Способ повышения биоцидной и лечебной эффективности доксимага ионами серебра, глутаровым альдегидом и этонием Российский патент 2019 года по МПК A61K31/11 A61K31/65 A61K33/38 A61K33/02 A61P31/04 

Изобретение относится к фармакологии, микробиологии и битехнологии. Известно, что доксимаг является бактериостатистическими полусинтетическими антибиотиком группы тетрациклина, выпускается в форме раствора для инъекций с содержанием 200 мг/мл доксициклина с разрешением убоя животных на мясо через 21 сутки после последнего применения. В качестве «вспомогательных» веществ используют пропиленгликоль, поливинилпирролидон, магний хлорид или магний оксид. Не допускается применение препарата совместно с другими антибиотиками, соединениями железа, магния, кальция и алюминием. Справочник «Видаль ветеринар» М.: АстрафармСервис, 2013 г. с. 138 – 141; Каталог ветеринарных препаратов. ЗАО «Мосагроген», 2016 г. с.10. Недостатком доксимага является его повышенное содержание, токсичность, появление резистентных микроорганизмов, длительное ограничение свыше 20 суток использования мясной и молочной продукции и отсутствие биоцидного действия на вирусы и патогенные грибы. Вышеуказанные недостатки вызывают необходимость снизить содержание доксимага с 200 – 500мг/мл, токсичность, сокращение срока ограничения использования мяса и молока, повысить биоцидные и лечебные свойства препарата. Следует указать, что практически весь арсенал применяемых антибиотиков не представлен свойствами биоцидного действия на микроорганизмы. Использование глутарового альдегида и этония обусловлено детоксицирующим и полимеризующим действием на токсины микроорганизмов и антибиотиков и повышенной в 2-3 раза по сравнению с формальдегидом биоцидным действием на вирусы и патогенные грибы. Кроме того глутаровый альдегид является сильным антиоксидантом, а не окислителем, а этоний как четвертичное соединение аммиака используется в медицине в виде растворов и 1-2 % мази. Впервые повышение биоцидного и лечебного действия ряда антибиотиков достигнуто детоксикацией и полимеризацией 0,2-0,3% формальдегида, а затем 0,1% глутаровым альдегидом и 0,2-0,3% этонием по технологии изготовления бактериальных и вирусных анатоксин-вакцин. Исходя из вышеизложенного, возникла обоснованная возможность повышения биоцидного и лечебного действия доксимага при снижении 200 мг/мл концентрации до 50 мг/мл с помощью глутарового альдегида, этония, и ионов серебра без «вспомогательных» веществ. За прототип взят раствор доксицилина под однотипным наименованием доксилокс и доксимаг, содержащие в 1 мл 200 мг доксицилина, антибиотик из группы тетрациклина с вспомогательными веществами пропиленгликоль, поливинилпирролидон, оксид магния или магния хлорид и другие компоненты (справочник «Видаль ветеринар» - лекарственные средства для ветеринарного применения в России. М.: АстрафармСервис, 2013 г. – с. 138-141). Технической задачей изобретения является повышение биоцидного и лечебного действия и снижения содержания доксимага. Техническим результатом является использование глутарового альдегида, этония, ионов серебра для снижения содержания и повышение биоцидного и лечебного действия доксимага. Технический результат достигается растворением в 1 литре дистиллированной или кипяченой водопроводной воды 50 г доксимага, глутарового альдегида 0,1%, этония–1-2% и ионов серебра 3-5 мг при изготовлении доксимага с последующей расфасовкой раствора во флаконы емкостью 100 мл и более, закрытием резиновыми пробками, обкаткой алюминиевыми колпачками и этикетированием. При изготовлении других объемов раствора пропорционально увеличивается содержание компонентов. Результаты биоцидного и лечебного действия без вспомогательных компонентов доксимага с ионами серебра, глутаровым альдегидом, этонием представлены в примерах и таблице 1. Пример 1. Изучение сроков хранения доксимага (50 мг/мл).

Раствор сохранял свои исходные свойства и внешний вид в течение 3-х лет хранения от 0⁰ С до 30⁰ С.

Пример 2. Изучение безвредости (50 мг/мл).

Подкожное введение раствора экспериментального доксимага 9 телятам в объеме 5 мл в течение 3-х суток, 9 поросятам в объеме 5 мл в течение 3-х суток не вызывало у животных повышение температуры и и некротических поражений участков тела на месте введения.

Пример 3. Изучение биоцидного действия экспериментального доксимага проводили в отношении суспензии 10000/мл и 100000/мл стафилококков, стрептококков, E.coli, Asp. niger, вирусовчумы собак, ринотрахеита крупного рогатого скота, миксоматоза кроликов, содержащих 10⁵ – 10⁶ инфекционных доз в 1 мл. В результате исследований установлено 100% биоцидное действие экспериментального доксимага (50мг/ мл) в отношении указанных концентраций микроорганизмов при экспозиции in vitro в течение 30 минут. В то же время раствор производственного доксимага (200 мг/мл) не обеспечивал биоцидного действия в отношении 10000/мл стафилококков, стрептококков, E. Coli, вирусов и грибов. Полученные результаты представлены в таблице №1.

Таблица 1. Биоцидное действие доксимага 50 мг/мл с 3-5 мг/л ионами серебра, 0,1% глутарового альдегида, 20 г/л этония в соотношении 25:25 мл

№
п/п Виды и концентрация тест - микроорганизмов Производственный доксимаг 200мг/мл Экспериментальный
доксимаг 1. E.coli 10000/мл + + 2. E.coli 100000/мл - + 3. S.dublin 10000/мл + + 4. S.dublin 100000/мл - + 5. S.aureus 10000/мл - + 6. S.aureus 100000/мл + + 7. Asp. flavus - + 8. Поксвирус (миксоматоз 10⁶ ИД/ мл) - + 9. Парвовирус собак 10⁶ ИД/мл - +

Из представленных таблице данных следует, что экспериментальный доксимаг (50 мг/мл) с ионами серебра, этоний биоцидно действует на высокие концентрации кишечной палочки, сальмонеллы, стафилококки, а также на вирусы и Asp. flavus. В тоже время 200 мг/мл доксимаг с вспомагательными компонентами биоцидное действие не проявлял на вирусы, Asp. flavus и концентрацию 100000/мл микроорганизмов. С учетом биоцидного действия экспериментального доксимага с этонием, глутаровым альдегидом и ионами серебра проведена оральная и внутримышечная терапия поросят и птицы желудочно-кишечных болезней с выделением E.coli.

В основе выпаивания диоксимага использована теория местного иммунитета, феномен органотропности, т.к. кишечник является наиболее чувствительным к кишечной палочке. Полученные результаты терапии представлены в таблице№2.

Таблица 2. Сравнительная оценка лечебного действия экспериментального (50 мг/мл) и производственного (200мг/л), доксимага или желудочно-кишечных болезней поросят.

Количество
поросят (25-30) Экспериментальный доксимаг Производственный доксимаг 200 мг с водой в/м 200 мг в 5 мл 1000 мг с водой 1000 мг в 10 мл воды 27 голов Ежедневно 1 раз в сутки 2-3 дня подряд 1 раз в сутки 2-3 дня подряд 27 голов Однократно 2-3 суток 27 голов Однократно 5-7 дней подряд Однократно 5-7 суток 27 голов Сроки лечения (дней) 3 3 5-6 5-7 Пало голов - - 2 3 Кол-во выздоровевших 27 27 25 24

Из представленных данных следует, что энтеральная выпойка и внутримышечное введение экспериментального доксимага в дозе 200 мг на голову в течение 2-3 суток обеспечивало прекращение диареи у 27 поросят без падежа животных. В то время применение производственного доксимага вызывало выздоровление поросят через 5-7 суток при концентрации 1000 мг препарата.

Пример 4. Эффективность лечения раствором экспериментального доксимага коров, больных маститом.

В исследованиях использовано 30 коров, больных серозно-катаральным маститом путем интрацистернального введения экспериментального раствора доксимага два раза в сутки после доения в объеме 5-10 мл в течение 3-4 дней. При этом достигнуто 100% выздоровления коров и отсутствие выделения стафилококков и нормативное содержание 200-300 тыс/мл соматических клеток. Из полученных результаов следует, что при сокращении содержание доксимага до 50 мг/мл вместо 200 мг/мл с ионами серебра, глутаровым альдегидом, этонием происходит повышение биоцидного и лечебного действия экспериментального препарата.

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармакологии, микробиологии и битехнологии, и предназначено для повышения биоцидного и лечебного действия доксимага. Для повышения биоцидного и лечебного действия доксимага растворяют в 1 литре дистиллированной или кипяченой водопроводной воды 50 г доксимага, 0,1% глутарового альдегида, 1-2% этония и 3-5 мг ионов серебра. Расфасовывают полученный раствор во флаконы емкостью 100 мл и более, закрывают резиновыми пробками, обкатывают алюминиевыми колпачками и этикетируют. Использование изобретения позволяет снизить содержание с одновременным повышением биоцидного и лечебного действия доксимага. 2 табл., 4 пр.

Способ повышения биоцидного и лечебного действия доксимага ионами серебра, глутаровым альдегидом и этонием, заключающийся в растворении в 1 л дистиллированной или кипяченой водопроводной воды доксимага - 50 г, глутарового альдегида - 0,1%, этония - 1-2% и ионов серебра – 3-5 мг с последующей расфасовкой раствора во флаконы емкостью 100 мл и более, закрытием резиновыми пробками, обкаткой алюминиевыми колпачками и этикетированием.