Композиция для лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки и способ ее применения Российский патент 2021 года по МПК A61K9/10 A61K31/198 A61K31/375 A61K31/4745 A61K47/38 A61P31/20 

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для создания композиции лекарственных средств с целью лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки.

Папилломавирусная инфекция (ПВИ) является этиологическим фактором рака шейки матки, при этом также обсуждается роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в возникновении опухолей других локализаций: кожи, анального канала, полового члена, гортани, ротоглотки, легких [1]. Особенно остро обстоит вопрос лечения ПВИ у женщин репродуктивного возраста, которые не реализовали репродуктивную функцию. Так как достаточно эффективных методов лечения персистирующей ПВИ не существует, а основным методом лечения клинических проявлений ПВИ является петлевая конизация шейки матки, что приводит к снижению барьерных свойств шейки матки и появлению рубцовых изменений, которые могут неблагоприятно сказаться на течении родового акта [2].

Следует отметить, что в настоящее время не существует этиотропной терапии ПВИ, поэтому применяются лекарственные средства с иммуностимулирующим и/или иммуномодулирующим эффектами: соединения имидазохинолина (имиквимод, резиквимод, сотиримод), изопринозина пранобекс, аллокин альфа, рекомбинантные интерфероны, ациклические нуклеозиды и т.д. [3] Однако системные препараты обладают крайне низкой эффективностью, которая не превышает 30%, и используются в качестве адъювантного лечения после физического воздействия [4]. Эффективность использования топических препаратов (цитостатиков, препаратов противомикробной химиотерапии, иммуномодуляторов) изучается и в настоящее время нет ни одного лекарственного средства, зарегистрированного для лечения тех или иных проявлений ПВИ [5, 6]. При этом имиквимод, индуцирующий производство интерферона (ИФН) и усиливающий естественные иммунные реакции, направленные на элиминацию, является наиболее изученным аминовым соединением имидазохинолина и успешно применяется в лечении ВПЧ-ассоциированных поражений кожи [7, 8, 9, 10].

В отношении лечения латентной, субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки и ее диспластических поражений имеются множественные попытки применения содержащего имиквимод крема, который согласно регистрационного удостоверения предназначен для лечения наружных остроконечных кондилом, локализованных в перианальной области или на наружных половых органах, и в терапии базалиомы и актинического кератоза у больных с нормальной функцией иммунной системы, в качестве монотерапии [11, 12, 13] или в сочетании с другими видами воздействия [14] сопровождаются высоким удельным весом нежелательных явлений, самыми частыми из которых являются дискомфорт, зуд, и отек в области наружных половых органов и гриппоподобный синдром [11, 12, 13]. Данные побочные эффекты связаны с высокой концентрацией имиквимода, которая вызывает выраженное воспаление в месте аппликации слизистой влагалища и шейки матки с последующим развитием дисбаланса микробиоты [15].

В целях снижения данных нежелательных явлений нами предложена композиция для лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки для совместного введения на основе гидрогеля, базисом которого будет оксипропилметилцеллюлоза (6 мас.%). Композиция будет использоваться местно вагинально в форме геля, нанесение данной композиции на другие поверхности: кожу и/или слизистые оболочки, такие как полость рта или аногенитальная область также может быть предусмотрено. Инъекционный способ введения не предусмотрен. Также для снижения побочных эффектов предлагается снижение разовой дозы имиквимода до 60 мг с добавлением L-тироксина, который за счет реализации негеномных эффектов усиливает чувствительность соматических клеток к воздействию интерферона [16]. Данная комбинация обеспечит лучшую переносимость имиквимода при вагинальном применении.

В настоящем изобретении предложен состав композиции для вагинального применения имиквимода. Технический результат заключается в создании геля с имиквимодом для интравагинального введения, который за счет гидрогелевой основы и комбинации с молочной и аскорбиновой кислотами в указанных концентрациях обеспечивает лучшую переносимость лекарственного средства при сохранении эффективности имиквимода и L-тироксина. Технический результат достигается тем, что в данном средстве в качестве гелевой основы применяется оксипропилметилцеллюлоза, для придания соединению необходимой рН, которая обеспечивает поддержание нормобиоты влагалища, - молочная и аскорбиновая кислоты, при этом последний компонент способствует усилению антиоксидантной защиты клеток эпителия влагалища [17], L-тироксин - для усиления чувствительности

соматических клеток к действию интерферона [16]. Гель получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Имиквимод 2,00

L-тироксин 0,01

Оксипропилметилцеллюлоза 6,00

Молочная кислота 0,05

Аскорбиновая кислота 0,05

Вода очищенная до 100,00.

В настоящем изобретении также предложен способ введения и режим применения данной композиции с учетом менструального цикла с целью лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки. Лечение проводят путем вагинального введения данной композиции в объеме 3,0 граммов с помощью вагинального аппликатора 1 раз в сутки на ночь в течение 15 дней, начиная с 5-7 дня менструального цикла в зависимости от физиологических особенностей пациентки, при этом количество указанных пятнадцатидневных циклов составляет от одного до трех.

Указанную композицию готовят следующим образом: получают гелевую основу, содержащую 6 мас.% оксипропилметилцеллюлозы, для этого рассчитанное количество очищенной воды подогревают до 60-65°С, затем помещают порошок оксипропилметилцеллюлозы и оставляют на 2 часа для набухания. По истечении времени перемешивают с помощью мешалки со скоростью 200 об/мин до получения однородного геля и охлаждают до комнатной температуры. Далее в гелевую основу вводят остальные компоненты композиции: последовательно при постоянном перемешивании загружают L-тироксин (0,01 мас.%) и имиквимод (2 мас.%), после получения полупрозрачного геля добавляют молочную кислоту (0,05 мас.%) и аскорбиновую кислоту (0,05 мас.%) и перемешивают до образования полупрозрачного геля. Полученный гель фасуют по 3,0 г в одноразовые вагинальные аппликаторы и упаковывают. Полученная

композиция представляет собой вязкий полупрозрачный гель, бесцветный или имеющий светло-желтый оттенок.

Пример №1

Больная Е., 32 лет, обратилась с целью обследования и консультирования перед планированием беременности. Жалоб не предъявляет.

Гинекологический анамнез: менструации с 14 лет по 4-5 дней через 28-30 дней, регулярные, обильные, безболезненные.

Беременности отрицает. В браке около трех лет, планирует беременность в течение полутора-двух лет.

При объективном исследовании: особенностей не выявлено, взято отделяемое из цервикального канала для цитологического, микробиологического и молекулярно-генетического исследований. При исследовании на наличие ВПЧ методом ПЦР в режиме реального времени обнаружены ДНК ВПЧ 18, 31 и 45 типов, общая вирусная нагрузка составила более 3 lgДНК ВПЧ на 10⁵ клеток), что свидетельствовало о персистенции вирусной инфекции.

Гель, содержащий имиквимод в концентрации 2%, L-тироксин в концентрации 0,01%, молочную кислоту в концентрации 0,05%, аскорбиновую кислоту в концентрации 0,05% для совместного введения массой 3 г наносился 1 раз в сутки в течение 15 дней, начиная с 6 дня менструального цикла, в течение 3-х менструальных циклов.

На 17-19 дни после начала применения геля месяц после окончания лечения пациентке выполнялось исследование отделяемого из цервикального канала на наличие ДНК ВПЧ. Общая вирусная нагрузка составила 1,7 и 0,8 lgДНК ВПЧ на 10⁵ клеток после первого и второго пятнадцатидневных циклов применения указанной композиции, после третьего цикла применения ДНК ВПЧ в отделяемом из цервикального канала обнаружено не было.

Пример №2

Больная З., 27 лет, обратилась к врачу акушеру-гинекологу с целью подбора методов контрацепции. Жалоб не предъявляет.

Гинекологический анамнез. Менструации с 11 лет по 5 дня через 28 дней, обильные,

Гинекологический анамнез: менструации с 12 лет по 3-4 дней через 28-30 дней, регулярные, обильные, безболезненные.

Беременности отрицает. Половая жизнь вне брака, беременность не планирует.

При объективном исследовании: особенностей не выявлено, взято отделяемое из цервикального канала для цитологического, микробиологического и молекулярно-генетического исследований. При исследовании на наличие ВПЧ на наличие ВПЧ методом ПЦР в режиме реального времени обнаружены ДНК ВПЧ 16, 31, 33, 45, 52, и 58 типов, общая вирусная нагрузка составила более 3 lgДНК ВПЧ на 10⁵ клеток). При выполнении кольпоскопии диагностирована плоская кондилома.

Гель, содержащий имиквимод в концентрации 2%, L-тироксин в концентрации 0,01%, молочную кислоту в концентрации 0,05%, аскорбиновую кислоту в концентрации 0,05% для совместного введения массой 3 г наносился 1 раз в сутки в течение 15 дней, начиная с 6 дня менструального цикла, в течение 3-х менструальных циклов.

На 17-19 дни после начала применения геля месяц после окончания лечения пациентке выполнялось исследование отделяемого из цервикального канала на наличие ДНК ВПЧ и кольпоскопическое исследование. Общая вирусная нагрузка составила 2,1, 1,1 и 0,6 lgДНК ВПЧ на 10⁵ клеток после первого, второго и третьего пятнадцатидневных циклов применения указанной композиции. На втором и третьем визитах от начала лечения плоская кондилома полностью регрессировала.

Список литературы:

1. Cheng L., Wang Y., Du J. Human Papillomavirus Vaccines: An Updated Review. Vaccines (Basel). 2020; 8 (3): E391.

2. Шейка матки, влагалище и вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей / Под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. - М.: Издательство журнала StatusPraesens, 2014. - 832 с.

3. Albert Е., Laimins L. Regulation of the human papillomavirus life cycle by DNA damage repair pathways and epigenetic factors. Viruses. 2020; 12 (7): E744.

4. Тапильская Н.И., Воробцова И.Н., Глушаков Р.И. Спонтанный клиренс вируса папилломы человека в результате супрессивной терапии ациклическими нуклеозидами рецидивирующей герпес-вирусной инфекции, локализованной в области гениталий. Гинекология. 2017; 19 (3): 55-61.

5. Hasan U.A., Bates Е., Takeshita F. et al.. TLR9 expression and function is abolished by the cervical cancer-associated human papillomavirus type 16 // J Immunol. 2007. - 178(5): 3186-97.

6. Desravines N., Miele K., Carlson R., et al. Topical therapies for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 2-3: A narrative review. Gynecol Oncol Rep. 2020; 33: 100608.

7. Hibma M.H. The immune response to papillomavirus during infection persistence and regression. Open Virol J. 2012; 6: 241-8.

8. Бембридж Г.П., Крайджен Д.Л. Способ усиления иммунного ответа млекопитающего на антиген. Патент RU 2370537 С2.

9. Джексон М. Дж. Композиция и способ лечения болезненных состояний кожи. Патент RU 2578979 С2

10. Буш Т.Ф., Валлехо Д.А., Леунг С.С., Родди П.Дж. Пенный состав модификатора иммунного ответа, способ получения лекарственного средства на его основе (варианты) и лекарственный набор, содержащий указанный состав. Патент RU 2481108 С2

11. Тапильская Н.И., Воробцова И.Н., Гайдуков С.Н., Прошин С.Н. Оценка эффективности и безопасности применения имихимода в лечении субклинических и клинических проявлений персистирующей

папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток раннего репродуктивного возраста. Гинекология. 2015; 17 (1): 14-17.

12. Grimm С., Polterauer S., Natter С., Rahhal J., Hefler L., Tempfer C.B., Heinze G., Stary G., Reinthaller A., Speiser P. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia with topical imiquimod: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2012; 120(1): 152-9.

13. Pachman D.R., Barton D.L., Clayton A.C., McGovern R.M., Jefferies J.A., Novotny P.J., Sloan J.A., Loprinzi C.L., Gostout B.S. Randomized clinical trial of imiquimod: an adjunct to treating cervical dysplasia // Am J Obstet Gynecol. - 2012.-Vol. 206, N.1.- e1-7.

14. Корчажкина Н.Б. Доброхотова Ю.Э., Круглова Л.С. и др. Способ лечения цервицитов, ассоциированных с вирусом папилломы человека. Патент RU 2688326 С1.

15. Савичева A.M., Тапильская Н.И., Шипицына Е.В., Воробьева Н.Е. Бактериальный вагиноз и аэробный вагинит как основные нарушения баланса вагинальной микрофлоры, особенности диагностики и терапии. Акушерство и гинекология. 2017; 5: 24-31.

16. Глушаков Р.И., Прошин С.Н, Тапильская Н.И. Роль тиреоидных гормонов в регуляции ангиогенеза, клеточной пролиферации и миграции // Клеточная трансплантология и тканевая инженерия. 2011; 6 (1): 12-18.

17. Шляпников М.Е., Ларина Д.М., Кияшко И.С., Хохлова О.И. Эффективность локальной коррекции вагинального дисбиоза у женщин с сочетанными воспалительными и гиперпластическими заболеваниями матки и придатков. Акушерство и гинекология. 2015; 5: 87-91.

Группа изобретений относится к области медицины и фармацевтики. Первый объект представляет собой композицию для местного вагинального применения для лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки, представляющую собой вязкий полупрозрачный гель, содержащий 2,00 мас.% имиквимода, 0,01 мас.% L-тироксина, 0,05 мас.% молочной кислоты, 0,05 мас.% аскорбиновой кислоты, 6,00 мас.% оксипропилметилцеллюлозы и воду очищенную. Второй объект – способ лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки, согласно которому производят вагинальное введение 3,0 граммов композиции с помощью вагинального аппликатора 1 раз в сутки на ночь в течение 15 дней, начиная с 5-7 дня менструального цикла, при этом количество указанных пятнадцатидневных циклов составляет от одного до трех. Технический результат заключается в создании геля с имиквимодом для интравагинального введения, который за счет гидрогелевой основы и комбинации с молочной и аскорбиновой кислотами в указанных концентрациях обеспечивает лучшую переносимость лекарственного средства при сохранении эффективности имиквимода и L-тироксина. 2 н.п. ф-лы, 2 пр.

1. Композиция для местного вагинального применения для лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки, представляющая собой вязкий полупрозрачный гель, содержащий в качестве действующего вещества имиквимод, L-тироксин, молочную кислоту, аскорбиновую кислоту, оксипропилметилцеллюлозу в качестве основы, и отличающаяся тем, что компоненты смешивают при следующем соотношении, мас.%:

Имиквимод 2,00 L-тироксин 0,01 Оксипропилметилцеллюлоза 6,00 Молочная кислота 0,05 Аскорбиновая кислота 0,05 Вода очищенная до 100,00

2. Способ лечения латентной и субклинической папилломавирусной инфекции шейки матки, отличающийся тем, что производят вагинальное введение композиции по п. 1 в количестве 3,0 граммов с помощью вагинального аппликатора 1 раз в сутки на ночь в течение 15 дней, начиная с 5-7 дня менструального цикла, при этом количество указанных пятнадцатидневных циклов составляет от одного до трех.