ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Изобретение, раскрытое в настоящем документе, относится к области способов получения соединений, которые применимы в качестве пестицидов (например, акарицидов, инсектицидов, моллюскоцидов и нематоцидов), к таким соединениям и способам применения таких соединений для борьбы с вредителями.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Во всем мире вредители ежегодно приводят к гибели миллионов людей. Кроме того, имеется больше десяти тысяч видов вредителей, которые приводят к потерям в сельском хозяйстве. Ежегодные потери в сельском хозяйстве во всем мире составляют триллионы долларов США.
Термиты повреждают все виды частных и общественных строений. Ежегодные потери за счет повреждения термитами во всем мире составляют триллионы долларов США.
Вредители хранящихся пищевых продуктов поедают и ухудшают качество хранящихся пищевых продуктов. Ежегодные потери хранящихся пищевых продуктов во всем мире составляют триллионы долларов США и, что важнее, лишаются пищи нуждающихся в ней люди.
Настоятельно необходимы новые пестициды. У некоторых вредителей развивается устойчивость к применяющимся в настоящее время пестицидам. Сотни видов вредителей устойчивы к одному или большему количеству пестицидов. Хорошо известно развитие устойчивости по отношению к некоторым из старых пестицидов, таких как ДДТ (дихлордифенилтрихлорэтан), карбаматы и фосфорорганические соединения. Однако устойчивость развивается и по отношению к некоторым из новых пестицидов, например, по отношению к имидаклоприду.
Поэтому по многим причинам, включая указанные выше причины, необходимы новые пестициды.
В публикации DeMassey et al. раскрыта указанная ниже структура. Более подробное описание приведено в US 2002/0068838.
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Примеры, приведенные в определениях, обычно не являются исчерпывающими и их не следует рассматривать в качестве ограничивающих изобретение, раскрытое в настоящем документе. Следует понимать, что заместитель должен соответствовать правилам образования химических связей и ограничениям по стерической совместимости для конкретной молекулы, к которой он присоединен.
"Алкенил" означает ациклический, ненасыщенный (содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, винил, аллил, бутенил, пентенил и гексенил.
"Алкенилоксигруппа" означает алкенил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, аллилоксигруппу, бутенилоксигруппу, пентенилоксигруппу, гексенилоксигруппу.
"Алкоксигруппа" означает алкил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутоксигруппу, изобутоксигруппу и трет-бутоксигруппу.
"Алкил" означает ациклический, насыщенный разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, метил, этил, (C3)алкил, который представляет собой н-пропил и изопропил, (C4)алкил, который представляет собой н-бутил, втор-бутил, изобутил и трет-бутил.
"Алкинил" означает ациклический, ненасыщенный (содержащий по меньшей мере одну тройную связь углерод-углерод) разветвленный или неразветвленный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, этинил, пропаргил, бутинил и пентинил.
"Алкинилоксигруппа" означает алкинил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, пентинилоксигруппу, гексинилоксигруппу, гептинилоксигруппу и октинилоксигруппу.
"Арил" означает циклический ароматический заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, фенил, нафтил и бифенил.
"Циклоалкенил" означает моноциклический или полициклический, ненасыщенный (содержащий по меньшей мере одну двойную связь углерод-углерод) заместитель, содержащий атомы углерода и водорода, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, норборненил, бицикло[2.2.2]октенил, тетрагидронафтил, гексагидронафтил и октагидронафтил.
"Циклоалкенилоксигруппа" означает циклоалкенил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, циклобутенилоксигруппу, циклопентенилоксигруппу, норборненилоксигруппу и бицикло[2.2.2]октенилоксигруппу.
"Циклоалкил" означает моноциклический или полициклический, насыщенный заместитель, состоящий из атомов углерода и водорода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, норборнил, бицикло[2.2.2]октил и декагидронафтил.
"Циклоалкоксигруппа" означает циклоалкил, дополнительно содержащий ординарную связь углерод-кислород, например, циклопропилоксигруппу, циклобутилоксигруппу, циклопентилоксигруппу, норборнилоксигруппу и бицикло[2.2.2]октилоксигруппу.
"Галоген" означает фтор, хлор, бром и йод.
"Галогеналкоксигруппа" означает алкоксигруппу, дополнительно содержащую от одного до максимально возможного количества одинаковых или разных галогенов, например, фторметоксигруппу, трифторметоксигруппу, 2,2-дифторпропоксигруппу, хлорметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, 1,1,2,2-тетрафторэтоксигруппу и пентафторэтоксигруппу.
"Галогеналкил" означает алкил, дополнительно содержащий от одного до максимально возможного количества одинаковых или разных галогенов, например, фторметил, трифторметил, 2,2-дифторпропил, хлорметил, трихлорметил и 1,1,2,2-тетрафторэтил.
"Гетероциклил" означает циклический заместитель, который может быть полностью насыщенным, частично ненасыщенным или полностью ненасыщенным, где циклическая структура содержит по меньшей мере один атом углерода и по меньшей мере один гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой азот, серу или кислород. В случае серы этот атом может находиться в других состояниях окисления, таких как в сульфоксиде и сульфоне. Примеры ароматических гетероциклилов включают, но не ограничиваются только ими, бензофуранил, бензоизотиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил, бензотиенил, бензотиазолил, циннолинил, фуранил, имидазолил, индазолил, индолил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, оксадиазолил, оксазолинил, оксазолил, фталазинил, пиразинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридил, пиримидинил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, хиноксалинил, тетразолил, тиазолинил, тиазолил, тиенил, триазинил и триазолил. Примеры полностью насыщенных гетероциклилов включают, но не ограничиваются только ими, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил и тетрагидропиранил. Примеры частично ненасыщенных гетероциклилов включают, но не ограничиваются только ими, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, 4,5-дигидрооксазолил, 4,5-дигидро-1H-пиразолил, 4,5-дигидроизоксазолил и 2,3-дигидро-[1,3,4]-оксадиазолил.
Дополнительные примеры включают следующие
тиетанил тиетанилоксид тиетанилдиоксид.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем документе раскрыты соединения, описывающиеся следующей формулой (формула I):
в которой:
(a) R1, R2, R3, R4 и R5 все независимо означают H, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C6)алкил, (C1-C6)галогеналкил, (C1-C6)алкоксигруппу или (C1-C6)галогеналкоксигруппу;
(b) R6 означает (C1-C6)галогеналкил;
(c) R7 означает H;
(d) R8 означает H, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
(e) R9 означает H, F, Cl, Br, I, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
(f) R10 означает F, Cl, Br, I, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
(g) R11 и R12 все независимо означают H, F, Cl, Br, I, (C1-C6)алкил или (C1-C6)галогеналкил;
(h) L означает
(1) мостик, который представляет собой связь, соединяющую два атома азота, или
(2) (C1-C6)алкил, который необязательно содержит один или большее количество заместителей, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, OH, оксогруппу, (C1-C6)алкоксигруппу, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил, S(O)2(C1-C6)алкил и N((C1-C6)алкил)2, где каждый (C1-C6)алкил выбран независимо и где каждый указанный алкил или алкоксигруппа содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей H, F, Cl, Br и I;
(i) R13 означает
(1) H, или
(2) (C1-C6)алкил, который необязательно содержит один или большее количество заместителей, где каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, OH, оксогруппу, (C1-C6)алкоксигруппу, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил, S(O)2(C1-C6)алкил и N((C1-C6)алкил)2, где каждый (C1-C6)алкил выбран независимо и где каждый указанный алкил или алкоксигруппа содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей H, F, Cl, Br и I; и
(j) R14 независимо выбран из группы, включающей (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил, (C3-C8)циклоалкил, (C2-C8)алкенил или (C2-C8)алкинил, где каждый указанный алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил и алкинил содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, оксогруппу, (C1-C6)алкоксигруппу, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил, S(O)2(C1-C6)алкил и N((C1-C6)алкил)2, где каждый (C1-C6)алкил выбран независимо и где каждый указанный алкил или алкоксигруппа содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей H, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2 означает Cl или Br. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R3 означает H, F, Cl или Br. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R4 означает Cl или Br. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R5 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R2, R3 и R4 означают Cl. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R5 означают H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R1 и R5 означают H и R2, R3 и R4 означают Cl. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R6 означает CF3. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R7 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R8 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R9 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R10 означает Br, CH3 или CF3. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R11, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R11 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R12, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R12 означает H. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R13, R14 и L.
В другом варианте осуществления L означает -CH2-, -CH(CF3)-, -CH(CH2CF3)- или -CH2CH2-. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и R14.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R13 означает H или CF3. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R14 означает (C1-C6)алкил или (C3-C6)циклоалкил, который содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей CN, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил и S(O)2(C1-C6)алкил. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения R14 означает CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CH(CF3)CF3, CH(CF3)CH2CF3, C(CF3)2CF3, C(CF3)2CH2CF3, CН3, CH2CН3, CH2CH2CН3, CH2CH2CH2CН3,CH2CH2CH2CH2CН3, CH(CН3)2, CH2CH(CН3)2, CH2CH2CH(CН3)2, C(CН3)3, CH2C(CН3)3, CH2CH2C(CН3)3, CH2CH2CH2C(CН3)3, циклопропил, CH=CH2, CH=CH(CН3), CH=C(CН3)2, CH2CH=CH2, CH2CH=CH(CН3), C(CН3)=CH2, C(CН3)=CH(CН3), C≡CH, CH2C≡CH, CH2CN, CH2CH2CN, CH2SCН3, CH2CH2SCН3, CH2S(O)CН3, CH2CH2S(O)CН3, CH2S(O)2CН3, CH2CH2S(O)2CН3. Этот вариант осуществления можно использовать в комбинации с другими вариантами осуществления R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 и L.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения:
(a) R1 означает H;
(b) R2 означает H, F, Cl или Br;
(c) R3 означает H, F, Cl или Br;
(d) R4 означает H, F, Cl или Br;
(e) R5 означает H;
(f) R6 означает (C1-C8)галогеналкил;
(g) R7 означает H;
(h) R8 означает H;
(i) R9 означает H;
(j) R10 выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, (C1-C6)алкил и (C1-C6)галогеналкил;
(k) R11 означает H;
(l) R12 означает H;
(m) L означает
(1) мостик, который представляет собой связь, соединяющую два атома азота, или
(2) (C1-C6)алкил;
(n) R13 означает
(1) H, или
(2) (C1-C8)алкил;
(o) R14 независимо выбран из группы, включающей (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил, (C3-C8)циклоалкил, (C2-C8)алкенил или (C2-C8)алкинил, где каждый указанный алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил и алкинил содержит один или большее количество заместителей, выбранных из группы, включающей F, Cl, Br, I, CN, NO2, OH, оксогруппу, (C1-C6)алкоксигруппу, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил, S(O)2(C1-C6)алкил и N((C1-C6)алкил)2, где каждый (C1-C6)алкил выбран независимо и где каждый указанный алкил или алкоксигруппа содержит один или большее количество заместителей, независимо выбранных из группы, включающей H, F, Cl, Br и I.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения:
(a) R1 означает H;
(b) R2 означает Cl или Br;
(c) R3 означает H, F, Cl или Br;
(d) R4 означает Cl или Br;
(e) R5 означает H;
(f) R6 означает (C1-C8)галогеналкил;
(g) R7 означает H;
(h) R8 означает H;
(i) R9 означает H;
(j) R10 означает Br, (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил;
(k) R11 означает H;
(l) R12 означает H;
(m) L означает
(1) мостик, который представляет собой связь, соединяющую два атома азота, или
(2) (C1-C6)алкил;
(n) R13 означает
(1) H, или
(2) (C1-C8)алкил;
(o) R14 означает (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил, (C3-C8)циклоалкил или (C2-C8)алкенил, где каждый указанный алкил или циклоалкил замещен с помощью CN, SCF3, S(O)CF3 или S(O)2CF3.
ПОЛУЧЕНИЕ БЕНЗИЛБРОМИДОВ
Бензиловый спирт 1-3, в котором R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто выше, можно получить несколькими путями. Путем обработки кетонов 1-1, в которых R1, R2, R3, R4, R5 и R6 являются такими, как раскрыто выше, восстановительным реагентом, таким как борогидрид натрия, в присутствии основания, такого как водный раствор гидроксида натрия, в полярном протонном растворителе, таком как метанол, при температуре, равной от примерно -10°C до примерно 10°C, получают бензиловый спирт 1-3 (схема 1, стадия a). Альтернативно, альдегиды 1-2, в которых R1, R2, R3, R4, R5 и R7 являются такими, как раскрыто выше, можно ввести в реакцию с трифтортриметилсиланом в присутствии каталитического количества тетрабутиламмонийфторида в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран (схема 1, стадия b), и получить бензиловый спирт 1-3. Затем бензиловый спирт 1-3 можно превратить в бензилгалогенид 1-4, в котором Y означает Br, Cl, или I и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 являются такими, как раскрыто выше, путем обработки галогенирующим реагентом, таким как N-бромсукцинимид, и триэтилфосфитом в нереакционноспособном растворителе, таком как дихлорметан, примерно при 40°C и получить бензилгалогенид 1-4, в котором Y означает Br; или таким как тионилхлорид, и пиридином в углеводородном растворителе, таком как толуол, примерно при 110°C и получить бензилгалогенид 1-4, в котором Y означает Cl (схема 1, стадия c).
Схема 1
ПОЛУЧЕНИЕ ВИНИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ И ИХ ЭФИРОВ
Галогенбензойные кислоты 2-1, в которых R9, R10, R11 и R12 являются такими, как раскрыто выше, можно превратить в эфир винилбензойной кислоты 2-3, в котором R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как раскрыто выше, или в винилбензойные кислоты 2-4, в которых R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как раскрыто выше. Галогенбензойную кислоту 2-1 можно обработать основанием, таким как н-бутиллитий, и диметилформамидом в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, равной примерно -78°C (схема 2, стадия a). Полученную формилбензойную кислоту можно обработать кислотой, такой как серная кислота, в присутствии спирта, такого как этиловый спирт, и получить этиловый эфир формилбензойной кислоты 2-2 (схема 2, стадия b). Эфир винилбензойной кислоты 2-3 можно получить по реакции соединения 2-2, с основанием, таким как карбонат калия, и метилтрифенилфосфонийбромидом в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, при температуре, примерно равной температуре окружающей среды (схема 2, стадия c). Альтернативно, галогенбензойную кислоту 2-1 можно обработать ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии основания, такого как триэтиламин, и каталитического количества 4-(диметиламино)пиридина в полярном апротонном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре, примерно равной температуре окружающей среды (схема 2, стадия d). Полученный трет-бутиловый эфир бензойной кислоты можно обработать комплексом ангидрида винилбороновой кислоты с пиридином в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), и основания, такого как карбонат калия, в нереакционноспособном растворителе, таком как толуол, примерно при 110°C и получить эфир винилбензойной кислоты 2-3 (схема 2, стадия e).
Схема 2
Галогенбензойную кислоту 2-1 можно непосредственно обработать винилтрифторборатом в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1ʹ-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), и основанием, таким как карбонат калия, в нереакционноспособном растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 80°C до примерно 140°C, и получить винилбензойные кислоты 2-4 (схема 2, стадия f).
ПОЛУЧЕНИЕ ДИФЕНИЛАЛЛИЛБЕНЗОЙНЫХ КИСЛОТ
Бензилгалогениды 1-4 и эфиры винилбензойных кислот 2-3 можно обработать хлоридом меди(I) и 2,2-бипиридилом в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, при температуре, равной примерно 180°C, и получить эфиры дифенилалллилбензойных кислот 3-1, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как раскрыто выше (схема 3, стадия a). Затем эфиры дифенилалллилбензойных кислот 3-1 можно превратить в дифенилалллилбензойные кислоты 3-2, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как раскрыто выше. Путем обработки эфиров дифенилалллилбензойных кислот 3-1 кислотой, такой как примерно 11 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, примерно при 100°C можно получить дифенилалллилбензойные кислоты 3-2 (схема 3, стадия b).
Схема 3
Альтернативно, бензилгалогениды 1-4 и винилбензойные кислоты 2-4 можно обработать хлоридом меди(I) и 2,2-бипиридилом в растворителе, таком как 1,2-дихлорбензол, или N-метилпирролидином при температурах, равных от примерно 60°C до примерно 180°C, и получить дифенилалллилбензойные кислоты 3-2 (схема 3, стадия c).
ПОЛУЧЕНИЕ ДИАЦИЛАМИНОВ
Диациламины 4-3, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, можно получить путем обработки солями диациламина 4-2, в которых R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, и активированными карбоновыми кислотами 4-1, в которых X означает активирующую группу и R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11 и R12 являются такими, как раскрыто выше, основанием, таким как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 4, стадия a).
Активированными карбоновыми кислотами 4-1 могут являться галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты или фторангидрид кислоты; эфир карбоновой кислоты, такой как пара-нитрофениловый эфир, пентафторфениловый эфир, этил(гидроксиимино)цианоацетат, метиловый эфир, этиловый эфир, бензиловый эфир, N-гидроксисукцинимидиловый эфир, гидроксибензотриазол-1-иловый эфир или гидроксипиридилтриазол-1-иловый эфир; O-ацилизомочевина; ангидрид кислоты или сложный тиоэфир. Наиболее предпочтительными являются хлорангидриды кислот и их можно получить из соответствующих карбоновых кислот путем обработки дегидратирующим хлорирующим реагентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид, оба используют с добавлением или без добавления каталитического количества диметилформамида. Активированные эфиры карбоновых кислот 4-1 можно получить из карбоновых кислот in situ с использованием соли урония, такой как 1- [бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU) или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбенийгексафторфосфат (COMU). Активированные эфиры карбоновых кислот 4-1 также можно получить из карбоновых кислот in situ с использованием соли фосфония, такой как бензотриазол-1-илокситрипирролидирофосфонийгексафторфосфат (PyBop). Активированные эфиры карбоновых кислот 4-1 также можно получить из карбоновых кислот in situ с использованием реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в присутствии триазолола, такого как гидроксибензотриазолмоногидрат (HOBt) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt). O-Ацилизомочевины можно получить с использованием дегидратирующего карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид.
Схема 4
Диациламины 4-3, в которых R14 содержит сульфидную группу, можно окислить с получением соответствующего сульфоксида и сульфона путем обработки с помощью 1 экв. пербората натрия в протонном растворителе, таком как уксусная кислота (сульфоксид) или с помощью 2 экв. пербората натрия (сульфон). Предпочтительно, если окисление проводят при температурах, равных от примерно 40°C до примерно 100°C, с использованием 1,5 экв. пербората натрия и получают подвергающиеся хроматографическому разделению смеси диациламинальсульфоксида и диациламинальсульфона 4-3, в которых R14 содержит сульфоксидную или сульфоновую группу.
Альтернативно, диациламины 5-3, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, можно получить путем обработки солей ациламина 5-1, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и L являются такими, как раскрыто выше, активированными карбоновыми кислотами 5-2, в которых X означает активирующую группу и R14 является таким, как раскрыто выше, с использованием основания, такого как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 5, стадия a).
Активированными карбоновыми кислотами 5-2 могут являться галогенангидрид кислоты, такой как хлорангидрид кислоты, бромангидрид кислоты или фторангидрид кислоты; эфир карбоновой кислоты, такой как пара-нитрофениловый эфир, пентафторфениловый эфир, этил(гидроксиимино)цианоацетат, метиловый эфир, этиловый эфир, бензиловый эфир, N-гидроксисукцинимидиловый эфир, гидроксибензотриазол-1-иловый эфир или гидроксипиридилтриазол-1-иловый эфир; O-ацилизомочевина; ангидрид кислоты или сложный тиоэфир. Наиболее предпочтительными являются хлорангидриды кислот и их можно получить из соответствующих карбоновых кислот путем обработки дегидратирующим хлорирующим реагентом, таким как оксалилхлорид или тионилхлорид. Активированные эфиры карбоновых кислот 5-2 можно получить из карбоновых кислот in situ с использованием соли урония, такой как 1- [бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксидгексафторфосфат (HATU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилуронийгексафторфосфат (HBTU), или (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбенийгексафторфосфат (COMU). Активированные эфиры карбоновых кислот 5-2 также можно получить из карбоновых кислот in situ с использованием соли фосфония, такой как бензотриазол-1-ил-окситрипирролидирофосфонийгексафторфосфат (PyBop). Активированные эфиры карбоновых кислот 5-2 также можно получить из карбоновых кислот in situ с использованием реагента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид, в присутствии триазолола, такого как гидроксибензотриазолмоногидрат (HOBt) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt). O-Ацилизомочевины можно получить с использованием дегидратирующего карбодиимида, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или дициклогексилкарбодиимид.
Схема 5
Предшественники карбоновых кислот и активированные карбоновые кислоты 5-2, в которых R14 содержит сульфидную группу, можно окислить с получением соответствующего сульфоксида и сульфона путем обработки с помощью 1 экв. пербората натрия в протонном растворителе, таком как уксусная кислота (сульфоксид) или с помощью 2 экв. пербората натрия (сульфон). Предпочтительно, если окисление проводят при температурах, равных от примерно 40°C до примерно 100°C, с использованием 1,5 экв. пербората натрия и получают подвергающиеся хроматографическому разделению смеси сульфоксида и сульфона.
Кроме того, диациламины 4-3 можно получить путем обработки ациламинов 5-3 алкилирующим реагентом R13-Z, в котором R13 не означает H и является таким, как раскрыто выше, и Z означает отщепляющуюся группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа, где R13-Z означает алкилгалогенид, такой как йодметан, или активированным спиртом, таким как этилтрифлат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия, оксид серебра, гидрид калия, тетрабутиламмонийфторид или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид или глим. Альтернативно, алкилирование ациламинов 5-3 можно провести в двухфазной системе с использованием основания - гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, в воде, межфазных катализаторов, таких как соль тетраалкиламмония, в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 6, стадия a).
Схема 6
Диациламины 5-3, в которых R14 содержит сульфидную группу, можно окислить с получением соответствующего сульфоксида и сульфона путем обработки с помощью 1 экв. пербората натрия в протонном растворителе, таком как уксусная кислота (сульфоксид) или с помощью 2 экв. пербората натрия (сульфон). Предпочтительно, если окисление проводят при температурах, равных от примерно 40°C до примерно 100°C, с использованием 1,5 экв. пербората натрия и получают подвергающиеся хроматографическому разделению смеси диациламинсульфоксида и диациламинсульфона 5-3, в которых R14 содержит сульфоксидную или сульфоновую группу.
ПОЛУЧЕНИЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ СОЛЕЙ АЦИЛАМИНОВ 5-1
Амиды 7-2, в которых R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12 и L являются такими, как раскрыто выше, являются новыми промежуточными продуктами, которые можно использовать для получения солей ациламина 5-1. Амиды 7-2 можно получить по реакции альфа-аминоамидов 7-1, в которых L является таким, как раскрыто выше, и активированной карбоновой кислоты 4-1 с основанием, таким как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 7, стадия a).
Схема 7
ПОЛУЧЕНИЕ СОЛЕЙ АЦИЛАМИНОВ 5-1
Ациламины 5-1 можно получить из амидов 7-2 путем превращения первичного амидного атома азота в подобные нитрену фрагменты, в результате которого происходит перемещение атома азота с последующим образованием изоцианата. Путем гидролиза промежуточного изоцианата с использованием водного раствора кислоты, такой как хлористоводородная кислота, можно получить соли ациламинов 5-1 (схема 8, стадия a). Если используют кислоту, более слабую, чем водный раствор хлористоводородной кислоты, то можно провести ионный обмен путем обработки хлористоводородной кислотой и получить соли ациламина 5-1. Предпочтительно, если амид 7-2 можно обработать йодбензол-бис(трифторацетатом) в смеси растворителей, содержащей примерно 2 части ацетонитрила и примерно 1 часть деионизированной воды, при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C. Полученный трифторацетат можно превратить в хлорид путем добавления хлористоводородной кислоты с последующим выпариванием летучих веществ.
ПОЛУЧЕНИЕ СОЛЕЙ АЦИЛАМИНОВ 4-2
Соли ациламина 4-2 можно получить по реакциям, представленным на схеме 9, схеме 10 и схеме 11. Карбоновые кислоты 9-1, в которых X означает OH и R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, или соответствующие активированные кислоты 9-1, в которых X означает активирующую группу, описанную выше, можно ввести в реакцию с азотсодержащим нуклеофильным реагентом и получить амиды и производные амидов 9-2, в которых Y2 означает H, N2, NH-трет-бутоксикарбонил или OH и R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше. Полученные амиды и производные амидов 9-2 можно превратить в соли ациламинов 4-2 путем получения соответствующих подобных нитрену фрагментов в результате которого происходит перемещение атома азота, и последующего гидролиза полученного изоцианата.
Схема 8
Активированные амидокислоты 9-1, в которых X, R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать аммиаком (схема 9, стадия a) и получить карбоксамиды 9-2, в которых Y2 означает H. Карбоксамиды 9-2, в которых Y2 означает H, можно превратить в ациламин 4-2 путем перегруппировки Хоффмана с последующим подкислением хлористоводородной кислотой или, предпочтительно, путем обработки йодбензол-бис(трифторацетатом) в смеси растворителей, содержащей примерно 2 части ацетонитрила и примерно 1 часть деионизированной воды, при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 9, стадия e). Полученный трифторацетат можно превратить в хлорид путем добавления хлористоводородной кислоты с последующим выпариванием летучих веществ.
Амидокислоты 9-1, в которых X означает OH и R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать источником азида, таким как дифенилфосфорилазид, в присутствии основания, такого как протонная губка или триэтиламин (схема 9, стадия b), и получить ацилазиды 9-2, в которых Y2 означает N2. Альтернативно, активированные амидокислоты 9-1, в которых X является таким, как описано выше, можно обработать с помощью источником азида, таким как азид натрия (схема 9, стадия b), и получить ацилазиды 9-2, в которых Y2 означает N2. Ацилазиды 9-2 можно нагреть при температуре, равной от примерно 40°C до примерно 110°C, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, чтобы провести перегруппировку Курциуса, приводящую к образованию невыделенного изоцианата, который можно обработать водным раствором хлористоводородной кислоты, и получить соли ациламинов 4-2. Альтернативно, изоцианат можно обработать спиртом, таким как трет-бутанол, пара-метоксибензиловый спирт или бензиловый спирт, и получить нестабильный в кислоте карбамат, который после очистки можно подвергнуть разложению в кислой среде и получить соли ациламинов 4-2 (схема 9, стадия f).
Схема 9
Активированные амидокислоты 9-1, в которых X, R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать содержащими защитные группы гидразинами (схема 9, стадия c), такими как трет-бутилкарбазат, в присутствии основания, такого как 4-метилморфолин, и получить содержащие защитные группы гидразиды 9-2, в которых Y2 означает NH-трет-бутоксикарбонил. Из содержащих защитные группы гидразидов 9-2 можно удалить защитную группу путем обработки кислотами, такими как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в апротонных растворителях, таких как 1,4-диоксан или дихлорметан. Полученные соли гидразидов 9-2, в которых Y2 означает NH3Cl, можно нейтрализовать и получить гидразиды 9-2, в которых Y2 означает NH2. Затем гидразиды 9-2 можно диазотировать с использованием таких реагентов, как азотная кислота или изобутилнитрит, и получить изоцианаты, которые можно превратить в соли ациламинов 4-2 (схема 9, стадия g).
Активированные амидокислоты 9-1, в которых X, R13, R14 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать гидроксиламином (схема 9, стадия d) и получить гидроксамовые кислоты 9-2, в которых Y2 означает OH. Гидроксамовые кислоты 9-2 можно ацилировать с помощью активированных карбоновых кислот, где активированные карбоновые кислоты являются такими, как раскрыто выше, и получить O-ацилгидроксамовые кислоты 9-2, в которых Y2 означает O-ацил, которые можно превратить в изоцианаты путем нагревания или путем добавления основания, и получить изоцианаты, которые можно превратить в соли ациламинов 4-2 (схема 9, стадия h).
Карбаминовые кислоты 10-1, в которых R13 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать алкилирующим реагентом R13-Z, в котором R13 не означает H и является таким, как раскрыто выше, и Z означает отщепляющуюся группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа, где R13-Z означает алкилгалогенид, такой как йодметан, или активированным спиртом, таким как этилтрифлат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия, оксид серебра, гидрид калия, тетрабутиламмонийфторид или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид или глим. Альтернативно, алкилирование карбаминовых кислот 10-1 можно провести в двухфазной системе с использованием основания - гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, в воде, межфазных катализаторов, таких как соль тетраалкиламмония, в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 10, стадия a).
Полученные карбаминовые кислоты 10-2, в которых R13 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать источником азида, таким как дифенилфосфорилазид, в присутствии основания, такого как протонная губка или триэтиламин (схема 10, стадия b), и получить ацилазид, который, в свою очередь, можно нагреть при температуре, равной от примерно 40°C до примерно 110°C, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, чтобы провести перегруппировку Курциуса, приводящую к образованию изоцианата (схема 10, стадия c). Путем обработки полученного изоцианата бензиловым спиртом можно получить содержащий разные защитные группы дикарбамат (схема 10, стадия d). Удаление из трет-бутилкарбамата защитной группы можно провести путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан или дихлорметан, при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 65°C, и получить соли бензилкарбаматаминов 10-3, в которых R13 и L являются такими, как раскрыто выше, (схема 10, стадия e).
Соли бензилкарбаматаминов 10-3 можно обработать активированными карбоновыми кислотами 5-2 в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 10, стадия f). Полученный карбаматациламин можно обработать источником водорода и катализатором на основе переходного металла, таким как палладий на угле, и получить соли ациламинов 4-2 (схема 10, стадия g).
Схема 10
Карбаминовые кислоты 10-1 можно обработать алкилирующим реагентом R15-Z, в котором R15 означает (C1-C8)алкенил и Z означает отщепляющуюся группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа, где R15-Z означает алкенилгалогенид, такой как аллилбромид, или активированным спиртом, таким как кротилтрифлат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия, оксид серебра, гидрид калия, тетрабутиламмонийфторид или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид или глим. Альтернативно, алкилирование сложных амидоэфиров 10-1 можно провести в двухфазной системе с использованием основания - гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, в воде, межфазных катализаторов, таких как соль тетраалкиламмония, в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 0°C до примерно 100°C (схема 11, стадия a).
Полученные карбаминовые кислоты 11-2, в которых R15 и L являются такими, как раскрыто выше, можно обработать источником азида, таким как дифенилфосфорилазид, в присутствии основания, такого как протонная губка или триэтиламин (схема 11, стадия b), и получить ацилазид, который, в свою очередь, можно нагреть при температуре, равной от примерно 40°C до примерно 110°C, в апротонном растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, чтобы провести перегруппировку Курциуса, приводящую к образованию изоцианата (схема 11, стадия c). Путем обработки полученного изоцианата бензиловым спиртом можно получить содержащий разные защитные группы дикарбамат (схема 11, стадия d). Удаление из трет-бутилкарбамата защитной группы можно провести путем обработки кислотой, такой как хлористоводородная кислота или трифторуксусная кислота, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан или дихлорметан, при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 65°C, и получить соли бензилкарбаматаминалей 11-3, в которых L и R15 являются такими, как раскрыто выше, (схема 11, стадия e).
Соли бензилкарбаматаминов 11-3 можно обработать активированными карбоновыми кислотами 5-2 в присутствии основания, такого как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 11, стадия f). Полученный карбаматациламиналь можно обработать источником водорода и катализатором на основе переходного металла, таким как палладий на угле, и получить соли ациламинов 4-2 (схема 11, стадия g).
Схема 11
ПОЛУЧЕНИЕ АМИДОКИСЛОТ 9-1
Сложные амидоэфиры 12-2, в которых R13 и L являются такими, как раскрыто выше, можно получить путем обработки сложных аминоэфиров 12-1, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил или O(C1-C8)алкилфенил и L является таким, как раскрыто выше, активированными карбоновыми кислотами 5-2 и основанием, таким как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 12, стадия a).
Схема 12
Сложные амидоэфиры 12-2 можно обработать алкилирующим реагентом R13-Z, в котором R13 не означает H и является таким, как раскрыто выше, и Z означает отщепляющуюся группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа, где R13-Z означает алкилгалогенид, такой как йодметан, или активированным спиртом, таким как этилтрифлат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия, оксид серебра, гидрид калия, тетрабутиламмонийфторид или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид или глим. Альтернативно, алкилирование сложных амидоэфиров 12-2 можно провести в двухфазной системе с использованием основания - гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, в воде, межфазных катализаторов, таких как соль тетраалкиламмония, в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 12, стадия b).
Полученные алкилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил, можно обработать кислотой, такой как примерно 11 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, примерно при 100°C и получить амидокислоты 9-1. Альтернативно, алкилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O-трет-бутил, можно обработать хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане. Алкилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил, можно обработать основанием щелочного металла, таким как гидроксид лития, в полярном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, вода или их смеси, при температурах, равных от 0°C до примерно 140°C, и получить амидокислоты 9-1. Алкилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкилфенил, можно обработать источником водорода и катализатором на основе переходного металла, таким как палладий на угле, и получить амидокислоты 9-1 (схема 12, стадия c).
Амидокислоты 9-1 можно получить с использованием последовательности реакций, альтернативной описанной выше. Сначала можно провести стадию b и получить замещенные сложные аминоэфиры 12-3, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил или O(C1-C8)алкилфенил и R13 и L являются такими, как раскрыто выше, затем провести стадию a и стадию c и получить амидокислоты 9-1.
Замещенные сложные аминоэфиры 12-3, в которых R13 является таким, как раскрыто выше, можно получить путем обработки сложных аминоэфиров 12-1 с помощью R16-C(O)H или R16-C(O)(C1-C8)алкилом, в которых R16 не означает H, в присутствии восстановительного реагента, такого как борогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в протонных растворителях, таких как метанол или этанол, в присутствии слабых органических кислот, таких как уксусная кислота. Альтернативно, промежуточный имин, полученный путем конденсации амина и карбонила, можно восстановить с использованием источника водорода и катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на угле, и получить замещенные сложные аминоэфиры 12-3, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил (схема 12, стадия d).
Амидокислоты 9-1 можно получить по двухстадийной последовательности реакций путем проводимой сначала обработки замещенных сложных аминоэфиров 12-3 активированными карбоновыми кислотами 5-2 и основанием, таким как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 12, стадия e).
Затем полученные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил можно обработать кислотой, такой как примерно 11 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, примерно при 100°C и получить амидокислоты 9-1. Альтернативно, сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O-трет-бутил, можно обработать хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане. Сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил, можно обработать основанием щелочного металла, таким как гидроксид лития, в полярном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, вода или их смеси, при температурах, равных от 0°C до примерно 100°C, и получить амидокислоты 9-1. В заключение, ацилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкилфенил, можно обработать с помощью источником водорода и катализатором на основе переходного металла, таким как палладий на угле, и получить амидокислоты 9-1 (схема 12, стадия f).
Амидокислоты 12-2 можно получить путем обработки сложных аминоэфиров 12-1 активированной карбоновой кислотой 5-2 и основанием, таким как бикарбонат калия, триэтиламин, диизопропилэтиламин или, предпочтительно, 4-метилморфолин, в безводном апротонном растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, диметилформамид, или в любой их комбинации при температурах, равных от примерно 0°C до примерно 120°C (схема 13, стадия a).
Схема 13
Сложные амидоэфиры 12-2 можно обработать алкилирующим реагентом R15-Z, в котором R15 означает (C1-C8)алкенил и Z означает отщепляющуюся группу, такую как галогенидная или сульфонатная группа, где R15-Z означает алкилгалогенид, такой как аллилбромид, или активированным спиртом, таким как кротилтрифлат, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат цезия, оксид серебра, гидрид калия, тетрабутиламмонийфторид или карбонат калия, в полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, диметилсульфоксид или глим. Альтернативно, алкилирование сложных амидоэфиров 12-2 можно провести в двухфазной системе с использованием основания - гидроксида щелочного металла, такого как гидроксид натрия, в воде, межфазных катализаторов, таких как соль тетраалкиламмония, в органическом растворителе, таком как толуол или дихлорметан, при температурах, находящихся в диапазоне от примерно 0°C до примерно 100°C (схема 13, стадия b). Затем содержащийся в R15 алкеновый фрагмент можно восстановить с использованием источника водорода и катализатора на основе переходного металла, такого как палладий на угле. В алкилированных сложных амидоэфирах, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкилфенил, восстановление алкенового фрагмента также может привести к сопутствующему восстановлению сложноэфирного фрагмента с получением амидокислоты 9-1 (схема 13, стадия c).
Алкилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил, можно обработать кислотой, такой как примерно 11 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, в полярном апротонном растворителе, таком как 1,4-диоксан, примерно при 100°C и получить амидокислоты 9-1. Альтернативно, сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O-трет-бутил, можно обработать хлористоводородной кислотой в 1,4-диоксане. Алкилированные сложные амидоэфиры, в которых Y3 означает O-трет-бутил, можно обработать основанием щелочного металла, таким как гидроксид лития, в полярном растворителе, таком как 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, метанол, вода или их смеси, при температурах, равных от 0°C до примерно 100°C, и получить амидокислоты 9-1 (схема 10, стадия d).
Амидокислоты 9-1 можно получить с использованием последовательности реакций, альтернативной описанной выше. Сначала можно провести стадию b и получить замещенные сложные аминоэфиры 12-3, в которых Y3 означает O(C1-C8)алкил или O(C1-C8)алкилфенил и R15 и L являются такими, как раскрыто выше, затем провести стадию a и стадию c, или стадию a, стадию c и стадию d и получить соединение 9-1.
ПРИМЕРЫ
Примеры предназначены для иллюстрации и их не следует рассматривать, как ограничивающие настоящее изобретение только вариантами осуществления, раскрытыми в этих примерах.
Исходные вещества, реагенты и растворители, которые получали из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители марки Sure/Seal™ приобретали у фирмы Aldrich и использовали в том виде, в котором они были поставлены. Температуры плавления измеряли с помощью капиллярного аппарата для измерения температур плавления Thomas Hoover Unimelt или автоматической системы для определения температур плавления OptiMelt, выпускающейся фирмой Stanford Research Systems, и не корректировали. Для молекул приведены их известные названия, полученные с помощью программ по составлению названий, входящих в программы ISIS Draw, ChemDraw или ACD Name Pro. Если такие программы не способны образовать название молекулы, то ее название образуют по обычным правилам образования названий. Данные спектров 1H ЯМР приведены в част./млн. (δ) и спектры снимали при 300, 400 или 600 МГц и данные спектров 13C ЯМР приведены в част./млн. (δ) и спектры снимали при 75, 100 или 150 МГц, если не указано иное.
Пример 1: Получение 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензола (C2)
Стадия 1, методика A. 1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C1). При перемешивании к раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанона (поставляет фирма Rieke Metals, UK; 5,00 г, 20,5 ммоля) в метаноле (100 мл) при 0°C добавляли борогидрид натрия (3,33 г, 92,5 мл) и водный раствор гидроксида натрия (1 н.; 10 мл). Реакционную смесь нагревали до 25°C и перемешивали в течение 2 ч. После того, как по данным тонкослойной хроматографии реакцию считали завершенной, к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли диэтиловым эфиром и промывали водой (3×50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде жидкости (4,00 г, 79%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (m, 3H), 5,00 (m, 1H), 2,74 (s, 1H); ИЭРМС (масс-спектроскопия с ионизацией электрораспылением) m/z 242,97 ([M-H]-).
Стадия 1, методика B. 1-(3,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C1). При перемешивании к раствору 3,5-дихлорбензальдегида (10 г, 57 ммоля) в тетрагидрофуране (250 мл) добавляли трифторметилтриметилсилан (9,8 г, 69 ммоля) и каталитическое количество тетрабутиламмонийфторида. Реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 8 ч. После того, как по данным тонкослойной хроматографии реакцию считали завершенной, реакционную смесь разбавляли 3 н. хлористоводородной кислотой (HCl) и затем перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 раза). Объединенные органические экстракты промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде жидкости (8,4 г, 60%).
Стадия 2. 1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (C2). При перемешивании к раствору 1-(3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанола (C1) (4,00 г, 16,3 ммоля) в дихлорметане (50 мл) добавляли N-бромсукцинимид (2,90 г, 16,3 ммоля) и трифенилфосфит (5,06 г, 16,3 ммоля) и полученную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. После того, как по данным тонкослойной хроматографии реакцию считали завершенной, реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 100% пентана в качестве элюента давала искомое соединение в виде жидкости (2,00 г, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (s, 3H), 5,00 (m, 1H); ЭУМС (масс-спектроскопия с ионизацией электронным ударом) m/z 306 ([M]+).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым выше на стадии 1, методика A примера 1.
1-(3,5-Дифторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C3)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (0,2 г, 75%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (m, 2H), 6,88 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,66 (s, 1H); ИЭРМС m/z 212 ([M]+).
1-(4-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C4)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,44-7,38 (m, 4H), 5,05 (m, 1H), 2,55 (s, 1H); ИЭРМС m/z 210 ([M]+).
2,2,2-Трифтор-1-(4-метоксифенил)этанол (C5)
Продукт выделяли в виде бледно-желтой жидкости: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (d, J=8,8 Гц, 2H), 6,95 (m, J=8,8 Гц, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,44 (s, 1H); ИЭРМС m/z 206 ([M]+).
2,2,2-Трифтор-1-(4-фторфенил)этанол (C6)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (5 г, 99%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,48-7,45 (m, 2H), 7,13-7,07 (m, 2H), 5,06 (m, 1H), 2,53 (s, 1H); ИЭРМС m/z 194 ([M]+).
2,2,2-Трифтор-1-(п-толил)этанол (C7)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (5,0 г, 99%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,37 (d, J=8,0 Гц, 2H), 7,23 (d, J=8,0 Гц, 2H), 5,02 (m, 1H), 2,46 (m, 1H), 2,37 (s, 3H); ИЭРМС m/z 190 ([M]+).
2,2,2-Трифтор-1-(3-фторфенил)этанол (C8)
Продукт выделяли в виде бесцветного вязкого масла (2,8 г, 93%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 2,60 (s, 1H); ИЭРМС m/z 194 ([M]+).
2,2,2-Трифтор-1-(2-фторфенил)этанол (C9)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (2,5 г, 99%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,40 (m, 1H), 7,43 (m,1H), 7,24 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 5,42 (m, 1H), 2,65 (s, 1H); ИЭРМС m/z 194 ([M]+).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым выше на стадии 1, методика B примера 1.
2,2,2-Трифтор-1-(3,4,5-трихлорфенил)этанол (C10)
Продукт выделяли в виде бледно-желтой жидкости (0,500 г, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 2,80 (s, 1H); ИЭРМС m/z 278 ([M+H]+); ИК (инфракрасная спектроскопия) (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.
1-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C11)
Продукт выделяли в виде бледно-желтой жидкости (0,500 г, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 2,80 (s, 1H); ИЭРМС m/z 262 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1133, 718 см-1.
1-(3,4-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C12)
Продукт выделяли в виде бледно-желтой жидкости (0,500 г, 65%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,60 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,01 (m, 1H), 2,60 (s, 1H); ЭУМС m/z 244 ([M]+).
1-(3-Хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C13)
Продукт выделяли в виде бесцветного вязкого масла (1,5 г, 75%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 2,65 (br s, 1H).
2,2,2-Трифтор-1-фенилэтанол (C14)
Выделяли продукт (10 г, 80%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,48 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,02 (m, 1H), 2,65 (d, J=7,1 Гц, 1H).
1-(3,5-Диметилфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C15)
Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (s, 2H), 7,02 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 2,32 (s, 6H); ИЭРМС m/z 204 ([M]-).
1-(2,4-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C16)
Продукт выделяли в виде почти белого порошкообразного вещества (5,3 г, 61%): температура плавления 49-51°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,66 (d, 1H), 7,42-7,44 (d, 1H), 7,32-7,36 (d, 1H), 5,6 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ИЭРМС m/z 244 ([M]+).
1-(2,3-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C17)
Продукт выделяли в виде бледно-желтого масла (5,2 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,64 (d, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,29-7,33 (t, 1H), 5,6-5,76 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ИЭРМС m/z 244 ([M]+).
1-(2,5-Дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C19)
Продукт выделяли в виде желтого масла (4,1 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68-7,7 (s, 1H), 7,3-7,37 (m, 2H), 5,51-5,6 (m, 1H), 2,7 (s, 1H); ИЭРМС m/z 244 ([M]+).
1-(3,5-Бис(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (C20)
Выделяли продукт (3,8 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,98 (m, 3H), 5,25 (m, 1H), 3,2 (br, 1H); ИЭРМС m/z 312 ([M]+).
2,2,2-Трифтор-1-(2,3,5-трихлорфенил)этанол (C21)
Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (4,0 г, 60%): температура плавления 113-115°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,60-5,70 (m, 1H), 2,75 (s, 1H); ИЭРМС m/z 278 ([M+]).
1-(3-Хлор-5-(трифторметил)фенил)-2,2,2-трифторэтанол (C22)
Продукт выделяли в виде бледно-желтого масла (2,0 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,51 (m, 3H), 5,08 (m, 1H), 2,81 (s, 1H); ИЭРМС m/z 278 ([M]+).
1-(3,5-Дихлор-4-метоксифенил)-2,2,2-трифторэтанол (C23)
Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,8 г, 60%); температура плавления 92-95°C: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,41 (s, 2H), 5,00 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (m, 1H); ИЭРМС m/z 274 ([M]+).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым выше на стадии 1, методика B примера 1.
1-(3,5-Дибромфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C24)
Искомую молекулу выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,67 (s, 1H), 7,58 (s, 2H), 5,08-5,02 (m, 1H), 4,42 (bs, 1H); ЭУМС m/z 333,7 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 3417, 2966, 1128, 531 см-1.
1-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C25)
Продукт выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6 (ДМСО - диметилсульфоксид)) δ 7,75 (s, 2H), 7,24 (d, J=6,0 Гц, 1H), 5,34-5,29 (m, 1H); ЭУМС m/z 321,88 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 3420, 1706, 1267, 804, 679 см-1.
1-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтанол (C26)
Продукт выделяли в виде бледно-желтого смолообразного вещества: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,89 (s, 2H), 7,20 (d, J=6,0 Гц, 1H) 5,34-5,30 (m, 1H); ЭУМС m/z 366,0 ([M]+).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым выше на стадии 2 примера 1.
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2,3-трихлорбензол (C27)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (0,300 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,59 (s, 2H), 5,00 (m, 1H); ЭУМС m/z 340 ([M]+).
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-фторбензол (C28)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (0,320 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (s, 2H), 5,00 (m, 1H); ЭУМС m/z 324 ([M]+).
4-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,2-дихлорбензол (C29)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (0,300 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,63 (s, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 5,01 (m, 1H); ЭУМС m/z 306 ([M]+).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлорбензол (C30)
Выделяли продукт (0,14 г, 22%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (br s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3H), 5,07 (m, 1H).
(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)бензол (C31)
Продукт выделяли в виде жидкости (8,0 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,50 (m, 2H), 7,40 (m, 3H), 5,00 (q, J=7,5 Гц, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-диметилбензол (C32)
Продукт выделяли и его использовали в неочищенном виде (3,0 г, 51%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,4-дихлорбензол (C33)
Выделяли продукт (3,2 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,72 (m, 1H), 7,4-7,42 (m, 1H), 7,3-7,38 (m, 1H), 5,7-5,8 (m, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3-дихлорбензол (C34)
Продукт выделяли в виде масла (8,7 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62-7,71 (m, 1H), 7,44-7,52 (m, 1H), 7,27-7,3 (s, 1H), 5,81-5,91 (m, 1H).
2-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,4-дихлорбензол (C35)
Выделяли продукт (3,0 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,7-7,78 (m, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 5,7-5,8 (m, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-бис(трифторметил)бензол (C36)
Получали продукт и его использовали в неочищенном виде.
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2,3,5-трихлорбензол (C37)
Выделяли продукт (2,9 г, 60%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 5,72-5,82 (m, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-хлор-5-(трифторметил)бензол (C38)
Продукт выделяли в виде масла (2,0 г, 40%): ИЭРМС m/z 342 ([M]+).
5-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлор-2-метоксибензол (C39)
Продукт выделяли в виде бесцветной жидкости (0,6 г, 57%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дифторбензол (C40)
Выделяли продукт (3,2 г, 50%); 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,05 (m, 2H), 6,86 (m, 1H), 5,03 (q, J=7,4 Гц, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-хлорбензол (C41)
Выделяли продукт (3,0 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,45 (d, J=8,2 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,2 Гц, 2H), 5,10 (q, J=7,2 Гц, 1H).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-метоксибензол (C42)
Выделяли продукт (3,8 г, 62%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-фторбензол (C43)
Получали продукт и его использовали в виде неочищенного промежуточного продукта.
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-4-метилбензол (C44)
Выделяли продукт (3,0 г, 45%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-3-фторбензол (C45)
Выделяли продукт (2,0 г, 61%).
1-(1-Бром-2,2,2-трифторэтил)-2-фторбензол (C46)
Выделяли продукт (2,0 г, 61%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,61 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 5,40 (m, 1H); ГХМС (газовая хроматография - масс-спектроскопия) m/z 255 ([M]+).
1,3-Дибром-5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)бензол (C47)
Искомую молекулу выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 7,59 (s, 2H), 5,04-4,97 (m, 1H); ЭУМС m/z 394,6 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 1114, 535 см-1.
2-Бром-5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-1,3-дихлорбензол (C48)
Искомую молекулу выделяли в виде бесцветной жидкости: 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,79 (s, 2H), 6,27-6,21 (m, 1H); ЭУМС m/z 383,9 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 2924, 1114, 749, 534 см-1.
1,3-Дибром-5-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-2-хлорбензол (C49)
Искомую молекулу выделяли в виде бледно-желтой жидкости: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,97 (s, 2H), 6,27-6,19 (m, 1H); ЭУМС m/z 428,0 ([M]+).
Пример 3: Получение этил-2-метил-4-винилбензоата (C52)
Стадия 1. 4-Формил-2-метилбензойная кислота (C50). При перемешивании к раствору 4-бром-2-метилбензойной кислоты (10,0 г, 46,4 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (360 мл) при -78°C добавляли н-бутиллитий (1,6 M раствор в гексане, 58,2 мл, 93,0 ммоля) и диметилформамид (8 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч, затем нагревали до 25°C и перемешивали в течение 1 ч. Реакцию останавливали хлористоводородной кислотой (1 н. раствор) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные экстракты в этилацетате промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток промывали н-гексаном и получали искомое соединение в виде твердого вещества (3,00 г, 40%): температура плавления 196-198°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,32 (br s, 1H), 10,05 (s, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 2,61 (s, 3H); ИЭРМС m/z 163 ([M-H]-).
Стадия 2. Этил-4-формил-2-метилбензоат (C51). При перемешивании к раствору 4-формил-2-метилбензойной кислоты (C50) (3,00 г, 18,2 ммоля) в этиловом спирте (30 мл) добавляли серную кислоту (2 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные экстракты в этилацетате промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали искомое соединение в виде твердого вещества (2,80 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,05 (s, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,75 (m, 2H), 4,43 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,42 (m, 3H).
Стадия 3. Этил-2-метил-4-винилбензоат (C52). При перемешивании к раствору этил-4-формил-2-метилбензоата (C51) (2,8 г, 4,0 ммоля) в 1,4-диоксане (20 мл) при 25°C добавляли карбонат калия (3,0 г, 22 ммоля) и метилтрифенилфосфонийбромид (7,8 г, 22 ммоля). Затем реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 18 ч. После того, как по данным тонкослойной хроматографии реакцию считали завершенной, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 25-30% этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали искомое соединение в виде твердого вещества (2,0 г, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,86 (m, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,68 (dd, J =17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,84 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,39 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (m, 3H); ИЭРМС m/z 191 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 2980, 1716, 1257 см-1.
Пример 4: Получение трет-бутил-2-хлор-4-винилбензоата (C54)
Стадия 1. трет-Бутил-4-бром-2-хлорбензоат (C53). При перемешивании к раствору 4-бром-2-хлорбензойной кислоты (5,00 г, 21,4 ммоля) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (25,5 г, 25,6 ммоля), триэтиламин (3,20 г, 32,0 ммоля) и 4-диметиламинопиридин (0,780 г, 6,40 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при 25°C в течение 18 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 2-3% этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали искомое соединение в виде жидкости (3,20 г, 51%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,62 (m, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,59 (s, 9H); ИЭРМС m/z 290 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728 см-1.
Стадия 2. трет-Бутил-2-хлор-4-винилбензоат (C54). При перемешивании к раствору трет-бутил-4-бром-2-хлорбензоата (C53) (1,6 г, 5,5 ммоля) в толуоле (20 мл) добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,31 мг, 0,27 ммоля), карбонат калия (2,3 г, 17 ммоля) и комплекс ангидрида винилбороновой кислоты с пиридином (2,0 г, 8,3 ммоля) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 5-6% этилацетат/гексаны в качестве элюента давала искомое соединение в виде жидкости (0,60 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,31 ( d, J=8,0 Гц, 1H), 6,69 (dd, J =17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,85 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,40 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,60 (s, 9H); ИЭРМС m/z 239 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2931, 1725, 1134 см-1.
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым выше на стадии 1 примера 4.
трет-Бутил-2-бром-4-йодбензоат (C55)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,68 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,0 Гц, 1H), 1,59 (s, 9H); ИЭРМС m/z 382 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1727 см-1.
трет-Бутил-4-бром-2-(трифторметил)бензоат (C56)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,62 (d, J=8,4 Гц, 1H), 1,57 (s, 9H); ИЭРМС m/z 324 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым выше на стадии 2 примера 4.
трет-Бутил-2-бром-4-винилбензоат (C57)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1 г, 52%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (m, 2H), 7,36 ( d, J=8,0 Гц, 1H), 6,68 (dd, J =17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,84 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,60 (s, 9H); ИЭРМС m/z 282 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2978, 1724, 1130 см-1.
трет-Бутил-2-(трифторметил)-4-винилбензоат (C58)
Продукт выделяли в виде бесцветного масла (1,2 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,71 (d, J=6,4 Гц, 2H), 7,59 (d, J=7,6 Гц, 1H), 6,77 (dd, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,89 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,44 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,58 (s, 9H); ИЭРМС m/z 272 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2982, 1727, 1159 см-1.
Пример 5: Получение трет-бутил-2-циано-4-винилбензоата (C59)
При перемешивании к раствору трет-бутил-2-бром-4-винилбензоата (C57) (0,5 г, 1,8 ммоля) в диметилформамиде (20 мл) добавляли цианид меди(I) (0,23 г, 2,7 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 140°C в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 15% этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,30 г, 72%): температура плавления 51-53°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,93 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,51 (d, J=10,8 Гц, 1H), 1,65 (s, 9H); ИЭРМС m/z 230 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 2370, 1709, 1142 см-1.
Пример 6: Получение этил-2-бром-4-йодбензоата (C60)
При перемешивании к раствору 4-йод-2-бромбензойной кислоты (5,00 г, 15,3 ммоля) в этиловом спирте (100 мл) добавляли серную кислоту (5 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли этилацетатом (2×100 мл) и промывали водой (100 мл). Объединенные экстракты в этилацетате промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (5,00 г, 92%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,04 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,41 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 6.
Этил-4-бром-2-хлорбензоат (C61)
Искомое соединение выделяли в виде почти белого твердого вещества (2,0 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,25 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,79 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,65 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,56 (t, J=7,2 Гц, 3H).
Этил-4-бром-2-метилбензоат (C62)
Искомое соединение выделяли в виде бледно-желтой жидкости (3,0 г, 83%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 229 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.
Этил-4-бром-2-фторбензоат (C63)
Искомое соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (9,0 г, 79%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,84 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,76 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,58 (d, J=1,6 Гц, 1H), 4,34 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,32 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 247 ([M+H]+), ИК (тонкая пленка) 1734 см-1.
Пример 7: Получение этил-4-бром-2-этилбензоата (C64)
При перемешивании к раствору 4-бром-2-фторбензойной кислоты (2,0 г, 9,2 ммоля) в тетрагидрофуране (16 мл) при 0°C по каплям добавляли этилмагнийбромид (1,0 M раствор в тетрагидрофуране, 32 мл, 32,0 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Реакцию останавливали хлористоводородной кислотой (2 н. раствор) и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенный этилацетатный слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенную 4-бром-2-этилбензойную кислоту в виде бесцветной жидкости, которую использовали на следующей стадии без очистки (0,40 г): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,64 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 2,95 (q, J=4,0 Гц, 2H), 1,32 (t, J=4,0 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 229 ([M+H]+).
Альтернативно, искомое соединение синтезировали из 4-бром-2-этилбензойной кислоты по методике, раскрытой в примере 6, и выделяли в виде бесцветной жидкости (0,15 г, 68%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,90 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (m, 2H), 4,40 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,06 (q, J=7,6 Гц, 2H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (t, J=7,6 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 227 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3443, 1686, 568 см-1.
Пример 8: Получение этил-2-бром-4-винилбензоата (C65)
При перемешивании к раствору этил-2-бром-4-йодбензоата (C60) (5,00 г, 14,3 ммоля) в смеси тетрагидрофуран/вода (100 мл, 9:1) добавляли винилтрифторборат калия (1,89 г, 14,3 ммоля), карбонат цезия (18,3 г, 56,1 ммоля) и трифенилфосфин (0,220 г, 0,850 ммоля). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 20 мин, затем добавляли дихлорпалладий(II) (0,0500 г,0,280 ммоля). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали через слой целита® и промывали этилацетатом. Фильтрат повторно экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение. Неочищенное соединение очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 2% этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента и получали искомое соединение в виде светло-коричневого смолообразного вещества (2,00 г, 56%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,78 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,69 (dd, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,86 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,43 (t, J=3,6 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 255 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1729 см-1.
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 8.
Этил-2-метил-4-винилбензоат (C66)
Искомое соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (0,8 г, 80%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,89 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,27 (m, 2H), 6,79 (dd, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 5,86 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (d, J=11,2 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 191 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1717, 1257 см-1.
Этил-2-фтор-4-винилбензоат (C67)
Искомое соединение выделяли в виде бледно-желтой жидкости (2,0 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7,87 (t, J=8,0 Гц, 1H), 7,51(d, J=16,0 Гц, 1H), 7,48 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,82 (dd, J=17,6, 10,8 Гц, 1H), 6,09 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,50 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,35 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,35 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 195 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728 см-1.
Пример 9: Получение этил-2-хлор-4-винилбензоата (C68)
При перемешивании к раствору этил-2-хлор-4-бромбензоата (C61) (2,00 г, 7,63 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (3,06 г, 22,9 ммоля) и карбонат калия (3,16 г, 22,9 ммоля). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли бистрифенилфосфин(дифенилфосфиноферроцен)палладий(II)дихлорид (0,270 г, 0,380 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали соединение в виде коричневого смолообразного вещества (1,10 г, 69%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,81 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,33 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,70 (dd, J=17,6, 11,2 Гц, 1H), 5,87 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,42 (d, J=10,8 Гц, 1H), 4,41 (q, J=7,2 Гц,2H), 1,43 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 211 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1729, 886 см-1.
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 9.
Этил-2-этил-4-винилбензоат (C69)
Искомое соединение выделяли в виде бесцветной жидкости (1,0 г, 66%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (m, 1H), 7,29 (m, 2H), 6,76 (d, J=10,8 Гц, 1H), 5,86 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,36 (d, J=10,5 Гц, 1H), 4,41 (q, J=7,2 Гц, 2H), 3,10 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,30 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 205 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1720, 1607, 1263 см-1.
Метил-2-метокси-4-винилбензоат (C70)
Искомое соединение выделяли в виде бледно-желтой жидкости (1,2 г, 75%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,04 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,74 (dd, J=11,2, 11,2 Гц, 1H), 5,86 (d, J=17,6 Гц, 1H), 5,39 (d, J=17,6 Гц, 1H) 3,93 (s, 3H), 3,91 (s, 3H); ИЭРМС m/z 193 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1732 см-1,
Пример 10: Получение (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (C71)
При перемешивании к раствору этил-2-метил-4-винилбензоата (C66) (2,00 г, 10,5 ммоля) в 1,2-дихлорбензоле (25 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлорбензол (C2) (6,44 г, 21,0 ммоля), хлорид меди(I) (0,208 г, 21,0 ммоля) и 2,2ʹ-бипиридил (0,650 г, 4,10 ммоля). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин и затем перемешивали при 180°C в течение 24 ч. После того, как по данным тонкослойной хроматографии реакцию считали завершенной, реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 25-30% этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента давала искомое соединение в виде твердого вещества (1,70 г, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,91 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 4H), 6,59 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,59 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,08 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 415 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1717, 1255, 1114 см-1.
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 10.
(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)-бензоат (C72)
Продукт выделяли в виде бледно-коричневой смолообразной жидкости (0,500 г, 40%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H),, 7,71 (m, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1H),7,42 (s, 2H), 6,70 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,57 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (m, 1H), 1,40 (t, J=7,6 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 503 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1730, 1201, 1120, 749 см-1.
(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензоат (C73)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,38 (s, 1H), 7,26 (s, 3H), 7,21 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,47 (dd, J =,16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,41 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,18 (m, 1H), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 419 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1723, 1115, 802 см-1.
(E)-Этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-бромбензоат (C74)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,56 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,39 (m, 1H), 1,42 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 481 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1727, 1114, 801, 685 см-1.
(E)-Этил-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (C75)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,36 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,56 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 515 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1115, 808, 620 см-1.
(E)-Этил-2-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (C76)
Искомое соединение выделяли в виде светло-коричневого смолообразного вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,25 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,59 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H).
(E)-Этил-2-хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензоат (C77)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,87 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,31 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,57 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 471 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1115, 809, 3072 см-1.
(E)-Этил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензоат (C78)
Искомое соединение выделяли в виде бледно-коричневой жидкости (1,0 г, 46,3%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,61 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,41 (s, 2H) 6,65 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,6 Гц, 2H), 4,15 (m, 1H), 1,42 (t, J=7,6 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 503 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1730, 1202, 1120, 750 см-1.
(E)-Этил-2-хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (C79)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,8 Гц, 2H), 7,34 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,57 (d, J=16,2 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=16,2, 7,2 Гц, 1H), 4,43 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 455 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.
(E)-Этил-2-фтор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (C80)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,93 (t, J=7,6 Гц, 1H), 7,34 (d, J=5,6 Гц, 2H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,16 (d, J=11,6 Гц, 1H), 6,59 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,49 (dd, J=16,0, 7,6 Гц, 1H), 4,42 (q, J=7,6 Гц, 2H), 4,13 (m, 1H), 1,41 (t, J=7,6 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 436,81([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1725 см-1.
(E)-Этил-2-бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (C81)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,36 (m, 3H), 6,56 (d, J=15,6 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,42 (q, J=6,8 Гц, 2H), 4,10 (m, 1H), 1,42 (t, J=6,8 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 499 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1726, 1114, 820, 623 см-1.
(E)-Этил-2-метил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (C82)
Искомое соединение выделяли в виде коричневого полужидкого вещества: 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,34 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,25 (d, J=7,2 Гц, 2H), 6,59 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=16,0 Гц, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,19 (m, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 433 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1715 см-1.
(E)-Метил-2-метокси-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (C83)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,80 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,35 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,03 (d, J=1,2 Гц, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,59 (d, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,88 (s, 3H); ИЭРМС m/z 437 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1724 см-1.
(E)-Этил-2-этил-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензоат (C84)
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=9,6 Гц, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 6,60 (d, J=15,6 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=15,6, 8,0 Гц, 1H), 4,38 (q, J=7,2 Гц, 2H), 4,14 (m, 1H), 3,01 (q, J=7,6 Гц 2H), 1,41 (t, J=7,2 Гц, 3H), 1,26 (t, J=7,6 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 447 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 1715, 1115, 817 см-1.
Пример 11: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойной кислоты (C85)
При перемешивании к раствору (E)-этил-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензоата (C71) (1,7 г, 4,0 ммоля) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли хлористоводородную кислотой (11 н. раствор, 30 мл) и реакционную смесь нагревали при 100°C в течение 48 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное соединение промывали н-гексаном и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,70 г, 50%): температура плавления 142-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 12,62 (br s, 1H), 7,81 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,66 (s, 3H), 7,52-7,44 (m, 2H), 6,89 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 6,78-6,74 (d, J=16,0 Гц, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,50 (s, 3H); ИЭРМС m/z 387 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3448, 1701, 1109, 777 см-1.
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 11.
(E)-2-Метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (C86)
Продукт выделяли в виде бледно-коричневой смолообразной жидкости (1 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,68 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,50 (s, 3H); ИЭРМС m/z 423 ([M-H]-).
(E)-2-Хлор-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (C87)
Продукт выделяли в виде почти белого полужидкого вещества (1 г, 45%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,59 (d, J=15,6 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=15,6, 7,6 Гц, 1H), 4,14 (m, 1H); ИЭРМС m/z 443 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3472, 1704, 1113, 808 см-1.
(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (C88)
Продукт выделяли в виде коричневого твердого вещества (1 г, 45%): температура плавления 70-71°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,99 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,40 (m, 3H), 6,58 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,14 (m, 1H); ИЭРМС m/z 485 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3468, 1700 см-1.
(E)-2-Циано-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (C89)
Продукт выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,500 г, 45%): температура плавления 100-101°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,72 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,73 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,19 (m, 1H); ИЭРМС m/z 432 ([M-H]-).
E)-4-(3-(3,4-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (C90)
Продукт выделяли в виде бледно-коричневой жидкости (0,500 г, 46%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,03 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 2H), 6,73 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,58 (dd, J=16,0, 7,8 Гц, 1H), 4,16 (m, 1H), 2,64 (s, 3H); ИЭРМС m/z 387 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3428, 1690, 1113, 780 см-1.
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (C91)
Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 50%): температура плавления 91-93°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,61 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,13 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); ИЭРМС m/z 407 ([M-H]-).
(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (C92)
Продукт выделяли в виде белого твердого вещества (500 мг, 45%): температура плавления 142-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,97 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 2H), 6,68 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (m, 1H); ИЭРМС m/z 475 ([M-H]-).
(E)-2-Бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)бензойная кислота (C93)
Искомое соединение выделяли в виде коричневого твердого вещества (0,8 г, 28%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 13,42 (br, 1H), 7,98 (d, J=1,5 Гц, 1H), 7,94 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,06 (dd, J=15,9, 9,0 Гц, 1H), 6,80 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,91 (m, 1H); ИЭРМС m/z 485 ([M-H]-); ИК (тонкая пленка) 3469, 1700 см-1.
(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (C94)
Искомое соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,3 г, неочищенная): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,79 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,34 (m, 3H), 6,56 (d, J=15,9 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=15,9, 7,6 Гц, 1H), 4,43 (m, 1H); ИЭРМС m/z 471 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-этилбензойная кислота (C95)
Искомое соединение выделяли в виде коричневого смолообразного вещества (0,2 г, неочищенная): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12,5 (br, 1H), 7,85 (d, J=6,3 Гц, 2H), 7,75 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,52 (m, 2H), 6,96 (dd, J=8,7, 8,7 Гц, 1H), 6,78 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,80 (m, 1H), 4,06 (q, J=7,2 Гц, 2H), 1,33 (t, J=7,2 Гц, 3H); ИЭРМС m/z 419 ([M-H]-).
(E)-2-Хлор-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (C96)
Искомое соединение выделяли в виде желтой жидкости (0,7 г, 95%): 1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 7,85 (d, J=6,0 Гц, 1H), 7,46 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,41 (s, 3H), 6,57 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,16 (m, 1H); ИЭРМС m/z 455 ([M+H]+); ИК (тонкая пленка) 1728, 1115, 817 см-1.
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-метилбензойная кислота (C97)
Искомое соединение выделяли в виде светло-коричневого смолообразного вещества (0,7 г, 38%): температура плавления 91-93°C; 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,02 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,35 (d, J=5,6 Гц, 1H), 7,30 (m, 3H), 6,10 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,46 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,03 (m, 1H), 2,65 (s, 3H); ИЭРМС m/z 407 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(3,5-Дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-фторбензойная кислота (C98)
Искомое соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,3 г, неочищенная): ИЭРМС m/z 393 ([M-H]-).
(E)-2-Бром-4-(3-(3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)бензойная кислота (C99)
Искомое соединение выделяли в виде светло-коричневой жидкости (0,35 г, неочищенная): ИЭРМС m/z 452 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензойная кислота (CA1)
Искомое соединение выделяли в виде темно-коричневого стеклообразного вещества (0,900 г, 80%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,30 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=1,6 Гц, 1H), 6,60 (d, J=15,8 Гц, 1H), 6,44 (dd, J=15,9, 8,0 Гц, 1H), 4,11 (p, J=8,6 Гц, 1H), 2,66 (s, 3H); 19F ЯМР (471 МГц, CDCl3) δ -68,63 (d, J=8,8 Гц); ИЭРМС m/z 466 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензойная кислота (CA2)
Искомое соединение выделяли в виде желтого стеклообразного вещества (0,900 г, 68%): 1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,30 (dd, J=8,3, 1,7 Гц, 1H), 7,28 (d, J=1,5 Гц, 1H), 6,60 (d, J=15,8 Гц, 1H), 6,43 (dd, J=15,9, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (p, J=8,6 Гц, 1H), 2,67 (s, 3H); 19F ЯМР (471 МГц, CDCl3) δ -68,63 (d, J=8,8 Гц); ИЭРМС m/z 510 ([M-H]-).
(E)-4-(3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метилбензойная кислота (CA3)
Искомое соединение выделяли в виде красного твердого вещества (16,2 г, 82%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,68 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,47 (d, J=1,7 Гц, 2H), 7,33-7,26 (m, 2H), 6,60 (d, J=15,8 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=15,9, 8,0 Гц, 1H), 4,10 (p, J=8,7 Гц, 1H), 2,67 (s, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -68,54; ИЭРМС m/z 477 ([M-H]-).
Пример 12: Получение (E)-4-(3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (C101)
Стадия 1. 2-(Трифторметокси)-4-винилбензойная кислота (C100): При перемешивании к раствору 4-бром-2-(трифторметокси)бензойной кислоты (1,00 г, 3,67 ммоля) в диметилсульфоксиде (20 мл) добавляли винилтрифторборат калия (1,47 г, 11,0 ммоля) и карбонат калия (1,52 г, 11,0 ммоля). Реакционную смесь дегазировали аргоном в течение 30 мин. Добавляли бистрифенилфосфин(дифенилфосфиноферроцен)палладий(II)дихлорид (0,130 г, 0,180 ммоля) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой (100 мл), экстрагировали этилацетатом (2×50 мл), промывали рассолом и сушили над сульфатом натрия. Концентрирование при пониженном давлении давало неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, и получали продукт в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,400 г, 47%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,44 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,78 (dd, J =17,4,1, 11,1 Гц, 1H), 5,92 (d, J=17,4 Гц, 1H), 5,51 (d, J=10,8 Гц, 1H); ИЭРМС m/z 233 ([M+H]+).
Стадия 2. (E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-енил)-2-(трифторметокси)бензойная кислота (C101): При перемешивании к раствору 2-(трифторметокси)-4-винилбензойной кислоты (0,356 г, 1,53 ммоля) в 1 н. метилпирролидине (5,0 мл) добавляли 1-(1-бром-2,2,2-трифторэтил)-3,5-дихлор-4-фторбензол (1,0 г, 3,07 ммоля), хлорид меди(I) (CuCl; 0,03 г, 0,307 ммоля) и 2,2-бипиридил (0,095 г, 0,614 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при 150°C в течение 1 ч. После завершения реакции по данным ТСХ (тонкослойная хроматография) реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2×50 мл). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии, и получали продукт в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,3 г, 21%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,45 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,35 (s, 3H), 6,63 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,50 (dd, J=16,0, 8,0 Гц, 1H), 4,15 (m, 1H); ИЭРМС m/z 474,81 ([M-H]-).
Указанные ниже молекулы получали по методикам, раскрытым на стадии 2 примера 12.
(E)-4-(3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (C102)
Искомую молекулу выделяли в виде коричневого твердого вещества: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,5 (bs, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 4H), 7,81 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7,14 (dd, J=15,6, 9,6 Гц, 1H), 6,90 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,86-4,79 (m, 1H); ИЭРМС m/z 529 ([M-H]+); ИК (тонкая пленка) 3437, 1707, 1153, 555 см-1.
(E)-4-(3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (C103)
Выделяли в виде коричневого смолообразного вещества: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ,13,36 (bs, 1H) 8,05(s, 2H), 7,95 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,87-7,67 (m, 2H), 7,14 (dd, J=9,0, 15,6 Гц, 1H), 6,96 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,88-4,82 (m, 1H); ИЭРМС m/z 565 ([M+H]+).
(E)-4-(3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (C104)
Выделяли в виде коричневого смолообразного вещества: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,6 (bs, 1H) 8,03 (s, 1H), 7,95 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,81 (d, J=8,1 Гц, 1H), 7,13 (dd, J=16,2, 7,5 Гц, 1H), 6,91 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,89-4,83 (m, 1H); ИЭРМС m/z 532 ([M+H]+).
(E)-4-(3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойная кислота (C105)
Искомую молекулу выделяли в виде почти белого твердого вещества: температура плавления 140-143°C; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 13,60 (bs, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 1H), 7,88 -7,86 (m, 2H), 7,81 -7,79 (m, 1H), 7,12 (dd, J=15,6, 8,8 Гц, 1H), 6,89 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,86-4,81 (m, 2H); ИЭРМС m/z 459 ([M-H]-).
Пример 13: Получение (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензоилхлорида (C106)
В круглодонную колбу (500 мл), снабженную трубкой с осушителем, стержнем для магнитной мешалки, и содержащую (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-енил)-2-(трифторметил)бензойную кислоту (C92) (8,70 г, 18,2 ммоля), добавляли дихлорметан (30 мл). К этому раствору при перемешивании добавляли оксалилдихлорид (3,12 мл, 36,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали в течение 65 ч. Раствор концентрировали при пониженном давлении и полученное красное масло разбавляли циклогексаном и концентрировали при пониженном давлении. Полученное красное масло помещали в вакуумный шкаф и выдерживали при 40°C в течение 18 ч и получали искомое соединение в виде красного смолообразного вещества (8,28 г, 92%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (d, J=8,2 Гц, 1H), 7,83-7,75 (m, 1H), 7,70 (dd, J=8,2, 1,7 Гц, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,67 (d, J=16,0 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=15,9, 7,6 Гц, 1H), 4,16 (p, J=8,5 Гц, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,59, -68,47; 13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 165,62, 140,39, 135,01, 134,03, 133,68 (q, J=1,8 Гц), 133,18 (q, J=1,8 Гц), 132,29, 132,20, 129,63, 129,13 (q, J=33,4 Гц), 129,09, 126,32 (q, J=2,4 Гц), 125,67 (q, J=281,4 Гц), 125,28 (q, J=5,6 Гц), 122,45 (q, J=274,1 Гц), 52,38 (q, J=28,9 Гц).
Пример 14: Получение N-((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C107)
В сосуд (30 мл), содержащий стержень для магнитной мешалки и (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензоилхлорид (C106) (0,980 г, 1,98 ммоля), добавляли 1,2-дихлорэтан (7,9 мл) и получали коричневый раствор. Добавляли (R)-2-аминопропанамидгидрохлорид (0,295 г, 2,37 ммоля) и 4-метилморфолин (0,652 мл, 5,93 ммоля) и сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (100 мл) и лимонной кислотой (5%, 100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали дополнительным количеством лимонной кислоты (5%, 100 мл), водой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали красное/коричневое масло. Масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 0-100% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Искомое соединение выделяли в виде бежевого твердого вещества (0,479 г, 44%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 7,58 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,73 (d, J=7,4 Гц, 1H), 6,62 (d, J=15,9 Гц, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,44 (dd, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,78 (p, J=7,1 Гц, 1H), 4,21 (m, 1H), 1,50 (d, J=6,9 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,02, -68,56; ИЭРМС m/z 549 ([M+H]+).
Пример 15: Получение (E)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C108)
В сосуд (30 мл), снабженный стержнем для магнитной мешалки, добавляли 2-аминоацетамидгидрохлорид (0,555 г, 5,02 ммоля), (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойную кислоту (C106) (2,00 г, 4,19 ммоля), (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбенийгексафторфосфат (2,15 г, 5,02 ммоля) и 1,2-дихлорэтан (15 мл). К этому коричневому раствору добавляли 4-метилморфолин (1,38 мл, 12,6 ммоля) и реакционный сосуд закрывали и смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и (100 мл). Слои разделяли и органический слой промывали дополнительным количеством хлористоводородной кислоты (1 M раствор, 100 мл), водой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали и получали красное/коричневое масло. Масло очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 0-100% этилацетат/гексаны. Искомое соединение выделяли в виде бежевого твердого вещества (1,62, 72%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,72-7,67 (m, 1H), 7,61 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,55 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,71 (t, J=5,1 Гц, 1H), 6,63 (d, J=15,9 Гц, 1H), 6,45 (dd, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,56 (s, 1H), 4,19 (d, J=5,0 Гц, 2H), 4,16-4,08 (m, 1H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,15, -68,56; ИЭРМС m/z 535 ([M+H]+).
Указанное ниже соединение получали по методике, описанной в примере 15.
N-((R)-1-Амино-1-оксобутан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (C109)
Искомое соединение получали с использованием (R)-2-аминобутанамидгидрохлорида вместо 2-аминоацетамидгидрохлорида (2,87, 71%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,70-7,65 (m, 1H), 7,57 (dd, J=8,0, 1,7 Гц, 1H), 7,50 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,42 (s, 2H), 6,74 (dd, J=7,8, 1,4 Гц, 1H), 6,62 (d, J=15,9 Гц, 1H), 6,57-6,49 (m, 1H), 6,44 (dd, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 5,72 (s, 1H), 4,71 (dt, J=7,7, 6,3 Гц, 1H), 4,19-4,05 (m, 1H), 1,99 (ddd, J=13,7, 7,4, 6,1 Гц, 1H), 1,85-1,70 (m, 1H), 1,01 (t, J=7,4 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,11, -68,57; ИЭРМС m/z 561([M-H]-).
Пример 16: Получение N-((R)-1-аминоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорида (C110)
В сосуд (5 мл), обернутый алюминиевой фольгой, содержащий стержень для магнитной мешалки и N-((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (C107) (0,050 г, 0,091 ммоля), добавляли ацетонитрил (0,400 мл) и воду (0,200 мл) и получали бледно-бежевый раствор. Добавляли [1,1-бис(трифторацетокси)йод]бензол (0,039 г, 0,091 ммоля, свежеприготовленный так, как это описано в публикации J. Org. Chem., 1984, 49, 4272-4276) и реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч. Неочищенную реакционную смесь адсорбировали на целите® (5 г) и очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (C-18) с использованием 10-100% ацетонитрил/вода в качестве элюента. Искомое соединение выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,031 г, 66%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,49 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,44 (s, 3H), 8,05 (s, 1H), 7,97 (dt, J=8,4, 1,8 Гц, 1H), 7,94 (s, 2H), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,10 (dd, J=15,8, 9,1 Гц, 1H), 6,90 (d, J=15,8 Гц, 1H), 5,13 (p, J=6,6 Гц, 1H), 4,90 (p, J=9,4 Гц, 1H), 1,45 (d, J=6,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,73, -67,93; ИЭРМС m/z 519 ([M-H]-).
Указанные ниже соединения получали по методике, описанной в примере 16.
N-((R)-1-Аминопропил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C111)
Искомое соединение получали с использованием N-((R)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C109) вместо N-((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C107) (0,910 г, 30%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,39 (dd, J=8,2, 1,4 Гц, 1H), 8,57-8,43 (m, 3H), 8,05 (t, J=1,7 Гц, 1H), 7,98 (dd, J=8,1, 1,9 Гц, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,61 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (dd, J=15,8, 9,1 Гц, 1H), 6,89 (d, J=15,7 Гц, 1H), 4,91 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 0,93 (t, J=7,3 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,80, -67,93; ИЭРМС m/z 533 ([M-H]-).
(E)-N-(Аминометил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C112)
Искомое соединение получали с использованием (E)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C108) вместо N-((R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C107) (0,710 г, 50%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,27 (t, J=6,0 Гц, 1H), 8,03 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,95 (dd, J=8,2, 1,9 Гц, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,57 (d, J=8,0 Гц, 1H), 7,09 (dd, J=15,8, 9,1 Гц, 1H), 6,89 (d, J=15,7 Гц, 1H), 6,52 (s, 3H), 4,88 (p, J=9,3 Гц, 1H), 4,26 (d, J=6,0 Гц, 2H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -57,74, -67,95; ИЭРМС m/z 505 ([M-H]-).
Пример 17: Получение N-((R)-1-гексанамидоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (F3)
В сосуд (4 мл), снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещали сухой дихлорметан (1,5 мл), N-((R)-1-аминоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C110) (0,100 г, 0,180 ммоля) и гексаноилхлорид (0,0380 мл, 0,270 ммоля). К этому раствору добавляли 4-метилморфолин (0,0500 мл, 0,450 ммоля). Полученную суспензию перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и лимонной кислотой (5%, 20 мл). Слои разделяли и водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 0-100% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Искомое соединение выделяли в виде почти белого вспененного вещества (0,0860 г, 78%).
Указанные ниже соединения получали по методике, описанной в примере 17.
N-((R)-1-(4-Метилпентанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F4)
Искомое соединение получали с использованием 4-метилпентаноилхлорида и выделяли в виде почти белого вспененного/стеклообразного вещества (0,037 г, 34%).
N-((R)-1-Пентанамидоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F5)
Искомое соединение получали с использованием пентаноилхлорида и выделяли в виде почти белого вспененного/твердого вещества (0,028 г, 26%).
N-((R)-1-(3-Метилбутанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F6)
Искомое соединение получали с использованием 3-метилбутаноилхлорида и выделяли в виде почти белого вспененного вещества (0,038 г, 35%).
N-((R)-1-(Циклопропанкарбоксамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F7)
Искомое соединение получали с использованием циклопропанкарбонилхлорида и выделяли в виде бесцветного стеклообразного/вспененного вещества (0,145 г, 55%).
N-((R)-1-(3-Метилбут-2-енамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F8)
Искомое соединение получали с использованием 3-метилбут-2-еноилхлорида и выделяли в виде бесцветного стеклообразного/вспененного вещества (0,096 г, 55%).
Пример 18: Получение 4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамида (F2)
В сосуд (5 мл), снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещали N-((R)-1-аминоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C110) (0,117 г, 0,210 ммоля) и 1,2-дихлорэтан (3 мл). Добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (0,0390 г, 0,266 ммоля) и через 2 мин добавляли 4-метилморфолин (0,0690 мл, 0,631 ммоля). Реакционную смесь встряхивали 5 раз в течение 2 мин. После второго встряхивания раствор становился мутным. Реакционную смесь перемешивали в течение еще 1,5 ч. Очистку проводили с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 0-100% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Искомое соединение выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,060 г, 46%).
Указанные ниже соединения получали по методике, описанной в примере 18.
4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамид (F1)
Искомое соединение получали с использованием 4,4,4-трифторбутаноилхлорида и выделяли в виде почти белого твердого вещества (0,066 г, 65%).
4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)пропил)-2-(трифторметил)бензамид (F12)
Искомое соединение получали с использованием N-((R)-1-аминопропил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорида (C111) и 4,4,4-трифторбутаноилхлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (0,084 г, 49%).
(E)-4-(4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((4,4,4-трифторбутанамидо)метил)-2-(трифторметил)бензамид (F13)
Искомое соединение получали с использованием (E)-N-(аминометил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорида (C112) и 4,4,4-трифторбутаноилхлорида и выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,040 г, 20%).
N-((S)-1-Пиваламидоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F19)
Искомое соединение получали с использованием пивалоилхлорида и выделяли в виде белого твердого вещества (0,104 г, 64%).
Пример 19: Получение N-((S)-1-(1-цианоциклопропанкарбоксамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (F14)
В сосуд (5 мл), снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещали 1-цианоциклопропанкарбоновую кислоту (0,052 г, 0,47 ммоля) и 1,2-дихлорэтан (1,3 мл). Добавляли оксалилхлорид (0,040 мл, 0,47 ммоля) и диметилформамид (~1 каплю) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли N-((R)-1-аминоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C110) (0,15 г, 0,27 ммоля) и 4-метилморфолин (0,089 мл, 0,81 ммоля) реакционный сосуд закрывали, встряхивали и смесь перемешивали. Очистку проводили с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 0-100% этилацетат/гексаны в качестве элюента. Искомое соединение выделяли в виде бесцветного вспененного вещества (0,135 г, 82%).
Указанные ниже соединения получали по методике, описанной в примере 19.
N-((R)-1-(3,3-Диметилбутанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F15)
Искомое соединение получали с использованием 3,3-диметилбутановой кислоты и выделяли в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,109 г, 65%).
N-((R)-1-(4,4-Диметилпентанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F17)
Искомое соединение получали с использованием 4,4-диметилпентановой кислоты и выделяли в виде бесцветного вспененного вещества (0,104 г, 61%).
4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((1R)-1-(4,4,4-трифтор-3-метилбутанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамид (F16)
Искомое соединение получали с использованием 4,4,4-трифтор-3-метилбутановой кислоты и выделяли в виде белого твердого вещества (0,105 г, 59%).
N-((R)-1-(5,5-Диметилгексанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F18)
Искомое соединение получали с использованием 5,5-диметилгексановой кислоты и выделяли в виде белого твердого вещества (0,100 г, 57%).
N-((R)-1-(4,4,4-Трифтор-2-метилбутанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P30)
Выделяли в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,096 г, 24%).
N-((S)-1-(3,3,3-Трифтор-2,2-диметилпропанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P33)
Выделяли в виде белого твердого вещества (0,101 г, 51%).
Пример 20: Получение N-((R)-1-(3-цианопропанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (F9)
В сосуд (4 мл), снабженный стержнем для магнитной мешалки, помещали 3-цианопропановую кислоту (0,080 г, 0,81 ммоля), (1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбенийгексафторфосфат (0,37 г, 0,86 ммоля) и 4-метилморфолин (0,14 г, 1,3 ммоля). Добавляли диметилформамид (1 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. N-((R)-1-Аминоэтил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C110) (0,30 г, 0,54 ммоля) растворяли в диметилформамиде (0,5 мл) и по каплям добавляли. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор разбавляли этилацетатом (~20 мл) и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Полученное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 35% этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали искомое соединение коричневого стеклообразного/вспененного вещества (0,073 г, 23%).
Указанные ниже соединения получали по методике, описанной в примере 20.
4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(5,5,5-трифторпентанамидо)этил)бензамид (F10)
Искомое соединение получали с использованием 5,5,5-трифторпентановой кислоты и выделяли в виде бесцветного стеклообразного/вспененного вещества (0,173 г, 49%).
N-((R)-1-(2-Цианоацетамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (F11)
Искомое соединение получали с использованием 2-цианоуксусной кислоты и выделяли в виде почти белого вспененного/стеклообразного вещества (0,132 г, 42%).
Пример 21: Получение (E)-трет-бутилметил(2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидо)этил)карбамата (C113)
В круглодонную колбу (250 мл) в атмосфере азота добавляли (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойную кислоту (C92) (0,75 г, 1,6 ммоля), трет-бутил-(2-аминоэтил)(метил)карбамат (0,56 мл, 3,1 ммоля), 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-олгидрат (0,24 г, 1,6 ммоля), 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат(V) (0,60 г, 1,6 ммоля) и ацетонитрил (27 мл). Затем по каплям добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,55 мл, 3,1 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь фильтровали через пористый фильтр из силикагеля, концентрировали, очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали искомое соединение в виде светло-коричневого вспененного вещества (0,40 г, 38%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,66 (s, 1H), 7,57-7,46 (m, 2H), 7,42 (s, 2H), 6,74 (s, 1H), 6,61 (d, J=15,9 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=15,9, 7,8 Гц, 1H), 4,12 (p, J=8,4 Гц, 1H), 3,60 (dt, J=6,1, 4,7 Гц, 2H), 3,48 (d, J=6,2 Гц, 2H), 2,92 (s, 3H), 1,40 (s, 9H); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,31, -68,58; ИЭРМС m/z 633 ([M-H]-).
Пример 22: Получение (E)-N-(2-(метиламино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорида (C114)
В круглодонную колбу (100 мл) в атмосфере азота добавляли (E)-трет-бутилметил(2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидо)этил)карбамат (C113) (0,770 г, 1,22 ммоля) и дихлорметан (1,39 мл). Затем к раствору по каплям добавляли хлористоводородную кислоту (4 M раствор в диоксане) (1,39 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и получали искомое соединение в виде коричневого вспененного вещества (0,500 г, 51%): 1H ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7,90-7,81 (m, 2H), 7,70 (s, 2H), 7,63 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,91-6,75 (m, 2H), 4,64-4,50 (m, 1H), 3,66 (s, 4H), 2,78 (s, 3H) (NH не обнаружен); 19F ЯМР (376 МГц, MeOH-d4) δ -60,51, -70,47; ИЭРМС m/z 533 ([M-H]-).
Пример 23: Получение (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(2-(3,3,3-трифтор-N-метилпропанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамида (F20)
В круглодонную колбу (100 мл) в атмосфере азота добавляли 1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ол гидрат (0,040 г, 0,26 ммоля), 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат(V) (0,10 г, 0,26 ммоля), (E)-N-(2-(метиламино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C114) (0,15 г, 0,26 ммоля), 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,046 мл, 0,53 ммоля) и ацетонитрил (4,5 мл). Затем по каплям добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (0,14 мл, 0,79 ммоля). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через пористый фильтр из силикагеля, концентрировали и затем очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии и получали искомое соединение в виде коричневого стеклообразного вещества (0,094 г, 50%).
Пример 24: Получение (E)-N-(2-(метиламино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (C115)
В круглодонную колбу (100 мл), содержащую (E)-N-(2-(метиламино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамидгидрохлорид (C114) (0,60 г, 1,1 ммоля), добавляли дихлорметан (20 мл), затем насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Раствор экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием метанол/дихлорметан в качестве элюента и получали искомое соединение в виде желтого вспененного вещества (0,30 г, 51%): 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,65 (s, 1H), 7,55 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7,42 (d, J=3,3 Гц, 3H), 6,61 (d, J=15,9 Гц, 1H), 6,42 (dd, J=15,9, 7,9 Гц, 1H), 4,12 (p, J=8,7 Гц, 1H), 3,59 (q, J=5,4 Гц, 2H), 2,88 (t, J=5,5 Гц, 2H), 2,47 (s, 3H) (NH не обнаружен); 19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -59,11, -68,60; ИЭРМС m/z 535 ([M+H]+).
Пример 25: Получение (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-(2-(2,2,2-трифтор-N-метилацетамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамида (F21)
В круглодонную колбу (100 мл) в атмосфере азота добавляли (E)-N-(2-(метиламино)этил)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (C115) (0,125 г, 0,234 ммоля), тетрагидрофуран (0,781 мл) и дихлорметан (0,781 мл). Затем по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (0,0350 мл, 0,246 ммоля). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, концентрировали и очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием этилацетат/гексаны в качестве элюента и получали искомое соединение в виде очень светлого желтого стеклообразного/вспененного вещества (0,0720 г, 46%).
Пример 26: Получение (E)-трет-бутил-1-метил-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил)гидразинкарбоксилата (C116)
К N-этил-N-изопропилпропан-2-амину (1,21 мл, 7,08 ммоля), бензотриазол-1-илокситрипирролидирофосфонийгексафторфосфату (1,35 г, 2,60 ммоля), трет-бутил-N-амино-N-метилкарбамату (0,380 г, 2,60 ммоля) добавляли (E)-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензойную кислоту (C92) (1,00 г, 2,36 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Отделенный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 30% этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента и получали искомое соединение в виде бесцветной жидкости (0,750 г, 49%): ИК (тонкая пленка) 3418, 2928, 1714, 1160, 865 см-1; 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 10,4 (s, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,48-7,43 ( m, 2H), 7,33 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,90 (dd, J =15,6, 8,8 Гц, 1H ), 6,76 (d, J=15,6 Гц, 1H), 4,86-4,82 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); ИЭРМС m/z 603 ([M-H]-).
Пример 27: Получение (E)-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензогидразидгидрохлорида (C117)
К (E)-трет-бутил-1-метил-2-(4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил)гидразинкарбоксилату (C116) (1,0 г, 1,7 ммоля) в диоксане (10 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (4 M раствор в диоксане) (10 мл). Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали, промывали пентаном, фильтровали и сушили и получали искомое соединение в виде желтого твердого вещества (0,80 г, 89%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 11,30 (bs, 2H), 8,09 (bs, 1H), 7,97 (d, J=6,6 Гц, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,65 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,14 (dd, J=15,9, 8,7 Гц, 1H), 6,91 (d, J=15,9 Гц, 1H), 4,90 (t, J=6,9 Гц, 1H), 2,73 (bs, 3H); ИЭРМС m/z 505 ([M+H]+).
Пример 28: Получение (E)-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N'-(3,3,3-трифторпропаноил)бензогидразида (F22)
К N-этил-N-изопропилпропан-2-амину (0,14 мл, 0,83 ммоля), бензотриазол-1-илокситрипирролидирофосфонийгексафторфосфату (0,16 г, 0,30 ммоля) добавляли (E)-N'-метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензогидразидгидрохлорид (C117) (0,15 г, 0,28 ммоля) и 3,3,3-трифторпропановую кислоту (0,046 мл, 0,53 ммоля) в дихлорметане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 20% этилацетат/петролейный эфир в качестве элюента и получали искомое соединение в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,15 г, 86%).
Указанные ниже соединения получали по методике, описанной в примере 28.
(E)-N'-Метил-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N'-(4,4,4-трифторбутаноил)-2-(трифторметил)бензогидразид (F23)
Искомое соединение получали с использованием 4,4,4-трифторбутановой кислоты и выделяли в виде бледно-желтого смолообразного вещества (0,21 г, 91%).
Пример 29: Получение 3,5-дибром-4-хлорбензальдегида (C121)
Стадия 1. Метил-4-амино-3,5-дибромбензоат (C118): Концентрированную серную кислоту (1,35 мл, 25,5 ммоля) при перемешивании при температуре окружающей среды по каплям добавляли к раствору 4-амино-3,5-дибромбензойной кислоты (5,00 г, 17,0 ммоля) в метаноле (50 мл) и затем реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 8 ч. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды, летучие вещества выпаривали, к остатку добавляли воду со льдом и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия, затем рассолом и водой, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (5,00 г, 95%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,91 (s, 2H), 6,20 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H); ИЭРМС m/z 307 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 3312, 2953, 1726, 595 см-1.
Стадия 2. Метил-3,5-дибром-4-хлорбензоат (C119): Хлорид меди(II) (2,82 г, 21,0 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Затем при такой же температуре по каплям добавляли трет-бутилнитрит (2,70 мл, 23,0 ммоля) и смесь перемешивали в течение еще 10 мин. К реакционной смеси по каплям добавляли метил-4-амино-3,5-дибромбензоат (C118) (5,00 г, 16,0 ммоля) в ацетонитриле (30 мл) и перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Реакционной смеси давали охладиться до температуры окружающей среды и к реакционной смеси добавляли водный раствор аммиака (20 мл), затем ее экстрагировали петролейным эфиром. Органический слой промывали рассолом, затем водой, сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (4,50 г, 84%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,21 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); ИЭРМС m/z 326 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 1732, 746 см-1.
Стадия 3. (3,5-Дибром-4-хлорфенил)метанол (C120): Борогидрид натрия (1,53 г, 40,7 ммоля) при перемешивании при 0°C порциями добавляли к раствору метил-3,5-дибром-4-хлорбензоата (C119) (4,45 г, 13,6 ммоля) в метаноле (50 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 8 ч. Летучие вещества выпаривали и остаток разбавляли дихлорметаном и промывали рассолом, затем водой. Органический слой сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (3,30 г, 80%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7,71 (s, 2H), 5,49 (bs, 1H), 4,48 (d, J=4,5 Гц, 2H); ИЭРМС m/z 298 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 3460, 747, 534 см-1.
Стадия 4. 3,5-Дибром-4-хлорбензальдегид (C121): Пиридинийхлорхромат (3,44 г, 15,9 ммоля) при перемешивании при температуре окружающей среды одной порцией добавляли к раствору (3,5-дибром-4-хлорфенил)метанола (C120) (3,2 г, 11,0 ммоля) в хлороформе (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит®, слой целита® промывали хлороформом и фильтрат концентрировали и получали искомое соединение в виде почти белого твердого вещества (2,00 г, 62%): температура плавления 110-113°C; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,93 (s, 1H), 8,27 (s, 2H); ИЭРМС m/z 297 ([M]+).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 29.
4-Бром-3,5-дихлорбензальдегид (C125)
Стадия 1. Метил-4-амино-3,5-дихлорбензоат (C122)
Искомое соединение выделяли в виде белого твердого вещества (7,5 г, 70%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,05 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); ИЭРМС m/z 282 ([M]+); ИК (KBr): 1733, 762, 514 см-1.
Стадия 2. Метил-4-бром-3,5-дихлорбензоат (C123)
Искомое соединение выделяли в виде почти белого твердого вещества (7,5 г, 77%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,02 (s, 2H), 3,94 (s, 3H); ИЭРМС m/z 282 ([M]+); ИК (тонкая пленка) 1733, 762, 514 см-1.
Стадия 3. (4-Бром-3,5-дихлорфенил)метанол (C124)
Искомое соединение выделяли в виде почти белого твердого вещества, которое использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 4. 4-Бром-3,5-дихлорбензальдегид (C125)
Искомое соединение выделяли в виде почти белого твердого вещества (3,5 г, 67%): температура плавления 125-128°C; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,96 (s, 1H), 8,10 (s, 2H); ИЭРМС m/z 252 ([M]+).
Пример 30: Получение 4-((E)-3-(3,5-дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамида (P24)
В сосуд (50 мл) в атмосфере азота добавляли (E)-2-бром-4-(4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)бензойную кислоту (C88) (0,306 г, 0,626 ммоля) и 1,2-дихлорэтан (2 мл). Добавляли оксалилдихлорид (0,100 мл, 1,17 ммоля) и N,N-диметилформамид (0,00400 мл, 0,0510 ммоля и полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали для удаления избытка оксалилхлорида. Полученное оранжевое масло разбавляли 1,2-дихлорэтаном (5 мл) и добавляли в сосуд (25 мл), содержащий (S)-N-(1-аминоэтил)-3,3,3-трифторпропанамидгидрохлорид (CA5) (0,168 г, 0,814 ммоля). Реакционную смесь встряхивали и добавляли 4-метилморфолин (0,172 мл, 1,57 ммоля). Реакционный сосуд закрывали и встряхивали несколько раз в течение 1 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, время от времени встряхивая. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота, растворяли в смеси N,N-диметилформамид:вода (5:1, 3,2 мл) и частично очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) с обращенной фазой C-18 с использованием 5-95% ацетонитрила (0,1% уксусной кислоты) и воды (0,1% уксусной кислоты) в качестве элюента. Полученное вещество растворяли в метаноле, содержащем избыток Amberlite IRA-65 слабой анионообменной смолы в форме свободного основания (свободное основание IRA-67), и смесь встряхивали и выдерживали в течение 1 ч. Смесь фильтровали самотеком и смолу промывали избытком метанола. Фильтрат концентрировали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,172 г, 39%).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 30.
4-((E)-3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P1)
Выделяли в виде янтарного стеклообразного вещества (0,041 г, 10%).
4-((E)-3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P2)
Выделяли в виде янтарного стеклообразного вещества (0,223 г, 55%).
4-((E)-3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P3)
Выделяли в виде коричневого аморфного твердого вещества (0,226 г, 52%).
4-((E)-3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P4)
Выделяли в виде коричневого аморфного твердого вещества (0,226 г, 52%).
4-((E)-3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P5)
Выделяли в виде бледно-желтого стеклообразного вещества (0,215 г, 49%).
4-((E)-3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P6)
Выделяли в виде бледно-оранжевого стеклообразного вещества (0,211 г, 49%).
4-((E)-3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P7)
Выделяли в виде коричневого аморфного твердого вещества (0,226 г, 54%).
4-((E)-3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P8)
Выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,148 г, 35%).
4-((E)-3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамид (P9)
Выделяли в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,036 г, 8%).
4-((E)-3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамид (P10)
Выделяли в виде бледно-желтого стеклообразного вещества (0,171 г, 39%).
4-((E)-3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамид (P11)
Выделяли в виде янтарного стеклообразного вещества (0,181 г, 39%).
4-((E)-3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)-2-(трифторметил)бензамид (P12)
Выделяли в виде оранжевого стеклообразного вещества (0,135 г, 29%).
4-((E)-3-(3,5-Дихлор-4-фторфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (P13)
Выделяли в виде светло-желтого твердого вещества (0,197 г, 42%).
4-((E)-3-(3,5-Дибром-4-хлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (P14)
Выделяли в виде белого твердого вещества (0,104 г, 16%).
4-((E)-3-(3,5-Дибромфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (P15)
Выделяли в виде бежевого твердого вещества (0,150 г, 33%).
4-((E)-3-(4-Бром-3,5-дихлорфенил)-4,4,4-трифторбут-1-ен-1-ил)-2-метил-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (P16)
Выделяли в виде белого твердого вещества (0,122 г, 20%).
2-Метил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (P22)
Выделяли в виде бежевого твердого вещества (0,241 г, 52%).
2-Метил-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (P25)
Выделяли в виде бежевого твердого вещества (0,157 г, 32%).
2-Бром-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (P27)
Выделяли в виде бледно-желтого твердого вещества (0,110 г, 24%).
N-((R)-1-(3-(Метилтио)пропанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P53)
Выделяли в виде белого вспененного вещества (0,225 г, 36%).
N-((S)-1-(2-(Метилтио)ацетамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P54)
Выделяли в виде белого вспененного вещества (0,353 г, 55%).
4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(4,4,4-трифторбутанамидо)этил)бензамид (FC1)
Выделяли в виде желтого вспененного вещества (0,0423 г, 40%, чистота: примерно 30%).
4-((E)-4,4,4-Трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-N-((R)-1-(3,3,3-трифторпропанамидо)этил)бензамид (FC2)
Выделяли в виде белого твердого вещества (0,052 г, 47%).
Пример 31: Получение N-((R)-1-(3-(метилсульфонил)пропанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (P47) и N-((1R)-1-(3-(метилсульфинил)пропанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамида (P49)
В сосуд (25 мл) добавляли N-((R)-1-(3-(метилтио)пропанамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P53) (0,150 г, 0,241 ммоля), тетрагидрат пербората натрия (0,0557 г, 0,362 ммоля) и уксусную кислоту (5 мл). Сосуд закрывали и реакционную смесь перемешивали и нагревали при 55°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в потоке азота. Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с использованием 20-100% этилацетат/гексаны и затем с использованием 0-40% метанол/дихлорметан в качестве элюента давала искомое соединение (P47) в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,0630 г, 72%) и (P49) в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,0360 г, 42%).
Указанные ниже соединения получали по методикам, раскрытым в примере 31.
N-((1S)-1-(2-(Метилсульфинил)ацетамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P36)
Выделяли в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,054 г, 34%).
N-((S)-1-(2-(Метилсульфонил)ацетамидо)этил)-4-((E)-4,4,4-трифтор-3-(3,4,5-трихлорфенил)бут-1-ен-1-ил)-2-(трифторметил)бензамид (P43)
Выделяли в виде бесцветного стеклообразного вещества (0,138 г, 85%).
Пример 32: Получение (S)-N-(1-аминоэтил)-4,4,4-трифторбутанамидгидрохлорида (CA4)
(S)-N-(1-Амино-1-оксопропан-2-ил)-4,4,4-трифторбутанамид (CA6) (3,00 г, 14,1 ммоля) растворяли в воде (21 мл) и ацетонитриле (21 мл), затем добавляли [1,1-бис(трифторацетокси)йод]бензол (6,08 г, 14,1 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в колбе, обернутой алюминиевой фольгой, в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в хлористоводородную кислоту (1 н. раствор, 35 мл) и диэтиловый эфир (35 мл). Органический слой отделяли и водный слой азеотропно перегоняли с изопропанолом (2×125 мл). Очистка с помощью колоночной флэш-хроматографии с обращенной фазой с использованием 20% ацетонитрил/вода в качестве элюента давала искомое соединение в виде сильно гигроскопичного белого твердого вещества (1,50 г, 48%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,11 (d, J=7,4 Гц, 1H), 8,36 (s, 3H), 4,94 (p, J=6,6 Гц, 1H), 2,66-2,32 (m, 4H), 1,40 (d, J=6,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -65,19; ИЭРМС m/z 185 ([M+H]+).
Указанное ниже соединение получали по методикам, раскрытым в примере 32.
(S)-N-(1-Аминоэтил)-3,3,3-трифторпропанамидгидрохлорид (CA5)
Выделяли в виде почти белого твердого вещества (2,8 г, 90%): температура плавления 125°C (с разложением); 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 9,47 (d, J=7,3 Гц, 1H), 8,48 (s, 3H), 4,96 (p, J=6,6 Гц, 1H), 3,44 (m, 2H), 1,42 (d, J=6,5 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -61,28.
Пример 33: Получение (S)-N-(1-амино-1-оксопропан-2-ил)-4,4,4-трифторбутанамида (CA6)
В круглодонную колбу (500 мл) добавляли бикарбонат натрия (насыщенный раствор, 54,6 мл, 60,1 ммоля) и (S)-2-аминопропанамидгидрохлорид (3,74 г, 30,0 ммоля). Раствор перемешивали до прекращения выделения газа и затем добавляли трифторэтанол (54,6 мл). Небольшими порциями добавляли 3,3,3-трифторпропаноилхлорид (2,81 мл, 27,3 ммоля) (выделение газа). Скорость добавления регулировали на основании скорости выделения газа. После завершения добавления реакционную смесь перемешивали на открытом воздухе при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли хлористоводородную кислоту (2 M раствор, ~15 мл) до прекращения выделения газа и раствор концентрировали. Полученную взвесь разбавляли этилацетатом и водой, слои разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (3 100 мл). Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (3,30 г, 55%): 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,15 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,33 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,21 (p, J=7,2 Гц, 1H), 2,49-2,34 (m, 4H), 1,19 (d, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -61,46; ИЭРМС m/z 197 ([M-H]-).
Указанное ниже соединение получали по методикам, раскрытым в примере 33.
(S)-N-(1-Амино-1-оксопропан-2-ил)-3,3,3-трифторпропанамид (CA7)
Выделяли в виде белого твердого вещества (1,5 г, 39%): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8,38 (d, J=7,6 Гц, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 4,25 (p, J=7,1 Гц, 1H), 3,32 (q, J=11,3 Гц, 2H), 1,20 (d, J=7,1 Гц, 3H); 19F ЯМР (376 МГц, ДМСО-d6) δ -65,18.
Указанные ниже возможные молекулы можно было получить по раскрытым выше методикам:
Таблица 1. Структура и методика получения соединений серии P
Пример A: Биологические исследования с использованием совки малой ("BAW") и совки ни ("CL")
Для BAW имеется немного эффективных паразитов, болезней или хищников, которые уменьшают ее популяцию. BAW заражает многие сорняки, деревья, травы, бобовые и полевые культуры. В разных местностях она приводит к экономическому ущербу, наряду с другими растениями, для спаржи, хлопчатника, кукурузы, сои, табака, люцерны, сахарной свеклы, перцев, томатов, картофеля, лука, гороха, подсолнечника и цитрусовых. Известно, что CEW поражает кукурузу и томаты, но она, наряду с другими растениями, также поражает артишок, спаржу, капусту, канталупу, браунколь, коровий горох, огурцы, баклажаны, латук, лимскую фасоль, дыню, бамию, горох, перцы, картофель, тыкву, лущильные сорта фасоли, шпинат, тыкву крупноплодную, батат и арбуз. Также известно, что CEW устойчива по отношению к некоторым инсектицидам. CL кормится на самых различных возделываемых растениях и сорняках. Она охотно поедает крестоцветные и сообщали, что она поражает брокколи, капусту, цветную капусту, китайскую капусту, браунколь, кормовую капусту, горчицу, редис, брюкву, турнепс и кресс водяной. Другие поражаемые овощные культуры включают свеклу, канталупу, сельдерей, огурец, лимскую фасоль, латук, пастернак, горох, перец, картофель, лущильные сорта фасоли, шпинат, тыкву крупноплодную, батат, томат и арбуз. Также известно, что CL устойчива по отношению к некоторым инсектицидам. Вследствие указанных выше факторов важно бороться с этими вредителями. Кроме того, молекулы, которые обеспечивают борьбу с этими вредителями, применимы для борьбы с другими вредителями.
Некоторые молекулы, раскрытые в настоящем документе, исследованы для борьбы с BAW и CEW и CL по методикам, описанным в приведенных ниже примерах. При описании результатов использовали "Таблицу показателей для BAW и CL " (см. Раздел таблиц).
Биологические исследования с использованием BAW (Spodoptera exigua)
Биологические исследования с использованием BAW проводили посредством исследования питания с помощью 128-луночного лотка. От 1 до 5 личинок BAW второй личиночной стадии помещали в каждую лунку лотка для исследования питания (3 мл), в которую предварительно помещали 1 мл искусственной питательной среды, к которой добавляли 50 мкг/см2 исследуемого соединения (растворенного в 50 мкл смеси 90:10 ацетон-вода) (в каждую из 8 лунок) и затем ей давали высохнуть. Лотки закрывали прозрачной самоклеющейся пленкой и выдерживали при 25°C в течение 5-7 дней в цикле освещение:затемнение 14:10. Для каждой лунки регистрировали смертность личинок в процентах; затем данные по активности для 8 лунок усредняли. Результаты приведены в таблицах под названиями "Таблица ABC: Результаты биологических исследований (F)", "Таблица ABCD: Результаты биологических исследований (C)" и "Таблица ABCDE: Результаты биологических исследований (P)" (см. Раздел таблиц).
Биологические исследования с использованием CL (Trichoplusia ni)
Биологические исследования с использованием CL проводили посредством исследования питания с помощью 128-луночного лотка. От 1 до 5 личинок CL второй личиночной стадии помещали в каждую лунку лотка для исследования питания (3 мл), в которую предварительно помещали 1 мл искусственной питательной среды, к которой добавляли 50 мкг/см2 исследуемого соединения (растворенного в 50 мкл смеси 90:10 ацетон-вода) (в каждую из 8 лунок) и затем ей давали высохнуть. Лотки закрывали прозрачной самоклеющейся пленкой и выдерживали при 25°C в течение 5-7 дней в цикле освещение:затемнение 14:10. Для каждой лунки регистрировали смертность личинок в процентах; затем данные по активности для 8 лунок усредняли. Результаты приведены в таблицах под названиями "Таблица ABC: Результаты биологических исследований (F)", "Таблица ABCD: Результаты биологических исследований (C)" и "Таблица ABCDE: Результаты биологических исследований (P)" (см. Раздел таблиц).
Пример B: Биологические исследования с использованием тли персиковой зеленой ("GPA") (Myzus persicae)
GPA является наиболее значительным вредителем-тлей персиковых деревьев, вызывающих уменьшение роста, увядание листьев и гибель различных тканей. Они также являются опасными, поскольку выступают в качестве вектора для переноса вирусов растений, таких как вирус Y картофеля и вирус скручивания листьев картофеля, на представителей пасленовых/картофеля семейства Solanaceae, и различных вирусов мозаики на многие другие продовольственные культуры. GPA наряду с другими растениями поражает такие растения, как брокколи, лопух, капуста, морковь, цветная капуста, дайкон, баклажан, зеленая фасоль, латук, макадамия, папайя, перцы, батат, томаты, кресс водяной и цукини. GPA также поражает многие декоративные культуры, такие как гвоздика, хризантема, цветущая белокочанная капуста, пуансеттия и розы. У GPA развилась устойчивость ко многим пестицидам.
Некоторые молекулы, раскрытые в настоящем документе, исследованы для борьбы с GPA по методикам, описанным в приведенном ниже примере. При описании результатов использовали "Таблицу показателей для GPA и YFM" (см. Раздел таблиц).
Для исследования использовали рассаду капусты, выращенную в 3-дюймовых горшках, с 2-3 небольшими (3-5 см) настоящими листьями. За 1 день до нанесения химиката рассаду заражали с помощью 20-50 GPA (бескрылые взрослые и насекомые на стадии куколок). Для каждой обработки использовали по 4 горшка, содержащих по одному экземпляру рассады. Исследуемые соединения (2 мг) растворяли в 2 мл растворителя ацетон/MeOH (1:1), получая исходные растворы, содержащие 1000 част./млн исследуемого соединения. Исходные растворы разбавляли 5× с помощью 0,025% Tween 20 в воде и получали раствор, содержащий 200 част./млн исследуемого соединения. Для опрыскивания раствором обеих сторон листьев капусты до стекания использовали ручное опрыскивающее устройство типа аспиратора. Контрольные растения (проверка растворителя) опрыскивали только разбавителем, содержащим 20 об.% растворителя ацетон/метанол (1:1). Обработанные растения до обследования выдерживали в камере для хранения в течение 3 дней примерно при 25°C и относительной влажности (ОВ) окружающей среды. Обследование проводили путем подсчета количества живых тлей на одном растении с помощью микроскопа. Степень уничтожения в процентах рассчитывали по скорректированной формуле Абботта (W.S. Abbott, "A Method of Computing the Effectiveness of an Insecticide" J. Econ. Entomol. 18 (1925), pp.265-267) следующим образом.
Скорректированная степень уничтожения,%=100 * (X - Y)/X
где
X=количество живых тлей на контрольных растениях, обработанных только растворителем, и
Y=количество живых тлей на обработанных растениях.
Результаты приведены в таблицах под названиями "Таблица ABC: Результаты биологических исследований (F)" и "Таблица ABCD: Результаты биологических исследований (C)" (см. Раздел таблиц).
Пример C: Биологические исследования с использованием желтолихорадочного комара "YFM" (Aedes aegypti).
YFM предпочитает кормиться на людях в дневное время и чаще всего встречается вблизи жилья человека. YFM является переносчиком некоторых заболеваний. Он является комаром, который может расширить распространение вирусов лихорадки денге и желтой лихорадки. Желтая лихорадка является вторым по опасности передаваемым комарами заболеванием после малярии. Желтая лихорадка является острым вирусным геморрагическим заболеванием и при отсутствии лечения до 50% тяжелобольных субъектов умирают от желтой лихорадки. По оценкам в мире ежегодно наблюдается 200000 случаев желтой лихорадки, приводящих к 30000 смертных случаев. Лихорадка денге является опасным вирусным заболеванием; иногда ее называют "костоломной лихорадкой" или "лихорадкой разбитого сердца", поскольку она может вызвать сильную боль. Ежегодно лихорадка денге приводит к смерти примерно 20000 людей. Вследствие указанных выше факторов важно бороться с этим вредителем. Кроме того, молекулы, которые обеспечивают борьбу с этими вредителем (YFM), который известен как сосущий вредитель, применимы для борьбы с другими вредителями, от которых страдают люди и животные.
Некоторые молекулы, раскрытые в настоящем документе, исследованы для борьбы с YFM по методикам, описанным в приведенном ниже примере. При описании результатов использовали "Таблицу показателей для GPA и YFM" (см. Раздел таблиц).
Использовали эталонные планшеты, содержащие 400 мкг молекул, растворенных в 100 мкл диметилсульфоксида (ДМСО) (эквивалентно раствору, обладающему концентрацией 4000 част./млн). Эталонный планшет содержал собранные молекулы при концентрации 15 мкл/лунка. В каждую лунку этого планшета добавляли 135 мкл смеси вода:ацетон состава 90:10. Робот (Biomek® NXP Laboratory Automation Workstation) программировали для переноса 15 мкл жидкости из эталонного планшета в пустой мелкий 96-луночный планшет ("дочерний" планшет). Для каждого эталонного планшета готовили 6 повторяющихся планшетов ("дочерние" планшеты). Приготовленные дочерние планшеты сразу заражали личинками YFM. За 1 день до обработки планшетов яйца комаров помещали в воду Millipore, содержащую печеночный порошок, для выведения личинок (4 г в 400 мл). После приготовления дочерних планшетов с использованием робота их заражали с помощью 220 мкл смеси печеночный порошок/личинки комаров (примерно суточные личинки). После заражения планшетов личинками комаров планшет закрывали крышкой, предотвращающей испарение, для уменьшения высыхания. До обследования планшеты выдерживали при комнатной температуре в течение 3 дней. Через 3 дня каждую лунку обследовали и проводили оценку смертности. Результаты приведены в таблицах под названиями "Таблица ABC: Результаты биологических исследований (F)" и "Таблица ABCD: Результаты биологических исследований (C)" (см. Раздел таблиц).
ПЕСТИЦИДНО ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ ПРИСОЕДИНЕНИЯ С КИСЛОТАМИ, ПРОИЗВОДНЫЕ СОЛЕЙ, СОЛЬВАТЫ, СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, ПОЛИМОРФНЫЕ ФОРМЫ, ИЗОТОПЫ И РАДИОНУКЛИДЫ
Молекулы формулы I можно приготовить в виде солей присоединения с пестицидно приемлемыми кислотами. В качестве неограничивающих примеров можно отметить, что амины могут образовать соли с хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, бензойной, лимонной, малоновой, салициловой, яблочной, фумаровой, щавелевой, янтарной, винной, молочной, глюконовой, аскорбиновой, малеиновой, аспарагиновой, бензолсульфоновой, метансульфоновой, этансульфоновой, гидроксиметансульфоновой и гидроксиэтансульфоновой кислотами. Кроме того, в качестве неограничивающего примера можно отметить, что кислоты могут образовать соли, включая соли щелочных или щелочноземельных металлов и соли с аммиаком и аминами. Примеры предпочтительных катионов включают катионы натрия, калия и магния.
Молекулы формулы I можно приготовить в виде производных солей. В качестве неограничивающего примера можно отметить, что производное соли можно получить путем взаимодействия свободного основания с достаточным количеством необходимой кислоты с получением соли. Свободное основание можно регенерировать путем обработки соли разбавленным водным раствором подходящего основания, таким как разбавленный водный раствор гидроксида натрия (NaOH), карбоната калия, аммиака и бикарбоната натрия. Например, во многих случаях пестицид, такой как 2,4-D, лучше растворяется в воде при его превращении в соль с диметиламином.
Молекулы формулы I можно приготовить в виде стабильных комплексов с растворителем, так что комплекс не изменяется после удаления незакомплексованного растворителя. Эти комплексы часто называют "сольватами". Однако особенно предпочтительно получать стабильные гидраты с водой в качестве растворителя.
Молекулы формулы I можно приготовить в виде сложноэфирных производных. Затем эти сложноэфирные производные можно использовать таким же образом, как используется настоящее изобретение, раскрытое в этом документе.
Молекулы формулы I можно приготовить в виде различных полиморфных кристаллических форм. Полиморфизм важен для разработки сельскохозяйственных химикатов, поскольку разные полиморфные кристаллические формы или структуры одной молекулы могут обладать сильно различающимися физическими характеристиками и биологической активностью.
Молекулы формулы I можно приготовить с различными изотопами. Особенно важны молекулы, содержащие 2H (также известный, как дейтерий) вместо 1H.
Молекулы формулы I можно приготовить с различными радионуклидами. Особенно важны молекулы, содержащие 14C.
СТЕРЕОИЗОМЕРЫ
Молекулы формулы I могут существовать в виде одного или большего количества стереоизомеров. Таким образом, некоторые молекулы можно получить в виде рацемических смесей. Специалисты в данной области техники должны понимать, что один стереоизомер может быть более активным, чем другие стереоизомеры. Отдельные стереоизомеры можно получить по известным методикам селективного синтеза с использованием разделенных исходных веществ или по обычным методикам разделения. Некоторые молекулы, раскрытые в настоящем документе, могут существовать в виде двух или большего количества изомеров. Различные изомеры включают геометрические изомеры, диастереоизомеры и энантиомеры. Таким образом, молекулы, раскрытые в настоящем документе, включают геометрические изомеры, рацемические смеси, отдельные стереоизомеры и оптически активные смеси. Специалисты в данной области техники должны понимать, что один изомер может быть активнее, чем другие. Структуры, раскрытые в настоящем описании, изображены только в одной геометрической форме для ясности, но подразумевается, что они характеризуют все геометрические формы этой молекулы.
КОМБИНАЦИИ
Молекулы формулы I также можно использовать в комбинации (такой как композиционная смесь, или путем одновременного или последовательного внесения) с одним или большим количеством соединений, обладающих акарицидной, альгицидной, авицидной, бактерицидной, фунгицидной, гербицидной, инсектицидной, моллюскоцидной, нематоцидной, родентицидной или вироцидной способностью. Кроме того, молекулы формулы I также можно использовать в комбинации (такой как композиционная смесь, или путем одновременного или последовательного внесения) с соединениями, которые представляют собой антифиданты, средства для отпугивания птиц, хемостерилизаторы, антидоты гербицидов, приманки для насекомых, средства для отпугивания насекомых, средства для отпугивания млекопитающих, средства, препятствующие спариванию, активаторы растений, регуляторы роста растений или синергетики. Примерами таких соединений указанных выше групп, которые можно использовать с молекулами формулы I, являются:
(3-этоксипропил)меркурбромид, 1,2-дихлорпропан, 1,3-дихлорпропен, 1-метилциклопропен, 1-нафтол, 2-(октилтио)этанол, 2,3,5-трийодбензойная кислота, 2,3,6-TBA, 2,3,6-TBA-диметиламмоний, 2,3,6-TBA-литий, 2,3,6-TBA-калий, 2,3,6-TBA-натрий, 2,4,5-T, 2,4,5-T-2-бутоксипропил, 2,4,5-T-2-этилгексил, 2,4,5-T-3-бутоксипропил, 2,4,5-TB, 2,4,5-T-бутометил, 2,4,5-T-бутотил, 2,4,5-T-бутил, 2,4,5-T-изобутил, 2,4,5-T-изоктил, 2,4,5-T-изопропил, 2,4,5-T-метил, 2,4,5-T-пентил, 2,4,5-T-натрий, 2,4,5-T-триэтиламмоний, 2,4,5-T-троламин, 2,4-D, 2,4-D-2-бутоксипропил, 2,4-D-2-этилгексил, 2,4-D-3-бутоксипропил, 2,4-D-аммоний, 2,4-DB, 2,4-DB-бутил, 2,4-DB-диметиламмоний, 2,4-DB-изоктил, 2,4-DB-калий, 2,4-DB-натрий, 2,4-D-бутотил, 2,4-D-бутил, 2,4-D-диэтиламмоний, 2,4-D-диметиламмоний, 2,4-D-диоламин, 2,4-D-додециламмоний, 2,4-DEB, 2,4-DEP, 2,4-D-этил, 2,4-D-гептиламмоний, 2,4-D-изобутил, 2,4-D-изоктил, 2,4-D-изопропил, 2,4-D-изопропиламмоний, 2,4-D-литий, 2,4-D-мептил, 2,4-D-метил, 2,4-D-октил, 2,4-D-пентил, 2,4-D-калий, 2,4-D-пропил, 2,4-D-натрий, 2,4-D-тефурил, 2,4-D-тетрадециламмоний, 2,4-D-триэтиламмоний, 2,4-D-трис(2-гидроксипропил)аммоний, 2,4-D-троламин, 2iP, 2-метоксиэтилмеркурхлорид, 2-фенилфенол, 3,4-DA, 3,4-DB, 3,4-DP, 4-аминопиридин, 4-CPA, 4-CPA-калий, 4-CPA-натрий, 4-CPB, 4-CPP, 4-гидроксифенетиловый спирт, 8-гидроксихинолинсульфат, 8-фенилмеркуроксихинолин, абамектин, абсцизовая кислота, ACC, ацефат, ацехиноцил, ацетамиприд, ацетион, ацетохлор, ацетофос, ацетопрол, ацибензолар, ацибензолар-S-метил, ацифлюорфен, ацифлюорфен-метил, ацифлюорфен-натрий, аклонифен, акреп, акринатрин, акролеин, акрилонитрил, аципетакс, аципетакс-медь, аципетакс-цинк, алахлор, аланикарб, албендазол, альдикарб, альдиморф, альдоксикарб, альдрин, аллетрин, аллицин, аллидохлор, аллосамидин, аллоксидим, аллоксидим-натрий, аллиловый спирт, аллилоксикарб, алорак, альфа-циперметрин, альфа-эндосульфан, аметоктрадин, аметридион, аметрин, амбузин, амикарбазон, амикартиазол, амидитион, амидофлумет, амидосульфурон, аминокарб, аминоциклопирахлор, аминоциклопирахлорметил, аминоциклопирахлор-калий, аминопиралид, аминопиралид-калий, аминопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, амипрофос-метил, амипрофос, амисулбром, амитон, амитоноксалат, амитраз, амитрол, сульфамат аммония, α-нафталинацетат аммония, амобам, ампропилфос, анабазин, анцимидол, анилазин, анилофос, анисурон, антрахинон, анту, афолат, арамит, триоксид мышьяка, асомат, аспирин, асулам, асулам-калий, асулам-натрий, атидатион, атратон, атразин, ауреофунгин, авиглицин, авиглицингидрохлорид, азаконазол, азадирахтин, азафенидин, азаметифос, азимсульфурон, азинфос-этил, азинфос-метил, азипротрин, азитирам, азобензол, азоциклотин, азотоат, азоксистробин, бахмедеш, барбан, гексафторсиликат бария, полисульфид бария, бартрин, BCPC, бефлубутамид, беналаксил, беналаксил-M, беназолин, беназолиндиметиламмоний, беназолин-этил, беназолин-калий, бенкарбазон, бенклотиаз, бендиокарб, бенфлуралин, бенфуракарб, бенфуресат, беноданил, беномил, беноксакор, беноксафос, бенхинокс, бенсульфурон, бенсульфурон-метил, бенсулид, бенсултап, бенталурон, бентазон, бентазон-натрий, бентиаваликарб, бентиаваликарб-изопропил, бентиазол, бентранил, бензадокс, бензадокс-аммоний, бензалконийхлорид, бензамакрил, бензамакрилизобутил, бензаморф, бензфендизон, бензипрам, бензобициклон, бензофенап, бензофтор, бензогидроксамовая кислота, бензоксимат, бензоилпроп, бензоилпроп-этил, бензтиазурон, бензилбензоат, бензиладенин, берберин, берберинхлорид, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, бетоксазин, бициклопирон, бифеназат, бифенокс, бифентрин, бифуджундзи, биланафос, биланафос-натрий, бинапакрил, бингквингксиао, биоаллетрин, биоэтанометрин, биоперметрин, биоресметрин, бифенил, бисазир, бисмертиазол, биспирибак, биспирибак-натрий, бистрифлурон, битертанол, битионол, биксафен, бластицидин-S, бура, бордосская жидкость, борная кислота, боскалид, брассинолид, брассинолид-этил, бревикомин, бродифакум, брофенвалерат, брофлутринат, бромацил, бромацил-литий, бромацилнатрий, бромадиолон, брометалин, брометрин, бромфенвинфос, бромацетамид, бромбонил, бромобутид, бромоциклен, бром-DDT, бромфеноксим, бромофос, бромофос-этил, бромпропилат, бромталонил, бромоксинил, бромоксинилбутират, бромоксинилгептаноат, бромоксинилоктаноат, бромоксинилкалий, бромпиразон, бромуконазол, бронопол, букапролат, буфенкарб, буминафос, бупиримат, бупрофезин, бургундская жидкость, бисульфан, бутакарб, бутахлор, бутафенацил, бутамифос, бутатиофос, бутенахлор, бутетрин, бутидазол, бутиобат, бутиурон, бутокарбоксим, бутонат, бутопироноксил, бутоксикарбоксим, бутралин, бутроксидим, бутурон, бутиламин, бутилат, какодиловая кислота, кадусафос, кафенстрол, арсенат кальция, хлорат кальция, цианамид кальция, полисульфид кальция, калвинфос, камбендихлор, камфехлор, камфора, каптафол, каптан, карбаморф, карбанолат, карбарил, карбасулам, карбендазим, карбендазимбензолсульфонат, карбендазимсульфит, карбетамид, карбофуран, дисульфид углерода, тетрахлорид углерода, карбофенотион, карбосульфан, карбоксазол, карбоксид, карбоксин, карфентразон, карфентразон-этил, карпропамид, картап, картапгидрохлорид, карвакрол, карвон, CDEA, целлоцидин, CEPC, цералур, Смесь Cheshunt, хинометионат, хитозан, хлобентиазон, хлометоксифен, хлоралозу, хлорамбен, хлорамбенаммоний, хлорамбен-диоламин, хлорамбен-метил, хлорамбен-метиламмоний, хлорамбен-натрий, хлорамин-фосфор, хлорамфеникол, хлораниформетан, хлоранил, хлоранокрил, хлорантранилипрол, хлоразифоп, хлоразифоп-пропаргил, хлоразин, хлорбензид, хлорбензурон, хлорбициклен, хлорбромурон, хлорбуфам, хлордан, хлордекон, хлордимеформ, хлордимеформгидрохлорид, хлорэмпентрин, хлорэтоксифос, хлорэтурон, хлорфенак, хлорфенак-аммоний, хлорфенак-натрий, хлорфенапир, хлорфеназол, хлорфенетол, хлорфенпроп, хлорфенсон, хлорфенсульфид, хлорфенвинфос, хлорфлуазурон, хлорфлуразол, хлорфлуфен, хлорфлуфен-метил, хлорфлуренол, хлорфлуренол-метил, хлоридазон, хлоримурон, хлоримурон-этил, хлормефос, хлормекват, хлормекватхлорид, хлорнидин, хлорнитрофен, хлорбензилат, хлординитронафталины, хлороформ, хлоромебуформ, хлорометиурон, хлоронеб, хлорофацинон, хлорофацинон-натрий, хлорпикрин, хлоропон, хлорпропилат, хлороталонил, хлортолурон, хлороксурон, хлороксинил, хлорфоний, хлорфонийхлорид, хлорфоксим, хлорпразофос, хлорпрокарб, хлорпрофам, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, хлорхинокс, хлорсульфурон, хлортал, хлортал-диметил, хлортал-монометил, хлортиамид, хлортиофос, хлозолинат, холинхлорид, хромафенозид, цинерин I, цинерин II, цинерины, цинидон-этил, цинметилин, циносульфурон, циобутид, цисанилид, цисметрин, клетодим, климбазол, клиодинат, клодинафоп, клодинафоп-пропаргил, клоэтокарб, клофенцет, клофенцет-калий, клофентезин, клофибриновая кислота, клофоп, клофоп-изобутил, кломазон, кломепроп, клопроп, клопроксидим, клопиралид, клопиралид-метил, клопиралид-оламин, клопиралид-калий, клопиралид-трис(2-гидроксипропил)аммоний, клохинтоцет, клохинтоцет-мексил, клорансулам, клорансулам-метил, клозантел, клотианидин, клотримазол, клоксифонак, клоксифонак-натрий, CMA, кодлелур, колофонат, ацетат меди, ацетоарсенит меди, арсенат меди, основной карбонат меди, гидроксид меди, нафтенат меди, олеат меди, оксихлорид меди, силикат меди, сульфат меди, хромат меди-цинка, кумахлор, кумафурил, кумафос, куматетралил, кумитоат, кумоксистробин, CPMC, CPMF, CPPC, кредазин, крезол, кримидин, кротамитон, кротоксифос, круфомат, криолит, ку-лур, куфранеб, кумилурон, купробам, оксид меди(I), куркуменол, цианамид, цианатрин, цианазин, цианофенфос, цианофос, циантоат, циантранилипрол, циазофамид, цибутрин, циклафурамид, цикланилид, циклетрин, циклоат, циклогексимид, циклопрат, циклопротрин, циклосульфамурон, циклоксаприд, циклоксидим, циклурон, циенопирафен, цифлуфенамид, цифлуметофен, цифлутрин, цигалофоп, цигалофоп-бутил, цигалотрин, цигексатин, цимиазол, цимиазолгидрохлорид, цимоксанил, циометринил, ципендазол, циперметрин, циперкват, циперкватхлорид, цифенотрин, ципразин, ципразол, ципроконазол, ципродинил, ципрофурам, ципромид, ципросульфамид, циромазин, цитиоат, даимурон, далапон, далапон-кальций, далапон-магний, далапон-натрий, даминозид, дэйоутонг, дазомет, дазомет-натрий, DBCP, d-камфора, DCIP, DCPTA, DDT, дебакарб, декафентин, декарбофуран, дегидроуксусная кислота, делахлор, дельтаметрин, демефион, демефион-O, демефион-S, деметон, деметон-метил, деметон-O, деметон-O-метил, деметон-S, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, десмедифам, десметрин, d-фаншилуквебингджуджи, диафентиурон, диалифос, диаллат, диамидафос, диатомовая земля, диазинон, дибутилфталат, дибутилсукцинат, дикамба, дикамба-дигликольамин, дикамба-диметиламмоний, дикамба-диоламин, дикамба-изопропиламмоний, дикамба-метил, дикамба-оламин, дикамба-калий, дикамба-натрий, дикамба-троламин, дикаптон, дихлобенил, дихлофентион, дихлофлуанид, дихлон, дихлоральмочевина, дихлорбензурон, дихлорфлуренол, дихлорфлуренол-метил, дихлормат, дихлормид, дихлорофен, дихлорпроп, дихлорпроп-2-этилгексил, дихлорпроп-бутотил, дихлорпроп-диметиламмоний, дихлорпроп-этиламмоний, дихлорпроп-изоктил, дихлорпроп-метил, дихлорпроп-P, дихлорпроп-P-2-этилгексил, дихлорпроп-P-диметиламмоний, дихлорпроп-калий, дихлорпроп-натрий, дихлорвос, дихлозолин, диклобутразол, диклоцимет, диклофоп, диклофоп-метил, дикломезин, дикломезин-натрий, диклоран, диклосулам, дикофол, дикумарол, дикрезил, дикротофос, дицикланил, дициклонон, диэльдрин, диенохлор, диэтамкват, диэтамкватдихлорид, диэтатил, диэтатилэтил, диэтофенкарб, диэтолат, диэтилпирокарбонат, диэтилтолуамид, дифенакум, дифеноконазол, дифенопентен, дифенопентен-этил, дифеноксурон, дифензокват, дифензокватметилсульфат, дифетиалон, дифловидазин, дифлубензурон, дифлуфеникан, дифлубензопир, дифлубензопир-натрий, дифлуметорим, дикегулак, дикегулак-натрий, дилор, диматиф, димефлутрин, димефокс, димефурон, димепиперат, диметахлон, диметан, диметакарб, диметахлор, диметаметрин, диметенамид, диметенамид-P, диметипин, диметиримол, диметоат, диметоморф, диметрин, диметилкарбат, диметилфталат, диметилвинфос, диметилан, димексано, димидазон, димоксистробин, динекс, динекс-диклексин, дингджунеджуо, диниконазол, диниконазол-M, динитрамин, динобутон, динокап, динокап-4, динокап-6, диноктон, динофенат, динопентон, динопроп, диносам, диносеб, диносебацетат, диносеб-аммоний, диносеб-диоламин, диносеб-натрий, диносеб-троламин, диносульфон, динотефуран, динотерб, динотербацетат, динотербон, диофенолан, диоксабензофос, диоксакарб, диоксатион, дифацинон, дифацинон-натрий, дифенамид, дифенилсульфон, дифениламин, дипропалин, дипропетрин, дипиритион, дикват, дикватдибромид, диспарлур, дисул, дисульфирам, дисульфотон, дисул-натрий, диталимфос, дитианон, дитикрофос, простой дитиоэфир, дитиопир, диурон, d-лимонен, DMPA, DNOC, DNOC-аммоний, DNOC-калий, DNOC-натрий, додеморф, додеморфацетат, додеморфбензоат, додицин, додицингидрохлорид, додицин-натрий, додин, дофенапин, доминикалур, дорамектин, дразоксолон, DSMA, дуфулин, EBEP, EBP, экдилстерон, эдифенфос, эглиназин, эглиназин-этил, эмамектин, эмамектинбензоат, EMPC, эмпентрин, эндосульфан, эндотал, эндотал-диаммоний, эндотал-дикалий, эндотал-динатрий, эндотион, эндрин, энестробурин, EPN, эпохолеон, эпофенонан, эпоксиконазол, эприномектин, эпроназ, EPTC, эрбон, эргокальциферол, эрлуджиксианкаоан, эсдепаллетрин, эсфенвалерат, эспрокарб, этацелазил, этаконазол, этафос, этем, этабоксам, этахлор, эталфлуралин, этаметсульфурон, этаметсульфурон-метил, этапрохлор, этефон, этидимурон, этиофенкарб, этиолат, этион, этиозин, этипрол, этиримол, этоат-метил, этофумезат, этогексадиол, этопрофос, этоксифен, этоксифен-этил, этоксихин, этоксисульфурон, этихлозат, этилформиат, этил-α-нафталинацетат, этил-DDD, этилен, этилендибромид, этилендихлорид, этиленоксид, этилицин, этилмеркур-2,3-дигидроксипропилмеркаптид, этилмеркурацетат, этилмеркурбромид, этилмеркурхлорид, этилмеркурфосфат, этинофен, этнипромид, этобензанид, этофенпрокс, этоксазол, этридиазол, этримфос, эвгенол, EXD, фамоксадон, фампур, фенамидон, фенаминосульф, фенамифос, фенапанил, фенаримол, фенасулам, феназафлор, феназахин, фенбуконазол, фенбутатиноксид, фенхлоразол, фенхлоразол-этил, фенхлорфос, фенклорим, фенетакарб, фенфлутрин, фенфурам, фенгексамид, фенитропан, фенитротион, фенджунтонг, фенобукарб, фенопроп, фенопроп-3-бутоксипропил, фенопроп-бутометил, фенопроп-бутотил, фенопроп-бутил, фенопроп-изоктил, фенопроп-метил, фенопроп-калий, фенотиокарб, феноксакрим, феноксанил, феноксапроп, феноксапроп-этил, феноксапроп-P, феноксапроп-P-этил, феноксасульфон, феноксикарб, фенпиклонил, фенпиритрин, фенпропатрин, фенпропидин, фенпропиморф, фенпиразамин, фенпироксимат, фенридазон, фенридазон-калий, фенридазон-пропил, фензон, фенсульфотион, фентеракол, фентиапроп, фентиапроп-этил, фентион, фентион-этил, фентин, фентинацетат, фентинхлорид, фентингидроксид, фентразамид, фентрифанил, фенурон, фенурон-TCA, фенвалерат, фербам, феримзон, сульфат железа(II), фипронил, флампроп, флампроп-изопропил, флампроп-M, флампроп-метил, флампроп-M-изопропил, флампроп-M-метил, флазасульфурон, флокумафен, флометоквин, флоникамид, флорасулам, флуакрипирим, флуазифоп, флуазифоп-бутил, флуазифоп-метил, флуазифоп-P, флуазифоп-P-бутил, флуазинам, флуазолат, флуазурон, флубендиамид, флубензимин, флукарбазон, флукарбазон-натрий, флуцетосульфурон, флухлоралин, флукофурон, флуциклоксурон, флуцитринат, флудиоксонил, флуенетил, флуенсульфон, флуфенацет, флуфенерим, флуфеникан, флуфеноксурон, флуфенпрокс, флуфенпир, флуфенпир-этил, флуфипрол, флуметрин, флуметовер, флуметралин, флуметсулам, флумезин, флумиклорак, флумиклорак-пентил, флумиоксазин, флумипропин, флуморф, флуометурон, флуопиколид, флуопирам, фторбензид, флуоридамид, фторацетамид, фтордифен, фторгликофен, фторгликофен-этил, фторимид, фтормидин, фторнитрофен, флуотиурон, флуотримазол, флуоксастробин, флупоксам, флупропацил, флупропадин, флупропанат, флупропанат-натрий, флупирадифурон, флупирсульфурон, флупирсульфурон-метил, флупирсульфурон-метилнатрий, флухинконазол, флуразол, флуренол, флуренол-бутил, флуренол-метил, флуридон, флурохлоридон, флуроксипир, флуроксипир-бутометил, флуроксипир-мептил, флурпримидол, флурсуламид, флуртамон, флусилазол, флусульфамид, флутиацет, флутиацет-метил, флутанил, флутоланил, флутриафол, флувалинат, флуксапироксад, флуксофеним, фолпет, фомесафен, фомесафен-натрий, фонофос, форамсульфурон, форхлорфенурон, формальдегид, форметанат, форметанатгидрохлорид, формотион, формпаранат, формпаранатгидрохлорид, фосамин, фосаминаммоний, фосетил, фосетилалюминий, фосметилан, фоспират, фостиазат, фостиетан, фронталин, фуберидазол, фукаоджинг, фукаоми, фунаихекаолинг, фуфентиомочевина, фуралан, фуралаксил, фураметрин, фураметпир, фуратиокарб, фуркарбанил, фурконазол, фурконазол-цис, фуретрин, фурфураль, фурилазол, фурмециклокс, фурофанат, фурилоксифен, гамма-цигалотрин, гамма-HCH, генит, гиббереллиновая кислота, гиббереллины, глифтор, глуфосинат, глуфосинат-аммоний, глуфосинат-P, глуфосинат-P-аммоний, глуфосинат-P-натрий, глиодин, глиоксим, глифосат, глифосат-диаммоний, глифосат-диметиламмоний, глифосат-изопропиламмоний, глифосат-моноаммоний, глифосат-калий, глифосат-сесквинатрий, глифосат-тримезий, глифосин, госсиплур, грандлур, гризеофульвин, гуазатин, гуазатинацетаты, галакринат, галфенпрокс, галофенозид, галосафен, галосульфурон, галосульфурон-метил, галоксидин, галоксифоп, галоксифоп-этотил, галоксифоп-метил, галоксифоп-P, галоксифоп-P-этотил, галоксифоп-P-метил, галоксифоп-натрий, HCH, хемель, хемпа, HEOD, гептахлор, гептенофос, гептопаргил, гетерофос, гексахлорацетон, гексахлорбензол, гексахлорбутадиен, гексахлорофен, гексаконазол, гексафлумурон, гексафлурат, гексалур, гексамид, гексазинон, гексилтиофос, гекситиазокс, HHDN, голосульф, хуанкайво, хуангкаолинг, хуанджунджуо, гидраметилнон, гидраргафен, гашеная известь, цианид водорода, гидропрен, гимексазол, хиквинкарб, IAA, IBA, икаридин, имазалил, имазалилнитрат, имазалилсульфат, имазаметабенз, имазаметабенз-метил, имазамокс, имазамокс-аммоний, имазапик, имазапик-аммоний, имазапир, имазапир-изопропиламмоний, имазахин, имазахинаммоний, имазахин-метил, имазахин-натрий, имазетапир, имазетапир-аммоний, имазосульфурон, имибенконазол, имициафос, имидаклоприд, имидаклотиз, иминоктадин, иминоктадинтриацетат, иминоктадинтриальбезилат, имипротрин, инабенфид, инданофан, индазифлам, индоксакарб, инезин, йодобонил, йодокарб, йодметан, йодосульфурон, йодосульфурон-метил, йодосульфурон-метилнатрий, иофенсульфурон, иофенсульфурон-натрий, иоксинил, иоксинилоктаноат, иоксинил-литий, иоксинил-натрий, ипазин, ипконазол, ипфенкарбазон, ипробенфос, ипродион, ипроваликарб, ипримидам, ипсдиенол, ипсенол, IPSP, изамидофос, изазофос, изобензан, изокарбамид, изокарбофос, изоцил, изодрин, изофенфос, изофенфос-метил, изолан, изометиозин, изонорурон, изополинат, изопрокарб, изопропалин, изопротиолан, изопротурон, изопиразам, изопиримол, изотиоат, изотианил, изоурон, изоваледион, изоксабен, изоксахлортол, изоксадифен, изоксадифен-этил, изоксафлутол, изоксапирифоп, изоксатион, ивермектин, изопамфос, японилур, джапотринс, жасмолин I, жасмолин II, жасмоновая кислота, джиахуангхонгджонг, джиаджидженгксиаолин, джиаксиангджунджи, джиекаован, джиекаокси, иодфенфос, ювенильный гормон I, ювенильный гормон II, ювенильный гормон III, кадетрин, карбутилат, каретазан, каретазан-калий, касугамицин, касугамицингидрохлорид, кеджунлин, келеван, кетоспирадокс, кетоспирадокс-калий, кинетин, кинопрен, крезоксим-метил, куикаокси, лактофен, лямбда-цигалотрин, латилур, арсенат свинца, ленацил, лепимектин, лептофос, линдан, линеатин, линурон, лиримфос, литлур, лооплур, луфенурон, лвдингджунджи, лвксинкаолин, литидатион, MAA, малатион, гидразид малеиновой кислоты, малонобен, мальтодекстрин, MAMA, манкоппер, манкозеб, мандипропамид, манеб, матрин, мазидокс, MCPA, MCPA-2-этилгексил, MCPA-бутотил, MCPA-бутил, MCPA-диметиламмоний, MCPA-диоламин, MCPA-этил, MCPA-изобутил, MCPA-изоктил, MCPA-изопропил, MCPA-метил, MCPA-оламин, MCPA-калий, MCPA-натрий, MCPA-тиоэтил, MCPA-троламин, MCPB, MCPB-этил, MCPB-метил, MCPB-натрий, мебенил, мекарбам, мекарбинзид, мекарфон, мекопроп, мекопроп-2-этилгексил, мекопроп-диметиламмоний, мекопроп-диоламин, мекопроп-этадил, мекопроп-изоктил, мекопроп-метил, мекопроп-P, мекопроп-P-2-этилгексил, мекопроп-P-диметиламмоний, мекопроп-P-изобутил, мекопроп-калий, мекопроп-P-калий, мекопроп-натрий, мекопроп-троламин, медимеформ, мединотерб, мединотербацетат, медлур, мефенацет, мефенпир, мефенпир-диэтил, мефлуидид, мефлуидид-диоламин, мефлуидид-калий, мегатомоевая кислота, меназон, мепанипирим, меперфлутрин, мефенат, мефосфолан, мепикват, мепикватхлорид, мепикватпентаборат, мепронил, мептилдинокап, хлорид ртути(II), оксид ртути(II), хлорид ртути(I), мерфос, мезопразин, мезосульфурон, мезосульфурон-метил, мезотрион, месульфен, месульфенфос, метафлумизон, металаксил, металаксил-M, метальдегид, метам, метам-аммоний, метамифоп, метамитрон, метам-калий, метам-натрий, метазахлор, метазосульфурон, метазоксолон, метконазол, метепа, метфлуразон, метабензтиазурон, метакрифос, металпропалин, метамидофос, метасульфокарб, метазол, метфуроксам, метидатион, метиобенкарб, метиокарб, метиопирисульфурон, метиотепа, метиозолин, метиурон, метокротофос, метометон, метомил, метопрен, метопротрин, метохин-бутил, метотрин, метоксихлор, метоксифенозид, метоксифенон, метилафолат, метилбромид, метилэвгенол, метилйодид, метилизотиоцианат, метилацетофос, метилхлороформ, метилдимрон, метиленхлорид, метилмеркурбензоат, метилмеркурдициандиамид, метилмеркурпентахлорфеноксид, метилнеодеканамид, метирам, метобензурон, метобромурон, метофлутрин, метолахлор, метолкарб, метоминостробин, метосулам, метоксадиазон, метоксурон, метрафенон, метрибузин, метсульфовакс, метсульфурон, метсульфурон-метил, мевинфос, мексакарбат, миешуан, милбемектин, милбемициноксим, мильнеб, мипафокс, мирекс, MNAF, могучун, молинат, молосултап, моналид, монисоурон, монохлоруксусная кислота, монокротофос, монолинурон, моносульфурон, моносульфурон-сложный эфир, монурон, монурон-TCA, морфамкват, морфамкватдихлорид, мороксидин, мороксидингидрохлорид, морфотион, морзид, моксидектин, MSMA, мускалур, миклобутанил, миклозолин, N-(этилмеркур)-п-толуолсульфонанилид, набам, нафталофос, налед, нафталин, нафталинацетамид, нафтойный ангидрид, нафтоксиуксусные кислоты, напроанилид, напропамид, напталам, напталам-натрий, натамицин, небурон, никлосамид, никлосамид-оламин, никосульфурон, никотин, нифлуридид, нипираклофен, нитенпирам, нитиазин, нитралин, нитрапирин, нитрилакарб, нитрофен, нитрофторфен, нитростирол, нитротал-изопропил, норбормид, норфлуразон, норникотин, норурон, новалурон, новифлумурон, нуаримол, OCH, октахлордипропиловый эфир, октилинон, офурац, ометоат, орбенкарб, орфралур, орто-дихлорбензол, ортосульфамурон, орикталур, орисастробин, оризалин, остол, острамон, оксабетринил, оксадиаргил, оксадиазон, оксадиксил, оксамат, оксамил, оксапиразон, оксапиразон-димоламин, оксапиразон-натрий, оксасульфурон, оксазикломефон, оксин-коппер, оксолиновая кислота, окспоконазол, окспоконазолфумарат, оксикарбоксин, оксидеметон-метил, оксидепрофос, оксидисульфотон, оксифлуорфен, оксиматрин, окситетрациклин, окситетрациклингидрохлорид, паклобутразол, паичонгдинг, пара-дихлорбензол, парафлурон, паракват, паракватдихлорид, паракватдиметилсульфат, паратион, паратион-метил, паринол, пебулат, перфуразоат, пеларгоновая кислота, пенконазол, пенцикурон, пендиметалин, пенфлуфен, пенфлурон, фенокссулам, пентахлорфенол, пентанохлор, пентиопирад, пентметрин, пентоксазон, перфлуидон, перметрин, пентоксамид, фенамакрил, феназиноксид, фенизофам, фенкаптон, фенмедифам, фенмедифам-этил, фенобензурон, фенотрин, фенпроксид, фентоат, фенилмеркурмочевина, фенилмеркурацетат, фенилмеркурхлорид, фенилмеркурпроизводное пирокатехина, фенилмеркурнитрат, фенилмеркурсалицилат, форат, фосацетим, фозалон, фосдифен, фосфолан, фосфоланметил, фосглицин, фосмет, фоснихлор, фосфамидон, фосфин, фосфокарб, фосфор, фостин, фоксим, фоксим-метил, фталид, пиклорам, пиклорам-2-этилгексил, пиклорам-изоктил, пиклорам-метил, пиклорам-оламин, пиклорам-калий, пиклорам-триэтиламмоний, пиклорам-трис(2-гидроксипропил)аммоний, пиколинафен, пикоксистробин, пиндон, пиндон-натрий, пиноксаден, пипералин, пиперонилбутоксид, пиперонилциклонен, пиперофос, пипроктанил, пипроктанилбромид, пипротал, пириметафос, пиримикарб, примиоксифос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, плифенат, поликарбамат, полиоксины, полиоксорим, полиоксорим-цинк, политиалан, арсенит калия, азид калия, цианат калия, гиберрелат калия, нафтенат калия, полисульфид калия, тиоцианат калия, α-нафталинацетат калия, pp'-DDT, праллетрин, прекоцен I, прекоцен II, прекоцен III, претилахлор, примидофос, примисульфурон, примисульфурон-метил, пробеназол, прохлораз, прохлораз-марганец, проклонол, проциазин, процимидон, продиамин, профенофос, профлуазол, профлуралин, профлутрин, профоксидим, проглиназин, проглиназин-этил, прогександион, прогександион-кальций, прогидрожасмон, промацил, промекарб, прометон, прометрин, промурит, пропахлор, пропамидин, пропамидиндигидрохлорид, пропамокарб, пропамокарбгидрохлорид, пропанил, пропафос, пропахизафоп, пропаргит, пропартрин, пропазин, пропетамфос, профам, пропиконазол, пропинеб, пропизохлор, пропоксур, пропоксикарбазон, пропоксикарбазон-натрий, пропилизом, пропирисульфурон, пропизамид, проквиназид, просулер, просульфалин, просульфокарб, просульфурон, протидатион, протиокарб, протиокарбгидрохлорид, протиоконазол, протиофос, протоат, протрифенбут, проксан, проксан-натрий, принахлор, пиданон, пиметрозин, пиракарболид, пираклофос, пираклонил, пираклостробин, пирафлуфен, пирафлуфен-этил, пирафлупрол, пирамат, пираметостробин, пираоксистробин, пирасульфотол, пиразолинат, пиразофос, пиразосульфурон, пиразосульфурон-этил, пиразотион, пиразоксифен, пиресметрин, пиретрин I, пиретрин II, пиретрины, пирибамбенз-изопропил, пирибамбенз-пропил, пирибенкарб, пирибензоксим, пирибутикарб, пириклор, пиридабен, пиридафол, пиридалил, пиридафентион, пиридат, пиридинитрил, пирифенокс, пирифлухиназон, пирифталид, пириметанил, пиримидифен, пириминобак, пириминобак-метил, пиримисульфан, пиримитат, пиринурон, пириофенон, пирипрол, пирипропанол, пирипроксифен, пиритиобак, пиритиобак-натрий, пиролан, пирохилон, пироксасульфон, пироксулам, пироксихлор, пироксифур, кассия, хинацетол, хинацетолсульфат, хиналфос, хиналфос-метил, хиназамид, хинклорак, хинконазол, хинмерак, хинокламин, хинонамид, хинотион, хиноксифен, хинтиофос, квинтоцен, хизалофоп, хизалофоп-этил, хизалофоп-P, хизалофоп-P-этил, хизалофоп-P-тефурил, кувенджи, куиингдинг, рабензазол, рафоксанид, ребемид, ресметрин, родетанил, родояпонин-III, рибавирин, римсульфурон, ротенон, риания, сафлуфенацил, сайджунмао, сайсентонг, салициланилид, сангвинарин, сантонин, шрадан, сциллирозид, себутилазин, секбуметон, седаксан, селамектин, семиамитраз, семиамитразхлорид, сезамекс, сезамолин, сетоксидим, шуангджиаанкаолин, сидурон, сиглур, силафлуофен, силатран, силикагель, силтиофам, симазин, симеконазол, симетон, симетрин, синтофен, SMA, S-метолахлор, арсенит натрия, азид натрия, хлорат натрия, фторид натрия, фторацетат натрия, гексафторсиликат натрия, нафтенат натрия, ортофенилфеноксид натрия, пентахлорфеноксид натрия, полисульфид натрия, тиоцианат натрия, α-нафталинацетат натрия, софамид, спинеторам, спиносад, спиродиклофен, спиромезифен, спиротетрамат, спироксамин, стрептомицин, стрептомицинсесквисульфат, стрихнин, сулкатол, сулкофурон, сулкофурон-натрий, сулкотрион, сульфаллат, сульфентразон, сульфирам, сульфлурамид, сульфометурон, сульфометурон-метил, сульфосульфурон, сульфотеп, сульфоксафлор, сульфоксид, сульфоксим, сера, серная кислота, сульфурилфторид, сулгликапин, сульпрофос, сультропен, свеп, тау-флувалинат, таврон, тазимкарб, TCA, TCA-аммоний, TCA-кальций, TCA-этадил, TCA-магний, TCA-натрий, TDE, тебуконазол, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебуфлохин, тебупиримфос, тебутам, тебутиурон, теклофталам, текназен, текорам, тефлубензурон, тефлутрин, тефурилтрион, темботрион, темефос, тепа, TEPP, тепралоксидим, тераллетрин, тербацил, тербукарб, тербухлор, тербуфос, тербуметон, тербутилазин, тербутрин, тетциклацис, тетрахлорэтан, тетрахлорвинфос, тетраконазол, тетрадифон, тетрафлурон, тетраметрин, тетраметилфлутрин, тетрамин, тетранактин, тетрасул, сульфат таллия, тенилхлор, тета-циперметрин, тиабендазол, тиаклоприд, тиадифтор, тиаметоксам, тиапронил, тиазафлурон, тиазопир, тикрофос, тициофен, тидиазимин, тидиазурон, тиенкарбазон, тиенкарбазон-метил, тифенсульфурон, тифенсульфурон-метил, тифлузамид, тиобенкарб, тиокарбоксим, тиохлорфенфим, тиоциклам, тиоцикламгидрохлорид, тиоцикламоксалат, тиодиазол-медь, тиодикарб, тиофанокс, тиофлуоксимат, тиохемпа, тиомерсал, тиометон, тионазин, тиофанат, тиофанат-метил, тиохинокс, тиосемикарбазид, тиосултап, тиосултап-диаммоний, тиосултап-динатрий, тиосултап-мононатрий, тиотепа, тирам, турингенсин, тиадинил, тиаоджиеан, тиокарбазил, тиоклорим, тиоксимид, тирпат, толклофос-метил, толфенпирад, толилфлуанид, толилмеркурацетат, топрамезон, тралкоксидим, тралоцитрин, тралометрин, тралопирил, трансфлутрин, трансперметрин, третамин, триаконтанол, триадимефон, триадименол, триафамон, три-аллат, триамифос, триапентенол, триаратен, триаримол, триасульфурон, триазамат, триазбутил, триазифлам, триазофос, триазоксид, трибенурон, трибенурон-метил, трибуфос, трибутилоловооксид, трикамба, трихламид, трихлорфон, трихлорметафос-3, трихлоронат, триклопир, триклопир-бутотил, триклопир-этил, триклопир-триэтиламмоний, трициклазол, тридеморф, тридифан, триэтазин, трифенморф, трифенофос, трифлоксистробин, трифлоксисульфурон, трифлоксисульфурон-натрий, трифлумизол, трифлумурон, трифлуралин, трифлусульфурон, трифлусульфурон-метил, трифоп, трифоп-метил, трифопсим, трифорин, тригидрокситриазин, тримедлур, триметакарб, триметурон, тринексапак, тринексапак-этил, трипрен, трипропиндан, триптолид, тритак, тритиконазол, тритосульфурон, трунк-калл, униконазол, униконазол-P, урбацид, уредепа, валерат, валидамицин, валифеналат, валон, вамидотион, вангард, ванилипрол, вернолат, винклозолин, варфарин, варфарин-калий, варфарин-натрий, ксиаочонглиулин, ксинджунан, ксиводжунан, XMC, ксилахлор, ксиленолы, ксилилкарб, иишиджинг, зариламид, зеатин, дженгксиаоан, дзета-циперметрин, нафтенат цинка, фосфид цинка, цинк-тиазол, зинеб, зирам, золапрофос, зоксамид, джуомихуанглонг, α-хлоргидрин, α-экдизон, α-мультистриатин и α-нафталинуксусная кислота. Дополнительная информация приведена в публикации "Compendium of Pesticide Common Names", находящейся по адресу http://www.alanwood.net/pesticides/index.html. Также см. публикацию "The Pesticide Manual" 14th Edition, edited by C D S Tomlin, copyright 2006 by British Crop Production Council, или ее предыдущие или последующие издания.
БИОПЕСТИЦИДЫ
Молекулы формулы I также можно использовать в комбинации (такой как композиционная смесь, или путем одновременного или последовательного внесения) с одним или большим количеством биопестицидов. Термин "биопестицид" используют для обозначения микробиологических средств для борьбы с вредителями, которые применяют по методикам, аналогичным использующимся для химических пестицидов. Обычно они являются бактериальными, но имеются примеры грибковых средств борьбы, включая Trichoderma spp. и Ampelomyces quisqualis (средство борьбы с настоящей мучнистой росой винограда). Bacillus subtilis исользуют для борьбы с патогенами растений. С помощью микробиологических средств также борются с сорняками и грызунами. Одним хорошо известным примером инсектицида является Bacillus thuringiensis, средство борьбы с бактериальным заболеванием чешуекрылых, жесткокрылых и двукрылых. Поскольку он мало влиянт на другие организмы, его считают экологически более приемлемым, чем синтетические пестициды. Биологические инсектициды включают продукты, основанные на:
1. энтомопатогенных грибах (например, Metarhizium anisopliae);
2. энтомопатогенных нематодах (например, Steinernema feltiae); и
3. энтомопатогенных вирусах (например, грануловирус Cydia pomonella).
Другие примеры энтомопатогенных микроорганизмов включают, но не ограничиваются только ими, бакуловирусы, бактерии и другие прокариотные микроорганизмы, грибы, простейшие и микроспоридии. Биологически образованные инсектициды включают, но не ограничиваются только ими, ротенон, вератридин, а также микробные токсины; стойкие или резистентные к насекомым сорта растений; и микроорганизмы, модифицированные с помощью технологии рекомбинантной ДНК, так что они вырабатывают инсектициды или придают генетически модифицированному микроорганизму стойкость к насекомым. В одном варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать с одним или большим количеством биопестицидов для обработки семян и улучшения почвы. В публикации The Manual of Biocontrol Agents приведен обзор имеющихся биологических инсектицидных (и основанных на биологических веществах систем борьбы) продуктов. Copping L.G. (ed.) (2004). The Manual of Biocontrol Agents (formerly the Biopesticide Manual) 3rd Edition. British Crop Production Council (BCPC), Farnham, Surrey UK.
ДРУГИЕ АКТИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ
Молекулы формулы I также можно использовать в комбинации (такой как композиционная смесь или путем одновременного или последовательного внесения) с одним или большим количеством следующих соединений:
1. 3-(4-хлор-2,6-диметилфенил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-он;
2. 3-(4ʹ-хлор-2,4-диметил[1,1ʹ-бифенил]-3-ил)-4-гидрокси-8-окса-1-азаспиро[4,5]дец-3-ен-2-он;
3. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]метиламино]-2(5H)-фуранон;
4. 4-[[(6-хлор-3-пиридинил)метил]циклопропиламино]-2(5H)-фуранон;
5. 3-хлор-N2-[(1S)-1-метил-2-(метилсульфонил)этил]-N1-[2-метил-4-[1,2,2,2-тетрафтор-1-(трифторметил)этил]фенил]-1,2-бензолдикарбоксамид;
6. 2-циано-N-этил-4-фтор-3-метоксибензолсульфонамид;
7. 2-циано-N-этил-3-метоксибензолсульфонамид;
8. 2-циано-3-дифторметокси-N-этил-4-фторбензолсульфонамид;
9. 2-циано-3-фторметокси-N-этилбензолсульфонамид;
10. 2-циано-6-фтор-3-метокси-N,N-диметилбензолсульфонамид;
11. 2-циано-N-этил-6-фтор-3-метокси-N-метилбензолсульфонамид;
12. 2-циано-3-дифторметокси-N,N-диметилбензолсульфонамид;
13. 3-(дифторметил)-N-[2-(3,3-диметилбутил)фенил]-1-метил-1H-пиразол-4-карбоксамид;
14. N-этил-2,2-диметилпропионамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразон;
15. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропан-карбоксамид-2-(2,6-дихлор-α,α,α-трифтор-п-толил)гидразон никотина;
16. O-{(E-)-[2-(4-хлорфенил)-2-циано-1-(2-трифторметилфенил)-винил]} S-метилтиокарбонат;
17. (E)-N1-[(2-хлор-1,3-тиазол-5-илметил)]-N2-циано-N1-метилацетамид;
18. 1-(6-хлорпиридин-3-илметил)-7-метил-8-нитро-1,2,3,5,6,7-гексагидроимидазо[1,2-a]пиридин-5-ол;
19. 4-[4-хлорфенил-(2-бутилидин-гидразоно)метил)]фенилмезилат; и
20. N-этил-2,2-дихлор-1-метилциклопропанкарбоксамид-2-(2,6-дихлор-альфа,альфа,альфа-трифтор-п-толил)гидразон.
СИНЕРГЕТИЧЕСКИЕ СМЕСИ
Молекулы формулы I можно использовать с некоторыми активными соединениями с образованием синергетических смесей, где тип воздействия таких соединений по сравнению с типом воздействия молекул формулы I может быть таким же, сходным или иным. Примеры воздействий, включают, но не ограничиваются только ими, воздействия следующих: ингибитор ацетилхолинэстеразы; модулятор натриевого канала; ингибитор биосинтеза хитина; регулируемый посредством ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) и глутамата антагонист хлоридного канала; регулируемый посредством ГАМК и глутамата агонист хлоридного канала; агонист ацетилхолинового рецептора; антагонист ацетилхолинового рецептора; ингибитор MET I; стимулируемый с помощью Mg ингибитор АТФазы (аденозинтрифосфатаза); никотиновый ацетилхолиновый рецептор; средство, разрушающее мембрану средней кишки; средство, нарушающее окислительное фосфорилирование, и рианодиновый рецептор (RyRs). Обычно массовые отношения молекул формулы I в синергетической смеси с другим соединением составляют от примерно 10:1 до примерно 1:10, в другом варианте осуществления от примерно 5:1 до примерно 1:5 и в другом варианте осуществления от примерно 3:1 и в другом варианте осуществления примерно 1:1.
ПРЕПАРАТЫ
Пестицид редко применим для использования в чистом виде. Обычно необходимо добавлять другие вещества, так чтобы пестицид можно было использовать при необходимой концентрации и в подходящей форме, обеспечивающей легкое применение, обращение, транспортировку, хранение и максимальную активность пестицида. Таким образом, пестициды готовят, например, как приманки, концентрированные эмульсии, дусты, эмульгирующиеся концентраты, фумиганты, гели, гранулы, микрокапсулированные препараты, средства для обработки семян, концентраты суспензий, суспоэмульсии, таблетки, растворимые в воде жидкости, диспергирующиеся в воде гранулы или сухие сыпучие смеси, смачивающиеся порошки и сверхмалообъемные растворы. Дополнительная информация о типах препаратов приведена в публикации "Catalogue of Pesticide Formulation Types and International Coding System" Technical Monograph n°2, 5th Edition by CropLife International (2002).
Пестициды чаще всего используют в виде водных суспензий или эмульсий, полученных из концентрированных препаратов таких пестицидов. Такие растворимые в воде, суспендирующиеся или эмульгирующиеся в воде препараты представляют собой твердые вещества, обычно известные, как смачивающиеся порошки или диспергирующиеся в воде гранулы, или жидкости, обычно известные, как эмульгирующиеся концентраты, или водные суспензии. Смачивающиеся порошки, которые можно спрессовать в диспергирующиеся в воде гранулы, представляют собой однородную смесь пестицида, носителя и поверхностно-активных веществ. Концентрация пестицида обычно равна от примерно 10% до примерно 90 мас.%. Носитель обычно выбирают из группы включающей аттапульгитовые глины, монтмориллонитовые глины, диатомовые земли или очищенные силикаты. Эффективные поверхностно-активные вещества, содержащие от примерно 0,5% до примерно 10% смачивающегося порошка, включают сульфированные лигнины, конденсированные нафталинсульфонаты, нафталинсульфонаты, алкилбензолсульфонаты, алкилсульфаты и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как аддукты этиленоксида с алкилфенолами.
Эмульгирующиеся концентраты пестицидов содержат пестицид в обычной концентрации, такой как равная от примерно 50 до примерно 500 г/л жидкости, растворенный в носителе, которым является смешивающийся с водой растворитель или смесь несмешивающегося с водой органического растворителя и эмульгаторов. Подходящие органические растворители включают ароматические соединения, в особенности ксилолы и фракции нефти, в особенности высококипящие нафталиновые и олефиновые фракции нефти, такие как тяжелая ароматическая нафта. Также можно использовать другие органические растворители, такие как терпеновые растворители, включая производные канифоли, алифатические кетоны, такие как циклогексанон, и сложные спирты, такие как 2-этоксиэтанол. Подходящие эмульгаторы для эмульгирующихся концентратов выбирают из числа обычных анионогенных и неионогенных поверхностно-активных веществ.
Водные суспензии включают суспензии нерастворимых в воде пестицидов, диспергированных в водном носителе при концентрации, находящейся в диапазоне от примерно 5% до примерно 50 мас.%. Суспензии получают путем тонкого размола пестицида и его энергичного смешивания с носителем, включающим воду и поверхностно-активные вещества. Для увеличения плотности и вязкости водного носителя также можно добавить такие ингредиенты, как неорганические соли и синтетические или натуральные камеди. Часто наиболее эффективно размалывать и смешивать пестицид одновременно путем приготовления водной смеси и ее гомогенизации в аппарате, таком как песочная мельница, шаровая мельница или гомогенизатор поршневого типа.
Пестициды также можно использовать в виде гранулированных композиций, которые являются особенно подходящими для внесения в почву. Гранулированные композиции обычно содержат от примерно 0,5% до примерно 10 мас.% пестицида, диспергированного в носителе, который включает глину или аналогичное вещество. Такие композиции обычно готовят путем растворения пестицида в подходящем растворителе и его нанесения на гранулированный носитель, который предварительно сформован в частицы подходящего размера, находящегося в диапазоне от примерно 0,5 до примерно 3 мм. Такие композиции также можно получить путем приготовления теста или пасты из носителя и соединения и измельчения и сушки с получением гранул необходимого размера.
Дусты, содержащие пестицид, получают путем тщательного смешивания пестицида в порошкообразном виде с подходящим пылеобразным сельскохозяйственным носителем, таким как каолиновая глина, размолотая вулканическая порода и т. п. Дусты предпочтительно могут содержать от примерно 1% до примерно 10% пестицида. Их можно использовать в качестве средства для протравливания семян или для некорневого внесения с помощью опыливателя.
Столь же целесообразно использовать пестицид в виде раствора в подходящем органическом растворителе, обычно нефтяном масле, таком как инсектицидные масла, которые широко используют в агрохимии.
Пестициды также можно использовать в виде аэрозольной композиции. В таких композициях пестицид растворен или диспергирован в носителе, которым является создающая давление смесь пропеллентов. Аэрозольная композиция упакована в контейнер, из которого смесь дозируется через распыляющий клапан.
Пестицидные приманки получают, когда пестицид смешивают с кормом или аттрактантом, или с ними обоими. Когда вредители поедают приманку, они также потребляют пестицид. Приманки могут находиться в форме гранул, гелей, сыпучих порошков, жидкостей или твердых веществ. Их можно использовать в местах укрытия вредителей.
Фумиганты представляют собой пестициды, которые обладают относительно высоким давлением насыщенных паров, и поэтому могут находится в виде газа в концентрациях, достаточных для уничтожения вредителей в почве или закрытых пространствах. Токсичность фумиганта пропорциональна его концентрации и длительности воздействия. Они характеризуются хорошей способностью к диффузии и действуют путем проникновения в дыхательную систему вредителя или впитывания через кутикулу вредителя. Фумиганты используют для борьбы с вредителями хранящихся продуктов с использованием листового материала, защищающего от выхода газа, в герметизированных помещениях или строениях или в специальных камерах.
Пестициды можно микрокапсулировать путем суспендирования частиц или капелек пестицида в полимерах разных типов. Путем изменения химического строения полимера или изменения характеристик обработки можно сформировать микрокапсулы разных размеров, растворимости, с разной толщиной стенок и степенью проникновения. Эти факторы определяют скорость, с которой высвобождается находящийся там активный ингредиент, что, в свою очередь, влияет на остаточное воздействие, скорость действия и запах продукта.
Концентраты масляных растворов получают путем растворения пестицида в растворителе, который удерживает пестицид в растворе. Масляные растворы пестицида обычно обеспечивают более быстрое разрушение и уничтожение вредителей, чем другие препараты, поскольку сами растворители обладают пестицидным воздействием и растворение воскообразного покрытия наружного покрова увеличивает скорость поступления пестицида. Другие преимущества масляных растворов включают лучшую стабильность при хранении, лучшее проникновение через трещины и лучшую адгезию к жирным поверхностям.
Другим вариантом осуществления является эмульсия типа масло-в-воде, где эмульсия содержит масляные шарики, на которых находится слоистое жидкокристаллическое покрытие и которые диспергированы в водной фазе, где каждый шарик содержит по меньшей мере одно соединение, которое сельскохозяйственно активно, и по отдельности покрыто моноламеллярным или олиголамеллярным слоем, включающим: (1) по меньшей мере одно неионогенное липофильное поверхностно-активное вещество, (2) по меньшей мере одно неионогенное гидрофильное поверхностно-активное вещество и (3) по меньшей мере одно ионогенное поверхностно-активное вещество, где шарики обладают средним диаметром, равным менее 800 нм. Дополнительная информация об этом варианте осуществления раскрыта в публикации патента U.S. 20070027034, опубликованной 1 февраля 2007 г., обладающей номером заявки на патент 11/495228. Для удобства использования этот вариант осуществления обозначен, как "OIWE".
Дополнительная информация приведена в публикации "Insect Pest Management" 2nd Edition by D. Dent, copyright CAB International (2000). Кроме того, более подробная информация приведена в публикации "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
ДРУГИЕ КОМПОНЕНТЫ ПРЕПАРАТОВ
Обычно, когда молекулы, раскрытые в формуле I, используют в препарате, такой препарат также может содержать другие компоненты. Эти компоненты включают, но не ограничиваются только ими (этот перечень не является исчерпывающим и взаимоисключающим), смачиватели, распределяющие средства, клеющие средства, средства, обеспечивающие проницаемость, буферы, комплексообразующие соединения, агенты, уменьшающие снос, агенты, обеспечивающие совместимость, противовспениватели, очищающие агенты и эмульгаторы. Некоторые компоненты описаны ниже.
Смачивающий агент является веществом, которое при добавлении к жидкости усиливает растекание или проникающую способность жидкости путем уменьшения межфазного натяжения между жидкостью и поверхностью, по которой она растекается. Смачивающие агенты используются в агрохимических препаратах для двух основных целей: во время обработки и изготовления для повышения степени смачивания порошков в воде при приготовлении концентратов растворяющихся жидкостей или концентратов суспензий; и во время смешивания продукта с водой в баке для опрыскивания для уменьшения времени смачивания смачивающихся порошков и для улучшения проникновения воды в диспергирующиеся в воде гранулы. Примерами смачивающих агентов, использующихся в препаратах смачивающихся порошков, концентратов суспензий и диспергирующихся в воде гранул, являются: лаурилсульфат натрия; диоктилсульфосукцинат натрия; алкилфенолэтоксилаты и этоксилаты алифатических спиртов.
Диспергирующий агент является веществом, которое адсорбируется на поверхности частиц и способствует сохранению частиц в диспергированном состоянии, и предупреждает их повторную агрегацию. Диспергирующие агенты добавляют к агрохимическим препаратам для облегчения диспергирования и суспендирования при изготовлении и для обеспечения повторного диспергирования в воде в баке для опрыскивания. Они широко используются в смачивающихся порошках, концентратах суспензий и диспергирующихся в воде гранулах. Поверхностно-активные вещества, которые используют в качестве диспергирующих агентов, обладают способностью прочно адсорбироваться на поверхности частицы и создавать зарядовый или стерический барьер для повторной агрегации частиц. Чаще всего использующиеся поверхностно-активные вещества являются анионогенными, неионогенными или смесями этих двух типов. Для препаратов смачивающихся порошков чаще всего использующимися диспергирующими агентами являются лигносульфонаты натрия. Для концентратов суспензий очень хорошая адсорбция и стабилизация обеспечиваются при использовании полиэлектролитов, таких как продукты конденсации нафталинсульфоната натрия с формальдегидом. Также используют тристирилфенолэтоксилатфосфаты. Неионогенные соединения, такие как продукты конденсации алкиларилэтиленоксида с блок-сополимерами ЭО-ПО (этиленоксид-пропиленоксид) иногда объединяют с анионогенными соединениями в качестве диспергирующих агентов для концентратов суспензий. В последние годы для использования в качестве диспергирующих агентов разработаны новые типы обладающих очень большой молекулярной массой полимерных поверхностно-активных веществ. Они обладают очень длинными гидрофобными основными цепями и большим количеством этиленоксидных цепей, образующих "зубья" "гребенки" поверхностно-активного вещества. Эти обладающие очень большой молекулярной массой полимеры могут придать концентратам суспензий очень длительную стабильность, поскольку гидрофобные основные цепи обладают способностью закрепляться во многих положениях на поверхностях частиц. Примерами диспергирующих агентов, использующихся в агрохимических препаратах, являются: лигносульфонаты натрия; продукты конденсации нафталинсульфоната натрия с формальдегидом; тристирилфенолэтоксилатфосфаты; этоксилаты алифатических спиртов; алкилэтоксилаты; блок-сополимеры ЭО-ПО; и привитые сополимеры.
Эмульгирующий агент является веществом, которое стабилизирует суспензию капелек жидкой фазы в другой жидкой фазе. Без эмульгирующего агента две жидкости разделяются на две несмешивающиеся жидкие фазы. Чаще всего использующиеся смеси эмульгаторов содержат алкилфенол или алифатический спирт, содержащий 12 или большее количество этиленоксидных звеньев, и маслорастворимую кальциевую соль додецилбензолсульфоновой кислоты. В диапазоне значений показателя липофильно-гидрофильного баланса ("ЛГБ"), составляющем от 8 до 18, обычно образуются эмульсии, обладающие хорошей стабильностью. Стабильность эмульсии иногда можно улучшить путем добавления небольшого количества блок-сополимерного поверхностно-активного вещества ЭО-ПО.
Солюбилизирующий агент является поверхностно-активным веществом, которое образует в воде мицеллы при концентрациях, превышающих критическую концентрацию мицеллообразования. Затем мицеллы могут растворять или солюбилизировать нерастворимые в воде вещества внутри гидрофобной части мицеллы. Типами поверхностно-активных веществ, обычно использующихся для солюбилизации, являются неионогенные вещества, сорбитанмоноолеаты, сорбитанмоноолеатэтоксилаты и метилолеаты.
Поверхностно-активные вещества иногда используют по отдельности или вместе с другими добавками, такими как минеральные или растительные масла, в качестве вспомогательных веществ в баковых смесях для опрыскивания с целью улучшения биологического воздействия пестицида на мишень. Типы поверхностно-активных веществ, использующихся для усиления биологического воздействия, обычно зависят от природы и типа воздействия пестицида. Однако они часто являются неионогенными, такими как: алкилэтоксилаты; этоксилаты линейных алифатических спиртов; алифатические аминэтоксилаты.
Носитель или разбавитель в сельскохозяйственном препарате является веществом, добавляемым к пестициду для получения продукта необходимой концентрации. Носители обычно являются веществами, обладающими высокой абсорбционной емкостью, а разбавители обычно являются веществами, обладающими низкой абсорбционной емкостью. Носители и разбавители используют для приготовления дустов, смачивающихся порошков, гранул и диспергирующихся в воде гранул.
Органические растворители используют преимущественно для приготовления эмульгирующихся концентратов, эмульсий типа масло-в-воде, суспоэмульсий и сверхмалообъемных препаратов и в меньшей степени в гранулированных препаратов. Иногда используют смеси растворителей. Первыми главными группами растворителей являются алифатические парафиновые масла, такие как керосин или рафинированные парафины. Вторая главная группа (и самая распространенная) включает ароматические растворители, такие как ксилол и обладающие более высокой молекулярной массой фракции C9- и C10-ароматических растворителей. Хлорированные углеводороды применимы в качестве coрастворителей для предупреждения кристаллизации пестицидов, когда препарат эмльгируют в воде. Спирты иногда используют в качестве coрастворителей для увеличения растворяющей способности. Другие растворители могут включать растительные масла, масла из семян растений и сложные эфиры растительных масел и масел из семян растений.
Загустители или гелеобразующие агенты используют преимущественно при приготовлении концентратов суспензий, эмульсий и суспоэмульсий для изменения реологических характеристик или характеристик текучести жидкости и для предупреждения разделения и осаждения диспергированных частиц или капелек. Загущающие, гелеобразующие и препятствующие осаждению агенты обычно подразделяются на две категории, а именно, нерастворимые в воде измельченные частицы и растворимые в воде полимеры. Препараты концентратов суспензий можно получить с использованием глин и диоксидов кремния. Примеры материалов этих типов включают, но не ограничиваются только ими, монтмориллонит, бентонит, алюмосиликат магния и аттапульгит. Растворимые в воде полисахариды в течение многих лет используют в качестве загущающих-гелеобразующих агентов. Этими чаще всего использующимися типами полисахаридов являются натуральные экстракты семян и морских водорослей или синтетические производные целлюлозы. Примеры материалов этих типов включают, но не ограничиваются только ими, гуаровую камедь; камедь плодов рожкового дерева; каррагенан; альгинаты; метилцеллюлозу; натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (НКМЦ); гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ). Другие типы препятствующих осаждению агентов основаны на модифицированных крахмалах, полиакрилатах, поливиниловом спирте и полиэтиленоксиде. Другим хорошим препятствующим осаждению агентом является ксантановая камедь.
Микроорганизмы могут испортить готовые продукты. Поэтому для устранения или уменьшения их влияния используют консервирующие агенты. Примеры таких агентов включают, но не ограничиваются только ими: пропионовую кислоту и ее натриевую соль; сорбиновую кислоту и ее натриевую или калиевую соли; бензойную кислоту и ее натриевую соль; натриевую соль п-гидроксибензойной кислоты; метил-п-гидроксибензоат; и 1,2-бензизотиазолин-3-он (БИТ).
Наличие поверхностно-активных веществ часто приводит к вспениванию препаратов на водной основе во время операций приготовления и применения с помощью бака для опрыскивания. Для уменьшения склонности к вспениванию противовспениватели часто добавляют на стадии изготовления или до расфасовки в бутылки. Обычно имеются два типа противовспенивателей, а именно, силиконы и не являющиеся силиконами. Силиконы обычно представляют собой водные эмульсии диметилполисилоксана, несиликоновые противовспениватели представляют собой нерастворимые в воде масла, такие как октанол и нонанол, или диоксид кремния. В обоих случаях назначением противовспенивателя является смещение поверхностно-активного вещества с границы раздела воздух-вода.
"Зеленые" агенты (например, вспомогательные вещества, поверхностно-активные вещества, растворители) могут уменьшить общее влияние средств защиты растений на окружающую среду. "Зеленые" агенты являются биологически разлагающимися и обычно их получают из природных и/или стабильных источников, например, из растительных и животных источников. Конкретными примерами являются: растительные масла, масла из семян растений и их сложные эфиры, а также алкоксилированные алкилполиглюкозиды.
Дополнительная информация приведена в публикации "Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations" edited by D.A. Knowles, copyright 1998 by Kluwer Academic Publishers. См. также "Insecticides in Agriculture and Environment - Retrospects and Prospects" by A.S. Perry, I. Yamamoto, I. Ishaaya, and R. Perry, copyright 1998 by Springer-Verlag.
ВРЕДИТЕЛИ
Обычно молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями, например, жуками, кожистокрылыми, таракановыми, мухами, тлями, щитовками, белокрылками, цикадками, муравьями, осами, термитами, молью, бабочками, вшами, кузнечиками, саранчой, сверчками, блохами, трипсами, щетинохвостками, клещами, иксодовыми клещами, нематодами и многоножками.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями типов нематоды и/или членистоногие.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями подтипов хелицеровые, мириаподы и/или гексаподы.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями классов паукообразные, многоножки и/или насекомые.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда вши. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Haematopinus spp., Hoplopleura spp., Linognathus spp., Pediculus spp. и Polyplax spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Haematopinus asini, Haematopinus suis, Linognathus setosus, Linognathus ovillus, Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus humanus и Pthirus pubis.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда жесткокрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Acanthoscelides spp., Agriotes spp., Anthonomus spp., Apion spp., Apogonia spp., Aulacophora spp., Bruchus spp., Cerosterna spp., Cerotoma spp., Ceutorhynchus spp., Chaetocnema spp., Colaspis spp., Ctenicera spp., Curculio spp., Cyclocephala spp., Diabrotica spp., Hypera spp., Ips spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Meligethes spp., Otiorhynchus spp., Pantomorus spp., Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Rhizotrogus spp., Rhynchites spp., Rhynchophorus spp., Scolytus spp., Sphenophorus spp., Sitophilus spp. и Tribolium spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Acanthoscelides obtectus, Agrilus planipennis, Anoplophora glabripennis, Anthonomus grandis, Ataenius spretulus, Atomaria linearis, Bothynoderes punctiventris, Bruchus pisorum, Callosobruchus maculatus, Carpophilus hemipterus, Cassida vittata, Cerotoma trifurcata, Ceutorhynchus assimilis, Ceutorhynchus napi, Conoderus scalaris, Conoderus stigmosus, Conotrachelus nenuphar, Cotinis nitida, Crioceris asparagi, Cryptolestes ferrugineus, Cryptolestes pusillus, Cryptolestes turcicus, Cylindrocopturus adspersus, Deporaus marginatus, Dermestes lardarius, Dermestes maculatus, Epilachna varivestis, Faustinus cubae, Hylobius pales, Hypera postica, Hypothenemus hampei, Lasioderma serricorne, Leptinotarsa decemlineata, Liogenys fuscus, Liogenys suturalis, Lissorhoptrus oryzophilus, Maecolaspis jolivati, Melanotus communis, Meligethes aeneus, Melolontha melolontha, Oberea brevis, Oberea linearis, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus mercator, Oryzaephilus surinamensis, Oulema melanopus, Oulema oryzae, Phyllophaga cuyabana, Popillia japonica, Prostephanus truncatus, Rhyzopertha dominica, Sitona lineatus, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum, Tribolium castaneum, Tribolium confusum, Trogoderma variabile и Zabrus tenebrioidess.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда кожистокрылые.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда таракановые. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Blattella germanica, Blatta orientalis, Parcoblatta pennsylvanica, Periplaneta americana, Periplaneta australasiae, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Pycnoscelus surinamensis и Supella longipalpa.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда двукрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp., Bactrocera spp., Ceratitis spp., Chrysops spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Culex spp., Dasineura spp., Delia spp., Drosophila spp., Fannia spp., Hylemyia spp., Liriomyza spp., Musca spp., Phorbia spp., Tabanus spp. и Tipula spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Agromyza frontella, Anastrepha suspensa, Anastrepha ludens, Anastrepha obliqa, Bactrocera cucurbitae, Bactrocera dorsalis, Bactrocera invadens, Bactrocera zonata, Ceratitis capitata, Dasineura brassicae, Delia platura, Fannia canicularis, Fannia scalaris, Gasterophilus intestinalis, Gracillia perseae, Haematobia irritans, Hypoderma lineatum, Liriomyza brassicae, Melophagus ovinus, Musca autumnalis, Musca domestica, Oestrus ovis, Oscinella frit, Pegomya betae, Psila rosae, Rhagoletis cerasi, Rhagoletis pomonella, Rhagoletis mendax, Sitodiplosis mosellana и Stomoxys calcitrans.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда полужесткокрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Adelges spp., Aulacaspis spp., Aphrophora spp., Aphis spp., Bemisia spp., Ceroplastes spp., Chionaspis spp., Chrysomphalus spp., Coccus spp., Empoasca spp., Lepidosaphes spp., Lagynotomus spp., Lygus spp., Macrosiphum spp., Nephotettix spp., Nezara spp., Philaenus spp., Phytocoris spp., Piezodorus spp., Planococcus spp., Pseudococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Therioaphis spp., Toumeyella spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Triatoma spp. и Unaspis spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Acrosternum hilare, Acyrthosiphon горох, Aleyrodes proletella, Aleurodicus dispersus, Aleurothrixus floccosus, Amrasca biguttula biguttula, Aonidiella aurantii, Aphis gossypii, Aphis glycines, Aphis pomi, Aulacorthum solani, Bemisia argentifolii, Bemisia tabaci, Blissus leucopterus, Brachycorynella asparagi, Brevennia rehi, Brevicoryne brassicae, Calocoris norvegicus, Ceroplastes rubens, Cimex hemipterus, Cimex lectularius, Dagbertus fasciatus, Dichelops furcatus, Diuraphis noxia, Diaphorina citri, Dysaphis plantaginea, Dysdercus suturellus, Edessa meditabunda, Eriosoma lanigerum, Eurygaster maura, Euschistus heros, Euschistus servus, Helopeltis antonii, Helopeltis theivora, Icerya purchasi, Idioscopus nitidulus, Laodelphax striatellus, Leptocorisa oratorius, Leptocorisa varicornis, Lygus hesperus, Maconellicoccus hirsutus, Macrosiphum euphorbiae, Macrosiphum granarium, Macrosiphum rosae, Macrosteles quadrilineatus, Mahanarva frimbiolata, Metopolophium dirhodum, Mictis longicornis, Myzus persicae, Nephotettix cinctipes, Neurocolpus longirostris, Nezara viridula, Nilaparvata lugens, Parlatoria pergandii, Parlatoria ziziphi, Peregrinus maidis, Phylloxera vitifoliae, Physokermes piceae, Phytocoris californicus, Phytocoris relativus, Piezodorus guildinii, Poecilocapsus lineatus, Psallus vaccinicola, Pseudacysta perseae, Pseudococcus brevipes, Quadraspidiotus perniciosus, Rhopalosiphum maidis, Rhopalosiphum padi, Saissetia oleae, Scaptocoris castanea, Schizaphis graminum, Sitobion avenae, Sogatella furcifera, Trialeurodes vaporariorum, Trialeurodes abutiloneus, Unaspis yanonensis и Zulia entrerriana.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда перепончатокрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Acromyrmex spp., Atta spp., Camponotus spp., Diprion spp., Formica spp., Monomorium spp., Neodiprion spp., Pogonomyrmex spp., Polistes spp., Solenopsis spp., Vespula spp. и Xylocopa spp p. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Athalia rosae, Atta texana, Iridomyrmex humilis, Monomorium minimum, Monomorium pharaonis, Solenopsis invicta, Solenopsis geminata, Solenopsis molesta, Solenopsis richtery, Solenopsis xyloni и Tapinoma sessile.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда термиты. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Coptotermes spp., Cornitermes spp., Cryptotermes spp., Heterotermes spp., Kalotermes spp., Incisitermes spp., Macrotermes spp., Marginitermes spp., Microcerotermes spp., Procornitermes spp., Reticulitermes spp., Schedorhinotermes spp. и Zootermopsis spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Coptotermes curvignathus, Coptotermes frenchi, Coptotermes formosanus, Heterotermes aureus, Microtermes obesi, Reticulitermes banyulensis, Reticulitermes grassei, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes hageni, Reticulitermes hesperus, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes speratus, Reticulitermes tibialis и Reticulitermes virginicus.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда чешуекрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Adoxophyes spp., Agrotis spp., Argyrotaenia spp., Cacoecia spp., Caloptilia spp., Chilo spp., Chrysodeixis spp., Colias spp., Crambus spp., Diaphania spp., Diatraea spp., Earias spp., Ephestia spp., Epimecis spp., Feltia spp., Gortyna spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Indarbela spp., Lithocolletis spp., Loxagrotis spp., Malacosoma spp., Peridroma spp., Phyllonorycter spp., Pseudaletia spp., Sesamia spp., Spodoptera spp., Synanthedon spp. и Yponomeuta spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Achaea janata, Adoxophyes orana, Agrotis ipsilon, Alabama argillacea, Amorbia cuneana, Amyelois transitella, Anacamptodes defectaria, Anarsia lineatella, Anomis sabulifera, Anticarsia gemmatalis, Archips argyrospila, Archips rosana, Argyrotaenia citrana, Autographa гамма, Bonagota cranaodes, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Capua reticulana, Carposina niponensis, Chilo suppressalis, Chilo polychrysus, Chlumetia transversa, Choristoneura rosaceana, Cnaphalocrocis medinalis, Conopomorpha cramerella, Cossus cossus, Cydia caryana, Cydia funebrana, Cydia molesta, Cydia nigricana, Cydia pomonella, Darna diducta, Diatraea saccharalis, Diatraea grandiosella, Earias insulana, Earias vittella, Ecdytolopha aurantianum, Elasmopalpus lignosellus, Ephestia cautella, Ephestia elutella, Ephestia kuehniella, Epinotia aporema, Epiphyas postvittana, Erionota thrax, Eupoecilia ambiguella, Euxoa auxiliaris, Grapholita molesta, Hedylepta indicata, Helicoverpa armigera, Helicoverpa zea, Heliothis virescens, Hellula undalis, Keiferia lycopersicella, Leucinodes orbonalis, Leucoptera coffeella, Leucoptera malifoliella, Lobesia botrana, Loxagrotis albicosta, Lymantria dispar, Lyonetia clerkella, Mahasena corbetti, Mamestra brassicae, Maruca testulalis, Metisa plana, Mythimna unipuncta, Neoleucinodes elegantalis, Nymphula depunctalis, Operophtera brumata, Ostrinia nubilalis, Oxydia vesulia, Pandemis cerasana, Pandemis heparana, Papilio demodocus, Pectinophora gossypiella, Peridroma saucia, Perileucoptera coffeella, Phthorimaea operculella, Phyllocnistis citrella, Pieris rapae, Plathypena scabra, Plodia interpunctella, Plutella xylostella, Polychrosis viteana, Prays endocarpa, Prays oleae, Pseudaletia unipuncta, Pseudoplusia includens, Rachiplusia nu, Scirpophaga incertulas, Sesamia inferens, Sesamia nonagrioides, Setora nitens, Sitotroga cerealella, Sparganothis pilleriana, Spodoptera exigua, Spodoptera frugiperda, Spodoptera eridania, Thecla basilides, Tineola bisselliella, Trichoplusia ni, Tuta absoluta, Zeuzera coffeae и Zeuzera pyrina.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда пухоеды. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Anaticola spp., Bovicola spp., Chelopistes spp., Goniodes spp., Menacanthus spp. и Trichodectes spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Bovicola bovis, Bovicola caprae, Bovicola ovis, Chelopistes meleagridis, Goniodes dissimilis, Goniodes gigas, Menacanthus stramineus, Menopon gallinae и Trichodectes canis.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда прямокрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Melanoplus spp. и Pterophylla spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Anabrus simplex, Gryllotalpa africana, Gryllotalpa australis, Gryllotalpa brachyptera, Gryllotalpa hexadactyla, Locusta migratoria, Microcentrum retinerve, Schistocerca gregaria и Scudderia furcata.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда блохи. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Ceratophyllus gallinae, Ceratophyllus niger, Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis и Pulex irritans.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда бахромчатокрылые. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Caliothrips spp., Frankliniella spp., Scirtothrips spp. и Thrips spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Frankliniella fusca, Frankliniella occidentalis, Frankliniella schultzei, Frankliniella williamsi, Heliothrips haemorrhoidalis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips citri, Scirtothrips dorsalis, and Taeniothrips rhopalantennalis, Thrips hawaiiensis, Thrips nigropilosus, Thrips orientalis, Thrips tabaci.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда щетинохвостки. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Lepisma spp. и Thermobia spp.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда клещи. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Acarus spp., Aculops spp., Boophilus spp., Demodex spp., Dermacentor spp., Epitrimerus spp., Eriophyes spp., Ixodes spp., Oligonychus spp., Panonychus spp., Rhizoglyphus spp. и Tetranychus spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Acarapis woodi, Acarus siro, Aceria mangiferae, Aculops lycopersici, Aculus pelekassi, Aculus schlechtendali, Amblyomma americanum, Brevipalpus obovatus, Brevipalpus phoenicis, Dermacentor variabilis, Dermatophagoides pteronyssinus, Eotetranychus carpini, Notoedres cati, Oligonychus coffeae, Oligonychus ilicis, Panonychus citri, Panonychus ulmi, Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Rhipicephalus sanguineus, Sarcoptes scabiei, Tegolophus perseaflorae, Tetranychus urticae и Varroa destructor.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями отряда многоножки. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Scutigerella immaculata.
В другом варианте осуществления молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями типа нематоды. Неисчерпывающий перечень конкретных родов включает, но не ограничивается только ими, Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Criconemella spp., Ditylenchus spp., Heterodera spp., Hirschmanniella spp., Hoplolaimus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp. и Radopholus spp. Неисчерпывающий перечень конкретных видов включает, но не ограничивается только ими, Dirofilaria immitis, Heterodera zeae, Meloidogyne incognita, Meloidogyne javanica, Onchocerca volvulus, Radopholus similis и Rotylenchulus reniformis.
Дополнительная информация приведена в публикации "Handbook of Pest Control - The Behavior, Life History, and Control of Household Pests" by Arnold Mallis, 9th Edition, copyright 2004 by GIE Media Inc.
ПРИМЕНЕНИЕ
Молекулы формулы I для обеспечения борьбы обычно используют в количествах, равных от примерно 0,01 г/га до примерно 5000 г/га. Количества, равные от примерно 0,1 г/га до примерно 500 г/га, обычно являются предпочтительными и количества, равные от примерно 1 г/га до примерно 50 г/га, обычно являются более предпочтительными.
Участком, на который наносят молекулу формулы I, может быть любой участок, на котором обитают (или могут обитать, или который пересекают) вредители, например, на котором произрастают: сельскохозяйственные культуры, деревья, фрукты, злаки, фуражные культуры, виноград, травяной покров и декоративные растения; на котором постоянно находятся одомашненные животные; внутренние или наружные поверхности зданий (таких как помещения, в которых хранят зерно), строительные материалы, использующиеся в зданиях (такие как пропитанная древесина) и почва вокруг зданий. Предпочтительными участками, для использования молекулы формулы I включают участки, на которых произрастают яблони, кукуруза, подсолнечник, хлопчатник, соя, канола, пшеница, рис, сорго, ячмень, овес, картофель, апельсины, люцерна, латук, земляника, томаты, перцы, крестоцветные, груши, табак, миндаль, сахарная свекла, фасоль и другие ценные культуры или на которых будут высевать их семена. При выращивании различных растений также предпочтительно использовать сульфат аммония вместе с молекулой формулы I.
Борьба с вредителями обычно означает, что на участке уменьшают популяции вредителя, активность вредителя или их обе. Это может быть, когда: популяции вредителя удаляют с участка; когда вредителей делают недееспособными на участке или вокруг участка; или вредителей полностью или частично уничтожают на участке или вокруг участка. Разумеется, может происходить сочетание этих результатов. Обычно популяции вредителя, активность или их обе желательно уменьшить более, чем на 50%, предпочтительно более, чем на 90%. Обычно участок не находится в или на человеке; следовательно, местоположением обычно не является участок, занятый людьми.
Молекулы формулы I можно использовать в смеси, использовать одновременно или последовательно, по отдельности или с другими соединениями для увеличения мощности растения (например, для выращивания лучшей корневой системы, лучшего перенесения трудных условий произрастания). Такими другими соединениями являются, например, соединения, которые модулируют этиленовые рецепторы растения, наиболее примечательным является 1-метилциклопропен (также обозначаемый, как 1-МЦП). Кроме того, такие молекулы можно использовать в периоды времени, когда активность вредителя является низкой, такие как предшествующие тому, когда растущее растение начинает образовывать ценные сельскохозяйственные продукты. Такие периоды времени включают ранний сезон посадки, когда количество вредителей обычно является небольшим.
Молекулы формулы I можно использовать для борьбы с вредителями на лиственных и плодовых частях растений. Молекулы или приходят в непосредственное взаимодействие с вредителем, или вредитель потребляет пестицид при поедании листьев, плодовой массы или при высасывании сока, который содержит пестицид. Молекулы формулы I также можно вносить в почву и при использовании таким образом борьбу могут обеспечить корни и стебли, поедаемые вредителями. Корни могут поглощать молекулу, передавая ее в лиственные части растения для борьбы с указанными грунтовыми жующими и высасывающими сок вредителями.
Обычно при использовании приманок их размещают на грунте, где, например, термиты могут соприкасаться с приманкой и/или привлекаться к приманке. Приманки также можно наносить на поверхность здания (горизонтальную, вертикальную или наклонную поверхность), на которой, например, муравьи, термиты, таракановые и мухи могут соприкасаться с приманкой и/или привлекаться к приманке. Приманки могут включать молекулу формулы I.
Молекулы формулы I можно капсулировать внутри капсулы или помещать на поверхность капсулы. Размер капсул может быть от нанометрового (диаметром примерно 100-900 нм) до микрометрового (диаметром примерно 10-900 мкм).
Вследствие специфической стойкости яиц некоторых вредителей по отношению к некоторым пестицидам, для борьбы с появившимися личинками может быть желательно нанесение молекул формулы I.
Системное перемещение пестицидов в растениях можно использовать для борьбы с вредителями в одной части растения путем нанесения (например, путем опрыскивания участка) молекул формулы I на разные участки растения. Например, борьбу с насекомыми, поедающими листья, можно обеспечить с помощью капельного орошения или внесения в борозды, путем обработки почвы, например, путем орошения почвы до или после высевания или путем обработки семян растения до высевания.
Обработку семян можно проводить для всех типов семян, включая те, из которых вырастают растения, генетически модифицированные для экспрессирования специальных признаков. Типичные примеры включают семена, экспрессирующие белки, токсичные для беспозвоночных вредителей, таких как Bacillus thuringiensis, или другие инсектицидные токсины, вырабатывающие стойкость к гербициду, такому как "Roundup Ready" для семян, или обладающие последовательностью посторонних генов, экспрессирующих инсектицидные токсины, обеспечивающие стойкость к гербициду, усиленное питание, засухоустойчивость или любые другие благоприятные признаки. Кроме того, такие средства для обработки семян молекулами формулы I могут дополнительно усилить способность растения лучше переносить трудные условия произрастания. Это приводит к более здоровым, более сильным растениям, что может привести к большей урожайности в период уборки. Обычно к благоприятным результатам предположительно приводит примерно от 1 грамма молекул формулы I до примерно 500 г на 100000 семян, количества, равные от примерно 10 г до примерно 100 г на 100000 семян предположительно приводят к лучшим результатам и количества, равные от примерно 25 г до примерно 75 г на 100000 семян предположительно приводят к еще лучшим результатам.
Должно быть очевидно, что молекулы формулы I можно использовать на растениях, в растениях или вокруг растений, генетически модифицированных для экспрессирования специальных признаков, таких как Bacillus thuringiensis или другие инсектицидные токсины, или выработки стойкости к гербициду, или обладающих последовательностью посторонних генов, экспрессирующих инсектицидные токсины, обеспечивающие стойкость к гербициду, усиленное питание или любые другие благоприятные признаки.
Молекулы формулы I можно использовать для борьбы с эндопаразитами и эктопаразитами в ветеринарии или в области содержания животных, не являющихся людьми. Молекулы формулы I используют, например, путем перорального введения в виде, например, таблеток, капсул, питья, гранул, путем нанесения на кожу посредством, например, погружения, опрыскивания, полива, нанесения на участки и опыливания и посредством парентерального введения, например, с помощью инъекции.
Молекулы формулы I также эффективно можно использовать при содержании домашнего скота, например, крупного рогатого скота, овец, свиней, цыплят и гусей. Их также эффективно можно использовать для домашних животных, таких как, лошади, собаки и кошки. Особенно важно проводить борьбу с такими вредителями, как блохи и иксодовые клещи, которые беспокоят таких животных. Подходящие препараты вводят животным перорально с питьевой водой или кормом. Дозы и то, какие препараты являются подходящими, зависят от вида.
Молекулы формулы I также можно использовать для борьбы с паразитическими червями, в особенности в кишечнике перечисленных выше животных.
Молекулы формулы I также можно использовать в терапевтических методиках лечения людей. Такие методики включают, но не ограничиваются только ими, пероральное введение в виде, например, таблеток, капсул, питья, гранул и путем нанесения на кожу.
Во всем мире вредители мигрируют на новые (для такого вредителя) территории и затем превращаются в новые инвазивные виды на такой новой территории. Молекулы формулы I также можно использовать для борьбы с такими новыми инвазивными видами на такой новой территории.
Молекулы формулы I также можно использовать на участке, на котором произрастают растения, такие как сельскохозяйственные культуры (например, до высадки, после высадки, до уборки), и на котором имеется небольшое количество вредителей (или даже они отсутствуют), которые могут привести к крупномасштабному повреждению таких растений. Применение таких молекул на таком участке также благоприятно для растений, произрастающих на участке. Такие благоприятные факторы могут включать, но не ограничиваются только ими, улучшение состояния растения, повышение урожайности растения (например, увеличение биомассы и/или увеличение содержания ценных компонентов), улучшение мощности растения (например, улучшение роста растения и/или образование более зеленых листьев), улучшение качества растения (например, увеличение содержания или улучшение состава некоторых компонентов) и улучшение стойкости растения к абиотическому и/или биотическому стрессу.
Прежде чем становится возможным использование или выпуск в продажу пестицида, различные государственные органы (местные, региональные, штатные, национальные и международные) проводят длительные процедуры исследования такого пестицида. Регламентирующие органы определяют многочисленные требования и они должны соблюдаться при получении данных и предоставлении продукта регистрирующим лицом или третьей стороной от имени регистрирующего лица, часто с использованием компьютера, присоединенного к интернету. Затем эти государственные органы рассматривают такие данные и, если сделано заключение о безопасности, предоставляют возможному потребителю или продавцу продукта постановление о регистрации. Затем такой потребитель или продавец может использовать или продавать такой пестицид в районе, в котором проведена и утверждена регистрация продукта.
Молекулу формулы I можно исследовать для определения ее эффективности для борьбы с вредителями. Кроме того, можно провести исследование типа воздействия для определения того, обладает ли указанная молекула типом воздействия, отличающимся от воздействия других пестицидов. Затем эти полученные данные можно направить третьим сторонам, например, с помощью интернета.
Заголовки настоящего документа приведены только для удобства и их не следует использовать для интерпретации какого-либо его раздела.
РАЗДЕЛ ТАБЛИЦ
Таблица 2. Структура и методика получения соединений серии F
Таблица 3: Результаты анализа соединений, указанных в таблице 2
Таблица 4. Структура и методика получения соединений серии C
Таблица 5. Структура и методика получения приведенных в качестве примеров соединений серии P
Таблица 6: Результаты анализа соединений, указанных в таблице 5
([M-H]-)
([M-H]-)
625,0132; найдено, 625,0136
Таблица 7. Структура и методика получения соединений серии FC
Таблица 8: Результаты анализа соединений, указанных в таблице 7
Таблица ABC: Результаты биологических исследований (F)
Таблица ABCD: Результаты биологических исследований (C)
Таблица ABCDE: Результаты биологических исследований (P)
РЕЗУЛЬТАТЫ
Биологические исследования с использованием BAW и CL проводили по методикам, описанным в примере A: Биологические исследования с использованием совки малой ("BAW") и совки ни ("CL"), с использованием следующих концентрация: 5, 0,5 и 0,05 мкг/см2. Результаты приведены в таблице CD1.
Таблица CD1
†Чистота соединения 30%.
*Уничтожение, % (или смертность).
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2012 |
|
RU2614976C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2654327C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2667788C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2638043C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2654336C2 |
| МОЛЕКУЛЫ С ПЕСТИЦИДНОЙ ФУНКЦИЕЙ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ | 2016 |
|
RU2742119C2 |
| Соединения, полезные в качестве пестицидов, и промежуточные соединения, композиции и способы, связанные с ними | 2016 |
|
RU2821715C2 |
| МОЛЕКУЛЫ С ПЕСТИЦИДНОЙ ФУНКЦИЕЙ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ, СВЯЗАННЫЕ С НИМИ | 2016 |
|
RU2735602C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И СВЯЗАННЫЕ С НИМИ СПОСОБЫ | 2014 |
|
RU2667777C2 |
| ПЕСТИЦИДНЫЕ КОМПОЗИЦИИ И ОТНОСЯЩИЕСЯ К НИМ СПОСОБЫ | 2013 |
|
RU2623233C2 |
Изобретение относится к соединениям и к пестицидным композициям, содержащим эти соединения, которые применяются для борьбы с вредителями отрядов нематоды, членистоногие и/или моллюски. Упомянутые соединения описываются следующей формулой (формула I). 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 13 табл., 33 пр.
1. Соединение, имеющее следующую формулу
в котором:
R1, R2, R3, R4 и R5 все независимо означают H, F, Cl, Br;
R6 означает (C1-C6)галогеналкил;
R7, R8, R9, R11 и R12 все означают H;
R10 означает Cl, Br, (C1-C6)галогеналкил;
L означает
мостик, который представляет собой связь, соединяющую два атома азота, или
(C1-C6)алкил;
R13 означает H или (C1-C6) алкил; и
R14 независимо выбран из группы, включающей (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил, (C3-C8)циклоалкил, (C2-C8)алкенил или (C2-C8)алкинил, где каждый указанный алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил и алкинил может содержать один заместитель, выбранный из группы, включающей F, CN, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил, S(O)2(C1-C6)алкил и N((C1-C6)алкил)2.
2. Соединение по п. 1, в котором R6 означает CF3.
3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R10 означает Br или CF3.
4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, в котором R14 означает CF3, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH2CH2CH(CF3)CF3, CH(CF3)CH2CF3, C(CF3)2CF3, C(CF3)2CH2CF3, CH3, CH2CH3, CH2CH2CH3, CH2CH2CH2CH3,CH2CH2CH2CH2CH3, CH(CH3)2, CH2CH(CH3)2, CH2CH2CH(CH3)2, C(CH3)3, CH2C(CH3)3, CH2CH2C(CH3)3, CH2CH2CH2C(CH3)3, циклопропил, CH=CH2, CH=CH(CH3), CH=C(CH3)2, CH2CH=CH2, CH2CH=CH(CH3), C(CH3)=CH2, C(CH3)=CH(CH3), C≡CH, CH2C≡CH, CH2CN, CH2CH2CN, CH2SCH3, CH2CH2SCH3, CH2S(O)CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2CH3.
5. Соединение по п. 1, в котором:
R1 означает H;
R2 означает H, F, Cl или Br;
R3 означает H, F, Cl или Br;
R4 означает H, F, Cl или Br;
R5 означает H;
R6 означает (C1-C6)галогеналкил;
R7 означает H;
R8 означает H;
R9 означает H;
R10 выбран из группы, включающей Cl, Br, и (C1-C6)галогеналкил;
R11 означает H;
R12 означает H;
L означает
мостик, который представляет собой связь, соединяющую два атома азота, или
(C1-C6)алкил;
R14 независимо выбран из группы, включающей (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил, (C3-C8)циклоалкил, (C2-C8)алкенил или (C2-C8)алкинил, где каждый указанный алкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил и алкинил может содержать один заместитель, выбранный из группы, включающей F, CN, S(C1-C6)алкил, S(O)(C1-C6)алкил, S(O)2(C1-C6)алкил и N((C1-C6)алкил)2.
6. Соединение по п. 1, в котором:
R1 означает H;
R2 означает Cl или Br;
R3 означает H, F, Cl или Br;
R4 означает Cl или Br;
R5 означает H;
R6 означает (C1-C6)галогеналкил;
R7 означает H;
R8 означает H;
R9 означает H;
R10 означает Br, (C1-C6)галогеналкил;
R11 означает H;
R12 означает H;
L означает
мостик, который представляет собой связь, соединяющую два атома азота, или
(C1-C6)алкил;
R14 означает (C1-C8)алкил, (C1-C8)галогеналкил, (C3-C8)циклоалкил или (C2-C8)алкенил, где каждый указанный алкил или циклоалкил замещен с помощью CN, SCH3, S(O)CH3 или S(O)2CH3.
7. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений
8. Соединение по п. 1, где указанное соединение представляет собой одно из следующих соединений:
9. Пестицидная композиция, содержащая соединение по любому из предыдущих пунктов и носитель.
10. Способ, включающий нанесение пестицидной композиции по п.9 на участок для борьбы с вредителем в количестве, достаточном для борьбы с указанным вредителем.
| US 20020068838 A1, 06.06.2002 | |||
| WO 2013174947 A1, 28.11.2013 | |||
| RU 94030237 A1 (ЦИБА-ГЕЙГИ АГ), 20.06.1996 | |||
| RU 94045257 A1 (ЦИБА-ГЕЙГИ АГ), 27.10.1996. |
