ЖИДКОЕ ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО С ПОДАВЛЕНИЕМ СНИЖЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ДИБУТИЛГИДРОКСИТОЛУОЛА Российский патент 2023 года по МПК A61K9/08 A61K47/10 A61K47/14 A61K47/26 A61K47/36 A61K47/44 A61P27/02 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001]

Настоящее изобретение относится к офтальмологическому жидкому средству, содержащему загуститель и дибутилгидрокситолуол (BHT), где в офтальмологическом жидком средстве ингибируется снижение содержания дибутилгидрокситолуола.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Дибутилгидрокситолуол известен в качестве типичного соединения жирорастворимого антиоксиданта, и его добавляют в офтальмологические жидкие средства, такие как глазные капли, для стабилизации их активных ингредиентов (см. PTL 1: нерассмотренная патентная публикация Японии № H07-304670).

[0003]

С другой стороны, полисахариды, такие как ксантановая смола, можно смешивать с водой для повышения вязкости, и их часто используют в качестве загустителей. Ксантановую смолу используют в пищевых и косметических продуктах, и она имеет известные показатели безопасности. В лекарственных средствах натуральные полимеры, такие как ксантановая смола, также часто используются в композициях в качестве загущающих стабилизаторов, однако их основным назначением в таких композициях является стабилизация активных ингредиентов (PTL 2: нерассмотренная патентная публикация Японии № 2008-195714). Такие фармацевтические композиции составляют в различных дозированных формах, включая желеобразные или жидкие лекарственные средства с высокой вязкостью. В качестве композиций, содержащих ксантановую смолу и дибутилгидрокситолуол, известны композиции для персонального ухода для нанесения на кожу (PTL 3: US/2010/0150971), однако их не используют в качестве дозированных форм в офтальмологических жидких средствах.

[СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ]

[ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ]

[0004]

[PTL 1] нерассмотренная патентная публикация Японии № H07-304670

[PTL 2] нерассмотренная патентная публикация Японии № 2008-195714

[PTL 3] публикация патентной заявки США № 2010/0150971

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА]

[0005]

Задачей изобретения является разработка офтальмологического жидкого средства с ингибированием снижения содержания дибутилгидрокситолуола.

[РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ]

[0006]

Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования для получения офтальмологических жидких средств с ингибированием снижения содержания дибутилгидрокситолуола, и осуществили настоящее изобретение, открыв, что снижение содержания дибутилгидрокситолуола можно ингибировать добавлением загустителя, выбранного из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана.

[0007]

Таким образом, настоящее изобретение относится к следующему:

[1] Офтальмологическое жидкое средство, содержащее (A) дибутилгидрокситолуол, и (B) один или несколько загустителей, выбранных из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана.

[2] Офтальмологическое жидкое средство согласно [1] выше, которое дополнительно содержит (C) неионное поверхностно-активное вещество.

[3] Офтальмологическое жидкое средство согласно [2] выше, где неионное поверхностно-активное вещество (C) представляет собой одно или несколько поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полисорбата 80, полиоксиэтиленгидрогенизированного касторового масла 60 и полиэтиленгликоля моностеарата.

[4] Офтальмологическое жидкое средство согласно любому из [1]-[3] выше, где концентрация загустителя (B) составляет от 0,03 до 0,3 масс./об.%.

[5] Офтальмологическое жидкое средство согласно [4] выше, где концентрация загустителя (B) составляет от 0,05 до 0,3 масс./об.%.

[6] Офтальмологическое жидкое средство согласно любому из [1]-[5] выше, где концентрация дибутилгидрокситолуола (A) составляет от 0,0005 до 0,005 масс./об.%.

[7] Офтальмологическое жидкое средство согласно любому из [1]-[6] выше, где загуститель (B) представляет собой ксантановую смолу.

[8] Офтальмологическое жидкое средство согласно любому из [1]-[7] выше, где вязкость, измеренная при скорости вращения 10 об/мин составляет от 2 до 100 мПа∙с.

[9] Офтальмологическое жидкое средство согласно любому из [1]-[8] выше, где pH составляет от 6 до 8.

[10] Офтальмологическое жидкое средство согласно любому из [1]-[9] выше, где офтальмологическое жидкое средство представляет собой водный раствор.

[11] Офтальмологическое жидкое средство, содержащее:

(A) от 0,0005 до 0,005 масс./об.% дибутилгидрокситолуола,

(B) от 0,05 до 0,3 масс./об.% одного или нескольких загустителей, выбранных из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана, и

(C) от 0,01 до 0,5 масс./об.% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полисорбата 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 и полиэтиленгликоля моностеарата,

и имеющее pH от 6 до 8.

[12] Офтальмологическое жидкое средство согласно [11] выше, где вязкость, измеренная при скорости вращения 10 об/мин, составляет от 2 до 100 мПа∙с.

[13] Продукт офтальмологического жидкого средства, в котором офтальмологическое жидкое средство согласно любому [1]-[12] выше находится в контейнере, который содержит корпус контейнера, который содержит жидкое лекарственное средство, устройство извлечения, имеющее отверстие для извлечения, через которое жидкое лекарственное средство, находящееся в корпусе контейнера, извлекается, и крышку, которая блокирует отверстие для извлечения,

и где любая или обе из поверхности стенки на внутренней поверхности устройства для извлечения и поверхности стенки крышки, обращенной к отверстию для извлечения, состоят из смолы, которая включает полибутилентерефталат.

[14] Способ ингибирования снижения содержания дибутилгидрокситолуола, где в офтальмологическое жидкое средство, содержащее дибутилгидрокситолуол, добавлен один или несколько загустителей, выбранных из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана.

[ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ]

[0008]

В случае офтальмологического жидкого средства, содержащего дибутилгидрокситолуол и загуститель, выбранный из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана, является возможным ингибирование снижения содержания дибутилгидрокситолуола.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0009]

Настоящее изобретение относится к офтальмологическому жидкому средству, содержащему (A) дибутилгидрокситолуол и (B) один или несколько загустителей, выбранных из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана.

[0010]

Согласно изобретению, офтальмологическое жидкое средство может представлять собой любой состав, предназначенный для введения в глаз, и оно включает, например, глазные капли и жидкости для промывания глаз, и т.д. С точки зрения дозированной формы офтальмологического жидкого средства, предпочтительно все из компонентов состава растворены, и предпочтительным является водный раствор. Офтальмологическое жидкое средство можно получать при любом приемлемом значении pH с точки зрения стабильности компонентов в жидком средстве, и его можно доводить до диапазона pH от 3 до 9. С точки зрения раздражения глаз, верхний предел предпочтительно представляет собой pH 8,5 или ниже, и более предпочтительно pH 8 или ниже, в то время как нижний предел предпочтительно представляет собой pH 4 или выше, более предпочтительно pH 5 или выше, и еще более предпочтительно pH 6 или выше. В офтальмологическом жидком средстве также можно использовать буферное вещество для доведения pH жидкого средства до описанного выше диапазона.

[0011]

(A) Дибутилгидрокситолуол (BHT) также называют 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолом. Дибутилгидрокситолуол добавляют к офтальмологическим жидким средствам в качестве соединения для стабилизации активного ингредиента, и выбор его содержание может быть произвольным в зависимости от состава. С точки зрения применения в офтальмологическом жидком средстве, дибутилгидрокситолуол предпочтительно добавляют в диапазоне от 0,00001 до 2,0 масс./об.%. С другой стороны, с точки зрения раздражения, содержание (A) дибутилгидрокситолуола предпочтительно составляет 0,01 масс./об.% или менее, и более предпочтительно 0,005 масс./об.% или менее. С точки зрения достаточного эффекта в качестве антиоксиданта, содержание (A) дибутилгидрокситолуола предпочтительно составляет 0,0005 масс./об.% или более, и более предпочтительно 0,0025 масс./об.% или более.

[0012]

(A) Дибутилгидрокситолуол (BHT) известен в качестве жирорастворимого антиоксиданта, и известно, что он имеет более высокую антиоксидантную активность, чем другие жирорастворимые антиоксиданты, такие как токоферол или бутилгидроксианизол. Иными словами, дибутилгидрокситолуол является в высокой степени реакционноспособным, претерпевая естественный распад в составе, так что его содержание снижается. Контейнер, используемый для вмещения офтальмологического жидкого средства, обычно представляет собой контейнер с отверстием для извлечения (насадка), и может происходить адсорбирование или испарение дибутилгидрокситолуола в зависимости от материала и формы контейнера и отверстия для извлечения. Также считается, что адсорбирование и испарение являются причинами снижения содержания дибутилгидрокситолуола, в дополнение к естественному распаду. В основном полагают, что дибутилгидрокситолуол имеет низкую адсорбцию на стекло, но высокую адсорбцию на пластмассовые контейнеры. Также полагают, что материал насадки вносит вклад в испарение дибутилгидрокситолуола.

[0013]

Известно, что дибутилгидрокситолуол претерпевает значительное снижение содержания в жидких средствах. Было описано, что использование специального полимера, такого как полибутилентерефталат, для внутренней поверхности стенки контейнера, вмещающего жидкое средство, может ингибировать адсорбцию дибутилгидрокситолуола на контейнер и поддерживать стабильное содержание дибутилгидрокситолуола в составе (нерасмотренная патентная публикация Японии № 2014-196349). Также было описано, что добавление органического амина или соли лимонной кислоты и применение конкретного контейнера, упомянутого выше, может увеличивать термическую стабильность дибутилгидрокситолуола в водной композиции, а также что использование смолы, содержащей полибутилентерефталат, на внутренней поверхности стенки контейнера может ингибировать адсорбцию на контейнер и эффективно ингибировать снижение содержания с течением времени (нерассмотренная патентная публикация Японии № 2015-187102).

[0014]

(B) Загуститель включает, например, ксантановую смолу, желатин и каррагенан. Такие вещества можно добавлять по отдельности или в комбинациях. Выбор концентрации загустителя необязательно может находиться в диапазонах, которые позволяют ингибировать снижение содержания дибутилгидрокситолуола. С точки зрения применения в офтальмологическом жидком средстве загуститель предпочтительно добавляют в диапазоне от 0,005 до 1,0 масс./об.%. С точки зрения приемлемого ощущения для офтальмологического жидкого средства, загуститель предпочтительно используют в количестве 0,6 масс./об.% или ниже, и более предпочтительно 0,3% масс./об.% или ниже. С точки зрения демонстрации эффекта ингибирования снижения содержания дибутилгидрокситолуола, загуститель предпочтительно используют в количестве 0,05 масс./об.% или более, и более предпочтительно 0,1 масс./об.% или более. Нижний предел концентрации загустителя может различаться в зависимости от используемого контейнера. Когда используют контейнер из PET, содержащий насадку из PE или насадку из PBT, нижний предел предпочтительно составляет 0,05 масс./об.% или выше.

[0015]

Добавление (B) загустителя к офтальмологическому жидкому средству повышает вязкость жидкого лекарственного средства. Вязкость жидкого средства можно измерять, например, согласно Основным тестам, Определение вязкости, Способ II, Ротационный визкозиметр, 2.1.3 Ротационный вискозиметр с конусом и пластинкой (вискозиметр с конусом и пластинкой), в Фармакопее Японии, 17-е издание. Вязкость жидкого средства варьируется в зависимости от условий для загустителя, однако в условиях температуры измерения 20°C (±0,1°C), ротора 0,8° × R24 и скорости вращения 10 об/мин, вязкость офтальмологического жидкого средства по изобретению обычно составляет от 2 до 100 мПа∙с. С точки зрения ощущения при применении офтальмологического жидкого средства или доли добавляемого загустителя, нижний предел диапазона вязкости составляет 2 мПа∙с, предпочтительно 3 мПа∙с, более предпочтительно 10 мПа∙с и еще более предпочтительно 33 мПа∙с. Верхний предел диапазона вязкости составляет 100 мПа∙с, предпочтительно 80 мПа∙с, более предпочтительно 60 мПа∙с, еще более предпочтительно 50 мПа∙с и наиболее предпочтительно 41 мПа∙с. Числовой диапазон может быть установлен путем произвольного выбора нижнего предела и верхнего предела. Например, когда в качестве загустителя добавляют ксантановую смолу в количестве 0,3 масс./об.%, вязкость может составлять от 30 до 50 мПа∙с, и особенно от 33 до 41 мПа∙с. Когда желаемая вязкость не может быть достигнута, можно добавлять загуститель, отличный от загустителя по изобретению, или средство для коррекции вязкости или регулятор вязкости, такие как хондроитинсульфат.

[0016]

Согласно изобретению, соотношение масс (A) дибутилгидрокситолуола (BHT) и (B) загустителя может представлять собой любое желаемое соотношение, которое может ингибировать снижение содержания BHT, и его выбор определяется специалистом в данной области. Например, соотношение (A) дибутилгидрокситолуол (BHT)/(B) загуститель может составлять от 0,00001 до 400. Предпочтительно оно составляет от 0,001 до 10 с точки зрения ингибирования снижения содержания BHT. Нижний предел соотношения масс предпочтительно составляет 1/60, и более предпочтительно 1/30, с точки зрения ингибирования снижения содержания BHT. Верхний предел соотношения масс предпочтительно равен 1, и более предпочтительно равен 1/10, также с точки зрения ингибирования снижения содержания BHT.

[0017]

Ксантановая смола представляет собой полисахарид, в основном состоящий из глюкозы, маннозы и глюкуроновой кислоты, и ее получают путем ферментации крахмала бактериями (такими как Xanthomonas campestris). Ксантановая смола имеет молекулярную массу от 2000000 до 50000000 Да в зависимости от продукта и при растворении в воде она обеспечивает свойства, такие как повышенная вязкость, эмульгирование, стабильность суспензии и псевдопластичность. Ксантановая смола может иметь форму соли с неорганическим основанием в зависимости от способа очистки, и она может включать соль калия, соль натрия, соль магния и/или соль кальция. Поскольку ксантановая смола обладает псевдопластичностью, ее предпочтительно добавляют в офтальмологические жидкие средства для обеспечения лучшего ощущения при применении после введения в качестве глазных капель.

[0018]

Желатин можно очищать посредством горячей экстракции неочищенного коллагена, полученного посредством обработки кислотой или щелочью костей, кожи, связок или сухожилий животных, и его используют в качестве загустителя.

[0019]

Каррагенан представляет собой полисахарид, получаемый посредством экстракции из красных водорослей семейства Gigartinceae и т.д., и он состоит и основном из D-галактозы и серной кислоты. Каррагенан получают путем экстракции из красных водорослей с использованием разбавленной щелочной горячей воды или спирта. Каррагенан называют κ-, ι- или λ-каррагенаном, в зависимости от типа красных водорослей, используемых в качестве исходного материала. Для целей изобретения предпочтительно использовать λ-каррагенан, поскольку он обладает только эффектом загущения без гелеобразования.

[0020]

(A) Дибутилгидрокситолуол является жирорастворимым и, таким образом, обладает низкой растворимостью в воде. Для получения офтальмологического жидкого средства, содержащего дибутилгидрокситолуол, предпочтительно, чтобы оно дополнительно включало (C) неионное поверхностно-активное вещество. С точки зрения добавления к офтальмологическому жидкому средству, неионное поверхностно-активное вещество (C) предпочтительно добавляют в диапазоне от 0,001 до 5 масс./об.%. С точки зрения эффекта солюбилизирующего средства для дибутилгидрокситолуола, верхний предел для содержания неионного поверхностно-активного вещества (C) предпочтительно составляет 1 масс./об.% или ниже, и более предпочтительно 0,5 масс./об.% или ниже, и нижний предел предпочтительно составляет 0,01 масс./об.% или выше, и более предпочтительно 0,1 масс./об.% или выше.

[0021]

Выбор неионного поверхностно-активного вещества (C) может быть произвольным при условии, что оно не вызывает снижения содержания дибутилгидрокситолуола, и, например, можно использовать полисорбат 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 или полиэтиленгликоль моностеарат (40 E.O.).

[0022]

Офтальмологическое жидкое средство по изобретению также может включать другие необязательные ингредиенты, используемые в офтальмологических жидких средствах, в дополнение к (A) дибутилгидрокситолуолу, (B) загустителю и (C) неионному поверхностно-активному веществу. Необязательные ингредиенты, используемые в офтальмологических жидких средствах, включают активные ингредиенты, водные основы, буферные средства, регуляторы тоничности, солюбилизирующие средства, загустители, регуляторы вязкости, охлаждающие агенты, средства для коррекции pH, стабилизаторы, консерванты и хелатирующие агенты, но не ограничиваясь ими.

[0023]

Активные ингредиенты для применения в офтальмологическом жидком средстве по изобретению могут представлять собой любые ингредиенты, с которыми дибутилгидрокситолуол можно использовать в качестве стабилизатора. Добавляемые активные ингредиенты включают, например, пранопрофен, апигенин, миноксидил, карпрония хлорид, эфир L-аскорбиновой кислоты-2-O-яблочной кислоты и α-токоферола или его соли, сукралозу, флавинадениндинуклеотид (FAD), пиридоксин и витамин A, но не ограничиваясь ими.

[0024]

Контейнер, заполненный офтальмологическим жидким средством по изобретению, состоит из основной части контейнера, содержащей жидкое лекарственное средство, устройство для извлечения, включающее отверстие для извлечения, через которое жидкое лекарственное средство, находящееся в контейнере, извлекают, и крышку, которая блокирует устройство для извлечения. Устройство для извлечения содержит сквозное отверстие для формирования отверстия для экстракции, и жидкое лекарственное средство в контейнере проходит через сквозное отверстие и извлекается из контейнера. Извлекающая часть имеет форму насадки, так что жидкое лекарственное средство не вытекает даже при переворачивании контейнера, в то время как применение давления к контейнеру в перевернутом состоянии вызывает вытекание жидкого лекарственного средства из сквозного отверстия и падение в качестве жидкой капли. Крышка способна накрывать сквозное отверстие извлекающей части, контактирующей с ней, тем самым блокируя вытекание и испарение жидкого средства, одновременно препятствуя инфильтрации веществ и микробов извне. Устройство для извлечения может быть сформировано полностью из того же материала, что и основная часть контейнера, однако обычно оно образовано из материала, отличного от материала основной части контейнера, и установлено на основную часть контейнера. Обычно крышка может быть изготовлена из того же материала, что и извлекающая часть, и также она может включать наружную часть крышки, изготовленную из отличающегося материала для более простого обращения. Для целей изобретения контейнер, заполненный офтальмологическим жидким средством, может быть изготовлен из смолы, содержащей полиэтилентерефталат. С точки зрения ингибирования снижения содержания BHT, любая или обе из поверхности стенки внутреннего пространства извлекающей части, и поверхности стенки крышки, обращенной к отверстию для извлечения, предпочтительно состоят из смолы, которая включает полибутилентерефталат.

[0025]

В другом аспекте изобретение относится к способу ингибирования снижения содержания дибутилгидрокситолуола в офтальмологическом жидком средстве, которое содержит дибутилгидрокситолуол. Способ по изобретению включает добавление одного или нескольких загустителей, выбранных из группы, состоящей из ксантановой смолы, желатина и каррагенана. Способ ингибирования снижения содержания BHT согласно изобретению также включает добавление поверхностно-активного вещества. Поскольку полагают, что загуститель ингибирует адсорбцию BHT на поверхности стенок контейнера, способ может включать стадию нанесения водного раствора, содержащего загуститель, на контейнер перед добавлением жидкого лекарственного средства. Концентрации, используемые для офтальмологического жидкого средства, как описано в настоящем описании выше, можно использовать в качестве концентраций дибутилгидрокситолуола, загустителя и поверхностно-активного вещества, используемых в способе ингибирования снижения содержания BHT по изобретению.

[0026]

На протяжении настоящего описания единицы "масс./об.%" представляют собой процент массы по объему, и он является синонимом г/100 мл. Плотность офтальмологического жидкого средства обычно является такой же, как и плотность воды, и она синонимична масс./масс.%. Составы, использованные в рамках настоящего изобретения, получали по масс./масс.% в случае легко вспенивающихся составов.

[0027]

Все публикации, упоминаемые на протяжении настоящего описания, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.

[0028]

Примеры изобретения, описанные ниже, предназначены только для иллюстрации и не ограничивают технический объем изобретения. Технический объем изобретения ограничивается только описанием в формуле изобретения. Модификации изобретения, такие как добавления, удаления или замены признаков, составляющих изобретение, являются возможными при условии, что сохраняется суть изобретения.

ПРИМЕРЫ

[0029]

Пример испытания 1: Эффект ингибирования снижения содержания дибутилгидрокситолуола (BHT) посредством ксантановой смолы в офтальмологическом жидком средстве, содержащем BHT

Дибутилгидрокситолуол (BHT) (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) и полисорбат 80 (NOF Corp.) растворяли в горячей воде с получением содержащего BHT раствора. Отдельно получали раствор ксантановой смолы посредством растворения тетрабората натрия и ксантановой смолы (XA) (ECHO GUM T, DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.) в очищенной воде при высокой температуре, охлаждения смеси, а затем добавления борной кислоты, раствор гипромеллозы, полученный путем растворения тетрабората натрия и гипромеллозы (HPMC) (65SH4000, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) в очищенной воде при высокой температуре, охлаждения смеси, а затем добавления борной кислоты, и базовый раствор получали путем растворения борной кислоты и тетрабората натрия. Плотность каждого жидкого средства составляла приблизительно 1 г/см³.

[0030]

Содержащий BHT раствор добавляли к раствору ксантановой смолы, раствору гипромеллозы и базовому раствору в каждой указанной концентрации, и доводили pH с получением тестируемых растворов для примеров 1-3 и сравнительных примеров 1-6.

[Таблица 1]

Таблица 1

Пример 1 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Пример 3 Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6 Тетраборат натрия 0,2 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 0,5 BHT 0,005 0,005 0,005 Полисорбат 80 0,1 0,1 0,1 Ксантановая смола (XA) 0,3 - - 0,3 - - 0,3 - - HPMC - 0,3 - - 0,3 - - 0,3 - Средство для коррекции pH q.s. q.s. q.s. Очищенная вода q.s. (всего 100 г) q.s. (всего 100 г) q.s. (всего 100 г) pH 6 7 8 BHT/XA, BHT/HPMC 1/60 1/60 - 1/60 1/60 - 1/60 1/60 -

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

Тестируемыми растворами заполняли стеклянные ампулы, и их использовали в качестве тестируемых образцов. Каждый тестируемый образец хранили при 60°C в течение 2 недель, а затем подвергали ВЭЖХ для измерения содержания BHT для тестируемого образца. Долю содержания BHT в продукте, хранившемся при 60°C, относительно содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали как остаточный уровень (%) для результатов измерения в каждом тестируемом образце. Результаты представлены в таблице 2.

[Таблица 2]

Таблица 2

Пример 1 Сравнительный пример 1 Сравнительный пример 2 Пример 2 Сравнительный пример 3 Сравнительный пример 4 Пример 3 Сравнительный пример 5 Сравнительный пример 6 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 95,8 13,8 1,3 95,2 0,0 0,0 95,9 0,0 0,0

При каждом значении pH (pH 6-8), гипромеллоза не демонстрировала эффекта ингибирования снижения содержания BHT, в то время как ксантановая смола демонстрировала очень высокий эффект ингибирования снижения содержания BHT.

[0031]

Пример испытания 2: Эффект ингибирования снижения концентрации дибутилгидрокситолуола (BHT) в офтальмологическом жидком средстве, содержащем BHT

Каждый тестируемый раствор, приведенный в таблице 3, получали способом получения, описанным в [примере испытания 1], и им заполняли контейнер с получением тестируемого образца.

[Таблица 3]

Таблица 3

Пример 4 Сравнительный пример 7 Сравнительный пример 8 Пример 5 Сравнительный пример 9 Сравнительный пример 10 Тетраборат натрия 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 BHT 0,005 0,004 Полисорбат80 0,1 0,1 Ксантановая смола 0,3 - - 0,3 - - HPMC - 0,3 - - 0,3 - Средство для коррекции pH q.s. q.s. Очищенная вода q.s. (всего 100 г) q.s. (всего 100 г) pH 7 7 BHT/XA, BHT/HPMC 1/60 1/60 - 1/75 1/75 - Пример 6 Сравнительный пример 11 Сравнительный пример 12 Пример 7 Сравнительный пример 13 Сравнительный пример 14 Пример 8 Сравнительный пример 15 Сравнительный пример 16 Тетраборат натрия 0,2 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 0,5 BHT 0,003 0,0025 0,0005 Полисорбат80 0,1 0,05 0,01 Средство для коррекции pH q.s. q.s. q.s. pH 7 7 7 Ксантановая смола 0,3 - - 0,3 - - 0,3 - - HPMC - 0,3 - - 0,3 - - 0,3 - Очищенная вода q.s. (всего 100 г) q.s. (всего 100 г) q.s. (всего 100 г) BHT/XA, BHT/HPMC 1/100 1/100 - 1/120 1/120 - 1/600 1/600 -

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

Тестируемыми растворами заполняли стеклянные ампулы, и их использовали в качестве тестируемых образцов. Каждый тестируемый образец хранили при 60°C в течение 2 недель или 4 недель, а затем подвергали ВЭЖХ для измерения содержания BHT в каждом. Соотношение содержания BHT в продукте, хранившемся при 60°C, и содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали в качестве остаточного уровня (%) для результатов измерения в каждом тестируемом образце. Результаты представлены в таблице 4.

[Таблица 4]

Таблица 4

Пример 4 Сравнительный пример 7 Сравнительный пример 8 Пример 5 Сравнительный пример 9 Сравнительный пример 10 Пример 6 Сравнительный пример 11 Сравнительный пример 12 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 97,6 0,0 0,0 89,5 0,0 0,0 94,0 0,0 0,0 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 82,3 0,0 0,0 49,2 0,0 0,0 65,8 0,0 0,0 Пример 7 Сравнительный пример 13 Сравнительный пример 14 Пример 8 Сравнительный пример 15 Сравнительный пример 16 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 92,9 0,0 0,0 78,6 0,0 0,0 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W - - - - - -

Эффект ингибирования снижения содержания BHT демонстрировался ксантановой смолой при концентрации BHT выше 0,0005%.

[0032]

Пример испытания 3: эффект концентрации ксантановой смолы в отношении ингибирования содержания бутилгидрокситолуола (BHT) в офтальмологическом жидком средстве, содержащем BHT

Каждый тестируемый раствор, приведенный в таблице 5, получали способом получения, описанным в [примере испытания 1], и им заполняли контейнер с получением тестируемого образца.

[Таблица 5]

Таблица 5

Пример 9 Сравнительный пример 17 Сравнительный пример 18 Пример 10 Сравнительный пример 19 Сравнительный пример 20 Пример 11 Сравнительный пример 21 Сравнительный пример 22 Пример 12 Сравнительный пример 23 Сравнительный пример 24 Тетраборат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 0,5 0,5 BHT 0,005 0,005 0,005 0,005 Полисорбат80 0,1 0,1 0,1 0,1 Ксантановая смола 0,03 - - 0,05 - - 0,1 - - 0,15 - - HPMC - 0,03 - - 0,05 - - 0,1 - - 0,15 - Средство для коррекции pH q.s. q.s. q.s. q.s. Очищенная вода q.s. (итого 100 г) q.s. (итого 100 г) q.s. (итого 100 г) q.s. (итого 100 г) pH 7 7 7 7 BHT/XA, BHT/HPMC 1/6 1/6 - 1/10 1/10 - 1/20 1/20 - 1/30 1/30 -

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

[0033]

Каждый тестируемый образец хранили при 60°C в течение 2 недель и 4 недель, а затем подвергали ВЭЖХ для измерения содержания BHT в каждом. Соотношение содержания BHT в продукте, хранившемся при 60°C, и содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали в качестве остаточного уровня (%) для результатов измерения в каждом тестируемом образце.

[Таблица 6]

Таблица 6

Пример 9 Сравнительный пример 17 Сравнительный пример 18 Пример 10 Сравнительный пример 19 Сравнительный пример 20 Пример 11 Сравнительный пример 21 Сравнительный пример 22 Пример 12 Сравнительный пример 23 Сравнительный пример 24 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 0,0 0,0 0,0 37,7 0,0 0,0 73,9 0,0 0,0 90,1 0,0 0,0 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 30,7 0,0 0,0 60,3 0,0 0,0

В жидком средстве, содержащем 0,005% BHT, ксантановая смола в количестве 0,05% (масс./об.) или выше демонстрирует эффект ингибирования снижения содержания BHT, причем эффект возрастает зависимым от концентрации образом. Ингибирование снижения содержания BHT было обнаружено, когда ксантановую смолу добавляли в 10-кратном или более количестве относительно BHT.

[0034]

Пример испытания 4: Эффект ингибирования снижения содержания BHT в зависимости от типа загустителя в офтальмологическом жидком средстве, содержащем BHT

Каждый тестируемый раствор, приведенный в таблице 7, получали способом получения, описанным в [примере испытания 1], с получением тестируемого образца. Тестируемым образцом заполняли стеклянную ампулу. Использованный желатин был продуктом Nacalai Tesque, Inc., альгинат натрия был продуктом Funakoshi Corp., каррагенан был продуктом Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd. и геллановая камедь была продуктом Kanto Kagaku Co., Ltd.

[Таблица 7]

Таблица 7

Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Справочный пример 1 Сравнительный пример 25 Тетраборат натрия 0,2 Борная кислота 0,5 BHT 0,005 Полисорбат80 0,1 Ксантановая смола 0,3 - - - - - Желатин - 0,3 - - - - Альгинат натрия - - 0,3 - - - Каррагенан - - - 0,3 - - Геллановая камедь - - - - 0,3 - Средство для коррекции pH q.s. Очищенная вода q.s. (Итого 100) pH 7

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

[0035]

Измерение для справочного примера 1 нельзя было провести вследствие гелеобразования образца, в котором проводили количественное определение. Каждый тестируемый образец хранили при 60°C в течение 2 недель и 4 недель, а затем подвергали ВЭЖХ для измерения содержания BHT в каждом. Соотношение содержания BHT в продукте, хранившемся при 60°C, и содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали в качестве остаточного уровня (%) для результатов измерения в каждом тестируемом образце.

[Таблица 8]

Таблица 8

Пример 13 Пример 14 Пример 15 Пример 16 Справочный пример 1 Сравнительный пример 25 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 97,6 101,5 101,8 93,4 - 0,0 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 82,3 99,2 56,2 80,2 - 0,0

[0036]

Загустители, как правило, демонстрируют эффект ингибирования снижения содержания BHT, однако ксантановая смола, желатин и каррагенан имели особенно высокие эффекты ингибирования снижения содержания BHT.

[0037]

Пример испытания 5: Выбор контейнера, заполненного офтальмологическим жидким средством, содержащим BHT и ксантановую смолу

Каждый тестируемый раствор, приведенный в таблице 9, получали посредством способа получения, описанного в [примере испытания 1], и им заполняли контейнер из полиэтилентерефталата (PET), имеющий стеклянную или полиэтиленовую (PE) насадку, и контейнер из PET, содержавший насадку из полибутилентерефталата (PBT), с получением тестируемых образцов.

[Таблица 9]

Таблица 9

Пример 9 Сравнительный пример 17 Сравнительный пример 18 Пример 10 Сравнительный пример 19 Пример 11 Сравнительный пример 21 Пример 12 Сравнительный пример 23 Тетраборат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 0,5 0,5 BHT 0,005 0,005 0,005 0,005 Полисорбат 80 0,1 0,1 0,1 0,1 Ксантановая смола 0,03 - - 0,05 - 0,1 - 0,15 - HPMC - 0,03 - - 0,05 - 0,1 - 0,15 Средство для коррекции pH q.s. q.s. q.s. q.s. Очищенная вода q.s. (итого 100 г) q.s. (итого 100 г) q.s. (итого 100 г) q.s. (итого 100 г) pH 7 7 7 7 BHT/XA, BHT/HPMC 1/6 1/6 - 1/10 1/10 1/20 1/20 1/30 1/30

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

[0038]

Каждый тестируемый образец хранили при 60°C в течение 2 недель и 4 недель, а затем подвергали ВЭЖХ для измерения содержания BHT в каждом. Соотношение содержания BHT в продукте, хранившемся при 60°C, и содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали в качестве остаточного уровня (%) для результатов измерения в каждом тестируемом образце.

[Таблица 10]

Таблица 10

Стекло

Пример 9 Сравнительный пример 17 Сравнительный пример 18 Пример 10 Сравнительный пример 19 Пример 11 Сравнительный пример 21 Пример 12 Сравнительный пример 23 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 0,0 0,0 0,0 37,7 0,0 73,9 0,0 90,1 0,0 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 30,7 0,0 60,3 0,0

Насадка из PE+контейнер из PET

Пример 9-1 Сравнительный пример 17-1 Сравнительный пример 18-1 Пример 10-1 Сравнительный пример 19-1 Пример 11-1 Сравнительный пример 21-1 Пример 12-1 Сравнительный пример 23-1 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 1,2 0,1 0,8 29,3 1,1 41,3 0,8 30,0 0,4 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 0,4 0,0 0,0 12,4 0,4 21,4 0,4 41,5 0,0

Насадка из PBT+контейнер из PET

Пример 9-2 Сравнительный пример 17-2 Сравнительный пример 18-2 Пример 10-2 Сравнительный пример 19-2 Пример 11-2 Сравнительный пример 21-2 Пример 12-2 Сравнительный пример 23-2 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 2W 0,0 0,0 0,0 67,7 0,0 87,0 0,0 88,4 0,0 Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 0,0 0,0 0,0 41,8 0,0 76,4 0,0 81,4 0,0

[0039]

В стеклянном флаконе концентрация ксантановой смолы демонстрировала эффект стабилизации BHT при 0,1% (масс./об.) и выше. Однако в контейнере PET, имевшем насадку из PE, и в контейнере PET, имевшем насадку из PBT, был продемонстрирован эффект ингибирования снижения содержания BHT при 0,05% (масс./об.) и выше. Эффект ингибирования снижения содержания BHT варьируется в зависимости от материала насадки, причем контейнер PET с насадкой PBT имел наиболее превосходный стабилизирующий эффект на BHT.

[0040]

Пример испытания 6: Выбор поверхностно-активного вещества в офтальмологическом жидком средстве, содержащем BHT и ксантановую смолу

Тестируемые растворы согласно примеру 17 и примеру 18 получали способом получения, описанным в [примере испытания 1], заменяя полисорбат 80 в примере 2 на полиоксиэтилен-гидрогенизированное касторовое масло 60 (HCO-60) или полиэтиленгликоль моностеарат (40E.O.) (MYS-40), которые также являются неионными поверхностно-активными веществами. Ими заполняли контейнеры из PET, содержавшие насадки из полибутилентерефталата (PBT), с получением тестируемых образцов. Использованные как HCO-60, так и MYS-40 были продуктами Nikko Chemicals Co., Ltd. Каждый тестируемый образец хранили при 60°C в течение 4 недель, а затем подвергали ВЭЖХ для измерения содержания BHT. Соотношение содержания BHT в продукте, хранившемся при 60°C, и содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали как остаточный уровень (%) для результатов измерения в каждом тестируемом образце. В результате, остаточный уровень BHT после хранения при 60°C в течение 4 недель составлял 101,6% для примера 17, в котором добавляли HCO-60, и 93,0% для примера 18, в котором добавляли MYS-40. Эффект стабилизации BHT посредством ксантановой смолы обнаруживался, даже когда HCO-60 или MYS-40 использовали в качестве неионного поверхностно-активного вещества, аналогично тому, когда использовали полисорбат 80.

[0041]

Пример испытания 7: Вязкость офтальмологического жидкого средства, содержавшего BHT и ксантановую смолу

Материалы примеров 2, 11, 10 и 19, приведенные в таблице 11, получали способом получения согласно [примеру испытания 1], и проводили измерение вязкости при вращении согласно Основным тестам, Определение вязкости, Способ II, Ротационный визкозиметр, 2.1.3 Ротационный вискозиметр с конусом и пластинкой (вискозиметр с конусом и пластинкой, модель TV-25, Toki Sangyo Co., Ltd.), в Фармакопее Японии. Однако температура измерения составляла 20°C (±0,1°C), использованный ротор представлял собой 0,8° × R24, и скорость вращения составляла 10 об/мин. Использованный хондроитинсульфат натрия был продуктом Maruha Nichiro Corp.

[Таблица 11]

Таблица 11

Пример 2 Пример 11 Пример 10 Пример 19 Тетраборат натрия 0,2 Борная кислота 0,5 BHT 0,005 Полисорбат80 0,1 Ксантановая смола 0,3 0,1 0,05 0,3 Хондроитинсульфат натрия - - - 0,5 Средство для коррекции pH q.s. Очищенная вода q.s. (итого 100 г) pH 7 7,5 Вязкость при вращении (10 об/мин) 33 7 3 41

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

[0042]

Пример испытания 8: Эффект ингибирования снижения содержания BHT посредством ксантановой смолы в присутствии лекарственных средств

Согласно способу получения, описанному согласно [примеру испытания 1], далее добавляли активный ингредиент для получения каждого тестируемого раствора, приведенного в таблице 12 ниже. Использованный пранопрофен был от API Corporation. Использованный кромогликат натрия был от Fermion. Каждым из тестируемых растворов согласно примерам 20 и 21 и сравнительному примеру 26 заполняли контейнер из PET, содержавший насадку из полибутилентерефталата (PBT), и хранили в течение 4 недель при 4°C и 60°C, а затем измеряли содержание BHT в каждом посредством ВЭЖХ. Соотношение содержания в продукте, хранившемся при 60°C и содержания BHT в продукте, хранившемся при 4°C, регистрировали в качестве остаточного уровня (%). В результате был подтвержден эффект стабилизации BHT посредством добавления ксантановой смолы, даже когда в качестве лекарственного средства добавляли пранопрофен.

[Таблица 12]

Таблица 12

Пример 20 Пример 21 Сравнительный пример 26 Пример составления 1 Пример составления 2 Пример составления 3 Пранопрофен 0,1 0,05 0,1 0,05 0,1 0,05 Кромогликат натрия - - - - - 2,0 Тетраборат натрия 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 BHT 0,005 0,005 0,005 0,0005 0,005 0,001 Ксантановая смола 0,3 0,15 - 0,15 0,3 0,15 Полисорбат80 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Ментол - - - - 0,01 - Средство для коррекции pH q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. q.s. pH 7 7 7 7 7,5 7 Очищенная вода q.s (г/100 г) q.s (г/100 г) q.s (г/100 г) q.s (г/100 г) q.s (г/100 г) q.s (г/100 г) Остаточный уровень BHT (%) после хранения при 60°C в течение 4W 87,6 47,4 0,0 - - -

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

[0043]

Пример испытания 9: Вязкость офтальмологического жидкого средства, содержащего BHT и ксантановую смолу

Водный раствор, в которым был растворен тетраборат натрия, нагревали приблизительно до 80°C с добавлением ксантановой смолы и растворением в течение 1 часа или добавлением гипромеллозы и растворением в течение 2 часов. После охлаждения жидкости приблизительно до 30°C добавляли и растворяли борную кислоту, полисорбат 80 и дибутилгидрокситолуол, после чего корректировали pH с получением исследуемых растворов для каждого из примера 22 и сравнительных примеров 27 и 28. Тестируемыми растворами заполняли стеклянные ампулы с получением тестируемых образцов. После хранения каждого тестируемого образца при 4°C в течение 7 недель вязкость при вращении измеряли способом измерения вязкости, описанным в примере испытания 7. Однако скорость вращения составляла 100 об/мин и 10 об/мин.

[Таблица 13]

Таблица 13

Пример 22 Сравнительный пример 27 Сравнительный пример 28 Тетраборат натрия 0,2 0,2 0,2 Борная кислота 0,5 0,5 0,5 BHT 0,005 0,005 0,005 Полисорбат80 0,1 0,1 0,1 Ксантановая смола 0,3 - - Гипромеллоза - - 0,3 Средство для коррекции pH q.s. q.s. q.s. pH 7 7 7 Очищенная вода Итого 100 мл

Средство для коррекции pH: Хлористоводородная кислота и/или растворимый в воде раствор гидроксида натрия.

Единицы для содержания компонентов представляют собой "г/100 г".

[Таблица 14]

Таблица 14

Пример 22 Сравнительный пример 27 Сравнительный пример 28 Вязкость при 100 об/мин (мПа∙с) 8,9 1,0 7,8 Вязкость при 10 об/мин (мПа∙с) 39,3 0,9 8,0

Группа изобретений относится к офтальмологическим средствам. Раскрыт продукт офтальмологического жидкого средства, где офтальмологическое жидкое средство находится в контейнере, в котором поверхность внутренней стенки состоит из смолы, включающей полибутилентерефталат, и офтальмологическое жидкое средство содержит: (A) от 0,0005 до 0,005 масс./об.% дибутилгидрокситолуола, (B) от 0,05 до 0,3 масс./об.% загустителя, представляющего собой ксантановую смолу, (C) от 0,01 до 0,1 масс./об.% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полисорбата 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 и полиэтиленгликоля моностеарата, и имеющее pH от 6 до 8. Также раскрыт способ ингибирования снижения содержания дибутилгидрокситолуола. Группа изобретений обеспечивает повышение стабилизирующего действия средства, содержащего дибутилгидрокситолуол. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 14 табл., 9 пр.

1. Продукт офтальмологического жидкого средства, где офтальмологическое жидкое средство находится в контейнере, в котором поверхность внутренней стенки состоит из смолы, включающей полибутилентерефталат, и офтальмологическое жидкое средство содержит:

(A) от 0,0005 до 0,005 масс./об.% дибутилгидрокситолуола,

(B) от 0,05 до 0,3 масс./об.% загустителя, представляющего собой ксантановую смолу,

(C) от 0,01 до 0,1 масс./об.% одного или нескольких неионных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полисорбата 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 и полиэтиленгликоля моностеарата,

и имеющее pH от 6 до 8.

2. Продукт по п.1, где вязкость, измеренная при скорости вращения 10 об/мин, составляет от 2 до 100 мПа∙с.

3. Способ ингибирования снижения содержания дибутилгидрокситолуола, где загуститель, представляющий собой ксантановую смолу, добавляют в офтальмологическое жидкое средство, содержащее дибутилгидрокситолуол, одно или несколько неионных поверхностно-активных веществ, выбранных из группы, состоящей из полисорбата 80, полиоксиэтилен-гидрогенизированного касторового масла 60 и полиэтиленгликоля моностеарата, где концентрация загустителя составляет от 0,05 до 0,3 масс./об.%, и где офтальмологическое жидкое средство находится в контейнере, в котором поверхность внутренней стенки состоит из смолы, включающей полибутилентерефталат.