СПОСОБ СТАБИЛИЗАЦИИ ДИБУТИЛГИДРОКСИТОЛУОЛА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/353 A61K31/4166 A61K31/436 A61K31/4402 A61K31/704 A61K47/04 A61K47/10 A61K9/08 A61P27/02 B65D81/24 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к продукту, в котором возможно поддерживать стабильность дибутилгидрокситолуола в составе жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол и пранопрофен и/или его соль. Далее, настоящее изобретение относится к способу стабилизации жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль.

Предшествующий уровень техники

В последние годы были разработаны препараты с различными свойствами в области медикаментов, питания, косметики и других. Для предотвращения окисления ингредиентов в указанных препаратах необходимо присутствие в них антиоксидантов.

Дибутилгидрокситолуол (БГТ) известен в качестве типичного соединения из ряда жирорастворимых антиоксидантов. В качестве жирорастворимых антиоксидантов также известны токоферол, бутилгидроксианизол и другие. Дибутилгидрокситолуол обладает более сильной антиоксидантной активностью, чем другие жирорастворимые антиоксиданты, и широко применяется в области медикаментов, питания, косметики и других областях.

Кроме того, имеются сообщения о методиках приготовления препаратов с применением дибутилгидрокситолуола. Например, отмечалось, что стабилизация пранопрофена и/или его соли достигается с применением дибутилгидрокситолуола (см. Патентный документ 1). Однако, в Патентном документе 1 главным образом обращается внимание на стабильности пранопрофена и/или его соли, но стабильность дибутилгидрокситолуола не обсуждается. Также сообщалось, что поскольку водная композиция, включающая пранопрофен и/или его соли и дибутилгидрокситолуол, имеет пониженную термостабильность, образование желтой окраски водной композиции можно подавить путем дополнительного добавления сульфамидного агента (см. Патентный документ 2). Однако, в Патентном документе 2 также главным образом обращается внимание на предотвращение образования желтой окраски водных композиций, но стабильность самого дибутилгидрокситолуола не обсуждается.

С другой стороны, в области медикаментов, питания, косметики и других областях в качестве контейнера для препаратов, как правило, применяются пластиковые контейнеры с прикрепленным к ним наконечником, изготовленным из полиэтилена. Однако отмечалось, что когда жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, помещают в пластиковый контейнер с носиком (таким, как наконечник, внутренняя насадка или полая внутри пробка) и колпачком, изготовленными из полиэтилена, которые обычно и широко применяются, то дибутилгидрокситолуол в жидком препарате адсорбируется и накапливается на носике (Патентный документ 3). В Патентном документ 3 сообщается, что можно применять определенную смолу, например, полибутилентерефталат, в качестве смолы, образующей поверхность внутренней стенки (такую, как поверхность стенки внутреннего пространства носика и/или поверхность стенки колпачка, обращенную к выпускному отверстию носика) контейнера для жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол; при этом адсорбция дибутилгидрокситолуола на внутренней поверхности стенок снижается, а содержание дибутилгидрокситолуола в жидком препарате остается стабильным.

ДОКУМЕНТЫ ИЗ ПРЕДШЕСТВУЮЩЕГО УРОВНЯ ТЕХНИКИ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

Патентный документ 1: Японская выложенная патентная публикация № Hei 7-304670 (1995)

Патентный документ 2: Японская выложенная патентная публикация №2011-98960

Патентный документ 3: Международная публикация № WO 2013/99861

Краткое описание изобретения

Задачи, решаемые изобретением

В ходе исследования, посвященного практическому применению жидкого препарата, содержащего дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль, авторы настоящего изобретения столкнулись с новой проблемой, заключающейся в том, что когда жидкий препарат помещают в традиционный и обычно применяемый контейнер, наблюдается значительное снижение содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени. Кроме того, в Патентном документе 2 отмечалось, что можно добавлять сульфаниламидный агент в водную композицию, содержащую пранопрофен и/или его соль, и дибутилгидрокситолуол, чтобы повысить термостабильность водной композиции, противодействуя таким образом развитию желтой окраски водной композиции. Однако, развитие желтой окраски водной композиции и термическая дестабилизация дибутилгидрокситолуола являются разными феноменами, и, таким образом, Патентный документ 2 не раскрывает способ улучшения термостабильности дибутилгидрокситолуола как такового.

В жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль, можно компенсировать снижение с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола путем повышения количества добавленного дибутилгидрокситолуола, но повышение количества дибутилгидрокситолуола в смеси вызывает раздражение в случае нанесения жидких препаратов, таких как глазные капли, на слизистые оболочки, и таким образом, неприемлемо. Следовательно, имеется потребность в разработке способа, с помощью которого можно подавить снижение содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль.

Соответственно, целью настоящего изобретения является предоставление способа подавления снижения с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль.

Средства для решения поставленной задачи

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для решения вышеупомянутой задачи, и в итоге установили, что при использовании по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина и их фармацевтически пригодных солей, добавленного в жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, а также пранопрофен и/или его соль, и при применении в контейнере для жидкого препарата смолы, включающей полибутилентерефталат, в качестве смолы, образующей внутреннюю поверхность стенки (которая является поверхностью стенки внутреннего пространства носика и/или поверхностью стенки колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика) контейнера, термостабильность дибутилгидрокситолуола в жидком препарате повышается, в то же самое время адсорбция дибутилгидрокситолуола на контейнере подавляется, и таким образом эффективно подавляется снижение с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола. Настоящее изобретение было осуществлено посредством следующих исследований, выполненных на основе этих наблюдений.

Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, и способ стабилизации дибутилгидрокситолуола, конкретные аспекты которого перечислены ниже.

Пункт 1. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, включающий жидкий препарат, помещенный в контейнер, где жидкий препарат содержит:

(A) дибутилгидрокситолуол,

(B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, и

(C) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей,

где контейнер включает корпус контейнера для помещения жидкого препарата; носик, имеющий выпускное отверстие, через который должен выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия;и

по меньшей мере одна поверхность стенок внутреннего пространства носика и поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.

Пункт 2. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол по п. 1, где носик является наконечником, через который должен выливаться жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутренней части наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.

Пункт 3. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по п.п. 1 или 2, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат.

Пункт 4. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из п.п. 1-3, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.

Пункт 5. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из п.п. 1-4, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. %, и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.

Пункт 6. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из п.п. 1-5, где жидкий препарат является глазными каплями.

Пункт 7. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем:

(А) дибутилгидрокситолуол, и

(В) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль,

где способ включает:

- смешивание в жидком препарате (С) по меньшей мере одного соединения, выбранного из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей; и

- помещение жидкого препарата в контейнер, включающий: корпус контейнера для вмещения жидкого препарата; носик, имеющую выпускное отверстие, через который должен выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия; и где по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.

Пункт 8. Способ по п. 7, где носик является наконечником, через который выливается жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутренней части наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.

Пункт 9. Способ по п.п. 7 или 8, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилена терефталат.

Пункт 10. Способ по любому из п.п. 7-9, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.

Пункт 11. Способ по любому из п.п. 7-10, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. %, и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.

Пункт 12. Способ по любому из п.п. 7-11, где жидкий препарат является глазными каплями.

Преимущества изобретения

В соответствии с настоящим изобретением, когда контейнер содержит жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, пранопрофен и/или его соль, контейнер обеспечивает улучшение термостабильности дибутилгидрокситолуола в жидком препарате и контроль его адсорбции на контейнере, таким образом, позволяя стабильно сохранять содержание дибутилгидрокситолуола.

Поскольку глазные капли, капли для носа и тому подобные содержат дибутилгидрокситолуол, количество которого, необходимое для обеспечения антиоксидантного эффекта, является низким, приближаясь к пороговому, то обычные методики имеют тенденцию к существенному нарушению термостабильности дибутилгидрокситолуола при совместном присутствии с пранопрофеном и/или его солью, что приводит к заметной потере антиоксидантного эффекта дибутилгидрокситолуола из-за снижения его содержания. В соответствии с настоящим изобретением, можно преодолеть этот недостаток обычных методик; и в жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол, таких как глазные капли и капли для носа, эффективно подавляется снижение содержания дибутилгидрокситолуола даже при совместном присутствии с пранопрофеном и/или его солью, и обеспечивается эффективное сохранение антиоксидантного действия дибутилгидрокситолуола в жидком препарате.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель для применения в одном аспекте настоящего изобретения.

Фиг. 2 является увеличенным изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 1.

Фиг. 3 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель для применения в другом аспекте настоящего изобретения.

Фиг. 4 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель для применения в еще одном аспекте настоящего изобретения.

Фиг. 5 является увеличенным изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 4.

Фиг. 6 является изображением на поперечном разрезе контейнера для примочек для глаз для применения в одном аспекте настоящего изобретения.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В настоящем описании «стабилизация» или «стабильность» дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, означает подавление снижения с течением времени содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате из-за деградации или адсорбции дибутилгидрокситолуола на контейнере, и таким образом, поддержание стабильного содержания дибутилгидрокситолуола, или подобное свойство. Кроме того, в настоящем описании «термостабильность» дибутилгидрокситолуола означает свойство, при котором подавляется разрушение дибутилгидрокситолуола под действием температуры. Далее, в настоящем описании «продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол» означает продукт, в котором жидкий препарат, содержащий компоненты (А)-(С), описанные ниже, помещен в контейнер, и может быть обозначен как «БГТ-содержащий продукт». Далее, в настоящем описании единица «вес./об. %» представляет процентное содержание массы к объему, определенное в Японской Фармакопее, 16 издание, и имеет то же самое значение, что г/100 мл.

1. БГТ-содержащие продукты

БГТ-содержащие продукты согласно настоящему изобретению характеризуются тем, что жидкий препарат, содержащий (А) дибутилгидрокситолуол, (В) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, и (С) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, их фармацевтически пригодных солей, помещен в контейнер, в котором поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлены из смолы, содержащей полибутилентерефталат. В следующем описании подробно обсуждаются БГТ-содержащие продукты согласно настоящему изобретению.

Жидкие препараты

В БГТ-содержащем продукте согласно настоящему изобретению жидкий препарат, помещаемый в контейнер, содержит дибутилгидрокситолуол, который может быть обозначен как компонент (А). Дибутилгидрокситолуол также обозначается как 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол, БГТ, или ДБПК, и является соединением, известным как антиоксидант. В жидком препарате дибутилгидрокситолуол является компонентом, улучшающим термостабильность пранопрофена и/или его соли, при проявлении антиоксидантного действия в жидком препарате и внесении вклада в повышение стабильности факультативно добавленного фармакологического компонента(ов), добавок, и другого.

Содержание компонента (А) в жидком препарате не ограничивается конкретно, и требуется только, чтобы содержание определялось как необходимо, например, в зависимости от применения жидкого препарата. Например, содержание компонента (А) в жидком препарате составляет от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, предпочтительно от 0,00005 до 0,005 вес./об. %, и более предпочтительно от 0,0001 до 0,005 вес./об. %.

Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, дополнительно содержит пранопрофен и/или его соль, который может быть обозначен как компонент (В). В жидком препарате пранопрофен и/или его соль имеют повышенную устойчивость к свету за счет дибутилгидрокситолуола.

Пранопрофен также обозначается как α-метил-5Н-[1]бензопирано[2,3-b]пиридин-7-уксусная кислота, и является соединением с известной противовоспалительной активностью в области офтальмологии.

Соли пранопрофена не ограничиваются каким либо образом, при условии, что они являются фармацевтически пригодными, и их примеры включают металлические соли, такие как натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли и алюминиевые соли; и соли органических оснований, такие как триэтиламиновые соли, диэтиламиновые соли, морфолиновые соли, и пиперазиновые соли. Эти соли пранопрофена могут применяться по отдельности, или две или более из них могут применяться в комбинации.

В жидком препарате, который применяется в настоящем изобретении, в качестве компонента (В) одно из пранопрофена и его солей может быть выбрано и применяться по отдельности, или два или более из них могут применяться в комбинации. Среди них в качестве компонента (В) предпочтительным является пранопрофен.

Содержание компонента (В) в жидком препарате не ограничивается конкретно, и требуется только, чтобы содержание определялось как необходимо, например, в зависимости от применения жидкого препарата. Например, содержание компонента (В) в жидком препарате составляет от 0,005 до 0,5 вес./об. %, предпочтительно от 0,05 до 0,1 вес./об. %, и более предпочтительно 0,05 вес./об. %.

Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, дополнительно содержит по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей, которые могут быть обозначены как компонент (С). В жидком препарате, применяемом в настоящем изобретении, можно подавить существенное снижение содержания дибутилгидрокситолуола, вызванное присутствием пранопрофена и/или его соли, путем добавления компонента(ов) (С) в жидкий препарат, а затем помещения его в конкретный контейнер, описанный ниже.

Кромоглициевая кислота также обозначается как 5,5'-[(2-гидрокси-1,3-пропандиил)бисокси]бис(4-оксо-4Н-1-бензопиран-2-карбоновая кислота), кромолин или DSCG, и является известным соединением, используемым также в качестве противоаллергического, противовоспалительного средства, и т.д.

Соли кромоглициевой кислоты не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли и калиевые соли, и соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли. Среди этих солей кромоглициевой кислоты предпочтительными являются соли щелочных металлов, и более предпочтительными являются натриевые соли. Эти соли кромоглициевой кислоты могут применяться по отдельности, или две или более из этих солей могут применяться в комбинации.

Кромоглициевая кислота и/или ее соль может также применяться в форме гидрата.

Аллантоин также обозначается как 5-уреидогидантоин, и является известным соединением, используемым также в качестве противоаллергического, противовоспалительного, стимулирующего грануляцию, стимулирующего восстановление тканей средства.

Соли аллантоина не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, аллантоин дигидроксиалюминий и алюминия хлорогидрокси-аллантоинат. Эти соли аллантоина можно применять по отдельности, или две или более из них можно применять в комбинации.

Глицирризиновая кислота также обозначается как 3β-[[2-O-(6-O-калия-β-D-глюкопирануронозил)-6-O-калий-α-D-глюкопирануронозил]окси]-11-оксоолеана-12-ен-30-оевая кислота, и является известным соединением, применяемым также в качестве противоаллергического, противовоспалительного средства, и т.д.

Соли глицирризиновой кислоты не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли и калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли, и аммонийные соли. Среди этих солей глицирризиновой кислоты предпочтительными являются соли щелочных металлов, и более предпочтительными являются калиевые соли. Эти соли глицирризиновой кислоты можно применять по отдельности, или две или более из них можно применять в комбинации.

Хлорфенирамин также обозначается как 3-(4-хлорофенил)-N,N-диметил-3-пиридин-2-ил-пропан-1-амин, и является известным соединением, используемым также в качестве антигистаминного средства, и т.д.

Соли хлорфенирамина не ограничиваются конкретно, с тем условием, что они являются фармацевтически пригодными, и включают, например, соли органических кислот, такие как малеаты и фумараты, и соли неорганических кислот, такие как гидрохлориды и сульфаты. Среди этих солей хлорфенирамина предпочтительными являются малеаты.

Хлорфенирамин и/или его соль могут быть также в форме сольвата, и могут быть либо в D-форме, либо в DL форме.

В жидком препарате, применяемом в настоящем изобретении, в качестве компонента (С) одно из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина и их фармацевтически пригодных солей можно выбрать и применять по отдельности, или два или более из них можно применять в комбинации. Среди них, в качестве компонента (С) предпочтительными являются кромоглициевая кислота, аллантоин, глицирризиновая кислота, и их фармацевтически пригодные соли; более предпочтительными являются кромоглициевая кислота и ее фармацевтически пригодные соли; еще более предпочтительными являются фармацевтически пригодные соли кромоглициевой кислоты, и особо предпочтительным является кромогликат натрия, с точки зрения эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола и в то же самое время, проявления превосходного противоаллергического действия.

Содержание компонента(ов) (С) в жидком препарате для применения в настоящем изобретении составляет, например, от 0,0005 до 5 вес./об. %, предпочтительно от 0,001 до 2 вес./об. %. В частности, содержание каждого из компонентов (С) находится в следующем диапазоне:

в случае применения кромоглициевой кислоты и/или ее соли: предпочтительно от 0,1 до 5 вес./об. %, более предпочтительно от 0,5 до 3 вес./об. %, особо предпочтительно от 1 до 2 вес./об. %;

в случае применения аллантоина и/или его соли: предпочтительно от 0,01 до 1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,03 до 0,5 вес./об. %, особо предпочтительно от 0,06 до 0,3 вес./об. %;

в случае применения глицирризиновой кислоты и/или ее соли: предпочтительно от 0,005 до 1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,01 до 0,5 вес./об. %, особо предпочтительно от 0,05 до 0,25 вес./об. %;

В случае применения хлорфенирамина и/или его соли: предпочтительно от 0,0005 до 1 вес./об. %, более предпочтительно от 0,001 до 0,1 вес./об. %, особо предпочтительно от 0,006 до 0,03 вес./об. %.

Жидкий препарат, который применяют в настоящем изобретении, может содержать, в дополнение к компонентам (А)-(С), буфер, чтобы жидкий препарат имел буферную активность. Примеры буфера включают, без конкретного ограничения, боратный буфер, фосфатный буфер, цитратный буфер, тартратный буфер, ацетатный буфер, Трис-буфер, аминокислоту (такую, как глутаминовая кислота), и т.д. Эти буферы можно применять по отдельности, или два или более из них можно применять в комбинации. Среди этих буферов боратный буфер имеет буферную емкость в диапазоне рН, в котором пранопрофен и/или его соль являются растворимыми в жидком препарате, и пригоден для применения в настоящем изобретении.

Требуется только, чтобы содержание буфера в жидком препарате, используемом в настоящем изобретении, определялось как необходимо, в диапазоне количеств, при которых буфер способен обеспечить необходимое буферное действие, в зависимости от вида применяемого буфера, и составляет, например, от 0,001 до 5 вес./об. %, предпочтительно от 0,05 до 3 вес./об. %, более предпочтительно от 0,1 до 2 вес./об. %.

Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, может дополнительно содержать хелатирующий агент, в дополнение к вышеописанным компонентам. Возможно, что при наличии хелатирующего агента снижение содержания дибутилгидрокситолуола более эффективно подавляется.

Примеры хелатирующего агента включают, в частности, эдетовую кислоту, лимонную кислоту, янтарную кислоту, аскорбиновую кислоту, трисгидроксиметиламинометан, нитрилотриуксусную кислоту, 1-гидроксиэтан-1,1-дифосфониевую кислоту, полифосфорную кислоту, метафосфорную кислоту, и гексаметафосфорную кислоту; и их фармацевтически пригодные соли. Эти хелатирующие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них. Среди этих хелатирующих агентов предпочтительными являются эдетовая кислота и ее фармацевтически пригодные соли, с точки зрения более эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола. Фармацевтически пригодные соли эдетовой кислоты включают, например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли, калиевые соли, и соли щелочноземельных металлов, такие как кальциевые соли и магниевые соли.

Когда жидкие препараты, применяемые в настоящем изобретении, содержат хелатирующий агент, требуется только, чтобы содержание хелатирующего агента определялось как необходимо, например, в зависимости от применения жидкого препарата, и составляло, например, от 0,0005 до 0,5 вес./об. %, предпочтительно от 0,001 до 0,2 вес./об. %, более предпочтительно от 0,005 до 0,13 вес./об. %.

Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может содержать фармакологический компонент в дополнение к вышеупомянутым компонентам, в соответствии с применением жидкого препарата. Применяемый фармакологический компонент не ограничивается конкретно и может быть выбран, как необходимо, из обычных известных фармакологических компонентов, таких как сосудосуживающие средства, антихолестеразные агенты, противовоспалительные лекарства, терапевтические агенты для кератоконъюнктивальных эпителиальных нарушений, противовоспалительные анальгетики, хемотерапевтические средства, антибактериальные лекарства, антивирусные лекарства, гормональные лекарства, витамины, аминокислоты, средства против катаракты, ингибиторы ангиогенеза, иммуносупрессивные средства, ингибиторы протеаз, ингибиторы альдозоредуктазы, антигистаминные агенты, антиаллергические агенты, агенты для лечения тревожных расстройств, антипсихотические средства, антибиотики, противоопухолевые средства, антигиперлипидемические средства, средства против кашля и отхаркивающие средства, миорелаксанты, антиэпилептические средства, противоязвенные средства, антидепрессанты, кардиотонические средства, антиаритмические средства, сосудорасширяющие средства, гипотензивные диуретики, антидиабетические средства, противотуберкулезные средства, антагонисты наркотических анальгетиков, средства лечения кожных заболеваний, средства для зубов и полости рта, диагностические средства, и санитарно-гигиенические средства.

В случае, если жидкий препарат является жидким препаратом для применения в области офтальмологии или отологии, таким как глазные капли, глазные примочки, капли для носа или ушные капли, специфические примеры фармакологического компонента включают противовоспалительные агенты, такие как эпсилон-аминокапроновая кислота, бромфенак, кеторолака трометамин, непафенак, берберина хлорид, берберина сульфат, натрия азулен сульфонат, цинка сульфат, цинка лактат и лизоцима гидрохлорид; антигистаминные агенты, такие как дифенгидрамина гидрохлорид; противоаллергические агенты, такие как кетотифена фумарат, ацитазаноласт, амлексанокс, пемироласт калия, траниласт и ибудиласт; антибактериальные агенты, такие как норфлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, левофлоксацин, гентамицин и гатифлоксацин; витамины, такие как аскорбиновая кислота, флавин-аденин-динуклеотид натрия, цианокобаламин, пиридоксина гидрохлорид, токоферола ацетат, ретинола ацетат, ретинола пальмитат, пантенол, кальция пантотенат и натрия пантотенат; аминокислоты, такие как аспарагиновая кислота, таурин и натрия хондроитинсульфат; антихолинэстеразные агенты, такие как неостигмина метилсульфат; вазоконстрикторы, такие как нафазолин, тетрагидрозолин, эпинефрин, эфедрин, фенилэфрин и dl-метилэфедрин; средства лечения кератоконъюнктивальных заболеваний, такие как гиалуронат натрия; и сульфамидные препараты, такие как сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфизомидин, сульфадиметоксин, сульфаметоксипиридазин, сульфаметоксазол, сульфаэтиолид, сульфаметомидин, сульфафеназол, сульфагуанидин, фталилсульфатиазол и сукцинилсульфатиазол. Каждое из этих соединений, иллюстрированных в настоящей заявке, может быть в форме той или иной соли, с условием, что соли являются фармацевтически пригодными.

Соответствующее содержание фармакологических компонентов определяют подходящим образом, в зависимости от типа фармакологических компонентов, применения жидкого препарата, и т.д.

Жидкий препарат, применяемый в настоящем изобретении, может факультативно содержать, в дополнение к вышеописанным компонентам, такие добавки, как агенты для тоничности, солюбилизирующие агенты, агенты для вязкости, охлаждающие агенты, регуляторы рН, консерванты, стабилизаторы и сурфактанты.

Примеры агентов для тоничности включают сахариды, такие как сорбитол, глюкоза и маннитол; многоатомные спирты, такие как глицерин и пропиленгликоль; соли, такие как хлорид натрия; и борную кислоту. Эти агенты для тоничности можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Примеры солюбилизирующих агентов включают неионные сурфактанты, такие как полиоксиэтилен-сорбитан-моноолеат, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, тилоксапол и плюроники; и многоатомные спирты, такие как глицерин и макрогол. Эти солюбилизирующие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Примеры вязких агентов включают водорастворимые макромолекулы, такие как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, карбоксивиниловый полимер, ксантановая камедь, натрия хондроитинсульфат, альгиновая кислота или ее соль, и натрия гиалуронат; и целлюлозы, такие как гипромеллоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, и натрия карбоксиметилцеллюлоза. Эти вязкие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Примеры охлаждающих агентов включают l-ментол, борнеол, камфару, и эвкалиптовое масло. Эти охлаждающие агенты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Примеры регуляторов рН включают щелочи, такие как натрия гидроксид, калия гидроксид, и натрия тетраборат; и кислоты, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, соляная кислота, фосфорная кислота, виннокаменная кислота и борная кислота.

Примеры консервантов включают сорбиновую кислоту и ее соли, бензойную кислоту и ее соли, метил-парагидроксибензоат, этил-парагидроксибензоат, пропил-парагидроксибензоат, хлорбутанол, хлоргексидина глюконат, борную кислоту, дегидроуксусную кислоту и ее соли, бензалкония хлорид, бензетония хлорид, бензиновый спирт, хлорид цинка, парахлорометаксиленол, хлорокрезол, фенэтиловый спирт, полидрония хлорид, тиомерсал и полигексаметилен бигуанид. Эти консерванты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Примеры стабилизаторов включают поливинилпирролидон, сульфиты, моноэтаноламин, глицерин, пропиленгликоль, циклодекстрин, декстран, аскорбиновую кислоту, эдетаты, таурин и токоферол. Эти стабилизаторы можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Примеры сурфактантов включают неионные сурфактанты, такие как тилоксапол, полиоксиэтилен-гидрогенированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропилен блок-сополимеры, полиоксиэтилен-сорбитановые сложные эфиры жирных кислот, и октоксинол; амфотерные сурфактанты, такие как алкил-диаминоэтилглицин и лаурилдиметиламиноацетат бетаина; анионные сурфактанты, такие как алкилсульфат, N-ацил-таурина соли, полиоксиэтилен-алкилового эфира фосфат и полиоксиэтилен-алкилового эфира сульфат; и катионные сурфактанты, такие как соли алкилпиридиния и соли алкиламина. Эти сурфактанты можно применять по отдельности или в комбинации двух или более из них.

Соответствующие концентрации этих добавок определяют подходящим образом, в зависимости от типа добавок, применения жидкого препарата, и т.д.

Форма жидкого препарата для применения в настоящем изобретении не ограничивается конкретно, с тем условием, что он содержит воду в качестве растворителя. Например, жидкий препарат может быть любой форме из водного раствора, суспензии, эмульсии и тому подобного, но предпочтительно находится в форме водного раствора.

Значение рН жидкого препарата, применяемого в настоящем изобретении, не ограничивается конкретно, и необходимо только, чтобы рН устанавливали подходящим образом, например, в зависимости от применения жидкого препарата, и значение составляет, например, от 5,0 до 9,0, предпочтительно от 6,5 до 8,5.

Использование жидкого препарата для применения в настоящем изобретении не ограничивается конкретно, и включает, например, применение в качестве медикаментов и продуктов для ухода за контактными линзами. Специфические примеры медикаментов включают офтальмологические жидкие препараты, такие как глазные капли (включая глазные капли для контактных линз, применяемые, даже когда контактные линзы надеты) и примочки для глаз; отологические жидкие препараты, такие как капли для носа и ушные капли; и препараты для перорального применения, инъекций, и для наружного применения. Специфические примеры продуктов для ухода за контактными линзами включают, например, раствор для ношения контактных линз и многоцелевой раствор для контактных линз. Среди этих видов применения жидких препаратов предпочтительными являются офтальмологические жидкие препараты, отологические жидкие препараты и продукты для ухода за контактными линзами, и более предпочтительными являются глазные капли.

Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть загружен в многодозовый контейнер, содержащий множество доз жидкого препарата и предназначенный для повторного применения, или альтернативно, в однодозовый контейнер, содержащий единственную дозу жидкого препарата и предназначенный для однократного применения.

Жидкий препарат для применения в настоящем изобретении может быть получен в соответствии с известным способом получения, в соответствии с формой, применением и т.д., и например, может быть получен путем смешивания компонентов в водной основе, такой как вода или физиологический раствор. Например, в случае, если жидкий препарат является медикаментом, он может быть получен посредством способов, установленных в Общих правилах приготовления из Японской Фармакопеи, 16 издание.

Контейнер

БГТ-содержащий продукт согласно настоящему изобретению включает контейнер, содержащий корпус контейнера, носик и колпачок, для помещения жидкого препарата. Контейнер выполнен таким образом, что поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, содержит смолу, содержащую полибутилентерефталат.

<Структура контейнера>

Корпус контейнера, который является частью контейнера, является частью для размещения жидкого препарата. Форма и размер корпуса контейнера не ограничиваются конкретно, и могут быть определены подходящим образом, в соответствии с типом и объемом вмещаемого жидкого препарата.

Носик, являющийся частью контейнера, является частью, имеющей внутреннее пространство, через которое корпус контейнера и внешняя сторона корпуса контейнера сообщаются друг с другом, которая включает выпускное отверстие, через которое выливается препарат, содержащийся в корпусе контейнера, и которая выполнена таким образом, чтобы сообщаться с отверстием корпуса контейнера, и сконструирована для выливания (выгрузки) препарата из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства. Носик не ограничивается конкретно по своей структуре, с тем условием, что носик сконструирован так, чтобы препарат мог выливаться из корпуса контейнера через выпускное отверстие. Например, носик может быть сконструирован так, чтобы препарат выливался в форме капли, или так, чтобы препарат выливался не в форме капли. С точки зрения более успешного достижения эффектов настоящего изобретения, носик предпочтительно является наконечником, сконструированным таким образом, чтобы препарат выливался в форме капли. Носик может иметь внутреннюю пробку, например, внутренний наконечник или полую внутри пробку.

Носик целиком или частично может быть сформирован интегрально с корпусом контейнера. Альтернативно, носик может быть вставлен в отверстие корпуса контейнера или прикреплена к наружной части отверстия корпуса контейнера.

Колпачок контейнера является частью, закрывающей выпускное отверстие. Колпачок может иметь структуру, приспособленную к корпусу контейнера и/или выпускному отверстию. В частности, в случае, когда БГТ-содержащий продукт согласно настоящему изобретению является многодозовым продуктом, колпачок может иметь структуру, которая выполнена с возможностью отсоединения от корпуса контейнера и/или выпускному отверстию. В случае, когда БГТ-содержащий продукт согласно настоящему изобретению является однодозовым продуктом, колпачок может иметь структуру, подогнанную с возможностью удаления с корпуса контейнера и/или выхода. Один подходящий пример структуры, выполненной с возможностью отсоединения от корпуса контейнера и/или выпускного отверстия, включает колпачок, который привинчивается с возможностью отсоединения к корпусу контейнера и/или носику. В случае, если колпачок привинчивается с возможностью отсоединения к корпусу контейнера и/или носику, колпачок может иметь нарезную часть, так чтобы навинчиваться на корпус контейнера и/или на носик.

Форму контейнера определяют подходящим образом, в соответствии с применением БГТ-содержащего продукта, для вмещения жидкого препарат. Специфические примеры применения включают контейнеры для глазных капель, контейнеры для глазных примочек и контейнеры для капель для носа.

Фиг. 1-6 иллюстрируют примеры специфических аспектов контейнера для применения в настоящем изобретении.

Фиг. 1 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель из одного аспекта, а Фиг. 2 является увеличенным изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 1. В соответствии с контейнером для глазных капель, показанным на Фиг. 1, носик 2, через который может выливаться жидкий препарат в форме капли, вставлен внутри отверстия корпуса контейнера 1, а колпачок 3 привинчен с возможностью отсоединения к корпусу контейнера 1 так, чтобы закрывалось выпускное отверстие носика 2. В соответствии с контейнером для глазных капель, жидкий препарат, помещенный в корпус контейнера 1, выливается из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 носика 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 1, может применяться для вмещения однодозового жидкого препарата, но может применяться для вмещения многодозового жидкого препарата.

Фиг. 3 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных капель из одного аспекта. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 3, является таким, что корпус контейнера 1 и носик 2 изготовлены из того же самого материала, и образуют единое целое друг с другом без связывания или механического соединения, и сконструированы так, чтобы жидкий препарат в форме капли мог выливаться из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 носика 2. На Фиг. 3 колпачок не показан, и для удобства изображен штриховой линией (пунктирной линией). В контейнере для глазных капель, изображенном на Фиг. 3, часть контейнера ниже штриховой линии соответствует корпусу контейнера 1, а часть контейнера выше штриховой линии соответствует носику 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 3, может применяться для вмещения однодозового жидкого препарата, но может применяться и для вмещения многодозового жидкого препарата.

Фиг. 4 является изображением в поперечном разрезе контейнера для глазных капель из одного аспекта, а Фиг. 5 является увеличенным изображением на частичном поперечном разрезе контейнера для глазных капель, иллюстрированного на Фиг. 4. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 4, является таким, что корпус контейнера 1, носик 2 и колпачок 3 сформированы как единое целое друг с другом. Носик 2 и колпачок 3 соединены друг с другом. Когда носик 2 и колпачок 3 отделены друг от друга, жидкий препарат, помещенный в корпусе контейнера 1, может выливаться из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 носика 2. Для удобства на Фиг. 4 и 5 нарисованы штриховые линии (пунктирные линии). На каждой из Фиг. 4 и 5 часть контейнера между двумя штриховыми линиями соответствует носика 2, а пространство между двумя штриховыми линиями соответствует внутреннему пространству 4 носика 2. Контейнер для глазных капель, иллюстрированный на Фиг. 4, подходящим образом применяется для вмещения однодозового жидкого препарата.

Фиг. 6 является изображением на поперечном разрезе контейнера для глазных примочек. Контейнер для глазных примочек, иллюстрированный на Фиг. 6, является таким, что корпус контейнера 1 и доля носика 2 сформированы как единое целое друг с другом. Контейнер для глазных примочек сконструирован так, чтобы жидкий препарат, помещенный в корпусе контейнера 1, выливался из контейнера через выпускное отверстие из внутреннего пространства 4 из носика 2. Для удобства на Фиг. 6 нарисована штриховая линия (пунктирная линия).

Фиг. 1-6 иллюстрируют специфические аспекты контейнера для глазных капель и контейнера для глазных примочек. Однако отмечаем, что настоящее изобретение не ограничивается такими структурами и формами. Настоящее изобретение применимо к иным контейнерам, чем контейнеры для глазных капель и контейнеры для глазных примочек, с тем условием, что контейнеры имеют предварительно заданные характеристики.

<Материал контейнера>

В контейнере по меньшей мере одна из поверхностей стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика, включает смолу, содержащую полибутилентерефталат (ПБТ). Как указано в настоящей заявке «поверхность колпачка, обращенная к выпускному отверстию» соответствует части внутренней стенки колпачка, которая покрывает выпускное отверстие, когда колпачок присоединен к корпусу контейнера и/или носику. В частности, например, в случае Фиг. 2, 5 и 6, каждая из поверхностей, указанных справочным номером 5, соответствует «поверхности стенок внутреннего пространства носика», а каждая из поверхностей, указанных справочным номером 6, соответствует «поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию».

Поскольку поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат, в комбинации с указанной композицией, применяемой в жидком препарате согласно настоящему изобретению, то адсорбция и аккумуляция дибутилгидрокситолуола на носике и/или колпачке эффективно подавляется, и таким образом, содержание дибутилгидрокситолуола в жидком препарате может стабильно сохраняться.

Смола, составляющая поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенную к выпускному отверстию носика, может быть изготовлена из полибутилентерефталата, или может быть изготовлена из смешанного полимера, содержащего полибутилентерефталат и какой-либо другой полимер. В случае, если смола, составляющая поверхность стенок носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенную к выпускному отверстию носика, является смешанным полимером, содержащим полибутилентерефталат и какой-либо другой полимер, отношение смешивания не ограничивается конкретно, с тем условием, что достигаются эффекты согласно настоящему изобретению. Необходимо, чтобы процент полибутилентерефталата по отношению к общему количеству смешанного полимера был не менее 50 масс. %, предпочтительно не меньше 60 масс. %, более предпочтительно не меньше 70 масс. %, еще более предпочтительно не меньше 80 масс. %, и в частности не меньше 90 масс. %.

В контейнере необходимо только, чтобы по меньшей мере одна из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенок колпачка, обращенной к выпускному отверстию носика, содержала полибутилентерефталат. Например, в случае, если применяется носик, через который выливается жидкий препарат в форме капли (например, наконечник, сконструированный для выведения жидкого препарата в форме капель), с точки зрения эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола, предпочтительно, чтобы по меньшей мере поверхность стенок внутреннего пространства носика была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат, и более предпочтительно, чтобы и поверхность стенок внутреннего пространства носика, и поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат. Например, в случае, если применяется носик, через который жидкий препарат выгружается не форме капель, с точки зрения эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола, предпочтительно, чтобы по меньшей мере поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат, и более предпочтительно, чтобы и поверхность стенок внутреннего пространства носика, и поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, была изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.

Составляющие материалы иных частей, чем поверхности стенок, не ограничиваются конкретно, с тем условием, что поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат. Например, иные части, чем поверхности стенок, могут быть изготовлены из смолы, содержащей полибутилентерефталат, или могут быть изготовлены из иного материала, чем полибутилентерефталат.

В случае, если контейнер имеет корпус контейнера и носик, сформованные как единое целое, корпус контейнера изготовлен из той же самой смолы, что и носик.

В случае, если контейнер состоит из корпуса контейнера и носика, вставленной внутри отверстия корпуса контейнера для присоединения, или присоединенной снаружи отверстия корпуса контейнера, корпус контейнера может быть изготовлен из стекла или пластика. Предпочтительно, корпус контейнера изготовлен из пластика. В случае, если корпус контейнера из одного аспекта изготовлен из пластика, тип смолы, образующей корпус контейнера, не ограничен конкретно, и его примеры включают полиэтилентерефталат, полибутилентерефталат, полистирол и акрилонитрил-бутадиен-стирол. Среди них полиэтилентерефталат способен к подавлению адсорбции дибутилгидрокситолуола, и при этом обладает отличной пластичностью, и таким образом, пригоден в качестве смолы для формирования корпуса контейнера.

2. Способы стабилизации

Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в соответствии с настоящим изобретением характеризуется тем, что дибутилгидрокситолуол-содержащий препарат является жидким препаратом, содержащим (А) дибутилгидрокситолуол и (В) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль, с которым смешивают (С), являющийся по меньшей мере одним, выбранным из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина и их фармацевтически пригодных солей, и помещают в контейнер, в котором поверхность стенок внутреннего пространства носика и/или поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика, изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.

В способе стабилизации согласно настоящему изобретению типы и количества компонентов (А)-(С), содержащихся в жидком препарате, и дополнительных компонентов, которые могут быть факультативно смешаны с ними, и применение жидкого препарата являются такими же, как в жидком препарате, используемом в БГТ-содержащем продукте, описанном выше. Контейнер, используемый в способе стабилизации согласно настоящему изобретению, является таким же, как контейнер, используемый в БГТ-содержащем продукте, описанном выше.

В жидком препарате, содержащем дибутилгидрокситолуол, и пранопрофен и/или его соль, способ стабилизации согласно настоящему изобретению повышает термостабильность дибутилгидрокситолуола при подавлении адсорбции дибутилгидрокситолуола на контейнере, таким образом, обеспечивает возможность эффективного подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола и повышения стабильности при хранении дибутилгидрокситолуола, и таким образом, может применяться в качестве способа для хранения жидких препаратов.

Примеры

Настоящее изобретение подробно описано со ссылкой на примеры, которые не предназначены для какого-либо ограничения настоящего изобретения.

Опытный пример 1. Оценка изменений содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени.

Готовили жидкие препараты, показанные в Таблице 2, и разливали и хранили в различных типах контейнеров. Определяли изменения содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени при хранении. В частности, жидкие препараты, показанные в Таблице 2, готовили в соответствии с обычным способом, и хранили, помещая их в контейнеры, показанные в Таблице 1, которые герметично закрывали и оставляли на две недели в условиях защиты от света при 40°С и 75% ОВ. При этом количество жидкого препарата составило 10 мл для контейнеров 2 и 3, и 5 мл для контейнера 1. В случае контейнеров 2 и 3, контейнер оставляли в прямом положении, так чтобы колпачок был на верхней стороне, а дно контейнера было на нижней стороне. Перед началом хранения и спустя одну и две недели после начала хранения образцы отбирали таким образом, чтобы жидкий препарат в контейнере не контактировал с насадкой, и определяли посредством ВЭЖХ содержание дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, таким образом, оценивая термостабильность дибутилгидрокситолуола. Стабильность дибутилгидрокситолуола рассчитывали в виде процента от оставшегося дибутилгидрокситолуола (%), который, в частности, определяли по отношению содержания дибутилгидрокситолуола до и после хранения. Контейнер 3 является примером контейнера для глазных капель, который обычно применяли в предшествующем уровне техники. Известно, что стекло слабо адсорбирует обычные лекарства; контейнер 1 является примером контейнеров, на которых слабо адсорбируется дибутилгидрокситолуол.

Полученные результаты показаны в Таблице 2. Как можно видеть из результатов контроля, можно сделать вывод, что совместное присутствие дибутилгидрокситолуола и пранопрофена в жидком препарате ведет к значительному снижению содержаниядибутилгидрокситолуола. Кроме того, наблюдалось, что в жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол и пранопрофен, в которых добавляли нафазолина гидрохлорид или неостигмина метилсульфат, снижение содержания дибутилгидрокситолуола не могло быть достаточно подавлено, или отмечалось дальнейшее снижение содержания дибутилгидрокситолуола (Сравнительные примеры 1 и 2). Напротив, снижение содержания дибутилгидрокситолуола можно было эффективно подавить в жидких препаратах, содержащих дибутилгидрокситолуол и пранопрофен, в которых добавляли натрия кромогликат, аллантоин, дикалия глицирризинат или хлорфенирамина малеат, и которые помещали в контейнер 2, содержащий прикрепленный к нему наконечник, изготовленный из полибутилентерефталата (Примеры 1-5).

Контрольный пример 1. Оценка изменений содержания дибутилгидрокситолуола с течением времени.

Жидкие препараты, показанные в Таблицах 3 и 4, готовили в соответствии с обычным способом. Использовали тот же самый способ, как в Опытном примере 1, для розлива и хранения этих жидких препаратов в контейнерах, показанных в Таблице 1, и для измерения содержания дибутилгидрокситолуола в жидком препарате посредством ВЭЖХ. На основе полученных данных, рассчитывали процент оставшегося дибутилгидрокситолуола (%) таким же способом, как в Опытном примере 1.

Полученные результаты показаны в Таблицах 3 и 4. Из этих результатов было установлено, что когда дибутилгидрокситолуол и пранопрофен совместно присутствуют в жидких препаратах, в Сравнительных примерах 3-16 было невозможно обеспечить достаточное подавление снижения содержания дибутилгидрокситолуола из-за совместного присутствия, или отмечалось дополнительное снижение содержания дибутилгидрокситолуола. Таким образом, этот результат позволил установить, что при совместном присутствии дибутилгидрокситолуола и пранопрофена в жидком препарате, эффект подавления снижения содержания дибутилгидрокситолуола, обусловленного совместным присутствием, является характерным эффектом, наблюдаемым при выборе кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, и/или их солей, и их смешивании в жидком препарате.

Описание справочных обозначений

1 - корпус контейнера

2 - носик

3 - колпачок

4 - внутренняя поверхность носика

5 - поверхность стенок внутреннего пространства носика

6 - поверхность стенок колпачка, обращенная к выпускному отверстию носика

Изобретение относится к фармацевтическому продукту в форме контейнера, включающего жидкий препарат. Жидкий препарат содержит: (A) дибутилгидрокситолуол, (B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль и (C) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей. Контейнер содержит корпус контейнера для жидкого препарата, носик, имеющий выпускное отверстие, через которое может выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера, и колпачок для закрытия выпускного отверстия. По меньшей мере одна поверхность, выбранная из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенки на выпускной стороне колпачка, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат. Также предложен способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в жидком препарате. Изобретение позволяет повысить термостабильность дибутилгидрокситолуола и подавить снижение его содержания с течением времени в жидком препарате, который содержит дибутилгидрокситолуол и пранопрофен и/или его соль. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 2 пр.

1. Фармацевтический продукт в форме контейнера, включающего жидкий препарат, содержащий дибутилгидрокситолуол, где жидкий препарат содержит:

(A) дибутилгидрокситолуол,

(B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль и

(C) по меньшей мере одно соединение, выбранное из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей,

где контейнер содержит корпус контейнера для жидкого препарата; носик, имеющий выпускное отверстие, через которое может выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия; и

по меньшей мере одна поверхность, выбранная из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенки на выпускной стороне колпачка, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.

2. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по п. 1, где носик является наконечником, через который должен выливаться жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутреннего пространства наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.

3. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по п. 1 или 2, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат.

4. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из пп. 1-3, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.

5. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из пп. 1-4, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. % и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.

6. Продукт, содержащий дибутилгидрокситолуол, по любому из пп. 1-5, где жидкий препарат является глазными каплями.

7. Способ стабилизации дибутилгидрокситолуола в жидком препарате, содержащем:

(A) дибутилгидрокситолуол и

(B) пранопрофен и/или его фармацевтически пригодную соль,

где способ включает:

смешивание жидкого препарата, содержащего компоненты (А) и (В), с по меньшей мере одним компонентом (С), выбранным из группы, состоящей из кромоглициевой кислоты, аллантоина, глицирризиновой кислоты, хлорфенирамина, и их фармацевтически пригодных солей; и

помещение жидкого препарата в контейнер, содержащий: корпус контейнера для вмещения жидкого препарата; носик, имеющий выпускное отверстие, через которое может выливаться жидкий препарат, содержащийся в корпусе контейнера; и колпачок для закрытия выпускного отверстия; и где по меньшей мере одна поверхность, выбранная из поверхности стенок внутреннего пространства носика и поверхности стенки на выпускной стороне колпачка, содержит смолу, включающую полибутилентерефталат.

8. Способ по п. 7, где носик является наконечником, через который выливается жидкий препарат в форме капель; а поверхность стенок внутреннего пространства наконечника изготовлена из смолы, содержащей полибутилентерефталат.

9. Способ по п. 7 или 8, где корпус контейнера изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат.

10. Способ по любому из пп. 7-9, где жидкий препарат дополнительно включает боратный буфер.

11. Способ по любому из пп. 7-10, где жидкий препарат содержит компонент (А) в количестве от 0,00001 до 0,005 вес./об. %, компонент (В) в количестве от 0,005 до 0,5 вес./об. % и компонент (С) в количестве от 0,0005 до 5 вес./об. %.

12. Способ по любому из пп. 7-11, где жидкий препарат является глазными каплями.