ВЫСОКОДОЗНАЯ КОМПОЗИЦИЯ ТРАНЕКСАМОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2024 года по МПК A61K31/195 A61K9/20 A61P7/04 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему высокую дозу транексамовой кислоты. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в форме частиц, содержащему высокую дозу активного лекарственного вещества, транексамовой кислоты, для перорального введения, а также к способу его получения для составления лекарственной формы саше.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Транексамовая кислота химически представляет собой транс-4-(аминометил)циклогексанкарбоновую кислоту. Она имеет следующую химическую структуру.

[0003] Она доступна в продаже в форме пероральных таблеток Cyklokapron® 500 мг и пероральных таблеток Lysteda® 650 мг. Транексамовая кислота представляет собой белый кристаллический порошок. Она легко растворима в воде. Она способствует предотвращению лизиса или растворения фибринового сгустка, который образуется в нормальном физиологическом процессе гомеостаза. Таким образом, транексамовая кислота способствует стабилизации фибриновых сгустков, что, в свою очередь, поддерживает коагуляцию и способствует остановке кровотечения. Lysteda® показан для лечения тяжелого менструального кровотечения. Схема приема Lysteda® составляет 1300 мг (две таблетки по 650 мг) три раза в сутки (3900 мг/сутки) в течение не более 5 дней во время ежемесячной менструации. Весьма желательно получение высокодозной композиции во избежание частного введения доз.

[0004] При введении 1 г транексамовой кислоты в форме таблеток по 250 мг или 500 мг пациенту необходимо проглотить 4 или 2 таблетки за один прием. Альтернативно, может быть введена таблетка с дозой 1 г, но при содержании лекарственного вещества примерно 50% масса таблетки составит примерно 2 г, что затрудняет ее проглатывание. Таким образом, существует потребность в создании продукта, который обеспечит возможность введения большой дозы лекарственного вещества без ухудшения соблюдения пациентом схемы лечения.

[0005] Соответственно, существует потребность в лекарственной форме саше, содержащей высокую дозу транексамовой кислоты, которая может содержать высокую дозу и может быть употреблена субъектом, нуждающимся в этом, без каких-либо затруднений при проглатывании.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Для достижения вышеуказанных и других целей и потребностей в настоящем изобретении предложен фармацевтический состав, содержащий высокую дозу транексамовой кислоты. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтическому составу в форме частиц, содержащему высокую дозу активного лекарственного вещества, транексамовой кислоты, для перорального введения, а также к способу его получения для составления лекарственной формы саше.

[0007] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты, содержащей: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и iii] слой покрытия, маскирующий вкус. Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит: (а) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) повидон; (с) сукралозу; и (d) безводный коллоидный диоксид кремния.

[0008] В одном или более вариантах реализации инертное ядро представлено в форме сахарных сфер.

[0009] В одном или более вариантах реализации инертное ядро имеет размер частиц от 200 микрон (мкм) до 600 микрон (мкм) и предпочтительно от 355 микрон (мкм) до 500 микрон (мкм).

[0010] В одном или более вариантах реализации композиция представлена в форме гранулы.

[0011] В одном или более вариантах реализации гранулы упакованы в саше.

[0012] В одном или более вариантах реализации транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.

[0013] В одном или более вариантах реализации транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.

[0014] В одном или более вариантах реализации массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.

[0015] В одном или более вариантах реализации размер частиц предложенной композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм), и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).

[0016] В одном или более вариантах реализации используемый поли(мет)акрилатный сополимер представляет собой Eudragit NE 30D.

[0017] В одном или более вариантах реализации многослойная композиция дополнительно содержит смазывающее вещество.

[0018] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты. Предложенный способ включает стадии: получения раствора связующего вещества, содержащего повидон; нанесения слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество; получение суспензии покрытия, маскирующего вкус, содержащей поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремни; нанесение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество; и смазывание гранул с замаскированным вкусом.

[0019] В одном или более вариантах реализации суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, наносят на гранулы, несущие лекарственное вещество, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.

[0020] В одном или более вариантах реализации транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.

[0021] В одном или более вариантах реализации массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.

[0022] В одном или более вариантах реализации размер частиц предложенной композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм), и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).

[0023] В одном или более вариантах реализации предложенный способ дополнительно включает наполнение саше смазанными гранулами.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0024] Преимущества и признаки настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее подробное описание и формулу изобретения в сочетании с сопроводительными чертежами, среди которых:

[0025] На фиг. 1 изображена технологическая схема получения многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты в форме саше в соответствии с иллюстративным вариантом реализации настоящего изобретения;

[0026] На фиг. 2 показаны подробности получения слоя лекарственного вещества в соответствии со способом, представленным на фиг. 1;

[0027] На фиг. 3 показаны подробности получения слоя покрытия, маскирующего вкус, в соответствии со способом, представленным на фиг. 1;

[0028] На фиг. 4 показаны подробности получения смазанных гранул с замаскированным вкусом в соответствии со способом, представленным на фиг. 1;

[0029] На фиг. 5 показаны подробности наполнения саше смазанными гранулами с замаскированным вкусом; и

[0030] На фиг. 6 представлено обобщение исследования биодоступности, проведенными для саше транексамовой кислоты в сравнении с эталонным продуктом в соответствии с примером 2.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0031] Преимущества и признаки настоящего изобретения станут более понятными со ссылкой на следующее подробное описание и формулу изобретения в сочетании с сопроводительными чертежами, среди которых:

[0032] Иллюстративные варианты реализации, подробно описанные в настоящем документе в иллюстративных целях, могут быть подвержены многочисленным изменениям по конструкции и дизайну. Однако следует подчеркнуть, что настоящее изобретение не ограничено описанной многослойной высокодозной композицией транексамовой кислоты. Следует понимать, что предусмотрены различные исключения и замены эквивалентов в зависимости от обстоятельств, указывающих на них или обусловливающих их целесообразность, но они предполагаются входящими в настоящую заявку или вариант осуществления без отступления от сущности или объема формулы настоящего изобретения. Также следует понимать, что фразеология и терминология, использованные в настоящем документе, предназначены для описания, и их не следует толковать как ограничение.

[0033] Использование терминов «включающий», «содержащий» или «имеющий» и их вариантов в данном контексте включает элементы, перечисленные далее, и их эквиваленты, а также дополнительные элементы. Кроме того, термины в форме единственного числа в данном контексте не обозначают ограничение количества, а обозначают присутствие по меньшей мере одного из упомянутых элементов.

[0034] Кроме того, термины в форме единственного числа в данном контексте не обозначают ограничение количества, а обозначают присутствие по меньшей мере одного из упомянутых элементов.

[0035] В данном контексте термин «примерно» понятен специалистам в данной области техники и до некоторой степени варьируется в зависимости от контекста, в котором он использован. В тех случаях, когда использование указанного термина непонятно для специалистов в данной области техники, с учетом контекста, в котором он использован, термин «примерно» означает в пределах плюс или минус 10% от конкретного значения.

[0036] Термин «многослойная» означает характеризующуюся хорошо спроектированным строением, в котором инертные частицы (или сферические носители, или гранулы) покрыты одним или более слоями, содержащими транексамовую кислоту, поверх которых нанесен слой, маскирующий вкус, содержащий акрилатный полимер. Подробности указанного строения, а также материалы, которые могут быть использованы для ее получения, описаны ниже.

[0037] В настоящем изобретении предложена высокодозная композиция транексамовой кислоты, которая содержит до 2000 мг транексамовой кислоты и обеспечивает схему введения доз, удобную для пациента. Автором настоящей заявки было обнаружено, что указанные характеристики могут быть получены посредством составления композиции в форме саше, содержащей транексамовую кислоту, которая представляет собой многослойную композицию и содержит смесь вспомогательных веществ.

[0038] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты, содержащей: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и растворимое в воде связующее вещество; и iii] слой покрытия, маскирующий вкус. Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит: (а) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) растворимые в воде порообразующие материалы; (с) подсластитель; и (d) антистатический агент.

[0039] В данном контексте транексамовая кислота включает форму свободного основания, а также ее фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, полиморфные формы.

[0040] «Инертное ядро» или «материал ядра» представляет собой материал, на который наносят слой транексамовой кислоты с получением частиц лекарственного вещества. Инертное ядро согласно настоящему изобретению представляет собой частицу (или сферический носитель, или гранулу). Материал, используемый для инертного ядра, является химически инертным в том отношении, что он не взаимодействует ни с одним из других ингредиентов многослойной частицы согласно настоящему изобретению и, в частности, не нарушает предполагаемый фармакологический механизм, проявляемый фармацевтически активным ингредиентом многослойной частицы. Примеры материала, используемого для инертного ядра, представляют собой целлюлозу, сферы, в частности, из микрокристаллической целлюлозы, крахмала, лактозы, сахарные сферы, сферы из маннита или их смеси, или любой другой гранулированный материал, такой как гранулированный маннит, кристаллы сахара. Также могут быть использованы доступные в продаже инертные материалы ядра. Было обнаружено преимущество использования частиц с размером (диаметром) частиц от примерно 200 мкм до 600 мкм, предпочтительно с небольшой степенью вариации. В одном варианте реализации инертное ядро имеет размер частиц от 355 мкм до 500 мкм.

[0041] Как более подробно описано ниже и продемонстрировано в примерах настоящей заявки, многослойная композиция согласно настоящему изобретению имеет замаскированный вкус и в то же время демонстрирует преимущественный профиль растворения. В частности, представленный в качестве примера материал, поли(мет)акрилат, оказался весьма подходящим для слоя внешнего покрытия, который нерастворим в условиях нейтрального рН (в пищевых продуктах и в полости рта пациента), но быстро растворяется при кислом рН (в желудке), обеспечивая возможность распада частицы и высвобождения лекарственного вещества. Кроме того, он обеспечивает приемлемое восприятие во рту, т.е. отсутствие ощущения песка у пациента.

[0042] Процентное содержание материала ядра в готовой лекарственной форме (то есть в композиции транексамовой кислоты) варьируется от 10% (мас./мас.) до 50% (мас./мас.), более предпочтительно от 15% (мас./мас.) до 40% (мас./мас.), и наиболее предпочтительно от 20% (мас./мас.) до 35% (мас./мас.) готовой лекарственной формы.

[0043] Фармацевтически приемлемые связующие вещества представляют собой растворимые носители или нерастворимые связующие вещества. Для растворимых связующих веществ в качестве растворяющей среды используют воду или водно-спиртовой растворитель, а для нерастворимых связующих веществ в качестве растворяющей среды используют органические растворители. Связующие вещества, используемые в соответствии с настоящим изобретением, включают, но не ограничиваясь ими, трагакант, гуммиарабик, желатин, крахмал, целлюлозные материалы, такие как метилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза и карбоксиметилцеллюлоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, повидон, сахарозу, альгиновые кислоты и их соли, полиэтиленгликоль, ПВП, гуаровую камедь, полисахаридные кислоты, сахара, инвертированные сахара и т.п. В одном варианте реализации используемое связующее вещество, растворимое в воде, представляет собой повидон. В данном контексте используемый повидон представляет собой поливинилпирролидон K30 (Kollidon 30).

[0044] Связующие вещества могут быть использованы в количестве до 20% (мас./мас.). Связующие вещества присутствуют в композиции транексамовой кислоты в количестве до 15% (мас./мас.) и предпочтительно от 4% (мас./мас.) до 10% (мас./мас).

[0045] Предложенная композиция может быть дополнительно покрыта нефункциональным покрытием для предотвращения потери лекарственного средства из частиц лекарственного вещества при работе с ним и во время наполнения саше. Нефункциональное покрытие также может действовать как покрытие, маскирующее вкус (далее также упоминаемое в настоящем документе взаимозаменяемо со «слоем покрытия, маскирующим вкус» или «покрытием, маскирующим вкус»). Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит поли(мет)акрилатный сополимер (в качестве полимера покрытия), водорастворимые порообразующие материалы, подсластитель и антистатический агент. Готовая лекарственная форма содержит такое нефункциональное покрытие (покрытие, маскирующее вкус) в количестве от 3% (мас./мас.) до 5% (мас./мас.) от конечной массы лекарственной формы.

[0046] Используемыми поли(мет)акрилатными сополимерами являются полимеры Eudragit®E, которые представляют собой производные метакриловой кислоты с диметиламиноэтильной группой. В соответствии с четвертым дополнением «Руководства по фармацевтическим вспомогательным веществам», Eudragit Е представляет собой катионный полимер на основе диметиламиноэтилметакрилата и других нейтральных сложных эфиров метакриловой кислоты. Он растворим в желудочном соке, а также в слабокислых буферных растворах (до рН примерно 5). В одном варианте реализации используемый поли(мет)акрилатный сополимер представляет собой Eudragit NE 30D. Поли(мет)акрилатный сополимер присутствует в композиции транексамовой кислоты в количестве от 2% (мас./мас.) до 4% (мас./мас.).

[0047] Водорастворимые порообразующие материалы включают полимерные материалы, такие как повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, сахар или акрилатные полимеры. В одном варианте реализации водорастворимый порообразующий материал представляет собой повидон. Водорастворимые порообразующие материалы присутствуют в композиции транексамовой кислоты в количестве от 0,25% (мас./мас.) до 0,75% (мас./мас.).

[0048] «Вкусовые характеристики» и «ощущение во рту» относятся к важнейшим характеристикам, учитываемым при создании лекарственной формы саше, содержащей лекарственное вещество. К сожалению, многие лекарственные вещества имеют горький или другой неприятный вкус или создают неприемлемое ощущение во рту, что обусловливает непригодность таких лекарственных веществ для введения в форме саше. Разработке технологий и подходов к маскированию горького вкуса лекарственного вещества в лекарственных формах посвящены многие исследования. Простые подходы включают добавление химических веществ, опосредующих, ароматизирующих или подслащивающих ингредиентов в композицию, что обеспечивает маскирование горечи лекарственного вещества.

[0049] В качестве антистатического агента используют безводный коллоидный диоксид кремния. Антистатические агенты включают, но не ограничиваясь ими, микронизированный и немикронизированный тальк, пирогенный диоксид кремния (Aerosil R 972), коллоидный диоксид кремния (Aerosil 200), осажденный диоксид кремния (Syloid FP 244) и их комбинации. Антистатический агент присутствует в лекарственной форме в количестве от 0,5 до 5,0% от массы готовой таблетки. Антистатический агент включают в гранулы для улучшения сыпучести материала. В конкретном примере антистатический агент представляет собой Aerosil 200. Безводный коллоидный диоксид кремния в композиции транексамовой кислоты присутствует в количестве от 0,2% (мас./мас.) до 0,6% (мас./мас.).

[0050] Помимо указанных выше материалов, слой, маскирующий вкус, может содержать одно или более фармацевтически инертных вспомогательных веществ, таких как подсластители, растворители, смазывающие/скользящие вещества, пластификаторы и консерванты, которые хорошо известны в области составления фармацевтических лекарственных форм.

[0051] Подсластители играют важную роль при разработке приятных на вкус лекарственных форм с замаскированным вкусом. Они могут способствовать уменьшению горечи, но наиболее эффективны в комбинации с буферами, обеспечивающими кисловатый вкус, и солями натрия, обеспечивающими солоноватый вкус. Подсластители включают декстрозу, фруктозу, сахарозу, эритрит, мальтит, маннит, сорбит, ксилит, аспартам, сахарин, сахарин натрия, сукралозу и т.п. В одном варианте реализации используемый подсластитель представляет собой сукралозу. В композиции транексамовой кислоты подсластители используют в количестве от 0,05% (мас./мас.) до 0,5% (мас./мас.).

[0052] Транексамовая кислота может дополнительно содержать смазывающие вещества. Смазывающие вещества могут быть выбраны, но не ограничиваясь ими, из тех, которые общеизвестны в данной области техники, таких как стеарат Mg (магния), Al (алюминия) или Са (кальция), или Zn (цинка), стеарилфумарат натрия, стеариновая кислота, бензоат натрия, микронизированные макроголы и другие материалы, известные специалистам в данной области техники, и их комбинаций. Количество смазывающего вещества составляет от 0% (мас./мас.) до 3% (мас./мас.), предпочтительно от 0% (мас./мас.) до 2% (мас./мас.), и более предпочтительно 1% (мас./мас.). В одном варианте реализации смазывающее вещество, используемое согласно настоящему изобретению, представляет собой очищенный тальк.

[0053] В одном варианте реализации настоящее изобретение относится к многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты, содержащей: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и iii] слой покрытия, маскирующий вкус. Слой покрытия, маскирующий вкус, содержит: (а) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) повидон; (с) сукралозу; и (d) безводный коллоидный диоксид кремния.

[0054] Композиция согласно настоящему изобретению включает нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, способ, посредством которого частицы с покрытием получают в одной единице оборудования путем распыления связующего вещества в виде раствора, суспензии или расплава на псевдоожиженный порошковый слой. Иногда такой процесс классифицируют как однореакторную систему. Она обеспечивает несколько преимуществ, таких как равномерное нанесение покрытия; высокий технологический контроль и хорошее покрытие краев.

[0055] В аспекте указанного варианта реализации массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.

[0056] В одном аспекте указанного варианта реализации размер частиц предложенной многослойной композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм), и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).

[0057] В другом аспекте указанного варианта реализации транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.

[0058] В другом варианте реализации настоящее изобретение относится к способу получения многослойной высокодозной композиции транексамовой кислоты. Предложенный способ включает стадии: получения раствора связующего вещества, содержащего повидон; нанесения слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество; получение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, содержащей поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремни; нанесение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество; и смазывание гранул с замаскированным вкусом.

[0059] Как показано на фиг. 1, способ 100 на стадии 102 включает получение раствора связующего вещества, содержащего повидон. На стадии 104 способ 100 включает нанесение слоя транексамовой кислоты нанесение слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество. Способ 100 начинают с получения раствора связующего вещества, содержащего повидон. Стадия 102 и стадия 104 подробно описаны на фиг. 2. На фиг. 2, на стадии 202 показано, что повидон (Kollidon 30) растворяют в смеси изопропилового спирта и очищенной воды при непрерывном перемешивании до получения прозрачного раствора. Полученный раствор фильтруют через нейлоновую ткань №60 с получением раствора связующего вещества.

[0060] Затем на стадии 204 на инертное ядро наносят слой транексамовой кислоты, используя суспензию, содержащую раствор связующего вещества, с получением гранул, несущих лекарственное вещество. В частности, раствор связующего вещества непрерывно распыляют на сахарные сферы (то есть инертное ядро) в переворачивающемся дражировочном котле. Периодически в котел добавляют транексамовую кислоту и тщательно перемешивают для ее распределения и налипания на сахарные сферы. После налипания всей транексамовой кислоты на сахарные сферы осуществляют сушку сахарных сфер на стадии 206 в переворачивающемся дражировочном котле в горячем воздухе при температуре, предварительно установленной на 40°С, до достижения потерь при высушивании гранул менее 3%, с получением высушенных гранул лекарственного вещества. Затем на стадии 208 гранулы лекарственного вещества просеивают через сито с размером отверстий 1000 мкм для удаления агломерированной массы. Гранулы повторно просеивают через сито с размером отверстий 500 мкм для удаления мелкого порошка. Затем на стадии 210 получают гранулы лекарственного вещества. В предпочтительных вариантах реализации нанесение слоев или покрытия осуществляют в дражировочном котле для твердых частиц или в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, или с использованием экструзии и сферонизации.

[0061] Как показано на фиг. 1, следующая стадия процесса 100, стадия 106, включает получение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, которая содержит поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремния. Стадия 106 подробно описана на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, на стадии 302 суспензию Eudragit NE 30 D фильтруют через сито 60 меш с получением суспензии, не содержащей комков, на стадии 304. Одновременно берут подходящий бак из нержавеющей стали, оснащенный мешалкой, в который добавляют очищенную воду и затем, на стадии 306, при непрерывном перемешивании добавляют повидон с получением раствора. Затем на стадии 308 в полученный выше раствор добавляют сукралозу и растворяют при непрерывном перемешивании. Затем на стадии 310 к полученному выше раствору, полученному на стадии 308, добавляют предварительно отфильтрованную на стадии 302 суспензию Eudragit NE 30 D и непрерывно перемешивают до получения мутной суспензии от белого до почти белого цвета. Затем на стадии 312 в описанный выше раствор, полученный на стадии 310, добавляют безводный коллоидный диоксид кремния (например, Aerosil 200) и растворяют в процессе перемешивания до получения мутной суспензии от белого до почти белого цвета. На указанной стадии (т.е. 312) получают суспензию материала покрытия, маскирующего вкус.

[0062] На фиг. 1 показано также, что следующая стадия способа 100, стадия 108, включает нанесение суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество. Стадия 108 подробно описана на фиг. 3. Как показано на фиг. 3, на стадии 314 полученную суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, наносят на гранулы лекарственного вещества в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое посредством непрерывного процесса перемешивания с предварительно определенными параметрами. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%, скорость распыления полученной суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, от примерно 200 г/мин до примерно 500 г/мин и атмосферное давление от примерно 1,0 кг/см² до примерно 3,0 кг/см², с получением гранул с замаскированным вкусом. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций.

[0063] Затем на стадии 316 сушат гранулы с замаскированным вкусом в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при предварительно определенных параметрах в течение 1 часа. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций. Затем на стадии 318 высушенные гранулы лекарственного вещества высыпают и просеивают через вибрационный просеиватель, оснащенный ситом 18 меш, и удаляют слипшиеся гранулы. Затем гранулы лекарственного вещества повторно просеивают через вибрационный просеиватель, оснащенный ситом 30 меш, и удаляют мелкие гранулы. Просеянные гранулы (с размером менее 18 меш) собирают в ПЭВП контейнер, в который вставлен полиэтиленовый пакет, и взвешивают просеянные гранулы. Наконец, на стадии 320 после процесса просеивания получают гранулы с замаскированным вкусом.

[0064] Как показано на фиг. 1, процесс 100 включает смазывание гранул с замаскированным вкусом на стадии 110. Стадия 110 подробно описана на фиг. 4. Затем на стадии 402 гранулы с замаскированным вкусом смазывают тальком в бункере смесителя Conta объемом 800 л и перемешивают гранулы с замаскированным вкусом примерно 5 минут с получением смазанных гранул с замаскированным вкусом. Затем на стадии 404 смазанные гранулы с замаскированным вкусом выгружают в подходящие барабаны с этикеткой, на которой указано название продукта, номер партии и масса, и перемещают в зону складирования гранул.

[0065] На фиг. 5 показано, что на стадии 502 смазанными гранулами с замаскированным вкусом наполняют саше или упаковывают их в саше на машине для фасовки в саше. Наконец, на стадии 504 наполненные саше вручную складывают в коробки для анализа готового продукта.

[0066] Для производства высокой дозы транексамовой кислоты используют обычное оборудование, такое как смесители, просеиватели, машины для нанесения покрытия и машины для фасовки в саше.

[0067] Описание настоящего изобретения, которое относится к фармацевтической композиции и способу ее получения, дополнительно проиллюстрировано следующим неограничивающим примером. Специалистам в данной области техники понятно, что представленный конкретный пример предназначен для иллюстрации, а не ограничения объема настоящего изобретения.

ПРИМЕР 1

[0068] В примере 1 описан способ получения композиции транексамовой кислоты. В частности, описан способ получения композиции транексамовой кислоты, содержащей 1000 мг действующего вещества на одно саше. В данном случае массовая доля транексамовой кислоты составляет от 50% до 60% мас./мас. композиции.

[0069] Способ начинали с получения раствора связующего вещества, содержащего повидон. Растворяли 108,85 мг повидона (Kollidon 30) в смеси изопропилового спирта и очищенной воды. Полученный раствор фильтровали через нейлоновую ткань №60 с получением раствора связующего вещества.

[0070] На следующей стадии на инертное ядро наносили слой транексамовой кислоты, используя суспензию, содержащую раствор связующего вещества, с получением гранул, несущих лекарственное вещество. В частности, раствор связующего вещества непрерывно распыляли на 567,65 мг сахарных сфер (то есть на инертное ядро) в переворачивающемся дражировочном котле. Периодически в котел добавляли 1000 мг транексамовой кислоты и тщательно перемешивали для ее распределения и налипания на сахарные сферы. После налипания всей транексамовой кислоты на сахарные сферы осуществляли сушку сахарных сфер в переворачивающемся дражировочном котле в горячем воздухе при температуре, предварительно установленной на 40°С, до достижения потерь при высушивании гранул менее 3%, с получением высушенных гранул лекарственного вещества. Затем гранулы лекарственного вещества просеивали через сито с размером отверстий 1000 мкм для удаления агломерированной массы. Гранулы повторно просеивали через сито с размером отверстий 500 мкм для удаления мелкого порошка. В предпочтительных вариантах реализации нанесение слоев или покрытия осуществляют в дражировочном котле для твердых частиц или в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, или с использованием экструзии и сферонизации.

[0071] В представленной ниже таблице 1А представлены различные ингредиенты для осуществления нанесения слоя лекарственного вещества на сахарные сферы, которое включает получение раствора связующего вещества, нанесение слоя лекарственного вещества в дражировочном котле, сушку, а также просеивание и сортировку по размеру.

[0072] На следующей стадии процесса получали суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, содержащую поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремния. В частности, фильтровали 52,50 мг суспензии Eudragit NE 30 D через сито 60 меш с получением суспензии без комков. Одновременно брали подходящий бак из нержавеющей стали с мешалкой, в который добавляли очищенную воду и затем добавляли 8,75 мг повидона при непрерывном перемешивании с получением раствора. Затем в полученный выше раствор добавляли 1,75 мг сукралозы и растворяли при непрерывном перемешивании. Затем к полученному выше раствору добавляли предварительно отфильтрованную суспензию Eudragit NE 30 D и непрерывно перемешивали. Затем в полученный выше раствор добавляли 7 мг безводного коллоидного диоксида кремния (например, Aerosil 200) и растворяли в процессе перемешивания.

[0073] В таблице 1В указаны различные ингредиенты для получения покрытия, маскирующего вкус.

[0074] Затем полученную суспензию материала покрытия, маскирующего вкус, наносили на гранулы, несущие лекарственное вещество, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое посредством непрерывного перемешивания при предварительно определенных параметрах. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%, скорость распыления полученной суспензии материала покрытия, маскирующего вкус, от примерно 200 г/мин до примерно 500 г/мин и атмосферное давление от примерно 1,0 кг/см² до примерно 3,0 кг/см², с получением гранул с замаскированным вкусом. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций.

[0075] Затем сушили гранулы с замаскированным вкусом в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при предварительно определенных параметрах в течение 1 часа. В неограничивающем примере использованные предварительно определенные параметры включали температуру на входе от примерно 30°С до примерно 50°С, температуру продукта от примерно 25°С до примерно 35°С, раскрытие заслонки от примерно 30% до 90%. Несмотря на то, что выше упомянуты конкретные предварительно определенные параметры, специалистам в данной области техники понятна возможность изменения предварительно определенных параметров на основании очевидных вариаций. Наконец, высушенные гранулы с замаскированным вкусом просеивали через вибрационный просеиватель с получением гранул с замаскированным вкусом.

[0076] На следующей стадии процесса осуществляли смазывание гранул с замаскированным вкусом. Гранулы с замаскированным вкусом смазывали, используя 3,50 мг очищенного талька в дражировочном котле/смесителе в течение 5 минут с получением смазанных гранул с замаскированным вкусом.

[0077] В таблице 1С указаны различные ингредиенты для смазывания гранул с замаскированным вкусом очищенным тальком.

[0078] В следующей таблице представлены проценты по массе композиции, содержащей высокую дозу транексамовой кислоты (1000 мг).

[0079] В следующей таблице представлено фактическое количество гранул в кг и фактическое количество гранул на 125000 саше в кг.

ПРИМЕР 2

[0080] В примере 2 проводили исследование биодоступности, сравнивая экспериментальный продукт: гранулы с покрытием, содержащие 1 г транексамовой кислоты, в форме саше, и эталонный продукт: таблетки с пленочным покрытием Cyklo-f 500 мг, Meda АВ, Швеция. Проводили открытое, сбалансированное, рандомизированное, однодозовое, с двумя схемами лечения, с двумя периодами, с двумя последовательностями, перекрестное с двумя периодами, сравнительное исследование биодоступности гранул транексамовой кислоты в саше (1 г) производства Athena Drug Delivery Solutions Pvt. Ltd., Индия, и таблеток с пленочным покрытием Cyklo-f 500 мг производства Meda АВ, п/я 906, 170 09, Solna, у здоровых взрослых людей в состоянии натощак.

[0081] В данном исследовании фармакокинетические параметры экспериментального продукта, гранул с покрытием, содержащих 1 г транексамовой кислоты, в форме саше, являются биологически эквивалентными фармакокинетическим параметрам 2 таблеток эталонного препарата, таблеток транексамовой кислоты 500 мг.

[0082] На фиг. 6 представлено обобщение исследования биодоступности, проведенными для саше транексамовой кислоты в сравнении с эталонным продуктом в соответствии с примером 2.

[0083]

[0084] Соответственно, фармакокинетические параметры экспериментального препарата, гранул транексамовой кислоты 1 г в форме саше, биологически эквивалентны фармакокинетическим параметрам 2 таблеток эталонного препарата, таблеток транексамовой кислоты 500 мг.

[0085] Изложенное выше описание конкретных вариантов реализации настоящего изобретения представлено с целью иллюстрации и описания. Они не предназначены как исчерпывающие или ограничивающие настоящее изобретение до конкретных описанных форм, и очевидно, что с учетом изложенной выше идеи возможны многочисленные модификации и вариации. Представленные варианты реализации были выбраны и описаны для наилучшего объяснения принципов настоящего изобретения и его практического применения, чтобы другие специалисты в данной области техники могли наилучшим образом использовать настоящее изобретение и различные варианты реализации с разными модификациями сообразно конкретному предполагаемому применению. (Следует понимать, что предусмотрены различные исключения и замены эквивалентов в зависимости от обстоятельств, указывающих на них или обусловливающих их целесообразность, но они предполагаются входящими в настоящую заявку или вариант осуществления без отступления от сущности или объема формулы настоящего изобретения).

Изобретение относится к составу в форме саше для перорального введения, содержащему многослойную высокодозную композицию транексамовой кислоты, содержащую: i] инертное ядро; ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и iii] слой покрытия, маскирующего вкус. Слой покрытия, маскирующего вкус, содержит (a) поли(мет)акрилатный сополимер; (b) повидон; (c) сукралозу; и (d) безводный коллоидный диоксид кремния; где транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции. Также изобретение относится к способу получения данного состава. Лекарственная форма саше, содержащая высокую дозу транексамовой кислоты, может содержать высокую дозу и может быть употреблена субъектом, нуждающимся в этом, без каких-либо затруднений при проглатывании. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 2 пр.

1. Состав в форме саше для перорального введения, содержащий многослойную высокодозную композицию транексамовой кислоты, содержащую:

i] инертное ядро;

ii] слой лекарственного покрытия, который содержит транексамовую кислоту и повидон; и

iii] слой покрытия, маскирующего вкус, содержащий

(a) поли(мет)акрилатный сополимер;

(b) повидон;

(c) сукралозу; и

(d) безводный коллоидный диоксид кремния;

где транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.

2. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что инертное ядро представлено в форме сахарных сфер.

3. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что инертное ядро имеет размер частиц от 200 микрон (мкм) до 600 микрон (мкм) и предпочтительно от 355 микрон (мкм) до 500 микрон (мкм).

4. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что композиция представлена в форме гранул.

5. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.

6. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.

7. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что размер частиц композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм) и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).

8. Состав в форме саше по п. 1, отличающийся тем, что используемый поли(мет)акрилатный сополимер представляет собой Eudragit NE 30D.

9. Состав в форме саше по п. 1, дополнительно содержащий смазывающее вещество.

10. Способ получения состава в форме саше, содержащего многослойную высокодозную композицию транексамовой кислоты, включающий стадии:

- получения раствора связующего вещества, содержащего повидон;

- нанесения слоя транексамовой кислоты на инертное ядро с использованием раствора связующего вещества с получением гранул, несущих лекарственное вещество;

- получения суспензии покрытия, маскирующего вкус, содержащей поли(мет)акрилатный сополимер, повидон, сукралозу и безводный коллоидный диоксид кремния;

- нанесения суспензии покрытия, маскирующего вкус, на гранулы, несущие лекарственное вещество; и

- смазывания гранул с замаскированным вкусом;

- наполнения саше смазанными гранулами;

где транексамовая кислота присутствует в массовой доле от 50% до 60% мас./мас. композиции.

11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что суспензию покрытия, маскирующего вкус, наносят на гранулы, несущие лекарственное вещество, в устройстве для нанесения покрытия в псевдоожиженном слое.

12. Способ по п. 10, отличающийся тем, что транексамовая кислота присутствует в количестве до 2000 мг.

13. Способ по п. 10, отличающийся тем, что массовое соотношение транексамовая кислота: инертное ядро составляет от 1,5:1 до 3:1.

14. Способ по п. 10, отличающийся тем, что размер частиц композиции составляет от 250 микрон (мкм) до 1800 микрон (мкм), предпочтительно от 400 микрон (мкм) до 1500 микрон (мкм) и более предпочтительно от 600 микрон (мкм) до 1200 микрон (мкм).