Область, к которой относится изобретение

[0001]

Настоящее изобретение относится к каротеноидному производному, которое обладает отличной водорастворимостью и является полезным в качестве лекарственного средства.

Предпосылки создания изобретения

[0002]

В живом организме, генерирующем энергию путем аэробного дыхания, в процессе этого образуются различные виды активного кислорода. Активный кислород представляет собой химическое вещество, имеющее более высокую реакционную способность по сравнению с кислородом в атмосфере. Например, известны супероксидный анион, гидрокси радикал, синглетный кислород, пероксид водорода, гидроперокси радикал и т.д. Известно, что избыточно образующиеся в клетке активные формы кислорода неспецифически взаимодействуют с молекулами в живом организме, такими как нуклеиновая кислота, белок и липид, повреждая клетку, и что они вовлечены в различные заболевания, включая метаболический синдром, такой как диабет, высокое кровяное давление, гиперлипидемия и артериосклероз, заболевание печени, заболевание пищевартельной системы, нарушение функции головного мозга, заболевание сердечнососудистой системы, пониженную сердечную функцию, рак, атопический дерматит и т.д. Поэтому необходимо удалять избыточные активные формы кислорода для поддержания жизни аэробного организма, и существует механизм защиты от окисления, использующий антиокислительные ферменты или антиокислительные вещества. Антиокислительные ферменты представляют собой ферменты, которые удаляют специфические активные формы кислорода. Например, известны супероксиддисмутаза (SOD), пероксидаза, каталаза и т.д. Антиокислительные вещества представляют собой вещества, которые обезвреживают активные формы кислорода путем их собственного окисления (элиминирование синглетного кислорода частично вызывается переносом энергии), и известны, например, каротеноиды, такие как астаксантин, зеаксантин, кантаксантин, лютеин и β-каротин, витамины, такие как витамин C и витамин E, α-липоевая кислота и глутатион.

[0003]

Среди каротеноидов, известно, что астаксантин, который обладает превосходной антиокислительной активностью, является полезным, например, при вызванном световым поражением заболевании, офтальмологическом заболевании, дерматологическом заболевании, воспалительном заболевании, иммунном заболевании, сердечном заболевании, злокачественном опухолевом заболевании, заболевании печени, почечном заболевании, нейродегенеративном заболевании, аддиктивном заболевании, аллергическом заболевании, инсулино-резистентном заболевании, диабетическом заболевании, гиперлипидемическом заболевании, расстройстве сердечной функции, заболевании сосудистой системы и т.д. (Непатентная литература 1 и 2). Он является полезным в качестве терапевтического средства, профилактического средства и т.д. для различных заболеваний, в которых участвует активный кислород, например, глазных заболеваний, таких как ретинопатия (включая диабетическую ретинопатию), (возрастная) дегенерация желтого пятна, катаракта и синдром сухого глаза, метаболических синдромов, таких как диабет, высокое кровяное давление, гиперлипидемия и артериосклероз, заболеваний печени, таких как заболевание печени, вызванное алкоголем, неалкогольный стеатогепатит (NASH), вирусное или лекарственно-индуцированное заболевание печени и стеатогепатит, заболеваний почек, таких как гломерулонефрит, почечная недостаточность и диабетическая нефропатия, заболеваний пищевартельной системы, таких как рефлюксный эзофагит, язва желудка, язва двенадцатиперстной кишки и воспалительное заболевание кишечника, нарушений функции головного мозга, таких как церебрососудистое расстройство и деменция, заболеваний сердечнососудистой системы, таких как инфаркт миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, аритмия и миокардит, пониженной сердечной функция, рака, кожных заболеваний, таких как атопический дерматит, рана и пролежни, нейродегенеративных заболеваний, таких как амиотрофический боковой склероз, болезнь Альцгеймера, синдром Паркинсона и диабетическая невропатия, саркопении и т.д.

[0004]

В то же время, известно, что всасывание астаксантина в пищеварительном тракте очень низкое, и биологическая доступность составляет несколько процентов. Например, когда астаксантин, происходящий из Haematococcus algae (содержащий сложные эфиры жирных кислот в качестве основного компонента), вводят при дозе 9 мг/день (в расчете на преобразование в свободную форму астаксантина) человеку, Cmax в плазме крови составляет 77,15 нг/мл, и AUC (0-72 ч) составляет 1683 нг⋅ч/мл (Непатентная литература 3). Одним фактором, влияющим на это, предположительно является то, что каротеноиды, такие как астаксантин, имеют чрезвычайно высокую гидрофобность и не обладают водорастворимостью. Это также является поводом для ограничения формы введения астаксантина теплокровному животному (в частности, человеку). Поэтому производные астаксантина, имеющие лучшую водорастворимость, считаются полезными, и способ их получения был описан в литературе (Патентная литература 1 и 2).

Перечень ссылочных документов

Патентная литература

[0005]

Патентная литература 1: WO 2004/011423 A

Патентная литература 2: WO 2003/066583 A

Непатентная литература

[0006]

Непатентная литература 1: Alternative Medicine Review, 2000, 16(4), 355-364

Непатентная литература 2: Trends in Biotechnology, 2003, 21(5), 210-216

Непатентная литература 3: Clinical Medicine, 2011, 27(4), 297-303

Сущность изобретения

Техническая задача, решаемая изобретением

[0007]

Однако водорастворимость и пероральная биоабсорбируемость указанных выше производных астаксантина не была достаточно удовлетворительной.

Соответственно, целью настоящего изобретения является обеспечение производных астаксантина, которые имеют еще более лучшую водорастворимость и пероральную биоабсорбируемость и которые обладают отличной фармакологической активностью, такой как противовоспалительная активность; композиции, содержащей такое производное; и способов их получения.

Средства решения технической задачи

[0008]

Авторы настоящего изобретения исследовали синтез ряда каротеноидных производных и, как результат, обнаружили, что каротеноидные производные, имеющие новую структуру боковой цепи, имеют отличную водорастворимость и пероральную биоабсорбируемость, и что их можно применять в различных способах введения, включая, в дополнение к пероральному введению, например, жидкие препараты, такие как препарат для инъекций и глазные капли, наружные препараты, такие как мазь, и они создали настоящее изобретение.

[0009]

Настоящее изобретение обеспечивает каротеноидное производное формулы (I):

[0010]

(I)

[0011]

где X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу,

по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих общих формул (a) и (b), а другой представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из следующих общих формул (a), (b) и (c), и атома водорода:

[0012]

(a): -CO-A-B-D

где A представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi), описанных ниже, при условии, что атом кислорода не связывается с другим смежным атомом кислорода:

(i) C₁-C₁₀ алкиленовая группа, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (ii) C₂-C₁₀ алкениленовая группа, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовая группа, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iv) -NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую 1-5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, в арильной части группы, (v) атом кислорода, (vi) карбонильная группа, (viia) формула -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентная ариленовая группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей β, описанных ниже, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентная и насыщенная циклическая углеводородная группа, необязательно содержащую от 1 до 4 заместителей α, описанных ниже, (x) двухвалентную и 5-7-членную кольцевую гетероариленовую группу, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, и (xi) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже,

B представляет собой (viib) формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, или (xii) формулу -NR⁴CONR⁵-, где R⁴и R⁵ являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, в арильной части группы, или R⁴иR⁵ вместе представляют собой этиленовую группу, пропиленовую группу или группу -COCH₂-, при условии, что когда B представляет собой (viib) формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, указанную выше, участок связывания A с B представляет собой атом углерода; и

D представляет собой одновалентную группу, состоящую из 0-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из следующих (i) - (xi); и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) - (xxiv), описанных ниже:

(i) C₁-C₁₀ алкиленовая группа, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (ii) C₂-C₁₀ алкениленовая группа, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовая группа, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iv) группа, имеющая формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, в арильной части группы, (v) атом кислорода, (vi) карбонильная группа, (viib) группа, имеющая формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентная ариленовая группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей β, описанных ниже, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентная и насыщенная циклическая углеводородная группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей α, описанных ниже, (x) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая гетероариленовая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, (xi) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, (xiii) атом водорода, (xiv) C₁-C₆ алкильная группа, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (xv) C₁-C₆ галогеноалкильная группа, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (xvi) C₃-C₁₀ циклоалкильная группа, (xviia) C₆-C₁₀ арильная группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, (xviii) 5-7-членная кольцевая гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, (xix) группа, имеющая формулу -N(R^a1)(R^a2), где R^a1 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, в арильной части группы, и R^a2 представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, (xx) гидрокси группа, (xxi) формильная группа, (xxii) карбокси группа, (xxiii) сульфо группа и (xxiv) фосфо группа,

и D, вместе с -NR⁵- в B, необязательно образует гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота;

[0013]

(b): -CO-E-F

где E представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi), описанных ниже, при условии, что атом кислорода не связывается с другим смежным атомом кислорода:

(i) C₁-C₁₀ алкиленовая группа, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (ii) C₂-C₁₀ алкениленовая группа, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовая группа, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описаннй ниже, (iv) -NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, в арильной части группы, (v) атом кислорода, (vi) карбонильная группа, (viia) формула -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентная ариленовая группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей β, описанных ниже, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентная и насыщенная циклическая углеводородная группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей α, описанных ниже, (x) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая гетероариленовая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, и (xi) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже; и

F представляет собой (xxiii) сульфо группу; и

[0014]

(c): -CO-G

где G представляет собой одновалентную группу, состоящую из 0-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi), описанных ниже; и группу, выбранную из группы, состоящей из (xiii) - (xxiv), описанных ниже, при условии, что атом кислорода не связывается с другим смежным атомом кислорода:

(i) C₁-C₁₀ алкиленовая группа, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (ii) C₂-C₁₀ алкениленовая группа, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовая группа, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (iv) группа, имеющая формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β(заместители), описанных ниже, в арильной части группы, (v) атом кислорода, (vi) карбонильная группа, (viia) группа, имеющая формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентная ариленовая группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей β, описанных ниже, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентная и насыщенная циклическая углеводородная группа, необязательно содержащая от 1 до 4 заместителей α, описанных ниже, (x) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая гетероариленовая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, (xi) двухвалентная и 5-7-членная кольцевая насыщенная гетероциклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, (xiii) атом водорода, (xiv) C₁-C₆ алкильная группа, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (xv) C₁-C₆ галогеноалкильная группа, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный ниже, (xvi) C₃-C₁₀ циклоалкильная группа, (xviia) C₆-C₁₀ арильная группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, (xviii) 5-7-членная кольцевая гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей γ, описанных ниже, (xix) группа, имеющая формулу -N(R^a1)(R^a2), где R^a1 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β(заместители), описанных ниже, в арильной части группы, и R^a2 представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, (xx) гидрокси группа, (xxi) формильная группа, (xxii) карбокси группа, (xxiii) сульфо группа и (xxiv) фосфо группа;

[0015]

где заместитель α представляет собой следующую группу (xviib) - (xxx):

(xviib) C₆-C₁₀ арильная группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, C₃-C₁₀ моноцикло или бициклоалкильная группа (и/)или C₃-C₁₀ моноцикло или бициклоалкенильная группа, (xviii) двухвалентная и 5-10-членная кольцевая гетероарильная группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащая от 1 до 2 заместителей β, описанных ниже, (xix) группа, имеющая формулу -N(R^a1)(R^a2), где R^a1 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, в арильной части группы, и R^a2 представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, (xx) гидрокси группа, (xxi) формильная группа, (xxii) карбокси группа, (xxiii) сульфо группа, (xxiv) фосфо группа, (xxv) C₁-C₆ алкокси группа, (xxvi) C₆-C₁₀ арилокси группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, (xxvii) C₁-C₆ алкилтио группа, (xxviii) C₆-C₁₀ арилтио группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей β, описанных ниже, (xxix) карбамоильная группа или (xxx) гуанидильная группа;

[0016]

заместитель β представляет собой следующую группу (xiv), (xv), (xviia), (xx) - (xxii), (xxv), (xxvi), (xxix), или (xxxi) - (xxxvii):

(xiv) C₁-C₆ алкильная группа, (xv) C₁-C₆ галогеноалкильная группа, (xviia) C₆-C₁₀ арильная группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей γ, описанных ниже, (xx) гидрокси группа, (xxi) формильная группа, (xxii) карбокси группа, (xxv) C₁-C₆ алкокси группа, (xxvi) C₆-C₁₀ арилокси группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей γ, описанных ниже, (xxix) карбамоильная группа, (xxxi) атом галогена, (xxxii) циано группа, (xxxiii) нитро группа, (xxxiv) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильная группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей γ, описанных ниже, в арильной части группы, (xxxv) амино группа, (xxxvi) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкокси группа, необязательно содержащая от 1 до 5 заместителей γ, описанных ниже, в арильной части группы, или (xxxvii) C₁-C₆ алкоксикарбонильная группа; и

[0017]

заместитель γ представляет собой следующую группу (xiv), (xv), (xx) - (xxii), (xxv), (xxxi) или (xxxv):

(xiv) C₁-C₆ алкильная группа, (xv) C₁-C₆ галогеноалкильная группа, (xx) гидрокси группа, (xxi) формильная группа, (xxii) карбокси группа, (xxv) C₁-C₆ алкокси группа, (xxxi) атом галогена или (xxxv) амино группа;

его фармацевтически приемлемую соль; или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид.

[0018]

Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую каротеноидное производное, представленное общей формулой (I), его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид в качестве активного ингредиента; применение каротеноидного производного, имеющего общую формулу (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или амида для получения фармацевтической композиции; применение каротеноидного производного, имеющего общую формулу (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или амида в виде фармацевтической композиции; каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I), его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид для лечения заболевания, связанного с активными формами кислорода; и способ лечения или профилактики заболевания, связанного с активными формами кислорода, включающий введение эффективного количества каротеноидного производного, имеющего общую формулу (I), его фармацевтически приемлемой соли или его фармацевтически приемлемого сложного эфира или амида теплокровному животному (в частности, человеку).

Эффекты изобретения

[0019]

Каротеноидное производное, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид по настоящему изобретению имеет уникальную химическую структуру и обладает отличной водорастворимостью и пероральной биоабсорбируемостью. Поэтому каротеноидное производное, его фармацевтически приемлемая соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид по настоящему изобретению является подходящим для фармацевтической композиции в лекарственой форме водорастворимого активного ингредиента, такой как препарат для инъекций, глазные капли и наружный препарат, в дополнение к пероральному препарату.

Краткое описание рисунков

[0020]

Фиг. 1 показывает изменение концентрации астаксантина в крови, когда это соединение перорально вводили крысе в Примере испытаний (2).

Фиг. 2 показывает экспрессивность гена IL-1β, когда LPS добавляли к RAW264.7 клеткам в Примере испытаний (3).

Фиг. 3 показывает концентрацию TNF-α в плазме крови, когда LPS вводили путем инъекции в абдоминальную полость крысы в Примере испытаний (4).

Фиг. 4 показывает концентрацию IL-1β в плазме крови, когда LPS вводили путем инъекции в абдоминальную полость крысы в Примере испытаний (4).

Описание вариантов осуществления

[0021]

Каротеноидное производное в настоящем изобретеним включает каротеноидное производное, его фармацевтически приемлемую соль или его фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид, если не указано иное.

[0022]

"C₁-C₁₀ алкиленовая группа" в A, D, E и G в настоящем изобретении представляет собой линейную или разветвленную алкиленовую группу, содержащую от 1 до 10 атомов углерода, и необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи, и может представлять собой, например, -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(n-C₃H₇)-, -CH(i-C₃H₇)-, -CH(n-C₄H₉)-, -CH(i-C₄H₉)-, -CH(s-C₄H₉)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(i-C₃H₇)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -6-CH₂-3-метилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-ил-CH₂- или -6-CH₂-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-ил-CH₂-, и предпочтительно представляет собой C₁-C₈ алкиленовую группу, еще более предпочтительно C₁-C₇ алкиленовую группу, более предпочтительно -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(n-C₃H₇)-, -CH(i-C₃H₇)-, -CH(n-C₄H₉)-, -CH(i-C₄H₉)-, -CH(s-C₄H₉)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂- или -CH₂CH₂CH₂CH₂-, и наиболее предпочтительно -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(i-C₃H₇)-, -CH(n-C₄H₉)-, -CH(i-C₄H₉)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂- или -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-.

[0023]

"C₁-C₁₀ алкиленовая группа, содержащая заместитель α(заместители)" представляет собой группу, где выше-указанная "C₁-C₁₀ алкиленовая группа" содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы указанных выше заместителей α, и может представлять собой, например, -CH(CH₂SMe)-, -CH(CH₂CH₂SMe)-, -CH(CH₂Фенил)-, -CH[CH₂(4-гидроксифенил)]-, -CH[CH₂(4-имидазолил)]-, -CH(CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂OH)-, -CH[CHOH(CH₃)]-, -CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-, -CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-, -CH[CH₂CH₂CH₂(NHC(=NH)NH₂)]-, -CH(CH₂CO₂H)-, -CH(CH₂CH₂CO₂H)-, -CH₂CH₂CH₂CH(COOH)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(COOH)-, -CH₂CH(CH₂OCH₃)-, -CH₂CH[O-(4-трифторметилфенил)]CH₂-, -CH₂CH(CHO)-, -CH₂CH(3-хлорфенил)CH₂CH₂CH₂CH₂- или -CH(OH)CH₂CH(OH)-, и предпочтительно представляет собой -CH(CH₂SMe)-, -CH(CH₂CH₂SMe)-, -CH(CH₂Фенил)-, -CH[CH₂(4-гидроксифенил)]-, -CH[CH₂(4-имидазолил)]-, -CH(CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂OH)-, -CH[CHOH(CH₃)]-, -CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-, -CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-, -CH[CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂]-, -CH(CH₂CO₂H)- или -CH(CH₂CH₂CO₂H)-.

[0024]

"C₂-C₁₀ алкениленовая группа" в A, D, E, G и т.д. представляет собой линейную или разветвленную алкениленовую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, и может представлять собой, например, -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)-, -CH=CHCH₂CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂-, -CH=CHCH=CH-, -C(CH₃)=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH=CH-, -CH₂C(CH₃)=CHCH₂-, -CH₂C(CH₃)=C(CH₃)-, -CH=CHCH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH=CHCH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)CH=CHCH₂-, -CH(CH₃)C(CH₃)=CHCH₂-, -C(CH₃)=C(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH=CHCH=CHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH=CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH=CHCH=CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- или -CH(CH(CH₃)₂)-CH₂CH₂CH₂CH=CHCH₂-, и предпочтительно представляет собой C₂-C₅ алкениленовую группу, более предпочтительно C₂-C₄ алкениленовую группу, еще более предпочтительно -CH=CH-, -CH=CHCH₂-, -CH=C(CH₃)- или -CH₂CH=CH₂CH₂-, и наиболее предпочтительно -CH=CH- или -CH=CHCH₂-.

[0025]

"C₂-C₁₀ алкениленовая группа, содержащая заместитель α(заместители)" представляет собой группу, где вышеуказанная "C₁-C₁₀ алкениленовая группа" содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы указанных выше заместителей α, и представляет собой, например, -CH=C(CH₂COOH)-, -CH=CHCH(CH₂COOH)-, -C(CH₂COOH)=C(CH₃)-, -CH=CHCH₂CH(CH₂COOH)-, -CH₂CH=CHCH(NH₂)-, -CH=CHC(CH₂COOH)=CH-, -C(CH₃)=CHCH(CH₂OH)-, -CH=C(CH₂OCH₃)CH₂-, -CH₂CH=CHCH(Cl)CH₂-, -CH(CH₂Ph)CH₂CH=CH-, -CH₂C(CH₂Ph)=CHCH₂-, -CH₂C(CH₂NHCH₃)=C(CH₃)-, -CH=CHCH=CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH(CH₂COOH)-, -CH=CHCH(CH₂NMe₂)-, -CH=CHCH[CH₂NMe(CH₂Ph)]-, -CH=C(Ph)-, -CH=CHCH(3-пиридил)-, -CH=CHCH(SPh)-, -CH=CHCH(OPh)- и т.д.

[0026]

"C₂-C₁₀ алкиниленовая группа" в A, D, E, G и т.д. представляет собой линейную или разветвленную алкиниленовую группу, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, и может представлять собой, например, -C≡C-, -C≡CCH₂-, -C≡CCH₂CH₂-, -CH₂C≡CCH₂-, -C≡CC≡C-, -CH₂C≡CCH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂C≡C-, -C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)C≡CCH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)C≡CCH₂-, -CH(CH₃)C≡CCH₂-, -CH(CH₃)C≡CCH(CH₃)-, -CH₂C≡CCH=CHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂-, -CH₂C≡CCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -C≡CCH=CHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂- или -CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂C≡CCH₂-, и предпочтительно представляет собой C₂-C₅ алкиниленовую группу, более предпочтительно C₂-C₄ алкиниленовую группу, еще более предпочтительно -C≡C-, -C≡CCH₂- или -CH₂C≡CCH₂-, и наиболее предпочтительно -C≡C- или -C≡CCH₂-.

[0027]

"C₂-C₁₀ алкиниленовая группа, содержащая заместитель α(заместители)" представляет собой группу, где вышеуказанная "C₂-C₁₀ алкиниленовая группа" содержит от 1 до 3 заместителей, выбранных из группы указанных выше заместителей α, и представляет собой, например, -C≡CCH(Ph)-, -C≡CCH(OMe)CH₂-, -CH₂C≡CCH(CH₂COOH)-, -CH₂C≡CCH₂CH(CH₂COOH)-, -CH(CH₂OH)CH₂C≡C-, -C≡CCH₂CH₂CH₂CH(CH₂OH)-, -C≡CCH₂CH₂CH₂CH(CH₂NHPh)- и т.д.

[0028]

"C₁-C₆ алкильная" часть в "C₁-C₆ алкильной группе", "C₁-C₆ алкокси группе", "C₁-C₆ алкилтио группе", "C₁-C₆ галогеноалкильной группе", "C₆-C₁₀ арил C₁-C₆ алкильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", "C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкокси группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей γ", или "C₁-C₆ алкоксикарбонильной группе" и т.д. в R³, R⁴, R⁵, D, R^a1, R^a2, R^a3, G, заместителе α, заместителе β, заместителе γ и т.д. представляет собой линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и может представлять собой, например, метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, втор-пентильную, изопентильную, 2-метилбутильную, неопентильную, 1-этилпропильную, гексильную, 4-метилпентильную, 3-метилпентильную, 2-метилпентильную, 1-метилпентильную, 3,3-диметилбутильную, 2,2-диметилбутильную, 1,1-диметилбутильную, 1,2-диметилбутильную, 1,3-диметилбутильную, 2,3-диметилбутильную или 2-этилбутильную группу, и предпочтительно представляет собой C₁-C₅ алкильную группу, более предпочтительно C₁-C₄ алкильную группу, еще более предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу или изобутильную группу, и наиболее предпочтительно метильную группу, этильную группу или пропильную группу.

[0029]

Часть, представляющая собой "C₆-C₁₀ арил, необязательно содержащий от 1 до 5 заместителей β или заместителей γ" в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β" в R³, R⁴, R⁵, D, R^a1, R^a3, G, заместителе α(заместителях) и т.д., в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей γ" в заместителе β(заместителях) и т.д. или в "C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β" в R³, R⁴, R⁵, R^a1, R^a3 и т.д., представляет собой ароматическую углеводородную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода и необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β или заместителей γ, и может представлять собой, например, фенильную, инденильную или 1- или 2-нафтильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β или заместителей γ, и предпочтительно представляет собой фенильную группу или 1- или 2-нафтильную группу, необязательно содержащую от 1 до 3 заместителей β или заместителей γ, и наиболее предпочтительно фенильную группу, необязательно содержащую заместитель β(заместители) или заместитель γ(заместители).

[0030]

"C₁-C₆ галогеноалкильная группа" в D, G, заместителе β, заместителе γ и т.д. представляет собой группу, в которой вышеуказанная "C₁-C₆ алкильная группа" замещена атомом(атомами) галогена, и может представлять собой, например, фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, хлорметильную, дихлорметильную, трихлорметильную, бромметильную, иодметильную, 2-фторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2-хлорэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 2-бромэтильную, 2,2-дибромэтильную, 2-иодэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную или 6-иодгексильную группу, и предпочтительно представляет собой фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, дихлорметильную, 2-фторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 2-хлорэтильную, 2,2,2-трихлорэтильную, 3-хлорпропильную, 4-фторбутильную или 6-иодгексильную группу, более предпочтительно фторметильную, дифторметильную, трифторметильную, 2-фторэтильную, 2,2,2-трифторэтильную, 3-хлорпропильную или 4-фторбутильную группу, и наиболее предпочтительно трифторметильную группу.

[0031]

"C₃-C₁₀циклоалкильная группа" в D, G и т.д. представляет собой 3-10-членную насыщенную циклическую углеводородную группу, которая необязательно является конденсированной, и может представлять собой, например, циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную, циклогептильную, норборнильную или адамантильную группу, и предпочтительно представляет собой циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную, циклогексильную или норборнильную группу, более предпочтительно циклопропильную, циклобутильную, циклопентильную или циклогексильную группу, и наиболее предпочтительно циклопропильную, циклобутильную или циклогексильную группу.

[0032]

Часть, представляющая собой "галоген" в "атоме галогена" в заместителе β, заместителе γ и т.д. или в "C₁-C₆ галогеноалкильной группе" в D, G, заместителе β, заместителе γ и т.д. может представлять собой, например, атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода, и предпочтительно представляет собой атом фтора, атом хлора или атом брома, и более предпочтительно атом фтора или атом хлора.

[0033]

Кольцо в "C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группе, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α", содержащейся в A, D, E и G, представляет собой, например, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, бицикло[4,4,0]декан или бицикло[2,2,1]гептан, и предпочтительно циклопентан, циклогексан или циклогептан.

[0034]

Кольцо в "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группе, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β", содержащейся в A, D, E и G, представляет собой, например, бензол или нафталин, и предпочтительно бензол.

[0035]

Гетероциклическое кольцо в "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", содержащейся в A, D, E и G, представляет собой, например, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиридин, пиримидин, пиразин, предпочтительно пиррол, имидазол, пиридин, пиримидин или пиразин, и наиболее предпочтительно имидазол, пиридин или пиразин.

[0036]

Гетероциклическое кольцо в "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", содержащейся в A, D, E и G, может представлять собой, например, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, гексаметиленоксид, пирролидин, пиперидин, гексаметилен имин, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран, гексаметиленсульфид, морфолин, 1,2-оксатиолан, 1,4-диоксан или пиперазин, предпочтительно может представлять собой тетрагидрофуран, тетрагидропиран, пирролидин, пиперидин, гексаметилен имин, тетрагидротиофен, морфолин, 1,4-диоксан или пиперазин, и более предпочтительно может представлять собой тетрагидрофуран, пирролидин, пиперидин, морфолин, 1,4-диоксан или пиперазин, и наиболее предпочтительно пирролидин, пиперидин или пиперазин.

[0037]

Гетероциклическое кольцо в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", содержащейся в D, G и заместителе α, представляет собой, например, фуран, пиррол, тиофен, имидазол, пиридин, пиримидин или пиразин, предпочтительно фуран, пиррол, имидазол, пиридин, пиримидин или пиразин, более предпочтительно пиррол, имидазол, пиридин, пиримидин или пиразин, и наиболее предпочтительно имидазол, пиридин или пиразин.

[0038]

"Группа, имеющая формулу -N(R^a1)(R^a2), где R^a1 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, и R^a2 представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу", содержащаяся в D, G и заместителе α, представляет собой, например, -NH₂, -NHCH₃, -NHC₂H₅, -NH(n-C₃H₇), -NH(i-C₃H₇), -NH(n-C₄H₉), -NH(i-C₄H₉), -NH(s-C₄H₉), -NH(n-C₅H₁₁), -NH(n-C₆H₁₃), -N(C₂H₅)₂, -NH(Ph), -NCH₃(Ph), -NC₂H₅(CH₂Ph), -NH(3,5-ди-метил-4-гидроксифенил), -NH(3-хлорфенил) и т.д.

[0039]

Гетероциклическая группа, где "D может, вместе с -NR⁵- в B, образовывать гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота", содержащаяся в D, представляет собой ненасыщенную или насыщенную гетероциклическую группу, и представляет собой, например, имидазолильную группу, пиррольную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу, и предпочтительно имидазолильную группу, пирролидинильную группу, пиперидинильную группу или морфолинильную группу.

[0040]

Одним из отличительных признаков в каротеноидом производном (I) по настоящему изобретению является содержание одной или нескольких из групп -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, -NR⁴CONR⁵-, где R⁴иR⁵ имеют значение, определенное выше, и -SO₃H в любом одном или обоих R¹ и R². Конкретное местоположение этих групп в B и/или D в группе "(a)-CO-A-B-D", F в группе "(b) -CO-E-F", G в группе "(c) -CO-G" и т.д., при условии, что G может содержать или не содержать любую из этих групп.

[0041]

Фраза, что "по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (a) и (b), а другой представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из (a), (b), (c), и атома водорода" в настоящем изобретении означает, что R¹иR² не включает комбинацию (c) и (c), (c) и H или H и H, соответственно, и, в частности, R¹иR² состоят из комбинации (a) и (a), (a) и (b), (a) и (c), (a) и H, (b) и (b), (b) и (c) или (b) и H, соответственно.

[0042]

(R-1): По меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F, а другой представляет собой (a): -CO-A-B-D, (b): -CO-E-F, (c): -CO-G или атом водорода.

[0043]

(R-2): Предпочтительно, по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F, а другой представляет собой атом водорода.

[0044]

(R-3): более предпочтительно, R¹и R² являются одинаковыми или отличными друг от друга, и каждый представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F.

(R-4): наиболее предпочтительно, R¹иR² являются одинаковыми, и каждый представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F.

[0045]

(X-1): X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, и (X-2): предпочтительно, X представляет собой карбонильную группу.

[0046]

"Двухвалентная группа, состоящая из 1-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi)" в A в "(a): -CO-A-B-D" означает двухвалентную группу, состоящую из одной (, двух) или более групп, выбранных из группы, состоящей из двухвалентных (i) - (xi), где общее количество (i) - (xi) групп составляет от 1 до 10, и (i) - (xi) группы связываются линейно.

[0047]

(A-1): A, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой двухвалентную группу, которая состоит из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iii) "C₂-C₁₀ алкиниленовой группы, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (ix) "C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0048]

(A-2): Предпочтительно A, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой двухвалентную группу, которая состоит из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше, (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β(заместители), описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0049]

(A-3): Более предпочтительно, A, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой двухвалентную группу, которая состоит из 1-6 одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0050]

(A-4): Более предпочтительно, A, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-6 одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0051]

(A-5): Наиболее предпочтительно, A, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-6 одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0052]

A представляет собой, например,

-CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(n-C₃H₇)-, -CH(i-C₃H₇)-, -CH(n-C₄H₉)-, -CH(i-C₄H₉)-, -CH(s-C₄H₉)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -6-CH₂-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-ил-CH₂-, -CH(CH₂SCH₃)-, -CH(CH₂CH₂SCH₃)-, -CH(CH₂фенил)-, -CH[CH₂(4-гидроксифенил)]-, -CH[CH₂(4-имидазолил)]-, -CH(CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂OH)-, -CH[CHOH(CH₃)]-, -CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-, -CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-, -CH[CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂]-, -CH(CH₂CO₂H)-, -CH(CH₂CO₂Bu^t)-, -CH(CH₂CH₂CO₂H)-, -CH(CH₂CH₂CO₂Bu^t)-, -CH(NH₂)CH₂-, -CH(COOH)-, -CH(COOH)CH₂-, -CH(CH₂SCH₃)CH₂-, -CH(CH₂S-н-гексил)-, -CH(CH₂-2-имидазолил)-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(i-C₃H₇)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(4-метоксифенил)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(n-C₄H₉)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(n-C₄H₉)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(OH)CH₂NHCH₂CH₂-, -CH₂NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(i-C₃H₇)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(CH₃)CH₂NHCH₂-, -CH₂N(Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(4-Cl-Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(4-Cl-3-CH₃-Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂-, -CH₂CH(OH)CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH₂CH₂COCH₂CH₂-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(CH₂CH₃)-, -N(CH₂CH₂CH₃)-, -N(CH₂CH₂Ph)-, -N(i-C₃H₇)-, -N(CH₂CH₂CH₂CH₃)-, -N(i-C₄H₉)-, -N(s-C₄H₉)-, -N(Ph)-, -N(3-бром-Ph)-, -N(3-нитро-Ph)-, -N(4-этил-Ph)-, -N(4-бутил-Ph)-, -N(4-хлор-Ph)-, -N(3-хлор-Ph)-, -N(2-хлор-Ph)-, -N(4-фтор-Ph)-, -N(4-бензил-Ph)-, -N(2,4-дихлор-Ph)-, -N(4-трифторметил-Ph)-, -N(4-гидрокси-Ph)-, -N(4-циано-Ph)-, -N(4-Ph-Ph)-, -N(4-CHO-Ph)-, -N(4-карбамоил-Ph)-, -N(4-амино-Ph)-, -N(3-(N,N-диметиламино)-Ph)-, -N(4-Me-Ph-Ph)-, -N(4-бензилокси-Ph)-, -N(4-этоксикарбонил-Ph)-, -N(4-карбокси-Ph)-, -N(3-карбокси-Ph)-, -N(2-карбокси-Ph)-, -N(CH₂Ph)-, -N(4-карбоксифенилметил)-,

[0053]

[0054]

-NHCH₂CONHCH₂CH₂-, -N(CH₃)CH₂CONHCH₂CH₂-, -N(CH₂Ph)CH₂CONHCH₂CH₂-, -NHCH₂CON(CH₃)CH₂CH₂-, -NHCH₂CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CONHCH₂CH₂-, -CH₂COCH₂SCH₂-, -CH(CH₂CH₂SCH₃)CONHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-, -NHCH₂CH₂CH₂CH₂CH(COOH)-, -NHCH₂CH₂CH₂CH(COOH)-, -NHCH₂CH₂CH(COOC₂H₅)-, -NHCH₂CH₂CH₂CH(COOC₂H₅)- и т.д.

[0055]

(B-1): B, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой, например, -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(CH₃)CON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH-, -N(n-C₄H₉)CONH-, -N(n-C₆H₁₃)CONH-, -N(n-C₄H₉)CON(CH₃)-, -N(Ph)CONH-, -NHCON(4-хлорфенил)-, -NHCON(CH₂фенил)-, -N(i-C₃H₇)CON(4-метоксифенил)-, -N(4-хлорфенил)CON(4-метоксифенил)-, группы, описанные ниже:

[0056]

и т.д.

[0057]

(B-2): Предпочтительно, B, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH―, -N(CH₃)CONH―, -NHCON(CH₃)―, -N(CH₃)CON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH-, -N(n-C₄H₉)CONH-, -N(n-C₆H₁₃)CONH-, -N(n-C₄H₉)CON(CH₃)-, группы, описанные ниже:

[0058]

и т.д.

[0059]

(B-3): Более предпочтительно, B, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH―, -N(CH₃)CONH―, -NHCON(CH₃)―, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH- и т.д.

[0060]

(B-4): Наиболее предпочтительно, B, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH―, -N(CH₃)CONH―, -NHCON(CH₃)―, -N(C₂H₅)CONH- и т.д.

[0061]

"Одновалентная группа, состоящая из 0-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi), и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) - (xxiv)", в D в "(a): -CO-A-B-D" означает одновалентную группу (из которой состоит связь), выбранную из группы, состоящей из (xiii) - (xxiv), или одновалентную группу, образованную путем связывания концевой части двухвалентной группы, которая состоит из одной (, двух) или более групп, выбранных из группы, состоящей из двухвалентных (i) - (xi), где общее количество (i) - (xi) групп составляет от 1 до 10, и (i) - (xi) группы связываются линейно с группой, выбранной из одновалентных (xiii) - (xxiv).

[0062]

(D-1): D, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 10-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы", (iii) "C₂-C₁₀ алкиниленовой группы", (iv) "формулы -NR³-", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viib) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β", (ix) "C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ";

и группы, выбранной из группы, состоящей из

(xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе" выше, (xv) галогеноалкильной группы, описанной в "C₁-C₆ галогеноалкильной группе", (xvi) циклоалкильной группы, описанной в "C₃-C₁₀ циклоалкильной группе", (xviia) арильной группы, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы,

и включает, например, одновалентную группу, образованную путем связывания одной группы, выбранной из группы, состоящей из

(xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xv) галогеноалкильной группы, описанной в "C₁-C₆ галогеноалкильной группе", (xvi) циклоалкильной группы, описанной в "C₃-C₁₀ циклоалкильной группе", (xviia) арильной группы, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что, когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы,

с концевой частью двухвалентной группы, показанной в A (A-1).

[0063]

(D-2): Предпочтительно, D, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из от 0 до 6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше";

и группы, выбранной из группы, состоящей из

(xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0064]

(D-3): Более предпочтительно, D, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше";

и группы, выбранной из группы, состоящей из

(xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0065]

(D-4): Еще более предпочтительно, D, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше";

и группы, выбранной из группы, состоящей из

(xiii) атома водорода, (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", описанных выше, (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0066]

(D-5): Наиболее предпочтительно, D, содержащийся в "(a): -CO-A-B-D", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из

(i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше";

и группы, выбранной из группы, состоящей из

(xiii) атома водорода, (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0067]

D представляет собой, например, атом водорода, -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂CONHCH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂CONHCH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH, -CH(CH₂SCH₃)COOH, -CH(CH₂CH₂SCH₃)COOH, -CH(CH₂фенил)COOH, -CH[CH₂(4-гидроксифенил)]COOH, -CH[CH₂(4-имидазолил)]COOH, -CH(CH₂CONH₂)COOH, -CH(CH₂CH₂CONH₂)COOH, -CH(CH₂OH)COOH, -CH[CHOH(CH₃)]COOH, -CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)COOH, -CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)COOH, -CH[CH₂CH₂CH₂NHC(=NH)NH₂]COOH, -CH(CH₂CO₂H)COOH, -CH(CH₂CO₂Bu^t)COOH, -CH(CH₂CH₂CO₂H)COOH, -CH(CH₂CH₂CO₂Bu^t)COOH, -CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, -CH(COOH)CH₃, -CH₂CH₂SO₃H, -CH₂CH₂CH₂SO₃H, -CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂, -CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)COOH, -CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂CH₂CH₂CH₂OH, -CH₂PO₃H, -CH₂CONHCH₂COOH, -CH₂CONHCH(CH₂CH₂SCH₃)COOH, -CH₂CONHCH[CH₂(4-имидазолил)]COOH, -CH₂CONHCH(CH₂CONH₂)COOH, -CH₂CONHCH(CH₂CH₂CONH₂)COOH, -CH₂CH₂CONHCH₂COOH, -CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂SCH₃)COOH, -CH₂CH₂CONHCH[CH₂(4-имидазолил)]COOH, -CH₂CH₂CONHCH(CH₂CONH₂)COOH, -CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂CONH₂)COOH, -CH₂CH₂CH₂CONHCH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂SCH₃)COOH, -CH₂CH₂CH₂CONHCH[CH₂(4-имидазолил)]COOH, -CH₂CH₂CH₂CONHCH(CH₂CONH₂)COOH, -CH₂CH₂CH₂CONHCH(CH₂CH₂CONH₂)COOH, -6-CH₂-3-этилбицикло-[3,2,0]гепта-3-ен-6-ил-CH₂COOH и группы, описанные ниже, образованные вместе с -NR⁵- в B:

[0068]

или .

[0069]

"Двухвалентная группа, состоящая из 1-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi)" в E в "(b): -CO-E-F" означает двухвалентную группу, которая состоит из одной (,двух) или более групп, выбранных из группы, состоящей из двухвалентных (i) - (xi), где общее количество групп (i) - (xi) составляет от 1 до 10, и группы (i) - (xi) связываются не-разветвленно и линейно.

[0070]

(E-1): E, содержащийся в "(b): -CO-E-F", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iii) "C₂-C₁₀ алкиниленовой группы, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (ix) "C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0071]

(E-2): Предпочтительно E, содержащийся в "(b): -CO-E-F", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из от 1 до 6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0072]

(E-3): Более предпочтительно E, содержащийся в "(b): -CO-E-F", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше".

[0073]

(E-4): Еще более предпочтительно E, содержащийся в "(b): -CO-E-F", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанный выше".

[0074]

(E-5): Наиболее предпочтительно E, содержащийся в "(b): -CO-E-F", представляет собой двухвалентную группу, состоящую из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (vi) "карбонильной группы" и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанный выше".

[0075]

E представляет собой, например, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH(n-C₃H₇)-, -CH(i-C₃H₇)-, -CH(n-C₄H₉)-, -CH(i-C₄H₉)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -6-CH₂-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-ил-CH₂-, -CH(CH₂CH₂SCH₃)-, -CH(CH₂фенил)-, -CH[CH₂(4-гидроксифенил)]-, -CH[CH₂(4-имидазолил)]-, -CH(CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂CH₂CONH₂)-, -CH(CH₂OH)-, -CH[CHOH(CH₃)]-, -CH(CH₂CO₂H)-, -CH(COOH)CH₂-, -CH(CH₂SCH₃)-, -CH(CH₂S-н-гексил)-, -CH₂CH₂NHCH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(i-C₃H₇)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(4-метоксифенил)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(i-C₃H₇)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂N(CH₃)S(O)₂CH₂CH₂-, -CH₂N(Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(4-Cl-Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(4-Cl-3-CH₃-Ph)CH₂CH₂-, -CH₂N(CH₂Ph)CH₂CH₂-, -CH₂CH₂N(CH₂Ph)COCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂SCH₂-, -CH₂CH(OH)CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂S(O)₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂S(O)₂CH₂-, -CH₂COCH₂-, -CH₂CH₂COCH₂CH₂-,

[0076]

[0077]

-NHCH₂CONHCH₂CH₂-, -N(CH₃)CH₂CONHCH₂CH₂-, -N(CH₂Ph)CH₂CONHCH₂CH₂-, -NHCH₂CON(CH₃)CH₂CH₂-, -NHCH₂CH₂SCH₂CH₂-, -CH₂CH₂CONHCH₂CH₂-, -CH(CH₂CH₂SCH₃)CONHCH₂CH₂- и т.д.

[0078]

"Одновалентная группа, состоящая из 0-10 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) - (xi); и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) - (xxiv)", в G в "(c): -CO-G" означает одновалентную группу (из которой состоит связь), выбранную из группы, состоящей из (xiii) - (xxiv), или одновалентную группу, образованную путем связывания концевой части двухвалентной группы, состоящей из одной (,двух) или более групп, выбранных из группы, состоящей из двухвалентных (i) - (xi), где общее количество групп (i) - (xi) составляет от 1 до 10 и группы (i) - (xi) связываются линейно,

с одновалентной группой, выбранной из группы, состоящей из одновалентных (xiii) - (xxiv).

[0079]

(G-1): G, содержащийся в "(c): -CO-G", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы", (iii) "C₂-C₁₀ алкиниленовой группы", (iv) "формулы -NR³-", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β", (ix) "C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ"; и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xv) галогеноалкильной группы, описанной в "C₁-C₆ галогеноалкильной группе", (xvi) циклоалкильной группы, описанной в "C₃-C₁₀ циклоалкильной группе", (xviia) арильной группы, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0080]

(G-2): Предпочтительно, G, содержащийся в "(c): -CO-G", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", описанной выше, (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы", (iii) "C₂-C₁₀ алкиниленовой группы", (iv) "формулы -NR³-", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β", (ix) "C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ";

и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xvi) циклоалкильной группы, описанной в "C₃-C₁₀ циклоалкильной группе", (xviia) арильной группы, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0081]

(G-3): Более предпочтительно G, содержащийся в "(c): -CO-G", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", описанной выше, (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы", (iv) "формулы -NR³-", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ";

и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviia) арильной группы, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0082]

(G-4): Еще более предпочтительно G, содержащийся в "(c): -CO-G", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", описанной выше, (iv) "формулы -NR³-", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ";

и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviia) арильной группы, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0083]

(G-5): Еще более предпочтительно G, содержащийся в "(c): -CO-G", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", описанной выше, (iv) "формулы -NR³-", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ";

и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0084]

(G-6): Наиболее предпочтительно G, содержащийся в "(c): -CO-G", представляет собой одновалентную группу, состоящую из двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", описанной выше, (iv) "формулы -NR³-", (vi) "карбонильной группы", (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ";

и группы, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0085]

Когда каротеноидное производное (I) по настоящему изобретению содержит кислотную группу(группы) (например, карбокси группу, сульфо группу или фосфо группу) и/или основную группу(группы) (например, амино группу, гуанидильную группу или уреидо группу) в молекуле, его можно преобразовать в фармацевтически приемлемую соль путем воздействия кислоты и/или основания в соответствии с обычным способом. Такая соль может представлять собой, например, соль щелочного металла, такую как натриевую соль, калиевую соль и литиевую соль; соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая соль и магниевая соль; соль металла, такую как соль алюминия, соль железа, соль цинка, соль меди, соль никеля, соль кобальта и т.д.; соль амин, такую как соль аммония, соль трет-октиламина, соль дибензиламина, соль морфолина, соль глюкозамина, соль фенилглициналкилового эфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль диэтиламина, соль триэтиламина, соль дициклогексиламина, соль N,N'-дибензилэтилендиамина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль диэтаноламина, соль N-бензил-N-фенетиламина, соль пиперазина, соль тетраметиламмония и соль трис(гидроксиметил)-аминометана; соль аминокислоты, такую как соль лизина, соль орнитина и соль аргинина; соль галогенводородной кислоты, такую как соль фтористоводородной кислоты, соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты и соль иодистоводородной кислоты; соль азотной кислоты; соль перхлорной кислоты; соль серной кислоты; соль фосфорной кислоты; соль сульфоновой кислоты, такую как соль метансульфоновой кислоты, соль трифторметансульфоновой кислоты, соль этансульфоновой кислоты, соль бензолсульфоновой кислоты и соль п-толуолсульфоновой кислоты; соль карбоновой кислоты, такую как соль уксусной кислоты, соль яблочной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты, соль винной кислоты, соль щавелевой кислоты и соль малеиновой кислоты; или соль аминокислоты, такую как соль глутаминовой кислоты и соль аспарагиновой кислоты, и предпочтительно представляет собой соль щелочного металла, соль щелочно-земельного металла, соль амина, соль галогенводородной кислоты, соль азотной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль сульфоновой кислоты, соль карбоновой кислоты или соль аминокислоты, и более предпочтительно соль натрия, соль калия, соль лития, соль кальция, соль магния, соль аммония, соль морфолина, соль глюкозамина, соль фенилглициналкилового эфира, соль этилендиамина, соль N-метилглюкамина, соль гуанидина, соль хлорпрокаина, соль прокаина, соль тетраметиламмония, соль лизина, соль хлористоводородной кислоты, соль бромистоводородной кислоты, соль азотной кислоты, соль серной кислоты, соль фосфорной кислоты, соль метансульфоновой кислоты, соль п-толуолсульфоновой кислоты, соль уксусной кислоты, соль яблочной кислоты, соль фумаровой кислоты, соль янтарной кислоты, соль лимонной кислоты, соль винной кислоты, соль щавелевой кислоты, соль малеиновой кислоты, соль орнитина, соль глутаминовой кислоты или соль аспарагиновой кислоты. Кроме того, когда аминогруппа присутствует в молекуле, ее можно преобразовать в четвертичную аммониевую соль путем алкилирования в соответствии с обычным способом, и такая четвертичная аммониевая соль также включена в каротеноидное производное (I) по настоящему изобретению.

[0086]

Когда каротеноидное производное (I) по настоящему изобретению содержит карбокси группу, его можно преобразовать в фармацевтически приемлемый сложный эфир или амид в соответствии с обычным способом (реакция конденсации карбоновой кислоты со спиртом или амином), путем взаимодействия соединения (I) или его активного производного (например, хлорангидрида кислоты, смешанного ангидрида кислоты и т.д.) с соответствующим спиртом (например, C₁-C₆спиртом и т.д.), его активным производным (например, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильным производным, (пивалоилокси)метильным производным, фталидильным производным, (изопропоксикарбонил)оксиметильным производным и т.д.), аммиаком или соответствующим амином (например, моно- или ди-C₁-C₆ алкиламином и т.д.); путем взаимодействия сложноэфирного производного соединения (I) с соответствующим спиртом (например, C₁-C₆спиртом и т.д.) (реакция переэтерификации) или аммиаком или соответствующим амином (например, моно- или ди-C₁-C₆ алкиламином и т.д.) (реакция амидирования); или путем взаимодействия соли щелочного металла соединения (I) с соответствующим галогенидным производным (например, C₁-C₆ алкил хлоридом или бромидом, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метил хлоридом или бромидом, (пивалоилокси)метил хлоридом или бромидом, фталидил хлоридом или бромидом, [(изопропоксикарбонил)окси]метил хлоридом или бромидом и т.д.).

[0087]

Сложный эфир каротеноидного соединения по настоящему изобретению может представлять собой, например, C₁-C₆ алкиловый сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, втор-бутиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир, пентиловый сложный эфир и гексиловый сложный эфир; C₃-C₆циклоалкиловый сложный эфир, такой как циклопентиловый сложный эфир и циклогексиловый сложный эфир; C₆-C₁₀ ариловый сложный эфир, такой как фениловый сложный эфир и нафтиловый сложный эфир; C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкиловый сложный эфир, такой как бензиловый сложный эфир, фенетиловый сложный эфир, α-метилбензиловый сложный эфир, 3-фенилпропиловый сложный эфир, 4-фенилбутиловый сложный эфир, 6-фенил-гексиловый сложный эфир, дифенилметиловый сложный эфир и трифенилметиловый сложный эфир; или сложный эфир, который гидролизуется в живом организме, такой как (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, (пивалоилокси)метиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, [(изопропоксикарбонил)окси]метиловый сложный эфир, [(цикло-гексилоксикарбонил)окси]метиловый сложный эфир и 1-[(цикло-гексилоксикарбонил)окси]этиловый сложный эфир.

[0088]

Предпочтительно, сложный эфир каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, изопропиловый сложный эфир, бутиловый сложный эфир, гексиловый сложный эфир, циклопентиловый сложный эфир, циклогексиловый сложный эфир, дифенилметиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, (пивалоилокси)метиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, [(iso-пропоксикарбонил)окси]метиловый сложный эфир, [(циклогексилокси-карбонил)окси]метиловый сложный эфир или 1-[(циклогексилокси-карбонил)окси]этиловый сложный эфир.

[0089]

Более предпочтительно, сложный эфир каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, пропиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, (пивалоилокси)метиловый сложный эфир, фталидиловый сложный эфир, [(изопропоксикарбонил)окси]метиловый сложный эфир, [(циклогексилокси-карбонил)окси]метиловый сложный эфир или 1-[(циклогексилокси-карбонил)окси]этиловый сложный эфир.

[0090]

Еще более предпочтительно, сложный эфир каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир, [(циклогексилоксикарбонил)окси]метиловый сложный эфир или 1-[(цикло-гексилоксикарбонил)окси]этиловый сложный эфир.

[0091]

Наиболее предпочтительно, сложный эфир каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый сложный эфир или 1-[(цикло-гексилоксикарбонил)окси]этиловый сложный эфир.

[0092]

Амид каротеноидного соединения по настоящему изобретению может представлять собой, например, амид (-CONH₂); моно-C₁-C₆ алкиламид или моно-C₃-C₆ циклоалкиламид, такой как N-метиламид, N-этиламид, N-пропиламид, N-изопропиламид, н-бутиламид, N-втор-бутиламид, N-трет-бутиламид, N-пентиламид, N-гексиламид, N-циклопропиламид, N-циклопентиламид и N-циклогексиламид; или ди-C₁-C₆ алкиламид, N-C₁-C₆ алкил-N-C₃-C₆ циклоалкиламид или ди-C₃-C₆ циклоалкиламид, такой как N,N-диметиламид, N,N-диэтиламид, N,N-дипропиламид, N,N-диизопропиламид, N-метил-N-этиламид, N-метил-N-пропиламид, N-метил-N-бутиламид, N-этил-N-пропиламид, N-этил-N-бутиламид, н-бутил-N-циклопентиламид, N-этил-N-циклопропиламид и N,N-дициклогексиламид.

[0093]

Предпочтительно, амид каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой амид (-CONH₂); N-метиламид, N-этиламид, N-пропиламид, N-изопропиламид, н-бутиламид, N-циклопентиламид; N,N-диметиламид, N,N-диэтиламид, N,N-дипропиламид, N-метил-N-этиламид или N-метил-N-пропиламид.

[0094]

Более предпочтительно, амид каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой амид (-CONH₂), N-метиламид, N-этиламид, N,N-диметиламид, N,N-диэтиламид, N-метил-N-этиламид или N-метил-N-пропиламид.

Наиболее предпочтительно, амид каротеноидного соединения по настоящему изобретению представляет собой амид (-CONH₂), N-метиламид, N-этиламид, N,N-диметиламид или N,N-диэтиламид.

[0095]

Сольват, полученное путем абсорбции рестворителем вещество и поверхностно-связанное с растворителем вещество соединения (I) по настоящему изобретению также включены в настоящее изобретение. Такое вещество может быть образовано, например, при оставлении на воздухе или путем сушки и перекристаллизации из раствора. Примеры растворителя включают органический растворитель, такой как спирт, ацетон, гексан и т.д., и воду.

[0096]

Кроме того, когда соединение (I) по настоящему изобретению демонстрирует различные кристаллические формы в результате осаждения кристаллов, перекристаллизации и т.д., такие кристаллические формы и не-кристаллические формы (аморфные) также все включены в настоящее изобретение. Кроме того, те формы, которые частично содержат полимерное или органическое соединение, обычно используемые для получения лекарственного средства, чтобы можно было легко получить некристаллическую форму, также включены в настоящее изобретение.

Кроме того, соединение, которое метаболизируется в живом организме и преобразуется в соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, которое представляет собой так называемое пролекарство, также включено в настоящее изобретение.

[0097]

Кроме того, соединение (I) по настоящему изобретению имеет оптический изомер. То есть, когда соединение (I) по настоящему изобретению содержит хиральный атом углерода или сульфоксидную группу, присутствует пространственный изомер в R конфигурации или S конфигурации. Кроме того, геометрический цис или транс изомер присутствует на основании ненасыщенной двойной связи. Каждый из них или соединение, состоящее из них в любом соотношении, также включены в настоящее изобретение. Когда оптический изомер и/или пространственный изомер соединения (I) по настоящему изобретению имеют значение для действия лиганда в живом организме, они могут быть выбраны произвольно. Такой пространственный изомер можно получить путем синтеза соединения (I) с использованием оптически-разделенного исходного соединения или, если желательно, оптического разделения синтезированного соединения (I) с использованием обычного способа оптического разделения или выделения.

[0098]

Предпочтительные соединения из соединений (I) по настоящему изобретению показаны ниже.

(I)

[0099]

Соединение (I) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой (T-1), где

(X-1): X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу,

(R-1): по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой (a): -CO-A-B-D, (b): -CO-E-F или (c): -CO-G, и другой представляет собой (a), (b), (c) или атом водорода (и другой представляет собой (a): -Z-CO-A-B-U, (b): -CO-E-F, (c): -CO-G или атом водорода),

(A-1): A представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), (ii) C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше, (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовой группы, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше, (iv) -NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viia) формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α, описанных выше, (x) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше,

[0100]

(B-1): B представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(CH₃)CON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH-, -N(n-C₄H₉)CONH-, -N(n-C₆H₁₃)CONH-, -N(n-C₄H₉)CON(CH₃)-, -N(Ph)CONH-, -NHCON(4-хлорфенил)-, -NHCON(CH₂Фенил)-, -N(i-C₃H₇)CON(4-метоксифенил)-, -N(4-хлорфенил)CON(4-метоксифенил)- или группу, выбранную из групп, описанных ниже:

[0101]

[0102]

(D-1): D представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, состоящей из 10-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), (ii) C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α( заместители), (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовой группы, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) группы, имеющей формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viib) формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α, (x) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ,

с одновалентной группой, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) C₁-C₆ алкильной группы, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (xv) C₁-C₆ галогеноалкильной группы, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (xvi) C₃-C₁₀ циклоалкильной группы, (xviia) C₆-C₁₀ арильной группы, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β, (xviii) 5-7-членной кольцевой гетероарильной группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, (xix) группы, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2), где R^a1 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, и R^a2 представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы; и

D может образовывать, вместе с -NR⁵- в B, гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота,

[0103]

(E-1): E представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу и необязательно содержит заместитель α(заместители), (ii) C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовой группы, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) -NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viia) формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентной и ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной кольцевой углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α, (x) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ,

F представляет собой (xxiii) сульфо группу, и

[0104]

(G-1): G представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, полученной путем объединения 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи, и необязательно содержит заместитель α(заместители), (ii) C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iii) C₂-C₁₀ алкиниленовой группы, где алкиниленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) группы, имеющей формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viia) группы, имеющей формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, (ix) C₅-C₁₀ двухвалентной и насыщенной циклической углеводородной группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей α, (x) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ,

с одновалентной группой, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) C₁-C₆ алкильной группы, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (xv) C₁-C₆ галогеноалкильной группы, где алкильная группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (xvi) C₃-C₁₀ циклоалкильной группы, (xviia) C₆-C₁₀ арильной группы, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β, (xviii) 5-7-членной кольцевой гетероарильной группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, (xix) группы, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2), где R^a1 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, и R^a2 представляет собой атом водорода или C₁-C₆ алкильную группу, (xx) гидрокси группы, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы.

[0105]

Более предпочтительно, соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой (T-2), где

(X-2): X представляет собой карбонильную группу,

(R-1): по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F, а другой представляет собой (a): -CO-A-B-D, (b): -CO-E-F, (c): -CO-G или атом водорода,

(A-2): A представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше",

[0106]

(B-1): B представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(CH₃)CON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH-, -N(n-C₄H₉)CONH-, -N(n-C₆H₁₃)CONH-, -N(n-C₄H₉)CON(CH₃)-, -N(Ph)CONH-, -NHCON(4-хлорфенил)-, -NHCON(CH₂Фенил)-, -N(i-C₃H₇)CON(4-метоксифенил)-, -N(4-хлорфенил)CON(4-метоксифенил)- или группу, описанную ниже:

[0107]

[0108]

(D-2): D представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, состоящей из 10-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), (ii) C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) группы, имеющей формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей βв арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viib) группы, имеющей формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, (viii) C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, (x) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ,

с группой, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxi) формильной группы, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы (на конце двухвалентной группы, показанной выше в -A(A-2)-B(B-1)-),

[0109]

(E-2): E представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β, описанных выше", (x) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой гетероариленовой группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше" и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше",

F представляет собой (xxiii) сульфо группу, и

[0110]

(G-2): G представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы", (iv) "формулы -NR³-" (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-" (viii) "C₆-C₁₀ двухвалентной ариленовой группы, необязательно содержащей от 1 до 4 заместителей β", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", с (xiii) атомом водорода, (xiv) алкильной группой, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviia) арильной группой, описанной в "C₆-C₁₀ арильной группе, необязательно содержащей от 1 до 5 заместителей β, описанных выше", (xviii) гетероарильной группой, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше", (xix) амино группой, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группой, (xxi) формильной группой, (xxii) карбокси группой, (xxiii) сульфо группой и (xxiv) фосфо группой.

[0111]

Еще более предпочтительно, соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой (T-3), где

(X-2): X представляет собой карбонильную группу,

(R-2): по меньшей мере один из R¹ и R² представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F, а другой представляет собой (a): -CO-A-B-D, (b): -CO-E-F или атом водорода,

(A-3); A представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше",

(B-2): B представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(CH₃)CON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH-, -N(n-C₄H₉)CONH-, -N(n-C₆H₁₃)CONH-, -N(n-C₄H₉)CON(CH₃)- или группу, описанную ниже:

[0112]

[0113]

(D-3): D представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), (ii) C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) группы, имеющей формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viib) группы, имеющей формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2 и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ,

с группой, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xiv) алкильной группы, описанной в "C₁-C₆ алкильной группе", (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, этот атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы (на конце двухвалентной группы, образованной аналогично вышеуказанным A(A-3) и B(B-2)),

(E-3); E представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (ii) "C₂-C₁₀ алкениленовой группы, где алкениленовая группа является линейной или разветвленной и необязательно содержит заместитель α(заместители), описанный выше", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше ", и

F представляет собой (xxiii) сульфо группу.

[0114]

Еще более предпочтительно, соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой (T-4), где

(X-2): X представляет собой карбонильную группу,

(R-3): R¹иR² являются одинаковыми или отличными друг от друга и каждый представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F, (A-4): A представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (v) "атома кислорода", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше",

(B-3): B представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH- или -N(i-C₃H₇)CONH-,

[0115]

(D-4): D представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, состоящей из 0-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) группы, имеющей формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β в арильной части группы, (v) атома кислорода, (vi) карбонильной группы, (viib) группы, имеющей формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, с группой, выбранной из группы, состоящей из (xiii) атома водорода, (xviii) гетероарильной группы, описанной в "5-7-членной кольцевой гетероарильной группе, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы (на конце двухвалентной группы, показанной выше в -A(A-4)-B(B-3)-), и

F представляет собой (xxiii) сульфо группу.

[0116]

Наиболее предпочтительно, соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой (T-5), где

(X-2): X представляет собой карбонильную группу,

(R-4): R¹иR² являются одинаковыми и каждый представляет собой (a): -CO-A-B-D или (b): -CO-E-F,

(A-5): A представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (vi) "карбонильной группы", (viia) "формулы -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение 0 или 2", и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше",

[0117]

(B-4): B представляет собой -S-, -S(O)-, -S(O)₂-, -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)- или -N(C₂H₅)CONH-,

(D-5): D представляет собой одновалентную группу, полученную путем объединения двухвалентной группы, состоящей из 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители), (iv) группы, имеющей формулу -N(R^a3)-, где R^a3 представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы, (vi) карбонильной группы, (viib) группы, имеющей формулу -S(O)_n-, где n представляет собой целое число, имеющее значение от 0 до 2, и (xi) двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ, описанных выше,

с группой, выбранной из (xiii) атома водорода, (xix) амино группы, описанной в "группе, имеющей формулу -N(R^a1)(R^a2)", (xx) гидрокси группы, при условии, что когда присутствующая гидрокси группа связывается с атомом углерода, атом углерода не является ненасыщенным атомом углерода, (xxii) карбокси группы, (xxiii) сульфо группы и (xxiv) фосфо группы (на конце двухвалентной группы, показанной выше в -A(A-5)-B(B-4)-),

(E-5): E представляет собой двухвалентную группу, полученную путем объединения 1-6 групп одного или нескольких видов, выбранных из группы, состоящей из (i) "C₁-C₁₀ алкиленовой группы, где алкиленовая группа является линейной или разветвленной, необязательно включает циклическую алкиленовую группу в цепи и необязательно содержит заместитель α(заместители)", (iv) "-NR³-, где R³ представляет собой (a1) атом водорода, (b1) C₁-C₆ алкильную группу, (c1) C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, или (d1) C₆-C₁₀ арил-C₁-C₆ алкильную группу, необязательно содержащую от 1 до 5 заместителей β, описанных выше, в арильной части группы", (vi) "карбонильной группы" и (xi) "двухвалентной и 5-7-членной кольцевой насыщенной гетероциклической группы, содержащей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атома кислорода, атома азота и атома серы, и необязательно содержащей от 1 до 2 заместителей γ", описанных выше, и

F представляет собой (xxiii) сульфо группу.

[0118]

Предпочтительные конкретные соединения показаны ниже в (A) - (C).

(A) Соединение формулы, описанной ниже, где R¹иR² показаны в Таблицах 1-30.

[0119]

[0120]

Таблица 1 Представленное в качестве примера соединение № R¹ R² 1-1 -COCH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂-S-CH₂-COOH 1-2 -COCH₂-S(O)-CH₂-COOH -COCH₂-S(O)-CH₂-COOH 1-3 -COCH₂-S(O)₂-CH₂-COOH -COCH₂-S(O)₂-CH₂-COOH 1-4 -COCH₂CH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂CH₂-S-CH₂-COOH 1-5 -COCH₂CH₂-S-CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂-S-CH₂CH₂-COOH 1-6 -COCH₂CH₂CH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-S-CH₂-COOH 1-7 -COCH(CH₃)-S-CH(CH₃)-COOH -COCH(CH₃)-S-CH(CH₃)-COOH 1-8 -COCH(NH₂)CH₂-S-CH₂-COOH -COCH(NH₂)CH₂-S-CH₂-COOH 1-9 -COCH(COOH)-S-CH₂-COOH -COCH(COOH)-S-CH₂-COOH 1-10 -COCH₂OCH₂CH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂OCH₂CH₂-S-CH₂-COOH 1-11 -COCH₂NHCH₂CH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂NHCH₂CH₂-S-CH₂-COOH 1-12 -COCH₂-S-CH₂CH=CHCH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂-S-CH₂CH=CHCH₂-S-CH₂-COOH 1-13 -COCH₂CH₂CONHCH₂CH₂-S-CH₂-CONHCH₂CH₃ -COCH₂CH₂CONHCH₂CH₂-S-CH₂-CONHCH₂CH₃ 1-14 -COCH₂-S-CH₂-CHO -COCH₂-S-CH₂-CHO 1-15 -COCH₂-S-CH₂CH₂-NH₂ -COCH₂-S-CH₂CH₂-NH₂

[0121]

Таблица 2 1-16 1-17 1-18 1-19 1-20 1-21 -COCH₂-S-CH₂-COOH H 1-22 -COCH₂-S(O)-CH₂-COOH H 1-23 -COCH₂-S(O)₂-CH₂-COOH H 1-24 -COCH₂CH₂-S-CH₂-COOH H 1-25 -COCH₂CH₂-S-CH₂CH₂-COOH H 1-26 -COCH₂CH₂CH₂-S-CH₂-COOH H 1-27 -COCH(CH₃)-S-CH(CH₃)-COOH H 1-28 -COCH(NH₂)CH₂-S-CH₂-COOH H 1-29 -COCH(COOH)-S-CH₂-COOH H 1-30 -COCH₂OCH₂CH₂-S-CH₂-COOH H 1-31 -COCH₂NHCH₂-S-CH₂CH₂-COOH H 1-32 -COCH₂-S-CH₂CH=CHCH₂-S-CH₂-COOH H

[0122]

Таблица 3 1-33 -COCH₂CH₂CONHCH₂CH₂-S-CH₂-CONHCH₂CH₃ H 1-34 -COCH₂-S-CH₂-CHO H 1-35 -COCH₂-S-CH₂CH(COOH)-NH₂ -COCH₂-S-CH₂CH(COOH)-NH₂ 1-36 H 1-37 H 1-38 H 1-39 H 1-40 H 1-41 -COCH₂-S-CH₂-COOH -COCH₃ 1-42 -COCH₂-S(O)-CH₂-COOH -COCH₂CH₂COOH 1-43 -COCH₂-S(O)₂-CH₂-COOH -COCH₂NHCOCH₃ 1-44 -COCH₂CH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂NHCO₂t-Bu^t 1-45 -COCH₂CH₂-S-CH₂CH₂-COOH -COCH₂NH₂ 1-46 -COCH₂CH₂CH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂CH₂COOH 1-47 -COCH(CH₃)-S-CH(CH₃)-COOH -COCH₂Ph 1-48 -COCH(NH₂)CH₂-S-CH₂-COOCH₂CH₃ -COCH(NH₂)CH₂-S-CH₂-COOCH₂CH₃ 1-49 -COCH₂NHCH₂-S-CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂COOH

[0123]

Таблица 4 1-50 -COCH₂CH₂COOH 1-51 -COCH₂CH₂COOH 1-52 1-53 -COCH₂-NH₂ 1-54 -COCH₂-NHCONH₂ -COCH₂-NHCONH₂ 1-55 -COCH₂CH₂-NHCONH₂ -COCH₂CH₂-NHCONH₂ 1-56 -COCH₂-NHCONHCH₃ -COCH₂-NHCONHCH₃ 1-57 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH₂ -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH₂ 1-58 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONHCH₂CH₂CH₃ -COCH₂CH₂CH₂-NHCONHCH₂CH₂CH₃ 1-59 -COCH₂-NHCONHCH₂-c-гексил -COCH₂-NHCONHCH₂-c-гексил 1-60 -COCH₂-NHCONHNH₂ -COCH₂-NHCONHNH₂ 1-61 -COCH₂-NHCONHOH -COCH₂-NHCONHOH 1-62 -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t 1-63 -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOH 1-64 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t 1-65 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH 1-66 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t

[0124]

Таблица 5 1-67 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH 1-68 -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOCH₂CH₃ -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOCH₂CH₃ 1-69 -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH 1-70 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t 1-71 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 1-72 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt 1-73 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t 1-74 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH 1-75 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOCH₃ -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOCH₃ 1-76 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH 1-77 -COCH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOCH₃ -COCH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOCH₃ 1-78 -COCH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH 1-79 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-CONH₂ -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-CONH₂ 1-80 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH

[0125]

Таблица 6 1-81 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOCH₂CH₃ -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOCH₂CH₃ 1-82 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH 1-83 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t 1-84 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH 1-85 -COCH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t 1-86 -COCH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH 1-87 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t 1-88 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH 1-89 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH 1-90 -COCH₂-NHCONH-CH[CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂]-COOH -COCH₂-NHCONH-CH[CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂]-COOH 1-91 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t 1-92 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH 1-93 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t

[0126]

Таблица 7 1-94 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH 1-95 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t 1-96 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH 1-97 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t 1-98 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH 1-99 1-100 1-101 1-102 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t 1-103 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH 1-104 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t 1-105 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH 1-106 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t 1-107 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH

[0127]

Таблица 8 1-108 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t 1-109 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH 1-110 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t 1-111 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 1-112 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt 1-113 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t 1-114 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH 1-115 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t 1-116 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH 1-117 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t 1-118 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH 1-119 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t

[0128]

Таблица 9 1-120 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH 1-121 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t 1-122 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH 1-123 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t 1-124 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH 1-125 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-CONH₂ -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-CONH₂ 1-126 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH 1-127 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t 1-128 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH 1-129 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH 1-130 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH 1-131 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t

[0129]

Таблица 10 1-132 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH 1-133 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t 1-134 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH 1-135 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t 1-136 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH 1-137 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t 1-138 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH 1-139 1-140 1-141 1-142 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t 1-143 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH 1-144 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t

[0130]

Таблица 11 1-145 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH 1-146 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t 1-147 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH 1-148 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t 1-149 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH 1-150 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t 1-151 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 1-152 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt 1-153 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t 1-154 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH 1-155 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t 1-156 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH

[0131]

Таблица 12 1-157 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t 1-158 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH 1-159 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t 1-160 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH 1-161 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t 1-162 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH 1-163 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t 1-164 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH 1-165 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t 1-166 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH 1-167 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t

[0132]

Таблица 13 1-168 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH 1-169 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH 1-170 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH 1-171 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t 1-172 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH 1-173 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t 1-174 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH 1-175 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t 1-176 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH 1-177 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SBu)-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SBu)-COOBu^t 1-178 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH

[0133]

Таблица 14 1-179 1-180 1-181 1-182 -COCH₃ 1-183 -COCH₂CH₂COOH 1-184 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t 1-185 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH 1-186 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t 1-187 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH 1-188 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t 1-189 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH 1-190 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t 1-191 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH 1-192 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t 1-193 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH

[0134]

Таблица 15 1-194 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t 1-195 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH 1-196 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂SCH₃)-COOH 1-197 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-CONHCH₃ -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₃)-CONHCH₃ 1-198 -COCH₂-NHCONH₂ H 1-199 -COCH₂CH₂-NHCONH₂ H 1-200 -COCH₂-NHCONHCH₃ H 1-201 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH₂ H 1-202 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONHCH₂CH₂CH₃ H 1-203 -COCH₂-NHCONHCH₂-c-гексил H 1-204 -COCH₂-NHCONHNH₂ H 1-205 -COCH₂-NHCONHOH H 1-206 -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t H 1-207 -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOH H 1-208 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t H 1-209 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH H 1-210 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t H

[0135]

Таблица 16 1-211 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH H 1-212 -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t H 1-213 -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH H 1-214 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t H 1-215 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH H 1-216 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt H 1-217 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t H 1-218 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH H 1-219 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t H 1-220 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH H 1-221 -COCH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t H 1-222 -COCH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH H 1-223 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t H 1-224 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH H 1-225 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t H

[0136]

Таблица 17 1-226 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH H 1-227 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t H 1-228 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH H 1-229 -COCH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t H 1-230 -COCH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH H 1-231 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t H 1-232 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH H 1-233 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH H 1-234 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH H 1-235 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t H 1-236 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH H 1-237 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t H 1-238 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH H 1-239 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t H

[0137]

Таблица 18 1-240 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH H 1-241 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t H 1-242 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH H 1-243 H 1-244 H 1-245 H 1-246 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t H 1-247 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH H 1-248 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t H 1-249 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH H 1-250 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t H 1-251 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH H 1-252 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t H 1-253 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH H

[0138]

Таблица 19 1-254 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t H 1-255 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH H 1-256 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt H 1-257 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t H 1-258 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH H 1-259 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t H 1-260 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH H 1-261 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t H 1-262 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH H 1-263 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t H 1-264 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH H 1-265 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t H

[0139]

Таблица 20 1-266 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH H 1-267 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t H 1-268 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH H 1-269 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t H 1-270 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH H 1-271 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t H 1-272 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH H 1-273 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH H 1-274 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH H 1-275 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t H 1-276 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH H 1-277 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t H

[0140]

Таблица 21 1-278 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH H 1-279 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t H 1-280 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH H 1-281 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t H 1-282 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH H 1-283 H 1-284 H 1-285 H 1-286 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOBu^t H 1-287 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH H 1-288 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOBu^t H 1-289 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH H

[0141]

Таблица 22 1-290 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOBu^t H 1-291 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH H 1-292 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOBu^t H 1-293 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH H 1-294 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOBu^t H 1-295 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH H 1-296 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt H 1-297 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOBu^t H 1-298 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH H 1-299 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOBu^t H 1-300 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH H 1-301 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOBu^t H

[0142]

Таблица 23 1-302 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(4-гидроксифенилметил)-COOH H 1-303 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOBu^t H 1-304 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CONH₂)-COOH H 1-305 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOBu^t H 1-306 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-COOH H 1-307 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOBu^t H 1-308 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂OH)-COOH H 1-309 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOBu^t H 1-310 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH(CH₃)OH)-COOH H 1-311 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NHCO₂t-Bu)-COOBu^t H 1-312 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH H

[0143]

Таблица 24 1-313 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH H 1-314 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-COOH H 1-315 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOBu^t)-COOBu^t H 1-316 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂COOH)-COOH H 1-317 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOBu^t)-COOBu^t H 1-318 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂COOH)-COOH H 1-319 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOBu^t H 1-320 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH H 1-321 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOBu^t H 1-322 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂S-гексил)-COOH H 1-323 H

[0144]

Таблица 25 1-324 H 1-325 H 1-326 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOHH 1-327 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂SMe)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂SMe)-COOHH 1-328 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t H 1-329 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH H 1-330 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t H 1-331 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH H 1-332 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t H 1-333 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH H 1-334 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t H 1-335 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH H 1-336 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOBu^t H 1-337 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH H 1-338 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOBu^t H

[0145]

Таблица 26 1-339 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH H 1-340 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂OH 1-341 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₃ 1-342 -COCH₂-NHCON(CH₃)-CH₂-COOH -COCH₂-NHCON(CH₃)-CH₂-COOH 1-343 -COCH₂-N(CH₃)CONH-CH₂-COOH -COCH₂-N(CH₃)CONH-CH₂-COOH 1-344 -COCH(CH₃)-NHCONH-CH₂-COOH -COCH(CH₃)-NHCONH-CH₂-COOH 1-345 -COCH(CH₂CH₂SCH₃)-NHCONH-CH₂-COOH -COCH(CH₂CH₂SCH₃)-NHCONH-CH₂-COOH 1-346 -COCH(CH₃)-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH(CH₃)-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 1-347 -COCH(4-аминобутил)-NHCONH-CH(4-аминобутил)-COOH -COCH(4-аминобутил)-NHCONH-CH(4-аминобутил)-COOH 1-348 -COCH₂CH₂-NHCON(CH₃)-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCON(CH₃)-CH₂CH₂CH₂-COOH 1-349 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂NHCOCH₂Ph -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂NHCOCH₂Ph 1-350 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂NHCO(p-NH₂Ph) -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂NHCO(p-NH₂Ph) 1-351 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂NHCO(o-COOHPh) -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂NHCO(o-COOHPh)

[0146]

Таблица 27 1-352 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-NHCOCH₂Ph -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-S-CH₂CH₂-NHCOCH₂Ph 1-353 -COCH₂-NHCONH-(CH₂)₇-COOEt -COCH₂-NHCONH-(CH₂)₇-COOEt 1-354 -COCH₂-NHCONH-(CH₂)₇-COOH -COCH₂-NHCONH-(CH₂)₇-COOH 1-355 -COCH₂-N(CH₃)-(CH₂)₆NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂-N(CH₃)-(CH₂)₆NHCONH-CH₂-COOH 1-356 -CONH-CH₂CONHCH₂CH₂NHCONHCH₂CH₂N(CH₃)(Ph) -CONH-CH₂CONHCH₂CH₂NHCONHCH₂CH₂N(CH₃)(Ph) 1-357 -COCH₂-NHCONH-(CH₂)₃-CONH-(3-пиридил) -COCH₂-NHCONH-(CH₂)₃-CONH-(3-пиридил) 1-358 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NHCOCH₂COCH₂COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NHCOCH₂COCH₂COOH 1-359 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-OH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-OH 1-360 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-OH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-OH 1-361 -CONH-CH₂CONHCH₂CH₂CH₂CH₂C(COOH)NHCONHCH₂CH₂N(CH₃)(Ph) -CONH-CH₂CONHCH₂CH₂CH₂CH₂C(COOH)NHCONHCH₂CH₂N(CH₃)(Ph) 1-362 1-363 1-364 1-365

[0147]

Таблица 28 1-366 1-367 1-368 -COCH(CH₃)-NHCOимидазол-1-ил -COCH(CH₃)-NHCOимидазол-1-ил 1-369 -COCH₂-NHCOимидазол-1-ил H 1-370 -COCH₂CH₂-NHCOимидазол-1-ил H 1-371 -COCH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH -COCH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH 1-372 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH 1-373 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH 1-374 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH₂)-COOH 1-375 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-COOH 1-376 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NHCOCH₃)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH(NHCOCH₃)-COOH 1-377 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂(NHCOCH₃)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂CH₂(NHCOCH₃)-COOH 1-378 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH

[0148]

Таблица 29 1-379 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH 1-380 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH 1-381 -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂-COOH 1-382 -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-COOH 1-383 -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂CH₂CH₂-COOH 1-384 -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH -COCH₂CH(i-Bu)CH₂-NHCONH-CH₂CH(i-Bu)CH₂-COOH 1-385 -COCH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH 1-386 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH 1-387 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH 1-388 -COCH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH -COCH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-NHCONH-CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-COOH 1-389

[0149]

Таблица 30 1-390 1-391 1-392 1-393 1-394 1-395

[0150]

(B) Соединение формулы, описанной ниже, где R¹иR² показаны в Таблицах 31-37.

[0151]

[0152]

Таблица 31 Представленное в качестве примера соединение № R¹ R² 2-1 -COCH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-2 -COCH₂CH₂-CO-N(CH₃)-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂-CO-N(CH₃)-CH₂CH₂-SO₃H 2-3 -COCH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-4 -COCH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-5 -COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-6 -CO(CH₂)₈-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -CO(CH₂)₈-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-7 -COCH₂CH(CH₃)-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH(CH₃)-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-8 -COCH=CH-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH=CH-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-9 -COC≡C-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COC≡C-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-10 -CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-11 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-12 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-13 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-14 -COCH₂-NHCONH-CH₂-PO₃H -COCH₂-NHCONH-CH₂-PO₃H

[0153]

Таблица 32 2-15 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NH-SO₃H -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NH-SO₃H 2-16 -COCH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-17 -COCH₂CH₂-CO-N(CH₃)-CH₂CH₂-SO₃H H 2-18 -COCH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-19 -COCH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-20 -COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-21 -CO(CH₂)₈-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-22 -COCH₂CH(CH₃)-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-23 -COCH=CH-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-24 -COC≡C-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-25 -CONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-26 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-27 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-28 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-29 -COCH₂-NHCONH-CH₂-PO₃H H

[0154]

Таблица 33 2-30 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NH-SO₃H H 2-31 -CON(CH₃)-CH₂CH₂-SO₃H H 2-32 -COCH₂NH-SO₃H -COCH₂CH₂NH-SO₃H 2-33 -COCH₂CH₂NH-SO₃H -COCH₂CH₂NH-SO₃H 2-34 -COCH₂CH₂CH₂NH-SO₃H -COCH₂CH₂NH-SO₃H 2-35 -CONH-CH(CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-36 -CONH-CH(i-Pr)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(i-Pr)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-37 -CONH-CH(s-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(s-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-38 -CONH-CH(i-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(i-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-39 -CONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-40 -CONH-CH(CH₂Ph)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂Ph)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-41 -CONH-CH(4-гидроксифенилметил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(4-гидроксифенилметил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-42 -CONH-CH(CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H

[0155]

Таблица 34 2-43 -CONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-44 -CONH-CH(CH₂OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-45 -CONH-CH(CH(CH₃)OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH(CH₃)OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-46 -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-47 -CONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-48 -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-49 -CONH-CH(CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-50 -CONH-CH(CH₂CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-51 -CONH-CH(CH₂SMe)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂SMe)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-52 -CONH-CH(CH₂S-гексил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂S-гексил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-53

[0156]

Таблица 35 2-54 2-55 2-56 -COCH₂CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 2-57 -COCH₂-N(CH₃)CONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂-N(CH₃)CONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-58 -COCH(CH₃)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH(CH₃)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-59 -CO-CH(i-Pr)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(i-Pr)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-60 -COCH(s-Bu)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH(s-Bu)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-61 -CO-CH(i-Bu)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(i-Bu)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-62 -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-63 -CO-CH(CH₂CH₂-S-C₂H₅)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(CH₂CH₂-S-C₂H₅)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-64 -CO-CH(CH₂Ph)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(CH₂Ph)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 2-65 -COCH₂CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-66 -COCH₂-N(CH₃)CONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-67 -CO-CH(i-Pr)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H

[0157]

Таблица 36 2-68 -COCH(s-Bu)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-69 -CO-CH(i-Bu)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-70 -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-71 -CO-CH(CH₂CH₂-S-C₂H₅)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-72 -CO-CH(CH₂Ph)-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H H 2-73 -CO-CH(i-Pr)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(i-Pr)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H 2-74 -COCH(s-Bu)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H -COCH(s-Bu)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H 2-75 -CO-CH(i-Bu)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(i-Bu)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H 2-76 -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H 2-77 -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H 2-78 -CO-CH(CH₂Ph)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H -CO-CH(CH₂Ph)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H 2-79 -COCH₂CO-NH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H 2-80 -COCH₂-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H

[0158]

Таблица 37 2-81 -CO-CH(i-Pr)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H 2-82 -COCH(s-Bu)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H 2-83 -CO-CH(i-Bu)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H 2-84 -CO-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H 2-85 -CO-CH(CH₂CH₂-S-C₂H₅)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H 2-86 -CO-CH(CH₂Ph)-NHCONH-CH₃CH₂CH₂-SO₃H H

[0159]

(C) Соединение формулы, описанной ниже, где R¹иR² показаны в Таблицах 38-42.

[0160]

[0161]

Таблица 38 Представленное в качестве примера соединение № R¹ R² 3-1 -COCH₂-S-CH₂-COOH -COCH₂-S-CH₂-COOH 3-2 -COCH₂-S(O)-CH₂-COOH -COCH₂-S(O)-CH₂-COOH 3-3 -COCH₂-S(O)₂-CH₂-COOH -COCH₂-S(O)₂-CH₂-COOH 3-4 -COCH₂-NHCONH₂ -COCH₂-NHCONH₂ 3-5 -COCH₂CH₂-NHCONH₂ -COCH₂CH₂-NHCONH₂ 3-6 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH₂ -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH₂ 3-7 -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂-NHCONH-CH₂-COOH 3-8 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH 3-9 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH 3-10 -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH 3-11 -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 3-12 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt 3-13 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH 3-14 -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH -COCH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH 3-15 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH 3-16 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH

[0162]

Таблица 39 3-17 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH 3-18 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH 3-19 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 3-20 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt 3-21 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH 3-22 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH -COCH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH 3-23 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂-COOH 3-24 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₃)-COOH 3-25 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Pr)-COOH 3-26 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(s-Bu)-COOH 3-27 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(i-Bu)-COOH 3-28 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOEt

[0163]

Таблица 40 3-29 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-COOH 3-30 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH(CH₂Ph)-COOH 3-31 -COCH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-32 -COCH₂CH₂-CO-N(CH₃)-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂-CO-N(CH₃)-CH₂CH₂-SO₃H 3-33 -COCH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-34 -COCH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-35 -COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-36 -CO(CH₂)₈-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -CO(CH₂)₈-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-37 -COCH₂CH(CH₃)-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH(CH₃)-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-38 -COCH=CH-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH=CH-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-39 -COC≡C-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COC≡C-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H 3-40 -CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-41 -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-42 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-43 -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-SO₃H

[0164]

Таблица 41 3-44 -COCH₂-NHCONH-CH₂-PO₃H -COCH₂-NHCONH-CH₂-PO₃H 3-45 -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NH-SO₃H -COCH₂CH₂-NHCONH-CH₂CH₂-NH-SO₃H 3-46 -CONH-CH(CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-47 -CONH-CH(i-Pr)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(i-Pr)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-48 -CONH-CH(s-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(s-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-49 -CONH-CH(i-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(i-Bu)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-50 -CONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂-S-CH₃)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-51 -CONH-CH(CH₂Ph)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂Ph)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-52 -CONH-CH(4-гидроксифенилметил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(4-гидроксифенилметил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-53 -CONH-CH(CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-54 -CONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂CONH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-55 -CONH-CH(CH₂OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H

[0165]

Таблица 42 3-56 -CONH-CH(CH(CH₃)OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH(CH₃)OH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-57 -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂CH₂NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-58 -CONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH₂CH₂CH₂CH₂CH(NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-59 -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂CH₂NH(C=NH)NH₂)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-60 -CONH-CH(CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-61 -CONH-CH(CH₂CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂CH₂COOH)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-62 -CONH-CH(CH₂SMe)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂SMe)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-63 -CONH-CH(CH₂S-гексил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H -CONH-CH(CH₂S-гексил)-CONH-CH₂CH₂-SO₃H 3-64 3-65 3-66 3-67 -COCH₂CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H -COCH₂CH₂CH₂-CO-NH-CH₂CH₂-SO₃H

[0166]

В представленных выше Таблицах 1-42 "Me" представляет собой метильную группу, "Et" представляет собой этильную группу, "i-Pr" представляет собой изопропильную группу, "i-Bu" представляет собой изобутильную группу, "s-Bu" представляет собой втор-бутильную группу, "t-Bu" и "Bu^t" представляют собой трет-бутильную группу, и "Ph" представляет собой фенильную группу.

[0167]

В представленных выше Таблицах 1-42, соединение (I) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой представленное в качестве примера соединение № 1-1, 1-2, 1-3, 1-35, 1-48, 1-51, 1-54, 1-57, 1-62, 1-63, 1-65, 1-67, 1-74, 1-76, 1-80, 1-82, 1-84, 1-86, 1-88, 1-89, 1-90, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-129, 1-130, 1-132, 1-134, 1-140, 1-142, 1-143, 1-145, 1-147, 1-149, 1-151, 1-152, 1-153, 1-154, 1-160, 1-162, 1-164, 1-166, 1-169, 1-170, 1-172, 1-174, 1-185, 1-187, 1-189, 1-191, 1-193, 1-195, 1-196, 1-201, 1-206, 1-233, 1-365, 1-366, 1-367, 1-372, 1-373, 1-375, 1-378, 1-379, 1-380, 1-384, 1-385, 1-386, 1-387, 1-388, 1-390, 1-392, 1-394, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-58, 2-62 или 3-40,

[0168]

и более предпочтительно представленное в качестве примера соединение № 1-1, 1-2, 1-3, 1-54, 1-57, 1-62, 1-63, 1-65, 1-67, 1-74, 1-76, 1-80, 1-82, 1-84, 1-86, 1-88, 1-89, 1-90, 1-100, 1-101, 1-102, 1-103, 1-129, 1-130, 1-132, 1-134, 1-142, 1-143, 1-145, 1-154, 1-160, 1-162, 1-166, 1-169, 1-170, 1-172, 1-174, 1-185, 1-187, 1-189, 1-191, 1-193, 1-195, 1-196, 1-206, 1-365, 1-366, 1-367, 1-372, 1-373, 1-375, 1-378, 1-384, 1-385, 1-388, 1-390,1-392,1-394, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-58 или 2-62.

[0169]

Еще более предпочтительно, соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-1: 4-{18-[4-карбоксиметилтиоацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметилтиоуксусная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-2: (4-{18-[4-карбоксиметилсульфинилацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметилсульфинил)уксусная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-102: трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-(18-{4-[3-(3-трет-бутоксикарбонилметил-уреидо)пропионилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил)этил]уреидоуксусной кислоты,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-103: 3-{2-[4-(18-{4-[3-(3-карбоксиметилуреидо)пропионилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил]этил}уреидоуксусная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-1: 2-[3-(4-[18-[4-{3-(2-сульфоэтиламинокарбонил)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил)пропиониламино]этансульфоновая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-10: 2-(3,5,5-триметил-2-оксо-4-{3,7,12,16-тетраметил-18-[2,6,6-триметил-3-оксо-4-(2-сульфоэтилкарбамоилокси)циклогекса-1-енил]октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}циклогекса-3-енилоксикарбониламино)этансульфоновая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-62: трет-бутиловый эфир 3-[4-(18-{4-[3-трет-бутоксикарбонилметилуреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидоуксусной кислоты,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-63: 3-[4-(18-{4-(3-карбоксиметилуреидоацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидоуксусная кислота,

[0170]

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-365: 4-[18-(4-{имидазол-1-илкарбониламиноацетокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-366: 4-[18-(4-{3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионовой кислоты,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-367: 4-[18-(4-{4-(имидазол-1-илкарбониламино)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-(имидазол-1-илкарбониламино)масляной кислоты,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-11: 2-[3-{4-(18-[4-(3-[2-сульфоэтил]уреидоацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо]этансульфоновая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-12: 2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)-уреидо]этансульфоновая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-13: 2-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)-уреидо]этансульфоновая кислота,

[0171]

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-58: 2-[3-(1-{4-(18-{4-[2-(3-(2-сульфоэтил)уреидо)пропионилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)-уреидо]этансульфоновая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 2-62: 2-[3-(1-{4-(18-{4-[2-(3-(2-сульфоэтил)уреидо)-4-метилтиобутирилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}-3-метилтиопропил)уреидо]этансульфоновая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-185: 3-{3-[4-(18-{4-[3-(2-карбоксиэтил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидо}пропионовая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-187: 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-193: 3-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-карбоксиэтил)уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]пропионовая кислота,

[0172]

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-195: 4-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(3-карбоксипропил)уреидо]-бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-65: 2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-карбоксиэтил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидо}пропионовая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-76: 3-фенил-2-{3-[4-(18-{4-[3-(2-фенил-1-карбоксиэтил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}пропионовая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-74: 4-метилтио-2-{3-[4-(18-{4-[3-(3-метилтио-1-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-88: 6-амино-2-{3-[4-(18-{4-[3-(5-амино-1-карбоксипентил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}гексановая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-89: 2-амино-6-{3-[4-(18-{4-[3-(5-амино-5-карбоксипентил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}гексановая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-375: 2-амино-5-{3-[4-(18-{4-[3-(4-амино-4-карбоксибутил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}пентановая кислота,

[0173]

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-90: 5-гуанидил-2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-карбокси-4-гуанидил-бутил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}пентановая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-189: 3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-карбоксиэтил)уреидо]-пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]пропионовая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-191: 4-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(3-карбоксипропил)уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-143: 3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-карбоксиметилуреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}-пропил)уреидоуксусная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-134: 4-карбокси-4-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,3-дикарбоксипропил]уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил>уреидо)масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-132: 3-карбокси-3-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,2-дикарбоксиэтил]уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил>уреидо)пропионовая кислота,

[0174]

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-129: 2-амино-6-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[5-амино-5-карбокси-пентил]уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил>уреидо)гексановая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-174: 4-карбокси-4-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,3-дикарбоксипропил]уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил>уреидо)масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-172: 3-карбокси-3-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,2-дикарбоксиэтил]уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил>уреидо)пропионовая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-169: 2-амино-6-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[5-амино-5-карбокси-пентил]уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил>уреидо)гексановая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-373: 2-амино-5-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[4-амино-4-карбокси-бутил]уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил>уреидо)пентановая кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-372: 2-амино-5-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[4-амино-4-карбокси-бутил]уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил>уреидо)пентановая кислота,

[0175]

2Na соль соединения, проиллюстрированного как соединение № 1-187: динатриевая соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляной кислоты,

дилизиновая соль соединения, проиллюстрированного как соединение № 1-187: дилизиновая соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляной кислоты,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-378: 3-изобутил-4-(3-{4-[18-(4-[3-(2-изобутил-3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-385: 1-(3-{4-[18-(4-[3-(1-карбоксиметил-циклогексилметил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидометил)циклогексилуксусная кислота,

2Na соль соединения, проиллюстрированного как соединение № 2-12: динатриевая соль 2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]этансульфоновой кислоты,

дилизиновая соль соединения, проиллюстрированного как соединение № 2-12: дилизиновая соль 2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-сульфоэтил)уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]этансульфоновой кислоты,

[0176]

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-384: 3-изобутил-4-[3-{2-изобутил-3-[4-(18-[4-{3-изобутил-4-[3-(2-изобутил-3-карбоксипропил)уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил]-пропил}уреидо]масляная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-388: 1-(3-[1-{4-(18-[4-{1-(3-[1-карбоксиметил-циклогексилметил]уреидометил)циклогексилацетокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-циклогексилметил]уреидометил)циклогексилуксусная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-390: 6-(3-{4-(18-[4-{3-(6-карбоксиметил-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил)уреидометилацетокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидометил)-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илуксусная кислота,

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-392: 6-(3-[3-{4-(18-[4-[4-{3-(6-карбоксиметил-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил)-уреидо}бутирилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил}уреидометил)-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илуксусная кислота, или

соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-394: 6-(3-[6-{4-(18-[4-[6-{3-(6-карбоксиметил-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил)уреидометил}-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил]уреидометил)-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илуксусная кислота.

[0177]

Наиболее предпочтительно соединение (I) по настоящему изобретению представляет собой соединение, представленное в качестве примера как соединение № 1-63, 1-74, 1-89, 1-90, 1-103, 1-129, 1-132, 1-134, 1-143, 1-169, 1-172, 1-174, 1-185, 1-187, 1-189, 1-191, 1-193, 1-195, 1-372, 1-373, 1-375, 1-378, 1-385, 2-1, 2-10, 2-11, 2-12, 2-13, 2-58 или 2-62.

[0178]

Соединение по настоящему изобретению, имеющее общую формулу (I), можно получить в соответствии с любым способом из <Способа A> - <Способа G>, показанных ниже.

<Способ A>

[0179]

[0180]

где R¹иR² имеют значения, определенные выше, и R^1A и R^2A являются такими, в которых гидрокси группа, первичная амино группа, вторичная амино группа или карбоксильная группа в группах A, D, E и G, содержащихся в R¹иR², являются защищенными.

[0181]

Способ A представляет собой способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), и это достигается путем удаления защитной группы соединения, имеющего общую формулу (I').

Этот способ удаления защитных групп осуществляют способом, известным в органической химии, а именно, (a) способом взаимодействия соединения (I') с кислотой в инертном растворителе или (b) способом взаимодействия соединения (I') с основанием в инертном растворителе.

Когда защитная группа для карбоксильной группы представляет собой трифенилметильную группу или C₁-C₆ алкильную группу, эту защитную группу можно удалить с использованием (a) способа взаимодействия соединения (I') с кислотой.

[0182]

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; спирт, такой как метанол, этанол и пропанол; органическую кислоту, такую как трифторуксусная кислота, уксусная кислота и пропионовая кислота; воду; или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир, спирт, амид, воду или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, более предпочтительно галогенированный углеводород, спирт, простой эфир, воду или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, и наиболее предпочтительно галогенированный углеводород, воду, метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран или смешанный растворитель, состоящий из воды и этих органических растворителей (когда защитная группа представляет собой C₁-C₆ алкильную группу).

[0183]

Кислота, которую можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что ее используют в обычной реакции как кислоту, но она может представлять собой, например, неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота; органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота; кислоту Льюиса, такую как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора и трибромид бора; или кислотную ионообменную смолу, и предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, и наиболее предпочтительно хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту или трифторуксусную кислоту.

[0184]

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, кислоты, растворителя и т.д., но обычно находится в пределах от -20°C до 150°C, и предпочтительно от 10°C до 100°C.

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, растворителя, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 10 дней, и предпочтительно от 2 часов до 5 дней.

[0185]

Когда защитная группа представляет собой C₁-C₆ алкильную группу, эту защитную группу можно удалить с использованием (b) способа взаимодействия соединения (I') с основанием.

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но это может быть растворитель, используемый в описанной выше "реакции (a)", и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир, спирт, амид, воду или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, более предпочтительно воду, спирт, простой эфир или смешанный растворитель с водой, и наиболее предпочтительно представляет собой воду, метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран или смешанный растворитель, состоящий из воды и этих органических растворителей.

[0186]

Основание, которое можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что его используют в качестве основания в обычной реакции и оно не влияет на другие группы соединения, но оно может представлять собой соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; кислую соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксид металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; аммиак, такой как водный раствор аммиака и концентрированный раствор аммиак-метанол; или органический амин, такой как этиламин, пропиламин, изопропиламин, триэтиламин, н-бутиламин, дибутиламин, трибутиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), и предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла, соль угольной кислоты с щелочным металлом или органический амин, и наиболее предпочтительно гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, пропиламин или бутиламин.

[0187]

Температура реакции и время реакции такие же, которые используют в описанной выше "реакции (a)".

Когда защитная группа для первичной и вторичной амино групп представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, эту защитную группу можно удалить с использованием способа взаимодействия соединения (I') с кислотой.

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; спирт, такой как метанол, этанол и пропанол; органическую кислоту, такую как трифторуксусная кислота, уксусная кислота и пропионовая кислота; воду; или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир, спирт, амид, воду или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, более предпочтительно галогенированный углеводород, спирт или простой эфир, и наиболее предпочтительно галогенированный углеводород, метанол, этанол, диоксан, тетрагидрофуран или смешанный растворитель, состоящий из этих органических растворителей.

[0188]

Кислота, которую можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что ее используют в обычной реакции как кислоту, но она может представлять собой неорганическую кислоту, такую как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, перхлорная кислота и фосфорная кислота; органическую кислоту, такую как уксусная кислота, муравьиная кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, трифторуксусная кислота и трифторметансульфоновая кислота; кислоту Льюиса, такую как хлорид цинка, тетрахлорид олова, трихлорид бора, трифторид бора и трибромид бора; или кислотную ионообменную смолу, и предпочтительно представляет собой неорганическую кислоту или органическую кислоту, и наиболее предпочтительно хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту или трифторуксусную кислоту.

[0189]

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, кислоты, растворителя и т.д., но обычно находится в пределах от -20°C до 150°C, и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, кислоты, растворителя, температура реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 3 дней, и предпочтительно от 1 часа до 2 дней.

Когда защитная группа для гидрокси группы представляет собой C₁-C₆ алкилацильную группу, эту защитную группу можно удалить, используя реакцию удаления защиты карбокси группы, описанную выше.

<Способ B>

[0190]

[0191]

где X, A, B, D, E, F и G имеют значения, определенные выше, при условии, что гидрокси группа и амино группа в A, D, E и G являются защищенными, а карбокси группа может быть защищенной или незащищенной.

[0192]

Способ B представляет собой способ получения соединения, имеющего общие формулы (VI) - (VIII) или/и общие формулы (IX) - (XI), и это достигается путем осуществления реакции конденсации с дегидратированием соединения, имеющего общую формулу (II), и соединения, имеющего общую формулу (III) - (V).

[0193]

(a) Способ с использованием галогенангидрида кислоты

Способ с использованием галогенангидрида кислоты осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (III) - (V), с галогенирующим агентом (например, это может быть тионилхлорид, тионилбромид, оксалилхлорид, оксалилдихлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора или пентахлорид фосфора, и предпочтительно оксалилдихлорид) в инертном растворителе и путем взаимодействия полученного галогенангидрида кислоты или его кислотно-аддитивной соли с соединением (II) в инертном растворителе в присутствии или в отсутствие (предпочтительно в присутствии) основания.

[0194]

Основание, которое можно использовать, представляет собой, например, соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; кислую соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; или органический амин, такой как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метил-морфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), и предпочтительно представляет собой органический амин, и наиболее предпочтительно триэтиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин или N,N-диизопропилэтиламин.

[0195]

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или сульфолан, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир или амид, и наиболее предпочтительно метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан или диметилформамид.

[0196]

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, галогенирующего агента и т.д., но обычно находится в пределах от -20°C до 150°C в реакции галогенирующего агента с соединением, имеющим общую формулу (III) - (V), а также в реакции галогенангидридов кислот с соединением (II), и предпочтительно от -10°C до 100°C в реакции галогенирующего агента с соединением, имеющим общую формулу (III) - (V), и от -20°C до 100°C в реакции галогенангидрида кислоты с соединением (II).

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, галогенирующего агента, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 80 часов, и предпочтительно 1 часа до 48 часов в реакции галогенирующего агента с соединением, имеющим формулу (III) - (V), а также в реакции галогенангидрида кислоты с соединением (II).

[0197]

(b) Способ с использованием активного сложного эфира

Способ с использованием активного сложного эфира осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (III) - (V), с активным этерифицирующим агентом в инертном растворителе и путем взаимодействия полученного активного сложного эфира с соединением (II) в присутствии или в отсутствие (предпочтительно в присутствии) основания в инертном растворителе. Кроме того, способ с использованием активного сложного эфира также осуществляют путем добавления активного этерифицирующего агента и основания в присутствии соединения, имеющего общую формулу (III) - (V), и соединения, имеющего формулу (II).

[0198]

Активный этерифицирующий агент, который можно использовать, может представлять собой, например, N-гидрокси соединение, такое как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол и N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид; дисульфидное соединение, такое как дипиридилдисульфид; карбодиимид, такой как N,N'-диизопропил-карбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-ди-метиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид и бис-(триметилсилил)карбодиимид; 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол; 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метил-морфолиний хлорид (DMTMM), азид дифенилфосфорной кислоты, гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония или трифенилфосфин, и предпочтительно представляет собой N,N'-диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (DMTMM), дифенилфосфорилазид или 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол, и наиболее предпочтительно N,N'-ди-изопропилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимид гидрохлорид, 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиний хлорид (DMTMM) или 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол.

[0199]

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или сульфолан, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир или амид, и наиболее предпочтительно метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диоксан, тетрагидрофуран или диметилформамид.

[0200]

Основание, которое можно использовать, представляет собой, например, основание, подобное тем, которые использовали в описанном выше "(a) способе с использованием галогенангидрида кислоты", и предпочтительно представляет собой органический амин, и наиболее предпочтительно триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, основания, активного этерифицирующего агента и т.д., но обычно находится в пределах от -70°C до 150°C, и предпочтительно от -10°C до 100°C в активной реакции этерификации, и от -20°C до 100°C, и предпочтительно от 0°C до 50°C в реакции активного сложного эфира с соединением (II).

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, основания, активного этерифицирующего агента, температуры реакции и т.д., но в активной реакции этерификации, а также в реакции активного сложного эфира с соединением (II) оно обычно составяет от 30 минут до 10 дней, и предпочтительно от 1 часа до 48 часов.

[0201]

(c) Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты

Способ с использованием смешанного ангидрида кислоты осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (III) - (V), с реагентом, представляющим собой смешанный ангидрид кислоты, в присутствии или в отсутствие (предпочтительно в присутствии) основания в инертном растворителе, и путем взаимодействия полученного смешанного ангидрида кислоты с соединением (II)в инертном растворителе.

[0202]

Основание, которое можно использовать, может представлять собой, например, соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; кислую соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; или органический амин, такой как триэтиламин, трибутиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метил- морфолин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), и предпочтительно представляет собой органический амин, и наиболее предпочтительно триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин или 4-(N,N-диметиламино)пиридин.

[0203]

Реагент, представляющий собой смешанный ангидрид кислоты, который можно использовать, представляет собой, например, C₁-C₆ алкил галогенформиат, такой как этилхлороформиат и изобутилхлороформиат; C₁-C₆алканоилгалогенид, такой как пивалоилхлорид; или соединение ди-C₁-C₆ алкил или ди-C₆-C₁₄ арил цианофосфорной кислот, такое как диэтилцианофосфонат и дифенилцианофосфонат, и предпочтительно представляет собой изобутилхлороформиат, ди-C₁-C₄ алкилцианофосфорную кислоту или дифенилцианофосфорную кислоту, и наиболее предпочтительно изобутилхлороформиат или диэтилцианофосфонат.

[0204]

Инертный растворитель, который можно использовать в получении смешанного ангидрида кислоты, конкретно не ограничивается, при условии, что он не ингибирует реакцию и растворяет исходное вещество до некоторой степени, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или сульфолан, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир или амид, и наиболее предпочтительно метиленхлорид, тетрагидрофуран или диметилформамид.

[0205]

Температура реакции получения смешанного ангидрида кислоты варьирует в зависимости от исходных соединений, основания, смешанного ангидрида кислоты и т.д., но обычно находится в пределах от -50°C до 100°C, и предпочтительно от -20°C до 60°C.

Время реакции получения смешанного ангидрида кислоты варьирует, в зависимости от исходных соединений, основания, смешанного ангидрида кислоты, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 1 недели, и предпочтительно от 1 часа до 3 дней.

Реакцию смешанного ангидрида кислоты с соединением (II) осуществляют в присутствии или в отсутствие (предпочтительно в присутствии) основания в инертном растворителе, и основание и инертный растворитель, которые можно использовать, аналогичны тем, которые использовали в реакции получения вышеуказанного смешанного ангидрида кислоты.

Температура реакции смешанного ангидрида кислоты с соединением (II) варьирует в зависимости от исходных соединений, основания и т.д., но обычно составляет от -30°C до 100°C, и предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции смешанного ангидрида кислоты с соединением (II) варьирует в зависимости от исходных соединений, основания, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 5 минут до 24 часов, и предпочтительно от 30 минут до 16 часов.

[0206]

Кроме того, когда ди-C₁-C₆ алкилцианофосфорную кислоту или ди-C₆-C₁₄ арилцианофосфорную кислоту используют в данной реакции Способа B, можно также осуществить взаимодействие соединения (II) и соединения, имеющего формулу (III) - (V), непосредственно в присутствии основания.

[0207]

После завершения реакции Способа B целевое соединение в каждой реакции собирают из реакционного раствора в соответствии с обычным способом. Например, реакционный раствор соответствующим образом нейтрализуют или, когда присутствует нерастворимое вещество, это нерастворимое вещество соответствующим образом удаляют фильтрованием; добавляют воду и не смешивающийся с водой органический растворитель, такой как этилацетат или метиленхлорид; органический слой, содержащий целевое соединение, отделяют, промывают, например, водой, сушат над безводным сульфатом магния, безводным сульфатом натрия, безводным гидрокарбонатом натрия и т.д.; и растворитель отгоняют с получением, таким образом, целевого соединения каждой реакции. Кроме того, если необходимо, в соответствии с обычным способом (например, перекристаллизацией, колоночной хроматографией на силикагеле и т.д.), целевое соединение может быть затем очищено (или можно непосредственно очистить реакционную смесь).

<Способ C>

[0208]

[0209]

где X, A, B, D, E, F и G имеют значения, определенные выше, и R^1CиR^2C являются отличными друг от друга и представляют собой группу -CO-A-B-D, группу -CO-E-F или группу -CO-G. Однако гидрокси группа и амино группа в A, D, E и G являются защищенными, а карбокси группа может быть незащищенной.

[0210]

Способ C представляет собой способ получения соединений, имеющих общую формулу (XIV) - (XVI) (соединения формулы (I), где R¹иR² являются отличными друг от друга), и его осуществляют путем конденсации с дегидратированием соединения, имеющего общую формулу (XII), и соединения, имеющего общую формулу (III) - (V). Однако, как представлено общей формулой (XIII), R^1CиR^2C в этих соединениях присутствуют в разной комбинации.

[0211]

Эту реакцию осуществляют аналогично способу B, описанному выше.

<Способ D>

[0212]

[0213]

где X, B, D, и F имеют значения, определенные выше; CDI представляет собой 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол; R^1D1 представляет собой имидазол-1-илкарбонильную группу; R^2D1 представляет собой имидазол-1-илкарбонильную группу или атом водорода; R^1D2 представляет собой группу -CO-A'-B-D, где A' имеет значение, определенное выше, где группа, связанная с карбонильной группой, представляет собой атом кислорода или первичную или вторичную амино группу, группу -CO-E'-F, где E' представляет собой E, описанный выше, где группа, связанная с карбонильной группой, представляет собой атом кислорода или первичную или вторичную амино группу, или группу -CO-G' где G' представляет собой G, описанный выше, где группа, связанная с карбонильной группой, представляет собой атом кислорода или первичную или вторичную амино группу; и R^2D2 имеет такое же значение, как R^1D2, или атом водорода. Однако гидрокси группа и амино группа в A, D, E и G являются защищенными, а карбокси группа может быть незащищенной.

[0214]

Способ D представляет собой способ получения соединений, имеющих общую формулу (XXIV)-(XXIX).

Первая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XVII) [(XVIII) - (XIX)]. Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего формулу (II), с 1,1'-карбонилбис-1H-имидазолом.

Эту реакцию осуществляют аналогично (b) способу с использованием активного сложного эфира в описанном выше Способе B. Основание может отсутствовать в данной реакции.

Вторая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXIII) [(XXIV) и (XXIX)]. Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XVII), с соединением, имеющим общую формулу (XX)-(XXII).

Когда соединения, имеющие общую формулу (XX), (XXI) и (XXII), содержат карбокси группу, гидроксильную группу или сульфо группу на этой стадии, можно предварительно осуществить взаимодействие этих соединений с хлортриметилсиланом в присутствии основания для силилирования этих групп, и эту стадию можно осуществить без выделения силилированных соединений.

[0215]

Эту реакцию осуществляют аналогично (b) способу с использованием активного сложного эфира в описанном выше Способе B.

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или сульфолан, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир или амид, и наиболее предпочтительно метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диоксан, тетрагидрофуран или диметилформамид.

[0216]

Основание, которое можно использовать, представляет собой, например, основание, подобное тем, которые использовали в Способе B, описанном выше, и предпочтительно представляет собой органический амин, и наиболее предпочтительно 4-(N,N-диметиламино)пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропил-этиламин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, соединений, имеющих формулу (II) и (XVII), и т.д., но обычно находится в пределах от -70°C до 150°C, и предпочтительно от -10°C до 100°C в реакции первой стадии, и от -20°C до 100°C и предпочтительно от 0°C до 50°C в реакции второй стадии.

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, соединений, имеющих общую формулу (II) и (XVII), температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 10 дней, и предпочтительно от 1 часа до 48 часов.

<Способ E>

[0217]

[0218]

где X имеет значение, определенное выше, и E^E1иE^E2 представляют собой группы для образования E вместе с -CONH- в общей формуле (XXXIII). Однако гидрокси группа и амино группа в E^E1иE^E2 являются защищенными, а карбокси группа может быть незащищенной.

[0219]

Способ E представляет собой получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIII).

Первая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXI). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (II), с соединением, имеющим общую формулу (XXX).

Эту реакцию осуществляют аналогично Способу B, описанному выше.

[0220]

Вторая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIII). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XXXI), с соединением, имеющим общую формулу (XXXII).

Эту реакцию осуществляют аналогично Способу B, описанному выше. Сульфо группу в общей формуле (XXXII) можно подвергнуть взаимодействию с хлортриметилсиланом в присутствии основания на этой стадии для силилирования этой группы, и эту стадию можно осуществить без выделения силилированного соединения.

[0221]

В то же время, этот способ E также можно применить для получения соединения, содержащего амидную группу в A, D, E или G. Реакцию осуществляют способом, аналогичным Способу B, описанному выше.

<Способ F>

Способ F-1

[0222]

[0223]

где X, A, D, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, CDI представляет собой 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол, и Boc представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу. Однако гидрокси группа и амино группа в A и D являются защищенными, а карбокси группа может быть незащищенной.

[0224]

Способ F (Способ F-1) представляет собой способ получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIX), которое представляет собой соединение, имеющее общую формулу (I) или (I'), где B представляет собой уреидо группу.

Первая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXV). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (II), с соединением, имеющим общую формулу (XXXIV).

[0225]

Эту реакцию осуществляют аналогично Способу B, описанному выше.

Вторая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXVI). Эту стадию осуществляют путем удаления трет-бутоксикарбонильной группы, которая является защитной группой для амино группы в соединении, имеющем общую формулу (XXXV).

Эту реакцию осуществляют аналогично способу A, описанному выше.

Третья стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXVII). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XXXVI), с 1,1'-карбонилбис-1H-имидазолом.

Эту реакцию осуществляют аналогично (b) способу с использованием активного сложного эфира в Способе B, описанном выше.

[0226]

Четвертая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIX). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XXXVII), с соединением, имеющим общую формулу (XXXVIII).

Когда соединение, имеющее общую формулу (XXXVIII), содержит карбокси группу, гидроксильную группу или сульфо группу на этой стадии, можно предварительно осуществить взаимодействие этих соединений с хлортриметилсиланом в присутствии основания для силилирования этих групп, и эту стадию можно осуществить без выделения силилированного соединения.

Эту реакцию осуществляют аналогично второй стадии Способа D, описанного выше.

Способ F-2

[0227]

[0228]

где X, A, D, R⁴ и R⁵ имеют значения, определенные выше, и CDI представляет собой 1,1'-карбонилбис-1H-имидазол. Однако гидрокси группа и амино группа в A и D являются защищенными, а карбокси группа может быть незащищенной.

[0229]

Способ F (Способ F-2) представляет собой способ получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIX).

Первая стадия представляет собой способ получения соединения, имеющего общую формулу (XL). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XXXVIII), с 1,1'-карбонилбис-1H-имидазолом.

Эту реакцию осуществляют аналогично (b) способу с использованием активного сложного эфира в Способе B, описанном выше.

[0230]

Вторая стадия представляет собой стадию получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIX). Эту стадию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XXXVI), с соединением, имеющим общую формулу (XL).

Эту реакцию осуществляют аналогично второй стадии Способа D, описанного выше.

Способ F-3

[0231]

[0232]

где X, A, D и R³ имеют значения, определенные выше. Однако гидрокси группа и амино группа в A и D являются защищенными, а карбоксильная группа может быть незащищенной.

[0233]

Способ F (Способ F-3) представляет собой способ получения соединения, имеющего общую формулу (XXXIX') (соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода).

Реакцию осуществляют путем взаимодействия соединения, имеющего общую формулу (XXXVI), с соединением, имеющим общую формулу (XLI), в инертном растворителе.

[0234]

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; кетон, такой как ацетон; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или сульфолан, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир или амид, и наиболее предпочтительно метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диоксан, тетрагидрофуран или диметилформамид.

[0235]

Основание не является обязательным, но его можно использовать для промотирования реакции. Например, основание представляет собой основание, подобное тем, которые использовали в описанном выше "(a) способе с использованием галогенангидрида кислоты", и предпочтительно представляет собой органический амин, и наиболее предпочтительно триэтиламин, 4-(N,N-диметил-амино)пиридин или N,N-диизопропилэтиламин.

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, растворителя, основания и т.д., но обычно находится в пределах от -70°C до 150°C, и предпочтительно от -10°C до 100°C.

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, растворителя, основания, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 3 дней, и предпочтительно от 1 часа до 48 часов.

<Способ G>

[0236]

[0237]

где ʺГалогенʺ представляет собой атом галогена, T¹-H и T²-H представляют собой амино группу, гидроксильную группу, сульфгидрильную группу, карбамоильную группу и т.д., связанную с алкиленовой группой, и Q¹иQ²представляют собой группу -CO-A-B-D, группу -CO-E-F или группу -CO-G, описанные выше как -алкилен¹-T¹-алкилен²-Q¹и-алкилен³-T²-алкилен⁴-Q², соответственно. Однако группа, содержащая активный атом водорода, такая как гидрокси группа, амино группа и карбокси группа, в алкилене¹, алкилене², алкилене³, алкилене⁴, Q¹ и Q²является защищенной.

[0238]

Способ G представляет собой способ получения соединения, имеющего общую формулу (I), или соединения, имеющего общую формулу (I'), путем взаимодействия галогенированного алкильного соединения, имеющего общую формулу (XLII), или галогенированного алкильного соединения, имеющего общую формулу (XLVI), с соединением, имеющим общую формулу (XLIII) или формулу (XLV), которое содержит активный атом водорода, такой как амино группа, гидроксильная группа, сульфгидрильная группа, карбамоильная группа и т.д.

[0239]

Стадии G-1 и G-2 представляют собой стадии получения соединений (XLIV) и (XLVII), содержащих заместители -алкилен¹-T¹-алкилен²-Q¹и-алкилен³-T²-алкилен⁴-Q², и их осуществляют путем взаимодействия соединения (XLII) или соединения (XLVI) с соединением (XLIII) или (XLV) в присутствии основания в инертном растворителе.

[0240]

Основание, которое можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что его используют в обычных органических реакциях в качестве основания, но он может представлять собой, например, соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как карбонат лития, карбонат натрия, карбонат калия и карбонат цезия; кислую соль угольной кислоты с щелочным металлом, такую как гидрокарбонат лития, гидрокарбонат натрия и гидрокарбонат калия; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия и гидрид калия; гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид лития, метоксид натрия, этоксид натрия и трет-бутоксид калия; или органический амин, такой как триэтиламин, трибутиламин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, N,N-диметиланилин, N,N-диэтиланилин, 1,5-диазабицикло-[4.3.0]нон-5-ен, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан (DABCO) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (DBU), и предпочтительно представляет собой 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, гидрид щелочного металла или соль угольной кислоты с щелочным металлом, и наиболее предпочтительно 4-(N,N-диметиламино)пиридин, N,N-диизопропилэтиламин, гидрид натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

[0241]

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; сложный эфир, такой как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; кетон, такой как ацетон и метил этил кетон; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород, простой эфир или амид, и наиболее предпочтительно метиленхлорид, диоксан, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилацетамид.

0242]

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, основания, которое можно использовать, растворителя и т.д., но обычно находится в пределах от -20°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 100°C.

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, основания, которое можно использовать, растворителя, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 30 минут до 5 дней, и предпочтительно от 1 часа до 3 дней.

[0243]

Когда амино группа присутствует в структуре соединения, имеющего общую формулу (I), его промежуточном соединении и т.д. в описанном выше способе получения, трифенилметильная группа или Boc группа может связываться подходящим образом в качестве защитной группы, и затем эту защитную группу можно удалить подходящим образом из этих защищенных групп. Это можно осуществить в соответствии со способом, хорошо известным в области химии органического синтеза, например, способом, описанным в T. W. Greene, (Protective Groups in Organic Synthesis), JohnWiley & Sons; и в J. F. W. Mcomie, (Protective Groups in Organic Synthesis), Plenum Press.

Например, когда амино группу защищают трифенилметильной группой, защиту осуществляют путем взаимодействия соединения, защиту котрого нужно осуществить, с трифенилметилхлоридом или трифенилметилбромидом обычно при температуре от 0°C до температуры кипения растворителя (предпочтительно от 0°C до 70°C) в течение времени от 1 часа до 5 дней (предпочтительно от 2 часов до 2 дней) в присутствии триэтиламина или N,N-диизопропилэтиламина в диметилформамиде, тетрагидрофуране, метиленхлориде или в смешанном растворителе, включающем вышеуказанные.

[0244]

Когда амино группу защищают Boc группой, защиту осуществляют путем взаимодействия соединения, защиту котрого нужно осуществить, с ди-трет-бутил-дикарбонатом в инертном растворителе.

Растворитель, который можно использовать, конкретно не ограничивается, при условии, что он является инертным по отношению к реакции, но он может представлять собой, например, алифатический углеводород, такой как гексан, гептан, лигроин и петролейный эфир; ароматический углеводород, такой как бензол, толуол и ксилол; галогенированный углеводород, такой как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан и тетрахлорид углерода; сложный эфир, такой как метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и диэтилкарбонат; кетон, такой как ацетон и метилэтилкетон; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, диметоксиэтан и диметиловый эфир диэтиленгликоля; амид, такой как формамид, диметилформамид, диметилацетамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты; или смешанный растворитель, состоящий из таких растворителей, и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород или простой эфир, и наиболее предпочтительно хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорэтан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан.

[0245]

Температура реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, растворителя и т.д., но обычно находится в пределах от 0°C до температуры кипения растворителя, и предпочтительно от 0°C до 70°C.

Время реакции варьирует в зависимости от исходных соединений, растворителя, температуры реакции и т.д., но обычно составляет от 1 часа до 5 дней, и предпочтительно от 2 часов до 2 дней.

[0246]

Удаление Boc группы осуществляют аналогично способу A, описанному выше, путем взаимодействия с кислотой.

[0247]

Кроме того, когда карбокси группа присутствует в структуре соединения, имеющего общую формулу (I), его промежуточном соединении и т.д. в описанном выше способе получения, карбокси группу можно подходящим образом преобразовать в C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу и затем C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу можно снова преобразовать подходящим образом в карбокси группу. Преобразование в карбокси группу из C₁-C₆ алкоксикарбонильной группы осуществляют аналогично Способу A, описанному выше, а преобразование в C₁-C₆ алкоксикарбонильную группу из карбокси группы осуществляют аналогично Способу B, описанному выше.

[0248]

Кроме того, когда гидрокси группа присутствует в структуре соединения, имеющего общую формулу (I), его промежуточном соединении и т.д. в описанном выше способе получения, гидрокси группу можно защитить, если желательно, и защитную группу для гидроксильной группы можно подходящим образом удалить, если это необходимо. Защиту гидрокси группы и удаление защитной группы осуществляют в соответствии с, например, описанием, содержащимся в публикациях, указанных ниже, относящихся к защитным группам.

[0249]

Публикации, относящиеся к защитным группам, указаны ниже.

Публикации: PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, Theodora W. Greene & Peter G. M. Wuts, JOHN WILEY & SONS, INC.,

PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, James R. Hanson, Sheffield Academic Press, Blackwell Science., и

PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC CHEMISTRY, J. F. W. McOmie, PLENUM PRESS.

[0250]

Кроме того, способ получения, описанный выше, также осуществляют в соответствии с, например, способом, описанным в публикациях, указанных ниже.

Публикации: FORMATION OF C-C BONDS, Jean Mathieu & Jean Weill-Raynal, Preface by D. H. R. Barton, Georg Thieme Publishers.,

ORGANIC SYNTHESES, Henry Gilman, Editor-in-Chief, JOHN WILEY & SONS, INC.,

ORGANIC REACTIONS, Roger Adams, Editor-in-Chief, JOHN WILEY & SONS, INC.,

REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS, Louis F. Fieser and Mary Fieser, JOHN WILEY & SONS, INC.,

THE CHEMISTRY OF FUNCTIONAL GROUPS, Saul Patai, INTERSCIENCE PUBLISHERS, a division of JOHN WILEY & SONS, INC.,

COMPREHENSIVE ORGANIC TRANSFORMATIONS, Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc.,

COMPREHENSIVE ORGANIC CHEMISTRY, Sir Derek Barton, F.R.S. and W. David Ollis, F.R.S., PERGAMON PRESS.,

COMPREHENSIVE ORGANIC SYNTHESIS, Barry M, Trost, PERGAMON PRESS., и

COMPREHENSIVE ORGANIC FUNCTIONAL GROUP TRANSFORMATIONS, Alan R. Katritzky, FRS, Otto Meth-Cohn, Charles W. Rees, FRS, PERGAMON PRESS.

[0251]

Соединение (I) по настоящему изобретению может иметь один или несколько видов кристаллических форм или некристаллических форм. Что касается способа получения различных кристаллических форм, их можно получить способом, который обеспечивает кристаллический полиморфизм в активном ингредиенте лекарственного средства. Примеры способа для получения кристаллических форм включают способ растворения соединения (I) по настоящему изобретению в растворителе и осаждения соединения (I) путем добавления слабого растворителя; способ осаждения соединения (I) путем отгонки растворителя; способ осаждения соединения (I) путем снижения температуры и т.д., и эти способы можно сочетать. Кристалл соединения (I) по настоящему изобретению может быть осажден селективно и легко путем добавления желаемого затравочного кристалла. Некристаллическую форму можно получить с использованием способа для получения некристаллической формы в активном ингредиенте лекарственного средства. Например, примеры способа получения некристаллической формы включают способ повышения скорости осаждения во время получения кристаллической формы, описанного выше, способ добавления ингибитора кристаллизации, такого как полимер, во время растворения, способ расплава с использованием биаксиального экструдера путем добавления агента, снижающего температуру плавления и т.д.

[0252]

Терапевтическое средство по настоящему изобретению описано ниже. В то же время, лекарственное средство описано как терапевтическое средство в настоящем изобретении, но терапевтическое средство включает такие значения, как улучшающее средство и профилактическое средство, если специально не указано иное.

Каротеноидное производное по настоящему изобретению имеет уникальную химическую структуру, и поэтому обладает отличной водорастворимостью, имеет более высокое биоинкорпорирование, чем у свободной формы каротеноида природного происхождения или каротеноидного производного в форме сложного эфира жирной кислоты, и является полезным в качестве активного ингредиента лекарственного средства для теплокровного животного, включая человека. Когда свободная форма каротеноида, такая как астаксантин, является активным веществом, ацильная группа, связывающаяся с молекулой кислорода в положении 3 в 6-членных циклах на обоих концах молекулы, отщепляется эстеразой и т.д., и образующаяся свободная форма действует в случае, где каротеноид проявляет активность в живом организме. Кроме того, каротеноид, представленный общей формулой (I) по настоящему изобретению, как таковой или соединение, в котором мочевинная связь, амидная связь или сложноэфирная связь расщепляется в молекулярной структуре, может проявлять фармакологическую активность. В то же время, свободная форма каротеноида имеет высокую кристалличность, и трудно осуществить существенное улучшение растворимости в воде с использованием способа, обычно используемого для улучшения растворимости плохорастворимых лекарственных средств, такого как образование твердой дисперсии с использованием полимера, добавление солюбилизирующего агента и т.д. Поэтому важное значение имеет улучшение растворимости в воде для обеспечения легкого биоинкорпорирования.

[0253]

Каротеноидное производное по настоящему изобретению имеет эффекты на заболевание, где участвует активный кислород, и этот лечебный эффект подтверждается свободной формой каротеноида. Примеры заболевания с вовлечением активного кислорода, которые можно облегчить или предотвратить, включают, например, гиперлипидемию, ожирение, нарушение толерантности к глюкозе, гипертензию, инсулинорезистентность, метаболический синдром, ожирение печени, диабет, диабетическое осложнение (например, ретинопатия, нефропатия, невропатия, катаракта, заболевание коронарных артерий, инфаркт головного мозга и т.д.), стеатогепатит, неалкогольный стеатогепатит (NASH), гепатит C типа, артериосклероз, гестационный диабет, синдром поликистоза яичников, сердечнососудистое заболевание (например, ишемическое сердечное заболевание или инфаркт миокарда), сердечную недостаточность, атеросклероз, сосудистую недостаточность, повреждение клеток, вызванное ишемическим сердечным заболеванием (например, поражение головного мозга, вызванное апоплексией, и т.д.), подагру, воспалительное заболевание (например, остеоартрит, боль, лихорадка, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, акне, солнечные ожоги, псориаз, экзема, аллергическое заболевание, атопический дерматит, астма, язва желудочно-кишечного тракта, кахексия, аутоиммунное заболевание, панкреатит и т.д.), язву желудка, рак, остеопороз, катаракту, глаукому, возрастную дегенерацию желтого пятна, синдром сухого глаза, чрезмерное напряжение глаз, болезнь Альцгеймера, депрессию, биполярное расстройство, шизофрению, хроническую усталость, дисфункциональную мышечную атрофию, амиотрофический боковой склероз, амиотрофию, саркопению, кахексию, супрессию мочевой кислоты, промотирование роста волос, заживление ран и улучшение после хирургической операции. Кроме того, терапевтическое средство по настоящему изобретению также можно использовать, например, в качестве консерванта для органа или консерванта для культивированной кожи, хряща и т.д.

[0254]

Предпочтительно, терапевтическое средство по настоящему изобретению представляет собой профилактическое средство и/или терапевтическое средство для синдрома сухого глаза, чрезмерного напряжения глаз, катаракты, глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, стеатогепатита, неалкогольного стеатогепатита, инсулинорезистентности, диабета, диабетического осложнения, гипертензии, гиперлипидемии, сердечной недостаточности, болезни Альцгеймера, атопического дерматита, саркопении и рака.

Наиболее предпочтительно, терапевтическое средство по настоящему изобретению используют для синдрома сухого глаза, неалкогольного стеатогепатита, сердечной недостаточности и атопического дерматита.

[0255]

Кроме того, каротеноидное производное по настоящему изобретению можно смешивать с другими активными ингредиентами в комбинации. Эффект другого активного ингредиента можно выбрать в зависимости от свойств такого другого активного ингредиента, таких как взаимодополняющее друг друга действие, синергический эффект, уменьшение побочных эффектов других активных ингредиентов и т.д. Примеры другого активного ингредиента включают RXR активирующее средство, сульфонилмочевинное средство, ингибитор α-глюкозидазы, инсулиновый препарат, ингибитор альдозаредуктазы, бигуанидное средство, ингибитор DPP-IV, GLP-1-родственное соединение, статиновое соединение, ингибитор синтеза сквалена, соединение на основе фибрата, ускоритель LDL катаболизма, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист ангиотензина II, ингибитор ренина, антагонист кальция, антагонист рецептора альдостерона, диуретик, ингибитор секретазы, противоопухолевое средство, профилактическое средство и/или терапевтическое средство от диабета, профилактическое средство и/или терапевтическое средство от диабетического осложнения, стероидное и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство. Предпочтительно, примеры другого активного ингредиента, который используют в комбинации, включают статиновое соединение, ингибитор ангиотензин-превращающего фермента, антагонист ангиотензина II, ингибитор ренина, антагонист кальция, антагонист рецептора альдостерона, диуретик, противоопухолевое средство, профилактическое средство и/или терапевтическое средство от диабета и терапевтическое средство от диабетического осложнения, стероидное и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство.

[0256]

В комбинации со стероидом можно обеспечить супрессию или предотвратить амиотрофию, которая представляет собой расстройство, возникающее при долговременном лечении стероидами. В комбинации с НСПВЛС (нестероидное противовоспалительное лекарственное средство) можно обеспечить супрессию или предотвратить расстройство желудочно-кишечного тракта, вызываемое нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами.

[0257]

Когда каротеноидное производное по настоящему изобретению используют в качестве терапевтического средства или профилактического средства, указанного выше, каротеноидное производное как таковое или, например, в форме таблетки, капсулы, гранулы, порошка, сиропа и т.д., которые получают путем смешивания подходящим образом с фармацевтически приемлемой медицинской добавкой, такой как эксципиент, разрыхлитель, связующее и т.д., вводят перорально. Альтернативно, каротеноидное производное по настоящему изобретению можно вводить парентерально в виде инъекции, глазных капель, суппозитория, препарата для чрескожной абсорбции и т.д. Каротеноидное производное по настоящему изобретению отличается от существующего каротеноида или каротеноидного производного, имеющих недостаточную растворимость в воде, и оно также эффективно для лечения заболевания, где требуется введение в жидкой форме, такой как глазные капли и инъекция.

[0258]

Эти композиции получают хорошо известным способом с использованием добавок, таких как эксципиент (например, это может быть органический эксципиент, включая производное сахара, такое как лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и сорбит; производное крахмала, такое как кукурузный крахмал, картофельный крахмал, α крахмал и декстрин; производное целлюлозы, такое как кристаллическая целлюлоза; аравийская камедь; декстран; и пуллулан; или неорганический эксципиент, включая солевое производное кремневой кислоты, такое как светлая безводная кремневая кислота, синтезированный алюмосиликат, силикат кальция и алюмометасиликат магния; соль фосфорной кислоты, такая как гидрофосфат кальция; соль угольной кислоты, такая как карбонат кальция; соль серной кислоты, такая как сульфат кальция; и т.д.), смазывающее вещество (например, это может быть соль стеариновой кислоты с металлом, такая как стеариновая кислота, стеарат кальция и стеарат магния; тальк; коллоидный диоксид кремния; вигум; воск, такой как Gay воск; борная кислота; адипиновая кислота; соль серной кислоты, такая как сульфат натрия; гликоль; фумаровая кислота; натрия бензоат; аминокислота, такая как DL лейцин; пептид; натриевая соль жирной кислоты; соль лаурилсерной кислоты, такая как лаурилсульфат натрия и лаурилсульфат магния; кремневая кислота, такая как безводная кремневая кислота и гидрат кремневой кислоты; или вышеуказанное производное крахмала), связующее (например, это может быть гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, макрогол или соединение, подобное вышеуказанному эксципиенту), разрыхлитель (например, это может быть производное целлюлозы, такое как низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кальций карбоксиметилцеллюлоза и внутренне сшитая натрий карбоксиметилцеллюлоза; химически модифицированный крахмал/целлюлоза, такой как карбоксиметилкрахмал и натрий карбоксиметилкрахмал; или сшитый поливинилпирролидон), стабилизатор (это может быть параоксибензоатный сложный эфир, такой как метилпарабен и пропилпарабен; спирт, такой как хлорбутанол, бензиловый спирт и фенилэтиловый спирт; бензалконий хлорид; фенол, такой как фенол и крезол; тимеросал; дегидроуксусная кислота; сорбиновая кислота; и т.д.), корригент (например, это может быть подсластитель, подкислитель, ароматизатор и т.д., который обычно используют), разбавитель и т.д.

[0259]

Жидкую композицию, такую как сироп, питьевой препарат, суспензия, глазные капли, препарат для инъекций и т.д., можно сформулировать обычным способом в присутствии pH регулятора, буферного агента, солюбилизирующего агента, суспендирующего агента, агента тоничности, стабилизатора, консерванта и т.д., если необходимо. Примеры pH регулятора могут включать, например, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтаноламин и т.д. Примеры буферного вещества могут включать, например, фосфат натрия, ацетат натрия, борат натрия, цитрат натрия, аспартат натрия и т.д. Примеры суспендирующего агента могут включать, например, полисорбат 80, метилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, аравийскую камедь, порошкообразный трагакант, поливинилпирролидон, глицеринмоностеарат и т.д. Примеры солюбилизирующего агента могут включать, например, полисорбат 80, полиоксиэтилен гидрированное касторовое масло, амид никотиновой кислоты, полиоксиэтиленсорбитанмонолаурат, макрогол, этиловый эфир жирных кислот касторового масла, вазелин, глицерин, пропиленгликоль и т.д. Примеры стабилизатора могут включать, например, сульфит натрия, метабисульфит натрия, цитрат натрия, эдетат натрия, моноэтаноламин и т.д. Примеры консерванта могут включать, например, метил п-гидроксибензоат, этил п-гидроксибензоат, бензоат натрия, сорбиновую кислоту, фенол, крезол, хлоркрезол, бензалконий хлорид, парабен и т.д.

[0260]

Предпочтительно добавить к соединению (I) по настоящему изобретению, например, антиоксидант, краситель и т.д. Антиоксидант включает, например, нитрит натрия, аскорбиновую кислоту, аскорбат натрия, L-аскорбилстеарат, аскорбилпальмитат, гидросульфит натрия, альфа-тиоглицерин, эриторбовую кислоту, цистеин гидрохлорид, лимонную кислоту, токоферол ацетат, дихлоризоцианурат калия, дибутилгидрокситолуол, тиогликолят натрия, тиомалат натрия, витамин E, токоферол, d-δ-токоферол, токотриенол, пальмитиновую кислоту, глюкозид аскорбиновую кислот, пиросульфит натрия, бутилгидроксианизол, 1,3-бутиленгликоль, бензотриазол, пентаэритритил-тетракис[3-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)пропионат], пропилгаллат или 2-меркаптобензимидазол, и предпочтительно токоферол, токоферол ацетат, токотриенол, аскорбилпальмитат или глюкозид аскорбиновую кислоту. Краситель можно смешать со смесью для таблеток или можно добавить к желатиновому слою для получения таблеток или капсул с сахарным покрытием.

[0261]

Доза каротеноидного производного по настоящему изобретению различается в зависимости от симптомов, возраста, пути введения и т.д., но, например, составляет от 0,001 до 500 мг/кг массы тела, и предпочтительно от 0,01 до 50 мг/кг массы тела, в расчете на одно пероральное введение. При внутривенном введении доза каротеноидного производного по настоящему изобретению составляет от 0,001 до 50 мг/кг массы тела, и предпочтительно от 0,05 до 10 мг/кг массы тела, в расчете на одно введение. Концентрацию каротеноидного производного для внутривенного введения можно подходящим образом выбрать из концентрации от 0,00001 до 1,0% с использованием обычного способа на основании дозы и вводимого количества жидкого препарата.

[0262]

Концентрацию каротеноидного производного для глазного введения регулируют в пределах концентраций от 0,00001 до 5,0%, и (каротеноидное производное) закапывают в количестве от одной до нескольких капель в расчете на одно введение. Частоту введений в день можно установить в пределах от одного до десяти раз, в зависимости от предполагаемых эффектов. Концентрация каротеноидного производного предпочтительно составляет от 0,001 до 1,0%.

[0263]

Помимо применения в качестве лекарственного средства, каротеноидное производное по настоящему изобретению можно использовать в качестве добавки, улучшающей конечное перекрашивание или продуктивность, или добавки, улучшающей жизнеспособность в момент оплодотворения, давая каротеноидное производное вместе с кормом животным, или в качестве защитного средства для органа при трансплантации.

[Примеры]

[0264]

Далее показаны Примеры, Ссылочные примеры, Примеры испытаний и Примеры композиций, и настоящее изобретение объясняется более подробно, но объем настоящего изобретения не ограничивается этим.

[0265]

Пример (1) (Представленное в качестве примера соединение № 2-1)

2-[3-(4-[18-[4-{3-(2-сульфоэтиламинокарбонил)-пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил)пропиониламино]этансульфоновая кислота

[0266]

К смеси 6-(3-карбоксипропионилокси)-3-[18-[4-(3-карбоксипропионилокси)-2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексенил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она (6,11 г), таурина (3,82 г) и N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимида (2,75 г) добавляли безводный диметилформамид (70 мл) и затем N,N-диизопропилэтиламин (19,86 г) и атмосферу реакционного сосуда заменяли аргоном. К смеси добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (6,11 г) и смесь перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре. Добавляли н-гексан (300 мл) и н-гексановый слой удаляли декантацией, к остатку снова добавляли н-гексан (300 мл) и осуществляли аналогичную процедуру. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:метанол=3:1 до 2:1) и получали кристалл из раствора этилацетат-н-гексан. Полученный кристалл промывали метанолом с получением указанного в заголовке указанного в заголовке соединения (0,751 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 1,19(с, 6H), 1,33(с, 6H), 1,81(с, 6H), 1,97-2,00(м, 16H), 2,36-2,38(м, 4H), 2,51-2,59(м, 8H), 3,18-3,33(м, 4H, перекрывается пиком воды), 5,40-5,44(дд, 2H), 6,28-6,76(м, 14H), 7,82(т, 2H)

[0267]

Пример (2) (Представленное в качестве примера соединение № 1-2)

4-{18-[4-карбоксиметилсульфинилацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметилсульфинил-уксусная кислота

[0268]

Способ получения A

К раствору астаксантина (3,00 г), 2,2'-сульфинилдиуксусной кислоты (8,35 г), N,N-диизопропилэтиламина (17,1 мл), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (1,23 г) и метиленхлорида (90 мл) добавляли N,N'-диизопропилкарбодиимид (7,8 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов. Завершение реакции подтверждали при помощи ВЭЖХ и раствор метиленхлорида и N,N-диизопропилэтиламина концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:метанол=2:1 до 1:2). Остаток снова очищали два раза колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:метанол=2:1 до 1:9). Очищенный продукт растворяли в метиленхлориде (20 мл) и добавляли 1н раствор хлористоводородной кислоты (20 мл). Метиленхлоридный слой отделяли и промывали два раза насыщенным солевым раствором и осажденное красновато-черное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (38 мг) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР 400 МГц (DMSO-d₆): δ 6,79-6,29(14H, м), 5,55-5,50(2H, м), 4,24-3,86(8H, м), 2,07-2,03(4H, м), 2,01(6H, с), 1,97(6H, с), 1,83(6H, с), 1,35(6H, с), 1,21(6H, с)

Масс-спектр: -ESI, m/z=891,34 (M^-)

[0269]

Способ получения B

К раствору 6-гидрокси-3-(18-[4-гидрокси-2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексенил]-3,7,12,16-тетраметил-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она (астаксантин) (1,50 г), 2,2'-сульфинилдиуксусной кислоты (4,18 г), N,N-диизопропилэтиламина (8,5 мл), 4-(N,N-диметиламино)пиридина (0,61 г) и метиленхлорида (45 мл) добавляли по каплям N,N'-диизопропилкарбодиимид (3,9 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов. Завершение реакции подтверждали при помощи ВЭЖХ и затем последовательно добавляли метиленхлорид (10 мл), AQUALIC HL415 (NIPPON SHOKUBAI CO., LTD., 5 мл) и AQUALIC AS (NIPPON SHOKUBAI CO., LTD., 5 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили при пониженном давлении при 40°C. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:метанол=2:1 до 1:4) с получением указанного в заголовке соединения (110 мг) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР 400 МГц (DMSO-d₆): δ 6,78-6,29(14H, м), 5,51(2H, дд), 4,24(2H, т), 3,85(2H, д), 3,75(2H, т), 3,54-3,50(2H, м), 2,09-2,06(4H, м), 2,00(6H, с), 1,97(6H, с), 1,83(6H, с), 1,35(6H, с), 1,21(6H, с)

Масс-спектр: -ESI, m/z=891,4426 (M-H^-)

[0270]

Пример (3) (Представленное в качестве примера соединение № 1-1)

4-{18-[4-карбоксиметилтиоацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметилтиоуксусная кислота

[0271]

Атмосферу реакционного сосуда заменяли аргоном, 6-гидрокси-3-(18-[4-гидрокси-2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексенил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-он (астаксантин, 2,00 г), 2,2'-тиодиуксусную кислоту (5,03 г), N,N-диизопропилэтиламин (8,66 г), 4-(N,N-диметиламино)пиридин (0,82 г) и метиленхлорид (60 мл) смешивали и реакционный раствор перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли 1-этил-3-(3-диметил-аминопропил)карбодиимид гидрохлорид (6,42 г) и реакционный раствор перемешивали еще в течение 1,5 часа. Завершение реакции подтверждали при помощи высоко-эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и к реакционному раствору добавляли полиакриловую кислоту (AQUALIC HL415 (NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.), 60 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 10 минут и снова добавляли полиакриловую кислоту (AQUALIC AS (NIPPON SHOKUBAI CO., LTD.), 10 г). Отверждение полиакриловой кислоты подтверждали и органический слой отделяли декантацией и фильтрованием, сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой (ODS) колоночной хроматографией (10% CH₂Cl₂-MeOH:вода=8:2 до 9:1) один раз и очищали хроматографией (10% CH₂Cl₂-MeOH:вода=8:2 до 19:1) два раза, и фракции, содержащие продукт, сушили при пониженном давлении. К очищенному продукту добавляли CH₂Cl₂ (50 мл) и 1н раствор HCl (50 мл) и CH₂Cl₂ слой отделяли. CH₂Cl₂ слой сушили над безводным Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали обращенно-фазовой (ODS) колоночной хроматографией (10% CH₂Cl₂-MeOH:вода=8:2 до 9:1) и фракции, содержащие продукт, сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (90 мг) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР 400 МГц (CDCl₃): δ 6,69-6,18(14H, м), 5,58(2H, дд), 3,62-3,47(8H, м), 2,15-2,03(4H, м), 2,00(6H, с), 1,99(6H, с), 1,92(6H, с), 1,36(6H, с), 1,24(6H, с)

Масс-спектр: -ESI, m/z=859,54 (M-H^-)

[0272]

Пример (4) (Представленное в качестве примера соединение № 2-10)

2-(3,5,5-триметил-2-оксо-4-{3,7,12,16-тетраметил-18-[2,6,6-триметил-3-оксо-4-(2-сульфоэтилкарбамоилокси)-циклогекса-1-енил]октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}циклогекса-3-енилоксикарбониламино)этансульфоновая кислота

[0273]

Раствор 4-[18-{4-(имидазол-1-илкарбонилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилового эфира имидазол-1-илкарбоновой кислоты (соединение в Ссылочном примере 2, 5,73 г) в безводном N,N-диметилформамиде (25 мл) продували азотом, добавляли таурин (13,82 г), N,N-диизопропилэтиламин (22,0 г), N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид (11,71 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (1,3 г), добавляли дополнительное количество безводного N,N-диметилформамида (25 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли таурин (4,03 г), N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксиимид (7,45 г) и N,N-диметил-4-аминопиридин (1,5 г) и реакционный раствор нагревали и перемешивали в течение 7,5 часов на масляной бане 40°C. Реакционный раствор снова перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. N,N-Диметилформамид отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:метанол=7:3) и дополнительно очищали хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:метанол=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г) в виде красновато-черного твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 1,18(с, 6H), 1,33(с, 6H), 1,81(с, 6H), 1,92-2,05(м, 16H), 2,61(т, 4H), 3,29-3,32(м, 4H), 5,27(дд, 2H), 6,28-6,76(м, 14H), 7,11(т, 2H)

[0274]

Пример (5) [натриевая соль соединения в Примере (4) (Представленное в качестве примера соединение № 2-10)]

динатриевая соль 2-(3,5,5-триметил-2-оксо-4-{3,7,12,16-тетраметил-18-[2,6,6-триметил-3-оксо-4-(2-сульфоэтилкарбамоилокси)-циклогекса-1-енил]-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}циклогекса-3-енилоксикарбониламино)этансульфоновой кислоты

[0275]

2-(3,5,5-триметил-2-оксо-4-{3,7,12,16-тетраметил-18-[2,6,6-триметил-3-оксо-4-(2-сульфоэтилкарбамоилокси)-циклогекса-1-енил]-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}циклогекса-3-енилоксикарбониламино)этансульфоновую кислоту (соединение в Примере (4), 0,6 г) растворяли в безводном метаноле (12 мл), добавляли раствор 28% метоксида натрия в метаноле (265 мкл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество безводного метанола (12 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор добавляли к гексану (500 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (0,579 г) в виде красновато-коричневого твердого вещества.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 7,12(т, 2H), 6,79-6,28(м, 14H), 5,27(дд, 2H), 3,30-3,24(м, 4H), 2,59(т, 4H), 2,04-1,89(м, 16H), 1,81(с, 6H), 1,33(с, 6H), 1,18(с, 6H)

Масс-спектр: Fab-MS, m/z=897 (M-H^-)

[0276]

Пример (6) (Представленное в качестве примера соединение № 1-102)

трет-бутиловый эфир 3-[2-(4-(18-{4-[3-(3-трет-бутоксикарбонилметилуреидо)-пропионилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилокси-карбонил)этил]уреидоуксусной кислоты

[0277]

К раствору 4-{18-[4-(3-аминопропионилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилового эфира 3-амино-пропионовой кислоты дигидрохлорида (соединение в Ссылочном примере 4, 2 г), трет-бутилового эфира N-(имидазол-1-илкарбонил)глицина (соединение в Ссылочном примере 1, 2,77 г) и безводного N,N-диметилформамида (60 мл) добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,1 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. N,N-диметилформамид и N,N-диизопропилэтиламин отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:этилацетат=7:3 до 0:10) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метиленхлориде (30 мл), добавляли 1н раствор хлористоводородной кислоты и слои разделяли. Органический слой промывали водой (30 мл) и затем насыщенным солевым раствором (30 мл) два раза, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении. Затем такие процедуры повторяли два раза с получением указанного в заголовке соединения (180 мг) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР 400 МГц (DMSO-d₆): δ 6,79-6,23(18H, м), 5,45(2H, дд), 3,66-3,64(4H, м), 3,32-3,23(4H, м), 2,04-2,02(4H, м), 2,01(6H, с), 1,97(6H, с), 1,82(6H, с), 1,41(18H, с), 1,34(6H, с), 1,20(6H, с)

Масс-спектр: +ESI, m/z=1053,28(M+H⁺), 1075,60(M+Na⁺)

[0278]

Пример (7) (Представленное в качестве примера соединение № 1-365)

4-{18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты

[0279]

К метиленхлориду (513 мл) добавляли 1,1'-карбонил-диимидазол (21,2 г) и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при охлвждении льдом. К раствору добавляли 4-{18-[4-аминоацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир аминоуксусной кислоты дигидрохлорид (соединение в Ссылочном примере 6, 20,5 г) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов, добавляли воду (500 мл) и слои разделяли. К органическому слою добавляли воду (500 мл) и органический слой отделяли. Затем органический слой промывали водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили при пониженном давлении с получением 24,0 г красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ, м.д.)(DMSO-d₆): 9,13(т, 2H), 8,28(с, 2H), 7,71(м, 2H), 7,07(с, 2H), 6,79-6,29(м, 14H), 5,50(дд, 2H), 4,22-4,08(м, 4H), 2,10-2,03(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,83(с, 6H), 1,35(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=898,72(M⁺)

[0280]

Пример (8) (Представленное в качестве примера соединение № 1-187)

4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляная кислота

[0281]

4-Аминомасляную кислоту (1,4 г) суспендировали в метиленхлориде (15 мл), добавляли триэтиламин (1,9 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (1,7 мл) в метиленхлориде (15 мл) в течение 5 минут. Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. К смеси добавляли 4-[18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Примере (7), 3,0 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 22 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:CH₂Cl₂=1:2), обращенно-фазовой (ODS) колоночной хроматографией (MeOH:вода=8:2 до 19:1) и затем колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:CH₂Cl₂=1:2) и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (147 мг) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,79-6,23(м, 18H), 5,44(дд, 2H), 3,93-3,80(м, 4H), 3,02-2,98(м, 4H), 2,19(т, 4H), 2,03(s,4H), 2,00(s,6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,63-1,56(м, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=969,50(M+H⁺)

[0282]

Пример (9) (Представленное в качестве примера соединение № 1-63)

3-[4-(18-{4-(3-карбоксиметилуреидоацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидоуксусная кислота

[0283]

Глицин (1,03 г) суспендировали в метиленхлориде (15 мл), добавляли триэтиламин (1,9 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли по каплям смешанный раствор хлортриметилсилана (1,7 мл) и метиленхлорида (15 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 4-{18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Примере (7), 3,0 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 18 часов и к реакционному раствору добавляли ТГФ (40 мл) и воду (5 мл) и концентрировали при пониженном давлении. К раствору добавляли 5% водный раствор уксусной кислоты (100 мл) и фильтровали с получением красновато-черного порошка. К полученному порошку добавляли метанол (100 мл) и этилацетат (200 мл), концентрировали при пониженном давлении до около 100 мл и выдерживали в течение 15 часов при температуре не выше чем -18°C. Реакционный раствор фильтровали с получением красновато-черного порошка. Порошок растворяли в метаноле (20 мл) и метиленхлориде (10 мл), раствор добавляли по каплям к этилацетату (500 мл) и осажденное твердое вещество фильтровали с получением красновато-черного порошка. Полученный порошок растворяли в метаноле (1,2 л) при 60°C, раствор добавляли по каплям к 2% водному раствору уксусной кислоты (1 л). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (558 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ,м.д.) (DMSO-d₆): 6,78-6,28(м, 18H), 5,44(дд, 2H), 3,96-3,84(м, 4H), 3,72(д, 4H), 2,03(с, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=913,36(M+H⁺)

[0284]

Пример (10) (Представленное в качестве примера соединение № 1-185)

3-(3-{4-[18-(4-[3-(2-карбоксиэтил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)пропионовая кислота

[0285]

β-Аланин (1,22 г) суспендировали в метиленхлориде (15 мл), добавляли триэтиламин (1,9 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли по каплям смешанный раствор хлортриметилсилана (1,7 мл) и метиленхлорида (15 мл) в течение 5 минут при охлаждении льдом и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 4-{18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Примере (7), 3,0 г)). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов, добавляли ТГФ (40 мл) и воду (5 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в MeOH (100 мл) при 50°C, добавляли 5% водный раствор уксусной кислоты (35 мл) и раствор оставляли на 1,5 часа при -20°C. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением красновато-черного порошка. Полученный порошок очищали обращенно-фазовой (ODS) колоночной хроматографией (MeOH:вода=7:3 до 19:1) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (560 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 12,2(шир.с, 2H),6,79-6,22(м, 18H), 5,44(дд, 2H), 3,93-3,81(м, 4H), 3,20(кв., 4H), 2,35(т, 4H), 2,06-2,03(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=941,51(M+H⁺)

[0286]

Пример (11) (Представленное в качестве примера соединение № 2-11)

2-[3-{4-(18-[4-(3-[2-сульфоэтил]уреидоацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметил-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо]этансульфоновая кислота

[0287]

Таурин (2,55 г) суспендировали в метиленхлориде (15 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (3,6 мл) и добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (2,5 мл) в метиленхлориде (15 мл) в течение 5 минут при охлаждении льдом. Реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 4-{18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Примере (7), 3,0 г) и раствор перемешивали в течение 1 часа (реакционный раствор A). В другой сосуд добавляли таурин (0,88 г), метиленхлорид (5 мл) и N,N-диизопропилэтиламин (1,2 мл), добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (0,85 мл) в метиленхлориде (5 мл) в течение 5 минут при охлаждении льдом и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры (реакционный раствор B). Реакционный раствор B добавляли по каплям к реакционному раствору A в течение 5 минут и перемешивали в течение 1 часа и добавляли ТГФ (40 мл) и воду (10 мл). Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в 5% водном растворе уксусной кислоты (600 мл), очищали обращенно-фазовой (ODS) колоночной хроматографией (MeOH:вода=0:1 до 3:1) и хроматографией (MeOH:вода=1:1 до 3:1) и сушили в вакууме с получением красновато-черного порошка. К полученному порошку добавляли этилацетат (150 мл) и раствор перемешивали в течение 17 часов. Порошок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (189 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,78-6,23(м, 18H), 5,44(дд, 2H), 3,90-3,78(м, 4H), 3,28(т, 4H), 2,54-2,49(м, 4H), 2,07-2,02(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H).

Масс-спектр: -ESI, m/z=1011,51 (M-H^-)

[0288]

Пример (12) (Представленное в качестве примера соединение № 1-366)

4-[18-(4-{3-(Имидазол-1-илкарбониламино)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметил-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионовой кислоты

[0289]

К смешанному раствору метиленхлорида (200 мл) и N,N-диметилформамида (200 мл) добавляли при охлаждении льдом 1,1'-карбонилдиимидазол (20 г) и реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут. Затем к раствору добавляли 4-{18-[4-(3-аминопропионилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-аминопропионовой кислоты дигидрохлорид (соединение в Ссылочном примере (4), 20 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, добавляли метиленхлорид (200 мл) и воду (400 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (400 мл) два раза и насыщенным солевым раствором (400 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (500 мл), полученный раствор добавляли по каплям к н-гексану (1 л), и происходило образование кристаллов. Осадок фильтровали с получением указанного в заголовке соединения (19,21 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 8,63(т, 2H), 8,24(м, 2H), 7,67-7,66(м, 2H), 7,04-7,03(м, 2H), 6,79-6,28(м, 14H), 5,46(дд, 2H), 3,53(кв., 4H), 2,73(т, 4H), 2,01-1,97(м, 16H), 1,82 (с, 10H), 1,33(с, 6H), 1,18(с, 6H)

Масс-спектр: -ESI, m/z=925,17 (M-H^-)

[0290]

Пример (13) (Представленное в качестве примера соединение № 1-103)

3-{2-[4-(18-{4-[3-(3-карбоксиметилуреидо)-пропионилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилокси-карбонил]этил}уреидоуксусная кислота

[0291]

Глицин (9,7 г) суспендировали в метиленхлориде (40 мл), добавляли триэтиламин (18 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К этому раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (16 мл) в метиленхлориде (40 мл) в течение 15 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 4-[18-(4-{3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионовой кислоты (соединение в Примере (12), 4,0 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (200 мл), воду (200 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 20 мл), в указанном порядке, и реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут. Реакционный раствор фильтровали с использованием наполнителя для фильтра(целит) и красновато-черное твердое вещество, оставшееся на целите, элюировали метанолом (1,5 л). Элюировавший раствор концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в метаноле (800 мл) и добавляли по каплям 5% водный раствор уксусной кислоты (200 мл). Этот раствор очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:5% водный раствор уксусной кислоты=4:1→ацетон:вода=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (400 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,79-6,23(м, 18H), 5,45(дд, 2H), 3,69(д, 4H), 3,33-3,25(м, 4H), 2,53-2,49(м, 4H), 2,09-2,02(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=941,58 (M+H⁺)

[0292]

Пример (14) (Представленное в качестве примера соединение № 1-189)

3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-карбоксиэтил)-уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]пропионовая кислота

[0293]

β-Аланин (8,7 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли триэтиламин (14 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12 мл) в метиленхлориде (30 мл) в течение в течение 15 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов и добавляли 4-[18-(4-{3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионовой кислоты (соединение Примера (12), 3,0 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (200 мл), воду (200 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 20 мл), в указанном порядке, и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут. Смешанный раствор фильтровали с использованием наполнителя для фильтра (целит) и красновато-черное твердое вещество, оставшееся на целите, элюировали метанолом (1 л). Элюировавший раствор концентрировали при пониженном давлении до приблизительно 850 мл, добавляли 5% водный раствор уксусной кислоты и смесь очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:5% водный раствор уксусной кислоты=4:1→ацетон:вода=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (397 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 12,2(с, 2H), 6,79-6,28(м, 14H), 6,05(т, 4H), 5,44(дд, 2H), 3,29-3,16(м, 8H), 2,51-2,47(м, 4H), 2,34(т, 4H), 2,18-2,03(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H).

Масс-спектр: +ESI, m/z=969,65 (M+H⁺)

[0294]

Пример (15) (Представленное в качестве примера соединение № 1-191)

4-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(3-карбоксипропил)-уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]масляная кислота

[0295]

γ-Аминомасляную кислоту (10,0 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли триэтиламин (14 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12 мл) в метиленхлориде (30 мл) в течение 10 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов, добавляли 4-[18-(4-{3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионовой кислоты (соединение в Примере (12), 3,0 г). Смесь перемешивали в течение 20 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду (1,5 л) и метиленхлорид (400 мл) и слои разделяли. Полученн водный слой экстрагировали два раза метиленхлоридом (400 мл). Затем органический слой объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (600 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (425 мл) и воде (75 мл) и очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:вода=17:3→ацетон:вода=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (790 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,82-6,28(м, 16H), 6,06(т, 4H), 5,90(т, 4H), 5,44(дд, 2H), 3,31-3,22(м, 4H), 2,98(кв., 4H), 2,52-2,49(м, 4H), 2,19(т, 4H), 2,03-1,97(м, 16H), 1,82(с, 6H), 1,66-1,49(м, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=997,81 (M+H⁺)

[0296]

Пример (16) (Представленное в качестве примера соединение № 2-12)

2-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-сульфоэтил)-уреидо]пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]этансульфоновая кислота

[0297]

Таурин (11,4 г) суспендировали в метиленхлориде (28 мл), добавляли триэтиламин (13 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (11 мл) и метиленхлорида (28 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 4-[18-(4-{3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-(имидазол-1-илкарбониламино)пропионовой кислоты (соединение в Примере (12), 2,8 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем выдерживали в морозильнике. После выдерживания в течение 15 часов реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (200 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 20 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и фильтровали через целит (Целит 545, изготовитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Фильтрат очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:5% водный раствор уксусной кислоты=1:1 до MeOH:вода=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,79-6,28(м, 18H), 5,54(дд, 2H), 3,28-3,23(кв., 8H), 3,14-3,07(м, 4H), 2,53-2,48(м, 4H), 2,08-2,03(м, 4H), 1,97(с, 6H), 1,91(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H).

Масс-спектр: -ESI, m/z=1039,85 (M-H^-)

[0298]

Пример (17) (Представленное в качестве примера соединение № 1-367)

4-[18-(4-{4-(Имидазол-1-илкарбониламино)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-(имидазол-1-илкарбониламино)масляной кислоты

[0299]

К раствору метиленхлорида (250 мл) и N,N-диметилформамида (250 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (24,1 г) и реакционный раствор перемешивали в течение 15 минут при охлаждении льдом. К раствору добавляли 4-{18-[4-(4-аминобутирилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-аминомасляной кислоты дигидрохлорид (соединение в Ссылочном примере (8), 25 г) и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 часа, добавляли метиленхлорид (250 мл) и воду (500 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали два раза водой (500 мл) и насыщенным солевым раствором (500 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Органический слой концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре до около 200 мл и полученный раствор добавляли по каплям к н-гексану (4 л). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением красновато-черного порошка. Это вещество растворяли в этилацетате (1,5 л) и добавляли по каплям н-гексан (1 л) при перемешивании. Осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (18,5 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 8,54 (т, 2H), 8,24 (с, 2H), 7,67 (с, 2H), 7,03 (с, 2H), 6,78-6,28 (м, 14H), 5,43 (т, 2H), 3,35-3,30 (м, 4H), 2,51-2,47 (м, 4H), 2,00-1,97 (м, 16H), 1,91-1,82 (м, 10H), 1,33 (с, 6H), 1,18 (с, 6H).

Масс-спектр: +ESI, m/z=955,31 (M+H⁺)

[0300]

Пример (18) (Представленное в качестве примера соединение № 1-143)

3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-карбоксиметил-уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидоуксусная кислота

[0301]

Глицин (7,1 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли триэтиламин (13 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12 мл) в метиленхлориде (30 мл) в течение 10 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 часа и добавляли 4-[18-(4-{4-(имидазол-1-илкарбониламино)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-(имидазол-1-илкарбониламино)масляной кислоты (соединение в Примере (17), 3,0 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 часа и выдерживали в холодильнике. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении при 25°C, к остатку добавляли метанол (100 мл), воду (100 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 40 мл), в указанном порядке, и смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Смешанный раствор фильтровали с использованием наполнителя для фильтра (целит) и красновато-черное твердое вещество, оставшееся на целите, элюировали метанолом (800 мл). Элюировавший раствор концентрировали при пониженном давлении для осаждения кристаллов, охлаждали до -11°C и добавляли по каплям воду (300 мл). Осажденное красновато-черное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме. Это твердое вещество очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:вода=7:3 до 19:1) и полученное красновато-черного твердое вещество растворяли в метаноле (30 мл). К реакционному раствору добавляли по каплям воду (30 мл) в течение 5 минут и к смеси добавляли сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 6 мл) и смесь фильтровали с использованием целита (Целит 545, изготовитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Целит с удерживаемым на нем указанным в заголовке соединением элюировали метанолом (100 мл) и добавляли по каплям воду (50 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (277 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,78-6,23(м, 18H), 6,04(т, 2H), 5,43(дд, 2H), 3,66(д, 2H), 3,04(кв., 4H), 2,38(т, 4H), 2,06-2,03(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,72-1,64(м, 4H), 1,33(с, 6H), 1,19(с, 6H).

Масс-спектр: +ESI, m/z=969,70 (M+H⁺)

[0302]

Пример (19) (Представленное в качестве примера соединение № 1-193)

3-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-карбоксиэтил)-уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]пропионовая кислота

[0303]

β-Аланин (8,4 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли триэтиламин (13 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12 мл) в метиленхлориде (30 мл) в течение 10 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 4-[18-(4-{4-(имидазол-1-илкарбониламино)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-(имидазол-1-илкарбониламино)масляной кислоты (соединение в Примере (17), 3,0 г). Смесь перемешивали в течение 20 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (150 мл), воду (150 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 30 мл), в указанном порядке, и реакционный раствор перемешивали в течение 45 минут. Смешанный раствор фильтровали с использованием наполнителя для фильтра (целит) и красновато-черное твердое вещество, оставшееся на целите, элюировали метанолом (1 л). Элюировавший раствор концентрировали при пониженном давлении и выдерживали в холодильнике в течение 2 дней. Осажденное красновато-черное твердое вещество очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:вода=19:1) с получением указанного в заголовке соединения (413 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,78-6,28(м, 16H), 6,04(т, 2H), 5,86(м, 2H), 5,43(дд, 2H), 3,18(кв., 4H), 3,03(кв., 4H), 2,39-2,31(м, 8H), 2,03(с, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,66(quint, 4H), 1,34(с, 6H), 1,19(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=997,80 (M+H⁺)

[0304]

Пример (20) (Представленное в качестве примера соединение № 1-195)

4-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(3-карбоксипропил)-уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]масляная кислота

[0305]

γ-Аминомасляную кислоту (9,7 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли триэтиламин (13 мл) при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12 мл) в метиленхлориде (30 мл) в течение 5 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 22,5 часа и добавляли 4-[18-(4-{4-(имидазол-1-илкарбониламино)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-(имидазол-1-илкарбониламино)масляной кислоты (соединение в Примере (17), 3,0 г). Смесь перемешивали в течение 21,5 часа и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (150 мл), воду (150 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 30 мл), в указанном порядке, и реакционный раствор перемешивали в течение 25 минут. Смешанный раствор фильтровали с использованием наполнителя для фильтра (целит) и красновато-черное твердое вещество, оставшееся на Целите, элюировали метанолом (1 л). Элюировавший раствор концентрировали при пониженном давлении и выдерживали в холодильнике. Осажденное красновато-черное твердое вещество очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:вода=19:1) и хроматографией (ацетон:вода=3:2 до 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,0 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,78-6,28(м, 14H), 5,90-5,84(м, 4H), 5,43(дд, 2H), 3,05-2,96(м, 8H), 2,39-2,33(м, 4H), 2,19(т, 4H), 2,02(с, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,70-1,55(м, 8H), 1,33(с, 6H), 1,19(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=1025,44 (M+H⁺)

[0306]

Пример (21) (Представленное в качестве примера соединение № 2-13)

2-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-сульфоэтил)-уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]этансульфоновая кислота

[0307]

Таурин (11,8 г) суспендировали в 30 мл метиленхлорида, добавляли триэтиламин (13 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12 мл) в метиленхлориде (30 мл) в течение 12 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов и добавляли 4-[18-(4-{4-(имидазол-1-илкарбониламино)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-(имидазол-1-илкарбониламино)масляной кислоты (соединение в Примере (17), 3,0 г). Реакционный раствор перемешивали в течение 17 часов и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол (200 мл), смешанный раствор фильтровали с использованием наполнителя для фильтра (целит) и фильтрат очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:5% водный раствор уксусной кислоты=7:3→MeOH:вода=7:3) и хроматографией (MeOH:5% водный раствор уксусной кислоты=1:1→MeOH:вода=7:3) с получением красновато-черного твердого вещества. К этому веществу добавляли метанол (100 мл) и сильнокислотную катионообменную смолу (RCP160M, изготовитель Mitsubishi Chemical Corporation, 10 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и фильтровали с использованием целита (Целит 545, изготовитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd.). Фильтрат очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (MeOH:вода=7:3 до MeOH:вода=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (460 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,78-6,28(м, 18H), 5,43(дд, 2H), 3,26(т, 4H), 3,01(т, 4H), 2,54-2,48(м, 4H), 2,37(т, 4H), 2,03-2,02(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,66(quint, 4H), 1,34(с, 6H), 1,19(с, 6H).

Масс-спектр: -ESI, m/z=1067,67 (M-H^-)

[0308]

Пример (22) (Представленное в качестве примера соединение № 1-187 (2Na соль соединения в Примере (8)))

Динатриевая соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоты

К 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидо-ацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляной кислоте (соединение в Примере (8), 730 мг) и натрий 2-этилгексаноату (250 мг) добавляли метанол (15 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли по каплям этилацетат (60 мл) и раствор концентрировали при пониженном давлении примерно до 30 мл. Осажденное твердое вещество фильтровали, добавляли этилацетат (100 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 7,5 часа. Твердое вещество собирали фильтрованием и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (680 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (CD₃OD): 6,77-6,29 (м, 14H), 5,57 (дд, 2H), 4,05-3,93 (м, 4H), 3,17-3,12 (м, 4H), 2,22 (т, 4H), 2,15-1,99(м, 16H), 1,89(с, 6H), 1,81-1,73(м, 4H), 1,37(с, 6H), 1,25(с, 6H).

Масс-спектр: +ESI, m/z=1013,66 (M+H⁺); динатриевая соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляной кислоты,

m/z=991,52 (M+H⁺); натриевая соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил-метил}уреидо)масляной кислоты,

m/z=969,42 (M+H⁺); 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил-метил}уреидо)масляная кислота

[0309]

Пример (23) (Представленное в качестве примера соединение № 1-187 (дилизиновая соль соединения в Примере (8)))

Дилизиновая соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоты

[0310]

К 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидо-ацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоте (соединение в Примере (8), 6,5 г) и L-(+)-лизине (1,96 г) добавляли метанол (163 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали и полученное твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (3,99 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (CD₃OD): 6,77-6,29 (м, 14H), 5,57 (дд, 2H), 4,05-3,93 (м, 4H), 3,53 (т, 2H), 3,17-3,13 (м, 4H), 2,92 (т, 4H), 2,22 (т, 4H), 2,09-2,00 (м, 16H), 1,88 (с, 6H), 1,85-1,49(м, 22H), 1,37 (с, 6H), 1,25 (с, 6H).

Масс-спектр: -ESI, m/z=967,60 (M-H^-); 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляная кислота

[0311]

Пример (24) (Представленное в качестве примера соединение № 1-378)

3-изобутил-4-(3-{4-[18-(4-[3-(2-изобутил-3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляная кислота

[0312]

4-Амино-3-изопропилмасляную кислоту (16,0 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли триэтиламин (14 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12,7 мл) и метиленхлорида (30 мл) в течение 10 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 3,5 часа, добавляли 4-{18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Примере (7), 3 г) при охлаждении льдом и раствору давали нагреться до комнатной температуры. Через 20 часов к реакционному раствору добавляли метиленхлорид (140 мл) и 5% водный раствор уксусной кислоты (200 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (200 мл) два раза и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (425 мл), добавляли по каплям воду (75 мл) и смесь очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (метанол:5% водный раствор уксусной кислоты=17:3→ацетон:вода=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,4 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 12,0(шир.с, 2H), 6,79-6,20(м, 18H), 5,44(дд, 2H), 3,94-3,81(м, 4H), 3,10-2,86(м, 4H), 2,24-2,19(м, 4H), 2,05-2,03(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,93-1,87(м, 4H), 1,82(с, 6H), 1,68-1,60(м, 2H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H), 1,17-1,00(м, 4H), 0,86-0,83(т, 12H)

Масс-спектр: -±ESI, m/z=1081,50 (M±H^-)

[0313]

Пример (25) (Представленное в качестве примера соединение № 1-385)

1-(3-{4-[18-(4-[3-(1-карбоксиметилцикло-гексилметил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидометил)циклогексилуксусная кислота

[0314]

1-Аминометилциклогексилуксусную кислоту (17,2 г) суспендировали в метиленхлориде (30 мл), добавляли N,N-диизопропилэтиламин (17,5 мл) и реакционный раствор перемешивали при охлаждении льдом. К раствору добавляли по каплям раствор хлортриметилсилана (12,7 мл) и метиленхлорида (30 мл) в течение 5 минут и реакционному раствору давали нагреться до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов, добавляли 4-{18-(4-имидазол-1-илкарбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Примере (7), 3 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли метиленхлорид (140 мл) и 5% водный раствор уксусной кислоты (200 мл) и слои разделяли. Органический слой промывали водой (200 мл) и насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. Остаток растворяли в метаноле (350 мл) и добавляли по каплям воду (150 мл). Эту смесь очищали обращенно-фазовой (RP-18) колоночной хроматографией на силикагеле (ацетон:вода=7:3 до ацетон:вода=3:1) и затем хроматографией (ацетон:вода=3:2 до 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (84 мг) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,82-6,28(м, 18H), 5,44(дд, 2H), 3,95-3,83(м, 4H), 3,15-3,04(м, 4H), 2,13(с, 4H), 2,06-2,02(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,82(с, 6H), 1,55-1,23(м, 26H), 1,19(с, 6H)

Масс-спектр: -ESI, m/z=1105,54 (M+H⁺)

[0315]

Ссылочный пример (1)

трет-бутиловый эфир N-(имидазол-1-илкарбонил)глицина

[0316]

К смеси 1,1'-карбонилдиимидазола (9,15 г) и безводного тетрагидрофурана (100 мл) добавляли трет-бутиловый эфир глицина гидрохлорид (6,1 г) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли этилацетат и воду и органический слой отделяли. Органический слой промывали водой два раза и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли с получением указанного в заголовке соединения (6,72 г) в виде белых кристаллов.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 1,43(с, 9H), 3,92(д, 2H), 7,06(дд, 1H), 7,69(дд,1H), 8,26(дд, 1H), 8,95(т, 1H)

[0317]

Ссылочный пример (2)

4-[18-{4-(Имидазол-1-илкарбонилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир имидазол-1-илкарбоновой кислоты

[0318]

К смеси 6-гидрокси-3-(18-[4-гидрокси-2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексенил]-3,7,12,16-тетраметил-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-она (астаксантин, 5,97 г) и 1,1'-карбонилдиимидазола (4,87 г) добавляли безводный метиленхлорид (150 мл). Атмосферу заменяли аргоном и затем перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли метиленхлорид (100 мл) и воду (300 мл), продували аргоном и перемешивали в течение 3 часов при этой же температуре. Метиленхлоридный слой отделяли, промывали водой два раза и насыщенным солевым раствором, и сушили над безводным сульфатом натрия. Метиленхлорид отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (7,99 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (CDCl₃): 1,30(с, 6H), 1,41(с, 6H), 1,94(с, 6H), 2,00(с, 6H), 2,02(с, 6H), 2,21-2,26(м, 4H), 5,65(дд, 2H), 6,21-6,70(м, 14H), 7,09(д, 2H), 7,48(с, 2H), 8,18(с, 2H)

[0319]

Ссылочный пример (3)

4-[18-{4-(N-трет-бутоксикарбониламиноацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир N-трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты

[0320]

К 6-гидрокси-3-(18-[4-гидрокси-2,6,6-триметил-3-оксо-1-циклогексенил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-2,4,4-триметил-2-циклогексен-1-ону (астаксантин, 5,97 г), N-трет-бутоксикарбонилглицину (10,51 г) и 4-(N,N-диметиламино)пиридину (14,66 г) добавляли безводный метиленхлорид (300 мл), атмосферу заменяли аргоном и добавляли N,N'-диизопропилкарбодиимид (15,13 г). Реакционный раствор нагревали и перемешивали в течение 3 дней на масляной бане 35°C. Реакционный раствор очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: метиленхлорид:этилацетат=10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (6,01 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ,м.д.) (DMSO-d₆): 1,20(с, 6H), 1,34(с, 6H), 1,39(с, 18H), 1,82(с, 6H), 1,97-2,00(м, 16H), 3,77(дд, 4H), 5,46(дд, 2H), 6,28-6,76(м, 14H), 7,29(т, 2H)

[0321]

Ссылочный пример (4)

4-[18-{4-(3-аминопропионилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетра-метилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-аминопропионовой кислоты дигидрохлорид

[0322]

К раствору 4-[18-{4-(3-N-трет-бутоксикарбониламинопропионилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилового эфира 3-N-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты (соединение в Ссылочном примере (5), 6,00 г) и диоксана (60 мл) добавляли по каплям 4 н раствор хлорисный водород/диоксан (60 мл) в течение 10 минут и реакционный раствор перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали и раствор концентрировали при пониженном давлении и сушили в вакууме. К концентрированному остатку добавляли метанол (60 мл) и метиленхлорид (120 мл), остаток растворяли и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до около 30 мл. После концентрирования к раствору медленно добавляли по каплям диэтиловый эфир (120 мл), перемешивая при этом реакционный раствор, и осадок собирали фильтрованием. Это вещество растворяли в метаноле (60 мл) и метиленхлориде (60 мл) и концентрировали при пониженном давлении и концентрированный раствор добавляли по каплям к диэтиловому эфиру (40 мл). Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (2,38 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР 400 МГц (DMSO-d₆): δ 8,04(6H, с), 6,79-6,29(14H, м), 5,47(2H, дд), 3,06(4H, м), 2,80(4H, т), 2,06-2,03(4H, м), 2,01(6H, с), 1,97(6H, с), 1,83(6H, с), 1,35(6H, с), 1,21(6H, с)

Масс-спектр: +ESI, m/z=739,54(M+H⁺)

[0323]

Ссылочный пример (5)

4-[18-{4-(3-N-трет-бутоксикарбониламинопропионилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 3-N-трет-бутоксикарбониламинопропионовой кислоты

[0324]

Атмосферу реакционного сосуда заменяли аргоном, к смеси астаксантина (6,00 г), N-(трет-бутоксикарбонил)-β-аланина (9,50 г), метиленхлорида (180 мл) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (6,10 г) добавляли N,N'-диизопропил-карбодиимид (7,8 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (метиленхлорид:этилацетат=1:0 до 1:1) и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,41 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР 400 МГц (CDCl₃): δ 6,69-6,19(14H, м), 5,57(2H, дд), 5,44(2H, шир.с), 3,49(4H, м), 2,64(4H, м), 2,12-2,02(4H, м), 2,00(6H, с), 1,99(6H, с), 1,91(6H, с), 1,45(18H, с), 1,36(6H, с), 1,24(6H, с)

Масс-спектр: +ESI, m/z=938,61(M+H⁺), 961,56(M+Na⁺)

[0325]

Ссылочный пример (6)

4-{18-[4-Аминоацетокси-2,6,6-три-метил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметил-октадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир аминоуксусной кислоты дигидрохлорид

[0326]

В метиленхлориде (28 мл) растворяли 4-{18-[4-трет-бутокси-карбониламиноацетокси-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир N-трет-бутоксикарбониламиноуксусной кислоты (соединение в Ссылочном примере (3), 5,50 г), добавляли по каплям смешанный раствор 4 н хлористого водорода/диоксана (14 мл) и метиленхлорида (28 мл) в течение 10 минут при охлаждении льдом и реакционный раствор перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Затем к раствору добавляли по каплям смешанный раствор 4н хлористого водорода/диоксана (14 мл) и метиленхлорида (56 мл) в течение 10 минут. Реакционный раствор перемешивали в течение 3,5 часа. К реакционному раствору добавляли гексан (112 мл) и осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и сушили с получением указанного в заголовке соединения (4,68 г) в виде красновато-черного порошка.

¹H-ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 8,51(с, 6H), 6,79-6,30(м, 14H), 5,55(дд, 2H), 3,94(д, 4H), 2,08-2,05(м, 4H), 2,01(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,84(с, 6H), 1,37(с, 6H), 1,22(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z =711,50(M+H⁺); глициновый диэфир астаксантина

[0327]

Ссылочный пример (7)

4-[18-{4-(4-N-трет-бутоксикарбониламинобутирилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-N-трет-бутоксикарбониламиномасляной кислоты

[0328]

К смеси астаксантина (20 г), N-(трет-бутоксикарбонил)-γ-аминомасляной кислоты (34,1 г), метиленхлорида (500 мл) и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (40,9 г) добавляли по каплям N,N'-диизопропилкарбодиимид (51,6 мл) в течение 5 минут и реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционный раствор охлаждали льдом, добавляли 1н раствор хлористоводородной кислоты до pH 4, смесь фильтровали с использованием наполнителя для фильтра (целит) и слои разделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂:этилацетат=5:1) и элюент концентрировали при пониженном давлении примерно до 200 мл. Концентрированный раствор добавляли по каплям к гексану (3 л) и осажденный красновато-черный порошок собирали фильтрованием и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (29,2 г).

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 6,88-6,28(м, 16H), 5,43(дд, 2H), 2,97(кв., 4H), 2,37(т, 4H), 2,04-2,02(м, 4H), 2,00(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,81(с, 6H), 1,71-1,64(м, 4H), 1,38(с, 18H), 1,33(с, 6H), 1,19(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=967,26(M+H⁺)

[0329]

Ссылочный пример (8)

4-[18-{4-(4-аминобутирилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-аминомасляной кислоты дигидрохлорид

[0330]

В метиленхлориде (290 мл) растворяли 4-[18-{4-(4-N-трет-бутокси-карбониламинобутирилокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-N-трет-бутокси-карбониламиномасляной кислоты (соединение в Ссылочном примере 7, 29 г) и добавляли по каплям смешанный раствор 4н хлористого водорода/диоксана (145 мл) и метиленхлорида (290 мл) в течение 35 минут при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 часа и добавляли гексан (810 мл). После подтверждения, что произошло осаждение твердого вещества, это вещество собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения (25,3 г) в виде красновато-черного порошка.

ЯМР (δ, м.д.) (DMSO-d₆): 7,95(с, 6H), 6,79-6,29(м, 14H), 5,45(дд, 2H), 2,91-2,83(м, 4H), 2,58-2,47(м, 4H), 2,09-2,02(м, 4H), 2,01(с, 6H), 1,97(с, 6H), 1,90-1,82(м, 10H), 1,34(с, 6H), 1,20(с, 6H)

Масс-спектр: +ESI, m/z=767,80 (M+H⁺); 4-{18-[4-(4-аминобутирилокси)-2,6,6-триметил-3-оксо-циклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил}-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-ениловый эфир 4-аминомасляной кислоты

[0331]

Пример испытаний (1)

Испытание для подтверждения водорастворимости (дистрибуция в воде/метиленхлориде)

К каждому из образцов (1 мг) в Таблице 43, добавляли воду (5 мл) и метиленхлорид (5 мл) и смесь встряхивали, и это называли группой Раствора A. Раствор 28% метоксида натрия/метанол (463 мкл (2,33 ммоль)) растворяли в воде (10 мл), и водный раствор (1 мл) собирали и растворяли в воде (100 мл), и это называли Раствором B. К каждому из группы Раствора A добавляли Раствор B (1 мл) и встряхивали. Раствор оставляли при комнатной температуре, каждый из водного слоя и органического слоя измеряли при помощи ВЭЖХ и процент соединения в водным слое показан в Таблице 4.

[0332]

ВЭЖХ условия были следующими:

хроматограф (HITACHI LaChrom Elite D-2000), колонка (SHISEIDO CAPCELL PAK C18 (3 мкм диаметр частиц, 4,6 мм ×150 мм)), температура детекции (40°C), длина волны детекции (474 нм), скорость потока (1,0 мл/мин) и подвижная фаза (%A=0,025% TFA/вода, %B=0,025% TFA/ацетонитрил); 70% A/30% B (в начале), 50% B градиент до 2,5 мин, 98% B градиент до 4,2 мин и процент (98% B), поддерживаемый до 15 мин. Процент в водном слое рассчитывали из следующего уравнения.

Процент в водном слое [%]=[площадь пика соединения в водном слое/(площадь пика соединения в водном слое+площадь пика соединения в органическом слое)]×100

Использовали астаксантин, изготовитель Sigma-Aldrich Co. LLC., и астаксантин дисукцинатный эфир получали способом, описанным в Примере 10 публикации WO 2003/066583 A.

[0333]

Таблица 43 Соединение Процент в водном слое [%] (A) Астаксантин 0,0 (B) Астаксантин дисукцинатный эфир 43,8 (C) Соединение в Примере (1) 99,7 (D) Соединение в Примере (2) 90,8 (E) Соединение в Примере (4) 100,0 (F) Соединение в Примере (8) 100,0 (G) Соединение в Примере (9) 98,3 (H) Соединение в Примере (10) 100,0

[0334]

Астаксантин (A) не был обнаружен в водном слое вообще, и он имеет чрезвычайно низкую растворимость в воде. Процент растворения соединения (B) (ссылочное соединение) в водном слое 43,8%. В отличие от этого, соединения (C)-(H) по настоящему изобретению имеют намного более высокие проценты растворения в водном слое по сравнению со ссылочным соединением, и они имеют отличную водорастворимость.

[0335]

Пример испытаний (2)

Испытание пероральной абсорбции у мыши

Соединение в Примере 8, астаксантин (свободная форма) и экстракт из Haematococcus algae (AstaReal L10, изготовитель Fuji Chemical Industries Co., Ltd., масло, содержащее 10% астаксантина, экстрагированое из Haematococcus algae) каждый разбавляли при помощи 33% диметилсульфоксида, 60% полиэтиленгликоля и 0,03% водного раствора карбоксиметилцеллюлозы так, чтобы получить концентрацию 5 мг/мл в расчете на свободную форму астаксантина. Полученный образец вводили крысе Wistar, которая голодала в течение ночи (самцы, возраст 9 до 13 недель, масса тела 250-300 г, 2 или 4 животных на группу) через желудочный зонд в количестве 50 мг астаксантина на 1 кг массы тела. Затем кровь собирали в точках времени 3 часа, 6 часов и 24 часа и плазму крови отделяли. К полученной плазме крови (0,1 мл) добавляли ацетон в 6-кратном количестве и гексан в 50-кратном количестве и раствор тщательно перемешивали и центрифугировали с получением гексанового слоя. Гексановый слой сушили при пониженном давлении и растворяли в ацетоне (0,1 мл). Полученный ацетоновый раствор (0,05 мл) анализировали при помощи высоко-эффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в указанных ниже условиях и измеряли концентрацию в крови.

ВЭЖХ условия:

Колонка (YMC-Каротеноид), подвижная фаза (метанол:трет-бутилметиловый эфир:1% водный раствор фосфорной кислоты=81:15:4(об:об:об)), элюирование (линейный градиент), длина волны детекции (470 нм), скорость потока (1,0 мл/мин) и температура колонки (25°C)

Результаты сравнения биоабсорбируемости соединения в Примере 8 с коммерчески доступным AstaReal L10 маслом у крыс (среднее значение) показаны в Таблица 44 и Фиг. 1.

[0336]

Таблица 44 Концентрация в плазме крови
[нг/мл] Соединение в Примере (8) AstaReal L10 масло Астаксантин (свободная форма) 3 часа 49,6±2,3 13,5±7,1 1,6±0,5 6 часов 43,3±18,2 15,9±7,4 0,9±0,7 24 часа 4,1±5,8 0,2±0,4 1,0±0,6 AUC 640,4 209,3 23,3

[0337]

Было подтверждено, что соединение в Примере (8) имело более высокую максимальную концентрацию в крови и AUC астаксантина в плазме крови по сравнению с астаксантином (свободная форма) и с экстрактом из Haematococcus algae и имело более высокую пероральную биоабсорбируемость.

[0338]

Пример испытаний (3)

Испытание противовоспалительного действия в клетке

RAW264.7 клетки (моноциты мыши, ATCC) в RPMI 1640 среде распределяли в 12-луночный микропланшет. Эти клетки культивировали в течение 48 часов в 5% CO₂ при 37°C. После замены среды водный раствор образца добавляли к среде и клетки культивировали в течение 24 часов. Затем среду заменяли, добавляли LPS (1 нг/мл) и клетки культивировали в течение 2 часов.

Затем среду удаляли и RAW264.7 клетки промывали физиологическим фосфатно-буферным раствором (PBS). Эту процедуру осуществляли 3 раза. Затем экстрагировали тотальную РНК с использованием набора RNeasy Mini Kit (QIAGEN Inc.) и продукцию IL-1β мРНК, который представляет собой воспалительный цитокин, измеряли количественным RT-PCR методом с использованием PRISM 7000 (Applied Biosystem). Результаты экспрессивности IL-1β гена относительно контроля показаны в Таблице 6 и Фиг. 2.

[0339]

Таблица 45 Образец Концентрация образца
[мкM] Экспрессивность IL-1β
гена Контроль - 1,04 Астаксантин (свободная форма) 5 1,00 25 0,96 50 0,77 Соединение в Примере (22) 5 0,92 25 0,66 50 0,31 Соединение в Примере (23) 5 0,88

[0340]

Каждый из образцов подавлял экспрессию IL-1β гена, маркера воспаления, зависимым от концентрации образом. Было подтверждено, что соединения в Примерах (22) и (23) по настоящему изобретению подавляли экспрессию IL-1β гена лучше чем астаксантин, и что они были отличными в том, что касается противовоспалительных эффектов.

[0341]

Пример испытаний (4)

Испытание противовоспалительного действия у крыс

Шестинедельным крысам Wistar (закупленным у Sankyo Labo Service Corporation, масса тела 200-250 г) давали акклиматизироваться в течение 1 недели со свободным доступом к пище в условиях 12/12-часового цикла свет-темнота. Водный раствор 4 мг/кг LPS (липополисахарид, происходящий из Escherichia coli, изготовитель Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) вводили интраперитонеально путем инъекции и затем вводили водный раствор образца путем интраперитонеальной инъекции. Через 9 часов цельную кровь собирали из вентральной аорты и центрифугировали в течение 10 минут при 10000 об/мин и плазму крови собирали. Концентрацию TNF-α в плазме крови измеряли с использованием набора для измерения TNF-α (Rat TNF-alpha Quantikine ELISA Kit RTA00, изготовитель R&D Systems Inc.) и концентрацию IL-1β в плазме крови измеряли с использованием набора для измерения IL-1β (Rat IL-1b/IL1F2 Quantikine ELISA Kit, изготовитель R&D Systems Inc.). Использовали по 3-4 животных на группу. Концентрация TNF-α в плазме крови показана в Таблице 46 и Фиг. 3, и концентрация IL-1β в плазме крови показана в Таблице 46 и Фиг. 4.

[0342]

Таблица 46
Концентрация TNF-α и концентрация IL-1β в плазме крови Образец Концентрация TNF-α
[пг/мл] Концентрация IL-1β
[пг/мл] Вода (Контроль) 142,1±7,7 177,1±201,8 Астаксантин 112,0±35,6 203,9±165,3 Динатрия Дисукцинат Астаксантин (DDA) 99,6±99,9 311,7±269,1 Соединение в
Примере (23) 81,8±83,5 146,3±98,0

[0343]

Было подтверждено, что соединение в Примере (23) подавляло образование TNF-α и IL-1β более эффективно, чем астаксантин и динатрий дисукцинат астаксантин, и что оно было отличными в том, что касается противовоспалительных эффектов.

[0344]

Пример композиции (1)

Таблетка

Соединение в Примере 4 (17,5 массовых частей), лактозу (67,6 массовых частей), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (20 массовых частей), гидроксипропилцеллюлозу (2,5 массовых частей), кристаллическую целлюлозу (10 массовых частей), желтый сесквиоксид железа (0,0002 массовых частей) и стеарат магния (1 массовая часть) отвешивали, смешивали и таблетировали при условиях: масса таблетки 240 мг, твердость 7 N и диаметр таблетки 8,5 мм, с использованием ротационной таблетировочной машины.

[0345]

Пример композиции (2)

Таблетка

Лактозу (100,5 массовых частей) флюидизировали в аппарате для гранулирования с псевдоожиженным слоем и водный раствор, содержащий соединение в Примере 4 (17,5 массовых частей) и гидроксипропилцеллюлозу (3,9 массовых частей), разбрызгивали с получением гранул. Гранулы (65 массовых частей), кристаллическую целлюлозу (15,0 массовых частей), натрий кроскармелозу (19,5 массовых частей) и стеарат магния (0,5 массовых частей) смешивали, прессовали и формовали при условиях: масса таблетки 200 мг, твердость 7 N и диаметр таблетки 7 мм, с использованием ротационной таблетировочной машины.

[0346]

Пример композиции (3)

Глазные капли

Получали глазные капли, содержащие 0,00175% соединения в Примере (8), 0,05% полисорбата 80, 0,05% эдетата натрия, 0,1% гидрофосфата натрия гидрата, 0,5% глицерина, подходящее количество хлористоводородной кислоты/гидроксида натрия для доведения pH до 6,5-7,0, и остальное количество составляла вода.

[0347]

Пример композиции (4)

Инъекция

Соединение в Примере (23) (36 мг) добавляли к фосфатно- буферному раствору (pH 7,0) с получением смеси (общее количество 1 мл) и смесь заключали в 2-мл стеклянную ампулу, герметично закрывали и стерилизовали с получением ампулы, растворимой во время использования.

[0348]

Пример композиции (5)

Инъекция

Стерилизованную воду добавляли к соединению в Примере (23) (36 мг), хлориду натрия (90 мг) и полисорбату (подходящее количество) с получением раствора (общее количество 10 мл) для получения инъекции.

Настоящее изобретение относится к каротеноидному производному, имеющему общую формулу (I), или к его фармацевтически приемлемой соли, обладающему противовоспалительной активностью, а также к содержащей в качестве активного ингредиента каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I), или его фармацевтически приемлемую соль фармацевтической композиции

(I)

В формуле (I) X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу, R¹ и R² в общей формуле (I) являются одним и тем же или различными и каждый представляет собой -CO-A-B-D; A, B и D имеют значения, указанные в формуле изобретения. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 ил., 46 табл., 42 пр.

1. Каротеноидное производное, имеющее общую формулу (I):

(I)

где

X представляет собой карбонильную группу или метиленовую группу,

R¹ и R² в общей формуле (I) являются одним и тем же или различными и каждый представляет собой -CO-A-B-D;

A представляет собой -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH(CH₃)₂)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-;

B представляет собой -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(CH₃)CON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH-, -N(i-C₃H₇)CONH-, -N(n-C₄H₉)CONH- или группу формулы:

или ; и

D представляет собой -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂CONHCH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH,

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

А представляет собой -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH(C₂H₅)CH₂CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₂-, -CH(CH₃)CH(CH₃)CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂-.

3. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

A представляет собой -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(CH₃)-, -CH₂CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-;

B представляет собой -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)-, -N(C₂H₅)CONH-, -N(n-C₃H₇)CONH- или -N(i-C₃H₇)CONH-; и

D представляет собой -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂CONHCH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH.

4. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где

X в общей формуле (I) представляет собой карбонильную группу;

R¹ и R² в общей формуле (I) являются одним и тем же или каждый представляет собой -CO-A-B-D;

A представляет собой -CH₂-, -CH(CH₃)-, -CH(C₂H₅)-, -CH₂CH₂-, -CH₂CH₂CH₂-, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂-, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂-;

B представляет собой -NHCONH-, -N(CH₃)CONH-, -NHCON(CH₃)- или -N(C₂H₅)CONH-; и

D представляет собой -CH₂COOH, -CH₂CH₂COOH, -CH₂CH₂CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂CH(i-C₄H₉)CH₂CONHCH₂CH(i-C₄H₉)CH₂COOH, -CH₂C(CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂)CH₂COOH.

5. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каротеноидное производное выбирают из группы, состоящей из

3-{2-[4-(18-{4-[3-(3-карбоксиметилуреидо)пропионилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил]этил}-уреидоуксусной кислоты,

3-[4-(18-{4-(3-карбоксиметилуреидоацетокси)-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидоуксусной кислоты,

3-{3-[4-(18-{4-[3-(2-карбоксиэтил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидо}пропионовой кислоты,

4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоты,

3-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(2-карбоксиэтил)уреидо]-бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]пропионовой кислоты,

4-[3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-(3-карбоксипропил)уреидо]-бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)уреидо]масляной кислоты,

2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-карбоксиэтил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]-уреидо}пропионовой кислоты,

3-фенил-2-{3-[4-(18-{4-[3-(2-фенил-1-карбоксиэтил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}пропионовой кислоты,

4-метилтио-2-{3-[4-(18-{4-[3-(3-метилтио-1-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}масляной кислоты,

6-амино-2-{3-[4-(18-{4-[3-(5-амино-1-карбоксипентил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}гексановой кислоты,

2-амино-6-{3-[4-(18-{4-[3-(5-амино-5-карбоксипентил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо} гексановой кислоты,

2-амино-5-{3-[4-(18-{4-[3-(4-амино-4-карбоксибутил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}пентановой кислоты,

5-гуанидил-2-{3-[4-(18-{4-[3-(1-карбокси-4-гуанидил-бутил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил}-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил]уреидо}пентановой кислоты,

3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-карбоксиэтил)уреидо]-пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]пропионовой кислоты,

4-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(3-карбоксипропил)уреидо]-пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилокси-карбонил}этил)уреидо]масляной кислоты,

3-(3-{4-[18-(4-{4-[3-карбоксиметилуреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил)-уреидоуксусной кислоты,

4-карбокси-4-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,3-дикарбоксипропил]-уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил>уреидо)масляной кислоты,

3-карбокси-3-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[1,2-дикарбоксиэтил]-уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил>уреидо)пропионовой кислоты,

2-амино-6-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[5-амино-5-карбоксипентил]уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}-этил>уреидо)гексановой кислоты,

4-карбокси-4-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,3-дикарбоксипропил]-уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилокси-карбонил}пропил>уреидо)масляной кислоты,

3-карбокси-3-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[1,2-дикарбоксиэтил]-уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилокси-карбонил}пропил>уреидо)пропионовой кислоты,

2-амино-6-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[5-амино-5-карбоксипентил]уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил>уреидо)гексановой кислоты,

2-амино-5-(3-<2-{4-[18-(4-{3-(3-[4-амино-4-карбоксибутил]уреидо)пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}-этил>уреидо)пентановой кислоты,

2-амино-5-(3-<3-{4-[18-(4-{4-(3-[4-амино-4-карбоксибутил]уреидо)бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}-пропил>уреидо)пентановой кислоты,

3-изобутил-4-(3-{4-[18-(4-[3-(2-изобутил-3-карбоксипропил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидо)масляной кислоты,

1-(3-{4-[18-(4-[3-(1-карбоксиметилциклогексилметил)-уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил} уреидометил)циклогексилуксусной кислоты,

3-изобутил-4-[3-{2-изобутил-3-[4-(18-[4-{3-изобутил-4-[3-(2-изобутил-3-карбоксипропил)уреидо]бутирилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил]пропил}-уреидо]масляной кислоты,

1-(3-[1-{4-(18-[4-{1-(3-[1-карбоксиметилциклогексилметил]-уреидометил)циклогексилацетокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}циклогексилметил]-уреидометил)циклогексилуксусной кислоты,

6-(3-{4-(18-[4-{3-(6-карбоксиметил-3-этилбицикло[3,2,0]-гепта-3-ен-6-илметил)уреидометилацетокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}уреидометил)-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илуксусной кислоты,

6-(3-[3-{4-(18-[4-[4-{3-(6-карбоксиметил-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил)уреидо}-бутирилокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}пропил}уреидометил)-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илуксусной кислоты, и

6-(3-[6-{4-(18-[4-[6-{3-(6-карбоксиметил-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил)уреидометил}-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил]-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил)-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илметил]уреидометил)-3-этилбицикло[3,2,0]гепта-3-ен-6-илуксусной кислоты.

6. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каротеноидное производное выбирают из группы, состоящей из

динатриевой соли 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоты, и

дилизиновой соли 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоты.

7. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляную кислоту.

8. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой дилизиновую соль 4-(3-{4-[18-(4-[3-(3-карбоксипропил)уреидоацетокси]-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонилметил}-уреидо)масляной кислоты.

9. Каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, представляющее собой 3-[3-(2-{4-[18-(4-{3-[3-(2-карбоксиэтил)уреидо]-пропионилокси}-2,6,6-триметил-3-оксоциклогекса-1-енил)-3,7,12,16-тетраметилоктадека-1,3,5,7,9,11,13,15,17-нонаенил]-3,5,5-триметил-2-оксоциклогекса-3-енилоксикарбонил}этил)уреидо]пропионовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.

10. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным действием, содержащая каротеноидное производное по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 для профилактики или лечения гиперлипидемии, ожирения, нарушения толерантности к глюкозе, гипертензии, инсулинорезистентности, метаболического синдрома, ожирения печени, диабета, диабетического осложнения, стеатогепатита, неалкогольного стеатогепатита, гепатита C типа, артериосклероза, гестационного диабета, синдрома поликистоза яичников, сердечно-сосудистого заболевания, сердечной недостаточности, атеросклероза, сосудистой недостаточности, повреждения клеток, вызванного ишемическим сердечным заболеванием, подагры, воспалительного заболевания, язвы желудка, рака, остеопороза, катаракты, глаукомы, возрастной дегенерации желтого пятна, синдрома сухого глаза, чрезмерного напряжения глаз, болезни Альцгеймера, депрессии, биполярного расстройства, шизофрении, хронической усталости, дисфункциональной мышечной атрофии, амиотрофического бокового склероза, амиотрофии, саркопении, кахексии, супрессии мочевой кислоты, промотирования роста волос, заживления ран и улучшения после хирургической операции.

название	год	авторы	номер документа
НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫЕ ИНГИБИТОРЫ N-КОНЦЕВОЙ АКТИВАЦИИ РЕЦЕПТОРА АНДРОГЕНОВ	2009	Садар Марианн Д. Мавджи Насрин Р. Ван Цзюнь Андерсен Рэймонд Дж. Уилльямс Дэвид Э. Леблан Майк Янь Лу-Пин	RU2519948C2
СОЕДИНЕНИЯ ТРИАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ТРИАЗОЛА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВОЙ ИНФЕКЦИИ	2002	Мори Макото Кагосима Йосико Ютида Такуя Коносу Тосиюки Сибаяма Такахиро	RU2276670C2
ПРОИЗВОДНЫЕ АЦИЛФЕНИЛМОЧЕВИНЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ	2001	Дефосса Элизабет Клабунде Томас Бургер Ханс-Йерг Херлинг Андреас Барингхаус Карл-Хайнц	RU2271350C2
Конъюгаты связующего (ADC) с ингибиторами KSP	2014	Лерхен Ханс-Георг Виттрок Свен Грибенов Нильс Штельте-Лудвиг Беатрикс Зоммер Анетте Берндт Зандра Малерт Кристоф Лобелль Марио Терюнг Карстен Гревен Зимоне Канчо Гранде Иоланда	RU2698697C2
НОВЫЕ ФТОРГЛИКОЗИДНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛОВ, СОДЕРЖАЩЕЕ ИХ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2005	Бруммерхоп Харм Фрик Венделин Гломбик Хайнер Плеттенбург Оливер Биккель Мартин Хойер Хуберт Тайс Штефан	RU2370499C2
БИ- И ПОЛИЦИКЛИЧЕСКИЕ ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА И ИЗОХИНОЛИНОНА, ПОЛЕЗНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ RHO-КИНАЗЫ	2009	Плеттенбург Оливер Лоренц Катрин Лен Маттиас Дюкло Оливье Бискарра Сандрин	RU2532481C2
ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТАСТИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ	2007	Асами Таидзи Нисизава Наоки	RU2454425C2
ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ СОЕДИНЕНИЕ	2015	Коули Филлип Уайз Алан Дэвис Сьюзан Кицун Майкл	RU2719446C2
АЦИЛИРОВАННЫЕ АРИЛЦИКЛОАКИЛАМИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ	2003	Штробель Хартмут Вольфарт Паулус Белов Петер	RU2337094C2
КАСКАДНЫЕ ПОЛИМЕРНЫЕ КОМПЛЕКСЫ, ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ	1996	Хериберт Шмитт-Виллих Йоханнес Платцек Бернд Радюхель Андреас Мюлер Томас Френцель	RU2166501C2

JP 2013518856 А, 23.05.2013
JP 2010248243 A, 04.11.2010
JP 2007176814 A, 12.07.2007
JP 2006517197 А, 20.07.2006
JP 2005517010 А, 09.06.2005
RU 2005125072 A, 10.06.2006.

Описание патента на изобретение RU2693455C2

Похожие патенты RU2693455C2

Иллюстрации к изобретению RU 2 693 455 C2

Реферат патента 2019 года КАРОТЕНОИДНОЕ ПРОИЗВОДНОЕ, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО

Формула изобретения RU 2 693 455 C2

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2019 года RU2693455C2

RU 2 693 455 C2