, но не ограничиваются ими, этоксилированные нонилфенолы, этоксилированные синтетические или природные спирты, соли эфиров или сульфоянтарных кислот, этоксилированные кремнийорганические соединения, этоксилированные жирные амины, смеси поверхностно-активных веществ с минеральными или растительными маслами, маслянистый концентрат, который снижает повреждение целевых растений при обработке гербицидом (минеральное масло (85%)+эмульгаторы (15%)); нонилфенол этоксилат; бензилкокоалкилдиметил четвертичную аммониевую соль; смесь нефтяных углеводородов, алкиловых эфиров, органической кислоты и анионного поверхностно-активного вещества; C₉-C₁₁ алкилполигликозид; фосфатированный этоксилат спирта; этоксилат природного первичного спирта (C₁₂-C₁₆); ди-втор-бутилфенол EO-PO блок-сополимер; полисилоксан с концевыми метильными группами; нонилфенол этоксилат+мочевино-аммониевый нитрат; эмульгированное метилированное масло семян растений; этоксилат тридецилового спирта (синтетического) (8EO); этоксилат таллового амина (15 EO); PEG(400) диолеат-99. Составы также могут включать эмульсии «масло-в-воде», такие как эмульсии, которые раскрыты в заявке на патент США №11/495228, описание которой приведено в настоящем документе в качестве ссылки.

[0051] Композиции, необязательно, могут включать комбинации, которые содержат другие пестицидные соединения. Такими дополнительными пестицидными соединениями могут быть фунгициды, инсектициды, гербициды, нематоциды, митициды, средства против членистоногих, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями по настоящему изобретению в среде, выбранной для применения, и не проявляют антагонистичного действия в отношении активности соединений по настоящему изобретению. Соответственно, в таких вариантах осуществления другое пестицидное соединение используют в качестве дополнительного токсического вещества для того же или иного применения в пестицидах. Соединения формулы I и пестицидное соединение в комбинации могут обычно присутствовать в массовом соотношении от 1:100 до 100:1.

[0052] Соединения по настоящему изобретению также могут быть объединены с другими фунгицидами с образованием фунгицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения по настоящему изобретению часто применяются в сочетании с одним или несколькими другими фунгицидами для борьбы с более широким спектром нежелательных заболеваний. При использовании в сочетании с другими фунгицидами (соединениями) заявленные в настоящем изобретении соединения могут быть включены в состав вместе с другим(ими) фунгицидом(ами), смешаны с получением баковой смеси с другим(ими) фунгицидом(ами) или нанесены последовательно с другим фунгицидом(ами). Такие другие фунгициды могут включать 2-(тиоцианатометилтио)бензотиазол, 2-фенилфенол, 8-гидроксихинолинсульфат, аметоктрадин, амисульбром, антимицин, Ampelomyces quisqualis, азаконазол, азоксистробин, Bacillus subtilis, штамм QST713 Bacillus subtilis, беналаксил, беномил, бентиаваликарб-изопропил, бензовиндифлупир бензиламинобензол-сульфонат (BABS), бикарбонаты, бифенил, бисмертиазол, бирттанол, биксафен, бластицидин-S, буру, бордосодержащую смесь, боскалид, бромуконазол, бупиримат, полисульфид кальция, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, карвон, хлоазафенон, хлоронб, хлорталонил, хлозолинат, Coniothyrium minitans, гидроксид меди, октаноат меди, оксихлорид меди, сульфат меди, сульфат меди (трехосновный), оксид меди, циазофамид, цифлуфенамид, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, дазомет, дебакарб, диаммоний этиленбис-(дитиокарбамат), дихлофлуанид, дихлорфен, диклоцимет, дикломезин, дихлоран, диэтофенкарб, дифеноконазол, дифензокват-ион, дифлуметорим, диметоморф, димоксистробин, диниконазол, диниконазол-М, динобутон, динокап, дифениламин, дитианон, додеморф, додморфат ацетат, додин, свободное основание додина, эдифенфос, энестробин, энестробурин, эпоксиконазол, этабоксам, этоксихин, этридиазол, фамоксадон, фенамидон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенхексимид, феноксанил, фенпиклонил, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фентин, ацетат фентина, гидроксид фентина, фербам, ферримзон, флюазинам, флудиоксонил, флуморф, флюопиколид, флуопирам, фтороимид, флуоксастробин, флуквинконазол, флюсилазол, флусульфамид, флутианил, флутоланил, флутриафол, флюсапироксад, фолпет, формальдегид, фосетил, фосетил-алюминий, фуберидазол, фуралаксил, фураметпир, гуазатин, ацетаты гуазатина, GY-81, гексахлорбензол, гексаконазол, гимексазол, имазалил, имазалил сульфат, имибенконазол, иминоктадин, иминоктадин триацетат, иминоктадин трис(альбезилат), йодокарб, ипконазол, ипфпиразолон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, изопротиолан, изопирамас, изоцианил, касугамицин, гидрат гидрохлорида касугамицина, крезоксим-метил, ламинарин, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, мефеноксам, мепапипирим, мепронил, мептилдинокап, хлорид ртути, оксид ртути, хлорид ртути, металаксил, металаксил-М, метам, метам-аммоний, метам-калий, метам-натрий, метконазол, метасульфокарб, метилйодид, метилизотиоцианат, метрам, метоминостробин, метрафенон, милдиомицин, миклобутанил, набам, нитротал-изопропил, нуаримол, октилинон, офурас, олеиновую кислоту (жирные кислоты), оризастробин, оксадиксил, оксин-медь, окспоконазол фумарат, оксикарбоноксин, пефуразоат, пенконазол, пенцикурон, пенфлуфен, пентахлорфенол, пентахлорфенил лаурат, пентиопирад, ацетат фенилртути, фосфоноую кислоту, фталид, пикоксистробин, полиоксин В, полиоксины, полиоксорим, бикарбонат калия, калия гидроксихинолин сульфат, пробеназол, прохлораз, процимидон, пропамокарб, гидрохлорид пропомокарба, пропиконазол, пропинеб, проквиназид, протиоконазол, пираклостробин, пираметостробин, пираоксистробин, пиразофос, пирибенкарб, пирибутакарб, пирифенокс, пириметанил, пирифенон, пироквилон, хинокламин, хиноксифен, квинтозин, экстракт Reynoutria sachalinensis, седаксан, силтиофам, симеконазол, 2-фенилфеноксид натрия, бикарбонат натрия, пентахлорфеноксид натрия, спироксамин, серу, SYP-Z048, смоляные масла, тебуконазол, тебуфлоквин, тетраназол, тетраназол, тиабендазол, тифлузамид, тиофанат-метил, тирам, тиадинил, толклофос-метил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трициклазол, тридеморф, трифлоксистробин, трифлумизол, трифорин, тритиконазол, валидамицин, валифеналат, валифенал, винклозолин, зинеб, зирам, зоксамид, Candida oleophila, Fusarium oxysporum, Gliocladium spp., Phlebiopsis gigantea, Streptomyces griseoviridis, Trichoderma spp., (RS)-N-(3,5-дихлорфенил)-2-(метоксиметил)сукцинимид, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлор-1,1,3,3-тетрафторацетон гидрат, 1-хлор-2,4-динитронафталин, 1-хлор-2-нитропропан, 2-(2-гепатдецил-2-имидазолин-1-ил)этанол, 2,3-дигидро-5-фенил-1,4-дитиин 1,1,4,4-тетраоксид, ацетат 2-метоксиэтилртути, хлорид 2-метоксиэтилртути, силикат 2-метоксиэтилртути, 3-(4-хлорфенил)-5-метилроданин, 4-(2-нитропроп-1-енил)фенилтиоцианат, ампропилфос, анилазин, азитирам, полисульфид бария, Bayer 32394, беноданил, бенквинокс, бенталурон, бензамакрил, бензамакрил-изобутил, бензаморф, бинапакрил, бис(метилртуть)сульфат, бис(трибутилолово)оксид, бутиобат, кадмий-кальций-медь-цинк-хромат-сульфат, карбаморф, CECA, хлобентиазон, хлораниформетан, хлорфеназол, хлорохинокс, климбазол, медь бис(3-фенилсалицилат), хромат меди и цинка, цифранеб, медь гидразиний сульфат, купробам, циклафурамид, ципендазол, ципрофурам, декафентин, дихлон, дихлозолин, диклобутразол, диметиримол, динокон, диносульфон, динотербон, дипиритион, диталимфос, додицин, дразоксолон, EBP, ESBP, этаконазол, этем, этирим, фенаминосульф, фенапанил, фенитропан, фтортримазол, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фурмециклокс, фурофанат, глиодин, гризеофульвин, галакринат, Hercules 3944, гексилтиофос, ICIA0858, изопамфос, изоваделион, мебенил, мекарбинзид, метазоксолон, метфлуроксам, метилртути дициандиамид, метсульфовакс, мелнеб, мукохлорный ангидрид, миклозолин, N-3,5-дихлорфенилсукцинимид, N-3-нитрофенилитаконимид, натамицин, N-этилмеркурио-4-толуолсульфонанилид, никель бис(диметилдитиокарбамат), OCH, фенилртути диметилдитиокарбамат, нитрат фенилртути, фосдифен, протиокарб; хлоргидрат протиокарба, пиракарболид, пиридинитрил, пироксихлор, пироксифур, хинацетол; сульфат хинацетола, хиназамид, квинконазол, рабензазол, салициланилид, SSF-109, сультропен, текорам, тиадифтор, тициофен, тиохлорфенфим, тиофанат, тиохинокс, тиоксимид, триамифос, триаримол, триазбутил, трихламид, урбацид, зариламид и любые их комбинации.

[0053] Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с другими пестицидами, включая инсектициды, нематоциды, митициды, артроподициды, бактерициды или их комбинации, которые совместимы с соединениями по настоящему изобретению в среде, выбранной для применения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений по настоящему изобретению, с образованием пестицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими другими пестицидами для борьбы с более широким спектром нежелательных вредителей. При использовании в сочетании с другими пестицидами заявленные в настоящем изобретении соединения могут быть включены в состав вместе с другим(ими) пестицидом(ами), смешаны с получением баковой смеси с другим(ими) пестицидом(ами) или нанесены последовательно с другим(ими) пестицидом(ами). Типичные инсектициды включают, но не ограничиваются ими: 1,2-дихлорпропан, абамектин, ацефат, ацетамиприд, ацетион, ацетопрол, акринатрин, акрилонитрил, аланикарб, алдикарб, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллосамидин, алликсикарб, альфа-циперметрин, альфа-экдизон, альфа-эндосульфан, амидитион, аминокарб, амитон, оксалат амитона, амитраз, анабазин, атидатион, азадирахтин, азаметифос, азинфос-этил, азинфос-метил, азотоат, гексафторсиликат бария, бартрин, бендиокарб, бенфуракарб, бенсултап, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бифентрин, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, бистрифлурон, буру, борную кислоту, бромфенвинфос, бромциклен, бром-ДДТ, бромофос, бромофос-этил, буфенкарб, бупрофезин, бутакарб, бутатиофос, бутокарбоксим, бутонат, бутоксикарбоксим, кадусафос, арсенат кальция, полисульфид кальция, камфехлор, карбанолат, карбарил, карбофуран, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, карбофенотион, карбосульфан, картап, картап гидрохлорид, хлорантранилипрол, хлорбициклен, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформа гидрохлорид, хлорэтоксифос, хлорфенапир, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлормефос, хлороформ, хлорпикрин, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлортиофос, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цисметрин, клоэтокарб, клозантел, клотианидин, ацетоарсенит меди, арсенат меди, нафтенат меди, олеат меди, кумафос, кумитоат, кротамитон, кротоксифос, клуфомат, криолит, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циктрин, циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, циперметрин, цифенотрин, циромазин, цитиоат, ДДТ, декарбофуран, дельтаметрин, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-О, деметон-О-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, диафентиурон, диалифос, диатомовую землю, диазинон, дикаптон, дихлофентион, дихлорвос, дикрезил, дикротофос, дицикланил, дильдрин, дифлубензурон, дилор, димефлутрин, димефос, диметан, диметоат, диметрин, диметилвинфос, диметилан, динекс, динекс-диксексин, динопроп, динозам, динотефуран, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дисульфотон, дитифтофос, d-лимонен, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, дорамектин, экдистерон, эмамектин, эмамектин бензоат, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотион, эндрин, EPN, эпофенонан, эприномецин, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, этафос, этиофенкарб, этион, этиопрол, этоэтат-метил, этопрофос, этилформиат, этил-DDD, этилдибромид, этилендихлорид, этиленоксид, этофенпрокс, этримфос, EXD, фамфур, фенамифос, феназафлор, фенхлорфос, фенетакарб, фенфлутрин, фенитротион, фенобукарб, феноксакрим, феноксикарб, фенпиритрин, фенпропатрин, фенсульфотион, фентион, фентион-этил, фенвалерат, фипронил, флоникамид, флубендиамид, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфенерим, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флувалинат, фонофос, форметанат, форметанат гидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранат гидрохлорид, фосметилан, фоспират, фостиэтан, фуратиокарб, фуретрин, гамма-цигалогентрин, гамма-HCH, галфенпрокс, галофенозид, HCH, HEOD, гептахлор, гептенофос, гетерофос, гексафлумурон, HHDN, гидраметилнон, гидроцианид, гидропрен, гихинкарб, имициафос, имидаклоприд, имипротрин, индоксакарб, йодметан, IPSP, изазофос, изобензан, изокарбофос, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изопрокарб, изопротиолан, изотиоат, изоксатион, ивермектин, жасмолин I, жасмолин II, йодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, келеван, кинопрен, лямбда-цигалотрин, арсенат свинца, лепимектин, лептофос, линдан, лиримфос, луфенурон, литидатион, малатион, малонобен, мазидокс, мекарбам, мекарфон, меназон, мефосфолан, хлорид ртути, месульфен, метафлумизон, метакрифос, метамидофос, метидатион, метиокарб, метокротофос, метомил, метопрен, метоксихлор, метоксифенозид, метилбромид, метилхлороформ, метиленхлорид, метофлутрин, метолкарб, метоксадиазон, мевинфос, мексакарбат, милбемектин, милбемицин оксим, мипафокс, мирекс, молосультап, монокротофос, мономегипо, моносультап, морфотион, моксидектин, нафталофос, налед, нафталин, никотин, нифлуридид, нитенпирам, нитиазин, нитрилакарб, новалурон, новифлумурон, ометоат, оксамил, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, пара-дихлорбензол, паратион, паратион-метил, пенфлурон, пентахлорфенол, перметрин, фенкаптон, фенотрин, фентоат, форат, фосалон, фосфолан, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фосфокарб, фоксим, фоксим-метил, пириметафос, пиримикарб, пиримифос-этил, пиримифос-метил, арсенит калия, тиоцианат калия, пп-ДДТ, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, примидофос, профенофос, профлуралин, промацил, промекарб, пропафос, пропетамфос, пропоксур, протидатион, протиофос, протоат, протифенбут, пираклофос, пирафлупрол, пиразофос, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиридабен, пиридалил, пиридафентион, пирифлуквиназон, пиримидифен, пиримитат, пирипрол, пирипроксифен, квассия, квиналфос, квиналфос-метил, квинотион, рафоксанид, ресметрин, ротенон, рианиа, сабадилла, схрадан, селамектин, силафлуофен, арсенит натрия, фторид натрия, гексафторсиликат натрия, тиоцианат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиромесифен, спиротетрамат, сулькофурон, сулькофурон-натрий, сульфлурамид, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфурил фторид, сульпрофос, тау-флувалинат, тазимкарб, TDE, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тефлутрин, темефос, TEPP, тераллетрин, тербуфос, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тета-циперметрин, тиаклоприд, тиаметоксам, тикрофос, тиокарбоксим, тиоциклам, тиоциклам оксалат, тиодикарб, тиофанокс, тиометон, тиосультап, тиосультап-динатрий, тиосультап-мононатрий, турингиенсин, толфенпирад, тралометрин, трансфлутрин, трансперметрин, триаратен, триазамат, триазофос, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, трифенофос, трифлумурон, триметакарб, трипрен, вамидотион, ванилипрол, XMC, ксилилкарб, зета-циперметрин и золапрофос, и любые их комбинации.

[0054] Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть объединены с гербицидами, которые совместимы с соединениями по настоящему изобретению в среде, выбранной для применения, и не являются антагонистичными по отношению к активности соединений по настоящему изобретению с образованием пестицидных смесей и их синергических смесей. Фунгицидные соединения по настоящему изобретению могут применяться в сочетании с одним или несколькими гербицидами для борьбы с широким спектром нежелательных растений. При использовании в сочетании с гербицидами заявляемые соединения могут быть включены в состав вместе с гербицидом(ами), смешаны с получением баковой смеси с гербицидом(ами) или нанесены последовательно с гербицидом(ами). Типичные гербициды включают, но не ограничиваются ими: 4-CPA; 4-CPB; 4-CPP; 2,4-D; 3,4-DA; 2,4-DB; 3,4-DB; 2,4-DEB; 2,4-DEP; 3,4-DP; 2,3,6-TBA; 2,4,5-T; 2,4,5-TB; ацетохлор, ацифлуорфен, аклонифен, акролеин, алахлор, аллидохлор, аллоксидим, аллиловый спирт, алорак, аметридион, аметрин, амибузин, амикарбазон, амидосульфурон, аминоциклопиррол, аминопиралид, амипрофос-метил, амитрол, сульфамат аммония, анилофос, анизурон, асулам, атратон, атразин, азафенидин, азимсульфурон, азипротрин, барбан, BCPC, бефлубутамид, беназолин, бенкарбазон, бенфлуралин, бенфурезат, бенсульфурон, бензулин, бентазон, бензадокс, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофтор, бензоилпроп, бензтиазурон, бициклопирон, бифенокс, биланафос, биспирибак, бурe, бромацил, бромбонил, бромбутид, бромфеноксим, бромоксинил, бромпиразон, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутенахлор, бутидазол, бутиурон, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутилат, какодиловую кислоту, кафенстрол, хлорат кальция, цианамид кальция, камбендихлор, карбасулам, карбетамид, карбоксазол хлорпрокарб, карфентразон, CDEA, CEPC, хлометоксифен, хлорамбен, хлоранокрил, хлоразифоп, хлоразин, хлорбромурон, хлорбуфам, хлоретурон, хлорфенак, хлорфенпроп, хлорфлуразол, хлорфлуренол, хлоридазон, хлоримурон, хлорнитрофен, хлоропон, хлоротолурон, хлорксурон, хлороксинил, хлорпрофам, хлорсульфурон, хлортал, хлортиамид, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, цисанилид, клетодим, клиодинат, клодинафоп, клофоп, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клорансулам, CMA, сульфат меди, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кумилурон, цианатрин, цианазин, циклоат, циклосульфамурон, циклоксидим, циклонурон, цигалофоп, циперкват, ципразин, ципразол, ципромид, даймурон, далапон, дазомет, делахлор, дезмедифам, дезметрин, ди-алат, дикамбу, дихлобенил, дихлормочевину, дихлормат, дихлорпроп, дихлорпроп-Р, диклофоп, диклозулам, диетамкват, диэтатил, дифенопентен, дифеноксурон, дипенкокват, дифлуфеникан, дифлуфензопир, димефурон, димепиперат, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-Р, димексано, димидазон, динитрамин, динофенат, динопроп, динозам, диносеб, динотерб, дифенамид, дипропетрин, дикват, дисуль, дитиопир, диурон, DMPA, DNOC, DSMA, EBEP, эглиназин, эндотал, эпроназ, EPTC, эрбон, эспрокарб, эталфлуралин, этаметилсульфурон, этидимурон, этиолат, этофумезат, этоксифен, этоксисульфурон, этинофен, этнипромид, этобензанид, EXD, фенасулам, фенпроп, феноксапроп, феноксапроп-Р, феноксасульфон, фентентакол, фентиапроп, фентразамид, фенурон, сульфат железа, флампроп, флампроп-М, флазасульфурон, флорасулам, флуазифоп, флуазифоп-Р, фторазолат, флукарбазон, флуцетосульфурон, флухлоралин, флуфенацет, флуфеникан, флуфенпир, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиоксазин, флумипропин, флуометурон, фтордифен, фторгликофен, фтормидин, фторнитрофен, флуотиурон, флупоксан, флупропацил, флупропан, флупирсульфурон, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуртамон, флутиацет, фомесафен, форамсульфурон, фосамин, фурилоксифен, глуфосинат, глуфосинат-П, глифосат, галосафен, галосульфурон, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-П, гексахлорацетон, гексафлурат, гексазинон, имазаметабенз, имазамокс, имазапик, имазапир, имазаквин, имазетапир, имазосульфурон, инданофан, индазифлам, йодобонил, йодметан, йодосульфурон, иоксинил, ипазин, ипфенкарбазон, ипримидам, изокарбамид, изоцил, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопропалин, изопротурон, изоурон, изоксабен, изоксахлортол, изоксафлутол, изоксапирифоп, карбутилат, кетоспирадокс, лактофен, ленацил, линурон, МАА, МАМА, МСРА, МСРА-тиоэтил, МСРВ, мекопроп, мекопроп-П, мединотерб, мефенацет, мефлуидид, мезопразин, мезосульфурон, мезотрион, метам, метамифоп, метамитрон, метазахлор, метазосульфурон, метфлуразон, метабензтиазурон, металпропалин, метазол, метиобенкарб, метиозолин, метиурон, метометон, метопротрин, метилбромид, метилизотиоцианат, метилдимрон, метобензурон, метобромурон, метолахлор, метосулам, метоксурон, метрибузин, метсульфурон, молинат, моналид, монисоурон, монохлоруксусную кислоту, монолинурон, монурон, морфамкват, MSMA, напроанилид, напропамид, напталам, небурон, никосульфурон, нипираклофен, нитралин, нитрофен, нитрофлуорфен, норфлуразон, норурон, ОСН, орбенкарб, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, оризалин, оксадиаргил, оксадиазон, оксапиразон, оксасульфурон, оксазикломефон, оксифлуорфен, парафлурон, паракват, пебулат, пеларгоновую кислоту, пендиметалин, пентахлорфенол, пентанохлор, пентоксазон, перфлуидон, петоксамид, фенизофам, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, ацетат фенилртути, пиклорам, пиколинафен, пиноксаден, пиперофос, арсенит калия, азид калия, цианат калия, претилахлор, примисульфурон, проциазин, продиамин, профлуазол, профлуралин, профоксидим, проглиназин, прометон, прометрин, пропахлор, пропанил, пропаквизафоп, пропазин, профам, пропизохлор, пропоксикарбазон, пропирисульфурон, пропизамид, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, проксан, принахлор, пиданон, пираклонил, пирафлуфен, пирасульфотол, пиразолинат, пиразосульфурон, пиразоксифен, пирибензоксим, пирибутикарб, пирихлор, пиридафол, пиридат, пирифталид, пириминобак, пиримисульфан, пиритиобак, пироксасульфон, пироксулам, квинклорак, квинмерак, квинокламин, квинонамид, квизалофоп, квизалофоп-П, родетанил, римсульфурон, сафлуфенацил, S-метолахлор, себутилазин, секбуметон, сетоксидим, сидурон, симазин, симетон, симетрин, SMA, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфометурон, сульфосульфурон, серную кислоту, сульгликапин, свеп, ТСА, тебутам, тебутиурон, тефурилтрион, темботрион, тепралоксидим, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетрафлурон, тенилхлор, тиазафлурон, тиазопир, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тиобенкарб, тиокарбазил, тиоклорим, топрамезон, тралкоксидим, трифафмон, три-аллат, триасульфурон, триазифлам, трибенурон, трикамбу, триклопир, тридифан, триэтазин, трифлоксисульфурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифоп, трифопсим, тригидрокситриазин, триметурон, трипропиндан, тритак, тритосульфурон, вернолат и ксилахлор.

[0055] В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу борьбы или предотвращения грибковой атаки. Этот метод включает нанесение на почву, растение, корни, листву или локус гриба, или на локус, в котором следует предотвратить заражение (например, на зерновые или виноградные растения), фунгицидно эффективного количества одного или нескольких соединений формулы I. Соединения подходят для обработки различных растений на фунгицидных уровнях, при этом проявляя низкую фитотоксичность. Соединения могут быть эффективны как для защиты, так и/или для уничтожения.

[0056] Было обнаружено, что соединения обладают значительным фунгицидным эффектом, особенно при сельскохозяйственном применении. Многие из соединений особенно эффективны при использовании на сельскохозяйственных культурах и садоводческих растениях.

[0057] Специалистам в данной области будет понятно, что эффективность соединения для вышеуказанных грибов устанавливает широкую полезность соединений в качестве фунгицидов.

[0058] Соединения имеют широкий диапазон активности против грибковых патогенов. Образцовые патогены могут включать, но не ограничиваются ими, агент, вызывающий пятнистость листьев пшеницы (Zymoseptoria tritici), бурую ржавчину пшеницы (Puccinia triticina), полосатую ржавчину пшеницы (Puccinia striiformis), паршу яблони (Venturia inaequalis), мучнистую росу виноградной лозы (Uncinula necatoR), ринхоспориоз ячменя (Rhynchosporium secalis), пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae), ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi), септориоз колоса пшеницы (Leptosphaeria nodorum), мучнистая роса пшеницы (Blumeria graminis f. sp.tritici), мучнистая роса ячменя (Blumeria graminis f. sp.hordei), мучнистая роса огурца (Erysiphe cichoracearum), антраконоз огурца (Colletotrichum lagenarium), церкоспороз свеклы (Cercospora beticola), альтернариоз томатов (Alternaria solani) и темно-бурая пятнистость ячменя (Cochliobolus Sativus). Точное количество активного вещества, подлежащее нанесению, зависит не только от конкретного используемого активного вещества, но также от конкретного требуемого действия, грибкового вида, в отношении которого проводится борьба, и стадии его роста, а также от части растения или другого продукта, с которым контактирует соединение. Таким образом, все соединения и составы, содержащие их, могут быть неодинаково эффективными при сходных концентрациях или против одних и тех же грибковых видов.

[0059] Соединения являются эффективными при применении на растениях в подавляющем заболевание и фитологически приемлемом количестве. Термин «подавляющее заболевание и фитологически приемлемое количество» относится к количеству соединения, которое уничтожает или подавляет заболевание растения, в отношении которого проводится борьба, но не является значительно токсичным для растения. Эта величина обычно составляет от примерно 0,1 до примерно 1000 ч./млн. (частей на миллион), причем предпочтительным является от 1 до 500 ч./млн. Точная концентрация требуемого соединения зависит от подавляемого грибкового заболевания, типа применяемой рецептуры, способа применения, конкретных видов растений, климатических условий и тому подобного. Подходящая норма нанесения обычно находится в диапазоне от примерно 0,10 до примерно 4 фунтов/акр (от 0,01 до 0,45 г на квадратный метр, г/м²).

[0060] Любой диапазон или желаемое значение, приведенные в настоящем документе, могут быть расширены или изменены без потери искомых эффектов, как это очевидно для специалиста в данной области для понимания информации настоящего документа.

[0061] Соединения формулы I могут быть получены, используя хорошо известные химические способы. Промежуточные вещества, конкретно не указанные в настоящем описании, являются либо коммерчески доступными, либо могут быть получены путями, описанными в химической литературе, или могут быть легко синтезированы из коммерческих исходных материалов с использованием стандартных методик.

ОБЩИЕ СХЕМЫ

[0062] Следующие схемы иллюстрируют подходы к получению пиколинамидных соединений формулы (I). Следующие описания и примеры приведены для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие с точки зрения заместителей или наборов заместителей.

[0063] Соединения формул 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.6 и 1.8, где P.G. представляет собой бензил (Bn) или пара-метоксибензил (PMB) и R₃ такой, как первоначально определено, и соединения формулы 1.10, где P.G. представляет собой триизопропилсилил (TIPS) и R₃ такой, как первоначально определено, могут быть получены способами, показанными на схеме 1, стадии a-h. Соединения формулы 1.0, где Z представляет собой этокси (-ОСН₂СН₃, OEt) или пирролидин, и PG представляет собой Bn или PMB, могут быть обработаны смесью металлоорганического нуклеофила, такого как циклопентилмагний бромид, и восстанавливающего агента, такого как боргидрид лития (LiBH₄), в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при пониженной температуре около -20°С до 0°С, с получением соединения формул 1.1 и 1.2, где R₃ такой, как определено выше, как показано в а. Спирт формулы 1.3, где PG представляет собой Bn, может быть получен из соединения формулы 1.0, где Z представляет собой OEt и P.G. представляет собой Bn, путем обработки литийалюмогидридом (LAH) в эфирном растворителе, таком как диэтиловый эфир (Et₂O), при температуре около 0°С, как показано на b. Кроме того, соединение формулы 1.0, где Z представляет собой OEt, а P.G. представляет собой Bn или PMB, может быть превращено в альдегид формулы 1.4 путем обработки катализатором, таким как димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir₂(coe)₄Cl₂), и восстановителем, таким как диэтилсилан (Et₂SiH₂), в галогенированном растворителе, таком как дихлорметан (CH₂Cl₂), как описано Cheng, C.; Brookhart, M. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 9422-9424, и показано в c. Соединения формул 1.5 и 1.6, где R₃ такой, как определено выше, могут быть получены обработкой альдегида формулы 1.4 углеродным нуклеофилом, например, фенилмагнийбромидом или (E)-проп-1-ен-1-илмагнийбромидом, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при пониженной температуре от примерно -78°С до примерно 23°С, как показано в d. Смесь соединений формул 1.5 и 1.6, где R₃ такой, как определено выше, могут быть окислены с получением соединения формулы 1.7, где R₃ такой, как первоначально определено, путем обработки окислителем, таким как перйодинан Десс-Мартина (DMP), в растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в e. Соединения формулы 1.8, где R₃ такой, как определено ранее, могут быть получены обработкой соединений формулы 1.7, где R₃ такой, как ранее определено, вместе с восстановителем, таким как боргидрид цинка, полученным in situ из хлорида цинка(II) (ZnCl₂) и боргидрида натрия (NaBH₄), в эфирном растворителе, таком как Et₂O, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в f. Соединение формулы 1.0, где PG представляет собой TIPS, могут быть обработаны восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от примерно -78°С до примерно 0°С, с получением альдегида формулы 1.9, как показано в g. Соединение формулы 1.10 может быть получено из альдегида формулы 1.9 обработкой нуклеофилом, таким как (+)-Ipc₂-алилборан, в эфирном растворителе, таком как Et₂O, при температуре от примерно -78°С до примерно 0°С, как показано в h.

Схема 1

[0064] Соединения формулы 2.3, где R₈ такой, как первоначально определено, могут быть получены по способу, показанному на схеме 2, стадии a-b. Как показано в а, соединения формулы 2.1, где R₈ такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 2.0, где R₈ такой, как первоначально определено, путем обработки алкоксибораном, таким как пинаколборан, в присутствии никелевого катализатора, такого как бис(циклооктадиен)никель(0) (Ni(cod)₂), при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С в апротонном растворителе, таком как толуол, как описано Ely, R. J.; Morken, J. P. J. Am. Chem. Soc. 2010, 132, 2534-2535. Соединения формулы 2.3, где R₈ такой, как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 2.1, где R₈ такой, как ранее определено, путем обработки бензил (Bn) или п-метоксибензил (PMB) защищенным альдегидом, полученным из лактата, таким как соединение формулы 2.2, как показано в b.

Схема 2

[0065] Соединения формулы 3.2, где R₈ такой, как первоначально определено, могут быть получены способом, показанным на схеме 3, стадии a-b. Соединения формулы 3.1, где R₈ такой, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 3.0, где R₈ такой, как первоначально определено, с алкилитиевым реагентом, таким как втор-бутиллитий, а затем алкоксибораном, таким как B-метоксидиизопинокамфеилборан, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от примерно -78°С до примерно 23°С, как описано Brown, H. C.; Jadhav, P. K.; Bhat, K. S. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 1535-1538, и показано в а. Соединения формулы 3.2, где R₈ такой как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 3.1, где R₈ такой, как ранее определено, путем обработки кислотой Льюиса, такой как диэтилэфират бортрифторида, а затем альдегидом, полученным из лактата, защищенным Bn или PMB, таким как соединение формулы 2.2, при температуре от примерно -78°С до примерно 23°С, как показано в b.

Схема 3

[0066] Соединения формул 4.1, 4.2, 4.3 и 4.4, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть получены с использованием способов, описанных на схеме 4, стадии a-f. Соединения формулы 4.1, где R₃ такой, как ранее определено, и R₄ представляет собой ацил, могут быть получены из соединений формулы 4,0, где R₃ такой, как ранее определено, путем обработки ацилгалогенидом, таким как изобутирилхлорид, в присутствии основания, такого как триэтиламин (TEA), и аминового катализатора, такого как N,N-диметиламинопиридин (DMAP), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано в а. Соединения формулы 4.2, где R₃ такой, как ранее определено, и R₄ представляет собой арил, могут быть получены обработкой растворов соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как ранее определено, в растворителе, таком как толуол, с металлоорганическими соединениями, такими как бис(ацетат-O)трифенил-висмут (V) (Ph₃Bi(OAc)₂), в присутствии катализатора, такого как ацетат меди (II) (Cu(OAc)₂), при повышенной температуре приблизительно 50°С, как показано в b. Альтернативно, арилированные продукты формулы 4.2, где R₃ такой, как ранее определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как ранее определено, арилоксидом, таким как 1,3-дифторбензол, и алкоксидным основанием, таким как трет-бутоксид калия (KOt-Bu), в полярном апротонном растворителе, таком как N,N-диметилформамид (ДМФ), при повышенной температуре от примерно 50°С до примерно 70°С, как показано в c. Соединения формулы 4.3, где R₃ такой, как ранее определено, и R₄ представляет собой алкил, могут быть получены из соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как ранее определено, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или гидрид натрия (NaH), и электрофилом, например, алкилгалогенидом, таким как (бромметил)циклопропан, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, при повышенной температуре приблизительно 50°С, как показано в d. Соединения формулы 4.4, где R₃ такой, как ранее определено, и R₄ представляет собой алкенил, могут быть получены из соединений формулы 4.0, где R₃ такой, как ранее определено, обработкой основанием, таким как KOt-Bu или NaH, и аллиловым электрофилом, таким как 3-бром-2-метилпроп-1-ен, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при повышенной температуре приблизительно 50°С, как показано в e. Альтернативно, соединения формулы 4.4, где R₃ такой, как ранее определено, и R₄ представляет собой алкенил, могут быть получены из соединений формулы 4.0 путем обработки симметричным или смешанным аллил-карбонатом, таким как трет-бутил циклопент-2-ен-1-ил карбонат, в присутствии палладиевого катализатора, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (Pd₂(dba)₃), и лигандом, таким как 1,1՚-бис(дифенилфосфино)ферроцен (dppf), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при повышенной температуре приблизительно 65°С, как показано в f.

Схема 4

[0067] Соединения формулы 5.1, где R₃ такой, как первоначально определено, но не является алкенилом, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 5. Соединения формулы 5.0, где R₃ такой, как первоначально определено, но не является алкенилом, может быть обработан палладиевым катализатором, таким как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Pd(PPh₃)₄), и боронатным эфиром или бороновой кислотой, такой как фенилбороновая кислота, в присутствии основания щелочного карбоната, такого как карбонат натрия (Na₂CO₃), в системе смешанного растворителя, такой как водный диоксан, при повышенной температуре приблизительно 80°С, с получением соединения формулы 5.1, где R₃ такой, как ранее определено, как показано в а.

Схема 5

[0068] Соединения формул 6.2, 6.4 и 6.5, где Z представляет собой метилен (CH₂) или кислород (O), R₄ и R₈ такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, а R₁₀ представляет собой алкил, могут быть получены с помощью способов, описанных на схеме 6, стадии a-f. Соединения формулы 6.1, где Z представляет собой CH₂ или O и R₄ и R₈ такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, могут быть получены из соединений формулы 6.0, где Z представляет собой CH₂ или O и R₄ и R₈ как определено, но не являются алкенилом, в стандартных условиях гидроборирования, а именно путем обработки бороводородным реагентом, таким как 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при приблизительно 23°С, и окислением полученного промежуточного соединения бора путем обработки гидроксидом натрия (NaOH) и перекисью водорода (H₂О₂), как показано в a. Соединения формулы 6.2, где Z, R₄, R₈ и R₁₀ такие, как ранее определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 6.1, где Z, R₄ и R₈ такие, как ранее определено ранее, электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, в присутствии основания, такого как N,N,N՚,N՚-тетраметилнафталин-1,8-диамин (Proton Sponge®), в полярном апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в b. Альтернативно, спирты формулы 6.1, где Z, R₄ и R₈ такие, как ранее определено, могут быть дополнительно функционализированы обработкой защищенным азиридином, например (R)-2-бензил-1-трет-бутилазиридин-1,2-дикарбоксилатом, в присутствии кислоты Льюиса, такой как скандий(III) трифлат (Sc(OTf)₃), в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в c. Соединения формулы 6.3, где Z представляет собой CH₂ или O, и R₄ и R₈ такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, могут быть получены путем воздействия на соединения формулы 6.0, где Z, R₄ и R₈ такие, как ранее определено, стандартных условий озонолиза/восстановления, а именно обрабатывая озоном (O₃) в смеси растворителей, таких как CH₂Cl₂ и метанол (MeOH), при температуре приблизительно -78°С с последующим добавлением боргидрида натрия (NaBH₄) и MeOH, как показано в d. Соединения формулы 6.4, где Z, R₄, R₈ и R₁₀ такие, как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 6.3, где Z, R₄ и R₈ такие, как ранее определено, обработкой электрофилом, таким как тетрафторборат триметилоксония, и основанием, таким как Proton Sponge®, в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в е. Циклопропильные соединения формулы 6.5, где Z, R₄ и R₈ такие, как определено ранее, могут быть получены путем обработки эфирных растворов соединений формулы 6.0, где Z, R₄ и R₈ такие, как ранее определено, реагентом дигалометана, таким как диизометан, в присутствии диэтил цинка (Et₂Zn), при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в f.

Схема 6

[0069] Соединения формулы 7.2, где R₄ и R₁₀ такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 7, стадии a-b. Соединения формулы 7.0, где R₄ такой, как первоначально определено, могут быть подвергнуты условиям озонолиза, описанными на схеме 6, стадия d, с получением соединений формулы 7.1, где R₄ такой, как первоначально определено, как показано в а. Соединения формулы 7.2, где R₄ такой, как первоначально определено, и R₁₀ представляет собой алкил, могут быть получены из соединений формулы 7.1, где R₄ такой, как ранее определено, путем обработки основанием, таким как NaH, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФА, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, и путем гашения полученного алкоксида электрофилом, таким как пропил-4-метилбензолсульфонат, как показано в b. Дополнительно, соединения формулы 7.2, где R₄ такой, как первоначально определено, и R₁₀ представляет собой арил, могут быть получены из спиртов формулы 7.1, где R₄ такой, как ранее определено, используя условия арилирования, описанные на схеме 4, стадия b, как показано в c.

Схема 7

[0070] Cоединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 8, стадии a-d. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как определено ранее, но не являются алкенилом, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.0, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, с помощью катализатора, такого как палладий на угле (Pd/C), в присутствии газообразного водорода (H₂) в полярном растворителе, таком как этилацетат (EtOAc) или MeOH, или в присутствии альтернативного источника водорода, такого как циклогексен, в полярном растворителе, таком как EtOH, как показано в а. Дополнительно, соединения формулы 8.0, где R₃ такой, как ранее определено, и R₄ представляет собой арилхлорид, могут быть подвергнуты модифицированным условиям гидрирования, а именно, воздействуя на раствор EtOH арилхлорида H₂ в присутствии Pd/C и NEt₃ с получением соединений формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, но R₃ не является алкенилом, как показано в b. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 8.1, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, окислителем, таким как 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ), в смеси растворителей, таких как водный CH₂Cl₂, как указано в c. Соединения формулы 8.3, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, также могут быть получены обработкой соединений формулы 8.2, где R₃ и R₄ такие, как первоначально определено, источником фтора, таким как тетра-N-бутил аммоний фторид (TBAF), в растворителе, таком как ТГФ, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в d.

Схема 8

[0071] Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как первоначально определено, но не является алкенилом, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 9, стадии a-c. Как указано в а, соединение формулы 9.0 может быть обработано восстановителем, таким как LiBH₄, и углеродным нуклеофилом, например, реагентом Гриньяра, таким как изо-пропилмагний хлорид, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре от примерно -10°С до примерно 0°С, с получением соединения формулы 9.1, где R₃ такой, как первоначально определено. Соединения формулы 9.2, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 9.1, где R₃ такой, как первоначально определено, обработкой основанием, таким как KOt-Bu, и гашением полученного алкоксидного аниона с помощью электрофила, такого как 1-хлор-3-фторбензол, в полярном апротонном растворителе, таком как ДМФ, как показано в b. Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 9.2, где R₃ такой, как первоначально определено, с использованием методики, описанной на схеме 8, стадия b, как показано в c.

Схема 9

[0072] Соединения формулы 10.2 и 10.3, где R₂ и R₃ такие, как первоначально определено, могут быть получены с использованием способов, описанных на схеме 10, стадии a-d. Соединения формулы 9.3, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть обработаны водным раствором кислоты, таким как 1 нормальный (н) хлористый водород (HCl), с получением диолов формулы 10.0, где R₃ такой, как первоначально определено, как показано в a. Соединения формулы 10.1, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 10.0, где R₃ такой, как первоначально определено, обработкой окислителем, таким как перйодат натрия (NaIO₄), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, при температуре приблизительно 23°С, как показано в b. Альдегиды формулы 10.1, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть обработаны восстановителем, таким как NaBH₄, в растворителе, таком как MeOH, при температуре приблизительно 23°С, с получением спиртов формулы 10.2, где R₂ и R₁₂ представляют собой водород, и R₃ такой, как ранее определено, как показано в c. Дополнительно, альдегиды формулы 10.1, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть обработаны углеродным нуклеофилом, например реактивом Гриньяра, таким как этилмагнийбромид (EtMgBr), в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, при температуре приблизительно -78°С, с получением соединения формулы 10.3, где R₂ и R₃ такие, как первоначально определено, и R₁₂ представляет собой водород, как показано в d.

Схема 10

[0073] Соединения формулы 11.2, где R₂, R₃ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 11, стадии a-c. Как показано в а, ацетали формулы 9.3, где R₃ такой, как первоначально определено, могут быть обработаны окислителем, таким как ортоперйодная кислота, в системе смешанного растворителя, такого как ацетонитрил (CH₃CN), тетрахлорид углерод (CCl₄) и вода (H₂O), а затем вторым окислителем, таким как трихлорид рутения (RuCl₃), с получением карбоновых кислот формулы 11.0, где R₃ такой, как первоначально определено. Соединения формулы 11.0, где R₃ такой, как ранее определено, могут быть обработаны триметилсилил диазометаном в смеси растворителей, такой как ТГФ, бензол и МеОН, с получением сложных эфиров формулы 11.1, где R₃ такой, как ранее определено, как показано в b. Соединения формулы 11.2, где R₂, R₃ и R₁₂ такие, как ранее определено, могут быть получены из сложных эфиров формулы 11.1, где R₃ такой, как ранее определено, обработкой углеродным нуклеофилом, например реактивом Гриньяра, таким как метилмагнийбромид (MeMgBr), в смеси эфирных растворителей, таких как ТГФ и Et₂O, при температуре от примерно 0°С до примерно 23°С, как показано в c.

Схема 11

[0074] Соединения формулы 12.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 12. Спирты формулы 12.0, где R₂, R₃, R₄ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть обработаны соединениями формулы 12.1, где R₁ и R₁₁ такие, как первоначально определено, реагентом присоединения, таким как гидрохлорид 3-(этилиминометиленамино)-N,N-диметилпропан-1-амина (EDC) или карбодиимид на полимерной основе (PS-CDI), и катализатор, такой как DMAP, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 12.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как ранее определено, как показано в а.

Схема 12

[0075] Соединения формулы 13.3, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как первоначально определено, и R₈ представляет собой алкил, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 13, стадии а. Как показано в а, соединения формулы 13.1, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 13.0, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как первоначально определено, ди-трет-бутилдикарбонатом (BOC₂O) и DMAP в апротонном растворителе, таком как CH₃CN, при температуре около 23°C. Соединения формулы 13.2, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как первоначально определено, могут быть получены из соединений формулы 13.1, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как ранее определено, используя условия озонолиза, как описано на схеме 6, стадия d, как показано в b. Соединения формулы 13.3, где R₁, R₄, R₈ и R₁₁ такие, как ранее определено, могут быть получены из соединений формулы 13.2, где R₁, R₄ и R₁₁ такие, как ранее определено, с использованием методики, описанной на схеме 6, стадия b, как показано в c.

Схема 13

[0076] Соединения формулы 14.7, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способами, описанными на схеме 14, стадии a-e. Соединения формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, могут быть обработаны кислотой, такой как 4н раствор HCl в диоксане, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 14.2, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, как показано в а. Соединения формулы 14.3, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, кислотой, такой как 2,2,2-трифторуксусная кислота, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано в b. Соединения формулы 14.4, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, с реагентом, таким как триметилсилил трифторметансульфонат (TMSOTf), и аминовым основанием, таким как 2,6-лутидин, в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, как показано в c. Соединения формулы 14.5, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как ранее определено, могут быть получены обработкой соединений формулы 14.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, основанием амина, таким как морфолин, в полярном апротонном растворителе, таком как ТГФ, как показано в d. Соединения формул 14.2, 14.3, 14.4 и 14.5, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть обработаны соединениями формулы 14.6, где R₆ такой, как первоначально определено, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, и пептидным реагентом присоединения, таким как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрипирролидинофосфония (PyBOP) или гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N՚,N՚-тетраметилурония (HATU), в галогенированном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 14.7, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как ранее определено, как показано в e.

Схема 14

[0077] Соединения формулы 15.1, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, но не являются алкенилом, а R₈ такой, как первоначально определено, но не является алкенилом или хлором, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 15. Соединения формулы 15,0, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₈, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть подвергнуты условиям гидрирования, описанным на схеме 8 на стадии b, с получением соединений формулы 15.1, где R₁, R₂, R₃, R₆, R₈, R₁₁ и R₁₂ такие, как определено выше, как показано в a.

Схема 15

[0078] Соединения формулы 16.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ такие, как первоначально определено, могут быть получены в соответствии со способом, описанным на схеме 16. Соединения формулы 16.0, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₁₁ и R₁₂ такие, как ранее определено, могут быть обработаны подходящим алкилгалогенидом вместе или без реагента, такого как йодид натрия (NaI), и щелочным карбонатным основанием, таким как Na₂CO₃ или карбонат калия (K₂CO₃), в растворителе, таком как ацетон, или путем обработки ацилгалогенидом в присутствии основания амина, такого как пиридин, NEt₃, DMAP или их смеси в апротонном растворителе, таком как CH₂Cl₂, с получением соединений формулы 16.1, где R₁, R₂, R₃, R₄, R₆, R₇, R₁₁ и R₁₂ такие, как ранее определено, как показано в a.

Схема 16

ПРИМЕРЫ

[0079] Пример 1A: получение (2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола и (2S,3S)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ола.

[0080] К раствору пентан-3-илмагнийбромида (77,0 миллилитров (мл), 154 миллимоль (ммоль)) и боргидрида лития (LiBH₄; 49,9 мл, 100 ммоль, 2 моль (M) в ТГФ) в ТГФ (400 мл) при -5°С по каплям добавляли чистый (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (16,0 грамм (г), 77,0 ммоль) посредством шприцевого насоса в течение приблизительно 1 часа (ч), со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже -3°С. Реакционный сосуд оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, и реакционную смесь гасили, медленно добавляя смесь в воду (H₂O, 300 мл) в течение 30 минут (мин). Смесь разбавляли диэтиловым эфиром (Et₂O; 300 мл), фазы разделяли, и водную (водн.) фазу экстрагировали Et₂O (2×100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным (насыщ.) водн. хлоридом натрия (NaCl, насыщенный солевой раствор; 300 мл), сушили над сульфатом магния (MgSO₄), фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (силикагель (SiO₂), 0→15% этилацетат (EtOAc) в гексане) с получением соединений, указанных в заголовке (9,61 г, 53% и 3,46 г, 19%, соответственно) в виде бесцветного масла:

[0081] основной: ИК (тонкая пленка) 3471, 3031, 2962, 2932, 2874, 1454, 1382 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,26 (м, 5H), 4,60 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,51 (д, J=11,8 Гц, 1H), 3,68 (ддд, J=7,4, 3,6, 2,7 Гц, 1H), 3,63 (квд, J=6,2, 3,7 Гц, 1H), 2,05 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,65 (д кв., J=9,9, 7,4 Гц, 1H), 1,44-1,34 (м, 2H), 1,36-1,18 (м, 2H), 1,18 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,84 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,53, 128,41, 127,63, 127,60, 75,65, 73,56, 70,50, 41,34, 20,59, 20,51, 13,13, 10,44, 10,29;

[0082] побочный: ИК (тонкая пленка) 3472, 3031, 2961, 2932, 2874, 1497, 1454, 1376 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,32 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 4,68 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,66-3,54 (м, 1H), 3,43 (дт, J=6,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (дд, J=4,0, 0,8 Гц, 1H), 1,54-1,36 (м, 3H), 1,36-1,23 (м, 2H), 1,19 (д, J=6,1 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,40, 128,46, 127,79, 127,73, 76,67, 76,07, 70,99, 42,65, 22,73, 20,79, 15,78, 11,98, 11,65.

[0083] Пример 1B, стадия 1: получение (S)-2-((4-метоксибензил)окси)пропаналя.

[0084] К раствору (S)-этил 2-((4-метоксибензил)окси)пропаноата (5,00 г, 21,0 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) при 0°С добавляли димер хлорбис(циклооктен)иридия(I) (Ir₂Cl₂(coe)₄; 94,0 миллиграмм (мг), 0,105 ммоль), а затем диэтилсилан (Et₂SiH₂; 4,08 мл, 31,5 ммоль) в течение 10 минут. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч, охлаждали до 0°С, и гасили, добавляя 1 нормальный (н) водн. Хлористый водород (HCl; 12 мл). Полученный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г, 100%) в виде желтого масла: ИК (тонкая пленка) 2934, 2837, 2865, 1731, 1512 см^-1; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 9,64 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,35-7,21 (м, 2H), 6,95-6,79 (м, 2H), 4,63-4,40 (м, 2H), 3,94-3,76 (м, 1H), 3,81 (с, 3H), 1,31 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 203,58, 159,54, 129,65, 129,37, 113,98, 79,14, 71,75, 55,30, 15,34.

[0085] Пример 1B, стадия 2: получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-фенилпропан-1-ола.

[0086] К раствору (S)-2-((4-метоксибензил)окси)пропаналя (3,38 г, 17,4 ммоль) в Et₂O (58 мл) при -78°С по каплям добавляли фенилмагнийбромид (34,8 мл, 34,8 ммоль, 1 M в ТГФ), и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и гасили, добавляя насыщ. водн. хлорид аммония (NH₄Cl). Смесь распределяли между H₂O и EtOAc, фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (2×). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→50% ацетон в гексане) с получением неразделяемой смеси диастереомеров (о.д. SS:RS 3:1) указанного в заголовке соединения (3,29 г, 66%) в виде желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃; основной) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 6,89 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,62 (д, J=11,0 Гц, 1H), 4,44 (дд, J=7,8, 2,1 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,60 (д кв., J=7,8, 6,2 Гц, 1H), 3,21 (д, J=2,1 Гц, 1H), 1,05 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 159,34, 140,56, 130,21, 129,46, 128,31, 127,25, 126,31, 113,93, 79,66, 78,32, 70,92, 55,30, 15,56; ESIMS m/z 295 (([M+Na]⁺)).

[0087] Пример 1B, стадия 3: получение (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она.

[0088] К раствору (2S)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола (1,3 г, 6,30 ммоль) и бикарбоната натрия (NaHCO₃; 0,582 г, 6,93 ммоль) в CH₂Cl₂ (25,2 мл) при 0°С добавляли перйодинат Десс-Мартина (DMP; 2,94 г, 6,93 ммоль), и реакционную смесь отставляли от холодной бани, перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч и гасили, добавляя насыщ. водн. тиосульфат натрия (Na₂S₂O₃; 10 мл). Смесь разбавляли CH₂Cl₂ (10 мл), и двухфазный раствор энергично перемешивали в течение 15 мин, разбавляли H₂O (10 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×15 мл), и объединенные органические фазы последовательно промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (10 мл), H₂O (20 мл) и насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (480 мг, 37%) и (S,Z)-2-((4-метоксибензил)окси)гекс-4-ен-3-она, последний растворяли в CH₂Cl₂ (5 мл) и перемешивали в присутствии DABCO (10 мг) в течение 18 ч с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (400 мг, 31%): ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,26 (м, 5H), 7,08 (д кв., J=15,6, 6,9 Гц, 1H), 6,55 (д кв., J=15,6, 1,7 Гц, 1H), 4,57 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,43 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 1,93 (дд, J=6,9, 1,7 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 201,11, 144,70, 137,66, 128,45, 127,84, 126,07, 80,00, 71,76, 18,56, 18,00; ESIMS m/z 205 (([M+H]⁺)).

[0089] Пример 1B, стадия 4: получение (2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ола.

[0090] К раствору NaBH₄ (445 мг, 11,8 ммоль) в Et₂O (15,7 мл) при 0°С добавляли хлорид цинка(II) (ZnCl₂; 5,90 мл, 5,87 ммоль, 1 M в Et₂O), и смесь отставляли от холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, обрабатывали каплями раствором (S,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-она (800 мг, 3,92 ммоль) в Et₂O (2 мл) и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, разбавляли ТГФ (5 мл), и перемешивание продолжали еще 1 ч, и затем гасили, осторожно добавляли насыщ. водн. NH₄Cl (25 мл). Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали Et₂O (3×20 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали, упаривали, и сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (620 мг, 77%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,24 (м, 5H), 5,80-5,66 (м, 1H), 5,55-5,43 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,20-4,12 (м, 1H), 3,57 (квд, J=6,4, 3,4 Гц, 1H), 2,28-2,22 (м, 1H), 1,75-1,68 (м, 3H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,54, 129,43, 128,68, 128,42, 127,64, 77,76, 74,62, 70,86, 17,91, 14,20; ESIMS m/z 229 (([M+Na]⁺)).

[0091] Пример 1C, стадия 1: получение (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропаналя.

[0092] К раствору (S)-этил 2-((триизопропилсилил)окси)пропаноата (20,5 г, 74,7 ммоль) в CH₂Cl₂ (373 мл) при -78°С в течение 4 ч добавляли раствор диизопропилалюмогидрида (DIBAL; 149 мл, 149 ммоль, 1 M в CH₂Cl₂), и реакционную смесь перемешивали при -78°С еще 30 мин, гасили EtOAc (75 мл), и нагревали до 0°С. Гетерогенную смесь обрабатывали водн. тартратом натрия (~200 мл), и смесь нагревали до комнатной температуры и энергично перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×150 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали, и концентрировали до масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→10% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (12,64 г, 70%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 9,66 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,18 (квд, J=6,8, 1,7 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,07 (тд, J=5,6, 5,0, 3,2 Гц, 21H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 204,58, 73,82, 18,95, 17,89, 12,14; EIMS m/z 187 [M-изо-Pr]⁺.

[0093] Пример 1C, стадия 2: получение (2S,3R)-2-((триизопропилсилил)окси)гекс-5-ен-3-ола.

[0094] К раствору (+)-Ipc₂-аллилборана (25,0 мл, 25,0 ммоль, 1 M в пентане) в Et₂O (100 мл) при -78°С добавляли раствор (S)-2-((триизопропилсилил)окси)пропаналя (4,61 г, 20,0 ммоль) в Et₂O (60 мл) в течение 1,5 ч, и реакционную смесь перемешивали при -78°С еще 1,5 ч, обрабатывали MeOH (50 мл) и перемешивали в течение 5 мин. Смесь обрабатывали буфером pH 7 (70 мл), нагревали до 0°С, и обрабатывали 30% водн. H₂O₂ (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2,5 ч, давали медленно нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 ч. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали Et₂O (3×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→15% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,00 г, 87%) в виде прозрачного слегка окрашенного в розовый цвет масла: ИК (чистого) 3480, 2943, 2866, 1463, 1067, 881 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 5,85 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,22-4,97 (м, 2H), 3,93 (квд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 3,70 (ддт, J=8,3, 5,7, 2,9 Гц, 1H), 2,34 (д, J=2,6 Гц, 1H), 2,30-2,09 (м, 2H), 1,14 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,12-1,03 (м, 21H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₁₅H₃₃O₂Si, 274,2270; найдено, 274,2274.

[0095] Пример 1D: получение (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола.

[0096] К раствору LAH (48,0 мл, 24,0 ммоль, 0,5M в Et₂O) при 0°С добавляли (S)-этил 2-(бензилокси)пропаноат (5,00 г, 24,0 ммоль), по каплям в течение 10 минут, и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч, медленно гасили, последовательно добавляя H₂O (900 мкл), 1н NaOH (900 мкл) и воду (2,7 мл). Полученную взвесь перемешивали в течение 10 мин при комнатной температуре, обрабатывали Na₂SO₄, и смесь фильтровали через Целит®. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, 24,1 ммоль, 100%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,26 (м, 5H), 4,65 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,6 Гц, 1H), 3,74-3,56 (м, 2H), 3,49 (ддд, J=11,5, 7,0, 4,6 Гц, 1H), 2,21 (дд, J=7,9, 4,6 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,46, 128,48, 127,75, 127,73, 75,57, 70,82, 66,36, 15,89; EIMS m/z 166.

[0097] Пример 1E: получение (1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола и (1R,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(тиофен-2-ил)пропан-1-ола.

[0098] К раствору тиофен-2-иллития (4,00 мл, 4,00 ммоль, 1 M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH₄; 1,30 мл, 2,60 ммоль, 2 M в ТГФ) в ТГФ (10 мл) при -10°С по каплям добавляли чистый (S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-(пирролидин-1-ил)пропан-1-он (0,527 г, 2,00 ммоль) (касательно получения см.: Pellicena, M.; Solsona, J. G.; Romea, P.; Urpi, F. Tetrahedron 2012, 68, 10338.) посредством шприцевого насоса в течение приблизительно 1 ч, со скоростью, при которой внутренняя температура поддерживалась ниже -5°С. Реакционный сосуд оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, и реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NH₄Cl. Водн. фазу экстрагировали Et₂O (3×). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанных в заголовке соединений (0,231 г, 41%, и 0,175 г, 31%, соответственно) в виде бесцветных масел:

[0099] основной: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,21 (м, 3H), 7,05-6,93 (м, 2H), 6,94-6,83 (м, 2H), 5,03 (т, J=4,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81 (с, 3H), 3,88-3,73 (м, 1H), 2,59 (д, J=4,4 Гц, 1H), 1,13 (д, J=6,3 Гц, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]⁺).

[00100] побочный: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,34-7,22 (м, 3H), 7,06-6,92 (м, 2H), 6,95-6,84 (м, 2H), 4,73 (дд, J=7,3, 2,7 Гц, 1H), 4,63 (д, J=10,9 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,0 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 3,67 (д кв., J=7,3, 6,2 Гц, 1H), 3,29 (д, J=2,8 Гц, 1H), 1,14 (д, J=6,1 Гц, 3H); ESIMS m/z 579 ([2M+Na]⁺).

[00101] Пример 2: получение (2S,3R,4S)-4-бензил-2-(бензилокси)гекс-5-ен-3-ола.

[00102] В круглодонную колбу добавляли бис(циклооктадиен)никель (0) (Ni(cod)₂; 0,168 г, 0,609 ммоль) и трициклогексилфосфин (P(C₆H₁₁)₃; 0,213 г, 0,761 ммоль), в инертной атмосфере (газообразный азот (N₂) стерильной камеры), и колбу закрывали крышкой и вынимали из стерильной камеры. Смесь разбавляли толуолом (22 мл) и при комнатной температуре добавляли 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (6,63 мл, 45,7 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°С на ледяной бане и обрабатывали чистым (E)-бута-1,3-диен-1-илбензолом (4,76 г, 36,5 ммоль) по каплям в течение 10 минут. Смесь убирали от ледяной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до -78°С на бане сухой лед/ацетон и обрабатывали (S)-2-(бензилокси)пропаналем (5,00 г, 30,5 ммоль), а затем BF₃·OEt₂ (0,376 мл, 3,05 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи и гасили, обрабатывая MeOH (5 мл). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,95 г, 99%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,30 (м, 3H), 7,32-7,25 (м, 1H), 7,25-7,21 (м, 2H), 7,20-7,11 (м, 4H), 5,45 (ддд, J=17,2, 10,3, 9,5 Гц, 1H), 4,93 (дд, J=10,3, 1,8 Гц, 1H), 4,79 (ддд, J=17,2, 1,9, 0,7 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,76 (ддд, J=9,2, 3,2, 2,2 Гц, 1H), 3,56 (квд, J=6,3, 3,1 Гц, 1H), 3,19 (дд, J=13,3, 3,5 Гц, 1H), 2,58 (дд, J=13,4, 9,3 Гц, 1H), 2,39 (дт, J=9,2, 3,4 Гц, 1H), 2,37 (д, J=2,3 Гц, 1H), 1,17 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 139,92, 138,48, 137,37, 129,81, 128,46, 127,94, 127,70, 127,66, 125,76, 117,21, 76,22, 73,78, 70,56, 48,44, 37,63, 12,21; ESIMS m/z 319 (([M+Na]⁺)).

[00103] Пример 3: получение (2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-феноксигекс-5-ен-3-ола.

[00104] К раствору 3-пропоксипроп-1-ена (5,77 г, 57,6 ммоль) в ТГФ (87 мл) при -78°С медленно добавляли раствор втор-бутиллития (втор-BuLi; 37,4 мл, 52,4 ммоль, 1,4 M в циклогексане), и полученный раствор перемешивали в течение 40 мин при -78°С, обрабатывали метоксибис((2S,3R)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил)бораном (16,57 г, 52,4 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение дополнительных 2,5 ч. Реакционную смесь нагревали до 0°С и гасили при 0°С, медленно добавляя водн. 1 н гидроксид натрия (NaOH; 63 мл), а затем 30% водн. перекись водорода (H₂O₂; 21 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали Et₂O (3×), и объединенные органические экстракты промывали H₂O и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Полученное сырое масло очищали дистилляцией в приборе Kugelrohr (температура (T)=60°С, 0,4-0,6 миллиметров (мм) рт. ст.) с получением указанного в заголовке соединения (10,6 г, 77%) в виде слегка желтого масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,33 (м, 4H), 7,32-7,26 (м, 1H), 5,76 (ддд, J=17,2, 10,4, 7,5 Гц, 1H), 5,28 (ддд, J=8,9, 1,8, 0,9 Гц, 1H), 5,28-5,22 (м, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 3,83 (ддт, J=7,5, 4,5, 0,9 Гц, 1H), 3,58 (p, J=6,1 Гц, 1H), 3,53-3,43 (м, 2H), 3,18 (дт, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 2,42 (д, J=5,8 Гц, 1H), 1,62-1,45 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,90 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,59, 135,88, 128,34, 127,77, 127,54, 118,33, 80,16, 76,18, 74,70, 70,69, 70,47, 23,01, 15,25, 10,70; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₁₆H₂₅O₃, 265,1798; найдено, 265,1793.

[00105] Пример 4A: получение (S)-2-(бензилокси)пропилизобутирата.

[00106] К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (500 мг, 3,01 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли триэтиламин (NEt₃; 839 микролитров (мкл), 6,02 ммоль), DMAP (36,7 мг, 0,301 ммоль) и изобутирил хлорид (473 мкл, 4,51 ммоль), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в водн. 1н HCl (20 мл), фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×20 мл). Органические экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением желтого масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (687 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,26 (м, 5H), 4,61 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,18-4,04 (м, 2H), 3,76 (пд, J=6,3, 4,6 Гц, 1H), 2,58 (п, J=7,0 Гц, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,19 (д, J=2,3 Гц, 3H), 1,17 (д, J=2,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 176,98, 138,51, 128,37, 127,60, 127,58, 72,71, 71,04, 67,16, 34,00, 19,01, 18,99, 16,99; ESIMS m/z 237 (([M+H]⁺)).

[00107] Пример 4B: получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензола.

[00108] К раствору (2S,3R,4S)-2-(бензилокси)-4-(4-фторбензил)гекс-5-ен-3-ола (3 г, 9,54 ммоль) в безводном толуоле (48 мл) добавляли N-циклогексил-N-метилциклогексанамин (3,04 мл, 14,3 ммоль), Ph₃Bi(OAc)₂ (7,73 г, 14,3 ммоль) и диацетат меди (Cu(OAc)₂; 0,347 г, 1,91 ммоль). Полученную суспензию синего цвета нагревали и перемешивали при 50°С в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой из Целита® и упаривали. Полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,77 г, 74%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,38-7,18 (м, 7H), 7,09-6,99 (м, 2H), 6,996,84 (м, 5H), 5,62 (дт, J=17,2, 9,7 Гц, 1H), 4,96 (дд, J=10,3, 1,7 Гц, 1H), 4,83 (д, J=17,2 Гц, 1H), 4,61 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,44 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,32 (т, J=5,5 Гц, 1H), 3,82 (p, J=6,1 Гц, 1H), 3,09 (дд, J=13,5, 4,1 Гц, 1H), 2,71 (дт, J=9,7, 5,0 Гц, 1H), 2,57 (дд, J=13,3, 9,8 Гц, 1H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 162,06, 160,45, 159,51, 138,48, 138,05, 135,87, 135,85, 130,84, 130,79, 129,44, 128,35, 127,67, 127,55, 120,92, 117,28, 116,31, 114,82, 114,68, 82,38, 75,70, 70,67, 48,55, 35,96, 15,11; ESIMS m/z 413 (([M+Na]⁺)).

[00109] Пример 4C: получение 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола.

[00110] К суспензии трет-бутоксида калия (KOt-Bu; 314 мг, 2,80 ммоль) в безводном N,N-диметилформамиде (ДМФ; 2 мл) при комнатной температуре добавляли (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль), и полученный оранжевый раствор перемешивали в течение 5 мин, обрабатывали 1-хлор-3-фторбензолом (643 мкл, 6,00 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 60°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасили ледяной уксусной кислотой (HOAc; 300 мкл), разбавляли гексаном (2 мл), и полученную суспензию очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (637 мг, 92%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3065, 2949, 2866, 1590, 1474, 1452 см^-1; ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,30 (м, 2H), 7,29-7,26 (м, 3H), 7,14 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=8,2, 2,1 Гц, 2H), 4,61 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,49 (д, J=11,8 Гц, 1H), 4,23 (дд, J=7,4, 3,7 Гц, 1H), 3,70 (квд, J=6,3, 3,7 Гц, 1H), 2,30-2,12 (м, 1H), 1,851,74 (м, 1H), 1,71-1,64 (м, 1H), 1,66-1,46 (м, 4H), 1,45-1,35 (м, 1H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,23-1,15 (м, 1H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,99, 138,48, 134,62, 130,03, 128,33, 127,51, 127,48, 120,72, 116,88, 114,73, 85,07, 76,56, 70,85, 42,16, 29,40, 28,98, 25,46, 25,12, 14,78.

[00111] Пример 4D: получение 4-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-(циклопропилметокси)-пропил)-1,1՚-бифенила.

[00112] К раствору (1R,2S)-1-([1,1՚-бифенил]-4-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (272 мг, 0,854 ммоль) в безводном ДМФ (2,8 мл) при 0°С добавляли гидрид натрия (NaH; 59,8 мг, 1,50 ммоль, 60 масс.% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин. Смесь отставляли с ледяной бани, перемешивали в течение дополнительных 15 мин, снова охлаждали до 0°С и обрабатывали (бромметил)циклопропаном (84 мкл, 0,854 ммоль). Через 10 мин реакционный сосуд отставляли с ледяной бани, и смесь нагревали до и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили, добавляя H₂O, а затем перемешивали в течение 10 мин, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали Et₂O (3×), и объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (251 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,64-7,60 (м, 2H), 7,57 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,48-7,32 (м, 5H), 7,24-7,19 (м, 3H), 7,10-7,06 (м, 2H), 4,46 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,30 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,27 (д, J=6,4 Гц, 1H), 3,64 (p, J=6,2 Гц, 1H), 3,28-3,20 (м, 2H), 1,32 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,45 (м, 2H), 0,22-0,10 (м, 2H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 141,03, 140,33, 139,54, 138,60, 128,75, 128,18, 128,14, 127,67, 127,30, 127,18, 127,06, 126,73, 84,36, 78,56, 73,75, 71,47, 16,71, 10,74, 3,18, 2,83; ESIMS m/z 395 (([M+Na]⁺)).

[00113] Пример 4E: получение (S)-(((1-(трет-бутокси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

[00114] К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,80 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (9,0 мл) при комнатной температуре добавляли ди-трет-бутил дикарбонат (Boc₂O; 985 мг, 4,51 ммоль) и трифторметансульфонат скандия (Sc(OTf)₃; 89 мг, 0,180 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь обрабатывали дополнительным количеством Boc₂O (400 мг), и смесь нагревали до и перемешивали при 40°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (223 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,40-7,29 (м, 4H), 7,29-7,23 (м, 1H), 4,63 (с, 2H), 3,64 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,48 (дд, J=9,2, 5,7 Гц, 1H), 3,27 (дд, J=9,2, 5,6 Гц, 1H), 1,23-1,16 (м, 12H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 139,13, 128,26, 127,61, 127,33, 74,56, 72,84, 71,21, 66,08, 27,52, 17,70; ESIMS m/z 245 (([M+Na]⁺)).

[00115] Пример 4F: получение ((((1R,2S)-1-циклопентил-1-((2-метилаллил)окси)пропан-2-ил)окси)метил)бензола.

[00116] К суспензии KOt-Bu (314 мг, 2,80 ммоль) в безводном ДМФ (2 мл) добавляли (1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропан-1-ол (469 мг, 2,00 ммоль). Полученный оранжевый раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, обрабатывали 3-бром-2-метилпроп-1-еном (605 мкл, 6,00 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 60°С в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь гасили ледяной HOAc (300 мкл), разбавляли гексаном (2 мл), и полученную суспензию очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→8% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 83%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3066, 2947, 2865, 1726, 1656, 1452 см^-1; ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, J=4,3 Гц, 4H), 7,31-7,23 (м, 1H), 4,98 (дт, J=2,3, 1,2 Гц, 1H), 4,85-4,78 (м, 1H), 4,58 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,52 (д, J=12,0 Гц, 1H), 4,23 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,96 (д, J=12,0 Гц, 1H), 3,58 (квд, J=6,4, 2,7 Гц, 1H), 3,32 (дд, J=8,1, 2,6 Гц, 1H), 2,01-1,88 (м, 1H), 1,88-1,79 (м, 1H), 1,76 (д, J=1,3 Гц, 3H), 1,66-1,57 (м, 3H), 1,54-1,45 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 1H), 1,22 (д, J=6,3 Гц, 3H), 1,20-1,12 (м, 1H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 143,21, 139,04, 128,29, 127,38, 127,33, 111,68, 85,41, 77,83, 76,21, 70,61, 42,49, 29,89, 29,64, 25,44, 25,21, 19,90, 14,25.

[00117] Пример 4G: получение ((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-метоксипропил)адамантана.

[00118] К раствору (1R,2S)-1-(адамантан-1-ил)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (0,550 г, 1,831 ммоль) в CH₂Cl₂ (7,32 мл) при 0°С добавляли протонную губку Proton Sponge® (0,785 г, 3,66 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (0,406 г, 2,75 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 6 ч. Добавляли дополнительное эквивалентное количество Proton Sponge® и тетрафторбората триметилоксония, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщ. NaHCO₃, фазы разделяли, и продукты экстрагировали из водной фазы CH₂Cl₂ (2×). Объединенные органические фазы промывали 1н NaHSO₄ (2×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографией (SiO₂, 0→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (501 мг, 87%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2899,51, 1451,42, 1105,09, 1091,88 см-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,31 (м, 5H), 4,53 (д, J=11,9 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,9 Гц, 1H), 3,73 (квд, J=6,2, 2,2 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 2,84 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,03-1,85 (д, J=3,4 Гц, 3H), 1,81-1,47 (м, 12H), 1,24 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 138,99, 128,30, 127,48, 127,35, 91,85, 75,25, 70,22, 61,34, 38,89, 37,27, 37,18, 28,40, 15,91; HRMS-ESI m/z (([M+Na]⁺)) вычислено для C₂₁H₃₀NaO₂, 337,2138; найдено, 337,2143.

[00119] Пример 4H: получение ((((2S)-1-(циклопент-2-ен-1-илокси)пропан-2-ил)окси)-метил)бензола.

[00120] К раствору (S)-2-(бензилокси)пропан-1-ола (300 мг, 1,81 ммоль), DPPF (100 мг, 0,180 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (83 мг, 0,090 ммоль) в безводном ТГФ (9 мл) при 65°С добавляли трет-бутил циклопент-2-ен-1-ил карбонат (665 мг, 3,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 7 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→16% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (192 мг, 0,826 ммоль, 45,7%) в виде светло-желтого масла. Данные ¹Н ЯМР и ¹³С ЯМР показывали, что продуктом являлась смесь 1:1 диастереомеров, как показано дополнительными сигналами углерода, представленных в спектре ¹³C: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,42-7,30 (м, 4H), 7,30-7,19 (м, 1H), 6,01 (дтд, J=5,6, 2,2, 1,1 Гц, 1H), 5,91-5,81 (м, 1H), 4,70-4,53 (м, 3H), 3,78-3,64 (м, 1H), 3,54 (ддд, J=11,3, 9,9, 5,8 Гц, 1H), 3,41 (ддд, J=9,8, 7,4, 5,1 Гц, 1H), 2,56-2,42 (м, 1H), 2,32-2,20 (м, 1H), 2,20-2,07 (м, 1H), 1,86-1,72 (м, 1H), 1,20 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 139,02, 135,64, 135,60, 130,86, 130,78, 128,28, 127,61, 127,60, 127,37, 85,27, 74,24, 74,22, 72,52, 72,46, 71,17, 31,10, 31,09, 29,66, 29,60, 17,56, 17,54; ESIMS m/z 255,3 (([M+Na]⁺)).

[00121] Пример 5: получение 3-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-1,1՚-бифенила.

[00122] Смесь 1-(((2S,3R)-2-(бензилокси)-4-этилгексан-3-ил)окси)-3-бромбензола (555 мг, 1,418 ммоль), карбоната натрия (Na₂CO₃; 451 мг, 4,25 ммоль) и фенилборной кислоты (501 мг, 4,11 ммоль) в диоксане (5,3 мл) и H₂O (1,8 мл) деоксигенировали в слабом вакууме и снова заполняли N₂ (3×), и дегазированную смесь обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh₃)₄; 164 мг, 0,142 ммоль). Процедуру дегазирования повторяли, и смесь нагревали до и перемешивали при 80°С в течение 4 ч, охлаждали до комнатной температуры и разбавляли H₂O (20 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (20 мл). Органическую фазу сушили, пропуская через картридж для разделения фаз и затем упаривали. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→5% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (540 мг, 98%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2961, 2931, 2873, 1595, 1569, 1476 см^-1; ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,58-7,51 (м, 2H), 7,42-7,37 (м, 2H), 7,36-7,27 (м, 7H), 7,23 (дд, J=2,5, 1,7 Гц, 1H), 7,14 (ддд, J=7,6, 1,7, 1,0 Гц, 1H), 6,97 (ддд, J=8,2, 2,6, 0,9 Гц, 1H), 4,63 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,48 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,42 (т, J=5,1 Гц, 1H), 3,82 (квд, J=6,2, 5,2 Гц, 1H), 1,75-1,56 (м, 2H), 1,46-1,35 (м, 3H), 1,30 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,89 (т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,44, 142,57, 141,18, 138,56, 129,60, 128,66, 128,30, 127,62, 127,46, 127,24, 127,13, 119,38, 114,98, 114,77, 81,99, 75,43, 70,76, 43,00, 22,36, 21,44, 15,70, 11,85, 11,44.

[00123] Пример 6A, стадия 1: получение (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола.

[00124] К раствору 9-борабицикло[3.3.1]нонана (9-BBN; 17,90 мл, 8,95 ммоль, 0,5 M в ТГФ) добавляли 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-винилпентил)-4-фторбензол (2,33 г, 5,97 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, охлаждали до 0°С и обрабатывали каплями водн. 2н NaOH (11,9 мл, 23,9 ммоль), а затем 30% водн. H₂O₂ (2,44 мл, 23,9 ммоль). Смесь убирали от холодной бани и перемешивали в течение 45 мин, снова охлаждали до 0°С и гасили, добавляя насыщ. водн. бисульфит натрия (NaHSO₃). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (3×20 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографии на колонке (SiO₂, 4→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (2,32 г, 95%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36 (д, J=4,5 Гц, 4H), 7,34-7,27 (м, 1H), 7,27-7,18 (м, 2H), 7,11-7,03 (м, 2H), 6,97-6,87 (м, 3H), 6,85-6,76 (м, 2H), 4,67 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,31 (дд, J=7,5, 2,4 Гц, 1H), 3,97-3,80 (м, 1H), 3,56 (p, J=6,0 Гц, 2H), 3,00 (дд, J=13,8, 6,2 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=13,8, 8,7 Гц, 1H), 2,29 (пд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 1,76-1,61 (м, 1H), 1,58-1,48 (м, 2H), 1,28 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 162,54, 160,11, 158,77, 138,25, 136,81, 136,78, 130,72, 130,64, 129,60, 128,47, 127,96, 127,76, 120,95, 115,63, 115,13, 114,92, 81,00, 75,19, 70,83, 61,34, 39,38, 35,90, 33,50, 16,82; ESIMS m/z 431 (([M+Na]⁺)).

[00125] Пример 6A, стадия 2a: получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола.

[00126] К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-фторбензил)-4-феноксигексан-1-ола (390 мг, 0,955 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) при 0°С добавляли N¹,N¹,N⁸,N⁸-тетраметилнафталин-1,8-диамин (614 мг, 2,86 ммоль), а затем тетрафторборат триметилоксония (282 мг, 1,91 ммоль), и смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и гасили, добавляя водн. 1н HCl (10 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×10 мл). Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали до маслянистого твердого продукта, которое суспендировали в гексане, фильтровали через Целит® и концентрировали с получением масла. Полученное масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (239 мг, 59%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35 (д, J=4,1 Гц, 4H), 7,30 (дт, J=9,1, 4,5 Гц, 1H), 7,22 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,08 (дд, J=8,2, 5,7 Гц, 2H), 6,98-6,87 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,65 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,41 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,32 (дд, J=7,0, 2,5 Гц, 1H), 3,85 (p, J=6,2 Гц, 1H), 3,29 (т, J=6,8 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,01 (дд, J=13,8, 5,9 Гц, 1H), 2,56 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 1H), 1,59-1,47 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 161,27 (д, J=243,4 Гц), 159,11, 138,44, 136,89 (д, J=3,2 Гц), 130,65 (д, J=7,7 Гц), 129,46, 128,38, 127,76, 127,59, 120,70, 115,73, 114,93 (д, J=21,0 Гц), 81,11, 75,18, 71,07, 70,74, 58,39, 39,20, 35,38, 30,20, 16,67; ESIMS m/z 423 (([M+H]⁺)).

[00127] Пример 6A, стадия 2b: получение 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-(трет-бутокси)этил)-3-феноксипентил)-4-метоксибензола.

[00128] К раствору (3S,4R,5S)-5-(бензилокси)-3-(4-метоксибензил)-4-феноксигексан-1-ола (1,99 г, 4,73 ммоль) и (R)-2-бензил 1-трет-бутил азиридин-1,2-дикарбоксилата (1,44 г, 5,21 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (20 мл) при 0°С добавляли Sc(OTf)₃ (0,233 г, 0,473 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 40 мин и затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение ночи при таянии льда. Смесь гасили насыщ. водн. NaHCO₃ (25 мл), разделяли между H₂O (25 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×25 мл), и объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали до бесцветного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→25% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг, 14%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,34 (д, J=4,4 Гц, 4H), 7,33-7,26 (м, 1H), 7,21 (т, J=8,0 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (т, J=8,6 Гц, 3H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,45-4,36 (м, 2H), 3,86 (p, J=6,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 3H), 3,32-3,18 (м, 2H), 2,99 (дд, J=13,9, 5,8 Гц, 1H), 2,54 (дд, J=13,9, 8,8 Гц, 1H), 2,37-2,22 (м, 1H), 1,66 (д кв., J=14,0, 7,0 Гц, 1H), 1,60-1,46 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,08 (с, 9H); ¹³С ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 159,44, 157,75, 138,64, 133,45, 130,26, 129,37, 128,32, 127,68, 127,47, 120,52, 115,94, 113,63, 81,62, 75,33, 72,50, 70,73, 60,26, 55,29, 39,62, 35,32, 31,25, 27,51, 16,62; ESIMS m/z 499 (([M+Na]⁺)).

[00129] Пример 6B, стадия 1: получение (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола.

[00130] Раствор (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и NaHCO₃ (12,3 мг, 0,147 ммоль) в безводном MeOH (0,44 мл) и CH₂Cl₂ (14 мл) обрабатывали озоном (O₃) при -78°С до тех пор, пока бесцветный раствор не становился синим. Реакционную смесь продували кислородом (O₂) до обесцвечивания, обрабатывали дополнительным количеством MeOH (4 мл), а затем NaBH₄ (167 мг, 4,41 ммоль), и затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь гасили H₂O, разбавляли CH₂Cl₂, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали. Полученный сырой осадок очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (458 мг, 91%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3453, 2934, 2875, 1597, 1493, 1237 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,36-7,22 (м, 7H), 7,06-7,02 (м, 2H), 6,97-6,91 (м, 1H), 4,63 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,51-4,44 (м, 2H), 3,95-3,87 (м, 1H), 3,79-3,66 (м, 3H), 3,60-3,49 (м, 2H), 2,08-2,04 (м, 1H), 1,60-1,51 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,86 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 345 (([M+H]⁺)).

[00131] Пример 6B, стадия 2: получение (((2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-1-метокси-2-пропоксипентан-3-ил)окси)бензола.

[00132] Раствор (2S,3S,4S)-4-(бензилокси)-3-фенокси-2-пропоксипентан-1-ола (452 мг, 1,31 ммоль), Proton Sponge® (1687 мг, 7,87 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (485 мг, 3,28 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, и реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NaHCO₃, разбавляли CH₂Cl₂, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂, и объединенные органические фазы промывали 1M водн. HCl (3×), промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (370 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2930, 2875, 1597, 1493, 1237 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,21 (м, 7H), 7,08-7,03 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,64 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,50-4,44 (м, 2H), 4,02-3,93 (м, 1H), 3,89-3,83 (м, 1H), 3,64-3,56 (м, 1H), 3,54-3,48 (м, 1H), 3,47-3,39 (м, 2H), 3,24 (с, 3H), 1,63-1,53 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); ESIMS m/z 359 (([M+H]⁺)).

[00133] Пример 6C: получение (((1S,4R,5S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

[00134] К раствору (((2S,3S,4S)-2-(бензилокси)-4-пропоксигекс-5-ен-3-ил)окси)бензола (500 мг, 1,47 ммоль) и диэтилцинка (Et₂Zn; 1 M в гексане, 14,7 мл, 14,7 ммоль) в Et₂O (10 мл) при 0°С по каплям добавляли дийодметан (CH₂I₂; 2,37 мл, 29,4 ммоль), и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры в течение 15 минут и перемешивали в течение 2 д. При 0°С добавляли избыток Et₂Zn (5,0 мл, 5,0 ммоль) и CH₂I₂ (0,83 мл, 10,3 ммоль), и реакционную смесь нагревали до и перемешивали при 45°С 20 ч. Реакционную смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NH₄Cl и экстрагировали Et₂O. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над MgSO₄, фильтровали, концентрировали и очищали колоночной хроматографией (SiO₂, градиент гексан/EtOAc) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 22%) в виде бесцветного масла: ИК (чистого) 2932, 2874, 1597, 1493, 1239, 1084 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 7H), 7,09-7,04 (м, 2H), 6,94-6,88 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,47 (д, J=11,4 Гц, 1H), 4,35 (дд, J=7,3, 2,9 Гц, 1H), 4,08-4,00 (м, 1H), 3,82-3,74 (м, 1H), 3,35-3,28 (м, 1H), 2,98 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H), 1,66-1,55 (м, 2H), 1,26 (д, J=6,2 Гц, 3H), 0,98-0,85 (м, 4H), 0,70-0,62 (м, 1H), 0,49-0,41 (м, 1H), 0,38-0,30 (м, 1H), 0,21-0,13 (м, 1H); HRMS-ESI (m/z) [M]⁺ вычислено для C₂₃H₃₀O₃, 354,2195; найдено, 354,2195.

[00135] Пример 7, стадия 1: получение (2S,3R)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола.

[00136] К раствору (((2S,3R,E)-2-(бензилокси)гекс-4-ен-3-ил)окси)бензола (740 мг, 2,62 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (11 мл) и MeOH (1,2 мл) добавляли 2 капли 1% раствора Cудана III в CH₂Cl₂. Полученный розовый раствор охлаждали до -78°С и в реакционную смесь барботировали O₃ до исчезновения розового цвета. Раствор продували O₂ в течение 5 мин, помещали в атмосферу N₂ и обрабатывали NaBH₄ (297 мг, 7,86 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи, разбавляли CH₂Cl₂ (10 мл) и гасили насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл). Фазы разделяли, водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×10 мл), и объединенные органические фазы сушили, пропуская через картридж для разделения фаз и упаривали. Полученное сырое вещество очищали флэш-хроматографией (SiO₂, 0→60% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (610 мг, 85%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,37-7,25 (м, 7H), 7,01-6,92 (м, 3H), 4,67 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,23 (прибл. дт, J=6,0, 4,5 Гц, 1H), 3,97-3,84 (м, 3H), 2,30 (прибл. т, J=6,4 Гц, 1H), 1,31 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,01, 138,07, 129,66, 128,49, 127,82, 127,81, 121,49, 116,16, 81,18, 75,24, 71,51, 62,02, 16,82; ESIMS m/z 273 (([M+H]⁺)).

[00137] Пример 7, стадия 2a: получение (((2S,3R)-3-(бензилокси)-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола.

[00138] К раствору (2S,3R)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (150 мг, 0,551 ммоль) в ДМФ (2,7 мл) при 0°С добавляли NaH (44,1 мг, 1,10 ммоль, 60 масс.% в минеральном масле), и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, отставляли от холодной бани и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, обрабатывали пропил 4-метилбензолсульфонатом (237 мкл, 1,24 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь гасили, добавляя насыщ. водн. NH₄Cl (7 мл), разбавляли Et₂O (10 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали Et₂O (2×10 мл), и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором (5 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→30% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, 72%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,35-7,22 (м, 7H), 7,03-6,90 (м, 3H), 4,67-4,54 (м, 2H), 4,36 (прибл. тд, J=5,1, 3,9 Гц, 1H), 3,89 (квд, J=6,4, 5,0 Гц, 1H), 3,80-3,67 (м, 2H), 3,41 (прибл. тд, J=6,7, 2,6 Гц, 2H), 1,64-1,50 (м, 2H), 1,29 (д, J=6,4 Гц, 3H), 0,89 (прибл. т, J=7,4 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,67, 138,64, 129,41, 128,32, 127,69, 127,51, 121,09, 116,52, 80,85, 74,38, 73,30, 71,46, 69,48, 22,87, 16,26, 10,58; ESIMS m/z 315 (([M+H]⁺)).

[00139] Пример 7, стадия 2b: получение (((2S,3R)-3-(бензилокси)-1-феноксибутан-2-ил)окси)бензола.

[00140] К раствору (2S,3R)-3-(бензилокси)-2-феноксибутан-1-ола (290 мг, 1,06 ммоль) в CH₂Cl₂ (5,3 мл) добавляли диацетат меди (19,3 мг, 0,106 ммоль) и Ph₃Bi(OAc)₂ (654 мг, 1,17 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали через слой из Целита®, промывали CH₂Cl₂ (2×10 мл) и концентрировали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→35% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (290 мг, 76%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,24 (м, 9H), 7,04-6,83 (м, 6H), 4,66 (д, J=11,7 Гц, 1H), 4,61-4,50 (м, 2H), 4,34-4,21 (м, 2H), 4,01 (квд, J=6,3, 5,3 Гц, 1H), 1,36 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,72, 158,40, 138,34, 129,53, 129,43, 128,37, 127,80, 127,62, 121,44, 120,93, 116,56, 114,70, 80,25, 74,09, 71,58, 66,73, 16,46; ESIMS m/z 371 (([M+Na]⁺)).

[00141] Пример 8A: получение (1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ола.

[00142] К раствору 1-((1R,2S)-2-(бензилокси)-1-циклопентилпропокси)-3-хлорбензола (630 мг, 1,83 ммоль) в смеси этанола (EtOH; 6,1 мл) и циклогексана (3,0 мл) добавляли 10% палладий на угле (Pd/C; 97 мг, 0,091 ммоль), и полученную суспензию нагревали до и перемешивали при 65°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита®, и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (476 мг, 97%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3351, 2951, 2867, 1590, 1473, 1427, 1228 см^-1; ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 7,17 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,3 Гц, 1H), 6,94-6,87 (м, 2H), 4,21 (дд, J=8,0, 3,4 Гц, 1H), 3,99 (квд, J=6,4, 3,3 Гц, 1H), 2,21-2,07 (м, 1H), 1,87-1,77 (м, 1H), 1,70 (дтд, J=11,7, 7,6, 3,8 Гц, 1H), 1,66-1,44 (м, 5H), 1,38-1,30 (м, 1H), 1,27 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,31-1,19 (м, 1H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 160,86, 134,83, 130,23, 121,13, 116,87, 114,59, 86,65, 69,41, 42,15, 29,68, 29,22, 25,23, 25,03, 17,85.

[00143] Пример 8B: получение (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ола.

[00144] Сосуд Парра наполняли суспензией ((((2S,3R,4S)-4-бензил-3-((2-метилаллила)окси)гекс-5-ен-2-ил)окси)метил)бензола (1,85 г, 5,28 ммоль) и 10% Pd/C (0,056 г, 0,53 ммоль) в EtOH (10 мл), и сосуд помещали в вакуум и снова наполняли газообразным водородом (H₂; 3×). Сосуд помещали в шейкер Парра и в системе нагнетали давление до 50 футов на квадратный дюйм (psi) H₂ и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Целит®, и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, 97%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,24 (м, 2H), 7,22 -7,14 (м, 3H), 3,96 (г, J=6,3 Гц, 1H), 3,39 (дд, J=8,6, 6,3 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=8,6, 6,6 Гц, 1H), 3,21-3,17 (м, 1H), 3,05 (дд, J=13,8, 4,6 Гц, 1H), 2,44 (дд, J=13,8, 9,8 Гц, 1H), 1,86 (м, 2H), 1,76 (д, J=5,6 Гц, 1H), 1,45-1,24 (м, 2H), 1,25 (д, J=6,3 Гц, 3H), 0,95 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (100 МГц, CDCl₃) δ 142,04, 129,13, 128,19, 125,59, 83,76, 79,27, 68,23, 42,93, 35,69, 29,24, 22,76, 19,54, 19,50, 19,02, 11,30; [α]=3,048 (2,1 г/100 мл, CHCl₃).

[00145] Пример 8C: получение (2S,3R)-4-(циклопентилметил)-3-(циклопропилметокси)гексан-2-ола.

[00146] К раствору 1-((2S,3R,4S)-4-(бензилокси)-2-(2-метоксиэтил)-3-феноксипентил)-4-фторбензола (215 мг, 0,509 ммоль) в EtOAc (5 мл) добавляли 5% Pd/C (54,2 мг, 0,025 ммоль), и реакционный сосуд помещали в вакуум и снова заполняли H₂ (3×). Смесь помещали в приблизительно 1 атм H₂ (баллонный) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (176 мг, 99%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,21 (м, 2H), 7,21-7,14 (м, 2H), 7,02-6,85 (м, 5H), 4,26 (дд, J=6,2, 3,9 Гц, 1H), 4,11 (г, J=6,2 Гц, 1H), 3,40-3,24 (м, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,11 (дд, J=13,9, 5,5 Гц, 1H), 2,55 (дд, J=14,0, 9,0 Гц, 1H), 2,37-2,23 (м, 1H), 1,80-1,66 (м, 2H), 1,66-1,54 (м, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 161,31 (д, J=243,7 Гц), 159,11, 136,75 (д, J=3,2 Гц), 130,55 (д, J=7,7 Гц), 129,57, 120,97, 115,83, 115,07 (д, J=21,0 Гц), 82,44, 70,82, 68,31, 58,46, 39,14, 35,48, 30,06, 20,18; ESIMS m/z 333 (([M+H]⁺)).

[00147] Пример 8D: получение (1S,2S)-1-фенокси-1-(тиофен-2-ил)пропан-2-ола.

[00148] К раствору 2-((1S,2S)-2-((4-метоксибензил)окси)-1-феноксипропил)тиофена (0,223 г, 0,630 ммоль) в смеси CH₂Cl₂ (3 мл) и H₂O (0,3 мл) при 0°С добавляли 4,5-дихлор-3,6-диоксоциклогекса-1,4-диен-1,2-дикарбонитрил (0,150 г, 0,661 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили дополнительным количеством водн. 1н NaOH (0,66 мл) и разбавляли CH₂Cl₂ (10 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×10 мл). Объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали, упаривали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→20% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (116 мг, 75%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3390, 2923, 2851, 2865, 1597 см^-1; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,16 (м, 3H), 7,07 (ддд, J=3,5, 1,2, 0,7 Гц, 1H), 7,03-6,88 (м, 4H), 5,26 (д, J=4,9 Гц, 1H), 4,28-4,09 (м, 1H), 2,08 (д, J=4,9 Гц, 1H), 1,29 (д, J=6,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 157,60, 140,58, 129,43, 126,59, 126,50, 125,94, 121,60, 116,21, 80,60, 70,73, 18,33.

[00149] Пример 8E: получение (2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ола.

[00150] К раствору (((2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил)окси)триизопропилсилана (4,04 г, 11,1 ммоль) в ТГФ (56 мл) при 0°С добавляли фторид тетра-N-бутил аммония (TBAF; 14,7 мл, 14,7 ммоль, 1 M в ТГФ) в течение 5 минут, и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч, выливали в насыщ. водн. NH₄Cl (100 мл), и разбавляли EtOAc (100 мл). Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (2×100 мл). Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→25% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (1,91 г, 83%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (чистого) 3419, 2977, 2872, 1454, 1069, 696 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,20 (м, 5H), 5,87 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,1 Гц, 1H), 5,18-5,09 (м, 1H), 5,06 (ддт, J=10,1, 2,2, 1,2 Гц, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,55 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,00-3,82 (м, 1H), 3,40 (ддд, J=7,3, 5,2, 3,8 Гц, 1H), 2,41 (дтт, J=14,3, 7,1, 1,4 Гц, 1H), 2,33-2,23 (м, 1H), 2,21 (с, 1H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₁₃H₁₉O₂, 207,1380; найдено, 207,1372.

[00151] Пример 8F: получение (2S,3R)-3-(п-толилокси)бутан-2-ола

[00152] К раствору 4-(((2S,3R)-3-(бензилокси)бутан-2-ил)окси)-2-хлор-1-метилбензола (330 мг, 1,08 ммоль) в EtOH (11 мл) добавляли NEt₃ (0,30 мл, 2,17 ммоль), 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль), и реакционный сосуд помещали в вакуум и снова наполняли H₂ (3×). Смесь перемешивали в H₂ в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтровали через слой из Целита® и концентрировали с получением маслянистого твердого вещества. Остаток суспендировали в CH₂Cl₂ (20 мл), промывали 1н HCl (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением 312 мг бесцветного масла, которое растворяли в смеси 2:1 EtOH:циклогексан (10 мл), обрабатывали 10% Pd/C (58 мг, 0,054 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 65°С в течение 20 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через слой из Целита® и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (188 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3391, 2977, 2923, 1613, 1585, 1508, 1450, 1373, 1287, 1232, 1167, 1082, 1050, 1008, 993, 935, 901, 813, 746 см^-1; ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,91-6,68 (м, 2H), 4,27 (квд, J=6,3, 3,3 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=6,2, 3,3 Гц, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,07 (с, 1H), 1,25 (д, J=5,6 Гц, 3H), 1,23 (д, J=5,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 155,35, 130,51, 130,00, 116,18, 77,60, 69,37, 20,48, 17,83, 13,45.

[00153] Пример 8G: получение (2S,3S,4S)-4-циклопропил-3-фенокси-4-пропоксибутан-2-ола.

[00154] Стальной реактор для работы с высоким давлением наполняли раствором (((1S,4R,5S)-3-(бензилокси)-1-циклопропил-1-пропоксибутан-2-ил)окси)бензола (112 мг, 0,316 ммоль) в EtOH (10 мл), 10% Pd/C типа Degussa (17 мг, 0,016 ммоль) и 3 капель AcOH, и реактор наполняли H₂ под давлением 600 psi и нагревали до и энергично перемешивали при 50°С в течение 14 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита®, концентрировали, и остаток разбавляли EtOAc и промывали насыщ. водн. NaHCO₃. Водную фазу дополнительно экстрагировали EtOAc, и объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с выходом соединения, указанного в заголовке (66,0 мг, 79%) в виде бесцветного масла: ИК (чистого) 3448, 2963, 2932, 1597, 1492, 1238, 1079 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,31-7,25 (м, 2H), 7,01-6,98 (м, 2H), 6,98-6,93 (м, 1H), 4,34-4,25 (м, 1H), 4,20 (дд, J=7,0, 3,3 Гц, 1H), 3,80-3,72 (м, 1H), 3,47-3,40 (м, 1H), 3,33 (д, J=4,2 Гц, 1H), 3,11 (дд, J=8,2, 3,3 Гц, 1H), 1,66-1,57 (м, 2H), 1,27 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,14-1,04 (м, 1H), 0,93 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,71-0,63 (м, 1H), 0,53-0,45 (м, 1H), 0,45-0,38 (м, 1H), 0,26-0,14 (м, 1H); HRMS-ESI (m/z) [M]⁺ вычислено для C₁₆H₂₄O₃, 264,1725; найдено, 264,1723.

[00155] Пример 9, стадия 1: получение (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола

[00156] К раствору изопропилмагний хлорида (62 мл, 125 ммоль, 2 M в ТГФ) и боргидрида лития (LiBH₄; 41 мл, 81 ммоль, 2 M в ТГФ) в безводном ТГФ (350 мл) при -5°С по каплям добавляли (R)-метил 2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-карбоксилат (10 г, 62 ммоль) со скоростью, при которой температура сохранялась ниже 5°С. Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение ночи, охлаждали до 0°С и медленно гасили, добавляя H₂O. Фазы разделяли и водн. фазу экстрагировали Et₂O. Органические фазы объединяли, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до бесцветного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,07 г, 47%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 4,21-4,10 (м, 1H), 4,02 (дд, J=8,0, 6,5 Гц, 1H), 3,76 (дд, J=8,0, 7,2 Гц, 1H), 3,23 (дт, J=6,2, 5,3 Гц, 1H), 2,13 (д, J=6,3 Гц, 1H), 1,76-1,62 (м, 1H), 1,44 (с, 3H), 1,38 (с, 3H), 0,98 (д, J=6,8 Гц, 6H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 109,17, 76,86, 76,30, 66,55, 31,56, 26,60, 25,44, 19,41, 17,49; ESIMS m/z 174 (([M+H]⁺)).

[00157] Пример 9, стадия 2: получение (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана.

[00158] К раствору (R)-1-((R)-2,2-диметил-1,3-диоксалан-4-ил)-2-метилпропан-1-ола (5,62 г, 32,3 ммоль) в безводном ДМФ (32 мл) одной порцией добавляли KOt-Bu (4,34 г, 38,7 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре, обрабатывали 1-хлор-3-фторбензолом (10,3 мл, 97 ммоль) и нагревали до и перемешивали при 55°С в течение приблизительно 3 ч. К смеси добавляли дополнительное количество KOt-Bu (1,8 г, 16,1 ммоль) и 1-хлор-3-фторбензола (3,45 мл, 32,3 ммоль) и перемешивание при 55°С продолжали до тех пор, пока данные тонкослойной хроматографии (ТСХ) не указывали полное расходование исходного вещества. Реакционную смесь распределяли между Et₂O и H₂O, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали H₂O (2×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→5% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (8,97 г, 98%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,16 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,03 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,93-6,86 (м, 2H), 4,37 (дт, J=7,6, 6,4 Гц, 1H), 4,07-4,00 (м, 2H), 3,68 (т, J=7,9 Гц, 1H), 1,98-1,85 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H), 0,99 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,96, 134,64, 130,08, 121,03, 116,81, 114,66, 109,40, 83,92, 65,99, 30,69, 26,41, 25,58, 19,84, 17,35; EIMS m/z 284.

[00159] Пример 9, стадия 3: получение (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана.

[00160] К раствору (R)-4-((R)-1-(3-хлорфенокси)-2-метилпропил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (9,44 г, 33,1 ммоль) в абсолютном этаноле (95 мл) добавляли 5% Pd/C (3,53 г, 1,66 ммоль) и NEt₃ (13,1 мл, 99 ммоль), и в течение нескольких минут в раствор барботировали H₂. Реакционную смесь помещали в атмосферу H₂ (баллонный) под давлением приблизительно 1 (атм) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали через Целит®, промывали Et₂O, и фильтрат промывали водн. 0,1н HCl (3×), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения (7,12 г, 86%) в виде бесцветного масла, ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,28-7,22 (м, 2H), 7,00 (дт, J=7,9, 1,1 Гц, 2H), 6,92 (тт, J=7,3, 1,1 Гц, 1H), 4,39 (дт, J=7,8, 6,1 Гц, 1H), 4,09-3,98 (м, 2H), 3,71 (т, J=8,0 Гц, 1H), 2,01-1,91 (м, 1H), 1,45 (с, 3H), 1,37 (с, 3H), 1,03 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,00 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,19, 129,35, 120,85, 116,27, 109,23, 83,12, 65,99, 30,74, 26,43, 25,67, 19,83, 17,76; EIMS m/z 250.

[00161] Пример 10, стадия 1: получение (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола.

[00162] К раствору (R)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (7,1 г, 28,4 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли водн. 1н HCl (50 мл), и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи и разбавляли Et₂O. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали Et₂O. Объединенные органические фазы затем последовательно промывали насыщ. водн. NaHCO₃ и насыщенным солевым раствором, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали. Сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (5,44 г, 91%) в виде белого твердого вещества: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,30-7,20 (м, 2H), 6,99-6,90 (м, 3H), 4,14 (дд, J=5,8, 4,3 Гц, 1H), 3,97-3,88 (м, 1H), 3,68-3,55 (м, 2H), 2,71 (д, J=6,4 Гц, 1H), 2,51 (т, J=5,8 Гц, 1H), 2,15-2,04 (м, 1H), 0,99 (д, J=6,8, 1,6 Гц, 6H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 159,62, 129,63, 121,25, 115,99, 82,58, 72,12, 64,12, 30,01, 19,44, 18,03; EIMS m/z 210.

[00163] Пример 10, стадии 2, 3a и 3b: получение (R)-3-метил-2-феноксибутан-1-ола и (3S,4R)-5-метил-4-феноксигексан-3-ола.

Стадия 2:

[00164] К раствору (2R,3R)-4-метил-3-феноксипентан-1,2-диола (0,5 г, 2,38 ммоль) в CH₂Cl₂ (4 мл) и насыщ. водн. NaHCO₃ (1 мл) добавляли перйодат натрия (2,034 г, 9,51 ммоль), и смесь энергично перемешивали до тех пор, пока данные ТСХ не показывали полное расходование диола. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат промывали H₂O, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного альдегида, (R)-3-метил-2-феноксибутаналя, который использовали без дополнительной очистки.

Стадия 3a:

[00165] К раствору сырого (R)-3-метил-2-феноксибутанaля (~1 ммоль) в MeOH (3,3 мл) одной порцией добавляли NaBH₄ (76 мг, 2,0 ммоль), и смесь перемешивали до тех пор, пока данные ТСХ не показывали расходование альдегида. Реакционную смесь осторожно гасили насыщ. водн. NH₄Cl (10 мл), разбавляли CH₂Cl₂, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (2×), и объединенные органические фазы сушили, пропуская через картридж для разделения фаз. Растворитель упаривали, и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→15% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг, 94%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,24 (м, 2H), 7,00-6,91 (м, 3H), 4,15 (тд, J=6,1, 3,6 Гц, 1H), 3,88-3,73 (м, 2H), 2,14-2,01 (м, 1H), 1,80 (дд, J=7,3, 5,6 Гц, 1H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 158,86, 129,57, 121,18, 116,35, 83,94, 62,27, 29,25, 18,62, 18,09; ESIMS m/z 181 (([M+H]⁺)).

Стадия 3b:

[00166] К раствору этилмагнийбромида (EtMgBr; 3,99 мл, 4 ммоль, 1 M в ТГФ) в ТГФ при -78°С добавляли раствор сырого (R)-3-метил-2-феноксибутанaля (~2 ммоль) в ТГФ (6 мл), и смесь перемешивали до тех пор, пока данные ТСХ не показывали расходование альдегида. Реакционную смесь осторожно гасили насыщ. водн. NH₄Cl, разбавляли Et₂O, и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали Et₂O, и объединенные органические фазы сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток очищали флэш-хроматографией на колонке (SiO₂, 0→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (187 мг, 45%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,29-7,22 (м, 2H), 7,00-6,96 (м, 2H), 6,95-6,89 (м, 1H), 4,11 (т, J=5,3 Гц, 1H), 3,80-3,71 (м, 1H), 2,15-2,03 (м, 1H), 1,76-1,64 (м, 1H), 1,57 (д, J=4,5 Гц, 1H), 1,49 (ддд, J=14,3, 9,6, 7,2 Гц, 1H), 1,02 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (т, J=7,5 Гц, 3H), 0,97 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,03, 129,50, 120,80, 116,01, 85,65, 73,83, 29,86, 25,33, 19,88, 18,19, 10,36; EIMS m/z 208.

[00167] Пример 11, стадия 1: получение (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаната.

[00168] К раствору (S)-2,2-диметил-4-((R)-2-метил-1-феноксипропил)-1,3-диоксолана (1,45 г, 5,79 ммоль) в смеси CH₃CN (17 мл), тетрахлорида углерода (CCl₄; 17 мл) и H₂O (25 мл) добавляли ортойодную кислоту (H₅IO₆; 6,60 г, 29,0 ммоль), и полученную бесцветную смесь энергично перемешивали в течение 26 ч, обрабатывали хлоридом рутения(III) (RuCl₃; 0,024 г, 0,12 ммоль) и энергично перемешивали в течение 80 мин. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, гасили, добавляя насыщ. водн. NaHSO₃ (100 мл), и разбавляли EtOAc (150 мл). Фазы разделяли, и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до желтого масла, которое растворяли в смеси MeOH (8 мл) и бензола (22 мл). Полученный раствор обрабатывали триметилсилилдиазометаном (5,79 мл, 11,6 ммоль, 2 M в Et₂O), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель и легко летучие компоненты упаривали с получением желтого масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→4% этилацетат в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (671 мг, 56%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,33-7,19 (м, 2H), 7,03-6,93 (м, 1H), 6,93-6,81 (м, 2H), 4,38 (д, J=5,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 2,41-2,19 (м, 1H), 1,09 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,06 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,91, 158,23, 129,54, 121,49, 115,07, 81,63, 51,99, 31,71, 18,62, 17,85; ESIMS m/z 209 (([M+H]⁺)).

[00169] Пример 11, стадия 2: получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола.

[00170] К раствору (R)-метил 3-метил-2-феноксибутаноата (671 мг, 3,22 ммоль) в безводном Et₂O (16 мл) добавляли метилмагнийбромид (3,22 мл, 9,67 ммоль, 3 M в Et₂O) при 0°С, и сосуд отставляли от охлаждающей бани и нагревали до комнатной температуры. Через 2 ч реакционную смесь гасили, добавляя H₂O (20 мл), разбавляли EtOAc (20 мл), и смесь обрабатывали 2 M HCl до тех пор, пока смесь не становилась прозрачной и двухфазной. Фазы разделяли, и водн. фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Органические фазы объединяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и упаривали с получением масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→10% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (526 мг, 78%) в виде прозрачного бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,32-7,22 (м, 2H), 7,03-6,95 (м, 2H), 6,95-6,88 (м, 1H), 4,05 (д, J=3,4 Гц, 1H), 2,17 (С, 1H), 2,13 (ддп, J=10,3, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 1,29 (с, 3H), 1,26 (с, 3H), 1,05 (д, J=6,8 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,9 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 160,53, 129,52, 120,78, 115,80, 87,85, 73,82, 29,86, 27,90, 25,53, 22,79, 17,62; ESIMS m/z 209 (([M+H]⁺)).

[00171] Пример 12A: получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)-пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соединение 737).

[00172] К раствору (1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ола (160 мг, 0,807 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,0 мл) добавляли (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропанoвую кислоту (Boc-Ala-OH; 168 мг, 0,888 ммоль) и DMAP (9,86 мг, 0,081 ммоль), а затем гидрохлорид N¹-((этилимино)метилен)-N³,N³-диметилпропан-1,3-диамина (EDC; 309 мг, 1,61 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем концентрировали с получением желтого масла. Сырое вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→12% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (189 мг, 63%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3362, 2951, 2869, 1714, 1500, 1451 см^-1; ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 5,10-4,96 (м, 2H), 4,34 -4,22 (м, 1H), 3,54 (дд, J=9,8, 7,0 Гц, 1H), 3,30 (дд, J=9,8, 6,8 Гц, 1H), 3,16 (дд, J=8,4, 2,5 Гц, 1H), 1,95-1,81 (м, 3H), 1,71-1,59 (м, 3H), 1,57-1,49 (м, 3H), 1,45 (с, 9H), 1,38 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,12-1,01 (м, 1H), 0,56-0,46 (м, 2H), 0,24-0,17 (м, 2H); ESIMS m/z 370 (([M+H]⁺)).

[00173] Пример 12B: получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (соединение 728).

[00174] К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ола (480 мг, 2,30 ммоль), DMAP (845 мг, 6,91 ммоль), Sc(OTf)₃ (680 мг, 1,38 ммоль) и Boc-Ala-OH (1,31 г, 6,91 ммоль) в CH₂Cl₂ (23 мл) при 0°С добавляли N,N՚-метандиилиденбис(пропан-2-амин) (DIC; 1,12 мл, 7,26 ммоль), и реакционную смесь нагревали до кипения с обратным холодильником и перемешивали при этой температуре в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 24 ч. Смесь фильтровали через слой из Целита®, и фильтрат промывали 0,1н HCl (30 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и упаривали с получением смеси 1:1 диастереоизомеров указанного в заголовке соединения (219 мг, 24%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для одного диастереомера δ 7,33-7,17 (м, 2H), 7,03-6,82 (м, 3H), 4,86 (с, 1H), 4,64 (дд, J=16,5, 4,4 Гц, 1H), 4,20-3,90 (м, 1H), 2,18-2,03 (м, 1H), 1,59-1,51 (м, 6H), 1,44 (с, 9H), 1,17 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 1,5 Гц, 3H), 1,01 (дд, J=6,8, 1,6 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 172,48, 172,34, 160,23, 160,18, 155,11, 155,04, 129,47, 129,46, 120,69, 120,63, 115,70, 115,64, 86,67, 86,45, 84,13, 83,93, 79,61, 79,57, 49,94, 49,85, 29,60, 29,54, 28,34, 28,33, 23,56, 23,42, 22,59, 22,56, 22,45, 22,38, 18,37, 18,31, 18,30, 18,25; ESIMS m/z 380 (([M+H]⁺)).

[00175] Пример 13, стадия 1: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутокскарбонил)амино)пропаноата (соединение 34 и соединение 131).

[00176] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (129,6 мг, 0,343 ммоль) в CH₃CN (3,4 мл) добавляли DMAP (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc₂O (225 мг, 1,030 ммоль), и полученную светло-оранжевую реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь обрабатывали дополнительным количеством DMAP (62,9 мг, 0,515 ммоль) и Boc₂O (225 мг, 1,030 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением коричневого/красного масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→20% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (176,6 мг, 97%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2981, 2940, 1739, 1696, 1642, 1455 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,22 (м, 10H), 5,90-5,75 (м, 1H), 5,17-4,90 (м, 4H), 4,68 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,53 (д, J=11,4 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J=7,5, 5,3, 3,3 Гц, 1H), 2,39-2,18 (м, 2H), 1,51 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); ESIMS m/z 500 (([M+Na]⁺)).

[00177] Пример 13, стадия 2: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (исходное соединение: соединение 131).

[00178] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (154,6 мг, 0,324 ммоль) и NaHCO₃ (2,72 мг, 0,032 ммоль) в смеси безводного CH₂Cl₂ (3,1 мл) и безводного MeOH (99 мкл) добавляли 5 капель 1% раствора Судана III в CH₂Cl₂. Реакционную смесь охлаждали до -78°С и в раствор барботировали O₃ до тех пор, пока он не становился прозрачным и бесцветным. Смесь продували O₂ в течение нескольких мин, продували N₂ в течение нескольких мин, разбавляли дополнительным количеством MeOH (1,2 мл), обрабатывали одной порцией NaBH₄ (36,7 мг, 0,971 ммоль), и полученный раствор оставляли нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Реакционную смесь гасили дополнительным количеством H₂O (20 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), и объединенные органические фазы сушили, пропускали через картридж для разделения фаз и упаривали до масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→100% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (132,6 мг, 81%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2981, 1734, 1694, 1455 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,39-7,27 (м, 5H), 5,10 (квд, J=6,5, 2,5 Гц, 1H), 4,98 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,77 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,50 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,81-3,63 (м, 3H), 2,09 (т, J=5,4 Гц, 1H), 1,82-1,62 (м, 2H), 1,52 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,27 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) (([M+Na]⁺)) вычислено для C₂₅H₃₉NNaO₈, 504,2568; найдено, 504,2567.

[00179] Пример 13, стадия 3: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-метоксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (продукт: соединение 132).

[00180] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)-5-гидроксипентан-2-ил-2-((ди-трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (133 мг, 0,275 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,76 мл) добавляли Proton Sponge^® (118 мг, 0,551 ммоль) и тетрафторборат триметилоксония (52,9 мг, 0,358 ммоль), и полученную бесцветную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную мутную смесь оранжевого цвета осторожно гасили, добавляя насыщ. водн. NaHCO₃ (20 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×20 мл), и объединенные органические фазы последовательно промывали водн. 1н HCl (2×20 мл) и насыщенным солевым раствором, сушили, пропуская через картридж для разделения фаз, и упаривали с получением масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→50% EtOAc в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 79%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 2980, 2936, 1739, 1696, 1455 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 7,41-7,20 (м, 5H), 5,07 (квд, J=6,5, 2,6 Гц, 1H), 4,97 (кв, J=6,9 Гц, 1H), 4,73 (д, J=11,3 Гц, 1H), 4,46 (д, J=11,3 Гц, 1H), 3,69 (ддд, J=8,7, 4,3, 2,6 Гц, 1H), 3,52-3,39 (м, 2H), 3,28 (с, 3H), 1,80-1,65 (м, 2H), 1,52 (д, J=6,9 Гц, 3H), 1,48 (с, 18H), 1,25 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+Na]⁺) вычислено для C₂₆H₄₁NNaO₈, 518,2724; найдено, 518,2718.

[00181] Пример 14A, стадии 1 и 2: получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 737, соединение 786 и соединение 845).

Стадия 1:

[00182] К раствору (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (189 мг, 0,512 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 мл) добавляли 4н раствор HCl в диоксане (2,6 мл, 10,2 ммоль), и смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали в потоке N₂ с получением промежуточного гидрохлорида хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия в виде белого твердого продукта: ESIMS m/z 340 ([M+H]⁺).

Стадия 2:

[00183] К раствору хлорида (S)-1-(((1R,2S)-1-циклопентил-1-(циклопропилметокси)пропан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия и 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (95,0 мг, 0,563 ммоль) в CH₂Cl₂ (3,4 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (294 мкл, 1,69 ммоль) и PyBOP (293 мг, 0,563 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель упаривали, и сырое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (118 мг, 55%) в виде белого твердого продукта: ¹Н ЯМР (300 МГц, CDCl₃) δ 12,13 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,2 Гц, 1H), 6,88 (дд, J=5,3, 0,6 Гц, 1H), 5,09 (квд, J=6,5, 2,3 Гц, 1H), 4,78-4,66 (м, 1H), 3,95 (с, 3H), 3,51 (дд, J=9,8, 6,9 Гц, 1H), 3,23 (дд, J=9,9, 6,8 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=8,5, 2,3 Гц, 1H), 2,01-1,72 (м, 2H), 1,75-1,45 (м, 6H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,46-1,29 (м, 1H), 1,28 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,11-0,96 (м, 1H), 0,55-0,41 (м, 2H), 0,15-0,06 (м, 2H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,45, 168,69, 155,40, 148,77, 140,50, 130,42, 109,46, 85,27, 77,27, 75,19, 56,09, 48,12, 42,50, 30,03, 29,15, 25,44, 25,11, 18,21, 13,72, 11,11, 2,87, 2,84; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₂₂H₃₃N₂O₆, 421,2333; найдено, 421,2331.

[00184] Пример 14B, стадии 1 и 2: получение (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноат (соединение 34, соединение 180 и соединение 333).

Стадия 1:

[00185] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (182 мг, 0,483 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,6 мл) при 0°С по каплям добавляли 2,2,2-трифторуксусную кислоту (ТФУ; 400 мкл, 5,19 ммоль) в течение 30 секунд, и полученную смесь оранжевого цвета нагревали до и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ (5 мл), промывали насыщ. водн. NaHCO₃ (5 мл), и фазы разделяли. Водн. фазу экстрагировали CH₂Cl₂ (3×5 мл), и объединенные органические слои сушили, пропуская через картридж для разделения фаз и концентрировали с получением промежуточного амина, (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 100%), в виде прозрачного бесцветного масла, которое использовали непосредственно в следующей стадии: HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₁₆H₂₄NO₃, 278,1751; найдено, 278,1752.

Стадия 2:

[00186] К раствору (S)-(2S,3R)-3-(бензилокси)гекс-5-ен-2-ил-2-аминопропаноата (135 мг, 0,487 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (99 мг, 0,584 ммоль) и PYBOP (304 мг, 0,584 ммоль) в CH₂Cl₂ (4,87 мл) в течение 45 секунд (сек) по каплям добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (305 мкл, 1,75 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь концентрировали, и полученное оранжевое/коричневое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 0→50% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (212 мг, 86%) в виде прозрачного бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3369, 3063, 2981, 2940, 2877, 1737, 1648, 1576, 1528, 1481, 1452, 1438 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,12 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,49 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,94 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,38-7,19 (м, 5H), 6,83 (дд, J=5,2, 2,6 Гц, 1H), 5,84 (ддт, J=17,2, 10,2, 7,0 Гц, 1H), 5,20-5,00 (м, 3H), 4,79-4,66 (м, 1H), 4,62 (д, J=11,5 Гц, 1H), 4,52 (д, J=11,5 Гц, 1H), 3,92 (с, 3H), 3,57 (ддд, J=7,2, 5,3, 3,5 Гц, 1H), 2,42-2,24 (м, 2H), 1,54 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,31 (д, J=6,5 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₂₃H₂₉N₂O₆, 429,2020; найдено, 429,2025.

[00187] Пример 14C, стадии 1 и 2: получение (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 4, соединение 146 и соединение 293).

Стадия 1:

[00188] К раствору (S)-(2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)-карбонил)амино)пропаноата (350 мг, 0,63 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли морфолин (0,63 мл, 7,2 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат упаривали с получением липкого белого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией с обратной фазой (C₁₈, CH₃CN в H₂O, буфер NaOAc) с получением промежуточного ацетата аминия, ацетата 1-(((2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил)окси)-1-оксопропан-2-аминия. Ацетат аминия растворяли в EtOAc (10 мл), промывали насыщ. водн. NaHCO₃, и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного амина, (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (90 мг, 43%, смесь 1,5:1 диастереомеров по амину, несущему углерод) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 7,31-7,22 (м, 2H), 7,21-7,12 (м, 3H), 5,22-5,09 (м, 1H), 3,52 (дкв., J=8,9, 7,0 Гц, 1H), 3,42 (тд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,30 (т, J=4,9 Гц, 1H), 3,24 (ддд, J=8,4, 6,4, 4,3 Гц, 1H), 2,98 (дт, J=13,8, 3,8 Гц, 1H), 2,43 (ддд, J=13,6, 9,9, 2,6 Гц, 1H), 1,92-1,81 (м, 1H), 1,72 (дп, J=15,7, 5,1 Гц, 1H), 1,58 (ушир., 2H), 1,40-1,24 (м, 2H), 1,34 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,31-1,27 (м, 3H), 0,94 (прибл. д, J=6,7 Гц, 6H), 0,87 (тд, J=7,5, 3,1 Гц, 3H).

Стадия 2:

[00189] К суспензии (2S,3R,4R)-4-бензил-3-изобутоксигексан-2-ил-2-аминопропаноата (0,09 г, 0,268 ммоль), 3-гидрокси-4-метоксипиколиновой кислоты (0,05 г, 0,295 ммоль) и PYBOP (0,209 г, 0,402 ммоль) в CH₂Cl₂ (1,5 мл) добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,141 мл, 0,805 ммоль), и полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водн. 1н HCl, и фазы разделяли. Органическую фазу промывали насыщ. водн. NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 30% EtOAc в гексане) с получением смеси 1,5:1 диастереомеров (по амину, несущему углерод) указанного в заголовке соединения (125 мг, 96%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 12,15 (прибл. дд, J=11,4, 0,5 Гц, 1H), 8,49 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,97 (дд, J=5,2, 3,5 Гц, 1H), 7,31-7,19 (м, 2H), 7,15 (м, 3H), 6,86 (д, J=5,1 Гц, 1H), 5,25-5,16 (м, 1H), 4,76-4,66 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,42 (дд, J=8,5, 6,4 Гц, 1H), 3,33 (кв. J=5,0 Гц, 1H), 3,22 (ддд, J=17,7, 8,5, 6,4 Гц, 1H), 2,97 (дд, J=13,8, 4,3 Гц, 1H), 2,42 (ддд, J=13,6, 10,0, 3,2 Гц, 1H), 1,89 -1,77 (м, 1H), 1,73 (пптт, J=10,2, 4,8 Гц, 1H), 1,56 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,39-1,25 (м, 2H), 1,37-1,22 (м, 3H), 0,96-0,81 (м, 9H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) для обоих диастереомеров δ 171,51, 171,44, 168,76, 168,70, 155,38, 155,37, 148,77, 141,54, 141,53, 140,50, 130,43, 129,14, 128,19, 128,17, 125,66, 125,64, 109,46, 81,72, 79,54, 79,50, 73,20, 73,19, 56,08, 48,10, 48,01, 43,62, 43,55, 35,39, 29,20, 22,18, 22,00, 19,51, 19,46, 18,32, 18,23, 15,54, 15,30, 10,82, 10,63; ESIMS m/z 487 (([M+H]⁺)).

[00190] Пример 14D, стадии 1 и 2: получение (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 728, соединение 779 и соединение 835).

Стадия 1:

[00191] К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)пропаноата (197 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли 2,6-лутидин (302 мкл, 2,60 ммоль), а затем триметилсилил трифтометансульфонат (281 мкл, 1,56 ммоль), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли MeOH (2,5 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и концентрировали с получением промежуточной соли амина, (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-аминопропаноат трифторметансульфоната (223 мг, 100%) в виде желтого масла: ESIMS m/z 280,4 (([M+H]⁺)).

Cтадия 2:

[00192] К раствору (R)-2,4-диметил-3-феноксипентан-2-ил 2-аминопропаноата трифторметансульфоната (223 мг, 0,519 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли 3-гидрокси-4-метоксипиколиновую кислоту (97 мг, 0,57 ммоль), PyBOP (297 мг, 0,571 ммоль) и основание Хунига (299 1,71 ммоль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, и остаток очищали колоночной хроматографией (SiO₂; 4→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 11%) в виде масла: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,18 (д, J=3,7 Гц, 1H), 8,40 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,99 (д, J=5,0 Гц, 1H), 7,26-7,17 (м, 2H), 6,96 (дд, J=7,8, 4,9 Гц, 2H), 6,92-6,80 (м, 2H), 4,67 (дд, J=19,2, 4,4 Гц, 1H), 4,47 (дп, J=29,2, 7,2 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,12 (ддт, J=13,8, 6,9, 3,3 Гц, 1H), 1,62-1,54 (м, 6H), 1,38-1,31 (м, 3H), 1,06 (дд, J=6,9, 2,2 Гц, 3H), 1,01 (д, J=6,8 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,32, 171,28, 168,62, 168,55, 160,11, 155,36, 148,73, 148,71, 140,47, 130,55, 129,48, 120,75, 120,66, 115,72, 115,58, 109,41, 87,27, 86,97, 84,10, 83,64, 56,07, 48,53, 48,44, 29,71, 29,60, 23,77, 23,46, 22,65, 22,43, 22,29, 18,33, 18,26, 18,01, 17,92; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₂₃H₃₁N₂O₆, 431,2177; найдено, 431,2187.

[00193] Пример 15: получение (S)-(1R,2S)-1-циклопентил-1-(п-тотилокси)пропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 843 и соединение 846).

[00194] Суспензию (S)-(1R,2S)-1-(2-хлор-4-метилфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (202 мг, 0,411 ммоль), 5% Pd/C (88 мг, 0,041 ммоль) и NEt₃ (172 мкл, 1,234 ммоль) в EtOH (8,2 мл) перемешивали в H₂ (баллонный) под давлением приблизительно 1 атм при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой из Целита®, и фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (166 мг, 88%) в виде белой пены: ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 12,11 (д, J=0,6 Гц, 1H), 8,38 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,96 (д, J=5,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 2H), 6,86 (д, J=5,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 5,15 (квд, J=6,5, 3,0 Гц, 1H), 4,64-4,49 (м, 1H), 4,28 (дд, J=8,2, 3,0 Гц, 1H), 3,94 (с, 3H), 2,24 (с, 3H), 2,18-2,04 (м, 1H), 1,91-1,78 (м, 1H), 1,78-1,64 (м, 2H), 1,62-1,40 (м, 5H), 1,37 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,24 (д, J=7,3 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (101 МГц, CDCl₃) δ 171,62, 168,64, 157,82, 155,35, 148,73, 140,43, 130,46, 130,34, 129,84, 116,30, 109,40, 83,42, 74,16, 56,07, 47,99, 42,21, 29,65, 29,01, 25,43, 25,10, 20,44, 17,67, 14,26; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₂₅H₃₃N₂O₆, 457,2333; найдено, 457,2335.

[00195] Пример 16A: получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-ацетокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 841 и соединение 920).

[00196] К раствору (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль), NEt₃ (58,1 мкл, 0,419 ммоль) и DMAP (5,12 мг, 0,042 ммоль) в CH₂Cl₂ (2,1 мл) при комнатной температуре добавляли ацетил хлорид (22,4 мкл, 0,314 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали, и полученное сырое масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (76 мг, 70%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,42 (д, J=8,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,01-6,96 (м, 1H), 6,93 (т, J=2,2 Гц, 1H), 6,85 (ддд, J=7,9, 1,9, 0,9 Гц, 1H), 6,80 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,13 (квд, J=6,5, 2,9 Гц, 1H), 4,63-4,54 (м, 1H), 4,31 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,39 (с, 3H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,82 (тд, J=10,1, 7,6, 4,9 Гц, 1H), 1,73 (квд, J=7,5, 3,4 Гц, 1H), 1,69-1,46 (м, 5H), 1,43-1,36 (м, 1H), 1,34 (д, J=6,5 Гц, 3H), 1,25 (д, J=7,2 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 172,16, 168,91, 162,37, 160,58, 159,44, 146,65, 141,43, 137,49, 134,72, 130,20, 121,15, 116,75, 114,47, 109,73, 83,60, 73,66, 56,29, 47,97, 42,12, 29,70, 28,93, 25,40, 25,07, 20,75, 18,01, 14,10; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₂₆H₃₂ClN₂O₇, 519,1893; найдено, 519,1888.

[00197] Пример 16B: получение (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-(ацетоксиметокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 841 и соединение 911).

[00198] К суспензии (S)-(1R,2S)-1-(3-хлорфенокси)-1-циклопентилпропан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (100 мг, 0,210 ммоль) и K₂CO₃ (58,0 мг, 0,419 ммоль) в ацетоне (2,1 мл) при комнатной температуре добавляли бромметил ацетат (28,8 мкл, 0,294 ммоль), и смесь нагревали до и перемешивали при 55°С в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель упаривали, и полученный сырой продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 1→40% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (53,9 мг, 47%) в виде бесцветного масла: ¹Н ЯМР (500 МГц, CDCl₃) δ 8,29-8,20 (м, 2H), 7,11 (т, J=8,1 Гц, 1H), 6,95-6,91 (м, 2H), 6,86 (ддд, J=8,0, 2,0, 0,9 Гц, 1H), 6,81 (ддд, J=8,4, 2,5, 0,9 Гц, 1H), 5,73 (с, 2H), 5,17-5,10 (м, 1H), 4,64-4,55 (м, 1H), 4,32 (дд, J=8,4, 3,0 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 2,17-2,09 (м, 1H), 2,07 (с, 3H), 1,87-1,79 (м, 1H), 1,78-1,70 (м, 1H), 1,70-1,64 (м, 1H), 1,57 (с, 4H), 1,42-1,36 (м, 1H), 1,36 (д, J=6,6 Гц, 3H), 1,26 (д, J=7,1 Гц, 3H); ¹³С ЯМР (126 МГц, CDCl₃) δ 172,25, 170,29, 162,95, 160,59, 160,27, 145,68, 144,04, 142,35, 134,72, 130,19, 121,15, 116,73, 114,53, 109,53, 89,58, 83,63, 73,63, 56,17, 48,18, 42,12, 29,71, 28,91, 25,39, 25,05, 20,87, 17,84, 14,10; HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₂₇H₃₄ClN₂O₈, 549,1998; найдено, 549,1997.

[00199] Пример 16C: получение (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-((2-этоксиацетокси)метокси)-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (соединение 326 и соединение 512).

[00200] К раствору (S)-(2S,3S,4S)-4-фенокси-3-пропоксигексан-2-ил-2-(3-гидрокси-4-метоксипиколинамидо)пропаноата (103 мг, 0,217 ммоль) в ацетоне (2 мл) добавляли Na₂CO₃ (46,0 мг, 0,434 ммоль), йодид натрия (NaI; 6,5 мг, 0,043 ммоль) и хлорметил 2-этоксиацетат (49,7 мг, 0,326 ммоль), и смесь нагревали до и перемешивали при 40°С в течение 6 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (SiO₂, 2→30% ацетон в гексане) с получением указанного в заголовке соединения (41,4 мг, 32%) в виде бесцветного масла: ИК (тонкая пленка) 3383, 2973, 2936, 2878, 1774, 1737, 1677 см^-1; ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃) δ 8,33 (д, J=7,8 Гц, 1H), 8,26 (д, J=5,4 Гц, 1H), 7,29-7,19 (м, 2H), 6,98-6,89 (м, 4H), 5,82 (д, J=1,0 Гц, 2H), 5,16 (квд, J=6,4, 4,2 Гц, 1H), 4,72-4,63 (м, 1H), 4,27-4,17 (м, 1H), 4,10 (с, 2H), 3,90 (с, 3H), 3,65-3,47 (м, 5H), 1,88-1,76 (м, 1H), 1,75-1,65 (м, 1H), 1,59 -1,49 (м, 2H), 1,42 (д, J=7,2 Гц, 3H), 1,36 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,23 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,00 (т, J=7,4 Гц, 3H), 0,87 (т, J=7,4 Гц, 3H); HRMS-ESI (m/z) ([M+H]⁺) вычислено для C₃₀H₄₃N₂O₁₀, 591,2912; найдено, 591,2913.

[00201] Пример A: Оценка фунгицидной активности: листовая пятнистость пшеницы (Zymoseptoria tritici, код Bayer SEPTTR):

[00202] Вещества технической чистоты растворяли в ацетоне, а затем смешивали с девятью объемами воды, содержащей 110 частей на миллион Triton X-100. Растворы фунгицидов наносили на саженцы пшеницы, используя автоматический распылитель, до стекания. Все растения, на которые осуществляли распыление, оставляли на сухом воздухе перед дальнейшей обработкой. Используя вышеуказанный способ оценивали все фунгициды на их активность по отношению ко всем целевым заболеваниям, если не указано иное. Также оценивали активность в отношении листовой пятнистости пшеницы и бурой ржавчины, используя нанесение частицами, в этом случае фунгициды быть в составах ЕС (эмульгируемые концентраты), содержащих в растворах для распыления 0,1% Trycol 5941.

[00203] Растения пшеницы (вид Yuma) проращивали из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% безгрунтовая смесь Metro до тех пор, пока полностью не вылезал первый лист, 7-10 саженцев на горшок. Эти растения инокулировали водной взвесью спор Zymoseptoria tritici либо до, либо после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали при 100%-ной относительной влажности (один день во влажной климатической камере, затем два-три дня в освещенной климатической камере при 20°С) для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 20°C для распространения заболевания. Когда симптомы болезни были полностью выражены на 1^ых листьях необработанных растений, уровни инфицирования оценивали по шкале от 0 до 100% степени тяжести заболевания.

Процент подавления болезни рассчитывали с использованием отношения степени тяжести заболевания на обработанных растениях относительно необработанных растений.

[00204] Пример B: Оценка фунгицидной активности: бурая ржавчина пшеницы (Puccinia triticina, синоним: Puccinia recondita f. sp. tritici, код Bayer PUCCRT):

[00205] Растения пшеницы (вид Yuma) проращивали из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% безгрунтовая смесь Metro до тех пор, пока полностью не вылезал первый лист, 7-10 саженцев на горшок. Эти растения инокулировали водной взвесью спор Puccinia triticina либо до, либо после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали во влажной климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 24°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов проводили, как описано в примере А.

[00206] Пример C: Оценка фунгицидной активности: септориоз колоса пшеницы (Leptosphaeria nodorum, код Bayer LEPTNO):

[00207] Растения пшеницы (вид Yuma) проращивали из семян в теплице в 50% минеральной почве/50% безгрунтовая смесь Metro до тех пор, пока полностью не вылезал первый лист, 7-10 саженцев на горшок. Эти растения инокулировали водной взвесью спор Leptosphaeria nodorum через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали при 100%-ной относительной влажности (один день во влажной климатической камере, затем два дня в освещенной климатической камере при 20°С) для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 20°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов проводили, как описано в примере А.

[00208] Пример D: Оценка фунгицидной активности: парша яблони (Venturia inaequalis; код Bayer VENTIN):

[00209] Саженцы яблони (сорт McIntosh) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок. В исследовании использовались саженцы с двумя растущими молодыми листьями наверху (более старые листья внизу растений обрезали). Растения инокулировали суспензией спор Venturia inaequalis через 24 часа после обработки фунгицидом и хранили в климатической камере при 22°C при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов, а затем помещали в теплицу при 20°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00210] Пример E: Оценка фунгицидной активности: мучнистая роса огурца (Erysiphe cichoracearum, код Bayer ERYSCI):

[00211] Саженцы огурцов (сорт Bush Pickle) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Растения инокулировали суспензией спор через 24 часа после обработки фунгицидом. После инокуляции растения оставляли в теплице при 20°C до тех пор, пока болезнь не распространялась полностью. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00212] Пример F: Оценка фунгицидной активности: церкоспороз свеклы (Cercospora beticola, код Bayer CERCBE):

[00213] Растения сахарной свеклы (сорт HH88) выращивали в безгрунтовой смеси Metro и постоянно обрезали для поддержания однородного размера растения перед исследованием. Растения инокулировали суспензией спор через 24 часа после обработки фунгицидом. Инокулированные растения поддерживали в климатической камере при 22°C в течение 48 часов, а затем инкубировали в теплице при 24°C под прозрачным пластиковым кожухом с донной вентиляцией, пока симптомы болезни полностью не распространялись. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00214] Пример G: Оценка фунгицидной активности: ржавчина сои (Phakopsora pachyrhizi; код Bayer PHAKPA):

[00215] Вещества с технической чистотой растворяли в ацетоне, а затем смешивали с девятью объемами воды, содержащей 0,011% Tween 20. Растворы фунгицидов наносили на саженцы сои, используя автоматический распылитель, до стекания. Все растения, на которые осуществляли распыление, оставляли на сухом воздухе перед дальнейшей обработкой.

[00216] Растения сои (сорт Williams 82) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок. Для исследования использовались двухнедельные рассады. Растения инокулировали либо за 3 дня до обработки фунгицидами, либо через 1 день после. Растения инкубировали в течение 24 часа в климатической камере при 22°C и 100%-ной относительной влажности, а затем помещали в теплицу при 23°C для распространения заболевания. Тяжесть заболевания оценивали на опрысканных листьях.

[00217] Пример H: Оценка фунгицидной активности: ринхоспориоз ячменя (Rhyncosporium secalis, код Bayer RHYNSE):

[00218] Саженцы ячменя (сорт Harrington) выращивали в безгрунтовой смеси Metro, 8-12 растений на горшок, и использовали в исследовании, когда первый лист появлялся полностью. Исследуемые растения инокулировали водной суспензией спор Rhyncosporium secalis через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали при комнатной температуре при 22°C и 100%-ной относительной влажности в течение 24 ч. Растения затем переносили в теплицу при 20°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00219] Пример I: Оценка фунгицидной активности: пирикуляриоз риса (Pyricularia oryzae; код Bayer PYRIOR):

[00220] Саженцы риса (сорт Japonica) размножали в безгрунтовой смеси Metro, 8-14 растений на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Исследуемые растения инокулировали водной суспензией спор Pyricularia oryzae через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали в климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в теплицу с температурой 24°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00221] Пример J: Оценка фунгицидной активности: альтернариоз томатов (Alternaria solani, код Bayer ALTESO):

[00222] Растения томатов (сорт Outdoor Girl) размножали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Тестируемые растения инокулировали водной суспензией спор Alternaria solani через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали в климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в оранжерею с температурой 22°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

[00223] Пример K: Оценка фунгицидной активности: антракноз огурцов (Colletotrichum lagenarium, код Bayer COLLLA):

[00224] Саженцы огурцов (сорт Bush Pickle) размножали в безгрунтовой смеси Metro, одно растение на горшок, и использовали в исследовании по достижении 12-14 дневного возраста. Исследуемые растения инокулировали водной суспензией спор Colletotrichum lagenarium через 24 ч после обработки фунгицидами. После инокуляции растения выдерживали в климатической камере при 22°С при 100%-ной относительной влажности в течение 48 часов для того, чтобы споры проросли и инфицировали лист. Затем растения переносили в оранжерею с температурой 22°C для распространения заболевания. Получение фунгицидной смеси, нанесение и оценку фунгицидов на опрысканных листьях проводили, как описано в примере А.

Таблица 1. Структура соединения, вид и способ получения

*№
cоед. Структура Получено в соответствии с примером: Вид 1 пример 1A; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 2 пример 1A; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 3 пример 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 4 пример 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 5 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 6 пример 1B, стадия 1; пример 3; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветный твердый продукт 7 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 8 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 9 пример 3; пример 4B; пример 6B, стадии 1-2; пример 8C; пример 12A бесцветное липкое масло 10 пример 3; пример 4B; пример 6B, стадии 1, 2; пример 8C; пример 12A бесцветное липкое масло 11 пример 3; пример 4B; пример 6B, стадии 1, 2; пример 8C; пример 12A бесцветное липкое масло 12 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A липкое масло 13 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A липкое масло 14 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 15 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 16 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 6A, стадии 1, 2b; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 17 пример 2; пример 4B; пример 6A, стадия 1; пример 7, стадия 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 18 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 19 пример 2; пример 4B; пример 6A, стадия 1; пример 7, стадия 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 20 пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 21 пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 22 пример 2; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 23 пример 2; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 24 пример 2; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 25 пример 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 26 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 8C; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 27 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4D; пример 8C; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 28 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветный полутвердый продукт 29 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 30 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 6A, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 31 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4B; пример 6A, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 32 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4A; пример 6A, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 33 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A белый твердый продукт 34 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло 35 пример 1C, стадии 1, 2; пример 8C; пример 4D; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло 36 пример 3; пример 4F; пример 8B; пример 12A желтое масло 37 пример 12A
(из (S)-1-(бензилокси)-пропан-2-оал) светло-желтое масло 38 пример 3; пример 4B; пример 6C пример 8G; пример 12A бледно-желтое масло 39 пример 1B, стадия 1; пример 2; пример 4D; пример 8C; пример 8D; пример 12A бледно-желтое масло 40 пример 2; пример 4D; пример 8B; пример 12A бледно-желтое масло 41 пример 1D; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 42 пример 1D; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 43 пример 1D; пример 4A; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 44 пример 1D; пример 4E; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 45 пример 1D; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 46 пример 1D; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 47 пример 1D; пример 4H; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 48 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 49 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 50 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 51 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 52 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 53 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 54 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 55 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 56 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 57 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 58 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A белый твердый продукт 59 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 60 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 61 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 62 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8C; пример 12A липкое масло 63 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 64 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 65 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 66 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 67 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 68 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 69 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 70 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск 71 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск 72 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск 73 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A липкий воск 74 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 75 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A белый твердый продукт 76 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 77 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 78 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 79 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 80 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 81 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 82 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 83 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A белый твердый продукт 84 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A белый твердый продукт 85 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 86 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 87 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 88 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое стекло 89 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое стекло 90 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A липкое масло 91 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8C; пример 12A Полутвердое вещество 92 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 93 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 94 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 95 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 96 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 97 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 98 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 99 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 100 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 101 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 102 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 103 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 104 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 105 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 106 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 107 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 108 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 109 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 110 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 111 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 112 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 113 пример 1A; пример 4C; пример 5; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 114 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 115 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 116 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 117 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 118 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 119 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 120 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 121 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 122 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 123 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 124 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A масло 125 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 126 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 127 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A белый твердый продукт 128 пример 1A; пример 4A; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 129 пример 1B, стадия 1; пример 3; пример 4B; пример 8D; пример 12A белый твердый продукт 130 пример 3; пример 4B; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 131 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8E; пример 12A; пример 13, стадия 1 прозрачное бесцветное масло 132 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8E; пример 12A; пример 13, стадии 1-3 прозрачное бесцветное масло 133 пример 2A; пример 3; пример 4C; пример 8C; бесцветное масло 134 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло 135 пример 1C, стадии 1, 2; пример 8C; пример 4B; пример 8E; пример 12A прозрачное бесцветное масло 136 пример 1C, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8E; пример 12A белое полу-кристаллическое вещество 137 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 138 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 139 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 140 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 141 пример 1A; пример 4A; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 142 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A желтое масло 143 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A масло 144 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 145 пример 14A, стадия 1 желтое масло 146 пример 14C, стадия 1 бесцветное масло 147 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 148 пример 14B, стадия 1 Жирное бесцветное масло 149 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 150 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 151 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 152 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 153 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 154 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое масло 155 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое масло 156 пример 14A, стадия 1 липкое масло 157 пример 14A, стадия 1 липкое масло 158 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 159 пример 14A, стадия 1 бесцветное стекло 160 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 161 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 162 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 163 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадии 1, 2a; пример 8C; пример 12A; пример 14 A, стадия 1 бесцветное масло 164 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадия 1, 2a; пример 8C; пример 12A; пример 14 A, стадия 1 бесцветное масло 165 пример 14B, стадия 1 светло-желтое масло 166 пример 14B, стадия 1 светло-желтое масло 167 пример 14B, стадия 1 светло-желтое масло 168 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадия 1, 2B; пример 8C; пример 12A; пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 169 пример 1B, стадии 1-4; пример 4B; пример 7, стадия 1, 2B; пример 8C; пример 12A; пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 170 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 171 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 172 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 173 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 174 пример 14B, стадия 1 светло-оранжевое масло 175 пример 14A, стадия 1 липкое масло 176 пример 14A, стадия 1 липкое масло 177 пример 14A, стадия 1 липкое масло 178 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 179 пример 14A, стадия 1 прозрачное бесцветное масло 180 пример 14B, стадия 1 прозрачное бесцветное масло 181 пример 14A, стадия 1 липкий твердый продукт 182 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое жирное масло 183 пример 14A, стадия 1 Грязно-белый липкий твердый продукт 184 пример 14A, стадия 1 бледно-желтое жирное масло 185 пример 14A, стадия 1 светло-желтое масло 186 пример 14A, стадия 1 - 187 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 188 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 189 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 190 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 191 пример 14A, стадия 1 масло 192 пример 14A, стадия 1 прозрачное бесцветное масло 193 пример 14A, стадия 1 белая пена 194 пример 14A, стадия 1 белая пена 195 пример 14A, стадия 1 белая пена 196 пример 14A, стадия 1 липкое масло 197 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 198 пример 14A, стадия 1 желто-коричневое твердое вещество 199 пример 14A, стадия 1 масло 200 пример 14A, стадия 1 масло 201 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 202 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 203 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 204 пример 14A, стадия 1 Пена 205 пример 14A, стадия 1 Пена 206 пример 14A, стадия 1 липкий твердый продукт 207 пример 14A, стадия 1 белый порошок 208 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 209 пример 14A, стадия 1 прозрачное стекло 210 пример 14A, стадии 1 прозрачное стекло 211 пример 14A, стадии 1 прозрачное стекло 212 пример 14A, стадии 1 прозрачное стекло 213 пример 14A, стадии 1 белый твердый продукт 214 пример 14A, стадии 1 белый твердый продукт 215 пример 14A, стадии 1 белый твердый продукт 216 пример 14A, стадия 1 белый порошок 217 пример 14A, стадия 1 белый порошок 218 пример 14A, стадия 1 белый порошок 219 пример 14A, стадия 1 белый порошок 220 пример 14A, стадия 1 белый порошок 221 пример 14A, стадия 1 белый порошок 222 пример 14A, стадия 1 белый порошок 223 пример 14A, стадия 1 белый порошок 224 пример 14A, стадия 1 белый порошок 225 пример 14A, стадия 1 белый порошок 226 пример 14A, стадия 1 белый порошок 227 пример 14A, стадия 1 белый порошок 228 пример 14A, стадия 1 липкое масло 229 пример 14A, стадия 1 липкое масло 230 пример 14A, стадия 1 липкое масло 231 пример 14A, стадия 1 липкое масло 232 пример 14A, стадия 1 липкое масло 233 пример 14A, стадия 1 липкое масло 234 пример 14A, стадия 1 липкое масло 235 пример 14A, стадия 1 липкое масло 236 пример 14A, стадия 1 липкое масло 231 пример 14A, стадия 1 липкое масло 238 пример 14A, стадия 1 липкое масло 239 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 240 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 241 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 242 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 243 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 244 пример 14A, стадия 1 липкий твердый продукт 245 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 246 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 247 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 248 пример 14A, стадия 1 желтое масло 249 пример 14A, стадия 1 желтое масло 250 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 251 пример 14A, стадия 1 масло 252 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 253 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 254 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 255 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество 256 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество 257 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество 258 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество 259 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 260 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 261 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество 262 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 263 пример 14A, стадия 1 Воскоподобное твердое вещество 264 пример 14A, стадия 1 прозрачное масло 265 пример 14A, стадия 1 Жирное бесцветное масло 266 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 267 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 268 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 269 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 270 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 271 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 272 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 273 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 274 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 275 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 276 пример 14B, стадия 1 желтое масло 277 пример 14A, стадия 1 желтое масло 278 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло 279 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 280 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 281 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 282 пример 14A, стадия 1 белая пена 283 пример 14A, стадия 1 белая пена 284 пример 14A, стадия 1 белая пена 285 пример 14A, стадия 1 белая пена 286 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 287 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 288 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 289 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 290 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 291 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 292 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 293 пример 14C, стадия 2 бесцветное масло 294 пример 14B, стадия 2 бесцветное масло 295 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 296 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 297 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 298 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 299 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 300 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 301 пример 14A, стадия 2 бледно-желтое масло 302 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 303 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 304 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 305 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 306 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 307 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 308 пример 14A, стадия 2 бесцветное полутвердое вещество 309 пример 3; пример 4B; пример 8B; пример 12A; пример 14A, стадии 1, 2 белая пена 310 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 311 пример 14B, стадия 2 прозрачное масло 312 пример 14B, стадия 2 Маслянистая белая пена 313 пример 14B, стадия 2 липкая белая пена 314 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 315 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 316 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 317 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 318 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 319 пример 14A, стадия 2 бесцветное полутвердое вещество 320 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 321 пример 14B, стадия 2 бесцветное масло 322 пример 14A, стадия 2 липкое масло 323 пример 14A, стадия 2 липкое масло 324 пример 14A, стадия 2 липкое масло 325 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 326 пример 14A, стадии 1, 2 светло-желтое масло 327 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 328 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 329 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 330 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 331 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 332 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 333 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 334 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 335 пример 14A, стадия 2 масло 336 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 337 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 338 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 339 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 340 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 341 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 342 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 343 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 344 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 345 пример 14A, стадия 2 Полутвердое вещество 346 пример 14A, стадия 2 белый порошок 347 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 348 пример 14A, стадия 2 липкий воск 349 пример 14A, стадия 2 липкий воск 350 пример 14A, стадия 2 белая пена 351 пример 14A, стадия 2 липкий воск 352 пример 14A, стадия 2 белая пена 353 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 354 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 355 пример 14A, стадия 2 липкое масло 356 пример 14A, стадия 2 липкое масло 357 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 358 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 359 пример 14A, стадия 2 липкое масло 360 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 361 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 362 пример 14A, стадия 2 липкий воск 363 пример 14A, стадия 2 липкий воск 364 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 365 пример 14A, стадия 2 белый порошок 366 пример 14A, стадия 2 белый порошок 367 пример 14A, стадия 2 белый порошок 368 пример 14A, стадия 2 белый порошок 369 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок 370 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок 371 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок 372 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок 373 пример 14A, стадия 2 белый порошок 374 пример 14A, стадия 2 белый порошок 375 пример 14A, стадия 2 Гигро-скопичный белый порошок 376 пример 14A, стадия 2 белый порошок 377 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 378 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 379 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 380 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 381 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 382 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 383 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 384 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 385 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 386 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 387 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 388 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 389 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 390 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 391 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 392 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 393 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 394 пример 14A, стадия 2 липкий твердый продукт 395 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 396 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 397 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 398 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 399 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 400 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 401 пример 14A, стадия 2 масло 402 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 403 пример 15 бесцветное масло 404 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 405 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 406 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 407 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 408 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 409 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 410 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 411 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 412 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 413 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 414 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 415 пример 14A, стадия 2 прозрачное масло 416 пример 3; пример 4B; пример 8C; пример 12A пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 417 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 418 пример 14A, стадия 2 бесцветное стекло 419 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 420 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 421 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 422 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 423 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 424 пример 14A, стадия 2 бесцветное стекло 425 пример 14A, стадия 2 прозрачное масло 426 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 427 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 428 пример 14A, стадия 2 белая пена 429 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 430 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 431 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 432 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 433 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 434 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 435 пример 14A, стадия 2 белый твердый продукт 436 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 437 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 438 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 439 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 440 пример 8B Густое
прозрачное масло 441 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 442 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 443 пример 16B бесцветное масло 444 пример 16B бесцветное масло 445 пример 16B бесцветное масло 446 пример 16B бесцветное масло 447 пример 16B бесцветное масло 448 пример 16B бесцветное масло 449 пример 16B бесцветное масло 450 пример 16A бледно-желтое масло 451 пример 16A бледно-желтое масло 452 пример 16A бледно-желтое масло 453 пример 16A бледно-желтое масло 454 пример 16B светло-желтое масло 455 пример 16B бледно-желтое масло 456 пример 16A бледно-желтое масло 457 пример 16B бесцветное масло 458 пример 16B бесцветное масло 459 пример 16B бесцветное масло 460 пример 16B бесцветное масло 461 пример 16B бесцветное масло 462 пример 16B бесцветное масло 463 пример 16B бесцветное масло 464 пример 16C бесцветное масло 465 пример 16C бесцветное масло 466 пример 16C бледно-желтое масло 467 пример 16A бледно-желтое масло 468 пример 16A Твердая белая пена 469 пример 16A Твердая белая пена 470 пример 16B липкий желтый твердый продукт 471 пример 16B желтое масло 472 пример 16A белый твердый продукт 473 пример 16A белый твердый продукт 474 пример 16A Слегка желтое масло 475 пример 16B светло-желтое полутвердое вещество 476 пример 16B бесцветное масло 477 пример 16B желтое масло 478 пример 16A белый твердый продукт 479 пример 16A желтое масло 480 пример 16A бесцветное масло 481 пример 16A желтое масло 482 пример 16A бесцветное масло 483 пример 16B белая пена 484 пример 16A бесцветное масло 485 пример 16A Грязно-белая пена 486 пример 16A оранжевое масло 487 пример 16A Грязно-белая пена 488 пример 16A Гигро-скопичный белый порошок 489 пример 16A Гигро-скопичный белый порошок 490 пример 16B светло-желтое масло 491 пример 16A светло-желтое масло 492 пример 16B светло-желтое полутвердое вещество 493 пример 16B бесцветное полутвердое вещество 494 пример 16A белый твердый продукт 495 пример 16A белый твердый продукт 496 пример 16A бесцветное масло 497 пример 16B желтое масло 498 пример 16B желтое масло 499 пример 16B желтое масло 500 пример 16B желтый твердый продукт 501 пример 16A белый твердый продукт 502 пример 16B бесцветное масло 503 пример 16B бесцветное масло 504 пример 16A бледно-желтое масло 505 пример 16B бесцветное масло 506 пример 16B бесцветное масло 507 пример 16A бесцветное масло 508 пример 16A бледно-желтое липкое масло 509 пример 16B бесцветное масло 510 пример 16B светло-желтое масло 511 пример 16A светло-желтое масло 512 пример 16C бесцветное масло 513 пример 16A белый твердый продукт 514 пример 16B желтое масло 515 пример 16B прозрачное бесцветное масло 516 пример 16B прозрачное бесцветное масло 517 пример 16C прозрачное бесцветное масло 518 пример 16A желтое масло 519 пример 16A желтое масло 520 пример 16B светло-желтое масло 521 пример 16A бесцветное масло 522 пример 16B желтое масло 523 пример 16C бесцветное масло 524 пример 16A липкое масло 525 пример 16B желтое масло 526 пример 16B бледно-желтое масло 527 пример 16B желтое масло 528 пример 16C бесцветное масло 529 пример 16A бесцветное масло 530 пример 16B желтое масло 531 пример 16C бесцветное масло 532 пример 16A бесцветное масло 533 пример 16B желтое масло 534 пример 16B желтое масло 535 пример 16B желтое масло 536 пример 16C светло-желтое масло 537 пример 16A светло-желтое масло 538 пример 16B бесцветное масло 539 пример 16B бесцветное масло 540 пример 16B бесцветное масло 541 пример 16A липкое масло 542 пример 16A светло-желтое масло 543 пример 16A липкий твердый продукт 544 пример 16A липкий твердый продукт 545 пример 16B липкий воск 546 пример 16B липкий воск 547 пример 16B белая пена 548 пример 16B липкий воск 549 пример 16B белая пена 550 пример 16B Вязкое масло 551 пример 16B липкое масло 552 пример 16B желтое масло 553 пример 16B бесцветное масло 554 пример 16B бесцветное масло 555 пример 16A бесцветное масло 556 пример 16B липкое масло 557 пример 16B липкое масло 558 пример 16B липкий воск 559 пример 16B липкий воск 560 пример 16B липкий воск 561 пример 16B бесцветное масло 562 пример 16B бесцветное масло 563 пример 16B бесцветное масло 564 пример 16B бесцветное масло 565 пример 16B бесцветное масло 566 пример 16A бесцветное масло 567 пример 16A бесцветное масло 568 пример 16A белый твердый продукт 569 пример 16A бесцветное масло 570 пример 16A белый твердый продукт 571 пример 16C бесцветное масло 572 пример 16C бесцветное масло 573 пример 16C бесцветное масло 574 пример 16B белый порошок 575 пример 16A белый порошок 576 пример 16B белый порошок 577 пример 16A белый порошок 578 пример 16B белый порошок 579 пример 16A белый порошок 580 пример 16B Гигроскопическое твердое
вещество 581 пример 16A белый порошок 582 пример 16B белый порошок 583 пример 16A белый порошок 584 пример 16B Гигро-скопический порошок 585 пример 16A белый порошок 586 пример 16B бесцветное масло 587 пример 16B бесцветное масло 588 пример 16B бесцветное масло 589 пример 16B бесцветное масло 590 пример 16B бесцветное масло 591 пример 16B бесцветное масло 592 пример 16B бесцветное масло 593 пример 16B бесцветное масло 594 пример 16B бесцветное масло 595 пример 16B бесцветное масло 596 пример 16B бесцветное масло 597 пример 16A липкое масло 598 пример 16A липкое масло 599 пример 16A липкое масло 600 пример 16A белая пена 601 пример 16A белая пена 602 пример 16A липкое масло 603 пример 16A липкое масло 604 пример 16A липкое масло 605 пример 16A белая пена 606 пример 16A липкое масло 607 пример 16A липкое масло 608 пример 16B бесцветное масло 609 пример 16A бесцветное масло 610 пример 16B бесцветное масло 611 пример 16C бесцветное масло 612 пример 16B белый твердый продукт 613 пример 16B липкий твердый продукт 614 пример 16B желтое масло 615 пример 16B желтое масло 616 пример 16B желтое масло 617 пример 16B желтое масло 618 пример 16B желтое масло 619 пример 16B бесцветное масло 620 пример 16B бесцветное масло 621 пример 16B белый твердый продукт 622 пример 16B желтый твердый продукт 623 пример 16B желтое масло 624 пример 16B липкий твердый продукт 625 пример 16A белый твердый продукт 626 пример 16A белый твердый продукт 627 пример 16A белый твердый продукт 628 пример 16A белый твердый продукт 629 пример 16A белый твердый продукт 630 пример 16A бесцветное масло 631 пример 16A белый твердый продукт 632 пример 16A белый твердый продукт 633 пример 16B бесцветное масло 634 пример 16B белый порошок 635 пример 16A белый порошок 636 пример 16B белый порошок 637 пример 16B липкое масло 638 пример 16A белый порошок 639 пример 16B белый порошок 640 пример 16A белый порошок 641 пример 16B полутвердое вещество 642 пример 16A белый порошок 643 пример 16B липкий белый твердый продукт 644 пример 16A белый порошок 645 пример 16B бесцветное масло 646 пример 16B бесцветное масло 647 пример 16B бесцветное масло 648 пример 16B бесцветное масло 649 пример 16B бесцветное масло 650 пример 16B бесцветное масло 651 пример 16B бесцветное масло 652 пример 16B бесцветное масло 653 пример 16B бесцветное масло 654 пример 16B бесцветное масло 655 пример 16B бесцветное масло 656 пример 16A бесцветное масло 657 пример 16A бесцветное масло 658 пример 16A бесцветное масло 659 пример 16A бесцветное масло 660 пример 16A бесцветное масло 661 пример 16A бесцветное масло 662 пример 16A бесцветное масло 663 пример 16A бесцветное масло 664 пример 16A липкое масло 665 пример 16B бесцветное масло 666 пример 16B бесцветное масло 667 пример 16A светло-желтое масло 668 пример 16B бесцветное масло 669 пример 16B бесцветное масло 670 пример 16B бесцветное масло 671 пример 16B бесцветное масло 672 пример 16B бесцветное масло 673 пример 16A бесцветное масло 674 пример 16A бесцветное масло 675 пример 16A бесцветное масло 676 пример 16A бесцветное масло 677 пример 16A бесцветное масло 678 пример 16A светло-желтое масло 679 пример 16B прозрачное масло 680 пример 16B бесцветное масло 681 пример 16B белая пена 682 пример 16B бесцветное масло 683 пример 16B бесцветное масло 684 пример 16B бесцветное масло 685 пример 16A бесцветное масло 686 пример 16A бесцветное масло 687 пример 16A бесцветное масло 688 пример 16A бесцветное масло 689 пример 16A бесцветное масло 690 пример 16A бесцветное масло 691 пример 16A Воскоподобное твердое вещество 692 пример 16B прозрачное желтое масло 693 пример 16A белый твердый продукт 694 пример 16B желтое масло 695 пример 16A желтое масло 696 пример 16A желтое масло 697 пример 16A желтое масло 698 пример 16B прозрачное бесцветное масло 699 пример 16B прозрачное бесцветное масло 700 пример 16B прозрачное бесцветное масло 701 пример 9, стадии 1-3; пример 11 стадии 1, 2; пример 12B бесцветное масло 702 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 703 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 704 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 705 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 706 пример 1A; пример 4B; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 707 пример 1E; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 708 пример 1E; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 709 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 710 пример 1E; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 711 пример 1E; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 712 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 713 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 714 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 715 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4F; пример 8B; пример 12A бесцветное масло 716 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 717 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 718 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 719 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 720 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4D; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 721 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 722 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 723 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 724 пример 1A; пример 4G; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 725 пример 1A; пример 4G; пример 8A; пример 12A прозрачное масло 726 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 727 пример 1A; пример 4H; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 728 пример 9, стадии 1-3; пример 11, стадии 1, 2; пример 12B бесцветное масло 729 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 730 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 731 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 732 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 733 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 734 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 735 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 736 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 737 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 738 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 739 пример 1A; пример 4D; пример 8C; пример 12A желтое масло 740 пример 1A; пример 4B; пример 8D; пример 12A бесцветное масло 741 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 742 пример 1B, стадии 1, 2; пример 4B; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 743 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 744 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 745 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 746 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 747 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 748 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 749 пример 1A; пример 4C; пример 8F; пример 12A желтое масло 750 пример 1A; пример 4C; пример 8F; пример 12A желтое масло 751 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A Коричневое масло 752 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 753 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 754 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 755 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 756 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 757 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A желтое масло 758 пример 1A; пример 4D; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 759 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 760 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 761 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 762 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 763 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 764 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 765 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 766 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 767 пример 14A, стадия 1 Мутное бесцветное масло 768 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 769 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 770 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 771 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 772 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 773 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 774 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 775 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 776 пример 14A, стадия 1 Бежевое твердое вещество 111 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 778 пример 14A, стадия 1 Бежевое твердое вещество 779 пример 14D, стадия 1 масло 780 пример 14A, стадия 1 желтое масло 781 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 782 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 783 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 784 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 785 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 786 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 787 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 788 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 789 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 790 пример 14A, стадия 1 желтое масло 791 пример 14A, стадия 1 желтое масло 792 пример 14A, стадия 1 желтое масло 793 пример 14A, стадия 1 желтое масло 794 пример 14A, стадия 1 желтое масло 795 пример 14A, стадия 1 желтое масло 796 пример 14A, стадия 1 желтое масло 797 пример 14A, стадия 1 желтое масло 798 пример 14A, стадия 1 желтое масло 799 пример 14A, стадия 1 желтое масло 800 пример 14A, стадия 1 желтое масло 801 пример 14A, стадия 1 желтое масло 802 пример 14A, стадия 1 желтое масло 803 пример 14A, стадия 1 желтое масло 804 пример 14A, стадия 1 желтое масло 805 пример 14A, стадия 1 желтое масло 806 пример 14A, стадия 1 желтое масло 807 пример 14A, стадия 1 желтое масло 808 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветная пена/масло 809 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 810 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 811 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 812 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 813 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 814 пример 14A, стадия 2 Пенный белый твердый продукт 815 пример 14A, стадия 2 Жирное масло 816 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 817 пример 14A, стадия 2 белая пена 818 пример 15 бесцветное масло 819 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 820 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 821 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 822 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 823 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 824 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 825 пример 14A, стадии 1, 2 бесцветное масло 826 пример 14A, стадия 2 белая пена 827 пример 14A, стадия 2 белая пена 828 пример 14A, стадия 2 белая пена 829 пример 14A, стадия 2 белая пена 830 пример 14A, стадия 2 белая пена 831 пример 14D, стадия 2 масло 832 пример 14A, стадия 2 Бежевое твердое вещество 833 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 834 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 835 пример 14D, стадия 2 бесцветное масло 836 пример 14A, стадия 2 Пенный белый твердый продукт 837 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 838 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 839 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 840 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 841 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 842 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 843 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 844 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 845 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 846 пример 15 белая пена 847 пример 15 бесцветное масло 848 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 849 пример 16A бесцветное масло 850 пример 16B желтое масло 851 пример 16B желтое масло 852 пример 16B желтое масло 853 пример 16B желтое масло 854 пример 16B желтый твердый продукт 855 пример 16A масло 856 пример 16A белый твердый продукт 857 пример 16A белый твердый продукт 858 пример 16A белый твердый продукт 859 пример 16A белый твердый продукт 860 пример 16A бесцветная пена/масло 861 пример 16B бесцветная пена/масло 862 пример 16B липкое масло 863 пример 16B бесцветное масло 864 пример 16B бесцветное масло 865 пример 16B бесцветное масло 866 пример 16B бесцветное масло 867 пример 16A бесцветное масло 868 пример 16A бесцветное масло 869 пример 16B бесцветное масло 870 пример 16A бесцветное масло 871 пример 16A бесцветное масло 872 пример 16B бесцветное масло 873 пример 16B бесцветное масло 874 пример 16B бесцветное масло 875 пример 16A бесцветное масло 876 пример 16A Грязно-белая пена 877 пример 16B масло янтарного цвета 878 пример 16A бесцветное масло 879 пример 16A бесцветное масло 880 пример 16B бесцветное масло 881 пример 16B бесцветное масло 882 пример 16A бесцветное масло 883 пример 16A бесцветное масло 884 пример 16A бесцветное масло 885 пример 16A бесцветное масло 886 пример 16B бесцветное масло 887 пример 16A бесцветное масло 888 пример 16A бесцветное масло 889 пример 16A бесцветное масло 890 пример 16B бесцветное масло 891 пример 16B белая пена 892 пример 16B липкий воск 893 пример 16B липкий воск 894 пример 16B липкий воск 895 пример 16B липкий воск 896 пример 16A бледно-желтый воск 897 пример 16A бледно-желтый воск 898 пример 16A бледно-желтый воск 899 пример 16A бесцветное масло 900 пример 16A бесцветное масло 901 пример 16B бесцветное масло 902 пример 16B бесцветное масло 903 пример 16B желтое масло 904 пример 16B желтое масло 905 пример 16B бесцветное масло 906 пример 16B бесцветное масло 907 пример 16B светло-желтое масло 908 пример 16A желтое масло 909 пример 16B бесцветное масло 910 пример 16B бесцветное масло 911 пример 16B бесцветное масло 912 пример 16B бесцветное масло 913 пример 16B бесцветное масло 914 пример 16B бесцветное масло 915 пример 16B бесцветное масло 916 пример 16B бесцветное масло 917 пример 16B бесцветное масло 918 пример 16A бесцветное масло 919 пример 16A бесцветное масло 920 пример 16A бесцветное масло 921 пример 16A бесцветное масло 922 пример 16A бесцветное масло 923 пример 16A бесцветное масло 924 пример 16B бесцветное масло 925 пример 16A светло-желтое масло 926 пример 14A, стадия 1 липкое масло 927 пример 14A, стадия 1 липкое масло 928 пример 14A, стадия 1 липкое масло 929 пример 14A, стадия 1 липкое масло 930 пример 14A, стадия 1 липкое масло 931 пример 14A, стадия 1 липкое масло 932 пример 14A, стадия 1 липкое масло 933 пример 14A, стадия 1 липкое масло 934 пример 14A, стадия 1 липкое масло 935 пример 14A, стадия 1 липкое масло 936 пример 14A, стадия 1 липкое масло 937 пример 14A, стадия 1 липкое масло 938 пример 14A, стадия 1 желтый липкий воск 939 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло 940 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло 941 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло 942 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло 943 пример 14B, стадия 1 бледно-желтое масло 944 пример 14B, стадия 1 Оранжевое масло 945 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 946 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 947 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 948 пример 14A, стадия 1 бесцветное масло 949 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 950 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 951 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 952 пример 14A, стадия 1 белый твердый продукт 953 пример 14A, стадия 1 желтое масло 954 пример 14A, стадия 1 желтое масло 955 пример 14A, стадия 1 желтое масло 956 пример 14A, стадия 1 желтое масло 957 пример 14A, стадия 1 желтое масло 958 пример 14A, стадия 1 желтое масло 959 пример 14A, стадия 1 желтое масло 960 пример 14A, стадия 1 желтое масло 961 пример 14A, стадия 1 желтое масло 962 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 963 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 964 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 965 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 966 пример 1A; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 967 пример 1A; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 968 пример 1A; пример 4D; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 969 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 970 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 971 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 972 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 973 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бледно-желтое масло 974 пример 1A; пример 4B; пример 8A; пример 12A белый полутвердый продукт 975 пример 1B, стадия 1; пример 1C, стадия 2; пример 4D; пример 8D; пример 12A прозрачное бесцветное масло 976 пример 1B, стадия 1; пример 1C, стадия 2; пример 4D; пример 8D; пример 12A прозрачное бесцветное масло 977 пример 1B, стадия 1; пример 1C, стадия 2; пример 4C; пример 8D; пример 12A прозрачное бесцветное масло 978 пример 1B, стадия 1; пример 1C, стадия 2; пример 4C; пример 8D; пример 12A прозрачное бесцветное масло 979 пример 1B, стадия 1; пример 1C, стадия 2; пример 4C; пример 8D; пример 12A желтое масло 980 пример 1B, стадия 1; пример 1C, стадия 2; пример 4C; пример 8D; пример 12A прозрачное бесцветное масло 981 пример 9, стадия 1; пример 9, стадия 2; пример 9, стадия 3; пример 10, стадия 1; пример 10, стадия 3b; пример 12A бесцветное масло 982 пример 9, стадия 1; пример 9, стадия 2; пример 9, стадия 3; пример 10, стадия 1; пример 10, стадия 3b; пример 12A бесцветное масло 983 пример 12A бесцветное масло 984 пример 9, стадия 1; пример 9, стадия 2; пример 9, стадия 3; пример 10, стадия 1; пример 10, стадия 3b; пример 12A бесцветное масло 985 пример 12A бесцветное масло 986 пример 9, стадия 1; пример 9, стадия 2; пример 9, стадия 3; пример 10, стадия 1; пример 10, стадия 3b; пример 12A белый твердый продукт 987 пример 9, стадия 1; пример 9, стадия 2; пример 9, стадия 3; пример 10, стадия 1; пример 10, стадия 3b; пример 12A бесцветное масло 988 пример 9, стадия 1; пример 9, стадия 2; пример 9, стадия 3; пример 10, стадия 1; пример 10, стадия 3b; пример 12A бесцветное масло 989 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A желтое масло 990 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 991 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 992 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 993 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 994 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A Коричневое масло 995 пример 1A; пример 4F; пример 8C; пример 12A бесцветное масло 996 пример 1A; пример 4D; пример 12A бесцветное масло 997 пример 1A; пример 4C; пример 8A; пример 12A бесцветное масло 998 пример 14A, стадия 2 липкое бесцветное масло 999 пример 14A, стадия 2 липкое бесцветное масло 1000 пример 14A, стадия 2 липкое бесцветное масло 1001 пример 14A, стадия 2 бледно-желтый воск 1002 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1003 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1004 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1005 пример 14A, стадия 2 липкое бесцветное масло 1006 пример 14A, стадия 2 белая пена 1007 пример 14A, стадия 2 липкое бесцветное масло 1008 пример 14A, стадия 2 липкое желтое масло 1009 пример 14A, стадия 2 липкое бесцветное масло 1010 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1011 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1012 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1013 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1014 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1015 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1016 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1017 пример 14A, стадия 2 липкое масло 1018 пример 14C, стадия 2 липкий воск 1019 пример 14B, стадия 2 бледно-желтое масло 1020 пример 14B, стадия 2 бледно-желтое масло 1021 пример 14B, стадия 2 бледно-желтое масло 1022 пример 14B, стадия 2 бледно-желтое масло 1023 пример 14B, стадия 2 бледно-желтое масло 1024 пример 14B, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 1025 пример 14A, стадия 2 прозрачное бесцветное масло 1026 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1027 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1028 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1029 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1030 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1031 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1032 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1033 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1034 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1035 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1036 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1037 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1038 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1039 пример 14A, стадия 2 желтое масло 1040 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1041 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1042 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1043 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1044 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1045 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1046 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1047 пример 14A, стадия 2 желтое масло 1048 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1049 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1050 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1051 пример 14A, стадия 2 бесцветное масло 1052 пример 14A, стадия 2 желтое масло 1053 пример 16A бесцветное масло 1054 пример 16A бесцветное масло 1055 пример 16A бесцветное масло 1056 пример 16A бесцветное масло 1057 пример 16A бесцветное масло 1058 пример 16A бесцветное масло 1059 пример 16A бесцветное масло 1060 пример 16A бесцветное масло 1061 пример 16A бесцветное масло 1062 пример 16A бесцветное масло 1063 пример 16A бесцветное масло 1064 пример 16A бесцветное масло 1065 пример 16A бесцветное масло 1066 пример 16A бесцветное масло 1067 пример 16A бесцветное масло 1068 пример 16A бесцветное масло 1069 пример 16A бесцветное масло 1070 пример 16A бесцветное масло 1071 пример 16A бесцветное масло 1072 пример 16A бесцветное масло 1073 пример 16B липкий воск 1074 пример 16A прозрачное бесцветное масло 1075 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1076 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1077 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1078 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1079 пример 16A прозрачное бесцветное масло 1080 пример 16A прозрачное бесцветное масло 1081 пример 16A прозрачное бесцветное масло 1082 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1083 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1084 пример 16A прозрачное бесцветное масло 1085 пример 16A прозрачное бесцветное масло 1086 пример 16B прозрачное бесцветное масло 1087 пример 16B желтое масло 1088 пример 16B желтое масло 1089 пример 16B желтое масло 1090 пример 16B желтое масло 1091 пример 16B бесцветное масло 1092 пример 16B желтое масло 1093 пример 16B желтое масло 1094 пример 16B желтое масло 1095 пример 16B желтое масло 1096 пример 16B желтое масло 1097 пример 16A масло 1098 пример 16A масло 1099 пример 16A масло 1100 пример 16A масло 1101 пример 16C масло 1102 пример 16A масло 1103 пример 16A масло 1104 пример 16A масло 1105 пример 16A масло 1106 пример 16A масло 1107 пример 16A масло 1108 пример 16A масло 1109 пример 16A масло 1110 пример 16A масло 1111 пример 16A масло 1112 пример 16A масло 1113 пример 16A масло 1114 пример 16A масло 1115 пример 16A масло 1116 пример 16A масло *№ соед. - номер соединения