СПОСОБ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ВПЧ- АССОЦИИРОВАННЫМИ ПЛОСКОКЛЕТОЧНЫМИ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ CIN II-III ШЕЙКИ МАТКИ Российский патент 2024 года по МПК A61N5/67 A61B17/42 A61K31/409 A61P15/02 

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, в частности к лечению пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями CIN II-III шейки матки.

В мире по данным ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) цервикальные интраэпителиальные поражения высокой степени (HSIL/CIN II-III) за год выявлены более чем у 8,5 миллионов женщин. Основными методами лечения данной патологии являются эксцизия (поверхностная резекция шейки матки) и конизация (глубокое удаление пораженных тканей шейки матки). Несмотря на эти существующие методы лечения, частота рецидивов CIN II-III остается высокой. Эффективность лечения HSIL хирургическими методами, по данным разных авторов, колеблется от 45 до 97%, а частота рецидивирования достигает 30-50% (Hoffman SR, Le Т, Lockhart A, Sanusi A, Dal Santo L, Davis M, et al., 2017 г.).

Возможности фотодинамической терапии (ФДТ) в лечении цервикальной онкологической патологии стали исследоваться с 90-х годов прошлого столетия. С 2005 года в России накоплен опыт применения фотодинамической терапии (ФДТ) при HSIL и C-r in situ шейки матки (Соколов В.В., Филоненко Е.В., 2005). ФДТ имеет широкие возможности применения и обладает рядом преимуществ перед другими методами лечения: малая инвазивность; минимальность повреждения здоровой ткани; возможность многократного применения за счет отсутствия резистентности к повторным циклам; выраженный противовирусный эффект.

Однако применение ФДТ в монорежиме также показывает достаточно высокий процент рецидивов из-за выраженной органосохранной направленности метода, при которой нет возможности полноценной оценки гистологического материалам так же не всегда возможно достичь точности подводимой дозы лазерного облучения. В свою очередь, применение комплексной лечебной тактики, основанной на современных органосберегающих методиках, может обеспечить излечение почти у 98% пациенток с преинвазивными процессами.

К основным предрасполагающим факторам рецидива CIN II-III после хирургического органосохраняющего лечения относятся: персистирующая в окружающих тканях ВПЧ-инфекция, наличие положительного теста с полимеразной цепной реакцией (ПЦР-теста) после выполнения эксцизии (вирус-позитивный край резекции) (Garland SM, Paavonen J, Jaisamrarn U, Naud P, Salmeron J, Chow SN, et al., 2016 г.). Наличие в крае резекции конуса или соскобе из оставшейся части цервикального канала диспластических клеток вне зависимости от степени их изменений. Стоит отметить, что до 20% женщин остаются ВПЧ-положительными после хирургического лечения. Это связано с тем, что воздействие направлено только на клинические поражения без затрагивания мультифокальных очагов со скрытой латентной или субклинической формой папилломавирусной инфекции, недостаточной глубиной деструкции, что ведет к персистенции вирусного генома.

Известен способ лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки, (RU 2274480 С1) включающий нанесение на патологическую зону эктоцервикса геля фотосенсибилизатора "Фотодитазин" на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 при концентрации активного вещества 0,3-0,5%, выдерживание 2 ч и облучение лазером в непрерывном режиме при длине волны 660 нм и плотности подводимой к ране энергии 80-200 Дж/см² в течение 8-20 мин.

Однако данный метод имеет ряд недостатков. При облучение шейки матки размер светового пятна регулируется расстоянием световода от точки облучения в зависимости от размера поражения шейки матки, таким образом, при одном и том же времени воздействия может быть разная доза лазерного облучения. При данной методике не проводится облучение переходного эпителия цервикального канала, где в основном и локализуются предраковые изменения эпителия шейки матки, что значительно снижает лечебную эффективность.

Известен способ лечения неопластических заболеваний репродуктивных органов (RU 2318510 С1), основанное на применении вагинальных суппозиториев на основе 3,3'-дииндолилметана.

Однако в этом источнике не предлагается использование данного препарата для терапии интраэпителиальных поражений шейки матки, не ассоциированных с ВПЧ, и не раскрываются наиболее оптимальные и эффективные дозировки.

Известен способ лечения плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки (RU 2552322 С1). При лечении данного заболевания применяют вагинальные суппозитории «Цервикон-ДИМ», содержащие дииндолилметан. Препарат применяют в течение 6 месяцев в дозировке 200 мг/сут дииндолилметана. Заявленный способ обеспечивает длительный противорецидивный эффект на протяжении не менее года после окончания терапии, а также стимулирует иммунную систему, в том числе общий и местный иммунитет слизистой оболочки влагалища.

Однако, применение суппозиториев длительное время, более 3-х месяцев, связано с нарушением влагалищной микробиоты, среди побочных эффектов часто отмечаются жалобы пациенток на появление жжения и болей во влагалище при применении препарата более 1 мес ежедневно.

Самым близким (прототипом) является способ профилактики ВПЧ-ассоциированных рецидивов CIN II - III и РШМ 1А1 (RU 2737051 С2). Осуществляют радиоволновое воздействие на ткани шейки матки поэтапно: I этап - выполняют радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4-7 единиц с захватом средней и нижней трети цервикального канала с максимальным удалением патологических изменений предопухолевого и опухолевого характера; II этап - выполняют резекцию стенок цервикального канала с использованием петлевого электрода аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с мощностью 4-7 единиц; III этап - выполняют кюретаж цервикального канала выше зоны резекции; IV этап - проводят вакцинацию тетравалентной вакциной против 6, 11, 16, 18-го типа по трехдозовой схеме подкожного введения 0-2-6 месяцев, после чего выполняют оценку противорецидивного и противовирусного эффектов вакцинации 1 раз в 3 месяца в течение первого года наблюдения и при отсутствии данных за рецидив заболевания женщине разрешают планировать беременность. Способ направлен на профилактику развития рецидивов предрака и начального рака шейки (РШМ) матки путем вакцинации против вируса папилломы человека (ВПЧ) после проведенной радиоволновой конизации шейки матки

Основным недостатком способа-прототипа является воздействие только на одну причину рецидивов шейки матки - повторное заражение ВПЧ инфекцией. При данной методике женщины с гистологическим положительным краем резекции и с уже персистирующей ВПЧ инфекцией не получат положительного результата или получат лишь частично от 4-го этапа методики - вакцинации.

Техническим результатом изобретения является хирургическое удаление патологического очага с одномоментной ФДТ на оставшуюся часть плоского эпителия шейки матки, края резекции и зону цервикального канала.

Технический результат достигается тем, что выполняют радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с максимальным удалением патологических изменений предопухолевого и опухолевого характера.

Особенностью заявляемого способа является то, что после удаления ткани шейки матки проводят интраоперационную фотодинамическую терапию: на поверхность хирургической раны и вокруг раны, отступя от границы раны 0,5-1 см, а также на зону цервикального канала наносят фотосенсибилизатор "РадаГель" с действующим веществом Радахлорин 0,5%, время экспозиции - 60 мин, после чего проводят облучение в непрерывном режиме всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата, с длиной волны оптического излучения 660 нм, плотность энергии 150-250 Дж/см² в течение 10-18 минут, причем длительность воздействия для достижения максимального терапевтического эффекта рассчитывают по следующей формуле:

где:

Т (сек.) - время экспозиции света,

Ds (Дж/см²) - плотность дозы подведенного излучения,

Ps (Вт/см²) - плотность мощности на торце световода.

Способ осуществляют следующим образом:

Женщинам с зафиксированным по данным цитологического скрининга или предшествующей биопсии шейки матки интраэпителиальными поражениями высокой степени (HSIL/CIN II-III) проводят на первом этапе радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса (например, на аппарате Surgitron, США или Фотек, Россия) в режиме «Разрез» или «Разрез и коагуляция» с захватом 2/3 цервикального канала. Данный объем позволяет провести наиболее точную морфологическую оценку распространенности и степени поражения, а так же оценить края резекции. Затем производят соскоб из оставшейся части цервикального канала.

Вторым этапом проводят интраоперационную фотодинамическую терапию. На поверхность хирургической раны и отступя на 0,5-1 см шире границ хирургической раны, а также на зону цервикального канала наносят фотосенсибилизатор "РадаГель" с действующим веществом Радахлорин, при концентрации активного вещества 0,5%. Время экспозиции составляет - 60 мин. Далее проводят облучение всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата (АФС «Гармония») с длиной волны оптического излучения 660 нм в непрерывном режиме. Плотность подводимой к ране энергии 150-250 Дж/см² в течение 10-18 минут. Световую энергию подводят строго перпендикулярно поверхности пораженной ткани. Длительность облучения зависит от диаметра удаленной поверхности шейки матки и глубины удаления тканей, которую рассчитывают по следующей формуле:

где:

Т (сек.) - время экспозиции света,

Ds (Дж/см²) - плотность дозы подведенного излучения,

Ps (Вт/см²) - плотность мощности на торце световода.

Такое широкое распространение ФДТ на оставшиеся ткани ведет к элиминации ВПЧ.

После чего осуществляют динамический контроль с целью оценки эффективности лечения в течение 12 месяцев с кратностью посещения 3 мес.После зафиксированного отсутствия рецидива - наблюдение проводят в рутинном скрининге.

Клинический пример 1.

Больная 35 лет, обратилась с жалобами на отсутствие беременности в течение 3 лет при регулярной половой жизни. Анамнез: соматически здоровая. Менархе с 12 лет, по 4-5 дней, через 28 дней, регулярные, умеренные, безболезненные. В анамнезе беременностей -1(10 лет назад), которая закончилась неразвивающейся беременностью в сроке 5-6 недель. В анамнезе в течение 5 лет ВПЧ носитель 31 типа. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые бледные. Живот не увеличен, мягкий, безболезненный. Гинекологическое исследование. В зеркалах: шейка матки гипертрофирована, цилиндрическая, слизистая розовая, цервикальный канал щелевидный, наружный зев закрыт. Выделения светлые слизистые. При обследовании: по данным онкоцитологии: HSIL/CIN II-III. ВПЧ ВКР 31 тип (5,1 lg 10*5). Расширенная кольпоскопия: неудовлетворительная кольпоскопическая картина, ЗТ 3 тип. Аномальная кольпоскопическая картина (АБЭ, ЙНУ, грубая пунктация).

Пациентке проведена биопсия шейки матки. Гистологическое заключение: HSIT/CIN III.

Учитывая данные гистологического исследования, высокую вирусную нагрузку ВПЧ ВКР, а также дальнейшее планирование беременности, пациентке было решено провести комбинированное лечение по описанному выше способу: конизация шейки матки с захватом нижней и средней трети цервикального канала с соскобом из оставшейся части цервикального канала в сочетании с интраоперационной фотодинамической терапией. Препарат «РадаГель» нанесли на зону на 0,5 см шире границ хирургической раны и зону цервикального канала. Время экспозиции составил - 60 мин. Далее провели облучение всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата АФС «Гармония» с длиной волны оптического излучения 660 нм в непрерывном режиме. Плотность подводимой к ране энергии 200 Дж/см² в течение 11 минут. Время экспозиции рассчитали по формуле: (11 мин = 200/18).

При гистологическом исследовании в удаленном конусе шейки матки очаги CIN III на фоне признаков вирусной инфекции, край резекции - на отдельном участке сомнительный по наличию диспластических изменений.

При контроле вирусной нагрузки через 3 месяца после лечения ВПЧ ВКР не обнаружено. Онкоцитология через 3, 6, 12, 24 месяцев - NILM.

Клинический пример 2.

Больная 27 лет обратилась с результатами цитологического исследования ш/м. Онкоцитология.: HSir/CIN II, также впервые обнаружен ВПЧ ВКР 33 и 45 типы. Анамнез: соматически здоровая. Планирует беременность. Менархе с 14 лет, по 5 дней, через 27-29 дней, регулярные, умеренные, безболезненные. В анамнезе беременностей не было. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые бледные. Пульс 70 уд в мин, ритмичный. АД 115/70 мм рт. ст. Живот не увеличен, мягкий, безболезненный. Гинекологическое исследование. В зеркалах: шейка матки коническая, слизистая розовая, эктопия, цервикальный канал точечный, наружный зев закрыт. Выделения светлые слизистые. При проведении кольпоскопии: удовлетворительная кольпоскопическая картина, ЗТ 1 тип. Аномальная кольпоскопическая картина (АБЭ, ЙНУ, пунктация). Пациентка проведена биопсия шейки матки. Гистологическое заключение: HSIL/CIN II.

Учитывая данные гистологического исследования, высокую вирусную нагрузку ВПЧ ВКР, а также дальнейшее планирование беременности, пациентке была предложена эксцизия шейки матки в сочетании с интраоперационной ФДТ с радагель. Препарат «РадаГель» нанесли на зону на 0,5 см шире границ хирургической раны и зону цервикального канала. Время экспозиции составил - 60 мин. Далее провели облучение всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата АФС «Гармония» с длиной волны оптического излучения 660 нм в непрерывном режиме. Плотность подводимой к ране энергии 150 Дж/см² в течение 15 минут. Время экспозиции рассчитали по формуле: (15 мин = 150/10).

При контроле вирусной нагрузки через 1 месяц после лечения ВПЧ ВКР не обнаружено. Онкоцитология через 3, 6, 12, 24 месяцев - NILM.

Клинический пример 3.

Больная 39 лет обратилась с результатами гистологического заключения. По месту жительства полгода назад проведена широкая биопсия шейки матки + выскабливание цервикального канала. Гистологическое заключение: HSIL/CIN III, в соскобе цервикального канала - HSIL. Дальнейшее лечение не проводилось. В течение 20 лет ВПЧ ВКР 16 типы. Анамнез: Хронический калькулезный холецистит. Левосторонняя тубэктомия в 2008 г. по поводу трубной беременности. Беременность не планирует. Менархе с 11 лет, по 5 дней, через 30 дней, регулярные, умеренные, болезненные. В анамнезе Б-4 Р-2 А-2. Объективно: общее состояние удовлетворительное. Кожа и видимые слизистые бледные. Пульс 72 уд в мин, ритмичный. АД 115/70 мм рт. ст. Живот не увеличен, мягкий, безболезненный. Гинекологическое исследование. В зеркалах: шейка матки циллиндрическая, слизистая розовая, цервикальный канал щелевидный, наружный зев приоткрыт. Эктропион. Выделения светлые слизистые. При проведении кольпоскопии: удовлетворительная кольпоскопическая картина, ЗТ 1 тип. Аномальная кольпоскопическая картина (АБЭ, ЙНУ, пунктация). Эктропион шейки матки. Хронический цервицит.

Пациентка обследована при обращении. Цитологическое исследование: HSIL/CIN II-III. ВПЧ ВКР после широкой биопсии остается 16 тип (8,0)

Учитывая данные гистологического исследования, данные кольпоскопического заключения и персистенцию ВПЧ ВКР в высокой вирусной нагрузке, пациентке была предложена конизация шейки матки с выскабливанием ц/к в сочетании с интраоперационной ФДТ с радагель.

Препарат «РадаГель» нанесли на зону на 1 см шире границ хирургической раны и зону цервикального канала. Время экспозиции составил - 60 мин. Далее провели облучение всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата АФС «Гармония» с длиной волны оптического излучения 660 нм в непрерывном режиме. Плотность подводимой к ране энергии 250 Дж/см в течение 18 минут. Время экспозиции рассчитали по формуле: (18 мин = 250/13,8).

Отдельным диффузором проведено облучение цервикального канала. Плотность подводимой к ране энергии 150 Дж/см².

Предложенный способ позволяет повысить эффективность лечения, снизить частоту рецидивов, избежать дополнительной резекции при положительном гистологическом крае, а также улучшить качество жизни пациентки.

Лечение по предложенному способу проводилось в условиях поликлиники, в малой операционной под местной анестезией (не в стационаре и без глубокой анестезии), что является экономически выгодным.

Изобретение относится к области медицины, а именно к гинекологии, в частности к лечению пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями CIN II-III шейки матки. Выполняют радиоволновую конизацию шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с удалением патологических изменений предопухолевого и опухолевого характера. При этом после удаления ткани шейки матки проводят интраоперационную фотодинамическую терапию: на поверхность хирургической раны и вокруг раны, отступя от границы раны 0,5-1 см, а также на зону цервикального канала наносят фотосенсибилизатор "РадаГель" с действующим веществом Радахлорин 0,5%, время экспозиции - 60 мин. После чего проводят облучение в непрерывном режиме всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата, с длиной волны оптического излучения 660 нм, плотность энергии 150-250 Дж/см², в течение 10-18 мин, причем длительность воздействия для достижения максимального терапевтического эффекта рассчитывают по следующей формуле: T=Ds/Ps, где Т (с) - время экспозиции света, Ds (Дж/см²) - плотность дозы подведенного излучения, Ps (Вт/см²) - плотность мощности на торце световода. Предложенный способ позволяет повысить эффективность лечения, снизить частоту рецидивов, избежать дополнительной резекции при положительном гистологическом крае, а также улучшить качество жизни пациентки. 3 пр.

Способ комбинированного лечения пациенток с ВПЧ-ассоциированными плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями CIN II-III шейки матки, включающий выполнение радиоволновой конизации шейки матки с использованием электрода-паруса аппарата Surgitron в режиме «Разрез и коагуляция» с удалением патологических изменений предопухолевого и опухолевого характера, отличающийся тем, что после удаления ткани шейки матки проводят интраоперационную фотодинамическую терапию: на поверхность хирургической раны и вокруг раны, отступя от границы раны 0,5-1 см, а также на зону цервикального канала наносят фотосенсибилизатор "РадаГель" с действующим веществом Радахлорин 0,5%, время экспозиции - 60 мин, после чего проводят облучение в непрерывном режиме всей зоны с помощью фототерапевтического светодиодного аппарата, с длиной волны оптического излучения 660 нм, плотность энергии 150-250 Дж/см², в течение 10-18 мин, причем длительность воздействия для достижения максимального терапевтического эффекта рассчитывают по следующей формуле:

T=Ds/Ps,

где Т (с) - время экспозиции света,

Ds (Дж/см²) - плотность дозы подведенного излучения,

Ps (Вт/см²) - плотность мощности на торце световода.