Способ лечения цервицитов, ассоциированных с вирусом папилломы человека Российский патент 2019 года по МПК A61N5/06 A61K31/4745 A61P15/00 A61M35/00 

Изобретение относится к медицине, в частности - к акушерству и гинекологии, и может использоваться для лечения цервицитов, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ) в лечебно-профилактических учреждениях, стационарах, поликлиниках, санаториях.

Среди инфекций, передаваемых половым путем (ИППП) особого внимания заслуживает папилломавирусная инфекция (ПВИ): по различным данным ею поражены от 440 до 630 млн. человек (В.И. Кисина, 2011; Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепская, 2012; F.X. Bosch, 2012; С.И. Роговская, 2013). У 94,9% женщин, страдающих ИППП, выявляется ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ). У 5-15% пациенток ВПЧ вызывает хронические воспалительные заболевания шейки матки [Дисаи Ф.Дж, Крисман У.Т. Клиническая онкогинекология: В 3 т. - Т. 1. Переводчик Е. Новикова. - Издательство "Рид Элсивер" (совместно с издательством «Практическая Медицина»), 2011]. ВПЧ является доказанным экзогенным этиопатогенетическим фактором в развитии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (ЦИН), а у 15-20% - рака шейки матки, поэтому зарубежные авторы рассматривают ВПЧ-ассоциированный цервицит, как ранний показатель предракового состояния [Helena Spartz, Elizabeth Lehr, Benyue Zhang, Ann Roman, and Darron R. Brown. - 2005. - Progression from infection to integration and oncogenic transformation in human papillomavirus type 59-immortalized foreskin keratinocytes. Virology 336 (1): 11-25].

Высокая частота встречаемости хронических цервицитов обусловлена изменением общей реактивности организма в результате нарушения клеточных и гуморальных звеньев иммунной системы [Лемякина Е.В., Гумилевский Б.Ю., Жаркий Н.А. Особенности цитокинового статуса пациенток с хроническим неспецифическим цервицитом после различных вариантов терапии // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. - 2013. - №2 (46). - С. 103-106]. Актуальность проблемы ПВИ определяется резким ростом заболеваемости во всем мире, значительной контагиозностью и высоким онкогенным потенциалом возбудителя. В настоящее время, проблема заключается в отсутствии единого подхода к диагностике и лечению ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки. Сформировавшиеся в последние годы тенденции в лечении папилломавирусной инфекции недостаточно эффективны, поиски новых средств продолжаются. Представляется перспективным применение нового метода лечения ВПЧ-ассоциированных цервицитов.

Известны способы лечения ВПЧ-ассоциированных цервицитов, включающие в себя системную и местную иммунокорригирующую терапию и различные методики деструкции патологического очага. Однако, несмотря на разнообразие методик, противовирусный эффект терапии до настоящего времени остается невысоким, а имеющиеся схемы лечения не приводят к снижению частоты преинвазивных форм и опухолевых процессов шейки матки.

Известен способ лечения, заключающийся в применении противовирусного препарата Панавир, системно и местно. Применялся 0,004% раствор Панавира для инфузий по 5 мл внутривенно: 2 инъекции через 48 ч и 3 - через 72 ч, на курс - 5 инъекций. Одновременно применялся Панавир в форме вагинального спрея (Панавир Интим) для местного лечения: курс - 10 дней ежедневно интравагинально [д.м.н., проф. Т.А. Обоскалова, к.м.н. И.Н. Кононова, В.А. Кучеров, С.В. Стовбун, Д.Ю. Сафронов. - Эффективность комплексной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом (ВПЧ 16 типа, 18, 31 и 33 типа)].

Недостатком данного способа лечения является отсутствие местного противовоспалительного воздействия на измененную при хроническом цервиците ткань шейки матки. Отсутствие у панавира, в отличие от препарата имихимод, противоопухолевой активности и специфичности по отношению к ВПЧ.

Известен способ лечения ВПЧ-ассоциированного цервицита в сочетании с эктопией шейки матки, заключающийся в применении базисной терапии в сочетании с иммунокорригирующим препаратом - Изопринозин, который назначается внутрь в дозе 50 мг/кг в сутки в 3-4 приема. Курс лечения составил 10 дней [В.Ф. Долгушина, А.Н. Ахматова, М.А. Беренда. - Эффективность Изопринозина в лечении хронического цервицита, ассоциированного с папилломавирусной инфекцией. - «Фарматека»; №14. - 2009. - с. 73-76.].

Недостатком данного способа является общая фармакологическая «нагрузка» иммуномодулирующим препаратом, имеющим большое количество побочных эффектов, отсутствие местного противовоспалительного лечения шейки матки, отсутствие противовирусного лечения непосредственно в очаге поражения.

Наиболее близким по технической сущности к предлагаемому способу является способ лечения хронической инфекции ВПЧ у пациентов, проходивших лечение цервикальной или вагинальной неоплазии в анамнезе, заключающийся в использовании 250 мг 5% мази имихимода (Алдара, производитель 3М Health Care Limited, Лестер, Великобритания) внутривагинально, ежедневно или дважды в неделю в количестве 12 раз. Первый ДНК - тестирование на ВПЧ проводилось спустя 3-6 месяцев после начала лечения имихимодом. В итоге, 20 из 34 пациентов (58,8%) с хронической инфекцией ВПЧ также показали полное выздоровление согласно результатам их цитологических и гистологических исследований [Lin СТ, Qiu JT, Wang CJ, Chang SD, Tang YH, Wu PJ, et al. Topical imiquimod treatment for human papillomavirus infection in patients with and without cervical/vaginal intraepithelial neoplasia. - Taiwan. - J. Obstet. Gynecol. - 2012. - 51(4). - 533-538].

Недостатком данного способа является отсутствие местного регенерирующего и противовоспалительного неспецифического лечения цервицита, который обычно сопутствует носительству ВПЧ.

Техническим результатом предлагаемого способа лечения ВПЧ -ассоциированных цервицитов является достижение выраженного местного иммуностимулирующего эффекта, выраженного противовоспалительного, противовирусного, регенерирующего эффекта и повышение качества жизни пациенток.

Указанный технический результат достигается тем, что на шейку матки в течении 10 минут воздействуют полихроматическим видимым и инфракрасным поляризованным светом от прибора «Биоптрон Компакт», используя фильтр интегрального света, который устанавливают на расстоянии 10 см от шейки матки, затем на шейку матки сразу наносится крем для наружного применения "Кераворт", содержащий Имихимод 5%; курс лечения 10-12 процедур через день.

ОПИСАНИЕ СПОСОБА ЛЕЧЕНИЯ:

Проводилось обследование и лечение пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервицитами в возрасте от 20 до 35 лет. Пациентки были отобраны с хронической инфекцией ВПЧ, проходившие лечение в анамнезе не менее 1 года.

В лечении всех пациенток применялся способ, заключающийся в воздействии на шейку матки полихроматического видимого и инфракрасного поляризованного (ВИЛ) света от прибора «Биоптрон Компакт», в течении 10 минут и дальнейшем нанесении на шейку матки крема для наружного применения "Кераворт", содержащий Имихимод 5%. Процедуры проводятся фильтром интегрального света, фильтр устанавливается на расстоянии 10 см от шейки матки. На курс 10-12 процедур через день.

Всем пациенткам было проведено комплексное обследование, включающее: кольпоскопическое исследование, иммуноцитохимическое исследование белка p16ink4α в мазках из экто- и эндоцервикса на основе жидкостной цитологии, оценка биофлоры урогенитального тракта методом «Фемофлор», исследование содержимого цервикального канала на репродуктивно значимые инфекции и ВПЧ методом ПЦР (высокоонкогенные типы - 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и низкоонкогенные - 6, 11, 42, 44, 51).

При кольпоскопическом исследовании регистрировались аномальные картины в виде сочетания нескольких аномальных кольпоскопических признаков: диффузная гиперемия и отечность экзоцервикса с выраженными и легко кровоточащими сосудами в сочетании с ацето-белым эпителием, мозаикой и нежной пунктацией.

Оценку результатов цитологического исследования производили согласно классификационной системе Папаниколау в соотношении с классификациями Бетесда. При цитологическом исследовании отмечалось отсутствие признаков дисплазии у всех пациенток. Анализ результатов иммуноцитохимического исследования экспрессии p16ink4-альфа в эпителии шейки матки методом жидкостной цитологии показал негативную реакцию у всех обследованных пациенток.

Для характеристики локальных механизмов противоинфекционной защиты половой системы исследовался цервикальный секрет: были определены уровни секреторного иммуноглобулина A (sIgA), интерферона (ИФН)-а, ИФН-g, интерлейкина (ИЛ)-1b, ИЛ-10, фактора некроза опухоли (ФНО). Изменения местного иммунитета характеризовались значительным увеличением показателей провоспалительного цитокина ИЛ-1b и ФНО. При этом показатели неспецифической противоинфекционной защиты, представленные sIgA, значительно снижались, также снижался показатель противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10) и интерферонового статуса (ИФН-a и ИФН-g), поскольку белок Е7, выделяемый ВПЧ, оказывает иммуносупрессивное действие на интерфероновый статус на местном уровне.

По результатам ПЦР - диагностики инфицированность высокоонкогенными типами ВПЧ составила - 64,2%, низкоонкогенными - 38,7%. Смешанная инфекция различными типами ВПЧ зафиксирована в 48% случаев. По частоте преобладали наиболее онкогенные 16 и 18 типы ВПЧ. Наиболее часто был обнаружен 16 тип - 27,5%, 18 тип - 9,2%, 58 тип - 12,1%. Среди них установлено преобладание ВПЧ 16-го типа наряду с обнаружением вирусов 52-го и 45-го типов.

Через 1 месяц после окончания лечения всем пациенткам было выполнено кольпоскопическое исследование, цитологическое исследование, определение ДНК ВПЧ методом ПЦР-диагностики. Результаты проведения контрольной кольпоскопии через месяц после проведенного лечения продемонстрировали нормальную кольпоскопическую картину. При цитологическом исследовании отмечалась нормальная картина у всех пациенток. В результате фототерапии прибора «Биоптрон Компакт», в сочетании с препаратом Имихимод 5% произошло снижение вирусной нагрузки ВПЧ, полная элиминация вируса достигнута у 21 (84%) из 25 пациенток. Таким образом, после проведенного лечения, у всех пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервицитами, по результатам кольпоскопического и цитологического исследований, наблюдалось полное клиническое излечение, снижение вирусной нагрузки.

Данный способ последовательного воздействия на шейку матки при ВПЧ-ассоциированных цервицитах позволяет потенцировать местное противовоспалительное и противовирусное воздействие за счет применения поляризованного света и сократить сроки применения местного специфического иммуностимулирующего препарата. Другим преимуществом метода является то, что без применения иммуномодулирующих препаратов системного действия достигается стимуляция клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Таким образом происходит лечение как самого хронического цервицита, так и элиминация ВПЧ.

Воздействие на шейку матки полихроматического видимого и инфракрасного поляризованного (ВИЛ) света от прибора «Биоптрон Компакт», вызывает активизацию местного иммунитета, улучшает метаболические процессы в шейке матки, оказывает противовоспалительное и ранозаживляющее воздействие. Доказано, что светотерапия улучшает микроциркуляцию, лимфатический дренаж, способствует размягчению липидных слоев эпителия и улучшает их проницаемость для питательных веществ с поверхности клеток. Поэтому для большей эффективности иммуностимулирующего, противовирусного действия крема для наружного применения "Кераворт", содержащий Имихимод 5% и дополнительного противовоспалительного эффекта применялся способ предварительного облучения шейки матки полихроматическим поляризованным светом от прибора «Биоптрон Компакт». Данный способ обеспечивает введение большей массы лекарственного средства в шейку матки, более глубокое его проникновение и повышает его лечебный эффект. Применение поляризованного света на область крупных сосудов запускает каскад иммунологических реакций, повышающих неспецифическую резистентность организма и активацию противовирусного иммунитета.

Полихроматическая светотерапия поляризованным светом - лечебное применение видимого и инфракрасного излучения интегрального спектра, который формируется с помощью специальных источников с отражением света в оригинальном многослойном поляризационном зеркале (поляризатор Брюстера), что приводит к поляризации оптического излучения в достаточно широком спектре (480-3400 нм).

При воздействии полихроматическим поляризованным светом от прибора «Биоптрон Компакт» происходит широчайший спектр структурно-функциональных изменений клеток и плазмы крови. Изменение структурного состояния мембран влечет за собой увеличение на поверхности эритроцитов экспрессии мембранных рецепторов и увеличения их лиганд-связывающей активности, что приводит к улучшению транспортной функции эритроцитов, увеличивается их деформируемость, снижается их вязкость. Эти изменения вместе с эффектом внутрисосудистой дезагрегации тромбоцитов и повышением активности антикоагулянтов плазмы способствуют нормализации реологических параметров крови (ее текучести), что немедленно проявляется в улучшении кровотока в системе микрососудов. Следствием оптимизации микроциркуляции крови является снижение отека тканей, эвакуация токсинов, улучшение трофики (питания) и газового режима в тканях.

Также отмечается активирующее влияние света на иммунокомпетентные клетки крови. В следствии курсового воздействия ВИП-света возрастает количество циркулирующих в крови мононуклеарных лейкоцитов - моноцитов и лимфоцитов, меняется не только количественный, но и качественный состав этих клеток. Таким образом, ВИП-свет обладает выраженным регулирующим действием на иммунокомпетентные клетки, что позволило использовать его с целью стимуляции иммунных процессов.

Особенностью терапии, проводимой с использованием ВИП-света, является быстрое 6-кратное увеличение в крови важнейшего иммуномодулятора - интерферона γ (ИФН-γ), причем даже при его исходно нормальном уровне. Важнейшей функцией этого цитокина является активация клеточного иммунитета (функционального состояния моноцитов, макрофагов, естественных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов), что прежде всего повышает противовирусную и противоопухолевую резистентность организма [К.А. Самойлова. - Механизмы противовоспалительного, иммуномодулирующего, ранозаживляющего и нормализующего обмен веществ действия света прибора "Биоптрон". - Материалы научно-практической конференции «Новые направления в использовании светотерапии Биоптрон» Москва-Екатеринбург. - Апрель 2003].

Имихимод - это производное имидазола, противовирусные свойства которого обусловлены его взаимодействием с рецептором TLR7. TLR7 это трансмембранный белок, который экспрессирован на эндосомах. Его основное предназначение - распознавание преимущественно вирусных нуклеиновых кислот.

Противовирусные и противоопухолевые свойства иимихимода реализуются через систему врожденного иммунитета, в частности через индукцию ИФН 1-го типа и провоспалительных цитокинов. Выработка ИФН 1-го типа - важный фактор противовирусного действия имихимода. Действие имихимода реализуется через индукцию, синтез и высвобождение провоспалительных цитокинов, в первую очередь ИФН 1-го типа, IL-1, -6, -8, -10, -12, TNF-α и других.

В механизме противоопухолевого действия имихимода, наряду с его провоспалительной активностью, важную роль занимают его цитотоксическое, проапоптозное и антиангиогенное свойства. Так, в результате связывания имихимода с TLR7 на плазмацитоподобных дендритных клетках, последние генерируют выработку большого количества провоспалительных цитокинов, которые, в свою очередь, вызывают сильный Th1-клеточный иммунный ответ в виде стимуляции клеток Лангерганса, макрофагов, NK-клеток и цитотоксических Т-лимфоцитов (СТЛ), а также трансформированных противоопухолевых дендритных клеток. В итоге, Th17-сигналинг является ведущим механизмом реализации противовирусной и противоопухолевой активности имихимода [Смирнов В.С, Кудрявцева Т.А. - Вартоцид (имихимод). - СПб.: Гиппократ, 2017. - 144 с.].

Основными критериями эффективности проводимой терапии были сроки купирования воспалительных изменений шейки матки и элиминации ВПЧ. Через месяц после проведенного лечения, у всех пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервицитами, по результатам кольпоскопического и цитологического исследований, наблюдалось полное клиническое излечение. В результате фототерапии прибора «Биоптрон Компакт», в сочетании с препаратом Имихимод 5% произошло снижение вирусной нагрузки ВПЧ, полная элиминация вируса достигнута у 21 (84%) из 25 пациенток. Таким образом, метод светового воздействия прибора «Биоптрон Компакт» с дальнейшим нанесением на поверхность шейки матки крема для наружного применения "Кераворт", содержащий Имихимод 5%, обеспечивает кумуляцию лечебных эффектов при ВПЧ-ассоциированных цервицитах шейки матки.

ПРИМЕРЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ СПОСОБА

Пример №1

Больная С., 27 лет, обратилась с жалобами на выделения из половых путей.

Гинекологический анамнез. Менструации с 13 лет по 4 дня через 30 дней, обильные, безболезненные, регулярные. Беременность - 1, роды - 1, аборты - 0, самопроизвольный аборт - 0.

Анамнез болезни. Считает себя больной в течении 1,5 лет, когда впервые стали беспокоить обильные выделения из половых путей. Пациентке неоднократно проводилась терапия изопринозином и этиотропная терапия, без эффекта.

При объективном исследовании: при осмотре в зеркалах шейка матки отечная, слизистая гиперемирована. Выделения слизистые умеренные. При бимануальном осмотре патологических изменений не выявлено.

При кольпоскопическом исследовании: усиление, ветвистость сосудистого рисунка, отек стромы, нежная пунктация. Бактериоскопическое исследование: соскоб из цервикального канала: трихомонады, гонококки, грибы рода Candida не обнаружены; количество лейкоцитов 25-30; эпителий - значительное количество; слизь - значительное количество; обнаружены палочки, кокки. В соскобе из цервикального канала методом ПЦР ДНК обнаружены ВПЧ 16, 18, 45, 52, 42 и 58 типа. При цитологическом исследовании отмечалось отсутствие признаков дисплазии. Иммуноцитохимическое исследование методом жидкостной цитологии белка p16ink4α в мазках из экто- и эндоцервикса показало негативную реакцию.

Диагноз: ВПЧ-ассоциированный цервицит.

Пациентке проведено лечение: шейка матки подвергалась световому воздействию прибора «Биоптрон Компакт» в течении 10 минут, после чего на поверхность шейки матки наносился крем для наружного применения "Кераворт", содержащий Имихимод 5%; курс лечения составил 10 процедур через день.

Через 1 месяц после окончания лечения пациентке было выполнено кольпоскопическое исследование, цитологическое исследование, определение ДНК ВПЧ методом ПЦР-диагностики. По результатам кольпоскопического и цитологического исследований, наблюдалось полное клиническое излечение. По результатам ПЦР-диагностики отмечена полная элиминация вируса.

Пример №2

Больная А., 31 год, обратилась с жалобами на выделения из половых путей и дискомфорт при половой жизни.

Гинекологический анамнез. Менструации с 11 лет по 5 дня через 28 дней, обильные, умеренно болезненные, регулярные. Беременность - 2, роды - 1, аборты - 1, самопроизвольный аборт - 0.

Анамнез болезни. Считает себя больной около 2 лет, когда впервые стали беспокоить обильные выделения из половых путей. Год назад появился дискомфорт при половом акте. Пациентке проводился курс этиотропной терапии. При объективном исследовании: при осмотре в зеркалах шейка матки отечная, слизистая гиперемирована. Выделения слизистые обильные. При бимануальном осмотре патологических изменений не выявлено.

При кольпоскопическом исследовании: усиление, ветвистость сосудистого рисунка, отек стромы, тонкий ацето - белый эпителий, мозаика. Бактериоскопическое исследование: соскоб из цервикального канала: трихомонады, гонококки, грибы рода Candida не обнаружены; количество лейкоцитов 30-35; эпителий - значительное количество; слизь - значительное количество; обнаружены палочки, кокки. В соскобе из цервикального канала методом ПЦР ДНК обнаружены ВПЧ 16, 52, 45, 33, 58, 51 и 56 типа. При цитологическом исследовании отмечалось отсутствие признаков дисплазии. Иммуноцитохимическое исследование методом жидкостной цитологии белка p16ink4α в мазках из экто- и эндоцервикса показало негативную реакцию.

Диагноз: ВПЧ-ассоциированный цервицит.

Пациентке проведено лечение: шейка матки подвергалась световому воздействию прибора «Биоптрон Компакт» в течении 10 минут, после чего на поверхность шейки матки наносился крем для наружного применения "Кераворт", содержащий Имихимод 5%; курс лечения составил 12 процедур через день.

Через 1 месяц после окончания лечения пациентке было выполнено кольпоскопическое исследование, цитологическое исследование, определение ДНК ВПЧ методом ПЦР-диагностики. По результатам кольпоскопического и цитологического исследований, наблюдалось полное клиническое излечение. По результатам ПЦР-диагностики отмечена полная элиминация вируса.

Предлагаемый способ лечения применен у 25 больных ВПЧ-ассоциированными цервицитами в возрасте от 20 до 35 лет, с давностью заболевания более 1 года. Основными критериями эффективности проводимой терапии были сроки купирования воспалительных изменений шейки матки и элиминации ВПЧ. Через месяц после проведенного лечения, у всех пациенток с ВПЧ-ассоциированными цервицитами, по результатам кольпоскопического и цитологического исследований, наблюдалось полное клиническое излечение. В результате светотерапии прибора «Биоптрон Компакт», в сочетании с препаратом Имихимод 5% произошло снижение вирусной нагрузки ВПЧ, полная элиминация вируса достигнута у 21 (84%) из 25 пациенток.

Данный способ последовательного воздействия на шейку матки при ВПЧ-ассоциированных цервицитах позволяет потенцировать местное противовоспалительное и противовирусное воздействие за счет применения поляризованного света и сократить сроки применения местного специфического иммуностимулирующего препарата. Другим преимуществом метода является то, что без применения иммуномодулирующих препаратов системного действия достигается стимуляция клеточного и гуморального звеньев иммунитета. Таким образом происходит лечение как самого хронического цервицита, так и элиминация ВПЧ.

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для лечения цервицитов, ассоциированных с вирусом папилломы человека (ВПЧ). Для этого на шейку матки воздействуют полихроматическим видимым и инфракрасным поляризованным светом от прибора «Биоптрон Компакт» в течение 10 минут. При этом используют фильтр интегрального света, который устанавливают на расстоянии 10 см от шейки матки. Сразу после этого на шейку матки наносят крем для наружного применения «Кераворт», содержащий Имихимод 5%. Курс лечения составляет 10-12 процедур, проводимых через день. Способ обеспечивает сокращение сроков лечения местным иммуномодулирующим препаратом и повышение качества жизни пациенток за счёт кумуляции лечебных эффектов воздействия с достижением элиминации ВПЧ в результате получения выраженного противовоспалительного, противовирусного, регенерирующего эффектов без применения иммуномодулирующих препаратов системного действия. 2 пр.

Способ лечения цервицитов, ассоциированных с вирусом папилломы человека путем нанесения на поверхность шейки матки иммуномодулирующего препарата, отличающийся тем, что перед нанесением препарата на шейку матки воздействуют полихроматическим видимым и инфракрасным поляризованным светом от прибора «Биоптрон Компакт» в течение 10 минут, используя фильтр интегрального света, который устанавливают на расстоянии 10 см от шейки матки, затем на шейку матки сразу наносят крем для наружного применения «Кераворт», содержащий Имихимод 5%; курс лечения 10-12 процедур через день.