КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ АМИНОГЛИКОЗИДОВ И ФОСФОМИЦИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ УЛУЧШЕННЫМИ ХИМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/7036 A61K31/665 A61K9/08 A61P31/00 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент US 61/870102, поданной 26 августа 2013 г.; каковая заявка включена в настоящий документ посредством ссылки.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Существует целый ряд оснований для объединения двух или более антибиотиков с получением комбинированного препарата, в их числе направленное воздействие на бактериальные инфекции, имеющие более, чем один микроорганизм или тип микроорганизма, где для каждого требуется свой антибиотик для лечения инфекции. Кроме того, резистентные к лекарственным средствам бактерии в значительной степени увеличивают количество антибиотика, необходимого для терапевтического воздействия. Комбинации антибиотиков, обладающие синергетическим действием, могли бы сократить общее количество требуемого лекарственного средства и повысить эффективность лечения.

Повсеместно используются различные комбинации антибиотиков, причем некоторые комбинации разработаны специально для ингаляций при лечении инфекций дыхательных путей, включая легкие. Поскольку легочные инфекции, как известно, трудно поддаются лечению при пероральном или внутривенном введении антибиотиков, комбинации ингалируемых антибиотиков представляют особую ценность. Кроме того, в случаях, когда легочная инфекция обусловлена совокупностью грамотрицательных и грамположительных бактерий, антибиотики требуются против каждой из них. Аэрозольная антибиотикотерапия для лечения грамотрицательной пневмонии у пациентов, находящихся на искусственной вентиляции легких, изучается на протяжении более 30 лет; однако до настоящего времени многоцентровое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование не показало доказанной эффективности. Этому существует несколько технических причин, в числе которых доставка лекарственного средства и выбор антибиотика. Дополнительные особые проблемы лечения бактериальных инфекций у пациентов с искусственной вентиляцией легких и соответствующие способы решения этих проблем описаны в патентном документе US 2013/0014759, который включен в настоящую заявку посредством ссылки.

Один из примеров антибиотического комбинированного препарата может включать в себя фосфомицин. Фосфомицин является антимикробным препаратом широкого спектра действия с активностью в отношении большинства аэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. Фосфомицин является производным фосфоновой кислоты и действует главным образом путем вмешательства в синтез бактериального пептидогликана, подавляя тем самым синтез клеточной оболочки бактерии. Фосфомицин не метаболизируется в организме и, как правило, выделяется неизмененным в моче путем клубочковой фильтрации.

Аминогликозиды представляют собой группу бактерицидных средств, обладающих сходными химическими, антимикробными, фармакологическими и токсическими характеристиками. Группа включает в себя стрептомицин, неомицин, канамицин, амикацин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин, арбекацин, нетилмицин, паромомицин и спектиномицин. Аминогликозиды ингибируют синтез белков в бактерии путем нарушения функции синтеза белков бактериальной рибосомы. Все аминогликозиды являются потенциально ототоксичными (оказывают вредное воздействие на слух) и нефротоксичными (повреждают почки). Вследствие их токсичности, а также благодаря доступности менее токсичных антибиотиков аминогликозиды в последнее время используются реже и для лечения устойчивых грамотрицательных микроорганизмов, чувствительных только к аминогликозидам. Комбинации тобрамицина с фосфомицином описаны в патентном документе US 7943118 авторов Baker et al.

Амикацин является синтетическим аминогликозидом, используемым для лечения инфекций, вызванных грамотрицательными бациллами, устойчивыми к гентамицину и тобрамицину. Амикацин чаще всего используют для лечения тяжелых грамотрицательных инфекций, поражающих кожу и мягкие ткани, кости и суставы, брюшную полость и мочевыводящие пути, а также для лечения тяжелых инфекций дыхательных путей. Применение амикацина может включать в себя действие против некоторых аэробных грамположительных бактерий, к которым относятся кишечная палочка E.coli, клебсиелла, протей, синегнойная палочка, сальмонелла, энтеробактер, серратия и микоплазма. Подобно другим аминогликозидам, амикацин также является потенциально ототоксичным и нефротоксичным, в особенности при парентеральном введении благодаря системной абсорбции. Амикацин, используемый для внутривенного введения, применяют в виде сульфата амикацина.

Фосфомицин и амикацин в прошлом применяли в качестве ингалируемых антибиотиков. Однако каждый из них имеет свои отличные от других характеристики изготовления и хранения, обусловленные его индивидуальным химическим составом, и эти характеристики в значительной степени влияют на полезность фосфомицина и амикацина при комбинировании и применении для лечения инфекций у пациентов. Характеристика эффективности каждого из антибиотиков, по отдельности или в комбинации, может быть улучшена за счет способов составления рецептур, позволяющих улучшать характеристики хранения и безопасности каждого антибиотического агента. В некоторых случаях по классу антибиотиков имеются общие реакционные характеристики, и способы составления рецептур могут быть распространены с конкретных соединений на более широкий класс антибиотиков. В случае ингалируемых препаратов другие аминогликозиды, такие как тобрамицин и гентамицин, также могут быть улучшены при помощи способов составления рецептур в плане улучшения характеристик хранения и безопасности.

Таким образом, существует потребность в композициях, способах приготовления и хранения и системах для объединения комбинированных препаратов фосфомицина и аминогликозидов, позволяющих максимально повысить полезность определенных комбинированных антибиотических препаратов и улучшить их безопасность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение представляет собой улучшенный комбинированный препарат аминогликозидов, включая тобрамицин, гентамицин, арбекацин или раствор хлорида амикацина (полученный растворением свободного основания в воде с последующим регулированием величины рН с помощью HCl), и динатриевой соли фосфомицина, каждый из которых получают при помощи способов синтеза и составления рецептур, направленных на получение специально подобранных индивидуальных величин рН, индивидуальных диапазонов и различий в величинах рН и диапазонах между двумя растворами в комбинированном препарате. Индивидуальные диапазоны и величины рН обеспечивают улучшенную безопасность отдельных компонентов, улучшенные химические свойства комбинированного препарата и улучшенные величины и диапазоны рН как по отдельности, так и в комбинации.

Антибиотические композиции по изобретению содержат аминогликозиды, полученные особым образом для обеспечения стабильности и безопасности, в том числе хлорид амикацина, сульфат тобрамицина и сульфат или хлорид гентамицина, в комбинации с растворами фосфомицина. Каждый из компонентов композиции готовят по отдельности таким образом, чтобы он имел величину рН, близкую к физиологически совместимой рН, и после объединения получался гипертонический объединенный раствор с регулируемой величиной рН, имеющий заранее выбранные и определенные величины и диапазоны рН, также являющиеся физиологически совместимыми и пригодными для распыления в виде аэрозоля и ингаляции. Таким образом, изобретение включает в себя препараты и определенные величины и диапазоны рН для каждого индивидуального компонента и для каждой комбинации. Использование свободных оснований аминогликозидов является предпочтительным, поскольку HCl, используемая впоследствии для регулирования величины рН, обеспечивает проникающий анион в растворе, необходимый для предотвращения кашля. При использовании в качестве соли сульфата понадобится дополнительный NaCl, что приведет к увеличению осмоляльности раствора.

Изобретение включает в себя величины рН вместе с определенными молярными соотношениями индивидуальных компонентов, которые выбраны для обеспечения индивидуальной стабильности и совместимости при получении конечной комбинации для введения. Как правило, объединенный раствор будет двухкомпонентной смесью, также имеющей выбранные концентрации проникающих ионов, рассчитанные на хорошую переносимость при ингаляции, включая определенные концентрации хлорид-ионов, в частности, в случаях, когда проникающий ион обеспечивается за счет компонента хлорида амикацина. По отдельности препараты обладают улучшенной стабильностью при хранении и улучшенной безопасностью. Более того, отдельные компоненты объединяют таким образом, чтобы получить определенные величины и диапазоны рН, которые будут безопасными, поскольку оба компонента имеют величину рН, близкую к физиологической. Соответственно, если в случае ошибки в приеме лекарства или лечебной ошибки пациент примет только один из компонентов, отрицательное воздействие будет минимальным. Кроме того, поскольку каждый из индивидуальных растворов имеет сбалансированную величину рН, эти два компонента могут быть объединены и сразу же введены пациенту без необходимости в дополнительной подготовке или регулировании величины рН в аптечном учреждении либо больнице. Это является дополнительной мерой безопасности, исключающей еще один потенциальный источник ошибки при доставке соединений пациенту.

Выбранные свойства индивидуальных антибиотических компонентов, обоих компонентов комбинации, подходят для доставки в виде аэрозолей, имеющих диапазон размеров частиц и уровни осмоляльности, рассчитанные на лечение или предупреждение бактериальных инфекций в легких. Эти физические и химические параметры единственным образом выбраны для улучшения бактериостатических и/или бактерицидных свойств комбинированного препарата как при введении с помощью аппарата искусственной вентиляции легких, так и при введении с помощью ингалятора.

Например, соотношение количества аминогликозида и фосфомицина является бактерицидным для целевого микроорганизма и, предпочтительно, составляет больше, чем 1:1, составляет больше, чем приблизительно 1,5:1,0, составляет больше или равно приблизительно 9:5, составляет больше или равно приблизительно 2:1 и, предпочтительно, составляет больше или равно приблизительно 2,5 или 2,6:1,0. Согласно одному из вариантов осуществления раствора хлорида амикацина, величина рН обычно составляет приблизительно от 6,5 до 7,5, а диапазон величин рН раствора фосфомицина обычно составляет приблизительно от 7,5 до 8,5. Соответственно, разница между величиной рН раствора аминогликозида и величиной рН раствора фосфомицина предпочтительно меньше или равна приблизительно 2,0 или меньше, чем приблизительно любая разница в величине в ряду 1,75, 1,5, 1,25, 1,0, 0,75, 0,5 или 0,25. Концентрация проникающего иона составляет больше, чем 30 эквивалентов на литр и, в некоторых препаратах, составляет больше 40 миллиэквивалентов на литр. Осмоляльность составляет больше, чем от 300 до 310 мосмоль/л и меньше, чем приблизительно 800 мосмоль/л и, как правило, меньше, чем 1000 мосмоль/л.

Концентрации аминогликозида и динатриевой соли фосфомицина являются, обе по отдельности и синергетически в комбинации, бактерицидными и предпочтительно достигают величины, превышающей MIC 90 (англ. minimal inhibitory concentration - минимальная ингибирующая концентрация) для целевого микроорганизма или совокупности микроорганизмов. Аэрозоль образуется из объединенного раствора и имеет величины осмоляльности такие, как описаны выше, в расчете на получение концентрации проникающего иона, переносимой при введении в виде аэрозоля. Таким образом, антибиотическими компонентами являются два индивидуальных стерильных раствора с регулируемой величиной рН, содержащих определенные количества и концентрации каждого из антибиотических компонентов и приготовленных при величинах и диапазонах рН, выбранных для обеспечения длительной стабильности при хранении. Индивидуальные растворы имеют специально разработанную упаковку для хранения и изменения состава, обеспечивающую безопасность и стерильность комбинации перед подачей в ингалятор и введением в дыхательные пути пациента. Важной мерой безопасности является небольшая разница в индивидуальных величинах рН двух растворов, при этом баланс между двумя величинами рН позволяет объединять два раствора и сразу же вводить пациенту без дополнительного регулирования величины рН. Изобретение также включает в себя способы приготовления и упаковки каждого антибиотического компонента для достижения выбранного диапазона величин рН, сохраняя стерильность и стабильность при длительном хранении, а также позволяет осуществлять повторное введение непосредственно перед использованием без регулирования величины рН.

И, наконец, поскольку безопасность и синергетические эффекты композиции однозначно подходят для лечения или предупреждения инфекции в случае резистентных к лекарственным средствам микроорганизмов, изобретение включает в себя испытание резистентных к лекарственным средствам микроорганизмов, таких как мультирезистентные грамотрицательные бактерии и MRSA (англ. methicillin-resistant Staphylococcus aureus - метициллин-резистентный золотистый стафилококк Staphylococcus aureus), и регулирование комбинированной дозы антибиотиков для лечения такой инфекции, оптимально, с последующим дополнительным испытанием или лечением для подтверждения ликвидации инфекционной болезни.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1 представляет собой блок-схему стадий приготовления раствора аминогликозида, в частности, раствора хлорида амикацина.

Фиг. 2 представляет собой блок-схему стадий приготовления раствора динатриевой соли фосфомицина.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Первый компонент представляет собой специально приготовленный раствор аминогликозида хлорида амикацина с величиной рН приблизительно от 6,5 до 7,5. Несмотря на то, что сульфат амикацина является хорошо известным и широко используемым аминогликозидом, обладающим активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, хлорид амикацина не описан для аэрозольного применения. В растворе хлорида амикацина, описание которого приведено ниже, хлорид используется в качестве противоаниона для совместимости по рН с раствором фосфомицина и постоянной концентрации ионов для улучшения переносимости и эффективности при распылении в виде аэрозоля. Другим аминогликозидом, приготовленным для применения с помощью аэрозольной системы, является сульфат тобрамицина (TOBI®). TOBI на протяжении многих лет применяют у пациентов с фиброзно-кистозной дегенерацией, и он хорошо зарекомендовал себя в качестве препарата выбора для лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой Pseudomonas aeruginosa. Аминогликозиды имеют близкую величину рКа (например, гентамицин - 8,2, амикацин - 8,1, арбекацин -10,2, тобрамицин имеет три рКа - 6,7, 8,3 и 9,2), а способы получения и методики приготовления, описанные для амикацина, могут применяться ко всем аминогликозидам.

Вторым компонентом является раствор фосфомицина. Фосфомицин представляет собой антибиотик широкого спектра действия группы производных фосфоновой кислоты, обладающий как грамположительной, так и грамотрицательной активностью. Однако при низких величинах рН фосфомицин подвергается реакции гидролитического расщепления с раскрытием эпоксидного цикла. По этой причине фосфомицин готовят при относительно высоких рН, например, в диапазоне от 8 до 13. Раствор фосфомицина по настоящему изобретению готовят в виде динатриевой соли, и он имеет величину рН, близкую к нейтральной, как правило, в диапазоне от 7,5 до 8,5, сохраняя стабильность в течение длительного времени хранения. Раствор фосфомицина содержит менее 5% примесей после 2 лет хранения и, предпочтительно, менее 3%. Для уменьшения примесей, в частности, побочных продуктов гидролиза эпоксидного цикла, препарат готовят и/или хранят при температуре 5°С или ниже.

Комбинированный препарат растворов аминогликозида и фосфомицина представляет собой гипертонический раствор с нейтральным рН, содержащий по меньшей мере приблизительно 50 мг/мл амикацина с хлоридом в качестве противоаниона и по меньшей мере приблизительно 20 мг/мл фосфомицина с по меньшей мере 30 мэкв/л хлорид-аниона. Осмоляльность этого препарата составляет приблизительно 700 мосмоль/л с конечной концентрацией хлоридов в диапазоне приблизительно от 175 до 275 и, предпочтительно, приблизительно 225 мэкв/л. Если комбинация переведена в аэрозольное состояние и объединена с увлажненным воздухом, конечная осмоляльность составляет приблизительно 425 мосмоль/л. Проникающий анион предотвращает кашель у пациентов с умеренной астмой. В случае проникающего иона хлорида амикацина концентрация хлорид-аниона и величина рН, близкая к физиологической, индивидуальных растворов устраняют необходимость использования дополнительной соляной кислоты HCl для уравновешивания величины рН объединенных растворов после разведения -стадии, которую выполняют в больничной аптеке и которая вводит потенциальную возможность больничной ошибки и может быть недоступной в неурочные часы, когда этот препарат предназначен для тяжелобольных пациентов, для которых раннее лечение имеет существенное значение.

При применении в клинической практике обеспечивают концентрации аминогликозида и фосфомицина, позволяющие получать в легких концентрацию, соответствующую MIC90 для целевого микроорганизма. В случае амикацина в легкие доставляют приблизительно 45 мг хлорида амикацина и приблизительно 30 мг динатриевой соли фосфомицина (50 мг хлорида амикацина и 20 мг фосфомицина в растворе) при помощи ингалятора с ожидаемой эффективностью доставки 15%. Прогнозируемые концентрации хлорида амикацина, доставленного в легкие, составляют приблизительно 13500 мкг/мл - что более, чем в 25 раз превышает MIC90 для большинства высокоустойчивых грамотрицательных микроорганизмов. Прогнозируемые пиковые концентрации фосфомицина составляют приблизительно 5400 мкг/мл - что более, чем в 25 раз превышает MIC90 для золотистого стафилококка Staphylococcus aureus на основании аналогичных соотношений осажденного лекарственного средства (в мг) для концентраций в мокроте. Дозирование аэрозольных антибиотиков в большинстве случаев осуществляют два раза в день (англ. BID) или три раза в день (англ. TID), поскольку после 5 периодов полувыведения или приблизительно через 10 часов остается небольшое количество терапевтического лекарственного средства. Системная абсорбция осажденного лекарственного средства составляет приблизительно 10%, таким образом, даже при концентрациях в мокроте, в среднем, в 100 раз больших, чем могут быть достигнуты при внутривенном введении лекарственного средства, системное воздействие аэрозольных антибиотиков составляет лишь порядка 10% от терапевтической внутривенной дозы.

В способах и композициях согласно настоящему изобретению растворы комбинированного препарата обеспечивают в виде 2 отдельных стерильных растворов, каждый из которых имеет величину рН, отличающуюся менее чем на 2,0 друг от друга, так что каждый из них имеет физиологически приемлемую величину рН. Каждый антибиотический компонент комбинации растворяют в стерильном гипертоническом растворе, как описано в данном контексте, и хранят по отдельности, но, предпочтительно, в одной упаковке. Предпочтительно, две композиции объединяют непосредственно перед введением, используя одноразовую упаковку растворителя, выполненную с возможностью полного объединения содержимого упаковки каждого из растворов для облегчения количественного переноса объединенного раствора в ингалятор.

Применительно к предупреждению или лечению инфекций, вызванных применением аппарата искусственной вентиляции легких, ингалятор предпочтительно представляет собой поточный ингалятор, расположенный внутри воздушной линии механического аппарата искусственной вентиляции легких. В качестве альтернативы, комбинированный препарат можно вводить из резервуара для препарата автономного ингалятора. Помимо установки искусственной вентиляции легких комбинация антибиотиков может быть доставлена при помощи любого обычного ингалятора пациентам, страдающим ХОБЛ (англ. COPD, chronic obstructive pulmonary disease - хроническая обструктивная болезнь легких), пневмонией или астмой. В таких условиях общий состав вводимого антибиотика, параметры препарата и все другие характеристики схемы бактерицидного лечения, такие как описаны в данном контексте, сохраняются.

Для введения комбинации антибиотиков в установку искусственной вентиляции легких поточный ингалятор подключают к воздушной линии аппарата искусственной вентиляции легких дистально к тройному разветвлению и активизируют для создания аэрозольной взвеси. При доставке ингалятор генерирует аэрозольную взвесь за счет вибрации расположенного в нем устройства, как правило, вибрирующего сита или мембраны, имеющих множество отверстий, образованных в них, с получением из раствора частиц определенного размера. Генератор влажности активизируют и поддерживают в рабочем состоянии во время каждой подачи аэрозольной взвеси, полученной из объединенного раствора, чтобы снижалась осмолярная нагрузка. Преимущество поточного ингалятора, такого как описан в данном контексте, заключается в обеспечении увлажненного воздуха в воздушной линии аппарата искусственной вентиляции легких для прохождения через ингалятор и объединения с аэрозольной частью гипертонического рН-сбалансированного раствора комбинации антибиотиков.

При доставке комбинация растворов аминогликозида и фосфомицина имеет величину рН, близкую к нейтральной, в результате баланса количества, концентрации, рН и состава индивидуальных стерильных компонентов аминогликозида и фосфомицина, как описано в приведенных ниже примерах.

Клинически эффективную дозу хлорида амикацина для раствора 50 мг/мл хлорида амикацина и раствора 20 мг/мл фосфомицина подают в поточный ингалятор. Испытание на наличие устойчивых бактерий может служить основанием для снижения дозы, поскольку в случае, если резистентность не обнаружена, по-видимому, будет эффективной более низкая доза. Оптимально эффективная доза фосфомицина, вероятно, соответствует по меньшей мере 15 мг, доставленным в легкие, при дозах в ингаляторе в диапазоне от 50 до 200 мг в зависимости от эффективности ингалятора. Уменьшенная бактериальная плотность синегнойной палочки pseudomonas и золотистого стафилококка Staphylococcus aureus у подмножества пациентов, которые были коинфицированы, достигалась при помощи приблизительно 20 мг, доставленных в легкие (Trapnell et al., выше). Во время этого испытания расчетная доставленная доза фосфомицина 40 мг была более эффективной в плане уничтожения стафилококков Staphylococcus, чем расчетная доза 20 мг, указывая на то, что более высокая доза может быть лучшей. Наиболее растворимой солью фосфомицина является динатриевая соль, она же является предпочтительной, хотя можно использовать и другие соли, такие как соли кальция и трометамина.

10 мл препарата, содержащего от 100 до 300 мг фосфомицина и от 300 до 600 мг амикацина, с эффективностью 15% будет обеспечивать надлежащее уничтожение стафилококка Staphylococcus aureus и синегнойной палочки Pseudomonas. Идеальная композиция после разбавления будет содержать по меньшей мере 20 мэкв/л хлорид-аниона. Расчетная осмоляльность объединенного раствора 50 мг/мл амикацина и 20 мг/мл фосфомицина, содержащего хлорид-анион, с рН в диапазоне от 6,5 до 8,5, составляет приблизительно от 750 до 850 осм/л. Разбавление увлажнением, вероятно, будет близко к изотоническому диапазону при осаждении в дыхательных путях. Для изменения доставленной дозы можно использовать меньший или больший объем или же, в качестве альтернативы или в сочетании, триггерную доставку на фазе вдоха дыхания для увеличения количества осаждения.

Недавние разработки ингаляторов с вибрирующей пластиной, в частности, ингаляторы PARI, позволяют получать размеры частиц менее 5 мкм. См. патентный документ WO 2005/048982 А2. Мембраны, содержащие в себе множество мелких отверстий, позволяют получать частицы со средним размером менее 5 мкм и в пределах 3,5 мкм. Это достигается за счет образования пористых отверстий меньшего размера с помощью лазерного сверления. Другие вибрирующие плоские мембраны PARI имеют средний размер частиц 4,5 мкм, как в случае ингалятора с вибрирующей пластиной, представленного компанией Aerogen/Nektar. Кроме того, существуют струйные ингаляторы мелких частиц, позволяющие получать частицы размером 2-3 мкм. Современные ультразвуковые ингаляторы позволяют получать частицы со средним размером 5 мкм, используя частоту возбуждения 2,7 МГц.

Как отмечалось выше, настоящее изобретение включает в себя использование увлажнения в качестве технического приема для улучшения переносимости гипертонических растворов, доставляемых в виде аэрозоля. Образование из гипертонического раствора аэрозоля с малым размером частиц может давать композицию из мелких частиц, содержащую требуемую терапевтическую дозу, однако плохо переносящуюся из-за высокой осмоляльности, то есть приблизительно в три или более раз превышающей нормальную осмоляльность (например, £930 мосмоль/кг). Добавление увлажнения в аэрозоль дает аэрозольную композицию, имеющую меньшую осмоляльность, предпочтительно близкую к изотонической и менее, чем в два раза превышающую нормальную осмоляльность (например, <620 мосмоль/кг). Увлажнение создают при помощи поточного увлажнителя, позволяющего уменьшить осмоляльность до диапазона значений от большего чем в три раза до меньшего чем в два раза по сравнению с нормальной осмоляльностью, который может изменяться в зависимости от природы исходного гипертонического раствора. Имеет значение размер частиц неувлажненного аэрозоля, так, например, гигроскопическое увеличение частицы размером 4 мкм может привести к значительно большему разбавлению, чем увеличение частицы размером меньше 3 мкм. В таких гипертонических растворах постоянный ион в растворе предпочтительно составляет больше, чем 40 мэкв/л.

Согласно приведенному ниже аспекту изобретения, комбинации аминогликозида/фосфомицина являются гипертоническими при введении, однако близкими к изотоническим при доставке за счет эффекта повышенной влажности по сравнению с окружающим воздухом. Например, если размер частиц увеличивается в среднем от 3,5 до 4,5 мкм, разбавление зависит от радиуса частиц в кубе или 4,91/11,3. Таким образом, использование аэрозоля с частицами небольшого размера с последующим их гигроскопическим увеличением за счет увлажнения позволит существенно снизить осмотическую нагрузку на легкие. При большем исходном размере частиц эффект будет аналогичным. Например, увеличение размера частицы от 5 до 6 мкм будет приводить к разбавлению 15,6/27.

Поскольку объем сферы является функцией радиуса в третьей степени, следующее уравнение дает коэффициент разбавления:

Таким образом, препарат в среднем разбавляют с коэффициентом 0,75, что указывает на то, что препарат имеет осмоляльность 592×0,75=444 мосмоль/кг.

Если частицы имеют возможность увеличиться значительно больше 5 мкм, проблем с переносимостью не возникает, поскольку небольшое количество будет осаждаться вследствие "выпадения капель" в воздушной линии аппарата искусственной вентиляции легких и в эндотрахеальной трубке вследствие гигроскопического увеличения. Например, при соотношении 4,91/11,3, если гипертонический раствор используют с ингалятором, дающим средний размер частиц 3,5 мкм, осмоляльность до 710 стала бы, в среднем, изотонической. Слабо гипертонические препараты могут хорошо переноситься легкими и, возможно, что препарат с осмоляльностью до 800 будет хорошо переноситься при использовании способа увлажнения, описанного в данном контексте.

Поточный ингалятор PARI, предназначенный для использования в аппарате искусственной вентиляции легких, может быть оснащен мелкопористой мембраной и имеет текущую емкость 10 мл и скорость доставки от 0,5 до 0,6 мл/мин. Хотя обычно ингалятор не настроен для включения на вдохе, он может быть настроен именно так, когда в рабочем состоянии подключен к системе управления аппарата искусственной вентиляции легких. Размер частиц будет оцениваться как 3,2 мкм.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Препарат хлорида амикацина из основания амикацина и хлорид-аниона в качестве противоаниона для баланса рН

Основание амикацина является фармакопейным (англ. Ph Eur, European Pharmacopoeia - Европейская Фармакопея) и производится ACS Dobfar S.p.a под МФП (англ. DMF, Drug Master File - мастер-файл препарата) 13762. Основание амикацина является исходным материалом вместо коммерческого сульфата амикацина. Основание амикацина имеет величину рН приблизительно 11, соответственно, для нейтрализации рН требуется значительное количество соляной кислоты HCl. В двухкомпонентном препарате (используемом для объединения с равными объемами 40 мг/мл фосфомицина для получения конечного препарата, содержащего 50 мг/мл амикацина, 20 мг/мл фосфомицина) раствор 100 мг/мл амикацина имеет конечную величину рН больше 6, предпочтительно, в диапазоне от 6,5 до 7,5, и имеет осмоляльность приблизительно 533 мосмоль/кг, из которых только приблизительно 170 мосмоль/кг обусловлено амикацином, остаток относится к хлорид-аниону. Такая концентрация хлорид-аниона обеспечивает проникающий анион, который будет предотвращать кашель.

Исходная величина рН коммерчески доступного сульфата амикацина составляет 3,5-5,5, в этом случае для нейтрализации величины рН раствора требуется небольшое количество HCl либо не требуется вовсе. Как было описано выше, конечный препарат имеет концентрацию амикацина 50 мг/мл и концентрацию хлорид-аниона приблизительно 265 мэкв/л. Нижняя граница допустимого диапазона будет соответствовать концентрации амикацина 25 мг/мл и концентрации хлорид-аниона приблизительно 130 мэкв/л; однако всего лишь 30 мэкв/л может быть использовано с другим анионом в дополнение к хлориду. Верхняя граница концентрации амикацина будет составлять 100 мг/мл, а концентрации хлорид-аниона - приблизительно 540 мэкв/л. Такой препарат имеет осмоляльность 900 мосмоль/л, и любое увеличение будет мешать разбавлению препарата влажностью, достаточной, чтобы сделать его переносимым.

Раствор хлорида амикацина хранят в стерильной ампуле емкостью 3 мл на одну дозу, он стабилен при комнатной температуре, но предпочтительно упакован и хранится вместе с раствором фосфомицина при температуре ниже 5°С.

Блок-схема, изображающая стадии процесса приготовления раствора хлорида амикацина, представлена на Фиг. 1. Блок-схема показывает место поступления каждого из сырьевых материалов в производственный процесс.

Раствор амикацина готовят следующим образом:

1. Помещают расчетное количество воды для инъекции (англ. WFI, water for injection) в емкость из нержавеющей стали.

2. В емкость добавляют расчетное количество амикацина и перемешивают до растворения.

3. Добавляют 90% расчетного количества HCl и перемешивают в течение 5-10 минут.

4. Титруют раствор амикацин-HCl остатками HCl до достижения рН раствора 7,0±0,3.

5. Доводят раствор до конечной массы с помощью WFI и перемешивают в течение 10-15 минут.

6. Фильтруют раствор через фильтр 0,22 мкм в сборный резервуар.

7. Фильтруют раствор через два соединенных последовательно фильтра 0,22 мкм.

8. С помощью оборудования для выдува, наполнения и запайки формируют ампулу из ПЭНП (англ. LDPE, low density polyethylene - полиэтилен низкой плотности), наполняют ее до целевого веса и затем запаивают.

9. Осуществляют 100% визуальный контроль и проверку целостности ампулы из ПЭНП.

10. Ампулы по отдельности покрывают снаружи фольгой.

11. Осуществляют 100% обнаружение утечки из покрытых снаружи фольгой ампул.

Пример 2

Препарат тобрамицина для баланса рН

Аэрозольный препарат аминоликозида Аминогликозиды по изобретению являются антибиотиками, такими как гентамицин, амикацин, канамицин, стрептомицин, неомицин, нетилмицин и тобрамицин.

Препарат аминогликозида содержит от 200 до 500, предпочтительно, 300 мг сульфата аминогликозида на 5 мл четвертного физиологического раствора. Это соответствует от 40 до 100, предпочтительно, 60 мг/мл аминогликозида, минимально эффективному количеству аминогликозида для лечения синегнойной палочки Pseudomonas aeruginosa в легких и инфекций дыхательных путей.

Как правило, приблизительно 300 мг аминогликозида растворяют в 5 мл раствора разбавленного, как правило, четвертного физиологического раствора, содержащего приблизительно 0,225% NaCl.

Препарат тобрамицина, содержащий 1/4 NS (англ. normal saline - физиологический раствор) с 60 мг тобрамицина на 1 мл 1/4 NS, имеет осмолярность в диапазоне от 165 до 190 мосмоль/л. Еще одним преимуществом 0,225% NS раствора, содержащего 60 мг/мл тобрамицина, является то, что данный препарат более эффективно распыляется при помощи ультразвукового ингалятора по сравнению с препаратом тобрамицина в 0,9% физиологическом растворе.

Аэрозоль с величиной рН в диапазоне от 5,5 до 7,0 считается безопасным. Любого аэрозоля, имеющего величину рН больше 8,0, следует избегать, поскольку ткани тела не в состоянии буферизовать щелочные аэрозоли, что приводит к раздражению, сопровождающемуся бронхоспазмом.

Величина рН не менее важна для стабильности раствора тобрамицина, поскольку при рН выше 7,0 происходит разложение. При изучении стабильности 0,225% физиологического раствора 60 мг/мл тобрамицина ускоренное испытание на стабильность при температуре 40°С и величине рН 7,0 показало в течение одного месяца заметное пожелтение раствора, свидетельствующее о присутствии хромофорного продукта разложения. Эта реакция была менее заметна при величинах рН 5,5 или 6,5. При таких рН, по-видимому, разложение отсутствует либо протекает значительно медленнее. По этим причинам, а также во избежание бронхоспазма у пациентов, оптимальные значения рН для аэрозольного препарата были определены в диапазоне от рН 5,5 до рН 6,5.

Было установлено, что оптимальной для наиболее эффективной доставки в случае струйного или ультразвукового ингаляторов является доза препарата 60 мг/мл в разбавленном на одну четверть физиологическом растворе. Хотя в ряде случаев могут с успехом использоваться более низкие или более высокие дозы, как правило, от 40 до 80 мг/мл, доза тобрамицина 60 мг/мл является предпочтительной. Более концентрированный раствор тобрамицина в случае струйного или ультразвукового ингалятора имеет три недостатка. Во-первых, если концентрация раствора приблизится к растворимости тобрамицина, 160 мг/мл, можно ожидать образования осадков при хранении. Во-вторых, более высокая, чем это клинически необходимо, концентрация тобрамицина является экономически нецелесообразной. В-третьих, более концентрированный раствор будет увеличивать осмоляльность раствора, тем самым снижая выход препарата в случае струйных и ультразвуковых ингаляторов. Альтернативный вариант в виде более концентрированного раствора в меньшем общем объеме также относится к недостаткам.

Доза, меньшая чем 60 мг тобрамицина на 1 мл разбавленного физиологического раствора, является недостаточной для подавления бактерий и/или лечения инфекции, поскольку у бактерий существует широкий диапазон чувствительности к антибиотикам, и лечение только восприимчивых бактерий будет приводить к селекции высокоустойчивых штаммов. Более низкие концентрации тобрамицина будут недостаточно эффективными у по меньшей мере 90% пациентов.

Пример 3

Композиция Фосфомицина для баланса рН

Динатриевая соль фосфомицина является фармакопейной (Ph Eur) и производится компанией Ercros, S.A. под МФП (англ. DMF - Drug Master File, мастер-файл препарата) 14341. API (англ. Active Pharmaceutical Ingredient - активный фармацевтический ингредиент) изготавливают в Мадриде, Испания.

Раствор фосфомицина хранят в стерильной ампуле емкостью 3 мл на одну дозу (40 мг/мл).

Блок-схема, изображающая стадии процесса приготовления раствора фосфомицина, представлена на Фиг. 2. Блок-схема показывает место поступления каждого из сырьевых материалов в производственный процесс. Процесс предпочтительно проводят при температуре ниже 5°С.

Раствор фосфомицина готовят следующим образом:

1. Помещают расчетное количество WFI в емкость из нержавеющей стали.

2. Добавляют в емкость расчетное количество фосфомицина и перемешивают до растворения.

3. Добавляют 90% расчетного количества HCl и перемешивают в течение 5-10 минут.

4. Титруют раствор остатками HCl до достижения рН раствора 8,0±0,3.

5. Доводят раствор до конечной массы с помощью WFI и перемешивают в течение 10-15 минут.

6. Фильтруют раствор через фильтр 0,22 мкм в сборный резервуар.

7. Фильтруют раствор через два соединенных последовательно фильтра 0,22 мкм.

8. С помощью оборудования для выдува, наполнения и запайки формируют ампулу из ПЭНП; наполняют до целевого веса; и затем запаивают ампулу.

9. Осуществляют 100% визуальный контроль и проверку целостности ампулы из ПЭНП.

10. Ампулы по отдельности покрывают снаружи фольгой.

11. Осуществляют 100% обнаружение утечки из покрытых снаружи фольгой ампул.

12. Поддерживают при хранении и транспортировке температуру не выше 5°С для снижения количества примесей до менее 5% и, предпочтительно, менее 3%.

Пример 4

Процесс приготовления и упаковки

Каждый из растворов предпочтительно содержится в одной покрытой снаружи ампуле, имеющей две камеры и одно отверстие для дозирования объединенного раствора в ингалятор. При использовании оба раствора асептически объединяются для смешивания в односекционном резервуаре, имеющемся внутри упаковки, для получения рН-сбалансированного объединенного раствора. Доступно множество известных вариантов упаковки. Например, каждый стерильный раствор может храниться отдельно и объединяться после удаления барьера, являющегося неотъемлемой частью упаковки, что позволяет осуществлять стерильную рекомбинацию двух растворов. Удаление этого барьера может также открывать резервуар упаковки для дозирования объединенного раствора в ингалятор.

Пример 5

Введение при помощи поточного ингалятора

Идеальная система доставки аэрозоля для существующих механических аппаратов искусственной вентиляции легких будет иметь следующие параметры: система должна быть совместимой со всеми моделями аппаратов искусственной вентиляции легких, изготовленными из одноразовых компонентов; способна создавать аэрозольные частицы малого размера во избежание осаждения капель жидкости в эндотрахеальной трубке; и способной к быстрой доставке терапевтических количеств антибиотика, не создавая дополнительного воздушного потока для запуска сигнализации аппарата искусственной вентиляции легких или систем контроля. Ингалятор с такими параметрами, поточный ингалятор PARI eFlow, дает результаты, описанные в настоящем документе. При помощи вибрации тонкой мембраны из нержавеющей стали с отверстиями, полученными лазерной прошивкой, образуется аэрозоль из небольших практически однородных частиц для доставки лекарственного средства. Данная технология была апробирована в ручном устройстве Altera^®, недавно допущенном к применению для доставки азтреонама при ингаляции пациентам с фиброзно-кистозной дегенерацией с хроническими эндобронхиальными инфекциями, вызванными синегнойной палочкой. Аналогичная мембрана, модифицированная за счет меньшего размера отверстий и находящаяся в блоке, подключенном к дыхательной трубке аппарата искусственной вентиляции легких, является предпочтительной. Конструкция является уникальной и содержит мембрану в средней части трубки, на вдохе поток свободно перемещается по мембране, захватывая аэрозоль по мере его образования. Ингалятор будет работать непрерывно, при этом расчетное осаждение в легких составляет 15%. Отклонение потока, если оно вызвано конструктивной особенностью аппарата искусственной вентиляции легких, будет скорректировано до менее, чем 5 л/мин во избежание избыточного смывания препарата во время выдоха.

На практике пациента подключают к аппарату искусственной вентиляции легких для вспомогательного дыхания, и систему искусственной вентиляции легких регулируют для обеспечения непрерывного и регулируемого воздушного потока на основании известных физиологических параметров. Антибиотическую композицию по изобретению помещают в резервуар в ингаляторе и хранят там до доставки. Для введения комбинации антибиотиков по настоящему изобретению поточный ингалятор подключают к аппарату искусственной вентиляции легких и активизируют для образования аэрозольной взвеси. При доставке ингалятор генерирует аэрозольную взвесь из вибрирующего устройства, расположенного в нем, как правило, вибрирующего сита или мембраны, имеющих большое количество отверстий, образованных в них, для получения из раствора частиц определенного размера. Генератор увлажнения активизируется и остается в рабочем состоянии во время каждой доставки аэрозольной взвеси, образовавшейся из гипертонического раствора, так что осмотическая нагрузка снижается. Таким образом, преимущество поточного ингалятора, такого как описан в данном контексте, состоит в том, чтобы позволить увлажненному воздуху в воздушной линии аппарата искусственной вентиляции легких проходить через ингалятор и объединяться с аэрозольной частью гипертонического раствора комбинации антибиотиков.

Все ссылки, приведенные в настоящем документе, особым образом включены в него посредством ссылки.

Принимая во внимание, что варианты осуществления, описанные в данной работе, могут подвергаться различным модификациям и альтернативным формам, на графических материалах показаны и подробно описаны в работе конкретные примеры его осуществления. Однако следует понимать, что изобретение не должно ограничиваться раскрытыми частными формами или способами, напротив, изобретение охватывает все модификации, эквивалентные и альтернативные варианты, подпадающие под сущность и объем прилагаемой формулы изобретения.

Изобретения относятся к фармацевтической промышленности, а именно к антибиотической фармацевтической композиции и комбинации. Антибиотическая фармацевтическая комбинация содержит в бактерицидных концентрациях раствор аминогликозида и раствор фосфомицина, каждый из которых герметично упакован в стерильный контейнер, разница в величине рН двух растворов составляет менее 2,0, и концентрация хлорид-аниона в объединенном растворе, содержащем раствор аминогликозида и раствор фосфомицина, составляет по меньшей мере 40 мэкв/л. Многокомпонентная антибиотическая композиция содержит первый компонент, включающий в себя раствор аминогликозида, имеющий первую величину рН в диапазоне от 6,5 до 7,5; второй компонент, включающий в себя раствор фосфомицина, имеющий вторую величину рН в диапазоне от 7,5 до 8,5, разница между первой и второй величинами рН составляет менее 2,0, и концентрация хлорид-аниона в объединенном растворе, содержащем первый компонент и второй компонент, составляет по меньшей мере 30 мэкв/л. Предложенные композиция и комбинация обладают улучшенными бактериостатическими и/или бактерицидными свойствами. 2 н. и 16 з.п. ф-лы, 2 ил., 5 пр.

1. Антибиотическая фармацевтическая комбинация, включающая в себя:

бактерицидную концентрацию раствора аминогликозида и бактерицидную концентрацию раствора фосфомицина, каждый из которых герметично упакован в стерильный контейнер, отличающаяся тем, что разница в величине рН двух растворов составляет менее 2,0, и концентрация хлорид-аниона в объединенном растворе, содержащем раствор аминогликозида и раствор фосфомицина, составляет по меньшей мере 40 мэкв/л.

2. Комбинация по п. 1, в которой величина рН объединенного раствора, содержащего раствор аминогликозида и раствор фосфомицина, составляет от 6,0 до 8,0.

3. Комбинация по п. 2, в которой осмоляльность объединенного раствора составляет менее 1000 мосмоль/л.

4. Комбинация по п. 1, в которой концентрация аминогликозида составляет по меньшей мере 50 мг/мл.

5. Комбинация по п. 1, в которой концентрация фосфомицина составляет по меньшей мере 20 мг/мл.

6. Комбинация по п. 2, в которой осмоляльность объединенного раствора составляет от 310 мосмоль/л до меньше чем 800 мосмоль/л.

7. Комбинация по п. 1, в которой раствор фосфомицина содержит от 100 до 300 мг фосфомицина.

8. Комбинация по п. 1, в которой раствор аминогликозида является раствором хлорида амикацина, содержащим от 150 до 600 мг амикацина.

9. Комбинация по п. 1, в которой раствор фосфомицина имеет величину рН от 7,5 до 8,5.

10. Комбинация по п. 8, в которой раствор хлорида амикацина имеет величину рН от 6,5 до 7,5.

11. Комбинация по п. 1, в которой каждый стерильный контейнер объединен в контейнер для единичных доз, включающий в себя устройство для асептического объединения двух растворов.

12. Комбинация по п. 8, в которой соотношение амикацина и фосфомицина составляет более чем 1:1.

13. Многокомпонентная антибиотическая композиция, содержащая:

- первый компонент, включающий в себя раствор аминогликозида, имеющий первую величину рН в диапазоне от 6,5 до 7,5;

- второй компонент, включающий в себя раствор фосфомицина, имеющий вторую величину рН в диапазоне от 7,5 до 8,5,

причем разница между первой и второй величинами рН составляет менее 2,0, и концентрация хлорид-аниона в объединенном растворе, содержащем первый компонент и второй компонент, составляет по меньшей мере 30 мэкв/л.

14. Композиция по п. 13, в которой разница между первой и второй величинами рН составляет менее 1,0.

15. Композиция по п. 13, в которой первый компонент и второй компонент объединяют с получением объединенного раствора, имеющего величину рН в диапазоне от 6,9 до 7,4 и осмоляльность в диапазоне от 680 до 780 мосмоль/л.

16. Композиция по п. 13, в которой аминогликозид является амикацином, а соотношение амикацина и фосфомицина составляет более чем 1:1.

17. Композиция по п. 13, в которой аминогликозид является раствором амикацина, содержащим 100 мг/мл хлорида амикацина.

18. Композиция по п. 13, в которой второй компонент содержит 40 мг/мл фосфомицина.