ПРОИЗВОДНЫЕ МЕТАСТИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2012 года по МПК C07K7/06 C07K14/47 A61K38/08 A61K38/17 A61P35/04 A61P5/24 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к производным метастина и к их применению.

Уровень техники

Известен метастин человека (также называемый KiSS-1 пептид) (WO00/24890) и метастин мыши или крысы (WO01/75104). Также известны препараты c замедленным высвобождением, содержащие метастин (WO02/85399).

По имеющимся данным, метастин обладает эффектом подавления метастазирования рака и таким образом является эффективным для профилактики/лечения рака (например, рак легкого, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак яичников, рак цервикальный, рак молочной железы, рак почек, рак мочевого пузыря, опухоль головного мозга и так далее); метастин также обладает эффектом контролирования функции поджелудочной железы и эффективен для профилактики/лечения заболеваний поджелудочной железы (например, острый или хронический панкреатит, рак поджелудочной железы и так далее); и кроме того метастин обладает эффектом контролирования плацентарной функции и эффективен для профилактики/лечения хориокарциномы, пузырный занос, деструирующий пузырный занос, самопроизвольный аборт, эмбриональная гипоплазия, анормальный метаболизм глюкозы, анормальный метаболизм жиров или анормальная доставка (WO00/24890, WO01/75104, WO02/85399).

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к стабильным производным метастина, обладающим превосходными биологическими активностями (активностью подавления метастазирования раковых опухолей, активностью подавления роста раковой опухоли, активностью стимулирующей секрецию гонадотропных гормонов, активностью стимулирующей секрецию половых гормонов, активностью подавления секреции гонадотропных гормонов, активностью подавления секреции половых гормонов и так далее).

Авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования для решения вышеуказанных проблем и в результате обнаружили, что при замещении образующих метастин аминокислот на некоторые другие аминокислоты, неожиданно значительно улучшается стабильность крови, растворимость и так далее, снижается тенденция к желатинированию, также улучшается фармакокинетика и демонстрируется превосходная активность подавления метастазирования рака или активность подавления роста раковой опухоли. Также авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что эти производные метастина обладают эффектом подавления секреции гонадотропного гормона, эффектом подавления секреции половых гормонов и так далее, которые полностью отличаются от эффектов, известных до сих пор. Основываясь на этих полученных данных, авторы настоящего изобретения провели дополнительные исследования и осуществили настоящее изобретение.

Таким образом, настоящее изобретение касается следующих объектов и тому подобных.

[1] Производное метастина, представленное следующей формулой, или его соль:

(где:

V' представляет собой группу, представленную формулой:

n равно 0 или 1;

W¹ представляет собой N, CH или O (при условии, что, когда W¹ представляет собой N или CH, n равно 1 и, когда W¹ представляет собой O, n равно 0);

W² представляет собой N или CH;

каждый из Z¹, Z⁵ и Z⁷ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

каждый из Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸ представляет собой атом водорода, O или S;

R¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы, (3) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (4) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (5) необязательно замещенную ароматическую циклическую группу;

R² представляет собой (1) атом водорода или (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (4) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы;

R³ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, (2) аралкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, (3) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую циклическую углеводородную группу, содержащую не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу, и необязательно имеющую дополнительный заместитель, или (4) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую гетероциклическую группу, содержащую не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и, (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из: (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой:

(1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой;

(2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S;

A' представляет собой:

(1) атом углерода, который необязательно может быть замещен атомом водорода, O, S, атомом галогена, необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой, карбамоильной группой или гидроксильной группой;

(2) атом азота, который необязательно может быть замещен атомом водорода или необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S;

Q² представляет собой:

(1) CH₂, CO, CS или CH=CH₂, который необязательно может быть замещен одной или двумя C_0-4 алкильными группами, необязательно замещенных заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы, атома галогена и аминогруппы;

(2) NH, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы; или,

(3) O;

Y представляет собой:

(1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂S-, -CSCH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -CSO-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группой, гидроксильной группы и атома галогена;

(2) необязательно замещенную C_6-7 ароматическую углеводородную группу;

(3) необязательно замещенную 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-5 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(4) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода; или,

(5) необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую не более 5 атомов углерода, и, когда Y представляет собой (2), (3), (4) или (5), Q² может быть химической связью.

P и P', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, могут образовывать кольцо путем объединения P и P' или P и Q¹ вместе и представляют собой:

(1) атом водорода;

(2) необязательный аминокислотный остаток, непрерывно или не непрерывно присоединенный от C-терминального конца 1-й - 48-й аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1;

(3) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(=Z¹⁰)-

(где J¹ представляет собой (a) атом водорода или (b) (i) C_1-20 ацильную группу, (ii) C_1-20 алкильную группу, (iii) C_6-14 арильную группу, (iv) карбамоильную группу, (v) карбоксильную группу, (vi) сульфиногруппу, (vii) амидиногруппу, (viii) глиоксилоильную группу или (ix) аминогруппу, указанная группа необязательно может быть замещена заместителем, содержащим необязательно замещенную циклическую группу; J² представляет собой (1) NH, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (2) CH₂, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (3) O или (4) S; каждый из J³ - J⁶ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

каждый из Q³ - Q⁶ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы;

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы;

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

(7) необязательно замещенной аминогруппы;

(8) необязательно замещенной гуанидиногруппы;

(9) необязательно замещенной гидроксильной группы;

(10) необязательно замещенной карбоксильной группы;

(11) необязательно замещенной карбамоильной группы; и,

(12) необязательно замещенной сульфгидрильной группы;

или атом водорода; J³ и Q³, J⁴ и Q⁴, J⁵ и Q⁵ или J⁶ и Q⁶ могут быть объединены вместе, или Z¹ и R¹, J² и Q³, Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, или Y³ и Q⁶ могут быть объединены вместе, с образованием кольца; Y¹ - Y³, каждый, представляют собой группу, представленную формулой: -CON(J¹³)-, -CSN(J¹³)-, -C(J¹⁴)N(J¹³)- или -N(J¹³)CO- (где J¹³ и J¹⁴, каждый, представляют собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу); и Z¹⁰ представляет собой атом водорода, O или S);

(4) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(=Z¹⁰)-

(где каждый из J¹ и J² имеет те же значения, что указаны выше, J⁷-J⁹ имеют те же значения, что указаны для J³, Q⁷ - Q⁹ имеют те же значения, что указаны для Q³, Y² и Y³ имеют те же значения, что указаны выше, Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше, J⁷ и Q⁷, J⁸ и Q⁸ или J⁹ и Q⁹ могут быть объединены вместе, или J² и Q⁷, Y² и Q⁸ или Y³ и Q⁹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(5) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(=Z¹⁰)-

(где J¹ и J² имеют те же значения, что указаны выше, J¹⁰ и J¹¹ имеют те же значения, что указаны для J³, Q¹⁰ и Q¹¹ имеют те же значения, что указаны для Q³, Y³ имеет те же значения, что указаны выше, Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше, J¹⁰ и Q¹⁰ или J¹¹ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, или J² и Q¹⁰ или Y³ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(6) группу, представленную формулой: J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(=Z¹⁰)-

(где, J¹ и J² имеют те же значения, что указаны выше, J¹² имеет те же значения, что указаны для J³, Q¹² имеет те же значения, что указаны для Q³, и Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше; J¹² и Q¹² могут быть объединены вместе, или J² и Q¹² могут быть объединены вместе, с образованием кольца); или,

(7) группу, представленную формулой: J¹- (где J¹ имеет те же значения, что указаны выше); связи между Y-Q², Q²-A' и A'-A, каждая, независимо, представляют собой одинарную или двойную связь);

при условии, что исключены

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ и

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂.

[2] Производное метастина в соответствии с [1] или его соль, где:

Z¹, Z⁵ и Z⁷, каждый, представляют собой атом водорода;

Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸, каждый, представляют собой O;

R¹ представляет собой (2) C_1-8 алкильную группу необязательно замещенную необязательно замещенной гидроксильной группой;

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

R³ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой (4) C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группой, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

А представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода, или (4) S;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенные одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы; и,

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-C_1-6, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из алкильной группы, гидроксильной группы и галоген группы.

[3] Производное метастина, представленное следующей формулой, или его соль:

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

где

XX0 представляет собой формил, C_1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглутамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил или 6-аминокапроил;

XX2 представляет собой Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;

XX3 представляет собой D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланин, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4NH₂), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-пиридилаланин, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-пиридилаланин, D-3-пиридилаланин, D-4-пиридилаланин, Aad, Pro(4F) или химическую связь;

XX4 представляет собой Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, N^β-формилдиаминопропионовую кислоту, N^β-ацетилдиаминопропионовую кислоту, N^ω-пентиласпарагин, N^ω-циклопропиласпарагин, N^ω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутановую кислоту, His, Gln, Cit или D-Asn;

XX5 представляет собой Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap или D-Thr;

T представляет собой группу, представленную формулой II:

Z⁴ представляет собой атом водорода, O или S;

R² представляет собой (1) атом водорода или (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (4) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой:

(1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой,

(2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой,

(3) O, или

(4) S;

A' представляет собой:

(1) атом углерода, который необязательно может быть замещен атомом водорода, O, S, атомом галогена, необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой, карбамоильной группой или гидроксильной группой,

(2) атом азота, который необязательно может быть замещен атомом водорода или необязательно замещенной C_1-3 алкильной группой,

(3) O, или,

(4) S;

Q² представляет собой:

(1) CH₂, CO, CS или CH=CH₂, который необязательно может быть замещен C_0-4 алкильной группой, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы, атомом галогена и аминогруппы,

(2) NH, который необязательно может быть замещен необязательно замещенной C_1-4 алкильной группой с заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, или

(3) O;

Y представляет собой:

(1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂S-, -CSCH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -CSO-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена,

(2) необязательно замещенную C_6-7 ароматическую углеводородную группу,

(3) необязательно замещенную 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-5 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(4) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода, или,

(5) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода, и, когда Y представляет собой (2), (3), (4) или (5), Q² может быть химической связью;

связи между Y-Q², Q²-A' и A'-A, каждая, независимо, представляют собой одинарную или двойную связь;

XX9 представляет собой Arg, Orn, Arg(Me) или Arg(asymMe₂); и,

XX10 представляет собой Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин;

при условии, что исключены

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ и

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂.

В формуле "XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂", описанной выше, каждая из связей "-" между XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, T, XX9, XX10 и NH₂ имеет различное значение. Например, связь "-" между XX0-XX1 означает связь между алканоильной группой и аминогруппой в XX2; связи "-" между XX2-XX3, XX3-XX4, XX4-XX5, XX5-T, T-XX9 и XX9-XX10 обычно означают связь между C=O и NH в амидной связи для связывания соседних аминокислотных остатков; и связь "-" между XX10-NH₂ означает карбонильную группу и аминогруппу в XX10. То есть, в связи между аминокислотными остатками, связь означает связь между C=O и NH, где указанные остатки карбоксильных и аминогрупп участвуют в реакции, соответственно. Конкретные примеры связи включают такие, которые представлены структурными формулами в Таблице 1, описанной далее.

[4] Производное метастина в соответствии с [3] или его соль, где:

XX0 представляет собой формил, C_1-6 алканоил или гликолоил;

XX2 представляет собой D-Tyr или химическую связь;

XX3 представляет собой Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4F) или Hyp(Bzl);

XX4 представляет собой Asn или 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;

XX5 представляет собой Ser или Thr;

Z⁴ представляет собой O;

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода, или (4) S;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода, или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_0-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-,CSNH-, -NHCO- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена;

XX9 представляет собой Arg или Arg(Me); и,

XX10 представляет собой Phe или Trp.

[5] Производное метастина в соответствии с [3], или его соль, или его пролекарство, где:

XX0 представляет собой C_1-12 алканоил;

XX2 представляет собой D-Tyr;

XX3 представляет собой Hyp, Pro(4F) или Glu;

XX4 представляет собой Asn или 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;

XX5 представляет собой Thr;

Z⁴ представляет собой O,

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода, или (4) S;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-, которая необязательно может быть замещена C_1-6 алкильной группой, гидроксильной группой или атомом галогена;

XX9 представляет собой Arg или Arg(Me); и,

XX10 представляет собой Trp.

[5a] Соединение далее, или его соль или пролекарство:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 796),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 803),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 804),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 811),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 818),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 822),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 823),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 827),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 828),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 834),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 839),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 847),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 848),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 849),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 850),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 851),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 852),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 853),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 854),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 855),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 857),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 858),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 859),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 866),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 867),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 869),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 871),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 873),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 875),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 885),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 892),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 893),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 894),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 895),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 902),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 903),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 904),

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 905),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 906),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 907),

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 908),

Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 909),

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 910),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 911),

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 912),

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 913),

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 914),

Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 915),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 916),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 917),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 918),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 919),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 920),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 921),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 923),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 924),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 925),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 926),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 927),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 929),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 931),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 932),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 933),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 934),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 940),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 942),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 944),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 945),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 946),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 947),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 948),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 949),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 951),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 952),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 953),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 956),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 957),

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 959), или,

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 968).

[6] Соединение, выбранное из:

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 894),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 902),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 903),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 926),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 927),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 953) и

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 959).

[7] Производное метастина в соответствии с [1] или его соль, или его пролекарство.

[8] Производное метастина в соответствии с [3] или его соль, или его пролекарство.

[9] Лекарственное средство, содержащее производное метастина в соответствии с [1] - [6] или его соль, или его пролекарство.

[10] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для подавления раковых метастаз или средство для подавления развития рака.

[11] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения рака.

[12] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для контролирования плацентарной функции.

[13] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения.

[14] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для улучшения гонадной функции.

[15] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания или миомы матки.

[16] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для вызывания или стимулирования овуляции.

[17] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство, усиливающее секрецию гонадотропного гормона, или средство, усиливающее секрецию полового гормона.

[18] Лекарственное средство в соответствии с [9] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности или аутизма.

[19] Лекарственное средство в соответствии с [17] выше, которое представляет собой средство для ингибирования выработки гонадотропного гормона или полового гормона.

[20] Лекарственное средство в соответствии с [17] выше, которое представляет собой средство для ингибирования выработки человеческого белка OT7T175 (метастиновый рецептор), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9.

[21] Лекарственное средство в соответствии с [19] или [20] выше, которое представляет собой средство для профилактики/лечения гормон-зависимого рака.

Кроме того, настоящее изобретение предусматривает следующие объекты и тому подобное.

[22] Способ подавление метастазирование рака или подавление роста раковой опухоли, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[23] Способ профилактики/лечения рака, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[24] Способ контролирования плацентарной функции, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[25] Способ профилактики/лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[26] Способ улучшение гонадной функции, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[27] Способ профилактики/лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания или миомы матки, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[28] Способ вызывания или стимулирования овуляции, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[29] Способ стимулирования секреции гонадотропного гормона или стимулирования секреции половых гормонов, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[30] Способ профилактики/лечения болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности или аутизма, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[31] Способ подавления выработки гонадотропного гормона или полового гормона, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[32] Способ подавления выработки человеческого белка OT7T175 (метастиновый рецептор), состоящего из аминокислотной последовательность, представленной SEQ ID NO:9, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[33] Способ профилактики/лечения гормон-зависимого рака, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[34] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для подавления раковых метастаз или средства для подавления развития рака.

[34a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в подавлении раковых метастаз или подавлении развития рака.

[35] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для профилактики/лечения рака.

[35a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для применения в профилактике/лечении рака.

[36] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для контролирования плацентарной функции.

[36a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в контролировании плацентарной функции.

[37] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для профилактики/лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения.

[37a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в профилактике/лечении хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения.

[38] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для улучшения гонадной функции.

[38a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в улучшении гонадной функции.

[39] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для профилактики/лечения гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания или миомы матки.

[39a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в профилактике/лечении гормон-зависимого рака, бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания или миомы матки.

[40] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для вызывания или стимулирования овуляции.

[40a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в вызывании или стимулировании овуляция.

[41] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства, усиливающего секрецию гонадотропного гормона, или средства, усиливающего секрецию полового гормона.

[41a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в стимулировании секреции гонадотропного гормона или секреции половых гормонов.

[42] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для профилактики/лечения болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности или аутизма.

[42a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в профилактике/лечении болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности или аутизма.

[43] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для ингибирования выработки гонадотропного гормона или полового гормона.

[43a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в ингибировании выработки гонадотропного гормона или полового гормона.

[44] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для ингибирования выработки человеческого белка OT7T175 (метастиновый рецептор), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9.

[44a] Производное метастина в соответствии с любым из [1]-[6] или его соль, или его пролекарство, для применения в ингибировании выработки человеческого белка OT7T175 (метастиновый рецептор), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9.

[45] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения средства для профилактики/лечения гормон-зависимого рака.

[45a] Производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство, для применения в профилактике/лечении гормон-зависимого рака.

Кроме того, настоящее изобретение относится к следующим признакам, и тому подобное.

[46] (1) Средство для контролирования функции поджелудочной железы, (2) средство для профилактики/лечения острого или хронического панкреатита или рака поджелудочной железы, (3) гипергликемическое средство, усиливающее секрецию глюкагона поджелудочной железы средство, или средство для стимулирования мочеобразования, (4) средство для профилактики/лечения ожирения, гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипогликемии, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, отека, нарушения мочеиспускания, резистентности к инсулину, нестабильного диабета, жировой атрофии, аллергии к инсулину, инсулиномы, артериосклероза, тромботических расстройств или липотоксичности, (5) средство для подавления секреции гонадотропного гормона или средство для подавления секреции половых гормонов, или (6) средство для предотвращения фолликулярного нагноения яичников, средство, приостанавливающее менструальный цикл или контрацептив, который содержит производное метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соль, или его пролекарство.

[47] (1) Способ контролирования функции поджелудочной железы, (2) способ профилактики/лечения острого или хронического панкреатита или рака поджелудочной железы, (3) гипергликемическое средство, средство усиливающее секрецию глюкагона поджелудочной железы или средство для стимулирования мочеобразования, (4) средство для профилактики/лечения ожирения, гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипогликемии, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, отека, нарушения мочеиспускания, резистентности к инсулину, нестабильного диабета, жировой атрофии, аллергии к инсулину, инсулиномы, артериосклероза, тромботических расстройств или липотоксичности, (5) средство для подавления секреции гонадотропного гормона или средство для подавления секреции половых гормонов, или (6) средство для предотвращения фолликулярного нагноения яичников, средство приостанавливающее менструальный цикл, или контрацептив, который включает введение млекопитающему эффективной дозы производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства.

[48] Применение производного метастина в соответствии с любым из [1] - [6] или его соли, или его пролекарства, для получения (1) средства контролирования функции поджелудочной железы, (2) средства для профилактики/лечения острого или хронического панкреатита или рака поджелудочной железы, (3) гипергликемического средства, средства усиливающего секрецию глюкагона поджелудочной железы или средства для стимулирования мочеобразования, (4) средства для профилактики/лечения ожирения, гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипогликемии, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, отека, нарушения мочеиспускания, резистентности к инсулину, нестабильного диабета, жировой атрофии, аллергии к инсулину, инсулиномы, артериосклероза, тромботических расстройств или липотоксичности, (5) средства для подавления секреции гонадотропного гормона или средства для подавления секреции половых гормонов, или (6) средства для предотвращения фолликулярного нагноения яичников, средства приостанавливающего менструальный цикл или контрацептив.

Производное метастина по настоящему изобретению, его соли, или их пролекарства обладают превосходной стабильностью крови, кроме того превосходным ингибирующим действием метастазирования рака или действием, подавляющим рост раковой опухоли, и могут быть использованы в качестве средства для профилактики/лечения раковых опухолей (например, рака легкого, рака желудка, рака печени, рака поджелудочной железы, колоректального рака, рака прямой кишки, рака толстой кишки, рака предстательной железы, рака яичников, цервикального рака, рака молочной железы и так далее). Производное метастина по настоящему изобретению, его соли или его пролекарства обладают эффектами функций регулирования поджелудочной железы и могут быть использованы в качестве лекарственных средств для профилактики/лечения заболеваний поджелудочной железы (например, острого или хронического панкреатита, рака поджелудочной железы и так далее). Производное метастина по настоящему изобретению, его соли или их пролекарства обладают эффектами функций регулирования плаценты и могут быть использованы в качестве лекарственных средств для профилактики/лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения.

Также, производное метастина по настоящему изобретению или его соли или пролекарства обладают эффектами повышения уровня сахара, стимулирования секреции глюкагона в поджелудочной железе и стимулирования мочеобразования, и могут быть использованы в качестве средства для профилактики/лечения ожирения, гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипогликемии, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, отека, нарушения мочеиспускания, резистентности к инсулину, нестабильного сахарного диабета, жировой атрофии, аллергии к инсулину, инсулиномы, артериосклероза, тромботических расстройств или липотоксичности.

Кроме того, производное метастина по настоящему изобретению или его соли или пролекарства обладают превосходной активностью стимулирования секреции гонадотропного гормона, стимулирования секреции половых гормонов, вызывания овуляции или стимулирования овуляции, и могут быть использованы в качестве низкотоксичных и стабильных средств, например средств для улучшение гонадной функции, средств для профилактики/лечения гормон-зависимого рака (например рака предстательной железы, рака молочной железы и так далее), бесплодия, эндометриоза, раннего полового созревания, миомы матки и так далее, средств для вызывания или стимулирования овуляции, средств усиливающих секрецию гонадотропного гормона, контрацептивов, средств усиливающих секрецию полового гормона или тому подобное.

Далее производное метастина по настоящему изобретению или его соли или пролекарства могут быть использованы в качестве средств для профилактики/лечения болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности, аутизма и так далее.

Производное метастина по настоящему изобретению или его соли или пролекарства могут быть использованы в качестве средств для подавления секреции гонадотропного гормона или подавления секреция половых гормонов; средств для ингибирования выработки гонадотропного гормона или полового гормона; средств для ингибирования выработки человеческого OT7T175 (метастиновый рецептор) белка, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9; средств для профилактики/лечения гормон-зависимых злокачественных опухолей (например, рака предстательной железы, рака молочной железы и так далее; в частности, гормон-чувствительного рака предстательной железы, гормон-чувствительного рака молочной железы и так далее); средств для профилактики/лечения эндометриоза; средств для предотвращения фолликулярного нагноения яичников; средств приостанавливающих менструальный цикл; средств для лечения миомы матки; средств для лечения раннего полового созревания; контрацептивов и так далее.

Кроме того, производное метастина по настоящему изобретению или его соли или пролекарства могут быть использованы в качестве средств для усиления иммунитета (например, средств для профилактики инфекций после трансплантации костного мозга, средств для усиления иммунитета при заболевании раком и так далее); иммуностимуляторов (например, регенерация тимуса, восстановление тимуса, усиление роста Т-клеток и так далее); средств для профилактики/лечения бульбоспинальной атрофии мышц; средств для защиты яичников; средств для профилактики/лечения доброкачественной гипертрофии предстательной железы (BPH); средства для профилактики/лечения расстройства половой идентичности; или средства для in vitro фертилизации (IVF). Кроме того, их можно использовать в качестве средств для профилактики/лечения бесплодия, гипогонадизма, олигоспермии, азооспермии, аспермии, астеноспермии, или некроспермии. Кроме того, они могут быть использованы для лечения гормон-зависимых заболеваний (например, половой гормон-зависимого рака, таких как рак предстательной железы, рак матки, рак молочной железы, гипофизарная опухоль и так далее), гипертрофии предстательной железы, эндометриоза, фибромы матки, раннего полового созревания, дисменореи, аменореи, менструального синдрома, синдрома многокамерных яичников, послеоперационного рецидива вышеуказанных раковых опухолей, метастаза вышеуказанных раковых опухолей, гипопитуитаризма, карликовости (случай, когда секреция гормона роста нарушается гипосекрецией гормона гипофиза и так далее), менопаузального нарушения, неопределенных жалоб, половой гормон-зависимых расстройств, таких как костные заболевания, связанные с нарушением метаболизма кальция и фосфора. Его также применяют для контрацепции (или бесплодия, когда используют обратные эффекты после прекращения действия препарата) и так далее.

Кроме того, метастин per se или ДНК, кодирующая метастин, и так далее, могут быть также использованы в качестве средств для подавления секреции гонадотропного гормона или секреции половых гормонов; средств для снижения выработки гонадотропного гормона или подавления полового гормона; средства для снижения выработки человеческого OT7T175 (метастиновый рецептор) белка, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9; средств для профилактики/лечения гормон-зависимых раковых опухолей (например, рака предстательной железы, рака молочной железы и так далее; в частности, гормон-чувствительного рака предстательной железы, гормон-чувствительного рака молочной железы и так далее); средств для профилактики/лечения эндометриоза; средств для предотвращения фолликулярного нагноения яичников; средств, приостанавливающих менструальный цикл; средств для лечения миомы матки; средств для лечения раннего полового созревания; контрацептивов и так далее.

В формулах, описанных выше, n равно 0 или 1; W¹ представляет собой N, CH или O (при условии, что, когда W¹ представляет собой N или CH, n равно 1 и когда W¹ представляет собой O, n равно 0); W² представляет собой N или CH; каждый из Z¹, Z⁵ и Z⁷ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу; и каждый из Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸ представляет собой атом водорода, O или S.

Здесь, когда Z², Z⁴, Z⁶ или Z⁸ представляет собой атом водорода, группа, представленная как >C= Z², >C= Z⁴, >C= Z⁶ или >C= Z⁸, каждый, указывает на структуру >CH_2.

Используемая C_1-3 алкильная группа включает метильную группу, этильную группу, пропильную группу и изопропильную группу.

W¹ представляет собой, предпочтительно, N и W² представляет собой, предпочтительно, CH.

Z¹ представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

Z² представляет собой, предпочтительно, O.

Z⁴ представляет собой, предпочтительно, O.

Z⁵ представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

Z⁶ представляет собой, предпочтительно, O.

Z⁷ представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

Z⁸ представляет собой, предпочтительно, O.

Предпочтительные сочетания Z¹, Z², Z⁴, Z⁵, Z⁶, Z⁷ и Z⁸ включают далее случаи, когда Z¹ представляет собой атом водорода, каждый из Z⁵ и Z⁷ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу и каждый из Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸ представляет собой O или S.

Более предпочтительно, сочетания Z¹ - Z⁸ включают:

(a) случай, когда Z¹ представляет собой атом водорода, Z⁵ представляет собой атом водорода, Z⁷ представляет собой атом водорода, Z² представляет собой O, Z⁴ представляет собой O, Z⁶ представляет собой O и Z⁸ представляет собой O;

(b) случай, когда Z¹ представляет собой атом водорода, Z⁵ представляет собой атом водорода, Z⁷ представляет собой атом водорода, Z² представляет собой O, Z⁴ представляет собой O, Z⁶ представляет собой O и Z⁸ представляет собой S;

(c) случай, когда Z¹ представляет собой атом водорода, Z⁵ представляет собой атом водорода, Z⁷ представляет собой метил группу, Z² представляет собой O, Z⁴ представляет собой O, Z⁶ представляет собой O и Z⁸ представляет собой O; и так далее. Среди прочих, (a) и (b) являются предпочтительными, более предпочтителен (a).

R¹ представляет собой (1) атом водорода, (2) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы, (3) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (4) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (5) необязательно замещенную ароматическую циклическую группу; среди прочих, (1) атом водорода, или (2) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы; предпочтительно, (1) атом водорода, или (2) C_1-8 алкильную группу, замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы; и, более предпочтительно, (2) C_1-8 алкильную группу, замещенную необязательно замещенной гидроксильной группы.

Используемый термин "C_1-8 алкильная группа" включает, например, линейную C_1-8 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и так далее, циклическую C_3-8 алкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее. Среди прочих, C_1-3 алкильная группа, такая как метил, этил и так далее, являются особенно предпочтительными.

Используемый термин "необязательно замещенная карбамоильная группа" включает, например, карбамоильную, моно-C_1-6 алкилкарбамоильные группы (например, метилкарбамоильную, этилкарбамоильную и так далее), ди-C_1-6 алкилкарбамоильные группы (например, диметилкарбамоильную, диэтилкарбамоильную, этилметилкарбамоильную и так далее), моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоильные группы (например, фенилкарбамоильную, 1-нафтилкарбамоильную, 2-нафтилкарбамоильную и так далее), моно- или ди-5- или 7-членные гетероциклические карбамоильные группы, содержащие, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и так далее) и тому подобное.

Используемый термин "необязательно замещенная гидроксильная группа" включает, например, гидроксигруппу, необязательно замещенную C_1-6 алкоксигруппу, необязательно замещенную C_6-14 арилоксигруппу, необязательно замещенную C_7-16 аралкилоксигруппу и так далее. Используемые "необязательно замещенная C_1-6 алкоксигруппа", "необязательно замещенная C_6-14 арилоксигруппа" и "необязательно замещенная C_7-16 аралкилоксигруппа" являются такими, как указано для "необязательно замещенной C_1-6 алкоксигруппы", "необязательно замещенной C_6-14 арилоксигруппы" и "необязательно замещенной C_7-16 аралкилоксигруппы" в группе заместителей A, которые будут описаны далее.

Используемый термин "ароматическая циклическая группа" в "необязательно замещенной ароматической циклической группе" включает, например, ароматическую углеводородную группу, ароматическую гетероциклическую группу, ароматическую конденсированную-кольцевую группу, ароматическую конденсированную гетероциклическую группу и так далее.

Используемый термин "ароматическая углеводородная группа" включает, например, C_6-14 арильную группу, такую как фенил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, циклооктатетраенил и так далее.

Используемый термин "ароматическая гетероциклическая группа" включает, например, 5-14-членную, предпочтительно 5-10-членную, более предпочтительно 5- или 6-членную ароматическую гетероциклическую группу, содержащие, помимо атомов углерода, 1-4 гетер атома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Конкретными примерами являются тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил), пиразинил, пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил) и так далее.

Используемый термин "ароматическая конденсированная-кольцевая группа" включает C_8-14 ароматическую конденсированную-кольцевую группу, такую как нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил), антрил (например, 2-антрил, 9-антрил) и тому подобное.

Используемый термин "ароматическая конденсированная гетероциклическая группа" включает, например, 5-14-членную (предпочтительно, 5-10-членную) бициклическую или трициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, или моновалентную группу, образованную удалением одного необязательного атома водорода из 7-10-членного ароматического мостикового-гетерокольца в 5-14-членном (предпочтительно, 5-10-членном) кольце, содержащем, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Конкретными примерами этих используемых групп являются хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), 2-бензотиазолил, бензо[b]тиенил, (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил), бензо[b]фуранил (например, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил) и тому подобное.

Используемый термин "заместитель" в "ароматической циклической группе" включает заместитель, выбранный из группы заместителей A, которые будут описаны далее.

В качестве R¹ используют атом водорода, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 3-индолметил, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклогексилметил, фенил, ацетоксиметил, метоксиметил и так далее; среди прочих, предпочтительными являются гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, бензил, 4-гидроксибензил, 3-индолметил, метил, изобутил и так далее, более предпочтительно, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил и так далее, и, наиболее предпочтительно, 1-гидроксиэтил.

R² представляет собой (1) атом водорода, (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (4) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы. Среди прочих, предпочтительными являются (1) атом водорода, (2) циклическая или линейная C_1-10 алкильная группа, или (3) C_1-10 алкильная группа, состоящая из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы. В частности, предпочтительными являются линейная C_1-10 алкильная группа или C_1-10 алкильная группа, состоящая из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы.

Используемый термин “циклическая C_1-10 алкильная группа” включает, например, C_3-8 циклоалкильная группа, такая как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

Примеры линейной C_1-10 алкильной группы включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонанил, деканил и так далее.

Используемый термин “C_1-10 алкильная группа, состоящая из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы”, включает, например, C_3-7 циклоалкил-C_1-3 алкильную группу, такую как циклопентилметил, циклогексилметил и так далее.

Примеры R² включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклогексилметил, бензил, гидроксиметил, 2-карбамоилэтил, трет-пентил и так далее; среди прочих, предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и так далее, более предпочтительно, пропил, изопропил, изобутил, циклопропилметил и так далее.

R³ представляет собой:

(1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель,

(2) аралкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель,

(3) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую циклическую углеводородную группу из не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу, и необязательно имеющую дополнительный заместитель, или,

(4) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую гетероциклическую группу из не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу, и необязательно имеющую дополнительный заместитель; в частности, предпочтительно, (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель.

Используемый термин "необязательно замещенная основная группа" включает, например, (1) гуанидино группу, необязательно имеющую 1 или 2 заместителя из C_1-6 алкила, C_1-6 ацила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, ацетил, пропионил и так далее) и так далее, (2) аминогруппу, необязательно имеющую 1-3 заместителя из C_1-6 алкила, C_1-6 ацила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, ацетил, пропионил и так далее) и так далее, (3) C_1-6 алкилкарбониламиногруппу (например, ацетамидо), необязательно замещенную гуанидиногруппой, необязательно имеющей 1 или 2 заместителя из C_1-6 алкила, C_1-6 ацила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, ацетил, пропионил и так далее) и так далее, (4) C_1-6 алкилкарбониламиногруппу (например, ацетамидо), необязательно замещенную аминогруппой, необязательно имеющей 1-3 заместителями из C_1-6 алкила, C_1-6 ацила (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, ацетил, пропионил и так далее), и так далее. Среди прочих, предпочтительными являются гуанидино, N-метилгуанидино, N,N-диметилгуанидино, N,N'-диметилгуанидино, N-этилгуанидино, N-ацетилгуанидино, амино, N-метиламино, N,N-диметиламино, аминоацетамидо, гуанидиноацетамидо, амидино и тому подобное.

Используемый термин "дополнительный заместитель", иной, чем "необязательно замещенная основная группа" включает заместитель, выбранный из группы заместителей A, описанных далее.

Примерами "C_1-8 алкильной группы" являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил и так далее.

Используемый термин "аралкильная группа" включает, например, C_7-16 аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилилметил, 3-бифенилилметил, 4-бифенилилметил и так далее.

Используемый термин "неароматическая циклическая углеводородная группа из не более 7 атомов углерода" включает, например, C_3-7 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

Используемый термин "неароматическая гетероциклическая группа из не более 7 атомов углерода" включает, например, 5-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо 1-7 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода и так далее. Конкретными используемыми примерами являются пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), оксазолидинил (например, 2-оксазолидинил), имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил), морфолино, тиоморфолино и так далее.

Примеры используемой "C_1-4 алкильной группы" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и так далее.

В качестве R³ используют, например, (1) 3-гуанидинопропил, 3-(N-метилгуанидино)пропил, 3-(N,N-диметилгуанидино)пропил, 3-(N,N'-диметилгуанидино)пропил, 3-(N-этилгуанидино)пропил, 3-(N-пропилгуанидино)пропил, 3-(N-ацетилгуанидино)пропил, 4-гуанидинобутил, 4-(N-метилгуанидино)бутил, 2-гуанидиноэтил, 2-(N-метилгуанидино)этил, 4-аминобутил, 4-(N-метиламино)бутил, 4-(N,N-диметиламино)бутил, 3-аминопропил, 2-аминоэтил, аминометил, аминоацетамидометил, гуанидиноацетамидометил, 2-(гуанидинокарбонил)этил, (2)4-гуанидинобензил, 4-аминобензил, (3)4-гуанидиноциклогексилметил, 4-аминоциклогексилметил, (4)1-амидинопиперидин-4-илметил, 4-пиридилметил и так далее; среди прочих, предпочтительными являются 3-гуанидинопропил, 3-(N-метилгуанидино)пропил, 3-(N,N-диметилгуанидино)пропил, 3-(N,N'-диметилгуанидино)пропил, 3-(N-этилгуанидино)пропил, 3-(N-пропилгуанидино)пропил, 3-(N-ацетилгуанидино)пропил, 4-гуанидинобутил, 4-(N-метилгуанидино)бутил, 2-гуанидиноэтил, 2-(N-метилгуанидино)этил, 4-аминобутил, 4-(N-метиламино)бутил, 4-(N,N-диметиламино)бутил, 3-аминопропил, 2-аминоэтил, 4-аминобензил, аминоацетамидометил, гуанидиноацетамидометил и так далее, в частности, предпочтительно, 3-гуанидинопропил, 3-(N-метилгуанидино)пропил, 3-(N,N-диметилгуанидино)пропил, 3-(N,N'-диметилгуанидино)пропил, 3-(N-этилгуанидино)пропил, 3-(N-ацетилгуанидино)пропил, 4-гуанидинобутил, 4-(N-метилгуанидино)бутил, 2-гуанидиноэтил, 4-аминобутил и так далее, и наиболее предпочтительно, 3-гуанидинопропил и 3-(N-метилгуанидино)пропил.

R⁴ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода; и предпочтительно, C_1-4 алкильной группой, замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода; в частности, предпочтительным является (4) C_1-4 алкильная группа, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группой, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы.

Примеры используемой "C_1-4 алкильной группы" включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и так далее.

Используемый термин "C_6-12 ароматическая углеводородная группа" включает, например, моноциклическую C_6-12 ароматическую углеводородную группу, такую как фенил, циклооктатетраенил и так далее.

Используемый термин "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, состоящая из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы" включает, например, 5-14-членную, предпочтительно 5-10-членную, более предпочтительно 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо 1-7 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Конкретные используемые примеры включают тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил), пиразинил, пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил) и так далее.

Используемый термин "C_8-14 ароматическая конденсированная-кольцевая группа" включает, например, нафтил (например, 1-нафтил, 2-нафтил), антрил (например, 2-антрил, 9-антрил) и так далее.

Используемый термин "5-14-членная ароматическая конденсированная гетероциклическая группа, состоящая из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы" включает, например, 5-14-членную (предпочтительно, 5-10-членную) бициклическую или трициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, или моновалентную группу, образованную удалением одного необязательного атома водорода из 7-10-членного ароматического мостикового гетерокольца в 5-14-членном (предпочтительно, 5-10-членном) кольце, содержащем, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода. Конкретными используемыми примерами являются хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), 2-бензотиазолил, бензо[b]тиенил, (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил), бензо[b]фуранил (например, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил) и так далее.

Используемый термин "неароматическая циклическая углеводородная группа из не более 7 атомов углерода" включает, например, C_3-7 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

Используемый термин "неароматическая гетероциклическая группа из не более 7 атомов углерода" включает, например, 5- или 10-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо 1-7 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, такую как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), оксазолидинил (например, 2-оксазолидинил), имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил), морфолино, тиоморфолино и так далее.

Заместители, используемые для указанных "C_6-12 ароматической углеводородной группы", "5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", "C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы", "5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", "неароматической циклической углеводородной группы из не более 7 атомов углерода" и "неароматической гетероциклической группы из не более 7 атомов углерода" включают, например, заместители, выбранных из оксо, атома галогена (например, фтор, хлор, бром, йод и так далее), C_1-3 алкилендиокси (например, метилендиокси, этилендиокси и так далее), нитро, циано, необязательно замещенный C_1-6 алкил, необязательно замещенный C_2-6 алкенил, необязательно замещенный C_2-6 алкинил, необязательно замещенный C_3-8 циклоалкил, необязательно замещенный C_6-14 арил, необязательно замещенный C_7-16 аралкил, необязательно замещенный C_1-6 алкокси, гидрокси, необязательно замещенный C_6-14 арилокси, необязательно замещенный C_7-16 аралкилокси, меркапто, необязательно замещенный C_1-6 алкилтио, необязательно замещенный C_6-14 арилтио, необязательно замещенный C_7-16 аралкилтио, необязательно замещенный амино[амино, необязательно замещенный моно- или ди-C_1-6 алкиламино (например, метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, изопропиламино и так далее), необязательно замещенный моно- или ди-C_2-6 алкениламино (например, виниламино, пропениламино, изопропениламино), необязательно замещенный C_2-6 алкиниламино (например, 2-бутин-1-ил-амино, 4-пентин-1-ил-амино, 5-гексин-1-ил-амино), необязательно замещенный моно- или ди-C_3-8 циклоалкиламино (например, циклопропиламино, циклогексиламино), необязательно замещенный C_6-14 арил-амино (например, фениламино, дифениламино, нафтиламино), необязательно замещенный C_1-6 алкокси-амино (например, метоксиамино, этоксиамино, пропоксиамино, изопропоксиамино), формиламино, необязательно замещенный C_1-6 алкилкарбониламино (например, ацетиламино, пропиониламино, пивалоиламино и так далее), необязательно замещенный C_3-8 циклоалкилкарбониламино (например, циклопропилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арил-карбониламино (например, бензоиламино, нафтоиламино и так далее), необязательно замещенный C_1-6 алкокси-карбониламино (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино и так далее), необязательно замещенный C_1-6 алкилсульфониламино (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арилсульфониламино (например, фенилсульфониламино, 2-нафтилсульфониламино, 1-нафтилсульфониламино и так далее)], формил, карбокси, необязательно замещенная C_1-6 алкилкарбонил (например, ацетил, пропионил, пивалоил и так далее), необязательно замещенная C_3-8 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, 1-метил-циклогексил-карбонил и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арил-карбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и так далее), необязательно замещенный C_7-16 аралкил-карбонил (например, фенилацетил, 3-фенилпропионил и так далее), необязательно замещенный 5-7-членный гетероциклический карбонил, содержащий, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, никотиноил, изоникотиноил, теноил, фуроил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил и так далее), необязательно этерифицированный карбоксил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный C_1-6 алкилсульфонил (например, метилсульфонил, этилсульфонил и так далее), необязательно замещенный C_1-6 алкилсульфинил (например, метилсульфинил, этилсульфинил и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арилсульфонил (например, фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил, 2-нафтилсульфонил и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арилсульфинил (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил и так далее), необязательно замещенный C_1-6 алкилкарбонилокси (например, ацетокси, пропионилокси и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арил-карбонилокси (например, бензоилокси, нафтилкарбонилокси и так далее), необязательно замещенный C_1-6 алкоксикарбонилокси (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси и так далее), необязательно замещенный моно-C_1-6 алкилкарбамоилокси (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси и так далее), необязательно замещенный ди-C_1-6 алкилкарбамоилокси (например, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси и так далее), необязательно замещенный моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоилокси (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси и так далее), необязательно замещенная гетероциклическая группа, сульфо, сульфамоил, сульфинамоил, сульфенамоил, или группу из 2 или более (например, 2 или 3) указанных объединенных заместителей и тому подобное (группа заместителей A). Количество заместителей конкретно не ограничено, но указанные кольца могут иметь от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3 заместителей в подходящих положениях, и, когда имеется два или более заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.

Используемый термин "необязательно этерифицированная карбоксильная группа" в группе заместителей A включает, например, необязательно замещенный C_1-6 алкоксикарбонил (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и так далее), необязательно замещенный C_6-14 арилокси-карбонил (например, феноксикарбонил и так далее), необязательно замещенный C_7-16 аралкилоксикарбонил (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил и так далее) и тому подобное.

Используемый термин "C_1-6 алкил" в "необязательно замещенном C_1-6 алкиле" в группе заместителей A включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и так далее.

Используемый термин "C_2-6 алкенил" в "необязательно замещенном C_2-6 алкениле" в группе заместителей A включает, например, винил, пропенил, изопропенил, 2-бутен-1-ил, 4-пентен-1-ил, 5-гексен-1-ил и так далее.

Используемый термин "C_2-6 алкинил" в "необязательно замещенном C_2-6 алкиниле" в группе заместителей A включает, например, 2-бутин-1-ил, 4-пентин-1-ил, 5-гексин-1-ил и так далее.

Используемый термин "C_3-8 циклоалкил" в "необязательно замещенном C_3-8 циклоалкиле" в группе заместителей A включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

Используемый термин "C_6-14 арил" в "необязательно замещенном C_6-14 ариле" в группе заместителей A включает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 2-бифенилил, 3-бифенилил, 4-бифенилил, 2-антрил и так далее.

Используемый термин "C_7-16 аралкил" в "необязательно замещенном C_7-16 аралкиле" в группе заместителей A включает, например, бензил, фенетил, дифенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 2,2-дифенилэтил, 3-фенилпропил, 4-фенилбутил, 5-фенилпентил, 2-бифенилилметил, 3-бифенилилметил, 4-бифенилилметил и так далее.

Используемый термин "C_1-6 алкокси" в "необязательно замещенном C_1-6 алкокси" в группе заместителей A включает, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси, гексилокси и так далее.

Используемый термин "C_6-14 арилокси" в "необязательно замещенном C_6-14 арилокси" в группе заместителей A включает, например, фенилокси, 1-нафтилокси, 2-нафтилокси и так далее.

Используемый термин "C_7-16 аралкилокси" в "необязательно замещенном C_7-16 аралкилокси" в группе заместителей A включает, например, бензилокси, фенетилокси и так далее.

Используемый термин "C_1-6 алкилтио" в "необязательно замещенном C_1-6 алкилтио" в группе заместителей A включает, например, метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио и так далее.

Используемый термин "C_6-14 арилтио" в "необязательно замещенном C_6-14 арилтио" в группе заместителей A включает, например, фенилтио, 1-нафтилтио, 2-нафтилтио и так далее.

Используемый термин "C_7-16 аралкилтио" в "необязательно замещенном C_7-16 аралкилтио" в группе заместителей A включает, например, бензилтио, фенетилтио и так далее.

Заместители в указанных группах "C_1-6 алкокси-карбонил", "C_1-6 алкильная группа", "C_2-6 алкенил", "C_2-6 алкинил", "C_1-6 алкокси", "C_1-6 алкилтио", "C_1-6 алкиламино", "C_2-6 алкениламино", "C_2-6 алкиниламино", C_1-6 алкоксиамино", "C_1-6 алкилкарбонил", "C_1-6 алкилсульфонил", "C_1-6 алкилсульфинил", "C_1-6 алкилкарбониламино", "C_1-6 алкокси-карбониламино", "C_1-6 алкилсульфониламино", "C_1-6 алкилкарбонилокси", "C_1-6 алкоксикарбонилокси", "моно-C_1-6 алкилкарбамоилокси" и "ди-C_1-6 алкилкарбамоилокси" в группе заместителей A включают, например, от 1 до 5 заместителей, выбранных, например, из атома галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома, атом йода), карбокси, гидрокси, амино, моно- или ди-C_1-6 алкиламино, моно- или ди-C_6-14 ариламино, C_3-8 циклоалкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонил, необязательно этерифицированный карбоксил, описанный выше, карбамоил, тиокарбамоил, моно-C_1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и так далее), ди-C_1-6 алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и так далее), моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и так далее), моно- или ди-5-7-членный гетероциклический карбамоил, содержащий, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и так далее) и тому подобное.

Заместители для групп "C_6-14 арилоксикарбонил", "C_7-16 аралкилоксикарбонил", "C_3-8 циклоалкил", "C_6-14 арил", "C_7-16 аралкил", "C_6-14 арилокси", "C_7-16 аралкилокси", "C_6-14 арилтио", "C_7-16 аралкилтио", "C_3-8 циклоалкил-амино", "C_6-14 ариламино", "C_3-8 циклоалкилкарбонил", "C_6-14 арилкарбонил", "C_7-16 аралкилкарбонил", "5-7-членный гетероциклический карбонил, содержащий, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода," "C_6-14 арилсульфонил," "C_6-14 арилсульфинил," "C_3-8 циклоалкилкарбониламино," "C_6-14 арилкарбониламино," "C_6-14 арилсульфониламино," "C_6-14 арилкарбонилокси" и "моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоилокси" в группе заместителей A включают, например, от 1 до 5 заместителей, выбранных, например, из атома галогена, гидрокси, карбокси, нитро, циано, необязательно замещенного C_1-6 алкила, описанного выше, необязательно замещенного C_2-6 алкенила, описанного выше, необязательно замещенного C_2-6 алкинила, описанного выше, необязательно замещенного C_3-8 циклоалкила, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкокси, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкилтио, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкилсульфинила, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкилсульфонила, описанного выше, необязательно этерифицированного карбоксила, описанного выше, карбамоила, тиокарбамоила, моно-C_1-6 алкилкарбамоила, ди-C_1-6 алкилкарбамоила, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоила, моно- или ди-5-7-членного гетероциклического карбамоила, содержащего, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, и тому подобное.

Используемый термин "необязательно замещенная гетероциклическая группа" в группе заместителей A включает, например, 5-14-членную (моноциклическую, бициклическую или трициклическую) гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, которая необязательно может быть замещена атомом галогена, гидрокси, карбокси, нитро, циано, необязательно замещенным C_1-6 алкилом, описанным выше, необязательно замещенным C_2-6 алкенилом, описанным выше, необязательно замещенным C_2-6 алкинилом, описанным выше, необязательно замещенным C_3-8 циклоалкилом, описанным выше, необязательно замещенным C_6-14 арилом, описанным выше, необязательно замещенным C_1-6 алкокси, описанным выше, необязательно замещенным C_1-6 алкилтио, описанным выше, необязательно замещенным C_6-14 арилтио, описанным выше, необязательно замещенным C_7-16 аралкилтио, описанным выше, необязательно замещенным C_1-6 алкилсульфинилом, описанным выше, необязательно замещенным C_6-14 арилсульфинилом, описанным выше, необязательно замещенным C_1-6 алкилсульфонилом, описанным выше, необязательно замещенным C_6-14 арилсульфонилом, описанным выше, необязательно этерифицированным карбоксилом, описанным выше, карбамоилом, тиокарбамоилом, моно-C_1-6 алкилкарбамоилом, ди-низшим алкилкарбамоилом, моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоилом, моно- или ди-5- или 7-членным гетероциклическим карбамоилом, содержащим, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, или тому подобное; предпочтительно, используют (i) 5-14-членную (предпочтительно, 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) 5-10-членную неароматическую гетероциклическую группу или (iii) моновалентную группу, образованную удалением одного необязательного атома водорода из 7-10-членного ароматического мостикового-гетерокольца, и тому подобное; среди прочих, предпочтительно используемой является 5-членная ароматическая гетероциклическая группа. Конкретно используемыми являются ароматическая гетероциклическая группа, такая как тиенил (например, 2-тиенил, 3-тиенил), фурил (например, 2-фурил, 3-фурил), пиридил (например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил), тиазолил (например, 2-тиазолил, 4-тиазолил, 5-тиазолил), оксазолил (например, 2-оксазолил, 4-оксазолил), хинолил (например, 2-хинолил, 3-хинолил, 4-хинолил, 5-хинолил, 8-хинолил), изохинолил (например, 1-изохинолил, 3-изохинолил, 4-изохинолил, 5-изохинолил), пиразинил, пиримидинил (например, 2-пиримидинил, 4-пиримидинил), пирролил (например, 1-пирролил, 2-пирролил, 3-пирролил), имидазолил (например, 1-имидазолил, 2-имидазолил, 4-имидазолил), пиразолил (например, 1-пиразолил, 3-пиразолил, 4-пиразолил), пиридазинил (например, 3-пиридазинил, 4-пиридазинил), изотиазолил (например, 3-изотиазолил), изоксазолил (например, 3-изоксазолил), индолил (например, 1-индолил, 2-индолил, 3-индолил), 2-бензотиазолил, бензо[b]тиенил, (например, 2-бензо[b]тиенил, 3-бензо[b]тиенил), бензо[b]фуранил (например, 2-бензо[b]фуранил, 3-бензо[b]фуранил) и так далее, неароматическая гетероциклическая группа, такая как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), оксазолидинил (например, 2-оксазолидинил), имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил), морфолино, тиоморфолино и так далее.

Используемый термин "необязательно замещенная карбамоильная группа" в группе заместителей A включает карбамоильную группу, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенным C_1-6 алкилом, необязательно замещенным C_2-6 алкенилом, необязательно замещенным C_2-6 алкинилом, необязательно замещенным C_3-8 циклоалкилом, необязательно замещенным C_6-14 арилом, необязательно замещенной гетероциклической группой, описанной выше и так далее, и конкретными примерами являются карбамоил, тиокарбамоил, моно-C_1-6 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил и так далее), ди-C_1-6 алкилкарбамоил (например, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил, этилметилкарбамоил и так далее), C_1-6 алкил (C_1-6 алкокси)карбамоил (например, метил(метокси)карбамоил, этил(метокси)карбамоил), моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил, 1-нафтилкарбамоил, 2-нафтилкарбамоил и так далее), моно- или ди-5-7-членный гетероциклический карбамоил, содержащий, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 2-пиридилкарбамоил, 3-пиридилкарбамоил, 4-пиридилкарбамоил, 2-тиенилкарбамоил, 3-тиенилкарбамоил и так далее), 5-7-членный циклический карбамоил (например, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, гексаметилениминокарбонил) и тому подобное.

Используемый термин "необязательно замещенный амино" в группе заместителей A включает амино, который необязательно может быть замещен 1 или 2 группами, выбранными из необязательно замещенного C_1-6 алкила, описанного выше, необязательно замещенного C_2-6 алкенила, описанного выше, необязательно замещенного C_2-6 алкинила, описанного выше, необязательно замещенного C_3-8 циклоалкила, описанного выше, необязательно замещенного C_6-14 арила, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкокси, описанного выше, формила, необязательно замещенного C_1-6 алкилкарбонила, описанного выше, необязательно замещенного C_3-8 циклоалкилкарбонила, описанного выше, необязательно замещенного C_6-14 арилкарбонила, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкоксикарбонила, описанного выше, необязательно замещенного C_1-6 алкилсульфонила, описанного выше, необязательно замещенного C_6-14 арилсульфонила и тому подобное.

Более предпочтительно, используемыми заместителями для указанных групп "C_6-12 ароматическая углеводородная группа", "5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, состоящая из 1 до 7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", "C_8-14 ароматическая конденсированная-кольцевая группа", "5-14-членная ароматическая конденсированная гетероциклическая группа, состоящая из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", "неароматическая циклическая углеводородная группа из не более 7 атомов углерода" и "неароматическая гетероциклическая группа из не более 7 атомов углерода" являются атом галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси, необязательно галогенированный C_1-6 алкил, необязательно галогенированный C_1-6 алкокси, амино, нитро, циано и так далее.

Примеры используемого R⁴ включают:

(1) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную C_6-12 ароматическую углеводородную группу", такую как бензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 4-хлорбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4-дихлорбензил, пентафторбензил, 4-гидроксибензил, 4-метоксибензил, 3-трифторметилбензил, 4-аминобензил, 4-нитробензил, 4-цианобензил, фенетил и так далее;

(2) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", такую как 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, 4-тиазолилметил и так далее;

(3) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную C_8-14 ароматическую конденсированную-кольцевую группу", такую как 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, инден-2-илметил и так далее;

(4) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, состоящую из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", такую как 3-индолметил, 1-формилиндол-3-илметил, 3-бензо[b]тиенилметил, 2-хинолилметил и так далее;

(5) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу из не более 7 атомов углерода", такую как циклогексилметил, циклопентилметил, индан-2-илметил и так далее;

(6) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу из не более 7 атомов углерода", такую как 4-пиперидинилметил, тетрагидрофурфурил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, индолин-3-ил и так далее; среди прочих, предпочтительными являются бензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил, 4-аминобензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 4-цианобензил, 3-трифторметилбензил, 3,4-дихлорбензил, 3,4-дифторбензил, пентафторбензил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-индолметил, 1-формилиндол-3-илметил, 3-бензо[b]тиенилметил, 2-хинолилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, циклогексилметил, фенетил и так далее. Особенно редпочтительными являются бензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил, 4-аминобензил, 4-нитробензил, 4-хлорбензил, 4-метоксибензил, 4-цианобензил, 3-трифторметилбензил, 3,4-дихлорбензил, 3,4-дифторбензил, пентафторбензил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 3-индолметил, 3-бензо[b]тиенилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, циклогексилметил и так далее, и, в частности, предпочтительно, 3-индолметил.

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем (предпочтительно, заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1), (2) и (5), описанных далее), выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

указанные используемые заместители являются такими же, какие указаны для R⁴.

Примеры используемого Q¹ включают:

(1) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную C_6-12 ароматическую углеводородную группу", такую как бензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 4-хлорбензил, 3,4-дифторбензил, 3,4-дихлорбензил, пентафторбензил, 4-гидроксибензил, 4-метоксибензил, 4-трифторметилбензил, 4-аминобензил, 4-нитробензил, 4-цианобензил, фенетил и так далее,

(2) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", такую как 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиенилметил, 3-тиенилметил, 4-тиазолилметил и так далее,

(3) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную C_8-14 ароматическую конденсированную-кольцевую группу", такую как 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, инден-2-илметил и так далее,

(4) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, состоящую из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", такую как 3-индолметил, 1-формилиндол-3-илметил, 3-бензо[b]тиенилметил, 2-хинолилметил и так далее,

(5) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 7 атомов углерода", такую как циклогексилметил, циклопентилметил, индан-2-илметил и так далее,

(6) "C_1-4 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую не более 7 атомов углерода", такую как 3-пиперидилметил, 4-пиперидинилметил, тетрагидрофурфурил, тетрагидрофуран-2-ил, тетрагидропиран-3-ил, индолин-3-ил и так далее; среди прочих, предпочтительно используемыми являются циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, 4-гидроксибензил, 4-метоксибензил, пентафторбензил, 2-пиридилметил, 4-пиридилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 3-индолметил, 3-пиперидилметил, 2-тиенилметил и так далее; более предпочтительно, бензил, 4-фторбензил, 4-пиридилметил, циклогексилметил, 3-пиперидилметил, 2-пиперидилметил и так далее, и наиболее предпочтительно, бензил и циклогексилметил.

Q² представляет собой: (1) CH₂, CO, CS или CH=CH₂, который необязательно может быть замещен C_0-4 алкильной группой, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы, атома галогена и аминогруппы, (2) NH, который необязательно может быть замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, или (3) O; среди прочих, предпочтительным является (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы.

Термин "C_0-4 алкильная группа" используют для обозначения связи или C_1-4 алкильной группы. Другими словами, "C₀ алкильная группа" относится к связи (например, химическая связь "-"). Соответственно, "CH₂ замещенная C₀ алкильная группа, которая замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы", представляет собой CH₂, замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы.

"C_0-4 алкильная группа" представляет собой, предпочтительно, C_1-4 алкильную группу.

Используемый термин "C_1-4 алкильная группа" включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и так далее.

Используемый термин "C_1-3 алкоксигруппа" включает, например, метоксигруппу, этоксигруппу, пропоксигруппу, изопропоксигруппу, бутокси группу, изобутоксигруппу, втор-бутокси группу, трет-бутокси группу и так далее.

Предпочтительными Q² являются CH₂, CH(CH₃), CH(CH₂OH), C(CH₃)₂, CH₂CH₃, CH(CH₂CH₃), CH(CH₂NH₂), CH(CH₂OCH₃), CH(CH(CH₃)₂), NH и тому подобное, более предпочтительно, CH₂, CH(CH₃), CH(CH₂OH), C(CH₃)₂, CH₂CH₃, CH(CH₂CH₃), CH(CH₂NH₂), CH(CH₂OCH₃) и CH(CH(CH₃)₂).

Y представляет собой:

(1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂S-, -CSCH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -CSO-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена;

(2) необязательно замещенную C_6-7 ароматическую углеводородную группу;

(3) необязательно замещенную 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-5 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(4) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода; или

(5) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода, и, когда Y представляет собой (2), (3), (4) или (5), Q² может быть химической связью.

Используемый термин "C_1-6 алкильная группа" включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и так далее.

Y включает (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂NH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COO-, -CSO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена (среди прочих, предпочтительной является группа, представленная формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂NH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COO-, -CSO-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(OH)CH₂- или -CH=CH-, особенно группа, представленная формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂NH-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-, -CH(OH)CH₂- или -CH=CH-, более предпочтительно, группа, представленная формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-).

A представляет собой:

(1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой;

(2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S.

A предпочтительно включает (1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой (среди прочих, атом азота, замещенный атомом водорода); (2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильной группой (среди прочих, атом углерода, замещенный атомом водорода); или (4) S.

A' представляет собой:

(1) атом углерода, который необязательно может быть замещен атомом водорода, O, S, атомом галогена, необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой, карбамоильной группой или гидроксильной группой;

(2) атом азота, который необязательно может быть замещен атомом водорода или необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S;

Предпочтительно, A' включает (1) атом углерода, который необязательно может быть замещен атомом водорода, O, S, атомом галогена, необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой, карбамоильной группой или гидроксильной группой (среди прочих, атом углерода, замещенный атомом водорода или O).

Предпочтительно, V' представляет собой группу, представленную следующей формулой.

P и P', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый, могут образовывать кольцо путем объединения вместе P и P' или P и Q¹ и представляют собой:

(1) атом водорода,

(2) необязательный аминокислотный остаток, непрерывно или не непрерывно присоединенный от C-терминального конца 1-й - 48-й аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (54 аминокислотные остатки метастина человека);

(3) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(=Z¹⁰)-

(где каждый символ имеет то же значение, что описано выше),

(4) группу, представленную формулой:

-J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(=Z¹⁰)-

(где каждый символ имеет то же значение, что описано выше),

(5) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(=Z¹⁰)-

(где каждый символ имеет то же значение, что описано выше),

(6) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(=Z¹⁰)-

(где каждый символ имеет то же значение, что описано выше), или,

(7) группу, представленную формулой: J¹-

(где J¹ l имеет то же значение, что описано выше).

Конкретные примеры используемого термина "необязательный аминокислотный остаток, непрерывно или не непрерывно присоединенный от C-терминального конца 1-й - 48-й аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:12", включают:

(1) Asn-

(2) Trp Asn-,

(3) Asn Trp Asn-,

(4) Tyr Asn Trp Asn-,

(5) Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(6) Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(7) Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(8) Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(9) Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(10) Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(11) Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(12) Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(13) Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(14) Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(15) Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(16) Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(17) Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(18) Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(19) Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(20) Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(21) Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(22) Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(23) Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(24) Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(25) Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(26) His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(27) Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(28) Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(29) Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(30) Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(31) Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(32) Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(33) Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(34) Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(35) Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(36) Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(37) Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(38) Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(39) Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(40) Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(41) Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(42) Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(43) Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(44) Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(45) Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(46) Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(47) Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn-,

(48) Gly Thr Ser Leu Ser Pro Pro Pro Glu Ser Ser Gly Ser Arg Gln Gln Pro Gly Leu Ser Ala Pro His Ser Arg Gln Ile Pro Ala Pro Gln Gly Ala Val Leu Val Gln Arg Glu Lys Asp Leu Pro Asn Tyr Asn Trp Asn- и тому подобное.

J¹ представляет собой (a) атом водорода или (b) (i) C_1-20 ацильную группу, (ii) C_1-20 алкильную группу, (iii) C_6-14 арильную группу, (iv) карбамоильную группу, (v) карбоксильную группу, (vi) сульфино группу или (vii) амидиногруппу, (viii) глиоксилоильную группу или (ix) аминогруппу, указанные группы необязательно могут быть замещены заместителем, содержащим необязательно замещенную циклическую группу;

Используемый термин "циклическая группа" включает, например, "необязательно замещенную ароматическую углеводородную группу", "необязательно замещенную ароматическую гетероциклическую группу", "необязательно замещенную ароматическую конденсированную-кольцевую группу", "необязательно замещенную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу", "необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу", "необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу" и так далее, и примерами используемых терминов "ароматическая углеводородная группа", "ароматическая гетероциклическая группа", "ароматическая конденсированная-кольцевая группа" и "ароматическая конденсированная гетероциклическая группа" являются те же, что указаны выше.

Используемый термин "неароматическая циклическая углеводородная группа" включает C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и так далее.

Используемый термин "неароматическая гетероциклическая группа" включает 5-10-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, такую как пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил, 3-пирролидинил), оксазолидинил (например, 2-оксазолидинил), имидазолинил (например, 1-имидазолинил, 2-имидазолинил, 4-имидазолинил), пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил, 4-пиперидинил), пиперазинил (например, 1-пиперазинил, 2-пиперазинил), морфолино, тиоморфолино и так далее.

Заместитель, необязательно присутствующий в "циклической группе", включает такие же заместители, как в группе заместителей A, описанных выше.

Используемый термин "C_1-20 ацильная группа" включает, например, формил, C_1-18 алкил-карбонил (например, C_1-18 алкил-карбонил, такой как ацетил, пропионил, пивалоил, октаноил, деканоил, пальмитоил и так далее) и тому подобное.

Используемый термин "C_1-20 алкильная группа" включают, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонанил, деканил, тридецил, пентадецил и так далее.

Используемый термин "C_6-14 арильная группа" включает, например, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, бифенил и так далее.

(1) C_1-15 ацильная группа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) формил, (ii) C_1-14 алкилкарбонил (например, C_1-6 алкилкарбонил, такой как ацетил, пропионил, пивалоил и так далее), (iii) C_3-8 циклоалкилкарбонил (например, циклопропилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, 1-метилциклогексилкарбонил и так далее), (iv) C_3-8 циклоалкил-C_1-6 алкилкарбонил (например, циклопропилацетил, циклопентилацетил, циклогексилацетил и так далее), (v) C_6-14 арилкарбонил (например, бензоил, 1-нафтоил, 2-нафтоил и так далее), C_6-14 аралкилкарбонил (например, фенилацетил, 3-фенилпропионил и так далее), (vi) 5-7-членный моноциклический гетероциклический карбонил, содержащий, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, никотиноил, изоникотиноил, теноил, фуроил, морфолинокарбонил, тиоморфолинокарбонил, пиперазин-1-илкарбонил, пирролидин-1-илкарбонил и так далее), (vii) 5-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, -C_1-6 алкилкарбонил (например, 3-пиридилацетил, 4-пиридилацетил, 2-тиенилацетил, 2-фурилацетил, морфолиноацетил, тиоморфолиноацетил, пиперидин-2-ацетил, пирролидин-2-илацетил и так далее), (viii) 5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) бициклический или трициклический ароматический гетероциклический карбонил, содержащий, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 2-индолкарбонил, 3-индолкарбонил, 2-хинолилкарбонил, 1-изохинолилкарбонил, 2-бензо[b]тиенилкарбонил, 2-бензо[b]фуранилкарбонил и так далее), (ix) 5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный) бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, который содержит, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, -C_1-6 алкилкарбонил (например, 2-индолацетил, 3-индолацетил, 2-хинолилацетил, 1-изохинолилацетил, 2-бензо[b]тиенилацетил, 2-бензо[b]фуранилацетил и так далее) и так далее, среди прочих, предпочтительно используемыми являются ацетил, 2-индолкарбонил, 3-индолкарбонил, 3-индолацетил, 3-индолпропионил, 2-индолинкарбонил, 3-фенилпропионил, дифенилацетил, 2-пиридинкарбонил, 3-пиридинкарбонил, 4-пиридинкарбонил, 1-пиридиниоацетил, 2-пиридинацетил, 3-пиридинацетил, 4-пиридинацетил, 3-(1-пиридинио)пропионил, 3-(пиридин-2-ил)пропионил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, 3-(пиридин-4-ил)пропионил, 4-имидазолацетил, циклогексанкарбонил, 1-пиперидинацетил, 1-метил-1-пиперидиниоацетил, 4-пиперидинкарбонил, 2-пиримидинкарбонил, 4-пиримидинкарбонил, 5-пиримидинкарбонил, 2-пиримидинацетил, 4-пиримидинацетил, 5-пиримидинацетил, 3-(пиримидин-2-ил)пропионил, 3-(пиримидин-4-ил)пропионил, 3-(пиримидин-5-ил)пропионил, бутаноил, гексаноил, октаноил, D-глюкуроноил, амино-(4-гидроксифенил)ацетил) и так далее.

(2) C_1-20 алкильная группа (предпочтительно, C_1-17 алкильная группа, более предпочтительно, C_1-15 алкильная группа), которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает, например, (i) моно- или ди-C_1-20 алкил (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил, гептил, октил, нонанил, деканил, тридецил, пентадецил), (ii) моно- или ди-C_3-8 циклоалкил (например, циклопропил, циклопентил и так далее), (iii) моно- или ди-C_3-8 циклоалкил-C_1-12 (предпочтительно, C_1-9, более предпочтительно, C_1-7) алкил (например, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилэтил и так далее), (iv) моно- или ди-C_7-20 (предпочтительно, C_7-17, более предпочтительно C_7-15) аралкил (например, бензил, фенетил и так далее), (v) моно- или ди-5-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, -C_1-6 алкильную группу (например, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-тиенилметил, фурфурил и так далее), (vi) моно- или ди-5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) бициклический или трициклический ароматический гетероцикл, который содержит, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, -C_1-6 алкил (например, 2-индолметил, 3-индолметил, 3-(индол-3-ил)пропил, 2-хинолилметил, 1-изохинолилметил, 2-бензо[b]тиенилметил, 2-бензо[b]фуранилметил и так далее) и так далее; среди прочих, метил, этил, бензил, 3-(индол-3-ил)пропил так далее используются предпочтительно.

(3) C_6-14 арильная группа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает, например, C_6-14 арильную группу (например, фенил, нафтил, бифенил), которая необязательно может быть замещена (i) C_6-14 карбоциклической группой (например, циклоалкил, фенил, 1-нафтил, 2-нафтил и так далее), (ii) 5-7-членной моноциклической гетероциклической группой, содержащие, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 3-пиридил, 2-тиенил и так далее), (iii) 5-14-членной (предпочтительно, 5-10-членной) бициклической или трициклической ароматической гетероциклической группой, содержащей, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 2-индолил, 3-индолил, 2-хинолил, 1-изохинолил, 2-бензо[b]тиенил, 2-бензо[b]фуранил и так далее) и так далее.

(4) Необязательно замещенная карбамоильная группа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) карбамоил, (ii) моно- или ди-C_1-15 алкилкарбамоил (например, метилкарбамоил, этилкарбамоил), (iii) моно- или ди-C_3-8 циклоалкилкарбамоил (например, циклопропилкарбамоил, циклопентилкарбамоил, циклогексилкарбамоил и так далее), (iv) моно- или ди-C_3-8 циклоалкил-C_1-6 алкил-карбамоил (например, циклопропилметилкарбамоил, циклопентилметилкарбамоил, 2-циклогексилэтилкарбамоил и так далее) (v) моно- или ди-C_6-14 арилкарбамоил (например, фенилкарбамоил и так далее), моно- или ди-C_6-14 аралкил-карбамоил (например, бензилкарбамоил, фенетилкарбамоил и так далее), (vi) моно- или ди-5-7-членный моноциклический гетероциклический карбамоил, содержащий, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 3-пиридинкарбамоил, 2-тиофенкарбамоил, пиперидин-3-илкарбамоил и так далее), (vii) моно- или ди-5-7-членный моноциклический гетероцикл, который содержит, помимо атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода, -C_1-6 алкилкарбамоил (например, 3-пиридилметилкарбамоил, 2-(пиридин-2-ил)этилкарбамоил, 2-(пиперидин-1-ил)этилкарбамоил и так далее), (viii) моно- или ди-5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) бициклический или трициклический ароматический гетероциклический карбамоил, содержащий, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, 4-индолкарбамоил, 5-индолкарбамоил, 3-хинолилкарбамоил, 5-хинолилкарбамоил и так далее), (ix) моно- или ди-5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) бициклический или трициклический ароматический гетероциклический-C_1-6 алкилкарбонил, содержащий, помимо 3-11 атомов углерода, 1-4 гетероатома 1 или 2 видов, выбранных из атомов азота, серы и кислорода (например, бензимидазол-2-илметилкарбамоил, 2-(индол-3-ил)этилкарбамоил и так далее), (x) 5-7-членный циклический карбамоил (например, 1-пирролидинилкарбонил, 1-пиперидинилкарбонил, гексаметилениминокарбонил и так далее), (xi) C_1-15 ацилкарбамоил (C_1-15 ацил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 ацильная группа" в "C_1-15 ацильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу"), (xii) C_1-15 алкиламинокарбамоил (C_1-15 алкил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 алкильная группа" в "C_1-15 алкильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу"), (xiii) C_6-14 ариламинокарбамоил (C_6-14 арил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_6-14 арильная группа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу") и так далее; среди прочих, 2-(индол-3-ил)этилкарбамоил и так далее используются предпочтительно.

(5) Карбоксильная группа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) C_1-15 алкилоксикарбонил (C_1-15 алкил здесь имеет те же значения, что и "C_1-15 алкильная группа" в "C_1-15 алкильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил), (ii) C_6-14 арилоксикарбонил (C_6-14 арил здесь имеет те же значения, что и "C_6-14 арильная группа" в "C_6-14 арильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например феноксикарбонил) и так далее.

(6) Сульфиногруппа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) C_1-15 алкилсульфонил (C_1-15 алкил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 алкильная группа" в "C_1-15 алкильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например бензилсульфонил), (ii) C_6-14 арилсульфонил (C_6-14 арил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_6-14 арильная группа" в "C_6-14 арильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу," например тозил) и так далее.

(7) Амидиногруппа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) амидино, (ii) C_1-15 алкиламидино (C_1-15 алкил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 алкильная группа" в "C_1-15 алкильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например N-метиламидино), (iii) C_1-15 ациламидино (C_1-15 ацил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 ацильная группа" в "C_1-15 ацильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например N-ацетиламидино) и так далее.

(8) Глиоксилоильная группа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) C_1-15 алкилоксалил (C_1-15 алкил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 алкильная группа" в "C_1-15 алкильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например этилоксалил), (ii) C_6-14 арилоксалил (C_6-14 арил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_6-14 арильная группа" в "C_6-14 арильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу", например фенилоксалил) и так далее.

(9) Аминогруппа, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу, включает (i) C_1-15 алкиламино (C_1-15 алкил, который здесь используется, имеет те же значения, что и "C_1-15 алкильная группа" в "C_1-15 алкильной группе, которая необязательно может быть замещена заместителем, содержащим циклическую группу").

Среди описанных выше предпочтительные примеры используемого J¹ включают атом водорода, формил, ацетил, 3-индолкарбонил, 3-(индол-3-ил)пропионил, 3-фенилпропионил, дифенилацетил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, 4-имидазолацетил, циклогексанкарбонил, 1-пиперидинацетил, 1-метил-1-пиперидиниоацетил, 4-пиперидинкарбонил, гексаноил, амино-(4-гидроксифенил)ацетил, D-глюкуроноил, 2-(индол-3-ил)этилкарбамоил, трет-бутилоксикарбонил, 9-флуоренилметоксикарбонил, амидино, 4-гуанидометилбензоил, бензоил, 3-индолацетил, бензилоксикарбонил, тозил, фенил, бензил, фенетил, 3-пиридинкарбонил, 2-пиридинкарбонил, 4-пиридинкарбонил, пропионил, изобутирил, фенилацетил, 2-метилникотиноил, 5-метилникотиноил, 6-метилникотиноил, пиразинкарбонил, циклопропанкарбонил, трифторацетил, (R)-3-гидрокси-2-метилпропионил, 2-гидроксиизобутирил, 3-фуранкарбонил, пиррол-2-карбонил, 4-имидазолкарбонил, 6-гидроксиникотиноил, 6-хлорникотиноил, 6-(трифторметил)никотиноил, диметилкарбамоил, 1-азетидинкарбонил, 2-азетидинкарбонил, 4-аминобензоил, 4-аминометилбензоил, пиррол-3-карбонил, пиримидин-4-карбонил, пиримидин-2-карбонил, пиридазин-4-карбонил, 6-аминокапроил, глицил, глицилглицил, глицилглицилглицил, аланилаланилаланил, аланилаланилаланилаланил, ацетилглицил, ацетилглицилглицил, ацетилглицилглицилглицил, ацетилаланилаланилаланил, ацетилаланилаланилаланилаланил, D-аргинилглицил, D-аргинилглицилглицил, D-аргинилглицилглицилглицил, D-аргинилаланилаланилаланил, D-аргинилаланилаланилаланилаланил, ацетил-D-аргинилглицил, ацетил-D-аргинилглицилглицил, ацетил-D-аргинилглицилглицилглицил, ацетил-D-аргинилаланилаланилаланил, ацетил-D-аргинилаланилаланилаланилаланил, циклопропанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклобутанкарбонил, циклогексанкарбонил, 1-нафтоил, 2-нафтоил, аргинил, аргиниларгинил, 6-(аргиниламино)капроил, 6-(D-аргиниламино)капроил, 6-(D-аргинил-D-аргиниламино)капроил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 3-(D-аргиниламино)пропионил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 4-(D-аргинил-D-аргиниламино)бутирил, 4-(D-аргинил-D-аргинил-D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, бутирил, метил, адипоил, пироглутамил, гликолоил и так далее; среди прочих, предпочтительными являются атом водорода, формил, ацетил, пропионил, 3-индолкарбонил, 3-(индол-3-ил)пропионил, 3-фенилпропионил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, 4-имидазолацетил, циклогексанкарбонил, гексаноил, амино-(4-гидроксифенил)ацетил, 2-(индол-3-ил)этилкарбамоил, 9-флуоренилметоксикарбонил, амидино, 4-гуанидометилбензоил, бензоил, 3-индолацетил, бензил, фенетил, 3-пиридинкарбонил, 2-пиридинкарбонил, 4-пиридинкарбонил, изобутирил, фенилацетил, 6-метилникотиноил, пиразинкарбонил, циклопропанкарбонил, трифторацетил, (R)-3-гидрокси-2-метилпропионил, 2-гидроксиизобутирил, 3-фуранкарбонил, пиррол-2-карбонил, 4-имидазолкарбонил, 6-гидроксиникотиноил, 6-хлорникотиноил, 6-(трифторметил)никотиноил, диметилкарбамоил, 1-азетидинкарбонил, 4-аминобензоил, 4-аминометилбензоил, пиррол-3-карбонил, пиримидин-4-карбонил, пиримидин-2-карбонил, пиридазин-4-карбонил, 6-аминокапроил, циклопропанкарбонил, 2-нафтоил, аргинил, 6-(аргиниламино)капроил, 6-(D-аргиниламино)капроил, 6-(D-аргинил-D-аргиниламино)капроил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 3-(D-аргиниламино)пропионил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 4-(D-аргинил-D-аргиниламино)бутирил, 4-(D-аргинил-D-аргинил-D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, бутирил, адипоил, пироглутамил и так далее, и ацетил, в частности, является предпочтительным.

J² представляет собой (1) NH, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (2) CH₂, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (3) O или (4) S.

Используемый термин "C_1-6 алкильная группа" включает метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, гексил и так далее.

Предпочтительно, J² представляет собой NH.

Каждый из J³ - J¹² представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу.

Используемый термин "C_1-3 алкильная группа " включает метил, этил, пропил, изопропил и так далее.

Предпочтительно, J³ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J⁴ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J⁵ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J⁶ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J⁷ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J⁸ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J⁹ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J¹⁰ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J¹¹ представляет собой атом водорода.

Предпочтительно, J¹² представляет собой атом водорода.

Каждый из Q³ - Q¹² представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(7) необязательно замещенной аминогруппы;

(8) необязательно замещенной гуанидиногруппы;

(9) необязательно замещенной гидроксильной группы;

(10) необязательно замещенной карбоксильной группы;

(11) необязательно замещенной карбамоильной группы; и,

(12) необязательно замещенной сульфгидрильной группы;

или атом водорода.

В частности, предпочтительным Q³ - Q⁹ является C_1-4 алкильная группа, имеющая заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(7) необязательно замещенной аминогруппы;

(8) необязательно замещенной гуанидиногруппы;

(9) необязательно замещенной гидроксильной группы;

(10) необязательно замещенной карбоксильной группы;

(11) необязательно замещенной карбамоильной группы; и,

(12) необязательно замещенной сульфгидрил группы,

или атома водорода.

Используемые термины "необязательно замещенная C_6-12 ароматическая углеводородная группа", "необязательно замещенная 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа, состоящая из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", "необязательно замещенная C_8-14 ароматическая конденсированная-кольцевая группа", "необязательно замещенная 5-14-членная ароматическая конденсированная гетероциклическая группа, состоящая из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы", "необязательно замещенная неароматическая циклическая углеводородная группа, имеющая не более 7 атомов углерода" и "необязательно замещенная неароматическая гетероциклическая группа, имеющая не более 7 атомов углерода" имеют те же значения, что указаны выше.

(1) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную C_6-12 ароматическую углеводородную группу, используют, например, бензил, 4-гидроксибензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 4-аминобензил и так далее.

(2) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, используют, например, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 4-имидазолметил и так далее.

(3) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную C_8-14 ароматическую конденсированную-кольцевую группу, используют, например, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил и так далее.

(4) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую конденсированную гетероциклическую группу, состоящую из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, используют, например, 3-индолметил, 1-формилиндол-3-илметил, 2-хинолилметил и так далее.

(5) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 7 атомов углерода, используют, например, циклогексилметил и так далее.

(6) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную неароматическую гетероциклическую группу, имеющую не более 7 атомов углерода, используют, например, пиперидин-1-илметил и так далее.

(7) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную аминогруппу, используют, например, 2-аминоэтил, 3-аминопропил, 4-аминобутил, 4-ацетамидобутил и так далее.

(8) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную гуанидиногруппу, используют, например, 3-гуанидинопропил, 3-(N-тозил)гуанидинопропил и так далее.

(9) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную гидроксильной группы, используют, например, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, бензилоксиметил и так далее.

(10) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную карбоксильную группу, используют, например, карбоксилметил, 2-карбоксилэтил, бензилоксикарбонилметил и так далее.

(11) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную карбамоильную группу, используют, например, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, ксантилкарбамоил и так далее.

(12) В качестве C_1-4 алкильной группы, имеющей необязательно замещенную сульфгидрильную группу, используют, например, сульфгидрилметил, 2-(метилсульфгидрил)этил и так далее.

(13) В качестве незамещенной C_1-4 алкильной группы, используют, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q³ включают: атом водорода, 4-гидроксибензил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, метил, изобутил, гидроксиметил, карбоксиметил, 4-аминобутил и так далее, в частности, предпочтительно, 4-гидроксибензил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q⁴ включают: карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, 4-гидроксибензил, 4-имидазолметил, изобутил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, карбоксиметил, 4-аминобутил и так далее, в частности, предпочтительно, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, 4-гидроксибензил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q⁵ включают: бензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 4-аминобензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 3-индолметил, 1-формилиндол-3-илметил, 2-хинолилметил, циклогексилметил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, метил, изопропил, изобутил, втор-бутил, карбоксиметил, 4-аминобутил и так далее, в частности, предпочтительно, бензил, 2-хлорбензил, 3-хлорбензил, 4-хлорбензил, 4-аминобензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 1-нафтилметил, 2-нафтилметил, 3-индолметил, 2-хинолилметил, циклогексилметил, 1-гидроксиэтил, изопропил, изобутил, втор-бутил и так далее.

Предпочтительными примерами используемого Q⁶ являются: метил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил и так далее, в частности, предпочтительно, карбамоилметил и так далее.

Предпочтительными примерами используемого Q⁷ являются: 4-гидроксибензил, карбамоилметил, 3-пиридилметил, метил, изобутил, бензил, 4-аминобутил, 3-индолметил и так далее, в частности, предпочтительно, 4-гидроксибензил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q⁸ включают: бензил, 2-пиридилметил, 3-пиридилметил, 4-пиридилметил, 2-нафтилметил, 3-индолметил, гидроксиметил, циклогексилметил, втор-бутил, 1-гидроксиэтил, метил, метил, изобутил, 4-аминобутил, 2-карбоксиэтил, 3-карбоксилпропил и так далее, более предпочтительно, 4-пиридилметил, 3-индолметил, 2-карбоксиэтил, втор-бутил, и в частности, предпочтительно, 2-карбоксиэтил.

Предпочтительные примеры используемого Q⁹ включают: атом водорода, метил, этил, гидроксиметил, 1-гидроксиэтил, карбамоилметил, 2-карбамоилэтил, уреидометил, ацетамидометил, диэтил, метилкарбамоилметил, диметилкарбамоилметил и так далее, в частности, предпочтительно, карбамоилметил, уреидометил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q¹⁰ включают: 4-гидроксибензил, 3-индолметил, метил, 1-гидроксиэтил, 3-гуанидинопропил и так далее, в частности, предпочтительно, 3-индолметил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q¹¹ включают: карбамоилметил и так далее.

Предпочтительные примеры используемого Q¹² включают: метил, карбамоилметил и так далее, в частности, предпочтительно, карбамоилметил и так далее.

Каждый из Y¹ - Y³ представляет собой группу, представленную формулой: -CON(J¹³)-, -CSN(J¹³)-, -C(J¹⁴)N(J¹³)- или -N(J¹³)CO- (где каждый из J¹³ и J¹⁴ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу).

В качестве C_1-3 алкильной группы, представленной J¹³ и J¹⁴, используют метил, этил, пропил или изопропил.

J¹³ представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

J¹⁴ представляет собой, предпочтительно, атом водорода.

Y¹ представляет собой, предпочтительно, группу, представленную формулой: -CONH- или -CH₂NH- и так далее.

Y² представляет собой, предпочтительно, группу, представленную формулой: -CONH- или -CH₂NH- и так далее, в частности, предпочтительно группу, представленную формулой: -COCN-.

Y³ представляет собой, предпочтительно, группу, представленную формулой: -CONH- и так далее.

J³ и Q³, J⁴ и Q⁴, J⁵ и Q⁵, J⁶ и Q⁶, J⁷ и Q⁷, J⁸ и Q⁸, J⁹ и Q⁹, J¹⁰ и Q¹⁰, J¹¹ и Q¹¹, и J¹² и Q¹² могут быть объединены вместе с образованием кольца. В этом случае, C(J³)(Q³), C(J⁴)(Q⁴), C(J⁵)(Q⁵), C(J⁶)(Q⁶), C(J⁷)(Q⁷), C(J⁸)(Q⁸), C(J⁹)(Q⁹), C(J¹⁰)(Q¹⁰), C(J¹¹)(Q¹¹) или C(J¹²)(Q¹²) могут образовывать, например, циклопентан, циклогексан, пиперидин и так далее.

Z¹ и R¹, J² и Q³, Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, Y³ и Q⁶, J² и Q⁷, Y² и Q⁸, Y³ и Q⁹, J² и Q¹⁰, Y³ и Q¹¹, и J² и Q¹² (предпочтительно, J² и Q³, Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, Y³ и Q⁶, J² и Q⁷, Y² и Q⁸, Y³ и Q⁹, J² и Q¹⁰, Y³ и Q¹¹, и J² и Q¹²) могут быть объединены вместе с образованием кольца. Также, образованное кольцо может быть замещено или образует конденсированное кольцо.

Когда Z¹ и R¹, J² и Q³, J² и Q⁷, J² и Q¹⁰, или J² и Q¹² образуют кольцо, кольцо представлено группой Z¹-N-CH-R¹, J²-C(J³)(Q³), J²-C(J⁷)(Q⁷), J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰) или J²-C(J¹²)(Q¹²), включая, например, азетидин, пирролидин, пиперидин или тиазолидин. Также, образованное кольцо может быть замещено или может образовывать конденсированное кольцо. В качестве Z¹-N-CH-R¹, предпочтительно, используют азетидин, пирролидин, 4-гидроксипирролидин, пиперидин и так далее.

Когда Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, Y³ и Q⁶, Y² и Q⁸, Y³ и Q⁹, или Y³ и Q¹¹ образуют кольцо, кольцо представлено группой Y¹C(J⁴)(Q⁴), Y²C(J⁵)(Q⁵), Y³C(J⁶)(Q⁶), Y²C(J⁸)(Q⁸), Y³C(J⁹)(Q⁹) или Y³C(J¹¹)(Q¹¹) включая, например, пирролидин-2-карбонил, пиперидин-2-карбонил или тиазолидин-4-карбонил. Также, образованное кольцо может быть замещено или может образовывать конденсированное кольцо.

Когда Y² и Q объединены вместе с образованием кольца, предпочтительным является образование пирролидин-2-карбонила путем Y²C(J⁸)(Q⁸).

Z¹⁰ представляет собой атом водорода, O или S; O и S являются предпочтительными среди прочих, и, в частности, предпочтителен O.

Предпочтительные примеры группы, представленной формулой:

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(=Z¹⁰)-

включают:

Tyr Asn Trp Asn-,

Tyr Asn Trp D-Asn-,

Tyr Asn D-Trp Asn-,

Tyr D-Asn Trp Asn-,

D-Tyr Asn Trp Asn-,

Tyr Lys Trp Asn-,

Tyr Asp Trp Asn-,

Tyr Tyr Trp Asn-,

Tyr Leu Trp Asn-,

Tyr Asn Ala Asn-,

Tyr Asn Leu Asn-,

Tyr Asn Ser Asn-,

Tyr Asn Asp Asn-,

Tyr Asn Lys Asn-,

Ala Asn Trp Asn-,

Leu Asn Trp Asn-,

Ser Asn Trp Asn-,

Asp Asn Trp Asn-,

Lys Asn Trp Asn-,

Tyr Asn Trp(For) Asn-,

D-Tyr Asn D-Trp Asn-,

D-Tyr Asn Ala Asn-,

D-Tyr Asn Ser Asn-,

D-Tyr Asn Cha Asn-,

D-Tyr Asn Thr Asn-,

D-Tyr Asn Ile Asn-,

D-Tyr Gln Trp Asn-,

D-Tyr Thr Trp Asn-,

D-Tyr Asn Val Asn-,

D-Tyr D-Asn Trp Asn-,

D-Tyr D-Asn D-Trp Asn-,

D-Tyr Asn Phe Asn-,

D-Tyr Asn Nal(1) Asn-,

D-Tyr Asn Nal(2) Asn-,

D-Tyr Asn Phe(2Cl) Asn-,

D-Tyr Asn Phe(3Cl) Asn-,

D-Tyr Asn Phe(4Cl) Asn-,

D-Tyr Asn Phe(4NH₂) Asn-,

D-Tyr Asn Pya(3) Asn-,

D-Tyr D-Asn Phe Asn-,

D-Tyr D-Asn Cha Asn-,

D-Tyr D-Asn Thr Asn-,

D-Tyr Asn Pya(2) Asn-,

D-Tyr Asn Pya(4) Asn-,

D-Tyr D-Ser Trp Asn-,

D-Tyr D-His Trp Asn-,

D-Pya(3) D-Asn Cha Asn-,

D-Pya(3) D-Tyr Cha Asn-,

TyrΨ(CH₂NH)Asn Trp Asn-,

D-Tyr AsnΨ(CH₂NH)Trp Asn-,

TyrΨ(CH₂NH)Asn D-Trp Asn-,

D-Tyr Asn Ala(2-Qui) Asn-,

D-Tyr Asn D-Pya(4) Asn-,

D-Tyr D-Asn Pya(4) Asn-,

Tyr D-Asn Cha Asn-,

Dap D-Tyr Asn Trp Asn-

Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-

Arg Arg D-Tyr D-Pya(4) Asn-

Arg Acp D-Tyr D-Pya(4) Asn-

D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Arg Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Dap Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Nle Acp D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg β-Ala D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-

D-Arg D-Arg D-Arg γ-Abu D-Tyr D-Trp Asn-

Gly D-Tyr D-Trp Asn-

Ac Gly D-Tyr D-Trp Asn-

D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

pGlu D-Tyr D-Trp Asn-

Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

Ac Tyr D-Tyr D-Trp Asn-

и тому подобное.

Предпочтительные примеры группы, представленной формулой:

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(=Z¹⁰)-

включают:

Fmoc Asn Trp Asn-,

D-Asn Trp Asn-,

D-Tyr Trp Asn-,

D-Tyr D-Trp Asn-,

D-Tyr Ser Asn-,

D-Tyr Thr Asn-,

D-Tyr Ile Asn-,

D-Tyr Phe Asn-,

D-Tyr Nal(2) Asn-,

D-Pya(3) Phe Asn-,

D-Pya(3) Trp Asn-,

D-Tyr D-Pya(4) Asn-,

D-Asn Cha Asn-

D-Tyr D-Pya(4) Ala-

D-Tyr D-Pya(4) Thr-

D-Tyr Pya(4) Ala-

D-Tyr D-Trp Ala-

D-Tyr D-Trp Abu-

D-Tyr D-Phe Ala-6-Аминокапроил-

D-Tyr D-Pya(4) Asn-

Ac D-Tyr D-Pya(4) Asn-

Бензоил D-Tyr D-Trp Asn-

Циклопропанкарбонил D-Tyr D-Trp Asn-

Бутирил D-Tyr D-Trp Asn-

Me D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Trp Gln-

Ac D-Tyr D-Trp Ser-

Ac D-Tyr D-Trp Thr-

Ac D-Tyr D-Trp Alb-

Ac D-Tyr D-Trp Dap(Ac)-

Ac D-Tyr D-Trp Dap(For)-

Ac D-Tyr Trp Asn-

Ac D-NMeTyr D-Trp Asn-

For D-Tyr D-Trp Asn-

Пропионил D-Tyr D-Trp Asn-

Амидино D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Ala D-Trp Asn-

Ac D-Leu D-Trp Asn-

Ac D-Phe D-Trp Asn-

Ac D-Nal(1) D-Trp Asn-

Ac D-Nal(2) D-Trp Asn-

Ac D-Lys D-Trp Asn-

Ac D-Glu D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Ala Asn-

Ac D-Tyr D-Leu Asn-

Ac D-Tyr D-Phe Asn-

Ac D-Tyr D-Thr Asn-

Ac D-Tyr D-Lys Asn-

Ac D-Tyr D-Glu Asn-

Ac D-Tyr D-Trp Asp-

Ac D-Tyr D-Trp D-Asn-

Ac D-Tyr D-Trp NMeAsn-

Ac D-Tyr Pro Asn-

Ac D-Tyr D-Pya(2) Asn-

Ac D-Tyr D-Pya(3) Asn-

Ac D-Tyr D-Pro Asn-

Ac D-Tyr Tic Asn-

Ac Tyr Trp Asn-

Ac D-Tyr NMMeTrp Asn-

Гликолоил D-Tyr D-Trp Asn-

Ac D-Tyr D-Trp Gly-

Ac D-Tyr D-Trp Dap-

Ac D-Tyr D-Trp Asp(NHMe)-

Ac D-Tyr D-Trp Asp(NMe₂)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-

Ac-D-Tyr-Tyr(PO₃H₂)-Asn-

Гликолоил-D-Tyr-Hyp-Asn-

Ac-D-Tyr-Pro(4NH₂)-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-

Ac-D-Tyr-Hyp-His-

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-

и тому подобное; в частности, предпочтительны следующие группы.

Ac D-Tyr Hyp Asn-

Ac D-Tyr Glu Asn-

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-

Предпочтительные примеры группы, представленной формулой:

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(=Z¹⁰)-

включают:

Fmoc Trp Asn-,

Boc Tyr Asn-,

Tyr Asn-,

D-Trp Asn-,

Ac Trp Asn-,

Амидино Trp Asn-,

Ac Ala Asn-,

Ac Arg Asn-,

Ac Thr Asn-

D-Tyr D-Pya(4)-

3-(4-Гидроксифенил)пропионил D-Trp Asn-

D-Trp Asn-

Ac D-Trp Asn-

Гексаноил D-Trp Asn-

Циклогексанкарбонил D-Trp Asn-

Бензоил D-Trp Asn-

3-Пиридинпропионил D-Trp Asn-

Адипоил D-Trp Asn-

6-Аминокапроил D-Trp Asn-

Амидино D-Trp Asn-

Гликолоил D-Trp Asn-

и тому подобное.

Предпочтительные примеры группы, представленной формулой:

J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(=Z¹⁰)-

включают:

Fmoc Asn-,

3-(Индол-3-ил)пропионил Asn-,

3-Индолкарбонил Asn-,

3-Индолацетил Asn-,

4-(Индол-3-ил)бутирил Asn-,

Дифенилацетил Asn-,

Гексаноил Asn-,

Циклогексанкарбонил Asn-,

2-(Индол-3-ил)этилкарбамоил Asn-,

3-(3-Пиридил)пропионил Asn-,

4-Имидазолацетил Asn-,

Пиперидинкарбонил Asn-,

1-Пиперидинацетил Asn-,

1-Метил-1-пиперидиниоацетил Asn-,

1-Пиридиниоацетил Asn-,

D-Глюконил Asn-

3-Фенилпропионил Asn-

3-Фенилпропионил Ala-

Бензоил Asn-

Ac Asn-

Циклопропанкарбонил Asn-

2-Нафтоил Asn-

и тому подобное.

Предпочтительные примеры группы, представленной формулой:

J^1-

включают:

атом водорода

GuAmb-

3-(3-Индолил)пропионил-

3-(3-Пиридил)пропионил-

Бензоил-

Индол-3-карбонил-

Индол-3-ацетил-

Ac-

Гексаноил-

Z-

Tos-

3-Фенилпропионил-

2-(Индол-3-ил)этилкарбамоил-

Бензил-

Фенетил-

2-Пиридинкарбонил-

4-Пиридинкарбонил-

Пропионил-

Изобутирил-

Циклогексанкарбонил-

Фенилацетил-

2-Метилникотиноил-

5-Метилникотиноил-

6-Метилникотиноил-

Пиразинкарбонил-

Циклопропанкарбонил-

Трифторацетил-

(R)-3-гидрокси-2-метилпропионил

2-Гидроксиизобутирил-

3-Фуранкарбонил-

Пиррол-2-карбонил-

4-Имидазолкарбонил-

6-Гидроксиникотиноил-

6-Хлорникотиноил-

6-(Трифторметил)никотиноил-

Диметилкарбамоил-

1-Азетидинкарбонил-

2-Азетидинкарбонил-

4-Аминобензоил-

4-Аминометилбензоил-

Пиррол-3-карбонил-

Пиримидин-4-карбонил-

Пиримидин-2-карбонил-

Пиридазин-4-карбонил-

4-[бис-(2-Пиридилметил)аминометил]бензоил-

и тому подобное.

В настоящем изобретении, предпочтительным P является Ac-D-Tyr-Hyp-Asn, Ac-D-Tyr-Glu-Asn или Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-.

Производные метастина по настоящему изобретению или их соли предпочтительно являются соединениями, представленными формулой I, описанный выше, или их солями, где:

Z¹, Z⁵ и Z⁷, каждый, представляют собой атом водорода;

Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸, каждый, представляют собой O;

R¹ представляет собой (2) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную необязательно замещенной гидроксильной группы;

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

R³ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой (4) C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группой, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

A представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы или атома галогена.

Более предпочтительно, производные метастина по настоящему изобретению или его соли являются соединениями, представленными следующей формулой, или их солями:

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

где:

XX0 представляет собой формил, C_1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглутамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил или 6-аминокапроил;

XX2 представляет собой Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;

XX3 представляет собой D-Asp, D-Dap, D-Ser, D-Gln, D-His, D-NMeAla, D-NMePhe, Aze(2), Pic(2), Pic(3), Hyp, Thz, NMeAla, Gly, Aib, Abz(2), Abz(3), Sar, Leu, Lys, Glu, β-аланин, Pzc(2), Orn, His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4NH₂), Hyp(Bzl), Trp, Pro, 4-пиридилаланин, Tic, D-Trp, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Glu, D-2-пиридилаланин, D-3-пиридилаланин, D-4-пиридилаланин, Aad, Pro(4F) или химическую связь;

XX4 представляет собой Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, N^β-формилдиаминопропионовую кислоту, N^β-ацетилдиаминопропионовую кислоту, N^ω-пентиласпарагин, N^ω-циклопропиласпарагин, N^ω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутановую кислоту, His, Gln, Cit или D-Asn;

XX5 представляет собой Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, Dap или D-Thr (более предпочтительно, Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala или D-Thr);

T является группой, представленной формулой II:

где

Z⁴ представляет собой атом водорода, O или S;

R² представляет собой (1) атом водорода, (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (4) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой:

(1) атом азота, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильную группу;

(2) атом углерода, замещенный атомом водорода или C_1-3 алкильную группу;

(3) O; или

(4) S;

A' представляет собой:

(1) атом углерода, который необязательно может быть замещен атомом водорода, O, S, атомом галогена, необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой, карбамоильной группой или гидроксильной группой;

(2) атом азота, который необязательно может быть замещен атомом водорода или необязательно галогенированной C_1-3 алкильной группой;

(3) O; или

(4) S;

Q² представляет собой:

(1) CH₂ или CH=CH₂, который необязательно может быть замещен C_0-4 алкильной группой, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

(2) NH, который необязательно может быть замещен необязательно замещенной C_1-4 алкильной группу с заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы; или,

(3) O;

Y представляет собой:

(1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -COCH₂-, -CH₂S-, -CSCH₂-, -CH₂SO-, -CH₂SO₂-, -COO-, -CSO-, -CH₂CH₂- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильнй группы, гидроксильной группы и атома галогена;

(2) необязательно замещенную C_6-7 ароматическую углеводородную группу;

(3) необязательно замещенную 4-7-членную ароматическую гетероциклическую группу, состоящую из 1-5 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы;

(4) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода; или

(5) необязательно замещенную неароматическую циклическую углеводородную группу, имеющую не более 5 атомов углерода, и, когда Y представляет собой (2), (3), (4) или (5), Q² может быть химической связью;

связи между Y-Q², Q²-A' и A'-A, каждая, независимо, представляют собой одинарную или двойную связь;

XX9 представляет собой Arg, Orn, Arg(Me) или Arg(asymMe₂); и,

XX10 представляет собой Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин; при условии, что из указанных соединений исключены

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂, Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-D-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ и Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Aib-Arg(Me)-Trp-NH₂.

Более предпочтительно, производные метастина по настоящему изобретению или их соли являются соединениями, представленными следующей формулой, или их солями:

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

где:

XX0 представляет собой формил, C_1-6 алканоил или гликолоил;

XX2 представляет собой D-Tyr или химическую связь;

XX3 представляет собой Aze(2), Hyp, Gly, Aib, Leu, Lys, Glu, His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4F) или Hyp(Bzl);

XX4 представляет собой Asn или 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;

XX5 представляет собой Ser или Thr;

T представляет собой группу, представленную формулой II, описанную выше;

Z⁴ представляет собой O;

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O,

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_0-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH₂CH₂-,CSNH-, -NHCO- или -CH=CH-, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6 алкильной группы, гидроксильной группы и атома галогена;

XX9 представляет собой Arg или Arg(Me); и,

XX10 представляет собой Phe или Trp.

Производные метастина по настоящему изобретению или их соли, которые являются предпочтительными, представляют собой, в частности, соединения, представленные следующей формулой, или их соли:

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂

где:

XX0 представляет собой C_1-12 алканоил;

XX2 представляет собой D-Tyr;

XX3 представляет собой Hyp, Pro(4F) или Glu;

XX4 представляет собой Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту;

XX5 представляет собой Thr;

T представляет собой группу, представленную формулой II, описанную выше;

Z⁴ представляет собой O;

R² представляет собой линейную C_1-10 алкильную группу или C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, и, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

A представляет собой (1) атом азота, замещенный атомом водорода, (2) атом углерода, замещенный атомом водорода;

A' представляет собой (1) атом углерода, замещенный атомом водорода или O;

Q² представляет собой (1) CH₂ или CH=CH₂, необязательно замещенный одной или двумя C_1-4 алкильными группами, которые необязательно могут быть замещены заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы, гидроксильной группы, C_1-3 алкоксигруппы и аминогруппы;

Y представляет собой (1) группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COCH₂-, -CH=CH- или -CH₂CH₂-, которая необязательно может быть замещена C_1-6 алкильной группой, гидроксильной группой или атомом галогена;

XX9 представляет собой Arg или Arg(Me); и,

XX10 представляет собой Trp.

В настоящем изобретении Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂ (SEQ ID NO:16) относится к метастину 10 (Метастин10), то есть, MS10.

В примерах, описанных далее, N-концевой Tyr и C-концевой Phe в MS10 считаются 1- и 10-положениями соответственно.

Tyr- Asn- Trp- Asn- Ser- Phe- Gly- Leu- Arg- Phe- NH₂ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  

Например, соединение № 796 (ПРИМЕР 1): des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10 обозначает пептид, где N-концевой Tyr (1-положение) удален, Asn в положении 2 заменен на D-Tyr, Trp в положении 3 заменен на Hyp, Ser в положении 5 заменен на Thr, Arg в положении 9 заменен на Arg(Me), C-концевой (положение 10) заменен на Trp и аминогруппа на D-Tyr в положении 2 преобразована в Ac.

Химические связи "-" между XX0, XX2, XX3, XX4, XX5, T, XX9, XX10 и NH₂ в формуле "XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-T-XX9-XX10-NH₂" имеют следующие значения соответственно.

Химическая связь "-" в формуле "XX0-XX1" обозначает связь между группой, представленной XX0, и аминогруппой (α-аминогруппа), содержащейся в XX2. Более конкретно, "XX0-XX1" указывает, что атом водорода в аминогруппе (NH₂), содержащийся в XX2, замещен группой, представленной XX0.

Химическая связь "-" в формуле "XX2-XX3" обозначает, что карбоксильная группа (α-карбоксильная группа), содержащаяся в XX2, присоединена к аминогруппе (α-аминогруппа) в XX3 посредством амидной связи. Также, химические связи "-" в формуле "XX3-XX4," "XX4-XX5" и "XX9-XX10" имеют те же значения, что описаны выше.

Химическая связь "-" в формуле "XX5-T" представляет собой связь между карбоксильной группой (α-карбоксильная группа) в XX5 и группой, представленной группой, представленной T. Более конкретно, -OH в карбоксильной группе (-COOH), содержащейся в XX5, замещен группой, представленной T.

Химическая связь "-" в формуле "T-XX9" представляет собой связь между группой, представленной T, и аминогруппой (α-аминогруппа) в XX9. Более конкретно, атом водорода в аминогруппе (NH₂), содержащейся в XX9, замещен группой, представленной T.

Химическая связь "-" в формуле "XX10-NH₂" представляет собой связь между карбоксильной группой (α-карбоксильная группа), содержащейся в XX10, и -NH₂. Более конкретно, -OH в карбоксильной группе (-COOH), содержащейся в XX10, замещена -NH₂.

Когда XX2 или/и XX3 представляют собой химические связи "-," указанные химические связи "-" имеют те же значения, что описаны выше.

Конкретные примеры указанных химических связей включают связи, представленные структурными формулами, приведенными в ТАБЛИЦЕ 1, описанной далее и так далее.

В производных метастина по настоящему изобретению, все соединения, где группы, описанные выше, необязательно объединены, используются предпочтительно. Среди прочих, следующие соединения являются предпочтительными.

MS10: Tyr- Asn- Trp- Asn- Ser- Phe- Gly- Leu- Arg- Phe- NH₂   1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  

(Соединение № 796)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,

(Соединение № 803)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 804)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 811)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Aib7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Aib-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 818)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Abu7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Abu-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 822)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 823)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Ala-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 827)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Dap7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Dap-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 828)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser(Me)7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ser(Me)-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 834)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂O)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 839)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(2)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 847)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Val7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Val-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 848)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(3)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(3)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 849)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Pya(4)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 850)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂CH₂)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 851)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(COCH₂)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(COCH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 852)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 853)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 854)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH₂NH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 855)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cPr)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 857)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((S)CHOH-CH₂)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 858)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((S)CHOH-(E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((S)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 859)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((E)CH=CH)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((E)CH=CH)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 866)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((R)CHOH-(E)CH=)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-(E)CH=)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 867)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ((R)CHOH-CH₂)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ((R)CHOH-CH₂)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 869)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5, αMePhe6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 871)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(2Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 873)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(3Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 875)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe(4Me)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 885)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 892)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 893)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 894)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 895)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 902)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 903)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 904)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 905)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 906)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 907)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 908)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Alb4,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Alb-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 909)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Asp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Asp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 910)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aad3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aad-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 911)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Lys3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 912)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Aib3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 913)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Gln4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 914)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Cit4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 915)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Glu4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Glu-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 916)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 917)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 918)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 919)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Nal(2)6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Nal(2)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 920)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 921)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 923)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ser(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ser(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 924)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Nva8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Nva-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 925)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 926)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 927)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((E)CH=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 929)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH₂S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 931)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH₂S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 932)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Nle8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Nle-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 933)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Leu(Me)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Leu(Me)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 934)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Cha-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 940)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 942)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Glu3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 944)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂S)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 945)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Ala(cBu)6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Ala(cBu)-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 946)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cBu)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cBu)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 947)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Ala5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ala-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 948)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Ser5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Ser-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 949)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Gly5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Gly-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 951)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Dap5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Dap-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 952)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 953)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 956)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg-Trp-NH₂

(Соединение № 957)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(CH₂CH₂)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 959)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Pro(4F)3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂

(Соединение № 968)

des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂CH₂)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

Структурные формулы указанных соединений показаны в ТАБЛИЦЕ 1.

[ТАБЛИЦА 1]

Производные метастина по настоящему изобретению могут быть получены широко известными способами пептидного синтеза. В качестве способов пептидного синтеза может быть использован, например, либо твердофазный синтез, либо жидкофазный синтез. То есть, неполный пептид или аминокислоты, которые могут образовывать пептид по настоящему изобретению, многократно конденсируют с остальной частью, с получением продукта, имеющего желаемую последовательность. В случае, когда продукт имеет защитные группы, эти защитные группы удаляют с получением желаемого пептида. Широко известные способы конденсации и удаления защитных групп включают способы, например, описанные в (1) - (5) далее.

(1) M. Bodanszky & M.A. Ondetti: Peptide Synthesis, Interscience Publishers, New York (1966)

(2) Schroeder & Luebke: The Peptide, Academic Press, New York (1965)

(3) Nobuo Izumiya, et al.: Peptide Gosei-no-Kiso to Jikken (Basics and experiments of peptide synthesis), published by Maruzen Co. (1975)

(4) Haruaki Yajima & Shunpei Sakakibara: Seikagaku Jikken Koza (Biochemical Experiment) 1, Tanpakushitsu no Kagaku (Chemistry of Proteins) IV, 205 (1977)

(5) Haruaki Yajima, ed.: Zoku Iyakuhin no Kaihatsu (A sequel to Development of Pharmaceuticals), Vol. 14, Peptide Synthesis, published by Hirokawa Shoten

После завершения реакции, продукт может быть очищен и выделен сочетанием обычных способов очистки, таких как экстракция растворителем, отгонка, колоночная хроматография, жидкостная хроматография и перекристаллизация, с получением пептида по настоящему изобретению. Когда пептид, полученный вышеуказанными способами, находится в свободном виде, то пептид может быть преобразован в соответствующую соль хорошо известными способами; и, наоборот, когда пептид получают в виде соли, он может быть преобразован в свою свободную форму известными способами.

Для конденсации защищенных аминокислот или пептидов, может быть использован ряд активирующих реагентов для пептидного синтеза, однако особенно предпочтительными являются соли трисфосфония, соли тетраметилурония, карбодиимиды и так далее. Примеры солей трисфосфония включают бензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат (PyBOP), бромтрис(пирролидино) фосфоний гексафторфосфат (PyBroP) и 7-азабензотриазол-1-илокситрис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат (PyAOP), примеры солей тетраметилурония включают 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-гексафторфосфат (HBTU), 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-гексафторфосфат (HATU), 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TBTU), 2-(5-нонборнен-2,3-дикарбоксиимидо)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TNTU) и O-(N-сукцинимидил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат (TSTU); примеры карбодиимидов включают DCC, N,N'-диизопропилкарбодиимид (DIPCDI) и N-этил-N'-(3-диметиламинопропил) карбодиимид гидрохлорид (EDCI.HCl); и так далее. Для конденсации, используя эти реагенты, предпочтительно добавление ингибиторов рацемизации (например, HONB, HOBt, HOAt, HOOBt и так далее). Растворители, используемые в конденсации, могут быть, соответственно, выбраны из растворителей, которые обычно применяют для конденсации. Например, используют амиды кислот, такие как безводные или водные N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и так далее, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, хлороформ и так далее, спирты, такие как трифторэтанол, фенол и так далее, сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид и так далее, тертичные амины, такие как пиридин и так далее, эфиры, такие как диоксан, тетрагидрофуран и так далее, нитрилы, такие как ацетонитрил, пропионитрил и так далее, сложные эфиры, такие как метилацетат, этилацетат и так далее, или их подходящие смеси и так далее. Температуру реакции, соответственно, выбирают в пределах, которые подходят для реакций пептидного связывания, и обычно она, соответственно, находится в пределах около от -20°C до 50°C. Активированные аминокислотные производные обычно используют в 1,5-6 кратном избытке. При применении твердофазного синтеза, конденсацию определяют, используя реакцию нингидрина; когда конденсация происходит неполностью, конденсация может быть завершена путем повторной реакции конденсации без удаления защитных групп. Когда конденсация происходит неполностью даже после повторной реакции, аминокислоты, не вступившие во взаимодействие, подвергают ацетилированию с уксусным ангидридом или ацетилимидазолом для устранения любого нежелательного эффекта при проведении последующей реакции.

Примеры защитных групп, используемых для защиты аминогрупп в исходных аминокислотах, включают Z, Boc, трет-пентилоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, Cl-Z, Br-Z, адамантилоксикарбонил, трифторацетил, фталоил, формил, 2-нитрофенилсульфенил, дифенилфосфинотиоил, Fmoc, тритил и так далее. Примеры защитных групп для карбоксильной группы включают, помимо C_1-6 алкильной группы, C_3-8 циклоалкильной группы и C_7-14 аралкильной группы для R, описанных выше, аллил, 2-адамантил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил, фенацильную группу, бензилоксикарбонилгидразид, трет-бутоксикарбонилгидразид, тритилгидразид и так далее.

Гидроксильная группа серина и треонина может быть защищена, например, путем образования сложного или простого эфира. Примеры групп, подходящих для такого образования сложного эфира, включают группу, полученную из органической кислоты, такую как низшая (C_2-4) алканоильная группа, такая как ацетильная группа, ароильная группа, такая как бензоильная группа, и так далее. Примеры группы, подходящей для образования простого эфира, включают бензильную группу, тетрагидропиранильную группу, трет-бутильную группу, тритильную группу (Trt) и так далее.

Примеры групп для защиты фенольной гидроксильной группы тирозина включают Bzl, 2,6-дихлорбензил (Cl₂-Bzl), 2-нитробензил, Br-Z, трет-бутил и так далее.

Примеры групп, используемых для защиты имидазольного фрагмента гистидина, включают Tos, 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил (Mtr), DNP, Bom, Bum, Boc, Trt, Fmoc и так далее. Примеры защитных групп для гуанидиногруппы в аргинине включают Tos, Z, 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил (Mtr), п-метоксибензолсульфонил (MBS), 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил (Pmc), мезитилен-2-сульфонил (Mts), 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил (Pbf), Boc, Z, NO₂ и так далее. Примеры защитных групп для аминогруппы боковой цепи лизина включают Z, Cl-Z, трифторацетил, Boc, Fmoc, Trt, Mtr, 4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиденил (Dde) и так далее.

Примеры защитных групп для индолила в триптофане включают формил (For), Z, Boc, Mts, Mtr и так далее.

Примеры защитных групп для аспарагина и глутамина включают Trt, ксантил (Xan), 4,4'-диметоксибензгидрил (Mbh), 2,4,6-триметоксибензил (Tmob) и так далее.

Примеры активированных карбоксильных групп в исходном продукте включают соответствующие ангидриды кислот, азиды, активированные сложные эфиры [сложные эфиры со спиртами (например, пентахлорфенол, 2,4,5-трихлорфенол, 2,4-динитрофенол, цианометиловый спирт, п-нитрофенол, HONB, N-гидроксисукцимид, 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или 1-гидрокси-7-азабензотриазол (HOAt)] и так далее. Примеры активированных форм аминогрупп в исходном продукте включают соответствующие амиды фосфора.

Для удаления (отщепления) защитных групп, используют каталитическое восстановление в токе газообразного водорода в присутствии катализатора, такого как Pd-чернь или Pd на угле; кислотную обработку безводным фтористым водородом, метансульфоновой кислотой, трифторметансульфоновой кислотой, трифторуксусной кислотой, триметилсилан бромидом (TMSBr), триметилсилил трифторметансульфонатом, тетрафторборной кислотой, трис(трифтор)бором, бор трибромидом или раствором, состоящим из их смеси, обработку основанием диизопропилэтиламином, триэтиламином, пиперидином, пиперазином и так далее, и восстановление с помощью натрия в жидком аммиаке. Удаление защитных групп обработкой кислотой, описанной выше, обычно выполняют при температуре, равной приблизительно -20°C - 40°C. При обработке кислотой эффективно добавление катионного очистителя, такого как анизол, фенол, тиоанизол, м-крезол, п-крезол и так далее, диметилсульфид, 1,4-бутандитиол, 1,2-этандитиол и так далее. Далее, 2,4-динитрофенильную группу, используемую в качестве защитной группы для имидазола в гистидине, удаляют обработкой тиофенолом. Формильную группу, используемую в качестве защитной группы индола в триптофане, удаляют вышеуказанной обработкой кислотой в присутствии 1,2-этандитиола, 1,4-бутандитиола и так далее, а также обработкой щелочным металлом, таким как разбавленный раствор гидроксида натрия, разбавленный аммиак и так далее.

Защита функциональных групп, которые не должны быть вовлечены в реакцию исходных продуктов, защитные группы, удаление защитных групп и активация функциональных групп, включенных в реакцию, могут быть, соответственно, выбраны из широко известных групп и широко известных способов.

Способы получения амида в пептиде включают, например, твердофазный синтез с использованием смол для образования пептидамида. В другом способе получения амидов в пептиде, например, α-карбоксильную группу в карбокси концевой аминокислоте сначала защищают амидированием; затем пептидную цепь увеличивают со стороны аминогруппы до желаемой длины. Затем получают пептид, в котором была удалена только защитная группа в N-концевой α-аминогруппе в пептидной цепи из пептида, и пептид (или аминокислота), в котором была удалена только защитная группа в C-концевой карбоксильной группе. Два пептида конденсируют в смеси растворителей, описанных выше. Характеристики реакции конденсации аналогичны тем, которые описаны выше. После очистки защищенного пептида, полученного путем конденсации, все защитные группы удаляют способом, описанным выше, с получением желаемого сырого пептида. Этот сырой пептид очищают различными известными способами очистки. Лиофилизация основной фракции дает амид желаемого пептида.

Когда производное метастина по настоящему изобретению находится в виде конфигурационного изомера, диастереомера, конформера или тому подобного, каждый может быть выделен путем разделения и очистки, описанных выше, если желательно. Кроме того, когда соединение по настоящему изобретению является рацемическим, оно может быть разделено на S изомер и R изомер путем обычного оптического разделения.

Когда производное метастина по настоящему изобретению содержит стерические изомеры, настоящее изобретение включает как эти изомеры отдельно, так и изомеры, присутствующие в виде их смеси.

Кроме того, производное метастина по настоящему изобретению может также быть гидратированным или негидратированным. Производное метастина по настоящему изобретению может также быть мечено изотопом (например, ³H, ¹⁴C, ³⁵S) и так далее.

По всему описанию настоящего изобретения, пептиды представлены в соответствии с обычными способами описания пептидов, то есть, N-конец (аминоконец) с левой стороны, а C-конец (карбоксильный конец) с правой стороны. В пептидах, C-конец обычно присутствует в виде амида (-CONH₂), карбоксильной группы (-COOH), карбоксилата (-COO^-), алкиламида (-CONHR) или сложного эфира (-COOR), и предпочтительным является, в частности, амид (-CONH₂). Примеры R в сложном эфире или алкиламиде включают C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и так далее; C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопентил, циклогексил и так далее; C_6-12 арильную группу, такую как фенил, α-нафтил и так далее; C_7-14 аралкильную группу, такую как фенил-C_1-2-алкильная группа, например, бензил, фенетил и так далее, или α-нафтил-C_1-2-алкильную группу, такую как α-нафтилметил и так далее; пивалоилоксиметильную группу, которая широко используется в качестве сложного эфира для перорального применения, и тому подобное.

Примеры солей производного метастина по настоящему изобретению включают соль металла, соль аммония, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой, соль с основной или кислотной аминокислотой и тому подобное. Предпочтительные примеры солей металлов включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия, соли калия и так далее; соли щелочноземельных металлов, такие как соли кальция, соли магния, соли бария и так далее; соли алюминия; и тому подобное. Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли триметиламина, триэтиламина, пиридина, пиколина, 2,6-лутидина, этаноламина, диэтаноламина, триэтаноламина, циклогексиламина, дициклогексиламина, N,N'-дибензилэтилендиамина и так далее. Предпочтительные примеры солей неорганических кислот включают соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей органических кислот включают соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фталевой кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и так далее. Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли аргинина, лизина, орнитина и так далее, и предпочтительные примеры солей с кислотными аминокислотами включают соли аспарагиновой кислоты, глутаминовой кислоты и так далее.

В ряду этих солей предпочтительными являются фармацевтически приемлемые соли. Например, когда соединение содержит кислотную функциональную группу, предпочтительными являются неорганические соли, такие как соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия и так далее), соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция, соли магния, соли бария и так далее), соли аммония и тому подобное. Когда соединение содержит основную функциональную группу, предпочтительными являются соли неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и так далее, и соли органических кислот, таких как уксусная кислота, фталевая кислота, фумаровая кислота, щавелевая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и так далее.

Пролекарство производного метастина или его соли (далее иногда просто называемое как производное метастина по настоящему изобретению) используют для обозначения такого производного метастина, которое преобразуется в производное метастина по настоящему изобретению в физиологических условиях или путем взаимодействий с ферментом, желудочной кислотой и так далее, in vivo. Другими словами, пролекарство по настоящему изобретению относится к производному метастина, которое подвергается ферментному окислению, восстановлению, гидролизу и так далее, для преобразования в производное метастина по настоящему изобретению, или производное метастина, которое подвергается гидролизу и так далее, под воздействием желудочной кислоты и так далее, для преобразование в производное метастина по настоящему изобретению.

Примеры пролекарства производного метастина по настоящему изобретению включают производные метастина, где аминогруппа в производном метастина по настоящему изобретению замещена ацилом, алкилом, фосфорной кислотой и так далее (например, производные метастина, где аминогруппа в производном метастина по настоящему изобретению замещена эйкозаноилом, аланилом, пентиламинокарбонил (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилом, тетрагидрофуранилом, пирролидилметилом, пивалоилоксиметилом, трет-бутилом и так далее); производные метастина, где гидроксигруппа в производном метастина по настоящему изобретению замещена ацилом, алкилом, фосфорной кислотой, борной кислотой и так далее (например, производные метастина, где гидроксигруппа в производном метастина по настоящему изобретению замещена ацетилом, пальмитоилом, пропаноилом, пивалоилом, сукцинилом, фумарилом, аланилом, диметиламинометилкарбонилом и так далее); и производные метастина, где карбоксигруппа в производном метастина по настоящему изобретению замещена сложным эфиром, амидом и так далее, (например, производные метастина, где карбоксигруппа производного метастина по настоящему изобретению преобразована в этиловый эфир, фениловый эфир, карбоксиметиловый эфир, диметиламинометиловый эфир, пивалоилоксиметиловый эфир, этоксикарбонилоксиэтиловый эфир, фталидиловый эфир, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метиловый эфир, циклогексилоксикарбонилэтиловый эфир, метиламид и так далее); и тому подобное. Эти производные метастина могут быть получены из производных метастина по настоящему изобретению сами по себе известными способами.

Пролекарства производного метастина по настоящему изобретению могут быть пролекарствами, которые преобразуются в производные метастина по настоящему изобретению в физиологических условиях, как описано в "Pharmaceutical Research and Development", Vol. 7, Drug Design, pages 163-198, published 1990 by Hirokawa Publishing Co.

Производное метастина по настоящему изобретению или его соли и их пролекарства (далее иногда сокращенно называются ”соединение по настоящему изобретению”) обладают активностью подавления метастазирования рака или активностью подавления роста раковой опухоли и могут быть использованы в качестве лекарственных средств, включая профилактические/терапевтические средства для рака всех типов (например, рак легкого, рак желудка, рак печени, рак поджелудочной железы, колоректальный рак, рак прямой кишки, рак толстой кишки, рак предстательной железы, рак яичников, цервикальный рак, рак молочной железы и так далее), в качестве ингибиторов метастазирование рака или ингибиторов роста раковой опухоли.

Соединение по настоящему изобретению обладает эффектами функций регулирования поджелудочной железы и применимо в качестве терапевтического/профилактического средства для различных заболеваний поджелудочной железы (например, острого или хронического панкреатита, рака поджелудочной железы и так далее).

Соединение по настоящему изобретению обладает эффектами функций регулирования плаценты и применимо в качестве лекарственных средств, например профилактических или терапевтических средств для лечения хориокарциномы, пузырного заноса, деструирующего пузырного заноса, самопроизвольного аборта, эмбриональной гипоплазии, анормального метаболизма глюкозы, анормального метаболизма жиров или родовозбуждения.

Также, соединение по настоящему изобретению обладает эффектами повышения уровня сахара, стимулирования секреции глюкагона поджелудочной железы и стимулирования мочеобразования, и применимо в качестве гипергликемического средства, средства, усиливающего секрецию глюкагона поджелудочной железы или средства для стимулирования мочеобразования, например, в качестве лекарственных средств, включая средства для профилактики или лечения ожирения, гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипогликемии, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, отека, нарушения мочеиспускания, резистентности к инсулину, нестабильного сахарного диабета, жировой атрофии, аллергии к инсулину, инсулиномы, артериосклероза, тромботических расстройств или липотоксичности.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает эффектами стимулирования секреции гонадотропного гормона (например, FSH, LH и так далее), стимулирования секреции полового гормона [например, андрогенов (таких как, тестостерон, андростедион и так далее), эстрогенов (например, эстрадиол, эстрон и так далее), прогестеронов и так далее], улучшения гонадной функции, и вызывания или стимулирования овуляции, а также эффектом полового созревания и так далее, и таким образом может быть использовано в качестве средства для улучшения гонадной функции, средства для вызывания или стимулирования овуляции, средства усиливающего секрецию гонадотропного гормона или средства усиливающего секрецию полового гормона, или средства для профилактики/лечения гормон-зависимых раковых опухолей [например, рака предстательной железы, рака молочной железы и так далее], бесплодия [например, нерегулярный менструальный цикл, дисменорея, аменорея, вызывающая потерю массы аменорея, вторичная аменорея, ановуляция, гипофункция яичников, гипогонадизм, нарушение сперматогенеза, гипогонадизм (например, половое бессилие и так далее), атрофия половых органов, тестикулярная атрофия, тестикулярное функциональное расстройство, азооспермия, гипоандрогенемия и так далее], эндометриоза, раннего полового созревания, миомы матки и так далее.

Пролекарство производного метастина по настоящему изобретению или его соль также применимы в качестве средства для профилактики/лечения болезни Альцгеймера, умеренного нарушения познавательной способности, аутизма и так далее.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению применимо в качестве средства для профилактики/лечения ревматических заболеваний (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры и так далее) или тому подобное.

Для определения того, что соединение используют для лечения ревматических заболеваний может быть выполнено исследование широко известными способами. Конкретный пример способов исследования приведен далее.

Использовали самок крысы LEW в возрасте 6 недель (вес от 150 до 200 г) по 8 крыс на группу. Бычий коллаген типа II растворяли в 0,05 моль/л растворе уксусной кислоты, который доводили до концентрации, равной 3 мг/мл. Для получения эмульсии добавляли эквивалентный объем FIA (неполный адъювант Фрейнда). Для сенсибилизации (первичной иммунизации) в бок крысы внутрикожно инокулировали эмульсию. Через семь дней после первичной иммунизации, для усиления иммунизации, внутрикожно в копчик инокулировали 0,2 мл аналогичной эмульсии. Начиная со дня усиления иммунизации включительно (день 0), подкожно последовательно вводили раствор наполнителя и раствор соединения соответственно. На день 0, 4, 7, 11 и 14, измеряли объем задних лап, используя плетизмометр (UGO BASILE), и выводили среднее объемов обеих задних лап, с получением базового объема лап. Для оценки действия на объем лап, полученное путем вычитания определенного ранее значения объема (день 0) каждого животного из значений, полученных на 4, 7, 11 и 14 день, значение определяли для каждого животного и предоставляли для статистического расчета.

Соединение по настоящему изобретению также применимо в качестве:

средства для профилактики/лечения аутизма, иммуномодуляции (регенерации тимуса, репопуляции тимуса, усиленного роста T-клеток), гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, тромботических расстройств или липотоксичности;

средства для профилактики/лечения гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии или диабетической ретинопатии; седативного средства; антистрессового средства; средства от бессонницы; средства для лечения маниакально-депрессивного заболевания; средства для профилактики/лечения гипертонии (например, эссенциальная гипертония, почечная гипертония, солечувствительная гипертония и так далее), стенокардии (например, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и так далее), инфаркта миокарда, церебрально-васкулярных расстройств (например, бессимптомное церебрально-васкулярное расстройство, преходящий ишемический приступ, апоплексия, церебрально-васкулярное слабоумие, гипертоническая энцефалопатия, церебральный инфаркт и так далее), венозной недостаточности, облитеративные периферические нарушения кровообращения, болезнь Рейно, артериосклероз, включая атеросклероз (например, аневризма, коронарный артериосклероз, церебральный артериосклероз, периферический артериосклероз и так далее), утолщение стенок сосудов или окклюзия и повреждения органа после вмешательства (например, чрезкожное коронарное вмешательство, размещение стента, коронарная тромболитическая терапия и так далее), портальная гипертония, респираторные расстройства (например, астма, легочная гипертония и так далее); средства для профилактики/лечения нарушение толерантности к глюкозе (IGT); средства, усиливающего секрецию инсулина, ингибитора перехода IGT в диабет;

средства для профилактики/лечения диабетических осложнений [например, невропатии, нефропатии, ретинопатии, помутнения хрусталика, макроангиопатии, остеопении, гиперосмолярной диабетической комы, инфекционных заболеваний (например, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекция кожи и мягких тканей, инфекция голени), диабетической гангрены, ксеростомии, гипоакузии, церебрально-васкулярного расстройства, периферического нарушения кровообращения], остеопороза, кахексии (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, связанная с заболеванием крови кахексия, связанная с эндокринным заболеванием кахексия, связанная с инфекционным заболеванием кахексия или кахексия вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита), жировой инфильтрации печени, синдрома поликистозных яичников, заболеваний почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз - последняя стадия болезни почек), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, церебрально-васкулярных расстройств (например, церебральный инфаркт, апоплексия), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, слабоумия, синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, потери чувствительности, вызванной гиперинсулинемией, опухолей (например, лейкоз, рак кожи), синдрома раздраженной толстой кишки, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, деформирующий спондилит, деформирующий артрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или посттравматическое воспаление, опухание, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, энтерита, воспалительного расстройства кишечника (включая воспалительные заболевания кишечника), неспецифического язвенного колита, повреждений слизистой оболочки желудка (включая повреждение слизистой оболочки желудка, вызванные аспирином)), повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника, малабсорбции, тестикулярного функционального расстройства, висцерального ожирения и так далее; и,

для снижения висцерального ожирения, ингибирования висцерального накопления жира, улучшения метаболизма глюкозы, улучшение метаболизма липидов, подавление выработки окисленных ЛНП, улучшение метаболизма липопротеинов, улучшение метаболизма коронарной артерии, профилактика или лечение сердечно-сосудистых осложнений, профилактика или лечение осложнений сердечной недостаточности, снижение остатков в крови, профилактика или лечение ановуляции, профилактика или лечение гирсутизма, или профилактика или лечение гиперандрогенемии; в качестве средства для улучшения функции поджелудочной железы (β клетки), регенеративного средства для поджелудочной железы (β клетки), средства для стимулирования регенерации в поджелудочной железе (β cell), регулятора аппетита и так далее.

Соединения, описанные в WO2004/063221, соединения, описанные в WO2006/001499, и соединения, описанные в WO2007/072997, или их соли, могут быть также использованы в качестве средства для профилактики/лечения ревматических заболеваний (например, ревматоидного артрита, остеоартрита, подагры и так далее) или тому подобное.

Более конкретно, соединения, описанные в WO 2004/063221, (производные метастина (i), представленные, например, следующей формулой, или их соли:

[где

каждый из Z¹, Z³, Z⁵ и Z⁷ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу; каждый из Z², Z⁴, Z⁶ и Z⁸ представляет собой атом водорода, O или S;

R¹ представляет собой (1) атом водорода или (2) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы;

R² представляет собой (1) атом водорода или (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, или (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейную алкильную группу;

R³ представляет собой:

(1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель,

(2) аралкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель,

(3) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую циклическую углеводородную группу из не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу, и необязательно имеющую дополнительный заместитель, или,

(4) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую гетероциклическую группу из не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу, и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группой, имеющей не более 7 атомов углерода;

X представляет собой группу, представленную формулой:

-NHCH(Q¹)YQ²C(=Z⁹)-

(где:

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

Q² представляет собой (1) CH₂, которая необязательно может быть замещена C_1-4 алкильной группой, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, (2) NH, которая необязательно может быть замещена C_1-4 алкильной группой, необязательно замещенной заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, или (3) O;

Y представляет собой группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S- или -CH₂CH₂-, которая необязательно может быть замещена C_1-6 алкильной группой; и,

Z⁹ представляет собой атом водорода, O или S); и,

P представляет собой:

(1) атом водорода;

(2) необязательный аминокислотный остаток, непрерывно или не непрерывно присоединенный от C-терминального конца 1-й - 48-й аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1;

(3) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(=Z¹⁰)-

(где,

J¹ представляет собой (a) атом водорода или (b) (i) C_1-15 ацильную группу, (ii) C_1-15 алкильную группу, (iii) C_6-14 арильную группу, (iv) карбамоильную группу, (v) карбоксильную группу, (vi) сульфиногруппу, (vii) амидиногруппу или (viii) глиоксилоильную группу, которые необязательно могут быть замещены заместителем, содержащим необязательно замещенную циклическую группу;

J² представляет собой (1) NH, необязательно замещенную C_1-6 алкильной группой, (2) CH₂, необязательно замещенную C_1-6 алкильной группой, (3) O или (4) S;

каждый из J³ - J⁶ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

каждый из Q³ - Q⁶ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(7) необязательно замещенной аминогруппы,

(8) необязательно замещенной гуанидиногруппы,

(9) необязательно замещенной гидроксильной группы,

(10) необязательно замещенной карбоксильной группы,

(11) необязательно замещенной карбамоильной группы,

(12) необязательно замещенной сульфгидрильной группы,

или атома водорода;

J³ и Q³, J⁴ и Q⁴, J⁵ и Q⁵ или J⁶ и Q⁶ могут быть объединены вместе, или J² и Q³, Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, или Y³ и Q⁶ могут быть объединены вместе, с образованием кольца;

каждый из Y¹ - Y³ представляет собой группу, представленную формулой:

-CON(J¹³)-, -CSN(J¹³)-, -C(J¹⁴)N(J¹³)- или -N(J¹³)CO- (где каждый из J¹³ и J¹⁴ представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу); и,

Z¹⁰ представляет собой атом водорода, O или S);

(4) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(=Z¹⁰)-

(где,

J¹ и J² каждый имеет то же значение, что описано выше;

J⁷ - J⁹ имеют то же значение, что и J³;

Q⁷ - Q⁹ имеют то же значение, что и Q³;

Y² и Y³ имеют те же значения, что описаны выше;

Z¹⁰ имеет то же значение, что описано выше;

J⁷ и Q⁷, J⁸ и Q⁸ или J⁹ и Q⁹ могут быть объединены вместе, или, J² и Q⁷, Y² и Q⁸ или Y³ и Q⁹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(5) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(=Z¹⁰)-

(где,

J¹ и J² имеют те же значения, что описаны выше;

J¹⁰ и J¹¹ имеют то же значение, что и J³;

Q¹⁰ и Q¹¹ имеют то же значение, что и Q³;

Y³ имеет то же значение, что описано выше;

Z¹⁰ имеет то же значение, что описано выше; и,

J¹⁰ и Q¹⁰ или J¹¹ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, или J² и Q¹⁰ или Y³ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(6) группу, представленную формулой: J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(=Z¹⁰)-

(где

J¹ и J² имеют те же значения, что описаны выше;

J¹² имеет те же значения, что и J³;

Q¹² имеет те же значения, что и Q³;

Z¹⁰ имеет то же значение, что описано выше; и,

J¹² и Q¹² могут быть объединены вместе, или J² и Q¹² могут быть объединены вместе, с образованием кольца); или,

(7) группу, представленную формулой: J¹- (где J¹ имеет то же значение, что описано выше)], предпочтительными являются следующие соединения или их соли:

MS10: Tyr- Asn- Trp- Asn- Ser- Phe- Gly- Leu- Arg- Phe- NH₂   1 2 3 4 5 6 7 8 9 10  

Соединение № 17: [Pya(4)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(4)-NH₂

Соединение № 18: [Tyr(Me)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr(Me)-NH₂

Соединение № 19: [Phe(2F)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(2F)-NH₂

Соединение № 23: [Tyr5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Tyr-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 24: [Leu5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Leu-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 30:Ацетил-MS10

Ацетил-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 31:Fmoc-MS10

Fmoc-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 38: [D-Ser5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-D-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 39: [D-Asn4]MS10

Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 40: [D-Trp3]MS10

Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 41: [D-Asn2]MS10

Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 42: [D-Tyr1]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 44: [Lys9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys-Phe-NH₂

Соединение № 45: [Ala8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Ala-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 50: [Ala7]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 51: [NMePhe10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-NMePhe-NH₂

Соединение № 53: des(1-3)-Fmoc-MS10

Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 54: des(1-2)-Fmoc-MS10

Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 55: des(1)-Fmoc-MS10

Fmoc-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 56: [Lys2]MS10

Tyr-Lys-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 57: [Asp2]MS10

Tyr-Asp-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 58: [Tyr2]MS10

Tyr-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 59: [Leu2]MS10

Tyr-Leu-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 60: [Pya(3)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Pya(3)-NH₂

Соединение № 61: [Phe(4F)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4F)-NH₂

Соединение № 67: [Ala3]MS10

Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 68: [Leu3]MS10

Tyr-Asn-Leu-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 69: [Ser3]MS10

Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 70: [Asp3]MS10

Tyr-Asn-Asp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 71: [Lys3]MS10

Tyr-Asn-Lys-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 72: [Ala1]MS10

Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 73: [Leu1]MS10

Leu-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 74: [Ser1]MS10

Ser-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 75: [Asp1]MS10

Asp-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 76: [Lys1]MS10

Lys-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 77: [Phe(4CN)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH₂

Соединение № 78: [Trp(For)3, Phe(4CN)10]MS10

Tyr-Asn-Trp(For)-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4CN)-NH₂

Соединение № 79: [Hph10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Hph-NH₂

Соединение № 81: [NMeArg9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-NMeArg-Phe-NH₂

Соединение № 82: [Arg(Me)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 83: [Arg(asy Me₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(asyMe₂)-Phe-NH₂

Соединение № 87: des(4-5)-Boc-MS10

Boc-Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 88: des(4-5)-MS10

Tyr-Asn-Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 90: [9Ψ10,CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-ArgΨ(CH₂NH)Phe-NH₂

Соединение № 91: [8Ψ9,CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-LeuΨ(CH₂NH)Arg-Phe-NH₂

Соединение № 97: [Har9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har-Phe-NH₂

Соединение № 98: [Lys(Me₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Lys(Me₂)-Phe-NH₂

Соединение № 101: [Ser7]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ser-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 105: [Nle8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Nle-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 107: [Val8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 109: [Tyr10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH₂

Соединение № 110: [Nal(2)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(2)-NH₂

Соединение № 111: [Phe(F₅)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(F₅)-NH₂

Соединение № 112: [Cha10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Cha-NH₂

Соединение № 114: des(1-3)-3-(3-Индолил)пропионил-MS10

3-(3-Индолил)пропионил-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 121: des(1-4)-[Trp5]MS10

Trp-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 123: [NMeLeu8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-NMeLeu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 126: [NMeSer5]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-NMeSer-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 127: [D-Asn4,NMePhe6]MS10

Tyr-Asn-Trp-D-Asn-Ser-NMePhe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 128: [10Ψ,CSNH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH₂

Соединение № 129: [Arg(symMe₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(symMe₂)-Phe-NH₂

Соединение № 130: [Phe(4Cl)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4Cl)-NH₂

Соединение № 131: [Phe(4NH₂)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NH₂)-NH₂

Соединение № 132: [Phe(4NO₂)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(4NO₂)-NH₂

Соединение № 133: [Nal(1)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Nal(1)-NH₂

Соединение № 134: [Trp10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp-NH₂

Соединение № 137: [Nle9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nle-Phe-NH₂

Соединение № 138: [Cit9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Cit-Phe-NH₂

Соединение № 140: [Arg(Me)9,NMePhe10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-NMePhe-NH₂

Соединение № 141: [D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 142: [D-Tyr1,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 143: [D-Trp3,Arg(Me)9]MS10

Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 144: des(1-3)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10

Fmoc-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 145: des(1-2)-Fmoc-[Arg(Me)9]MS10

Fmoc-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 146: [10Ψ,CSNH,D-Tyr1]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-PheΨ(CSNH)NH₂

Соединение № 150: [Tyr6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 151: [Nal(1)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(1)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 152: [Nal(2)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Nal(2)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 153: [Phe(F₅)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(F₅)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 154: [Phe(4F)6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe(4F)-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 156: [Cha6]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 163: [6Ψ7,CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 165: [Dap(Gly)9]-MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(Gly)-Phe-NH₂

Соединение № 166: [6Ψ7,CSNH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 169: [D-Tyr1,Ala3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 170: [D-Tyr1,Ser3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 171: [D-Tyr1,Cha3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 172: [D-Tyr1,Cha6,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 173: [D-Tyr1,Ala7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 174: [D-Tyr1,Arg(Me)9,Trp10]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

Соединение № 176: [AzaGly7]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 181: [D-Tyr1,Cha3,6,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 182: [D-Tyr1,Cha3,6,Arg(Me)9,Trp10]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

Соединение № 183: [Phe(4NH₂)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4NH₂)-Phe-NH₂

Соединение № 184: [Phe(4-Гуанидино)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Phe(4-Гуанидино)-Phe-NH₂

Соединение № 185: [Dap(GnGly)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dap(GnGly)-Phe-NH₂

Соединение № 186: [Trp(For)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Trp(For)-NH₂

Соединение № 187: [Abu8]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Abu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 189: [Ala(3-Bzt)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(3-Bzt)-NH₂

Соединение № 190: [D-Tyr1,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 191: [D-Tyr1,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 192: [D-Tyr1,Arg(Et)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH₂

Соединение № 193: [D-Tyr1,Arg(n-Pr)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(n-Pr)-Phe-NH₂

Соединение № 194: [D-Tyr1,Arg(Ac)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Ac)-Phe-NH₂

Соединение № 197: [Phe(3F)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3F)-NH₂

Соединение № 198: [Phe(3,4F2)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4F2)-NH₂

Соединение № 199: [Phe(3,4Cl₂)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3,4Cl₂)-NH₂

Соединение № 200: [Phe(3CF₃)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe(3CF₃)-NH₂

Соединение № 201: [Ala(2-Qui)10]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Ala(2-Qui)-NH₂

Соединение № 203: [D-Tyr1,Cha6,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Cha-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 204: [D-Tyr1,Ala7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Ala-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 205: [D-Tyr1,Thr3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 206: [D-Tyr1,Ile3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 207: [D-Tyr1,Ser4,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Ser-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 208: [D-Tyr1,Thr4,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Thr-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 209: [D-Tyr1,Gln4,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Gln-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 210: [D-Tyr1,Ala4,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Ala-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 211: [D-Tyr1,Thr5,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 212: [D-Tyr1,Ala5,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ala-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 213: [D-Tyr1,Val8,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Val-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 214: [D-Tyr1,Gln2,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Gln-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 215: [D-Tyr1,Thr2,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Thr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 216: des(1)-[D-Asn2,Arg(Me)9]MS10

D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 217: des(1)-[D-Tyr2,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 218: [N((CH₂)3Gn)]Gly9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-N((CH₂)3Gn)Gly-Phe-NH₂

Соединение № 220: [Arg(Et)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Et)-Phe-NH₂

Соединение № 221: [D-Tyr1,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 222: des(1)-[D-Tyr2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 223: des(1-2)-[D-Trp3,Arg(Me)9]MS10

D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 224: des(1)-[D-Tyr2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 225: des(1)-[D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10

D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 226: des(1)-[D-Tyr2,Ser3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 227: des(1)-[D-Tyr2,Thr3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 228: des(1)-[D-Tyr2,Ile3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 229: [D-Tyr1,Val3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 230: [D-Tyr1,D-Asn2,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 231: [D-Tyr1,D-Asn2,D-Trp3,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 232: [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 233: [D-Tyr1,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 234: [D-Tyr1,Val3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Val-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 235: [D-Tyr1,Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 236: [D-Tyr1,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 237: [D-Tyr1,D-Asn2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 238: [D-Tyr1,D-Asn2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 239: des(1)-[D-Tyr2,Ser3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ser-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 240: des(1)-[D-Tyr2,Ile3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Ile-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 241: des(1)-[D-Tyr2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 242: des(1)-[D-Tyr2,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 244: [D-Tyr1,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 245: [D-Tyr1,Nal(1)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Nal(1)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 246: [D-Tyr1,Nal(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 247: [D-Tyr1,Phe(2Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(2Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 248: [D-Tyr1,Phe(3Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(3Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 249: [D-Tyr1,Phe(4Cl)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(4Cl)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 250: [D-Tyr1,Phe(4NH₂)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe(4NH₂)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 251: [D-Tyr1,Pya(3)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pya(3)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 252: [D-Tyr1,D-Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 253: [D-Tyr1,Pro3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pro-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 254: des(1)-[D-Tyr2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 255: des(1)-[D-Tyr2,Nal(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Nal(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 256: des(1)-[D-Pya(3)2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 257: [D-Tyr1,D-Asn2,Phe3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 258: [D-Pya(3)1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 259: [D-Ala1,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Ala-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 260: des(1-3)-3-(3-Индолил)пропионил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

3-(3-Индолил)пропионил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 261: [7Ψ8,CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 265: des(1-3)-Индол-3-карбонил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Индол-3-карбонил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 266: des(1-3)-Индол-3-ацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Индол-3-ацетил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 267: des(1-3)-4-(3-Индолил)бутирил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

4-(3-Индолил)бутирил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 268: des(1-3)-Дифенилацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Дифенилацетил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 269: des(1-3)-3-Фенилпропионил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

3-Фенилпропионил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 270: [D-Tyr1,Phe3,Ser-Phe5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Phe-Asn-Ser-Phe-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 271: des(1-2)-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 272: des(1-2)-Ацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Ацетил-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 273: des(1-2)-Амидино-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Амидино-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 274: des(1-2)-Ацетил-[Ala3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Ацетил-Ala-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 275: des(1-2)-Ацетил-[Arg3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Ацетил-Arg-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 276: des(1-2)-Ацетил-[Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Ацетил-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 277: des(1-3)-н-Гексаноил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

н-Гексаноил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 278: des(1-3)-Циклогексанкарбонил-[AzaGly7, Arg(Me)9]MS10

Циклогексанкарбонил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 279: des(1-3)-2-(Индол-3-ил)этилкарбамоил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

2-(индол-3-ил)этилкарбамоил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 281: [D-Tyr1,Pya(2)6,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(2)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 282: [D-Tyr1,Pya(4)6,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Pya(4)-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 283: [D-Tyr1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 284: [D-Tyr1,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 285: [D-Tyr1,Pya(2)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pya(2)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 286: [D-Tyr1,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 287: [D-Tyr1,D-Ser2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Ser-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 288: [D-Tyr1,D-His2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-His-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 289: des(1)-[D-Pya(3)2,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 290: [D-Pya(3)1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 291: [D-Pya(3)1,D-Tyr2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Pya(3)-D-Tyr-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 293: [4Ψ5,CH₂NH]MS10

Tyr-Asn-Trp-AsnΨ(CH₂NH)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 294: [1Ψ2,CH₂NH]MS10

TyrΨ(CH₂NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 295: [2Ψ3,CH₂NH]MS10

Tyr-AsnΨ(CH₂NH)Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Phe-NH₂

Соединение № 296: [6Ψ7,CSNH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CSNH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 297: [D-Tyr1,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 298: [D-Tyr1,D-Asn2,Thr5,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 299: [1Ψ2,CH₂NH,AzaGly7,Arg(Me)9]-MS10

TyrΨ(CH₂NH)Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 300: [1Ψ2,CH₂NH,D-Trp3,AzaGly7,Arg(Me)9]-MS10

TyrΨ(CH₂NH)Asn-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 301: [D-Tyr1,Ala(2-Qui)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Ala(2-Qui)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 302: [D-Tyr1,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 303: [D-Tyr1,D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 304: [D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 305: des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 306: [D-Pya(4)1,D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Pya(4)-D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 307: [7Ψ8,CH₂NH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 308: [6Ψ7,CH₂NH,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(CH₂NH)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 310: [Nar9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar-Phe-NH₂

Соединение № 311: [Nar(Me)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Nar(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 312: [Har(Me)9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Har(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 313: [Dab9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Dab-Phe-NH₂

Соединение № 314: [Orn9]MS10

Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Orn-Phe-NH₂

Соединение № 315: des(1)-[D-Asn2,Cha3,AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Asn-Cha-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 316: [D-Tyr1,D-Asn2,Thr3,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10

D-Tyr-D-Asn-Thr-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂

Соединение № 317: [D-Tyr1,D-Asn2,Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10

D-Tyr-D-Asn-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂

Соединение № 318: [D-Tyr1,AzaGly7,Arg(Me)9,Phe(4F)10]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂

Соединение № 319: [6Ψ7,NHCO,D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-PheΨ(NHCO)Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 322: des(1-3)-3-Пиридилпропионил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

3-Пиридилпропионил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 323: des(1-3)-4-Имидазолацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

4-Имидазолацетил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 324: des(1-3)-4-Пиперидинкарбонил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Пиперидинкарбонил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 325: des(1-3)-1-Пиперидинацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

Пиперидинацетил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 326: des(1-3)-1-Метилпиперидинио-1-ацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]

MS10

Метилпиперидино-1-ацетил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 327: des(1-3)-1-Пиридиниоацетил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

1-Пиридиноацетил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 328: des(1-3)-D-Глюкронил-[AzaGly7,Arg(Me)9]MS10

D-Глюкронил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 375:2-Аминоэтил-Gly-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

2-Аминоэтил-Gly-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 385: des(1)-[D-Tyr2,D-Pya(4)3,AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

Соединение № 386: des(1-3)-3-Пиридилпропионил-[AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10

3-Пиридилпропионил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂

Соединение № 387:Dap-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

Dap-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 397: Метилтиокарбамоил-Sar-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

Метилтиокарбамоил-Sar-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂

Соединение № 400: (S)-1-(Хинолин-8-ил-карбамоил)-4-тиапентилкарбамоил-[D-Tyr1,Arg(Me)9]MS10

(S)-1-(Хинолин-8-ил-карбамоил)-4-тиапентилкарбамоил-D-Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂;

Соединения, описанные в WO 2006/001499 (производные метастина (ii), представленные, например, формулой, приведенной далее, или их соли:

[где

V представляет собой группу, представленную формулой:

или группу, представленную формулой:

n равно 0 или 1;

W¹ представляет собой N, CH или O (при условии, что, когда W¹ представляет собой N или CH, n равно 1 и, когда W¹ представляет собой O, n равно 0);

W² представляет собой N или CH;

Z¹, Z³, Z⁵ и Z⁷ каждый представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

Z⁴, Z⁶ и Z⁸ каждый представляет собой атом водорода, O или S;

R² представляет собой (1) атом водорода или (2) циклическую или линейную C_1-10 алкильную группу, (3) C_1-10 алкильную группу, состоящую из циклической алкильной группы и линейной алкильной группы, или (4) C_1-8 алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из необязательно замещенной карбамоильной группы, необязательно замещенной гидроксильной группы и необязательно замещенной ароматической циклической группы;

R³ представляет собой (1) C_1-8 алкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, (2) аралкильную группу, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, (3) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую циклическую углеводородную группу из не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель, или (4) C_1-4 алкильную группу, имеющую неароматическую гетероциклическую группу из не более 7 атомов углерода, имеющую необязательно замещенную основную группу и необязательно имеющую дополнительный заместитель;

R⁴ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

Q¹ представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена заместителем, выбранным из группы, состоящей из (1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы, (2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы, (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы, (5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода, и (6) необязательно замещенной неароматической гетероциклической группы, имеющей не более 7 атомов углерода;

Q² представляет собой (1) CH₂, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенной C_1-4 алкильной группой с заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, (2) NH, которая необязательно может быть замещена необязательно замещенной C_1-4 алкильной группой с заместителем, выбранным из группы, состоящей из карбамоильной группы и гидроксильной группы, или (3) O;

Y представляет собой группу, представленную формулой: -CONH-, -CSNH-, -CH₂NH-, -NHCO-, -CH₂O-, -CH₂S-, -COO-, -CSO- или -CH₂CH₂-, которая необязательно может быть замещена C_1-6 алкильной группой; и,

Z⁹ представляет собой атом водорода, O или S; и,

P и P', которые могут быть одинаковыми или различными, каждый может образовывать кольцо путем объединения P и P' или P и Q¹ вместе, и представляет собой:

(1) атом водорода;

(2) необязательный аминокислотный остаток непрерывно или не непрерывно присоединенный от C-терминального конца 1-й - 48-й аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1;

(3) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J³)(Q³)Y¹C(J⁴)(Q⁴)Y²C(J⁵)(Q⁵)Y³C(J⁶)(Q⁶)C(=Z¹⁰)-

(где

J¹ представляет собой (a) атом водорода или (b) (i) C_1-15 ацильную группу, (ii) C_1-15 алкильную группу, (iii) C_6-14 арильную группу, (iv) карбамоильную группу, (v) карбоксильную группу, (vi) сульфиногруппу, (vii) амидиногруппу, (viii) глиоксилоильную группу или (ix) аминогруппу, которые необязательно могут быть замещены заместителем, содержащим необязательно замещенную циклическую группу;

J² представляет собой (1) NH, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (2) CH₂, необязательно замещенный C_1-6 алкильной группой, (3) O или (4) S;

J³ - J⁶ каждый представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу;

Q³ - Q⁶ каждый представляет собой C_1-4 алкильную группу, которая может быть необязательно иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из:

(1) необязательно замещенной C_6-12 ароматической углеводородной группы,

(2) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, состоящей из 1-7 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(3) необязательно замещенной C_8-14 ароматической конденсированной-кольцевой группы,

(4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической конденсированной гетероциклической группы, состоящей из 3-11 атомов углерода и гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из атомов азота, кислорода и серы,

(5) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(6) необязательно замещенной неароматической циклической углеводородной группы, имеющей не более 7 атомов углерода,

(7) необязательно замещенной аминогруппы,

(8) необязательно замещенной гуанидиногруппы,

(9) необязательно замещенной гидроксильной группы,

(10) необязательно замещенной карбоксильной группы,

(11) необязательно замещенной карбамоильной группы и

(12) необязательно замещенной сульфгидрильной группы,

или атома водорода;

J³ и Q³, J⁴ и Q⁴, J⁵ и Q⁵ или J⁶ и Q⁶ могут быть объединены вместе, или J² и Q³, Y¹ и Q⁴, Y² и Q⁵, или Y³ и Q⁶ могут быть объединены вместе, с образованием кольца;

Y¹ - Y³ каждый представляет собой группу, представленную формулой:

-CON(J¹³)-, -CSN(J¹³)-, -C(J¹⁴)N(J¹³)- или -N(J¹³)CO- (где J¹³ и J¹⁴ каждый представляет собой атом водорода или C_1-3 алкильную группу); и,

Z¹⁰ представляет собой атом водорода, O или S);

(4) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J⁷)(Q⁷)Y²C(J⁸)(Q⁸)Y³C(J⁹)(Q⁹)C(=Z¹⁰)-

(где

J¹ и J², каждый имеет те же значения, что указаны выше;

J⁷ - J⁹ имеют то же значение, что и для J³;

Q⁷ - Q⁹ имеют то же значение, что и для Q³;

Y² и Y³ каждый имеет те же значения, что указаны выше;

Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше;

J⁷ и Q⁷, J⁸ и Q⁸ или J⁹ и Q⁹ могут быть объединены вместе, или, J² и Q⁷, Y² и Q⁸ или Y³ и Q⁹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(5) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹⁰)(Q¹⁰)Y³C(J¹¹)(Q¹¹)C(=Z¹⁰)-

(где

J¹ и J² имеют те же значения, что указаны выше;

J¹⁰ и J¹¹ имеют то же значение, что и для J³;

Q¹⁰ и Q¹¹ имеют то же значение, что и для Q³;

Y³ имеет те же значения, что указаны выше;

Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше; и,

J¹⁰ и Q¹⁰ или J¹¹ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, или J² и Q¹⁰ или Y³ и Q¹¹ могут быть объединены вместе, с образованием кольца);

(6) группу, представленную формулой:

J¹-J²-C(J¹²)(Q¹²)C(=Z¹⁰)-

(где

J¹ и J² имеют те же значения, что указаны выше;

J¹² имеет те же значения, что и для J³;

Q¹² имеет те же значения, что и для Q³;

Z¹⁰ имеет те же значения, что указаны выше; и,

J¹² и Q¹² могут быть объединены вместе, или J² и Q¹² могут быть объединены вместе, с образованием кольца); или,

(7) группу, представленную формулой: J¹-

(где

J¹ имеет те же значения, что указаны выше)], предпочтительно следующие соединения:

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂ (соединение № 305),

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 385),

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 501),

Бензоил-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 509),

D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 512),

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂ (соединение № 516),

D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 540),

D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 541),

Бензоил-Asn-Ser-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 545),

D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-PheΨ(CSNH)NH2 (соединение № 548)

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 550),

Ac-D-Arg-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 551),

D-Dap-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 552),

D-Nle-Acp-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 553),

D-Arg-γ-Abu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 555),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 558),

3-(4-Гидроксифенил)пропионил-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 559),

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 562),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Val-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 564),

Циклопропанкарбонил-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 566),

Бутирил-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 567),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe-NH₂ (соединение № 571),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 579),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Ser(Me)-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 580),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(Ac)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 584),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dap(For)-Ser-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 585),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Nal(2)-NH₂ (соединение № 589),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Thi-NH₂ (соединение № 590),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Tyr-NH₂ (соединение № 591),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Phe(4F)-NH₂ (соединение № 592),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Orn-Trp-NH₂ (соединение № 599),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 600),

Ac-D-NMeTyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 602),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(symMe₂)-Trp-NH₂ (соединение № 608),

For-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 612),

Пропионил-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 613),

Ac-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 615),

Ac-D-Ala-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 616),

Ac-D-Leu-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 617),

Ac-D-Phe-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 618),

Ac-D-Lys-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 621),

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 623),

Ac-D-Tyr-D-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 625),

Ac-D-Tyr-D-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 626),

Ac-D-Tyr-D-Phe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 627),

Ac-D-Tyr-D-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 629),

Ac-D-Tyr-D-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 630),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Pya(4)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 635),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 637),

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 638),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Val-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 642),

Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 648),

Ac-Gly-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 649),

D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 650),

Ac-D-Tyr-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 651),

pGlu-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 652),

Ac-D-Tyr-Pro-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 657),

Ac-D-Tyr-D-Pya(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 658),

Ac-D-Tyr-D-Pya(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 660),

Ac-D-Tyr-Tic-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 662),

Ac-D-Trp-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 663),

Ac-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 666),

Гексаноил-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 667),

3-Пиридинпропионил-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 670),

Адипоил-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 671),

Ac-D-Tyr-NMeTrp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 672),

6-Аминокапроил-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 674), или их соли; и

Соединения, описанные в WO 2007/072997 (производные метастина, представленные, например, формулой, приведенной далее, или их соли:

Производное метастина, представленное формулой:

XX0-XX2-XX3-XX4-XX5-XX6-AzaGly-XX8-XX9-XX10-NH₂

(где

XX0 представляет собой формил, C_1-20 алканоил, циклопропанкарбонил, 6-(ацетил-D-аргиниламино)капроил, 6-((R)-2,3-диаминопропиониламино)капроил, 6-(D-норлейциламино)капроил, 4-(D-аргиниламино)бутирил, 3-(4-гидроксифенил)пропионил, глицил, тирозил, ацетилглицил, ацетилтирозил, D-тирозил, ацетил-D-тирозил, пироглутамил, 3-(пиридин-3-ил)пропионил, адипоил, гликолоил, 6-аминокапроил;

XX2 представляет собой Tyr, D-Tyr, D-Ala, D-Leu, D-Phe, D-Lys, D-Trp или химическую связь;

XX3 представляет собой:

D-Asp,D-Dap,D-Ser,D-Gln,D-His,D-NMeAla,D-NMePhe,Aze(2),Pic(2),Pic(3),Hyp,Thz,NMeAla,Gly,Aib,Abz(2),Abz(3),Sar,Leu,Lys,Glu, β-аланин, Pzc(2), Orn,His(3Me), Tyr(PO₃H₂), Pro(4NH₂) или Hyp(Bzl);

XX4 представляет собой Asn, 2-амино-3-уреидопропионовую кислоту, N^β-формил-β-диаминопропионовую кислоту, N^β-ацетил-β-диаминопропионовую кислоту, N^ω-пентиласпарагин, N^ω-циклопропиласпарагин, N^ω-бензиласпарагин, 2,4-диаминобутановую кислоту, His, Gln, Cit или химическую связь;

XX5 представляет собой Ser, Thr, Val, NMeSer, Gly, Ala, Hyp, D-Ala, D-Thr, D-Pro или химическую связь;

XX6 представляет собой Phe, Tyr, Trp, Tyr(Me), Thi, Nal(2), Cha, Pya(4), threo-Ser(3Фенил), эритро-Ser(3Фенил), или необязательно замещенный фенилаланин;

AzaGly представляет собой азаглицин;

XX8 представляет собой Leu, Nva или Val;

XX9 представляет собой Arg, Orn, Arg(Me) или Arg(asymMe₂); и,

XX10 представляет собой Phe, Trp, 2-нафтилаланин, 2-тиенилаланин, тирозин или 4-фторфенилаланин); или его соль, предпочтительно, соединения, представленные далее, или их соли:

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-D-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 708),

Ac-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 709),

Деканоил-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 710),

Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 712),

Ac-Acp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 713),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHPen)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 714),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHcPr)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 715),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asp(NHBzl)-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 716),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 717),

Ac-D-Tyr-D-Pya(4)-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 718),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-D-Pro-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 719),

Ac-D-Tyr-Aze(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 720),

Ac-D-Tyr-Pic(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 721),

Ac-D-Tyr-Pic(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 722)

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 723),

Ac-D-Tyr-Thz-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 724),

Ac-D-Tyr-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 725)

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 726)

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 727),

Ac-D-Tyr-Abz(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 728)

Ac-D-Tyr-Aze(3)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 730)

Ac-D-Tyr-Sar-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 731)

Ac-D-Tyr-D-NMeAla-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 732),

Ac-D-Tyr-Izc-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 734),

Ac-D-Tyr-D-Asp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 735),

Ac-D-Tyr-D-Dap-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 736),

Ac-D-Tyr-D-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 737),

Ac-D-Tyr-D-Gln-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 738),

Ac-D-Tyr-D-His-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 739),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 740),

Ac-D-Tyr-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 742),

Ac-D-Tyr-Leu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 743),

Ac-D-Tyr-Ser-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 744),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 745),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 746),

Ac-D-Tyr-β-Ala-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 747),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 748),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 749),

Ac-D-Tyr-D-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 750),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 754),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 755),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 756),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 757),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 758),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 759),

Ac-D-Tyr-Pzc(2)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 760),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 763),

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 764),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 765),

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 766),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 767),

Ac-D-Tyr-Trp-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 768),

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 769),

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4Cl)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 770),

Ac-D-Tyr-Orn-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 771),

Ac-D-Tyr-Thr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 772),

Ac-D-Tyr-His(3Me)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 773),

Ac-D-Tyr-DL-Ala(Pip)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 774),

Ac-D-Tyr-Tyr(PO₃H₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 775),

Гликолоил-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 776)

Ac-D-Tyr-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 777),

Ac-D-Tyr-Pro(4NH₂)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 780),

Ac-D-Tyr-Hyp(Bzl)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 781),

Ac-D-Tyr-D-NMePhe-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 782),

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 783),

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(2F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 784),

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 785),

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(3F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 786),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 787),

Ac-D-Tyr-Glu-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 788),

Ac-D-Tyr-Lys-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 789),

Ac-D-Tyr-Gly-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 790),

Ac-D-Tyr-Aib-Asn-Thr-Phe(4F)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 791),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-D-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 794),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg-Trp-NH₂ (соединение № 797),

Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 800),

4-[Бис-(2-Пиридилметил)аминометил]бензоил-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 801),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-NMeSer-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 809),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Hyp-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 810),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Gly-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 813),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 814),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Ala-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 815),

Ac-D-Tyr-Hyp-His-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 816),

Ac-D-Tyr-Hyp-Gln-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 843),

Ac-D-Tyr-Hyp-D-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 844),

Ac-D-Tyr-Hyp-Cit-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 845),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-D-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 846),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Ala(cPr)-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 856),

4-Уреидобензоил-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 860),

Ac-D-Tyr-Hyp-Arg-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 861),

Ac-D-Tyr-Hyp-Gly-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 862),

Ac-D-Tyr-Hyp-Dap-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 863),

Ac-D-Tyr-Hyp-Dab-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 864),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-αMePhe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 868),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(2Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 870),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(3Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 872),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe(4Me)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 874),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-threo-Ser(3Фенил)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 877),

Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-эритро-Ser(3Фенил)-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 882),

Ac-D-Tyr-Hyp-Nva-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 886),

Ac-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 887),

3-(p-Гидроксифенил)пропионил-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 888),

pGlu-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 889),

Ac-D-Tyr-cisHyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 896),

Ac-D-Tyr-Pro(4F)-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 897),

Ac-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-AzaGly-Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂ (соединение № 899)

могут быть также использованы в качестве средства для профилактики/лечения ревматических заболеваний (например, ревматоидный артрит, остеоартрит, подагра и так далее) или тому подобное. Исследования могут быть выполнены широко известными методами, описанными выше для определения того, что указанные соединения могут быть использованы при ревматических заболеваниях.

Эти соединения могут быть также использованы в качестве средства для профилактики/лечения аутизма, иммуномодуляции (регенерация тимуса, репопуляция тимуса, усиленный рост T клеток), диабетической нейропатии, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии, артериосклероза, тромботических расстройств или липотоксичности; средства для профилактики/лечения гиперлипемии, сахарного диабета по типу II, гипертонии, диабетической нейропатии, диабетической нефропатии или диабетической ретинопатии; седативного средства; антистрессового средства; средства против бессонницы; средства для лечения маниакально-депрессивного заболевания; средства для профилактики/лечения гипертонии (например, эссенциальная гипертония, почечная гипертония, солечувствительная гипертония и так далее), стенокардии (например, стабильная стенокардия, нестабильная стенокардия и так далее), инфаркта миокарда, церебрально-васкулярных расстройств (например, бессимптомное церебрально-васкулярное расстройство, преходящий ишемический приступ, апоплексия, церебрально-васкулярное слабоумие, гипертоническая энцефалопатия, церебральный инфаркт и так далее), венозной недостаточности, облитеративных периферических нарушений кровообращения, болезни Рейно, артериосклероза, включая атеросклероз (например, аневризма, артериосклероз коронарных сосудов, церебральный артериосклероз, периферический артериосклероз и так далее), утолщения стенок сосудов или окклюзии и повреждения органа после вмешательства (например, чрезкожное коронарное вмешательство, размещение стента, коронарная тромболитическая терапия и так далее), портальной гипертонии, респираторных расстройств (например, астма, легочная гипертония и так далее); средства для профилактики/лечения нарушения толерантности к глюкозе (IGT); средства, усиливающего секрецию инсулина, ингибитора перехода IGT в диабет;

средства для профилактики/лечения диабетических осложнений [например, невропатия, нефропатия, ретинопатия, помутнение хрусталика, макроангиопатия, остеопения, гиперосмолярная диабетическая кома, инфекционные заболевания (например, инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей, инфекция желудочно-кишечного тракта, инфекция кожи и мягких тканей, инфекция голени), диабетическая гангрена, ксеростомия, гипоакузия, церебрально-васкулярное расстройство, периферическое нарушение кровообращения], остеопороза, кахексии (например, раковая кахексия, туберкулезная кахексия, диабетическая кахексия, связанная с заболеванием крови кахексия, связанная с эндокринным заболеванием кахексия, связанная с инфекционным заболеванием кахексия или кахексия вследствие синдрома приобретенного иммунодефицита), жировой инфильтрации печени, синдрома поликистозных яичников, заболеваний почек (например, диабетическая нефропатия, гломерулонефрит, гломерулосклероз, нефротический синдром, гипертонический нефросклероз, последняя стадия болезни почек), мышечной дистрофии, инфаркта миокарда, стенокардии, церебрально-васкулярных расстройств (например, церебральный инфаркт, апоплексия), болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, слабоумия, синдрома резистентности к инсулину, синдрома X, метаболического синдрома, гиперинсулинемии, потери чувствительности, вызванной гиперинсулинемией, опухолей (например, лейкоз, рак кожи), синдрома раздраженной толстой кишки, острой или хронической диареи, воспалительных заболеваний (например, деформирующий спондилит, деформирующий артрит, люмбаго, подагра, послеоперационное или посттравматическое воспаление, опухание, невралгия, фаринголарингит, цистит, гепатит (включая неалкогольный стеатогепатит), пневмонии, энтерита, воспалительного расстройства кишечника (включая воспалительные заболевания кишечника), неспецифического язвенного колита, повреждения слизистой оболочки желудка (включая повреждение слизистой оболочки желудка, вызванное аспирином)), повреждений слизистой оболочки тонкого кишечника, малабсорбции, тестикулярного функционального расстройства, висцерального ожирения и так далее; и,

для снижения висцерального ожирения, ингибирования висцерального накопления жира, улучшения метаболизма глюкозы, улучшения метаболизма липидов, подавления выработки окисленных ЛНП, улучшения метаболизма липопротеинов, улучшения метаболизма коронарной артерии, профилактики или лечения сердечно-сосудистых осложнений, профилактики или лечения осложнений сердечной недостаточности, снижения остатков в крови, профилактики или лечения ановуляции, профилактики или лечения гирсутизма, или профилактики или лечения гиперандрогенемии; в качестве средства для улучшения функции поджелудочной железы (β-клетки), регенеративного средства для поджелудочной железы (β-клетки), средства для стимулирования регенерации в поджелудочной железе (β-клетки), регулятора аппетита и так далее.

Эти соединения могут быть использованы в сочетании с иными лекарственными препаратами, чем указанные соединения.

В качестве лекарственных средств, которые могут быть использованы в сочетании с этими соединениями (далее иногда просто указываются как “сопутствующие лекарственные средства”), препараты, описанные как лекарственные средства, которые могут быть использованы в сочетании с соединениями по настоящему изобретению, могут быть использованы аналогичным образом.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в сочетании с лекарственными средствами, например химиотерапевтическими средствами для лечения рака, гормональными терапевтическими средствами, иммунотерапевтическими средствами, лекарственными средствами для ингибирования действий фактора роста клеток и их рецепторов и так далее (далее просто называются как “сопутствующие средства”). Примеры “химиотерапевтических средств” включают алкилирующие средства, антиметаболиты, противораковые антибиотики, противораковые средства, полученные из растений, и так далее. В частности, могут быть использованы лекарственные препараты, описанные ниже.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению обладает превосходной стабильностью крови, растворимостью и стабильностью раствора, по сравнению с необработанным метастином, таким как метастин 54 (1-54) или метастин 10 (45-54).

Производное метастина по настоящему изобретению, или его соль, или пролекарство, метастин per se, или ДНК, кодирующая метастин, и так далее, применимо в качестве средства для подавления секреции гонадотропного гормона (например, FSH, LH) или секреции полового гормона [например, андроген (такой как тестостерон, андростедион), эстроген (такой как эстрадиол, эстрон), прогестерон]; и так далее; в частности, его используют для подавления секреции гонадотропного гормона или секреции полового гормона, посредством понижающей регуляции гонадотропного гормона или полового гормона (где понижающая регуляция гонадотропного гормона или полового гормона может быть pulse loss LHRH или сокращение количества LHRH) или понижающей регуляции человеческого белка OT7T175 (метастиновый рецептор), состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9; в частности, используют в качестве средства для профилактики или лечения гормон-зависимых раковых опухолей (например, рака предстательной железы, рака молочной железы и так далее; в частности, рака предстательной железы, гормон-чувствительного рака предстательной железы и так далее); средства для профилактики или лечения эндометриоза; средства для предотвращения фолликулярного нагноения яичников; средства, приостанавливающего менструальный цикл; средства для лечения миомы матки; средства для лечения раннего полового созревания; или в качестве контрацептива и так далее. В случае, когда производное метастина по настоящему изобретению, или его соль, или пролекарство, метастин per se или ДНК, кодирующая метастин, и так далее обладает нормальной активностью агониста, эффективную дозу производного метастина, достаточную для подавления секреции гонадотропного гормона или полового гормона, вводят в область или ткань, где вызываются терапевтические эффекты, для того, чтобы производное метастина присутствовало в дозе, большей, чем необходимо (то есть производное метастина вводят в количестве, превышающем нормальную эффективную дозу, при которой производное метастина вызывает эффекты подавления метастазирования рака, подавления роста раковой опухоли и так далее; или эффект стимулирования секреции гонадотропного гормона, эффект стимулирования секреции половых гормонов и так далее) для вызывания эффектов подавления секреции гонадотропных гормонов или секреции половых гормонов. Конкретные примеры включают постоянное или непрерывное введение нормальной эффективной дозы (включая способ введения для постепенного высвобождения фармацевтических ингредиентов путем болюсного введения); и тому подобное. Кроме того, когда производное метастина по настоящему изобретению, или его соль, или его пролекарство и так далее обладает достаточной активностью агониста, большей, чем необходимо, (активность супер-агониста), становится возможным поддерживать активности, большие, чем демонстрирует необходимая доза в области или ткане, где проявляется терапевтический эффект. Таким образом, для подавления секреции гонадотропного гормона или полового гормона достаточно ввести даже нормальную эффективную дозу, тем самым демонстрируя эффект подавления секреции гонадотропных гормонов или секреции половых гормонов.

Другими словами, эффективную дозу производного метастина по настоящему изобретению или его соли или пролекарства, метастин per se, или ДНК, кодирующей метастин, и так далее, достаточную для подавления секреции гонадотропного гормона или полового гормона, вводят для того, чтобы производное метастина присутствовало в дозе, большей, чем необходимо в области или ткане, где проявляются терапевтические эффекты, или его активности могут быть более длительными, чем необходимо, что позволяет показать эффекты подавления секреции гонадотропных гормонов или подавление секреции половых гормонов.

Лекарственное средство, содержащее соединение по настоящему изобретению, является низко токсичным. Соответственно, соединение по настоящему изобретению может безопасно вводиться или непосредственно, как оно есть, или в виде смеси с фармацевтически приемлемыми носителями, перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и так далее), в виде фармацевтических препаратов, таких как таблетки (включая драже и покрытые оболочкой таблетки), порошкообразные лекарственные формы, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкие лекарственные формы, инъекции, суппозитории, лекарственные формы c замедленным высвобождением и так далее, в соответствии с широко известными способами, обычно используемыми при получении фармацевтических препаратов.

Соединение по настоящему изобретению содержится в фармацевтическом препарате по настоящему изобретению в количестве от около 0,01 до около 100 вес%, от общей массы препарата.

Доза соединения по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от субъекта введения, целевого органа, состояния, способа введения и так далее, и при пероральном введении, соединение обычно вводят пациенту (например, масса тела 60 кг), имеющему раковую опухоль, ежедневно дозой, равной от около 0,01 до около 100 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг и более предпочтительно от около 0,1 до около 20 мг. При парентеральном введении, однократная доза соединения может изменяться в зависимости от субъекта введения, целевого органа, состояния больного, способа введения и так далее и в виде инъецируемой лекарственной формы, предпочтительно вводят соединение пациенту (например, масса тела 60 кг), имеющему раковую опухоль, обычно ежедневной дозой, составляющей от около 0,001 до около 30 мг, предпочтительно от около 0,01 до около 20 мг и более предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг. Другим видам животных может вводиться соответствующая доза, пересчитанная на 60 кг массы.

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в получении фармацевтического препарата по настоящему изобретению, включают различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве материалов для фармацевтических препаратов. Эти вещества включают, например, наполнитель, смазывающее вещество, связующее вещество и разрыхляющее средство - в твердой лекарственной форме, растворитель, вещество, способствующее растворению, суспендирующее средство, изотоническое вещество, буфер, болеутоляющее вещество и так далее - в жидкой лекарственной форме. Кроме того, обычно применяемые добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбент, увлажняющее вещество и так далее, могут быть соответственно использованы в подходящих количествах, если необходимо.

Примеры наполнителей включают: лактозу, сахарозу, D-маннитол, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту и так далее. Примеры смазывающих веществ включают: стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидный оксид кремния и так далее.

Примеры связующих веществ включают: кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннитол, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахар, желатин, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу и так далее.

Примеры разрыхляющих средств включают: крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметил крахмал натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу и так далее.

Примеры растворителей включают воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, Макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и так далее.

Примеры веществ, способствующих растворению, включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннитол, бензил бензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, карбонат натрия, цитрат натрия и так далее.

Примеры суспендирующих средств включают: поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, хлорид бензалкония, хлорид бензетония, глицеринмоностеарат и так далее; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и так далее.

Примеры изотонизирующих средств включают: глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннитол и так далее.

Примеры буферных веществ включают: буферные растворы, содержащие фосфат, ацетат, карбонат, цитрат и так далее.

Примеры болеутоляющих средств включают: бензиловый спирт и так далее.

Примеры консервантов включают: п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и так далее.

Примеры антиоксидантов включают: сульфит, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и так далее.

Далее, соединение по настоящему изобретению может быть использовано в сочетании с лекарственными препаратами иными, чем соединение по настоящему изобретению.

Примеры лекарственные препаратов, которые могут быть использованы в сочетании с соединением по настоящему изобретению (далее иногда просто именуются как “сопутствующие лекарственные средства”), включают: химиотерапевтические средства для лечения рака, гормональные терапевтические средства, иммунотерапевтические средства, лекарственные средства для ингибирования действий фактора роста клеток и их рецепторов и так далее (далее просто именуются как “сопутствующие вещества”).

Примеры "химиотерапевтических веществ" включают: алкилирующие вещества, антиметаболиты, противораковые антибиотики, противораковые вещества, полученные из растений, и так далее.

Примеры "алкилирующих веществ" включают: азотный иприт, азотный иприт-N-оксид гидрохлорид, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепа, карбоквон, импросульфан тозилат, бусульфан, нимустин гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустин натрий фосфат, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, альтретамин, амбамустин, диброспидий гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, карбоквон, адозелезин, цистемустин, бизелезин и так далее.

Примеры "антиметаболитов" включают: меркаптопурин, 6-меркаптопурин рибозид, тиоинозин, метотрексат, эноцитабин, цитарабин, цитарабин окфосфат, анцитабин гидрохлорид, 5-FU лекарственные препараты (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галлоцитабин, эммитефур и так далее), аминоптерин, лейковорин кальция, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофрин, амбамустин и так далее.

Примеры "противораковых антибиотиков" включают: актиномицин D, актиномицин C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицин гидрохлорид, блеомицин сульфат, пепломицин сульфат, даунорубицин гидрохлорид, доксорубицин гидрохлорид, акларубицин гидрохлорид, пирарубицин гидрохлорид, эпирубицин гидрохлорид, неокарзиностатин, митрамицин, саркомицин, карзинофилин, митотан, зорубицин гидрохлорид, митоксантрон гидрохлорид, идарубицин гидрохлорид и так далее.

Примеры "противораковых веществ, полученных из растений" включают: этопозид, этопозид фосфат, винбластин сульфат, винкристин сульфат, виндезин сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и так далее.

Примеры "гормональных терапевтических средств" включают фосфестрол, диэтилстилбестрол, хлортрианизен, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, хлормадинон ацетат, ципротерон ацетат, даназол, аллилэстренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстрогены (например, тамоксифен цитрат, торемифен цитрат и так далее), лекарственные формы - пилюли, мепитиостан, тестролактон, аминоглутетимид, LH-RH агонисты (например, гозерелин ацетат, бузерелин, лейпрорелин и так далее), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиол сульфонат, ингибиторы ароматазы (например, фадрозол гидрохлорид, анастрозол, тетрозол, эксеместан, ворозол, форместан и так далее), антиандрогены (например, флутамид, бикартамид, нилутамид и так далее), ингибиторы 5α-редуктазы (например, фенастерид, эпристерид и так далее), андренокортикогормональные лекарственные препараты (например, дексаметазон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон и так далее), ингибиторы синтеза андрогена (например, абиратерон и так далее), ретиноид и лекарственные препараты, которые задерживают метаболизм ретиноидов (например, лиарозол и так далее), и среди прочих, LH-RH агонисты (например, гозерелин ацетат, бузерелин, лейпрорелин и так далее) являются предпочтительными.

Примеры "иммунотерапевтических веществ (BRM)" включают пицибанил, крестин, сизофиран, лентинан, убенимекс, интерфероны, интерлейкины, фактор стимулирования колонии макрофагов, фактор стимулирования колонии гранулоцита, эритропоэтин, лимфотоксин, вакцина БЦЖ, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол и так далее.

"Фактор роста клеток" в "лекарственных препаратах для ингибирования действий фактора роста клеток и их рецепторов" могут представлять собой любое вещество, при условии, что это вещество для стимулирования клеточного роста и, обычно, в качестве факторов можно использовать пептиды, которые имеют молекулярную массу, равную 20000 или меньше, и связываются со своими рецепторами для демонстрации действий на нижнем уровне. Конкретными примерами являются (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, имеющие по существу аналогичную EGF активность [например, EGF, hereglin и так далее], (2) инсулин или вещества, имеющие по существу аналогичную инсулину активность [например, инсулин, IGF (инсулинподобный фактор роста)-1, IGF-2 и так далее], (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие по существу аналогичной FGF активностью [например, кислотный FGF, основной FGF, KGF (фактор роста кератиноцита), FGF-10 и так далее], (4) другой фактор роста клеток [например, CSF (фактор стимулирования колонии), EPO (эритропоэтин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (тромбоцитный фактор роста), TGFβ (трансформирующий фактор роста β), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов) и так далее] и тому подобное.

“Рецепторы фактора роста клеток” могут представлять собой любой рецептор, поскольку он способен связываться с фактором роста клеток, описанным выше, и конкретными примерами являются рецептор EGF, hereglin рецептор (HER2), инсулиновый рецептор, рецептор IGF, FGF рецептор-1 или FGF рецептор-2 и так далее.

“Вещество, ингибирующее эффект фактора роста клеток” включает HER2-антитело (трастузумаб (Herceptin (торговая марка)) и так далее), иматиниб мезилат, ZD1839 или EGFR антитело (цетуксимаб (Erbitux (торговая марка)) и так далее), антитело против VEGF (например, Bevacizumab (Avastin (торговая марка))), VEGFR антитело, VEGFR ингибитор, EGFR ингибитор (эрлотиниб (Tarceva (торговая марка)), гефитиниб (Iressa (торговая марка)) и так далее).

Помимо вышеуказанных веществ также используют L-аспаргиназу, ацеглатон, прокарбазин гидрохлорид, комплекс проторфирин-кобальт, ртуть-гематопорфирин натрий, ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан и так далее), ингибитор топоизомеразы II (например, собзоксан и так далее), вещество, вызывающее дифференцирование (например, ретиноид, группа витамина D и так далее), ингибитор ангиогенеза (например, талидомид, SU11248 и так далее), α-блокатор (например, тамсулозин гидрохлорид, нафтопидил, урапидил, альфузосин, теразосин, празосин, силодозин и так далее), ингибитор серин-треонин киназы, антагонист рецептор эндотелина (например, атразентан и так далее), ингибитор протеазомы (например, ортезомиб и так далее), ингибитор Hsp90 (например, 17-AAG и так далее), спиронолактон, миноксидил, 11α-гидроксипрогестерон, ингибитор резорбции кости/супрессор костного метастазирования (например, золендроновая кислота, алендроновая кислота, памидроновая кислота, этидроновая кислота, ибандроновая кислота, клодроновая кислота) и так далее.

Совместное применение соединения по настоящему изобретению и сопуствующего лекарственного средства демонстрирует следующие превосходные эффекты.

(1) Доза может быть снижена по сравнению с дозой в случае, когда соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство вводят отдельно.

(2) Лекарственное средство, сопутствующее введению соединения по настоящему изобретению, может быть выбрано в зависимости от состояния (легкое, тяжелое и так далее) пациента.

(3) Сопутствующее лекарственное средство, механизм действия которого отличается от механизма действия соединения по настоящему изобретению, может быть выбрано таким образом, чтобы продлить период лечения.

(4) Сопутствующее лекарственное средство, механизм действия которого отличается от механизма действия соединения по настоящему изобретению, может быть выбрано таким образом, чтобы обеспечить непрерывные терапевтические эффекты.

(5) Синергетический эффект может быть получен сопутствующим применением соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства.

Кроме того, соединение по настоящему изобретению может снизить показатели тестостерона до уровня, не оказывающего влияния, непосредственно после лекарственной терапии. Таким образом, когда сопутствующее лекарственное средство, такое как агонист LH-RH (например, гозерелин ацетат, бузерелин, лейпрорелин и так далее; предпочтительно лейпрорелин) используют в сочетании с соединением по настоящему изобретению, показатели тестостерона могут снижаться до уровня, не оказывающего влияния, непосредственно после лекарственной терапии с помощью соединения по настоящему изобретению. Кроме того, поскольку совместное применение сопутствующего лекарственного средства, такого как агонист LH-RH (например, гозерелин ацетат, бузерелин, лейпрорелин и так далее; предпочтительно лейпрорелин) и соединения по настоящему изобретению приводит к пролонгированному сохранению гормон-зависимого периода, оно может успешно быть использовано.

Совместное применение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в дальнейшем называется "комбинированный препарат по настоящему изобретению".

При использовании комбинированного препарата по настоящему изобретению, период дозирования соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается; соединение по настоящему изобретению или его фармацевтическая композиция и сопутствующее лекарственное средство или его фармацевтическая композиция могут вводиться субъекту или одновременно или с определенными временными интервалами. Доза сопутствующего лекарственного средства может изменяться в зависимости от клинически используемой дозы и может соответственно быть выбрана в зависимости от субъекта, которому вводят средство, способа введения, заболевания, сочетания и так далее.

Способ введения комбинированного препарата по настоящему изобретению не является конкретно ограниченным, однако достаточно, что соединение по настоящему изобретению используют в сочетании с сопутствующим лекарственным средством во время введения. Такой способ введения включает, например, (1) введение однократной лекарственной формы, полученной смешиванием соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства вместе одновременно, (2) совместное введение двух лекарственных форм, полученных отдельно от соединения по настоящему изобретению, и сопутствующего лекарственного средства тем же самым способом введения, (3) введение двух лекарственных форм, полученных отдельно от соединения по настоящему изобретению, и сопутствующего лекарственного средства в определенные промежутки времени тем же самым способом введения, (4) совместное введение двух лекарственных форм, полученных отдельно от соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства различными способами введения, (5) введение двух лекарственных форм, полученных отдельно от соединения по настоящему изобретению, и сопутствующего лекарственного средства в определенные промежутки времени (например, введение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в данном порядке, или введение в обратном порядке) различными путями введения и так далее.

Комбинированный препарат по настоящему изобретению является низко токсичным и таким образом может безопасно вводиться перорально или парентерально (например, местно, ректально, внутривенно и так далее) в виде фармацевтических препаратов, таких как таблетки (включая драже и покрытые оболочкой таблетки), порошкообразные лекарственные формы, гранулы, капсулы (включая мягкие капсулы), жидкие лекарственные формы, инъекции, суппозитории, лекарственные формы c замедленным высвобождением и так далее, которые получают смешиванием соединения по настоящему изобретению или (и) сопутствующего лекарственного средства, описанного выше, с фармацевтически приемлемыми носителями, широко известными способами. Инъецируемые лекарственные формы могут вводиться внутривенно, внутримышечно или подкожно в орган или непосредственно в очаг.

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы для получения комбинированного препарата по настоящему изобретению, включают различные органические или неорганические носители, обычно используемые в качестве материалов для фармацевтических препаратов. Эти вещества включают, например, наполнитель, смазывающее вещество, связующее вещество и разрыхляющее вещество в твердой лекарственной форме, растворитель, вещество, способствующее растворению, суспендирующее вещество, изотоническое вещество, буфер, болеутоляющие средство и так далее, в жидкой лекарственной форме. Кроме того, обычно применяемые добавки, такие как консервант, антиоксидант, краситель, подсластитель, адсорбент, увлажняющее вещество и так далее, могут соответственно быть использованы в подходящих количествах, если необходимо.

Примеры наполнителей включают: лактозу, сахарозу, D-маннитол, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу, светлую безводную кремниевую кислоту и так далее.

Примеры смазывающих веществ включают: стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную окись кремния и так далее.

Примеры связующих веществ включают: кристаллическую целлюлозу, сахарозу, D-маннитол, декстрин, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, крахмал, сахар, желатин, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия и так далее.

Примеры разрыхляющих средств включают: крахмал, карбоксиметилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу кальция, карбоксиметил крахмал натрия, L-гидроксипропилцеллюлозу и так далее.

Примеры растворителей включают: воду для инъекций, спирт, пропиленгликоль, макрогол, кунжутное масло, кукурузное масло, оливковое масло и так далее.

Примеры веществ, способствующих растворению, включают: полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, D-маннитол, бензил бензоат, этанол, трисаминометан, холестерин, триэтаноламин, натрий карбонат, натрий цитрат и так далее.

Примеры суспендирующих средств включают: поверхностно-активные вещества, такие как стеарилтриэтаноламин, лаурилсульфат натрия, лауриламинопропионат, лецитин, бензалконий хлорид, бензетоний хлорид, глицеринмоностеарат и так далее; гидрофильные полимеры, такие как поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и так далее.

Примеры изотонизирующих средств включают: глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия, глицерин, D-маннитол и так далее.

Примеры буферных веществ включают: буферные растворы фосфата, ацетата, карбоната, цитрата и так далее.

Примеры болеутоляющих средств включают: бензиловый спирт и так далее.

Примеры консервантов включают: п-гидроксибензоаты, хлорбутанол, бензиловый спирт, фенетиловый спирт, дегидроуксусную кислоту, сорбиновую кислоту и так далее.

Примеры антиоксидантов включают: сульфит, аскорбиновую кислоту, α-токоферол и так далее.

В комбинированном препарате по настоящему изобретению, соотношение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответственно выбрано в зависимости от субъекта, которому вводят препарат, способа введения, заболевания и так далее.

Например, количество соединения по настоящему изобретению, содержащегося в комбинированном препарате по настоящему изобретению, изменяется в зависимости от лекарственной формы препарата, но обычно составляет около от 0,01 до 100% по массе, предпочтительно около от 0,1 до 50% по массе и более предпочтительно около от 0,5 до 20% по массе от общей массы препарата.

Количество сопутствующего лекарственного средства, содержащегося в комбинированном препарате по настоящему изобретению, изменяется в зависимости от лекарственной формы препарата, но обычно составляет около от 0,01 до 100% по массе, предпочтительно около от 0,1 до 50% по массе и более предпочтительно около 0,5 до 20% по массе от общей массы препарата.

Количество добавок, таких как носитель и так далее, содержащихся в комбинированном препарате по настоящему изобретению, изменяется в зависимости от лекарственной формы препарата и обычно составляет около от 1 до 99,99% по массе, предпочтительно около от 10 до 90% по массе от общей массы препарата.

Эти количества могут быть одинаковыми также когда соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство получают раздельно, соответственно.

Эти препараты могут быть получены сами по себе широко известными обычно используемыми способами.

Например, соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство может быть представлено в виде инъецируемой лекарственной формы путем объединения с диспергирующим веществом (например, Tween 80 (производство Atlas Powder Company, USA), HCO 60 (производство Nikko Chemicals Co., Ltd), полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза, альгинат натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин и так далее), стабилизатором (например, аскорбиновая кислота, натрий пиросульфит), поверхностно-активным веществом (например, полисорбат 80, макрогол и так далее), солюбилизирующим веществом (например, глицерин, этанол и так далее), буферным веществом (например, фосфорная кислота или ее соль щелочного металла, лимонная кислота или ее соль щелочного металла и так далее), изотонизирующим веществом (например, хлорид натрия, хлорид калия, маннитол, сорбит, глюкоза и так далее), pH регулирующим веществом (например, соляная кислота, гидроксид натрия и так далее), консервантом (например, этил п-оксибензоат, бензойная кислота, метилпарабен, пропилпарабен, бензиловый спирт и так далее), солюбилизатором (например, концентрированный глицерин, меглумин и так далее), веществом, способствующим растворению (например, пропиленгликоль, сахароза и так далее), болеутоляющим средством (например, глюкоза, бензиловый спирт и так далее), для получения водной инъекции; или растворением, суспендированием или эмульгированием с растительным маслом, таким как оливковое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, кукурузное масло и так далее, веществом, способствующим растворению, таким как пропиленгликоль или тому подобное, для получения масляной инъекции.

Пероральная лекарственная форма может быть получена обычным способом добавления к соединению по настоящему изобретению или сопутствующему лекарственному средству, например, наполнителя (например, лактоза, сахароза, крахмал и так далее), разрыхляющего вещества (например, крахмал, карбонат кальция и так далее), связующего вещества (например, крахмал, гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и так далее), смазывающего вещества (например, тальк, стеарат магния, полиэтиленгликоль 6000 и так далее) и других добавок, прессованием полученной смеси и, если необходимо, нанесением покрытия на прессованный продукт с целью исправление вкуса, расщепления в кишечнике или замедленного высвобождения, широко известными per se способами. Средства для образования покрытия включают, например: гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, Prulonic F68, фталат ацетатцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат сукцината гидроксиметилцеллюлозы, эудрагит (производство Rohm Company, Germany, сополимер метакриловая кислота/акриловая кислота) и красители (например, оксид железа, диоксид титана). Пероральная лекарственная форма может представлять собой или лекарственную форму с быстрым высвобождением активного вещества или лекарственную форму с замедленным высвобождением активного вещества.

Например, в суппозитории, соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство представлено в виде масляной или водной, твердой, полутвердой или жидкой композиции, широко известными сами по себе способами. Масляные основы, используемые для описанной выше композиции, включают глицериды высших жирных кислот [например, масло какао, уитепсолы (производство Dynamite Nobel Company, Germany) и так далее], средние жирные кислоты [например, миглиолы (производство Dynamite Nobel Company, Germany) и так далее], растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло и так далее) и тому подобное. Водные основы включают, например, полиэтиленгликоли и пропиленгликоль. Основы для водных гелей включают, например, природный каучук, производные целлюлозы, виниловые полимеры, акриловые полимеры и так далее.

Примеры вышеуказанных лекарственных форм c замедленным высвобождением включают микрокапсулы c замедленным высвобождением и тому подобное.

Микрокапсулы с замедленным высвобождением активного вещества могут быть изготовлены и введены сами по себе широко известными способами, и, предпочтительно, изготовлены в виде, например, лекарственной формы c замедленным высвобождением, способом [2], представленным далее.

Предпочтительно, соединение по настоящему изобретению получают в виде лекарственной формы для перорального введения, такой как твердая лекарственная форма (например, порошкообразная лекарственная форма, гранулы, таблетки, капсулы) или в виде лекарственной формы для ректального введения, такой как суппозиторий и так далее. Лекарственная форма для перорального введения является особенно предпочтительной.

Сопутствующее лекарственное средство может быть получено в виде лекарственной формы, описанной выше, в зависимости от вида лекарственного средства.

Далее будут конкретно описаны [1] инъецируемый препарат на основе соединения по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и его получение, [2] препарат c замедленным высвобождением или с быстрым высвобождением соединения по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и его получение и [3] сублингвальные, буккальные или быстро перорально распадающиеся препараты соединения по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и его получение.

[1] Инъецируемый препарат и его получение

Инъецируемый препарат, полученный путем растворения соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства в воде, является предпочтительным. Инъецируемый препарат может содержать бензоат и/или салицилат.

Инъецируемый препарат получают растворением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и необязательно бензоата и/или салицилата в воде.

Примеры описанных выше бензоата и/или салицилата включают соль щелочного металла, такую как соли натрия и калия и так далее, соль щелочноземельного металла, такую как соли кальция и магния и так далее, соль аммония, соль меглумина, соль органической кислоты, такую как трометамол, и тому подобное.

Концентрация соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства в инъецируемом препарате составляет приблизительно от 0,05 до 50 масса/объем %, предпочтительно приблизительно от 0,3 до 20 масса/объем %. Концентрация бензоата и/или салицилата составляет от 0,5 до 50 масса/объем %, предпочтительно от 3 до 20 масса/объем %.

Далее, соответственно, в препарат добавляют добавки, обычно используемые в инъецируемом препарате, такие как стабилизатор (аскорбиновая кислота, пиросульфит натрия и так далее), поверхностно-активное вещество (полисорбат 80, макрогол и так далее), солюбилизирующее вещество (глицерин, этанол и так далее), буферное вещество (фосфорная кислота и ее соль щелочного металла, лимонная кислота и ее соль щелочного металла и так далее), изотоническое вещество (хлорид натрия, хлорид калия и так далее), диспергирующее вещество (гидроксипропилметилцеллюлоза, декстрин), pH регулирующее вещество (соляная кислота, гидроксид натрия и так далее), консервант (этил п-оксибензоат, бензойная кислота и так далее), солюбилизатор (концентрированный глицерин, меглумин и так далее), вещество, способствующее растворению (пропиленгликоль, сахароза и так далее), болеутоляющее средство (глюкоза, бензиловый спирт и так далее). Любую из этих добавок добавляют в количестве, обычно применяемом в инъецируемом препарате.

pH инъецируемого препарата доводят до величины 2-12, предпочтительно 2,5-8,0, добавлением pH регулирующего вещества.

Инъецируемый препарат получают растворением в воде как соединения по настоящему изобретению, или сопутствующего лекарственного средства, так и необязательно бензоата и/или салицилата, и, если необходимо, вышеуказанных добавок. Эти компоненты могут быть растворены в любом порядке, способом, аналогичным обычно применяемым для получения инъецируемого препарата.

Водный раствор для инъекций, предпочтительно, нагревают и используют в качестве инъецируемого препарата после стерилизации с помощью фильтрования или выдерживания в автоклаве, как при обычном способе получения инъецируемого препарата.

Водный инъецируемый препарат, предпочтительно, выдерживают в автоклаве, например, при температуре 100-121°C в течение 5-30 минут.

Кроме того, препарат может быть в виде раствора, которому придана антибактериальная активность для применения в качестве лекарственной формы для многократного приема при дробном дозировании.

[2] Препарат с замедленным высвобождением активного компонента или быстрого высвобождения активного компонента и его получение

Предпочтительный препарат c замедленным высвобождением содержит ядро, содержащее соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство, которое необязательно покрыто нерастворимым в воде веществом или набухаемым полимером. Например, предпочтительным является препарат для перорального введения c замедленным высвобождением, имеющий лекарственную форму для однократного приема в сутки.

Примеры нерастворимого в воде вещества, используемого в качестве образующего оболочку вещества, включают эфиры целлюлозы, такие как этилцеллюлоза, бутилцеллюлоза и так далее, сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат целлюлозы, пропионат целлюлозы и так далее, поливиниловые сложные эфиры, такие как поливинилацетат, поливинилбутират и так далее, полимеры акриловой кислоты, такие как сополимер акриловой кислоты/метакриловой кислоты, сополимер метилметакрилата, сополимер этоксиэтилметакрилата/циннамоэтилметакрилата / аминоалкилметакрилата, полиакриловая кислота, полиметакриловая кислота, сополимер алкиламида метакриловой кислоты, поли(метил метакрилат), полиметакрилат, сополимер аминоалкилметакрилата, поли(метакриловый ангидрид), сополимер глицидилметакрилата, в частности, серия Eudragits (Rohm & Pharma), такие как Eudragit RS-100, RL-100, RS-30D, RL-30D, RL-PO и RS-PO (сополимер этилакрилата / метилметакрилата / хлортриметилметакрилата / этиламмония) и Eudragit NE-30D (сополимер метилметакрилата/этилакрилата) и так далее, гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло (например, LUBRI WAX (Freund Industrial Co., Ltd) и так далее), воска, такие как карнаубский воск, глицериновый эфир жирной кислоты, парафин и так далее, полиглицериновые эфиры жирных кислот и так далее.

Набухаемый полимер представляет собой, предпочтительно, полимер, имеющий кислотную удаляемую группу и демонстрирующий pH-зависимое набухание, и предпочтительным является полимер, имеющий кислотную удаляемую группу, который меньше подвергается набуханию при кислом уровне pH среды, такой как в желудке, но интенсивно набухает при нейтральном уровне pH среды, такой как в тонком и толстом кишечнике.

Примеры такого полимера, содержащего кислотную удаляемую группу и демонстрирующий pH-зависимое набухание, включают поперечносшитый полимер полиакриловой кислоты, такой как карбомеры 934P, 940, 941, 974P, 980, 1342 и так далее, поликарбофил и поликарбофил кальция (все производства BF Goodrich Chemicals), Hivis Wakos 103, 104, 105 и 304 (все производства Wako Pure Chemical Industries, Ltd) и так далее.

Образующее покрытие вещество, используемое в препарате c замедленным высвобождением, может дополнительно содержать гидрофильное вещество.

Примеры гидрофильного вещества включают: полисахарид, который может иметь сульфатную группу, такой как пуллулан, декстрин, альгинаты щелочного металла и так далее, полисахарид, имеющий гидроксиалкильную группу или карбоксиалкильную группу, такой как гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия и так далее, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль и так далее.

Количество нерастворимого в воде вещества, содержащегося в образующем покрытие веществе препарата с замедленным высвобождением, составляет от около 30 до около 90% (масс/масс), предпочтительно от около 35 до около 80% (масс/масс), более предпочтительно от около 40 до около 75% (масс/масс), и содержание набухаемого полимера составляет от около 3 до около 30% (масс/масс), предпочтительно от около 3 до около 15% (масс/масс). Вещество, образующее покрытие, может дополнительно содержать гидрофильное вещество, и количество гидрофильного вещества, содержащегося в веществе, образующем покрытие, составляет около 50% (масс/масс) или меньше, предпочтительно от около 5 до около 40% (масс/масс), более предпочтительно от около 5 до около 35% (масс/масс). Используемый в настоящем изобретении символ % (масс/масс), указанный выше, применяется для обозначения % по массе от композиции вещества, образующего оболочку, являющийся остатком раствора вещества, образующего оболочку, после удаления любого растворителя (например, вода, низший спирт, такой как метанол, этанол и так далее).

Препарат с замедленным высвобождением готовят путем получения ядра, содержащего лекарственное средство, как иллюстрировано далее, затем покрывают полученное ядро раствором, образующим покрытие, полученным плавлением путем нагрева нерастворимого в воде вещества или набухаемого полимера, или растворением, или диспергированием такого вещества в растворителе.

I. Получение ядра, содержащего лекарственное средство

Форма ядра, содержащего лекарственное средство для покрытия веществом, образующим покрытие, (далее иногда называется просто ядро) конкретно не является ограниченной, однако предпочтительно получают определенную форму, такую как гранулы, мелкие гранулы, или тому подобное.

Когда ядро представляет собой гранулы или мелкие гранулы, они имеют средний размер, равный предпочтительно от около 150 до около 2000 мкм, более предпочтительно от около 500 до около 1400 мкм.

Ядро может быть получено обычным способом. Например, лекарственное средство смешивают с подходящим наполнителем, связующим веществом, разрыхляющим средством, смазывающим веществом, стабилизатором и так далее, затем подвергают мокрой грануляции методом экструзии, грануляции в псевдоожиженном слое или тому подобное.

Содержание лекарственного вещества в ядре составляет от около 0,5 до около 95% (масс/масс), предпочтительно от около 5,0 до около 80% (масс/масс), более предпочтительно от около 30 до около 70% (масс/масс).

Примеры наполнителя, содержащегося в ядре, включают сахарид, такой как сахароза, лактоза, маннитол, глюкоза и так далее, крахмал, кристаллическую целлюлозу, фосфат кальция, кукурузный крахмал и так далее. Среди прочих, кристаллическая целлюлоза и кукурузный крахмал являются предпочтительными.

Примеры используемого связующего вещества включают: поливиниловый спирт, гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, Pluronic F68, гуммиарабик, желатин, крахмал и так далее. Примеры разрыхляющего средства включают: карбоксиметилцеллюлозу кальция (ECG505), кросскармелозу натрия (Ac-Di-Sol), поперечносшитый поливинилпирролидон (кросповидон), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (L-HPC) и так далее. Среди прочих, гидроксипропилцеллюлоза, поливинилпирролидон и низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза являются предпочтительными. Примеры смазывающего вещества и антикоагулянта включают: тальк, стеарат магния и его неорганические соли, и примеры смазывающего вещества включают полиэтиленгликоль и так далее. Примеры стабилизатора включают кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее.

Кроме описанного выше способа, ядро можно получить, применяя другие способы, такие как гранулирование методом размалывания, способ нанесения покрытия в специальном котле, нанесение покрытия в псевдоожиженном слое и способ гранулирования плавлением, где лекарственное средство или смесь лекарственного средства с наполнителем, смазывающим веществом и так далее добавляют частями к частицам инертного носителя в качестве затравок для ядра путем распыления связующего вещества, растворенного в соответствующем растворителе, таком как вода, низший спирт (например, метанол, этанол и так далее) или тому подобное. Примеры частиц инертного носителя включают частицы, полученные из сахарозы, лактозы, крахмала, кристаллической целлюлозы и воска, и, предпочтительно, эти носители имеют средний размер частиц, равный от около 100 мкм до около 1500 мкм.

Для отделения лекарственного средства, содержащегося в ядре от образующего покрытие вещества, поверхность ядра может быть покрыта защитным веществом. Примеры защитного вещества включают описанное выше гидрофильное вещество и нерастворимое в воде вещество. Предпочтительное защитное вещество представляет собой полиэтиленгликоль или полисахарид, имеющий гидроксиалкильную группу или карбоксиалкильную группу, более предпочтительно, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Защитное вещество может содержать, в качестве стабилизатора, кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее, и смазывающее вещество, такое как тальк. При использовании защитного вещества, его наносимое количество составляет от около 1 до около 15% (масс/масс), предпочтительно от около 1 до около 10% (масс/масс), более предпочтительно от около 2 до около 8% (масс/масс) относительно массы ядра.

Защитное вещество может наноситься обычно применяемым способом покрытия и, конкретно, на ядро наносится защитное вещество распылением, используя способ нанесения покрытия в псевдоожиженном слое, способ нанесения покрытия в специальном котле и так далее.

II. Нанесение образующего покрытие вещества на ядро

На ядро, полученное в п.I выше, наносят раствор образующего покрытие вещества, полученного плавлением путем нагрева нерастворимого в воде вещества и pH-зависимого набухаемого полимера, описанного выше, и гидрофильного вещества, растворением или диспергированием их в растворителе для получения препарата c замедленным высвобождением активного вещества.

Примером способа нанесения раствора вещества, образующего оболочку, на ядро, является, например, нанесение покрытия распылением и так далее.

Соотношение в композиции нерастворимого в воде вещества, набухаемого полимера и гидрофильного вещества в растворе вещества, образующего покрытие, может быть соответственно выбрано из количеств соответствующих компонентов, содержащихся в покрытии.

Количество вещества, образующего оболочку, составляет от около 1 до около 90% (масс/масс), предпочтительно от около 5 до около 50% (масс/масс), более предпочтительно от около 5 до около 35% (масс/масс) от массы ядра (за исключением покрытия защитным веществом).

В качестве растворителя для раствора вещества, образующего оболочку, можно использовать воду и органический растворитель, самостоятельно или в виде их смеси. При использовании смеси, соотношение воды и органического растворителя (вода/органический растворитель: массовое соотношение) может изменяться в пределах от 1 до 100% и составлять предпочтительно от 1 до около 30%. Органический растворитель не является, в частности, ограниченным, поскольку он может растворять вещество, нерастворимое в воде, и примеры растворителя включают: низший спирт, такой как метиловый спирт, этиловый спирт, изопропиловый спирт, н-бутиловый спирт и так далее, низший алканон, такой как ацетон, ацетонитрил, хлороформ, метиленхлорид и так далее. В частности, низший спирт является предпочтительным, однако этиловый спирт и изопропиловый спирт являются более предпочтительными. Вода и смесь воды и органического растворителя используют предпочтительно в качестве растворителей для раствора вещества, образующего оболочку. В этом случае, раствору вещества, образующего оболочку, можно добавлять кислоту, такую как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота и так далее, если необходимо, с целью стабилизирования раствора вещества, образующего оболочку.

Для нанесения покрытия методом распыления, нанесение покрытия может быть выполнено обычно применяемым способом нанесения покрытия. Конкретно, на ядро распыляют раствор вещества, образующего покрытие, способом нанесение покрытия в псевдоожиженном слое, способом нанесения покрытия в специальном котле или тому подобным способом. На данном этапе может также быть добавлено смазывающее вещество, такое как тальк, оксид титана, стеарат магния, стеарат кальция, легкий кремниевый ангидрид и так далее, и пластификатор, такой как жирный сложный эфир глицерина, отвердевшее касторовое масло, триэтилцитрат, цетиловый спирт, стеариловый спирт и так далее.

После нанесения вещества, образующего оболочку, если необходимо, может также быть добавлено антистатическое средство, такое как тальк.

Препарат быстрого высвобождения активного компонента может быть жидким (раствор, суспензия, эмульсия и так далее) или твердым (частицы, пилюли, таблетки и так далее). Может быть использован пероральный препарат и парентеральный препарат, такой как инъецируемый препарат, и пероральный препарат является предпочтительным.

Помимо лекарственного средства, которое представляет собой активный ингредиент, препарат быстрого высвобождения может обычно содержать носитель, добавки и наполнитель (далее иногда называемые просто наполнителями), которые обычно используют в области фармацевтики. Фармацевтические наполнители не являются конкретно ограниченными, поскольку они представляют собой наполнители, обычно используемые в области фармацевтики. Примеры наполнителя для перорального твердого лекарственного средства включают лактозу, крахмал, кукурузный крахмал, кристаллическую целлюлозу (Avicel PH101, производство Asahi Kasei Corporation и так далее), порошкообразный сахар, гранулированный сахар, маннитол, легкий кремниевый ангидрид, карбонат магния, карбонат кальция, L-цистеин и так далее, однако кукурузный крахмал и маннитол являются предпочтительными. Любые из этих наполнителей могут быть использованы самостоятельно или в сочетании друг с другом. Количества наполнителей составляет, например, от около 4,5 до около 99,4 масса/масс %, предпочтительно от около 20 до около 98,5 масса/масс %, более предпочтительно от около 30 до около 97 масса/масс % от общей массы препарата быстрого высвобождения компонента. Содержание лекарственного средства в препарате быстрого высвобождения может соответственно быть в пределах от около 0,5% до около 95%, предпочтительно от около 1% до около 60% от общего количества препарата быстрого высвобождения активного компонента.

Когда препарат быстрого высвобождения активного компонента представляет собой твердый препарат для перорального применения, препарат содержит разрыхляющее средство, помимо компонентов, описанных выше. Примеры разрыхляющего средства включают: карбоксиметилцеллюлозу кальция (ECG505 производство GOTOKU CHEMICAL Co., Ltd), кросскармелозу натрия (например, Ac-Di-Sol производство Asahi Kasei Corporation), кросповидон (например, COLIDON CL производство фирмы BASF), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу (Shin-Etsu chemical Co., Ltd), карбоксиметил крахмал (MATSUTANI CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd), карбоксиметил крахмал натрия (EXORITAB производство KIMURA SANGYO), неполный α крахмал (PCS производство Asahi Kasei Corporation) и так далее. Например, может быть использовано разрыхляющее средство, которое разрушает гранулы путем поглощения воды или набуханием при контакте с водой, или образуя канал между активным компонентом, включающим ядро, и наполнителем. Любые из этих разрыхляющих средств могут быть использованы самостоятельно или в сочетании друг с другом. Количество используемого разрыхляющего средства может быть соответственно выбрано в зависимости от вида и количества используемого лекарственного средства или конкретного препарата, предназначенного для заданного выполнения высвобождения активного компонента. Например, количество составляет от около 0,05 до около 30 масса/масс %, предпочтительно от около 0,5 до около 15 масса/масс % от общей массы препарата быстрого высвобождения активного компонента.

Когда препарат быстрого высвобождения активного компонента представляет собой пероральный твердый препарат, пероральный твердый препарат необязательно может содержать добавки, обычно используемые в твердых препаратах, помимо компонентов, описанных выше. Примеры добавок включают: связующие вещества (например, сукроза, желатин, порошкообразный гуммиарабик, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, пулран, декстрин и так далее), смазывающие вещества (полиэтиленгликоль, стеарат магния, тальк, легкий кремниевый ангидрид (например, аэросил (NIPPON АЭРОСИЛ)), поверхностно-активные вещества (например, анионные поверхностно-активные вещества, такие как алкилсульфат натрия, неионные поверхностно-активные вещества, такие как жирный сложный эфир полиоксиэтилена, жирный сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана, полиоксиэтилен производные касторового масла и так далее), красители (например, смолистные красители, карамель, крокус, оксид титана, рибофлавины), если необходимо, модификаторы (например, подсластители, ароматизаторы и так далее), адсорбенты, консерванты, увлажняющие средства, антистатические средства и так далее. Кроме того, в качестве стабилизатора может также добавляться органическая кислота, такая как винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота или тому подобное.

В качестве связующего вещества, указанного выше, предпочтительно используют гидроксипропилцеллюлозу, полиэтиленгликоль и поливинилпирролидон и так далее.

Препарат быстрого высвобождения активного компонента может быть получен путем смешивания компонентов, описанных выше, и разминанием смеси, если необходимо, и затем формованием в соответствии с обычно применяемым способом получения фармацевтических препаратов. Указанное выше смешивание может быть выполнено обычным способом, например, перемешиванием, разминанием и так далее. Конкретно, в случае, когда препарат быстрого высвобождения активного компонента находится в виде частиц, препарат может быть получен смешиванием компонентов с помощью гранулятора вертикального типа, универсальной мешалкой (производство HATA IRON WORKS CO., LTD), аппаратом для гранулирования в пседоожиженном слое FD-5S (производство POWREX CORPORATION) или тому подное и затем гранулированием полученного путем влажной экструзии или гранулированием в пседоожиженном слое способом, аналогичным для получения ядра препарата c замедленным высвобождением, описанного выше.

Препарат с быстрым высвобождением активного компонента и препарат c замедленным высвобождением активного компонента, полученные таким образом, могут быть объединены в смесь как они есть или вместе с подходящими фармацевтическими наполнителями в фармацевтических препаратах отдельно, обычным способом получения соответствующих препаратов, для введения в сочетании друг с другом, одновременно или в определенные промежутки времени. Альтернативно, оба препарата могут быть объединены в смесь в однократной лекарственной форме для перорального введения (например, гранулы, мелкие гранулы, таблетки, капсулы) как они есть или вместе с соответсвующими фармацевтическими наполнителями. Также отдельная капсула для перорального введения может быть заполнена обоими препаратами в виде гранул или мелких гранул.

[3] Сублингвальное, буккальное или быстро распадающееся пероральное лекарственное средство и его получение

Сублингвальное, буккальное или быстро распадающееся пероральное лекарственное средство может быть в виде твердого препарата, такого как таблетка, или может быть в виде перорального мукозального пластыря (пленка) или пероральной распадающейся пленки.

Сублингвальное, буккальное или быстро распадающееся пероральное лекарственное средство представляет собой, предпочтительно, препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и наполнитель. Препарат может также содержать вспомогательные средства, такие как смазывающее вещество, изотоническое вещество, гидрофильный носитель, вододиспергируемый полимер, стабилизатор и так далее. Кроме того, с целью стимулирования всасывания и усиления биодоступности, препарат может также содержать β-циклодекстрин или производные β-циклодекстрина (например, гидроксипропил-β-циклодекстрин и так далее) и тому подобное.

Примеры вышеуказанного наполнителя включают лактозу, сахарозу, D-маннитол, крахмал, кристаллическую целлюлозу, легкий кремниевый ангидрид и так далее. Примеры смазывающего вещества включают: стеарат магния, стеарат кальция, тальк, коллоидную окись кремния и так далее, однако стеарат магния и коллоидный оксид кремния являются предпочтительными. Примеры изотонического вещества включают: хлорид натрия, глюкозу, фруктозу, маннитол, сорбит, лактозу, сахарозу, глицерин и мочевину, однако маннитол является особенно предпочтительным. В качестве гидрофильного носителя, присутствуют, например, набухающий гидрофильный носитель, такой как кристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, поперечносшитый поливинилпирролидон, легкий кремниевый ангидрид, кремниевая кислота, дикальций фосфат, карбонат кальция и так далее, и кристаллическая целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза и так далее) является предпочтительной. В качестве вододиспергируемого полимера могут быть использованы, например, смола (например, трагакантовая камедь, гуммиарабик, гуаровая камедь), альгинат (например, альгинат натрия), производные целлюлозы (например, метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза), желатин, водорастворимый крахмал, полиакриловая кислота (например, карбомер), полиметакриловая кислота, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, поликарбофил, аскорбат пальмитат соль и так далее, однако гидроксипропилметилцеллюлоза, полиакриловая кислота, альгинат, желатин, карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и полиэтиленгликоль являются предпочтительными. Гидроксипропилметилцеллюлоза является особенно предпочтительной. В качестве стабилизатора могут быть использованы, например, цистеин, тиосорбит, винная кислота, лимонная кислота, карбонат натрия, аскорбиновая кислота, глицин, сульфит натрия и так далее, однако лимонная кислота и аскорбиновая кислота являются особенно предпочтительными.

Сублингвальное, буккальное или быстро распадающееся пероральное лекарственное средство может быть получено смешиванием соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства и наполнителя как таковым известным способом. Кроме того, если желательно, могут также быть включены в смесь вспомогательные вещества, описанные выше, такие как смазывающее вещество, изотоническое вещество, гидрофильный носитель, вододиспергируемый полимер, стабилизатор, краситель, подсластитель, консервант и так далее. После смешивания описанных выше компонентов, одновременно или в определенные промежутки времени, смесь прессуют в таблетки для получения сублингвальных, буккальных или быстро распадающихся пероральных таблеток. Для получения соответствующей твердости, может быть использован растворитель, такой как вода, спирт и так далее, для увлажнения или смачивания компонентов перед или после таблетирования, с последующей сушкой.

При получении перорального мукозального пластыря (пленки), соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и вододиспергируемый полимер (предпочтительно, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), наполнитель и так далее, описанный выше, растворяют в растворителе, таком как вода и так далее, затем полученный раствор отливают в пленку. Кроме того, к препарату могут быть добавлены добавки, такие как пластификатор, стабилизатор, антиоксидант, консервант, краситель, буферное вещество, подсластители и так далее. К пленке, для придания соответствующей эластичности, может быть добавлен гликоль, такой как полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и так далее, и, для усиления адгезии пленки к пероральной мукозальной подкладке, может также быть добавлен биоадгезивный полимер (например, поликарбофил, карбопол). Полив может быть выполнен выливанием раствора на неадгезивную поверхность, распределением раствора по поверхности, используя устройство для нанесения покрытия, такое как ножевое устройство, с равномерной толщиной (предпочтительно, приблизительно от 10 до 1000 микрон), и затем сушкой раствора с образованием пленки. Полученную таким образом пленку сушат при комнатной температуре или при нагревании, затем режут на части, каждая из которых имеет желаемую площадь поверхности.

Предпочтительным быстро распадающимся лекарственным средством для перорального применения является, например, быстро проникающий препарат в виде твердого продукта, который содержит соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство и водорастворимый или диффузирующий в воде носитель, инертный к соединению по настоящему изобретению или сопутствующему лекарственному средству. Продукт образуют отгонкой растворителя из твердой композиции, содержащей раствор соединения по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство в соответствующем растворителе.

Помимо соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства композиция быстро распадающегося лекарственного средства для перорального применения может предпочтительно содержать образующее матрикс вещество и вторичные компоненты.

Примеры образующего матрикс вещества включают желатины, декстрины и животные или растительные белки сои, пшеницы, семян подорожника и так далее; смолистые вещества, такие как гуммиарабик, гуаровая камедь, агар, ксантановая смола и так далее; полисахариды; альгинаты; карбоксиметилцеллюлозы; каррагенаны; декстраны; пектины; синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидоны; вещества, полученные из комплексов желатин-гуммиарабик и так далее. Образующее матрикс вещество дополнительно включает сахариды, такие как маннитол, декстрозу, лактозу, галактозу, трегалозу и так далее; циклические сахариды, такие как циклодекстрины и так далее; неорганические соли, такие как фосфат натрия, хлорид натрия, силикат алюминия и так далее; аминокислоты, содержащие от 2 до 12 атомов углерода, такие как глицин, L-аланин, L-аспарагиновая кислота, L-глутаминовая кислота, L-гидроксипролин, L-изолейцин, L-лейцин, L-фенилаланин и так далее.

Одно или более образующих матрикс веществ могут быть введены в раствор или суспензию перед затвердеванием. Образующие матрикс вещества могут присутствовать в дополнение к поверхностно-активному веществу или могут присутствовать при отсутствии поверхностно-активного веществ. Образующие матрикс вещества служат не только для образования самого матрикса, но также способствуют поддержанию диффузии соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства в растворе или суспензии.

Композиция может содержать вспомогательный компонент, такой как консервант, антиоксидант, поверхностно-активное вещество, загуститель, краситель, pH регулирующее вещество, ароматизатор, подсластитель, вещество, исправляющее вкус, и так далее. Примеры подходящего красителя включают, например: красную, черную и желтую окись железа, FD & C красители, доступные от фирмы ERIS & EVERALD, такие как FD & C Blue № 2 и FD & C Red № 40 и так далее. Примеры подходящего ароматизатора включают: мятный, малиновый, лакричный, апельсиновый, лимонный, грейпфрутовый, карамельный, ванильный, вишневый, виноградный ароматизатор и их сочетания. Примеры соответствующего pH регулирующего вещества включают: лимонную кислоту, винную кислоту, фосфорную кислоту, соляную кислоту и малеиновую кислоту. Примеры подходящего подсластителя включают: аспартам, асульфам K и тауматин. Примеры подходящего исправляющего вкус вещества включают: бикарбонат натрия, ионообменные смолы, соединения включения циклодекстрина, адсорбенты и микроинкапсулированный апоморфин.

Обычно препарат содержит соединение по настоящему изобретению или сопутствующее лекарственное средство в количестве, равном от около 0,1 до около 50% по массе, предпочтительно от около 0,1 до около 30% по массе, и предпочтительно препарат (сублингвальная таблетка, буккальная и так далее, описанная выше) позволяет 90%, или более, соединения по настоящему изобретению или сопутствующему лекарственному средству растворяться (в воде) в течение от около 1 до около 60 минут, предпочтительно от около 1 минуты до около 15 минут, более предпочтительно от около 2 минут до около 5 минут, или представляет собой быстро распадающееся лекарственное средство для перорального применения, которое дезинтегрирует в течение от около 1 до около 60 секунд, предпочтительно от около 1 до около 30 секунд, более предпочтительно от около 1 до около 10 секунд, после помещения его в полость рта.

Количество указанного выше наполнителя составляет от около 10 до около 99% по массе, предпочтительно от около 30 до около 90% по массе от общей массы препарата. Количество β-циклодекстрина или производного β-циклодекстрина составляет от около 0 до около 30% по массе от общей массы препарата. Количество смазывающего вещества составляет от около 0,01 до около 10% по массе, предпочтительно от около 1 до около 5% по массе от общей массы препарата. Количество изотонического вещества составляет от около 0,1 до около 90% по массе, предпочтительно около 10 до около 70% по массе от общей массы препарата. Количество гидрофильного носителя составляет от около 0,1 до около 50% по массе, предпочтительно от около 10 до около 30% по массе от общей массы препарата. Количество вододиспергируемого полимера составляет от около 0,1 до около 30% по массе, предпочтительно от около 10 до около 25% по массе от общей массы препарата. Количество стабилизатора составляет от около 0,1 до около 10% по массе, предпочтительно от около 1 до около 5% по массе от общей массы препарата. Если необходимо, препарат, описанный выше, может дополнительно содержать добавки, такие как краситель, подсластитель, консервант и так далее.

Доза комбинированных препаратов по настоящему изобретению изменяется в зависимости от типа соединения по настоящему изобретению, возраста, массы тела, состояния, лекарственной формы, способа введения, периода дозирования и так далее.

Доза соединения по настоящему изобретению может изменяться в зависимости от субъекта, которому вводят соединение, его состояния, способа введения и так далее, и при пероральном введении, соединение обычно вводят пациенту (например, масса тела 60 кг), имеющему раковую опухоль, дневной дозой, составляющей от около 0,01 до около 100 мг, предпочтительно от около 0,1 до около 50 мг и более предпочтительно от около 0,1 до около 20 мг. При парентеральном введении, однократная доза соединения может изменяться в зависимости от субъекта, которому вводят соединение, его состояния, способа введения и так далее, и при инъецируемой лекарственной форме, предпочтительно для внутривенного введения, соединение пациенту (например, масса тела 60 кг), имеющему раковую опухоль, обычно вводят дневной дозой, составляющей от около 0,001 до около 30 мг, предпочтительно от около 0,01 до около 20 мг и более предпочтительно от около 0,01 до около 10 мг. Другим видам животных может вводиться соответствующая доза, пересчитанная на 60 кг массы. Конечно, доза может изменяться в зависимости от состояния больного, как описано выше; в этом случае, доза, меньшая, чем определенная выше доза, может быть достаточной или может быть использована более высокая доза, чем указанный выше предел.

Можно установить любой предел дозы для сопутствующего лекарственного средства, поскольку это не вызовет вредные побочные эффекты. Дневная доза сопутствующего лекарственного средства может изменяться в зависимости от тяжести заболевания, возраста, пола, массы тела и восприимчивости субъекта, периода дозирования и интервалов, особенностей, композиции, типа и активных компонентов фармацевтического препарата и так далее, и не является конкретно ограниченной. Например, при пероральном введении, доза составляет от около 0,001 до 2000 мг, предпочтительно от около 0,01 до 500 мг и более предпочтительно от около 0,1 до 100 мг препарата на кг массы тела млекопитающего; обычно эту дозу вводят, разделяя ее на 1-4 раза в день.

При введении фармацевтических препаратов по настоящему изобретению, их можно вводить последовательно. Альтернативно, сначала вводят сопутствующее лекарственное средство, а затем вводят соединение по настоящему изобретению или сначала вводят соединение по настоящему изобретению, а затем сопутствующее лекарственное средство. Когда их вводят с определенными интервалами времени, интервалы изменяются в зависимости от вводимого активного компонента, лекарственной формы и способа введения; например, когда сначала вводят сопутствующее лекарственное средство, соединение по настоящему изобретению можно вводить в течение от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения сопутствующего лекарственного средства. Когда вводят сначала соединение по настоящему изобретению, сопутствующее лекарственное средство можно вводить в течение от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения соединения по настоящему изобретению.

Предпочтительным способом введения является, например, пероральное введение около от 0,001 до 200 мг/кг сопутствующего лекарственного средства в виде лекарственного препарата для перорального введения и, через около 15 минут, парентеральное введение около от 0,005 до 0,5 мг/кг соединения по настоящему изобретению в виде препарата для парентерального введения в качестве дневной дозы.

В качестве метастинов используют, например, человеческий метастин, описанный в WO 00/24890, мышиный или крысиный метастин, описанный в WO 01/75104, и так далее.

Конкретные примеры человеческого метастина включают пептид, содержащий N-концевую 47-54 аминокислотную последовательность в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 и, состоящую из 8-54 аминокислотных остатков, и тому подобное.

"Пептид, содержащий N-концевую 47-54 аминокислотную последовательность в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1, и состоящую из 8-54 аминокислотных остатков" может быть любым пептидом, поскольку это пептид, содержащий N-концевую 47-54 аминокислотную последовательность в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1, и состоящую из 8-54 аминокислотных остатков, однако означает, что эти пептиды обладают по существу аналогичной физиологической активностью (например, активность рецепторного связывания, действие сигнальной трасдукции, действие, повышающее уровень сахара, действие, стимулирующее секрецию глюкагона в поджелудочной железе, действие, стимулирующее мочеобразование и так далее). Конкретно, используют (i) пептид, имеющий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:1, (ii) пептид, содержащий N-концевую 47-54 аминокислотную последовательность на C конце в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1, и состоящую из 8-15 аминокислотных остатков и так далее.

Более конкретно, используемый человеческий метастин включает (i) пептид, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 54 (1-54)), (ii) пептид, состоящий из N-концевой 40-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 15 (40-54); SEQ ID NO:15), (iii) пептид, состоящий из N-концевой 45-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 10 (45-54); SEQ ID NO:16), (iv) пептид, состоящий из N-концевой 46-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 9 (46-54); SEQ ID NO:17), (v) пептид, состоящий из N-концевой 47-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 8 (47-54); SEQ ID NO:18) и так далее.

В качестве мышиного метастина (A) используют, например, (i) пептид, содержащий N-концевую 134-141 аминокислотную последовательность в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:3, и состоящую из 8-52 аминокислотных остатков. Конкретные примеры используемого мышиного метастина (A) включают (i) пептид, состоящий из N-концевой 90-141 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:3, (ii) пептид, состоящий из N-концевой 132-141 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:3, (iii) пептид, состоящий из N-концевой 127-141 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:3, и тому подобное.

В качестве мышиного метастина (B), используют, например, (i) пептид, содержащий N-концевую 138-145 аминокислотную последовательность в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:5, и состоящий из 8-52 аминокислотных остатков. Конкретные примеры используемого мышиного метастина (B) включают пептид, состоящий из N-концевой 94-145 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:5, и тому подобное. В качестве метастина крысы, используют, например, (i) пептид, содержащий N-концевую 112-119 аминокислотную последовательность в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:7, и состоящий из 8-52 аминокислотных остатков. Конкретные примеры используемого крысиного метастина включают (i) пептид, состоящий из N-концевой 68-119 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:7, (ii) пептид, состоящий из N-концевой 110-119 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:7, (iii) пептид, состоящий из N-концевой 105-119 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:7, и тому подобное.

По всему описанию, метастины представлены в соответствии с обычным способом описания пептидов, то есть, N-конец (аминоконец) с левой стороны, а C-конец (карбоксил конец) с правой стороны. В пептиде, представленном SEQ ID NO:1, C-конец может представлять собой любую форму карбоксильной группы (-COOH), карбоксилата (-COO^-), амида (-CONH₂) и сложного эфира (-COOR). Здесь, примеры R в группе сложного эфира или алкиламида включают C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и так далее; C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопентил, циклогексил и так далее; C_6-12 арильную группу, такую как фенил, α-нафтил и так далее; C_7-14 аралкил, такой как фенил-C_1-2 алкильная группа, например, бензил, фенетил, бензгидрил и так далее, или α-нафтил-C_1-2 алкильную группу, такую как α-нафтилметил и так далее; пивалоилоксиметильную группу, которую широко используют в качестве сложного эфира для перорального применения, и тому подобное.

Далее, метастины включают пептиды, где аминогруппа на N-концевом метиониновом остатке защищена защитной группой (например, C_1-6 ацильная группа, такая как C_2-6 алканоильная группа, например, формильная группа, ацетильная группа и так далее); такие пептиды, где N-концевой участок расщепляется in vivo, и таким образом образованная глутамиловая группа подвергается пироглутаминированию; такие пептиды, где заместитель (например, -OH, -SH, аминогруппа, имидазольная группа, индольная группа, гуанидино группа и так далее), в боковой цепи аминокислоты в молекуле, защищен соответствующей защитной группой (например, C_1-6 ацильная группа, такая как C_2-6 алканоильная группау, например, формильная группа, ацетильная группа и так далее), или конъюгированные пептиды, такие как гликопептиды связанные с цепями сахара.

Для солей метастина по настоящему изобретению, предпочтительными являются соли физиологически приемлемых оснований (например, соли щелочного металла) или кислот (например, органические кислоты или неорганические кислоты) и так далее, особенно предпочтительными являются физиологически приемлемые соли добавления кислот. Примеры таких солей включают соли, например, неорганических кислот (например, соляная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота); соли органических кислот (например, уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота) и тому подобное.

В качестве кодирующей метастины ДНК используют, например, ДНК, кодирующую человеческий метастин, описанный в WO 00/24890, ДНК, кодирующую мышиный или крысиный метастин, описанный в WO 01/75104 и так далее.

Кодирующей метастины ДНК может быть любая геномная ДНК, библиотечная геномная ДНК, кДНК, полученная из клеток и тканей, описанных выше, библиотечная кДНК, полученная из клеток и тканей, описанных выше, и синтетическая ДНК. Используемым для библиотеки вектором может быть любой бактериофаг, плазмида, космида и фагемида. ДНК может также быть непосредственно амплифицирована полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (далее сокращенно RT-PCR), используя фракцию суммарной РНК или мРНК, полученную из клеток и тканей, описанных выше.

ДНК, кодирующей человеческий метастин, предшественником мышиного метастина (A), предшественником мышиного метастина (B) или предшественником крысиного метастина может быть любая ДНК, поскольку каждая представляет собой ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8, или ДНК, имеющую последовательность оснований, поддающуюся гибридизации до последовательности оснований, представленной любой последовательностью оснований, представленной SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 в крайне жестких условиях и кодирующая человеческий метастин, мышиный метастин (A), мышиный метастин (B) или крысиный метастин, описанный выше.

Конкретные примеры ДНК, поддающейся гибридизации до последовательности оснований, представленной любой из SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8 включают ДНК, содержащую последовательность оснований, имеющую по крайней мере около 70% степень гомологии, предпочтительно по крайней мере около 80% степень гомологии, более предпочтительно по крайней мере около 90% степень гомологии и наиболее предпочтительно по крайней мере около 95% степень гомологии, к последовательности оснований, представленной любой из SEQ ID NO:2, SEQ ID NO:4, SEQ ID NO:6 или SEQ ID NO:8.

Гомология в последовательности оснований может быть определена, используя алгоритм определения гомологии NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) при следующих условиях (ожидаемое значение = 10; пробелы допускаются; фильтрование = включено; совместимость = 1; несовместимость = -3).

Гибридизация может быть выполнена как таковыми широко известными способами или модификациями этих способов, например, в соответствии со способом, описанным в Molecular Cloning, 2nd (J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989). Может также быть использована коммерчески доступная библиотека в соответствии с инструкциями приложенного протокола производителя. Предпочтительно, гибридизация может быть выполнена в крайне жестких условиях.

Крайне жесткими условиями, используемыми здесь, являются, например, концентрация натрия, равная около 19-40 мМ, предпочтительно около 19-20 мМ при температуре, равной около 50-70°C, предпочтительно около 60-65°C. В частности, наиболее предпочтительными являются условия гибридизации при концентрации натрия, равной около 19 мМ при температуре, равной около 65°C.

Конкретно, в качестве ДНК, кодирующей человеческий метастин, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:2. Соответственно, для последовательности оснований, кодирующей человеческий метастин, состоящий из различных аминокислотных последовательностей, описанных выше, последовательность оснований, соответствующая каждой частичной аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1, может быть выбрана из последовательности оснований, представленной SEQ ID NO:2.

В качестве ДНК, кодирующей предшественника метастина мыши (A), содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:3, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:4, и тому подобное. Соответственно, для последовательности оснований, кодирующей предшественника метастина мыши (A), состоящего из различных аминокислотных последовательностей, описанных выше, последовательность оснований, соответствующая каждой из частичных аминокислотных последовательностей в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:3, может быть выбрана из последовательности оснований, представленной SEQ ID NO:4.

В качестве ДНК, кодирующей предшественника метастина мыши (B), содержащего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:5, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:6, и тому подобное. Соответственно, для последовательности оснований, кодирующей предшественника метастина мыши (B), содержащего различные аминокислотные последовательности, описанные выше, последовательность оснований, соответствующая каждой из неполных аминокислотных последовательностей в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:5, может быть выбрана из последовательности оснований, представленной SEQ ID NO:6.

В качестве ДНК, кодирующей метастин крысы, содержащий аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:7, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:8, и тому подобное. Соответственно, для последовательности оснований, кодирующей метастин мыши, состоящий из различных аминокислотных последовательностей, описанных выше, последовательность оснований, соответствующая каждой из частичных аминокислотных последовательностей в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:7, может быть выбрана из последовательности оснований, представленной SEQ ID NO:8.

Более конкретно, для пептида, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 54 (1-54)), используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:2 и так далее.

Для пептида, состоящего из N-концевой 40-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 15 (40-54); SEQ ID NO:15), используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:19 и так далее.

Для пептида, состоящего из N-концевой 45-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 10 (45-54); представленной SEQ ID NO:16), используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:20 и так далее.

Для пептида, состоящего из N-концевой 46-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 9 (46-54); представленной SEQ ID NO:17), используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:21 и так далее.

Для пептида, состоящего из N-концевой 47-54 аминокислотной последовательности в аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:1 (человеческий метастин 8 (47-54); представленной SEQ ID NO:18), используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:22 и так далее.

В качестве метастинового рецептора, его неполных пептидов или их солей, используют, например, человеческий метастиновый рецептор, его неполные пептиды или их соли, описанные в WO 00/24890, метастиновый рецептор человека, мыши или крысы, его неполные пептиды или их соли, описанные в WO 01/75104 и так далее.

Конкретно, в качестве метастинового рецептора используют белок, содержащий аналогичную или в значительной степени аналогичную аминокислотную последовательность в виде аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13 и так далее.

Аминокислотная последовательность, которая по существу является аналогичной аминокислотной последовательностью, как, например, аминокислотная последовательность, представленная SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, включает, например, аминокислотную последовательность, имеющую по крайней мере приблизительно 70% степень гомологии, предпочтительно по крайней мере приблизительно 80% степень гомологии, более предпочтительно по крайней мере приблизительно 90% степень гомологии и наиболее предпочтительно по крайней мере приблизительно 95% степень гомологии к аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13.

Гомология аминокислотных последовательностей может быть определена, используя алгоритм определения гомологии NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) в следующих условиях (ожидаемое значение = 10; пробелы допускаются; матрица = BLOSUM62; фильтрование = выключено).

В качестве белка, содержащего по существу аналогичную аминокислотную последовательность, например аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, предпочтительным является белок, имеющий по существу аналогичную аминокислотную последовательность, например аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, и имеющий активность единой природы, как активность белка, имеющего аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13 и так далее.

В качестве активности по существу единой природы имеется, например, активность лигандного связывания, активность сигнальной трансдукции и тому подобное. Термин "по существу единая природа" обозначает, что природа этих активностей является равноценной в смысле качества. Таким образом, активности, такие как активность лигандного связывания, активность сигнальной трансдукции и так далее, являются предпочтительно равноценными (например, около от 0,01 до 100 раз, предпочтительно около от 0,5 до 10 раз, более предпочтительно от 0,5 до 2 раз), но отличаются количественными параметрами, такими как уровень этих активностей, или, такими как молекулярная масса белка может присутствовать и быть допустимым.

Активности, такие как активность лигандного связывания, активность сигнальной трансдукции и так далее, могут быть протестированы per se широко известным способом с модификациями и могут быть определены в соответствии со способами определения лиганд или методами скрининга, описанными, например, в WO 00/24890 или WO 01/75104.

Примеры используемого метастинового рецептора включают белки, содержащие (i) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, в которой удалены по крайней мере 1 или 2 (предпочтительно около 1 до около 30, более предпочтительно от около 1 до около 10 и наиболее предпочтительно несколько (1 или 2)) аминокислот; (ii) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, к которой добавлены по крайней мере 1 или 2 (предпочтительно от около 1 до около 30, более предпочтительно от около 1 до около 10 и наиболее предпочтительно несколько (1 или 2)) аминокислот; (iii) аминокислотную последовательность, представленную SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, в которой по крайней мере 1 или 2 (предпочтительно около 1 до около 30, более предпочтительно от около 1 до около 10 и наиболее предпочтительно несколько (1 или 2)) аминокислот замещены другими аминокислотами; или (iv) комбинацию этих аминокислотных последовательностей; и тому подобное.

По всему описанию, метастиновые рецепторы представлены в соответствии с обычным способом описания пептидов, то есть N-конец (аминоконец) с левой стороны, а C-конец (карбоксильный конец) с правой стороны. В метастиновых рецепторах, включая метастиновый рецептор, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, C-конец может представлять собой любую форму карбоксильной группы (-COOH), карбоксилата (-COO-), амида (-CONH₂) и сложного эфира (-COOR). Здесь примеры R в группе сложного эфира включают C_1-6 алкильную группу, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил и так далее; C_3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопентил, циклогексил и так далее; C_6-12 арильную группу, такую как фенил, α-нафтил и так далее; C_7-14 аралкил, такой как фенил-C_1-2 алкильная группа, например, бензил, фенетил и так далее, или α-нафтил-C_1-2 алкильную группу, такую как α-нафтилметил и так далее; и пивалоилоксиметильную группу, которую широко используют в качестве сложного эфира для перорального применения, и тому подобное.

В случае, когда метастиновые рецепторы содержат карбоксильную группу (или карбоксилат) в положении ином, чем C-конец, карбоксильная группа может быть амидирована или этерифицирована, и такие амиды или сложные эфиры также включены в рецепторный белок по настоящему изобретению. В этом случае, используемая группа сложного эфира может быть такой же группой, как например C-концевые сложные эфиры, описанные выше.

Далее, метастиновые рецепторы включают рецепторы, где аминогруппа в N-концевом метиониновом остатке защищена защитной группой (например, C_1-6 ацильной группой, такой как C_2-6 алканоильная группа, например, формильная группа, ацетильная группа и так далее); рецепторы, где N-концевая область расщеплена in vivo и образованная таким образом глутамильная группа пироглутаминизирована; рецепторы, где заместитель (например, -OH, -SH, аминогруппа, имидазольная группа, индольная группа, гуанидиногруппа и так далее) на боковой цепи аминокислоты в молекуле защищен соответствующей защитной группой (например, C_1-6 ацильной группой, такой как C_2-6 алканоильная группа, например, формильная группа, ацетильная группа и так далее), или конъюгированные белки, такие как гликопротеины, связанные с цепями сахара.

Конкретные примеры метастиновых рецепторов включают человеческий метастиновый рецептор, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9, крысиный метастиновый рецептор, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:11, мышиный метастиновый рецептор, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:13 и так далее.

Неполные пептиды метастинового рецептора (далее иногда называются просто неполный пептид) могут быть любым пептидом, поскольку они представляют собой неполные пептиды метастинового рецептора, описанного выше; используют пептиды, как например, молекулы белка метастинового рецептора, которые являются участками, расположенными вне клеточной мембраны, и имеющие активность лигандного связывания.

Конкретно, неполный пептид метастинового рецептора, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9, SEQ ID NO:11 или SEQ ID NO:13, представляет собой пептид, содержащий участки, рассматриваемые как внеклеточные домены (гидрофильные домены) в гидрофобном plotting анализе. Также может быть использован пептид, частично содержащий гидрофобный домен. Кроме того, пептид может содержать каждый домен отдельно или множество доменов вместе.

В метастиновом рецепторе, предпочтительными неполными пептидами являются те, которые содержат по крайней мере 20 аминокислот, предпочтительно по крайней мере 50 и более предпочтительно по крайней мере 100 в аминокислотной последовательности, описанной выше, образующих метастиновый рецептор.

Неполный пептид может представлять собой пептид, имеющий аминокислотную последовательность, описанную выше, в котором по крайней мере 1 или 2 (предпочтительно от около 1 до около 10 и более предпочтительно несколько (1 или 2)) аминокислот удалены; к которому по крайней мере 1 или 2 (предпочтительно от около 1 до около 10 и более предпочтительно несколько (1 или 2)) аминокислот добавлены; или, в котором по крайней мере 1 или 2 (предпочтительно от около 1 до около 10 и более предпочтительно несколько (1 или 2)) аминокислот замещены другими аминокислотами. В неполном пептиде, C конец может представлять собой любую форму карбоксильной группы (-COOH), карбоксилата (-COO^-), амида (-CONH₂) и сложного эфира (-COOR), как например в метастиновом рецепторе, описанном выше.

Кроме того, неполные пептиды включают пептиды, где аминогруппа в N-концевом метиониновом остатке защищена защитной группой; пептиды, где N-концевая область расщеплена in vivo и образованная таким образом глутамильная группа пироглутаминирована; пептиды, где заместитель на боковой цепи аминокислоты в молекуле защищен соответствующей защитной группой, или конъюгированные пептиды, такие как гликопептиды, связанные с цепочками сахара, как, например, в метастиновых рецепторах, описанных выше.

Для солей метастинового рецептора или неполного пептида, предпочтительными являются соли физиологически приемлемых кислот, особеннно физиологически приемлемые соли добавления кислот. Примеры солей включают соли, например, неорганических кислот (например, соляная кислота, фосфорная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота); соли органических кислот (например, уксусная кислота, муравьиная кислота, пропионовая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, винная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота) и тому подобное.

В качестве ДНК, кодирующей метастиновый рецептор или его неполные пептиды, используют, например, ДНК, кодирующую человеческий метастиновый рецептор или его неполные пептиды, описанные в WO 00/24890, ДНК, кодирующую метастиновый рецептор мыши или крысы или его неполные пептиды, описанные в WO 01/75104 и так далее.

ДНК, кодирующая метастиновый рецептор или его неполные пептиды, может быть любой геномной ДНК, библиотечной геномной ДНК, кДНК, полученной из клеток и тканей, описанных выше, библиотечной кДНК, полученной из клеток и тканей, описанных выше, и синтетической ДНК. Используемым для библиотеки вектором может быть любой бактериофаг, плазмида, космида и фагемида. ДНК может также быть непосредственно амплифицирована полимеразной цепной реакцией с обратной транскриптазой (далее сокращенно RT-PCR), используя фракцию суммарной РНК или мРНК, полученную из клеток и тканей, описанных выше.

Конкретно, ДНК, кодирующей человеческий метастиновый рецептор, мышиный метастиновый рецептор или крысиный метастиновый рецептор, может быть любая ДНК, поскольку она представляет собой ДНК, содержащую каждую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:14, или ДНК, содержащую последовательность оснований, поддающуюся гибридизации до последовательности оснований, представленной SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:14, в крайне жестких условиях, и кодирующую рецептор, имеющий активность по существу единой природы (например, активность лигандного связывания, активность сигнальной трансдукции и так далее), как, например, активность человеческого метастинового рецептора, метастинового рецептора мыши или метастинового рецептора крысы, состоящего из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:14.

Примеры ДНК, поддающейся гибридизации до последовательности оснований, представленной любой из SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:14, включают ДНК, содержащую последовательность оснований, имеющую по крайней мере около 70% степень гомологии, предпочтительно по крайней мере около 80% степень гомологии, более предпочтительно по крайней мере около 90% степень гомологии и наиболее предпочтительно по крайней мере около 95% степень гомологии, к последовательности оснований, представленной любой из SEQ ID NO:10, SEQ ID NO:12 или SEQ ID NO:14.

Гомология в последовательности оснований может быть определена, используя алгоритм определения гомологии NCBI BLAST (National Center for Biotechnology Information Basic Local Alignment Search Tool) при следующих условиях (ожидаемое значение = 10; пробелы допускаются; фильтрование = включено; совместимость = 1; несовместимость = -3).

Гибридизация может быть выполнена per se широко известными способами или модификациями этих способов, например, в соответствии со способом, описанным в Molecular Cloning, 2nd (J. Sambrook et al., Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989) и так далее. Может также быть использована коммерчески доступная библиотека в соответствии с инструкциями, приложенного протокола производителя. Предпочтительно, гибридизация может быть выполнена в крайне жестких условиях.

Крайне жесткими условиями, используемыми здесь, являются, например, концентрация натрия, равная около 19-40 мМ, предпочтительно около 19-20 мМ при температуре, равной около 50-70°C, предпочтительно около 60-65°C. В частности, наиболее предпочтительными являются условия гибридизации при концентрации натрия, равной около 19 мМ, при температуре, равной около 65°C.

Более конкретно, в качестве ДНК, кодирующей человеческий метастиновый рецептор, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:9, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:10.

В качестве ДНК, кодирующей метастиновый рецептор крысы, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:11, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:12.

В качестве ДНК, кодирующей метастиновый рецептор мыши, состоящий из аминокислотной последовательности, представленной SEQ ID NO:13, используют ДНК, содержащую последовательность оснований, представленную SEQ ID NO:14.

Метастиновые рецепторы, их неполные пептиды или их соли и ДНК, кодирующая метастиновые рецепторы или их неполные пептиды, могут быть получены или произведены способами, описанными в WO 00/24890 или WO 01/75104.

Настоящее изобретение будет описано более подробно с помощью примеров, примеров композиции и тестовых примеров, однако не предполагается, что изобретение ими ограничивается и любая модификация может быть осуществлена без выхода за рамки объема настоящего изобретения.

В следующих примерах термин "комнатная температура" обычно обозначает температуру, равную от около 10°C до около 35°C. В процентном выражении, выход представлен в виде моль/моль% и используемый в хроматографии растворитель в виде об.%, и остальное в виде мас.%. В протонном спектре ЯМР, данные в отношении OH, NH протонов и так далее, которые являются широкими и неидентифицированными, не представлены.

Другие аббревиатуры, используемые в описании, имеют следующие значения.

Аббревиатура Описание 10Ψ,CSNH: C-концевой-CONH₂ в положении 10 замещен -CSNH₂. 1Ψ2,CH₂NH: -CONH- связь между 1- и 2-положениями замещена
-CH₂NH-связью. 2Ψ3,CH₂NH: -CONH- связь между 2- и 3-положениями замещена
-CH₂NH-связью. 3Ψ4,CH₂NH: -CONH- связь между 3- и 4-положениями замещена
-CH₂NH- связью. 4Ψ5,CH₂NH: -CONH- связь между 4- и 5-положениями замещена
-CH₂NH- связью. 6Ψ7,CSNH: -CONH- связь между 6- и 7-положениями замещена
-CSNH- связью. 6Ψ7,NHCO: -CONH- связь между 6- и 7-положениями замещена
-NHCO- связью. 6Ψ7,CH₂NH: -CONH- связь между 6- и 7-положениями замещена
-CH₂NH- связью. 6Ψ7,CH₂O: -CONH- связь между 6- и 7-положениями замещена
-CH₂O- связью. 7Ψ8,CH₂NH: -CONH- связь между 7- и 8-положениями замещена
-CH₂NH- связью. 8Ψ9,CH₂NH: -CONH- связь между 8- и 9-положениями замещена
-CH₂NH- связью. 9Ψ10,CH₂NH: -CONH- связь между 9- и 10-положениями замещена
-CH₂NH- связью. Aad: 2-аминоадипиновая кислота Abu: 2-аминобутановая кислота Abz(2): 2-аминобензойная кислота Abz(3): 3-аминобензойная кислота Ac: ацетил AcONB: N-ацетокси-5-нонборнен-2,3-дикарбоксимид Acp: 6-аминокапроновая кислота AcOEt: этилацетат AcOH: уксусная кислота Aib: α-аминоизобутановая кислота Ala(2-Qui): 2-хинолилаланин Ala(3-Bzt): 3-бензотиенилаланин Ala(cBu): циклобутилаланин Ala(cPr): циклопропилаланин Ala(Pip): (4-пиперидин-1-ил)аланин Alb: Альбиззин (2-амино-3-уреидопропионовая кислота) Ambz(4): 4-аминометилбензоил Arg(Ac): N^ω-ацетиларгинин Arg(Boc₂,Me): N^ω,ω'-бис-трет-бутоксикарбонил-N^ω-метиларгинин Arg(Et): N^ω-этиларгинин Arg(Me): N^ω-метиларгинин Arg(asyMe₂) или Arg(Me₂)asym: асимметричный-N^ω,ω-диметиларгинин Arg(symMe₂) или Arg(Me₂)sym: симметричный-N^ω,ω'-диметиларгинин Arg(NO₂): N^ω-нитроаргинин Arg(Pbf): N^ω-2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофурансульфониларгинин Arg(n-Pr): N^ω-пропиларгинин Arg(Tos): N^ω-тозиларгинин Asp(NHMe): N^ω-метиласпарагин Asp(NMe₂): N^ω,ω-диметиласпарагин Asp(NHPen): N^ω-пентиласпарагин Asp(NHcPr): N^ω-циклопропиласпарагин Asp(NHBzl): N^ω-бензиласпарагин AzaGly: азаглицин AzaPhe: азафенилаланин Aze(2): азетидин-2-карбоновая кислота β-Ala: β-аланин Boc: трет-бутоксикарбонил Boc₂O: ди-трет-бутилдикарбонат Br-Z: 2-бромбензилоксикарбонил Bu^t: трет-бутил Bzl: бензил CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол Cha: циклогексилаланин CIP: 2-хлор-1,3-диметилимимидазолий тетрафторборат Cit: цитруллин Clt смола: 2-хлортритиловая смола Cl-Z: 2-хлорбензилоксикарбонил Dab: 2,4-диаминобутановая кислота Dap: 2,3-диаминопропионовая кислота Dap(Ac): N^β-ацетил-β-диаминопропионовая кислота Dap(For): N^β-формил-β-диаминопропионовая кислота Dap(Gly): N^β-глицил-β-диаминопропионовая кислота Dap(GnGly): N^β-(N-гуанидиноглицил)-β-диаминопропионовая кислота DCM: дихлорметан DEA: диэтиламин DIEA: N,N-диизопропилэтиламин DIPCDI: 1,3-диизопропилкарбодиимид DMAP: 4-диметиламинопиридин ДМФ: N,N-диметилформамид EDC: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид EDT: 1,2-этандитиол Fmoc: 9-флуоренилметоксикарбонил For: формил γ-Abu: 4-аминобутановая кислота γ-MeLeu,Leu(Me): γ-метиллейцин GlyΨ((E)CH=CH)Leu: - CONH- между Gly и Leu замещена алкеном типа (E). GlyΨ(CH₂CH₂)Leu: -CONH- между Gly и Leu замещена -CH₂CH₂- связью. GlyΨ(CH₂S)Leu: -CONH- между Gly и Leu замещена -CH₂S- связью. Gn: гуанидино GuAmb: 4-гуанидинометилбензоил Har: гомоаргинин Har(Me): N^ω-метилгомоаргинин His(3Me): 3-метилгистидин π-метилгистидин HOAt: 1-гидрокси-7-азабензотриазол HOBt: 1-гидроксибензотриазол HOOBt: 3,4-дигидро-3-гидрокси-4-оксо-1,2,3-бензотриазин HONB: N-гидрокси-5-нонборнен-2,3-дикарбоксимид Hph: гомофенилаланин Hyp: транс-4-гидроксипролин Hyp(Bzl): O-бензил-транс-4-гидроксипролин IndPr: 3-(индол-3-ил)пропионил Izc: имидазолидин-2-карбоновая кислота Lys(Me₂): N^ε,ε-диметиллизин MBHA: п-метилбензгидриламин MeOH: метанол Mtt: 4-метилтритил N((CH₂)₃Gn)Gly: N-(3-гуанидинопропил)глицин Nal(1): 1-нафтилаланин Nal(2): 2-нафтилаланин Nar: нораргинин Nar(Me): N^ω-метилнораргинин Nle: норлейцин NMeAla: N^α-метилаланин NMeArg: N^α-метиларгинин NMeAsn: N^α-метиласпарагин NMeLeu: N^α-метиллейцин NMePhe: N^α-метилфенилаланин NMeSer: N^α-метилсерин NMeTrp: N^α-метилтриптофан NMeTyr: N^α-метилтирозин Nva: норвалин OBu^t: трет-бутокси Orn: орнитин Orn(Mtt): N^δ-(4-метилтритил)орнитин PAL: 5-(4-(9-флуоренилметоксикарбонил)аминометил-3,5-диметоксифенокси)валериановая кислота Pbf: 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил pGlu: пироглутаминовая кислота Phe(2Cl): 2-хлорфенилаланин Phe(2F): 2-фторфенилаланин Phe(3,4Cl₂): 3,4-дихлорфенилаланин Phe(3,4F₂): 3,4-дифторфенилаланин Phe(3CF₃): 3-трифторметилфенилаланин Phe(3Cl): 3-хлорфенилаланин Phe(3F): 3-фторфенилаланин Phe(4Cl): 4-хлорфенилаланин Phe(4CN): 4-цианофенилаланин Phe(4F): 4-фторфенилаланин Phe(4Gn): 4-гуанидинофенилаланин Phe(4NH₂): 4-аминофенилаланин Phe(4NO₂): 4-нитрофенилаланин Phe(4CN): 4-цианофенилаланин Phe(F₅): пентафторфенилаланин Phe(2Me): 2-метилфенилаланин Phe(3Me): 3-метилфенилаланин Phe(4Me): 4-метилфенилаланин PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly: -CONH- между Phe и AzaGly замещена -CH₂CH₂- связью. PheΨ((E)CH=CH)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена алкеном типа (E). PheΨ(CH₂CH₂)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена
-CH₂CH₂- связью. PheΨ(CH₂S)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена
-CH₂S- связью. PheΨ((R)CH(OH)-(E)CH=)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена -CH(OH)-CH- связью, -CH(OH)- фрагмент имеет (R) конфигурацию, и группа между атомом углерода в -CH- фрагменте и α атомом углерода в Gly представляет собой алкен типа (E). PheΨ((S)CH(OH)-(E)CH=)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена -CH(OH)-CH- связью, -CH(OH)- фрагмент имеет (S) конфигурацию, и группа между атом углерода в -CH- фрагменте и α атомом углерода в Gly представляет собой алкен типа (E). PheΨ((R)CH(OH)-CH₂)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена -CH(OH)-CH₂- связью, и
-CH(OH)- фрагмент имеет (R) конфигурацию. PheΨ((S)CH(OH)-CH₂)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена -CH(OH)-CH₂- связью, и
-CH(OH)- фрагмент имеет (S) конфигурацию. PheΨ(CH₂O)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена -CH₂O- связью. PheΨ(COCH₂)Gly: -CONH- связь между Phe и Gly замещена -COCH₂- связью. PheΨ(CSNH)-NH₂: C-концевой фенилаланиламид замещен фенилаланилтиоамидом. Phg: фенилглицин PhOH: фенол PhSMe: тиоанизол Pic(2): пипеколиновая кислота Pic(3): 3-пиперидинкарбоновая кислота Pip: пипеколиновая кислота Pro: пролин Pro(4F): транс-4-фторпролин Pro(4NH₂): цис-4-аминопролин Pya(2): 2-пиридилаланин Pya(3): 3-пиридилаланин Pya(4): 4-пиридилаланин PyAOP: (7-азабензотриазол-1-илокси)-трис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат PyBOP: (бензотриазол-1-илокси)-трис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат PyBrop: бром-трис(пирролидино)фосфоний гексафторфосфат Pzc(2): пиперазин-2-карбоновая кислота Sar: N-метилглицин Ser(Ac): O-ацетилсерин Ser(Me): O-метилсерин Thi: 2-тиенилаланин Thz: тиопролин Tic: 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоновая кислота TIS: триизопропилсилан Tle: трет-лейцин Tos: тозил Trp(For): Nⁱⁿ-формилтриптофан Trt: тритил Tyr(Me): O-метилтирозин Tyr(PO₃H₂): O-фосфотирозин TyrΨ(CH₂NH)Asn: -CONH- между Tyr и Asn замещена -CH₂NH- связью. ТФУ: трифторуксусная кислота TFE: трифторэтанол Z: бензилоксикарбонил

В описании и рисунках, где обозначения оснований и аминокислот указаны с помощью аббревиатур, они основаны на аббревиатурах в соответствии с Комиссией IUPAC-IUB по биохимической номенклатуре или принятыми в данной области обозначениями, примеры которых приведены далее. Аминокислоты, которые могут иметь оптический изомер, представлена в L форме, если не указано иное.

DNA: дезоксирибонуклеиновая кислота

кДНК: комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота

A: аденин

T: тимин

G: гуанин

C: цитозин

Y: тимин или цитозин

N: тимин, цитозин, аденин или гуанин

R: аденин или гуанин

M: цитозин или аденин

W: тимин или аденин

S: цитозин или гуанин

РНК: рибонуклеиновая кислота

мРНК: матричная рибонуклеиновая кислота

dATP: деоксиаденозин трифосфат

dTTP: деокситимидин трифосфат

dGTP: деоксигуанозин трифосфат

dCTP: деоксицитидин трифосфат

ATP: аденозин трифосфат

EDTA: этилендиаминтетрауксусная кислота

SDS: натрий додецил сульфат

ТФУ: трифторуксусная кислота

EIA: иммуноферментный анализ

Gly или G: глицин

Ala или A: аланин

Val или V: валин

Leu или L: лейцин

Ile или I: изолейцин

Ser или S: серин

Thr или T: треонин

Cys или C: цистеин

Met или M: метионин

Glu или E: глутаминовая кислота

Asp или D: аспарагиновая кислота

Lys или K: лизин

Arg или R: аргинин

His или H: гистидин

Phe или F: фенилаланин

Tyr или Y: тирозин

Trp или W: триптофан

Pro или P: пролин

Asn или N: аспарагин

Gln или Q: глутамин

pGlu: пироглутаминовая кислота

Идентификационные номера последовательностей в перечислении последовательностей в описании представляют следующую последовательность, соответственно.

[SEQ ID NO:1]

Представляет аминокислотную последовательность человеческого метастина (метастин).

[SEQ ID NO:2]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей человеческий метастин.

[SEQ ID NO:3]

Представляет аминокислотную последовательность предшественника метастина мыши (A).

[SEQ ID NO:4]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей предшественника метастина мыши (A), которая представляет собой последовательность оснований в плазмиде pCMV-mKiSS-1, укрывающейся в трансформанте Escherichia Coli DH10B/pCMV-mKiSS-1.

[SEQ ID NO:5]

Представляет аминокислотную последовательность предшественника метастина мыши (B).

[SEQ ID NO:6]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей предшественника метастина мыши (B), которая представляет собой последовательность оснований в плазмиде pCR2,1-mKiSS-1,4A, укрывающейся в трансформанте Escherichia Coli DH5α/pCR2,1-mKiSS-1,4A.

[SEQ ID NO:7]

Представляет аминокислотную последовательность предшественника метастина крысы.

[SEQ ID NO:8]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей предшественника метастина крысы.

[SEQ ID NO:9]

Представляет аминокислотную последовательность человеческого OT7T175 (метастиновый рецептор).

[SEQ ID NO:10]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей человеческий OT7T175 (метастиновый рецептор).

[SEQ ID NO:11]

Представляет аминокислотную последовательность OT7T175 крысы (метастиновый рецептор).

[SEQ ID NO:12]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей OT7T175 крысы (метастиновый рецептор).

[SEQ ID NO:13]

Представляет аминокислотную последовательность OT7T175 мыши (метастиновый рецептор).

[SEQ ID NO:14]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей OT7T175 мыши (метастиновый рецептор).

[SEQ ID NO:15]

Представляет аминокислотную последовательность человеческого метастина 15 (40-54).

[SEQ ID NO:16]

Представляет аминокислотную последовательность человеческого метастина 10 (45-54) (MS10).

[SEQ ID NO:17]

Представляет аминокислотную последовательность человеческого метастина 9 (46-54).

[SEQ ID NO:18]

Представляет аминокислотную последовательность человеческого метастина 8 (47-54).

[SEQ ID NO:19]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей человеческий метастин 15 (40-54).

[SEQ ID NO:20]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей человеческий метастин 10 (45-54).

[SEQ ID NO:21]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей человеческий метастин 9 (46-54).

[SEQ ID NO:22]

Представляет последовательность оснований ДНК, кодирующей человеческий метастин 8 (47-54)

Трансформант Escherichia Coli DH10B/pCMV-mKiSS-1 был депонирован с Января 24, 2000 в International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (the former Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science and Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), located at Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (postal code 305-8566), Japan, as the Accession Number FERM BP-7003 и с Декабря 16, 1999 в Institute for Fermentation (IFO), located at 2-17-85, Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, as the Accession Номер IFO 16348.

Трансформант Escherichia Coli DH5α/pCR2.1-mKiSS-1.4A был депонирован с Марта 6, 2000 в International Patent Organisms Depository, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (the former Ministry of International Trade and Industry, Agency of Industrial Science и Technology, National Institute of Bioscience and Human Technology (NIBH)), located at Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki (postal code 305-8566), Japan, as the Accession Номер FERM BP-7073 и since February 16, 2000 with Institute for Fermentation (IFO), located at 2-17-85 Juso-Honmachi, Yodogawa-ku, Osaka-shi, Osaka, Japan, as the Accession Номер IFO 16360.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 1

Получение N-метил-N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразола

В атмосфере азота, 720 мг 60% NaH в масле растворяли в 20 мл сухого ДМФ и к раствору при температуре 0°C добавляли 20 мл раствора в сухом ДМФ 5,59 г коммерчески доступного N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразола, затем перемешивали в течение 10 минут. После добавления 1,68 мл метилйодида, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После удаления растворителя путем отгонки, остаток растворяли в AcOEt и раствор промывали 1н. водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над Na₂SO₄, растворитель упаривали, и концентрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан = 1/4), используя силикагель 60 (200 мл) с получением 5,35 г (выход 91,6%) N-метил-N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 8,00 (ушир. с, 1H), 7,69 (ушир. с, 1H), 6,42 (дд, 1H, J = 2,7, 1,5 Гц), 3,25 (с, 3H), 1,53 (с, 9H), 1,30 (с, 9H)

Элементный анализ для C₁₅H₂₄N₄O₄

Вычислено: C, 55,54; H, 7,46; N, 17,27

Найдено: C, 55,36; H, 7,48; N, 17,06

Rf1: 0,64, Rf2: 0,79

Проявляющий растворитель для ТСХ:

Rf1 (этилацетат/н-гексан = 1/2), Rf2 (метанол/хлороформ = 2/98)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 26,7 мин.

Условия элюирования:

Колонка: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейный плотностный градиент элюирования с элюентами A/B = 100/0-20/80, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (40 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 2

Получение N-метил-N,N'-бис-Z-1-гуанилпиразола

В атмосфере аргона, 40 мг 60% NaH в масле растворяли в 5 мл сухого ДМФ и к раствору при температуре 0°C добавляли 5 мл сухого раствора ДМФ коммерчески доступного 380 мг N,N'-бис-Z-1-гуанилпиразола, затем перемешивали в течение 10 минут. После добавления 125 мкл метилйодида, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Затем растворитель отгоняли, остаток растворяли в AcOEt и раствор промывали 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и затем насыщенным водным раствором NaCl. После сушки над Na₂SO₄, растворитель упаривали с получением 393 мг сырого продукта. Сырой продукт, 170 мг, очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан = 1/4), используя силикагель 60 (75 мл), с получением 152 мг (выход 89,5%) N-метил-N,N'-бис-Z-1-гуанилпиразола.

¹H ЯМР (300 МГц, CDCl₃): δ 7,97 (ушир. с, 1H), 7,61 (d, 1H, J = 1,0 Гц), 7,37-7,32 (м, 4H), 7,29-7,26 (м, 4H), 7,16-7,13 (м, 2H), 6,36 (дд, 1H, J = 2,8, 1,6 Гц), 5,18 (с, 2H), 5,04 (с, 2H), 3,22 (с, 3H)

Элементный анализ для C₂₁H₂₀N₄O₄

Вычислено: C, 64,28; H, 5,14; N, 14,28

Найдено: C, 64,09; H, 5,24; N, 14,43

Rf1: 0,50, Rf2: 0,86

Проявляющий растворитель для ТСХ:

Rf1 (этилацетат/н-гексан = 1/2)

Rf2 (метанол/хлороформ = 2/98)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 28,9 мин.

Условия элюирования:

Колонка: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейный плотностный градиент элюирования с элюентами A/B = 100/0-20/80, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (40 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 1

(Синтез A): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 796)

После того как 5 г (0,4 ммоль/г) коммерчески доступного полимера Rink амид MBHA оставляли набухать в ДМФ, полимер обрабатывали 50 мл смеси 20% раствора пиперидина/ДМФ в течение 20 минут для удаления группы Fmoc. Полученную смолу промывали ДМФ и обрабатывали 4,213 г (8 ммоль) Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,272 мл (8 ммоль) DIPCDI и 16 мл (8 ммоль) 0,5M HOAt/раствор ДМФ при комнатной температуре в течение 90 минут, в результате чего вводили Trp(Boc) с получением полимера Fmoc-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Аналогичным способом вводили Orn(Mtt) с получением 2 ммоль полимера Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Затем полученный полимер промывали и оставляли набухать в DCM, добавляли 50 мл ТФУ/TIS/DCM (1/5/94), потом встряхивали в течение 10 минут и удаляли раствор фильтрованием. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока желтый оттенок, приобретаемый в результате наличия свободной группы Mtt в растворе ТФУ/TIS/DCM (1/5/94) не исчезает при добавлении раствора; таким образом удаляли группу Mtt. Полученный полимер Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink амид MBHA нейтрализовали раствором 5%-DIEA/DCM. После промывания DCM, к полимеру добавляли 25 мл DCM-TFE (4:1) и 1,946 г (6 ммоль) N-метил-N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразола, полученного в ссылочном примере 1. Для доведения pH полученного раствора до величины, равной 10, к смеси добавляли DIEA. Раствор встряхивали в течение 15 часов с получением 6,195 г полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Способом, описанным выше, в полученный полимер вводили Fmoc-Leu. В полученном полимере Fmoc-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA, 859 мг (0,25 ммоль) полимера использовали в качестве исходного вещества, которое воздействовало на ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt 0,25 ммоль протокол) для введения Gly, Phe, Thr(Bu^t), Asn(Trt), Hyp(Bu^t) и D-Tyr(Bu^t), в данном порядке. Таким образом получали полимер H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Затем полимер обрабатывали в течение 20 минут в ДМФ 94,4 мкл (1 ммоль) Ac₂O и 174,2 мкл (1 ммоль) DIEA для ацетилирования N-конца с получением полимера Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. К полученному полимеру добавляли 6 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), затем перемешивали в течение 90 минут. В реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир, полученный осадок центрифугировали и затем супернатант удаляли. Эту процедуру повторяли дважды. После промывания остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и полимер удаляли фильтрованием. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 74/26-64/36 при скорости потока 15 мл/мин, используя: элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали. Полученный белый порошок, 114,6 мг, растворяли в 100 мл воды и к раствору добавляли 390 мкл ионообменной смолы BioRAD AG1 × 8 AcO^-, затем перемешивали в течение одного часа. Смолу удаляли фильтрованием через вату из оксида кремния, вновь добавляли аналогичное количество смол и смесь перемешивали в течение одного часа. Раствор фильтровали через мембранный фильтр для удаления смолы и лиофилизировали с получением 93,4 мг белого порошка в виде ацетата.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1224,6 (вычисл. 1224,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 11,8 мин.

Условия элюирования:

Колонка: YMC ODS-AM301 (4,6 × 100 мм)

Элюент: линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Аминокислотный анализ (20% соляная кислота, содержащая 4% тиогликолевую кислоту, 110°C, гидролиз в течение 24 часов; цифры в скобках представляют теоретические величины): Asp 0,98 (1); Thr 0,95 (1); Gly 0,99 (1); Leu 0,99 (1); Tyr 0,98 (1); Phe 1,00 (1)

ПРИМЕР 2

(Синтез B): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂O)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 834)

После растворения 1,80 г Z-Phe в 20 мл MeOH, добавляли при температуре 0°C 73 мг DMAP, 1,38 г WSCD HCl, затем перемешивали при температуре 4°C в течение 12 часов. Растворитель упаривали и концентрат растворяли в AcOEt, затем промывали 1 н. водным HCl, насыщенным водным HCO₃, и насыщенным водным NaCl. После сушки над Na₂SO₄, растворитель упаривали с получением Z-Phe-OMe в виде масла. После растворения в 20 мл сухого ТГФ, добавляли 196 мг LiBH₄ и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Растворитель упаривали и концентрат растворяли в AcOEt, остаток промывали 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным NaHCO₃, и насыщенным водным NaCl. После сушки над Na₂SO₄, растворитель упаривали и добавляли смесь диэтиловый эфир - петролейный эфир с получением 1,45 г (выход 85%) Z-Phe-ола в виде осадка. После того как в 10 мл сухого ТГФ суспендировали 60 мг 60% NaH, добавляли, при температуре 0°C, 285 мг Z-Phe-ола, 264 мг 18-краун-6 и 1,48 мл трет-бутил бромацетата. В процессе нагревания до комнатной температуры, смесь перемешивали в течение 15 часов.

После того как растворитель удаляли путем отгонки при пониженном давлении, остаток растворяли в AcOEt и затем промывали 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным водным NaCl. После сушки над Na₂SO₄, растворитель упаривали и концентрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии с получением 217 мг (выход 54%) Z-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t в виде масла. После того как 160 мг Z-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t растворяли в 20 мл MeOH, добавляли 10% Pd-C, затем подвергали каталитическому гидрированию в течение 3 часов в токе водорода. Катализатор удаляли фильтрованием и растворитель упаривали досуха. Остаток растворяли в 15 мл DCM и добавляли 114 мг Fmoc-Cl и 139 мкл DIEA. Смесь перемешивали в течение 12 часов. После того как растворитель удаляли путем отгонки, остаток растворяли в AcOEt и раствор промывали 1 н. водным раствором HCl, насыщенным водным NaHCO₃ и насыщенным водным NaCl. После сушки над Na₂SO₄, растворитель упаривали и концентрат очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии. Добавляли смесь диэтиловый эфир-петролейный эфир с получением 150 мг (выход 77%) Fmoc-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t в виде осадка. Добавляли полимер Fmoc-Leu-Arg(Me, Boc₂)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA, 86 мг (25 мкмоль), полученный в примере 1, 32 мг Fmoc-PheΨ(CH₂O)Gly-OH (полученного обработкой Fmoc-PheΨ(CH₂O)Gly-OBu^t 50% ТФУ/DCM в течение одного часа), 200 мкл 0,5M HOAt/ДМФ, 52 мг PyBrop и 53 мкл DIEA и смесь встряхивали в течение 24 часов. Смолу промывали и добавляли 5 мл 20% пиперидин/ДМФ, затем встряхивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После того как смолу промывали, последовательно вводили Thr(Bu^t), Asn(Trt), Hyp(Bu^t) и D-Tyr(Bu^t) в данном порядке на оборудовании ABI 433A (Fmoc/DCC/HOBt 0,25 ммоль протокол) последовательно с получением полимера H-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Затем смолу обрабатывали в ДМФ с 9,4 мкл (0,1 ммоль) Ac₂O и 17,4 мкл (0,1 ммоль) DIEA в течение 20 минут для ацетилирования N-конца с получением полимера Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-PheΨ(CH₂O)Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. К полученному полимеру добавляли 1 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) и смесь перемешивали в течение 90 минут. В реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка. Для промывания, процедуру центрифугирования с удалением супернатанта повторяли дважды. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты. После того как смолу удаляли фильтрованием, выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 75/25-65/35 при скорости потока 15 мл/мин, используя: элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали. Полученный порошок белого цвета, 2,5 мг, растворяли в 100 мл воды и добавляли 10 мкл ионообменной смолы BioRAD AG1 × 8 AcO-форма. Смесь перемешивали в течение часа. Для удаления смолы, раствор фильтровали через мембранный фильтр и лиофилизировали с получением 2,0 мг белого порошка в виде ацетата.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1211,3 (вычислено 1211,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 19,4 мин.

Условия элюирования:

Колонка: Wakosil-II 5C18 HG (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 100/0-0/50, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 3

(Синтез C): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂CH₂)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 850)

После того как 4,44 г коммерчески доступного полимера (0,45 ммоль/г) Rink амид MBHA оставляли набухать в ДМФ, для удаления Fmoc группы, полимер обрабатывали 50 мл 20% пиперидин/ДМФ в течение 20 минут. Полученный полимер промывали ДМФ и обрабатывали в ДМФ с 4,21 г (8 ммоль) Fmoc-Trp(Boc)-OH, 1,27 мл (8 ммоль) DIPCDI и 1,31 г (8 ммоль) HOOBt при комнатной температуре в течение 90 минут, в результатет чего вводили Trp(Boc) с получением полимера Fmoc-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Аналогичным способом вводили Orn(Mtt) с получением 2 ммоль полимера Fmoc-Orn(Mtt)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После того как полученный полимер промывали и вспучивали в толуоле, добавляли 30 мл ТФУ/TIS/TFE/толуол (1/5/47/47), затем встряхивали в течение 30 минут и удаляли раствор фильтрованием. Эту процедуру повторяли до тех пор, пока желтый оттенок, приобретаемый в результате наличия свободной группы Mtt в растворе ТФУ/TIS/TFE/толуол (1/5/47/47), не исчезнет при добавлении раствора; в результате чего удалялили Mtt группу. Полученный полимер Fmoc-Orn-Trp(Boc)-Rink амид MBHA нейтрализовали раствором 5%-DIEA/толуол. После промывания толуолом, к полимеру добавляли 15 мл толуол-TFE (4:1) и 1,95 г (6 ммоль) N-метил-N,N'-бис-Boc-1-гуанилпиразола, полученного в ссылочном примере 1. Для доведения pH раствора до величины, равной 10, к смеси добавляли DIEA. Раствор встряхивали в течение 15 часов с получением полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA (2 ммоль). После сушки полученного полимера в MeOH, отмеряли 0,03 ммоль и вновь вспучивали в ДМФ. Leu вводили аналогичным способом, описанным выше, с получением 0,03 ммоль полимера Fmoc-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После снятия защитной группы с Fmoc в 20% растворе пиперидин/ДМФ, полимер обрабатывали в ДМФ с 51,5 мг (0,12 ммоль) Fmoc-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-OH, полученным в ссылочном примере 3, 19,1 мкл (0,12 ммоль) DIPCDI и 240 мкл 0,5 M раствора HOAt/ДМФ при комнатной температуре в течение 150 минут. Полимер промывали ДМФ и затем обрабатывали 10,9 мкл (0,12 ммоль) Ac₂O и 20,9 мкл (0,12 ммоль) DIEA для кэппирования оставшихся аминогрупп. Затем полимер встряхивали в течение ночи в 2 мл раствора ДМФ of Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH (0,06 ммоль), синтезированного обычным способом жидкофазного процесса, 31,2 мг (0,06 ммоль) PyAOP, 120 мкл (0,06 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 10,5 мкл (0,06 ммоль) DIEA с получением полимера Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После сушки, к полимеру добавляли 1,5 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) и перемешивали в течение 90 минут.

К каждому реакционному раствору добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и потом центрифугировали, супернатант удаляли; эту процедуру повторяли дважды для промывания. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления полимера. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 71,5/28,5-61,5/38,5 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 5,5 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1209,7 (вычисл. 1209,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 12,2 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ССЫЛОЧНЫЙ ПРИМЕР 3

Синтез Fmoc-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-OH

После того как в 10 мл AcOEt растворяли 97,4 мг (0,269 ммоль) Boc-Phe-Ψ[(E)CH=CH]-Gly-OBu^t, который представляет собой соединение, описанное в литературе, добавляли 10 мг 10% Pd/C и смесь перемешивали в токе газообразного водорода при комнатной температуре в течение 4 часов. Pd катализатор удаляли фильтрованием через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в 4 мл ТФУ и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТФУ отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в 2,25 мл смеси ацетонитрил:H₂O (2:1). При охлаждении льдом, последовательно по каплям добавляли раствор в ацетонитриле (3 мл) 236 мкл (1,69 ммоль) TEA и 95,1 мг (0,282 ммоль) Fmoc-OSu и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. После добавления 20 мл 0,1 н. водного раствора HCl, все экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали дважды 0,1н. водным раствором HCl и затем сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, продукт очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (этилацетат/н-гексан = 3/2), используя Wakosil C-300 с получением 118 мг (количественный) Fmoc-Phe-Ψ(CH₂CH₂)-Gly-OH.

ПРИМЕР 4

(Синтез D): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(COCH₂)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 851)

Используя в качестве исходного вещества Boc-Phe-Ψ(COCH₂)-Gly-OBu^t, которое является известным из литературы соединением, Fmoc-Phe-Ψ(COCH₂)-Gly-OH, синтезированный в соответствии со способом, описанным в ссылочном примере 3 в качестве сырого вещества, обрабатывали способом, аналогичным описанному в ссылочном примере 3 с получением полимера Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-Ψ(COCH₂)-Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После сушки полимера, добавляли 1,5 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS (80/5/5/5/5) и смесь перемешивали в течение 90 минут. В каждый реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования супернатант удаляли; для промывания эту процедуру повторяли дважды. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления смолы. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 72,5/27,5-62,5/37,5 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 4,0 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1224,2 (вычисл. 1223,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 11,8 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 5

(Синтез E): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH₂NH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 854)

Fmoc-Gly-OH, 1 г (3,36 ммоль), 361,0 мг (3,70 ммоль) CH₃ONHCH₃ и 447,3 мг (3,53 ммоль) HOBt растворяли в ДМФ. При охлаждении льдом, к раствору добавляли 677 мг (3,53 ммоль) WSCI.HCl и 1,94 мл (11,1 ммоль) DIEA, затем перемешивали в течение ночи. После упаривания реакционного раствора, добавляли 10% водный раствор лимонной кислоты и осажденное твердое вещество экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, 5% водным раствором NaHCO₃ и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным Na₂SO₄. Маслянистый Fmoc-Gly-N(CH₃)OCH₃ продукт, полученный концентрированием растворителя, растворяли в ТГФ. При охлаждении льдом, в течение 15 минут небольшими частями к раствору добавляли 332 мг (0,726 ммоль) LiAlH₄. После перемешивания при температуре 0°C в течение 30 минут, в реакционный раствор добавляли 150 мл диэтилового эфира и 150 мл 20% водный раствор лимонной кислоты последовательно, который затем интенсивно перемешивали в течение часа. Органические слои собирали и водный слой вновь экстрагировали 150 мл диэтилового эфира. Объединенный органический слой промывали последовательно 5% водным раствором NaHCO₃, водой, 10% водным раствором лимонной кислоты, водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным Na₂SO₄. Полученный органический слой упаривали с получением Fmoc-Gly-al в виде маслянистого вещества.

После удаления N-концевой Fmoc группы в (0,291 ммоль/г) 171,8 мг (0,05 ммоль) полимера Fmoc-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA, добавляли 56,2 мг (0,2 ммоль) Fmoc-Gly-al, растворенного в ДМФ, и 50 мкл AcOH и смесь перемешивали в течение 10 минут. Затем добавляли 12,3 мг (0,2 ммоль) NaBH₃CN и смесь перемешивали в течение ночи. Процесс реакции контролировали с помощью теста Кайзера и был определен как недостаточный. Вновь выполняли связывание. После завершения реакции, кэппирование невступивших во взаимодействие аминогрупп и защита восстанавливающих аминофрагментов были выполнены обработкой 107,7 мг (0,5 ммоль) Boc-OSu и 87,1 мкл (0,5 ммоль) DIEA. В полученный полимер вводили Phe, Thr(Bu^t), Asn(Trt), Hyp(Bu^t) и D-Tyr(Bu^t), используя пептидный синтезатор ABI. Затем N-концевую аминогруппу обрабатывали 9,5 мкл (0,1 ммоль) Ac₂O и 17,4 мкл (0,1 ммоль) DIEA в ДМФ в течение 20 минут для ацетилирования. Затем полимер промывали и сушили с получением 162,3 мг полимера Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂NH)Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После сушки полимера, добавляли 1 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) и смесь перемешивали в течение 90 минут. В каждый реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования супернатант удаляли; эту процедуру повторяли дважды для промывания. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления полимера. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 77/23-67/33 при скорости потока, равной 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку Daisopak-SP100-5-ODS-P 2 × 25 см, 120A (20 × 250 мм). Продукт, содержащий фракции, собирали и лиофилизировали с получением 0,6 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1210,6 (вычисл. 1210,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 10,9 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 6

(Синтез F): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ[(S)CHOH-CH₂]Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 857)

10% Pd/C (3 мг) добавляли к раствору MeOH (3 мл) соединения 858 (1,02 мг), синтезированного способом, описанным в примере 3. После перемешивания в токе газообразного водорода в течение 6 часов, смесь осаждали в течение ночи в атмосфере водорода. После удаления Pd/C фильтрованием, выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 72/28-62/38 при скорости потока, равной 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 0,3 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1226,2 (вычисл. 1225,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 11,9 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 7

(Синтез G): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 892)

HCl.H-Ser-OMe, 3,5 г (22,6 ммоль), суспендировали в (40 мл) хлороформе. При охлаждении льдом, последовательно добавляли DIEA (8,7 мл, 49,7 ммоль) и Pbf-Cl (5,86 г, 20,3 ммоль) и перемешивали в течение ночи при постепенном повышении температуры до комнатной. После того как взаимодействие останавливали добавлением водного раствора насыщенной лимонной кислоты, хлороформ отгоняли при пониженном давлении и все экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt:н-гексан = 1:1 с получением Pbf-Ser-OMe (6,94 г, 82,7%).

В атмосфере аргона при охлаждении льдом, 923 мкл (2,03 ммоль) толуольного раствора 2,2 M диэтил азодикарбоксилата добавляли к раствору 500 мг (1,35 ммоль) Pbf-Ser-OMe, 522 мг (2,03 ммоль) PPh₃ в ТГФ (20 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем ТГФ отгоняли при пониженном давлении. Выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt: н-гексан = 1:1 с получением 481 мг азиридин метилового сложного эфира (количественный).

В атмосфере аргона, 429 мкл (0,644 ммоль) толуольного раствора 1,5 M DIBAL-H по каплям добавляли к толуольному (10 мл) раствору метилового сложного эфира азиридина (198 мг, 0,56 ммоль) при температуре -78°C. После перемешивания в течение 20 минут при той же температуре, взаимодействие останавливали 0,1 н. водным раствором HCl. Все экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой промывали последовательно 0,1 н. водным раствором HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным MgSO₄, реакционную смесь упаривали при пониженном давлении с получением альдегида в виде маслянистого вещества. В то же время 146 мкл (0,84 ммоль) DIEA и 197 мкл (0,84 ммоль) (EtO)₂P(O)CH₂CO₂Bu^t последовательно добавляли при охлаждении льдом к суспензии 35,6 мг (0,84 ммоль) безводного LiCl в ацетонитриле (2 мл). Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут и затем по каплям добавляли ацетонитрильный (4 мл) раствор альдегида, полученный выше, потом перемешивали при температуре 0°C в течение 3 часов. После того как экстрагировали AcOEt, органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным MgSO₄. Смесь упаривали при пониженном давлении и концентрат перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением 86,5 мг целевого эноата азиридина. Маточный раствор упаривали при пониженном давлении и подвергали флэш-хроматографии, используя AcOEt: н-гексан = 1:19 с получением еще 82,4 мг целевого азиридин эноата (общий выход: 71,5%).

В атмосфере аргона, к безводному ТГФ (6 мл) раствору 284 мг (3,17 ммоль) CuCN и 269 мг (6,34 ммоль) безводного LiCl добавляли по каплям 1,59 мл (3,17 ммоль) 2,0 M ТГФ раствора i-BuMgCl при температуре -78°C. Температуру поднимали до 0°C и смесь перемешивали в течение 10 минут. Смесь вновь охлаждали до -78°C и добавляли по каплям последовательно 402 мкл (3,17 ммоль) BF₃.Et₂O и безводного ТГФ (6 мл) раствора 334 мг (0,792 ммоль) азиридин эноата. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут. После гашения насыщенным водным раствором хлорида аммония:28% водный раствор аммиака (1:1), смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока реакционный раствор не стал голубого цвета. Экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали водой и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, остаток растворяли в 95% водном растворе ТФУ (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. ТФУ удаляли путем отгонки при пониженном давлении и азеотропно отгоняли дважды с диэтиловым эфиром. Остаток перекристаллизовывали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением 254 мг Pbf-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH в виде белого порошка (75,7%).

После того как 180 мг (0,425 ммоль) Pbf-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH и 352 мкл (3 ммоль) тиоанизола растворяли в ТФУ (2,65 мл), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. ТФУ отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил:H₂O (2:1, 9 мл). При охлаждении льдом добавляли триэтиламин до тех пор, пока раствор не стал основным, и дополнительно добавляли туда 168 мг (0,446 ммоль) Fmoc-OSu. По мере повышения температуры до комнатной, смесь перемешивали в течение 4 часов и все экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали последовательно 0,1 н. водным раствором HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt: н-гексан = 3,5: 6,5, с получением 145 мг Fmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH (89%).

После того как 287 мг (0,1 ммоль) полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA (0,349 ммоль/г) вспучивали в ДМФ, смесь обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ 133 мг (0,338 ммоль) Fmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH, 58,9 мкл (0,338 ммоль) DIEA, 676 мкл (0,338 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 176 мг (0,338 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 12 часов. После того как полимер промывали ДМФ, N-концевой пептид удлиняли путем Fmoc твердофазного синтеза с получением полимера Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Phe-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После сушки полимера, добавляли 4 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) и смесь перемешивали в течение 180 минут. В каждый реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования супернатант удаляли; эту процедуру повторяли дважды для промывания. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления полимера. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 71,5/28,5-61,5/38,5 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 19,6 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1207,5 (вычисл. 1207,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 14,6 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 8

(Синтез H): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 893)

После того как 9,9 мг des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 892) растворяли в 4 мл MeOH, к раствору добавляли 20 мг 10% Pd/C и суспендировали в нем. В атмосфере водорода, смесь перемешивали в течение 9 часов и затем Pd катализатор удаляли фильтрованием. MeOH отгоняли при пониженном давлении. После растворения остатка в 1,5 мл 50% водного раствора AcOH, выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 72/28-62/38 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 4,1 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1209,1 (вычисл. 1209,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 19,0 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 195/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 9

Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Ala(cPr)8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 894)

Отмеряли 2,744 г (0,952 ммоль) полимера Fmoc-Arg(Me, Boc₂)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA и загружали в реакционный сосуд, промывали ДМФ и затем перемешивали в ДМФ в течение 20 минут для вспучивания полимера. После удаления защитной группы в N-концевой Fmoc группе обработкой 20% пиперидин/ДМФ, полимер обрабатывали 669,1 мг (1,904 ммоль) Fmoc-Ala(cPr)-OH, 7,616 мл (3,808 ммоль) 0,5M раствора HOAt/ДМФ и 0,454 мл (2,856 ммоль) DIPCDI в течение 150 минут. После промывания полимера ДМФ, процесс реакции контролировали с помощью нингидридного теста и нашли его недостаточным. Соответственно, полимер вновь обрабатывали в ДМФ 233,0 мг (0,663 ммоль) Fmoc-Ala(cPr)-OH, 1,989 мл (0,995 ммоль) 0,5M раствором HOAt/ДМФ, 518,6 мг (0,995 ммоль) PyAOP и 0,578 мл (3,315 ммоль) DIEA в течение 60 часов для завершения реакции. Gly, Cha, Thr(Bu^t), Asn(Trt), Hyp(Bu^t) и D-Tyr(Bu^t) вводили в данном порядке в полученный полимер, путем Fmoc твердофазного синтеза, используя 4 ммоль каждого из Fmoc-аминокислота/DIPCDI/HOOBt. Из N-концевой Fmoc группы полученного полимера Fmoc-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Asn-Thr(Bu^t)-Cha-Gly-Ala(cPr)-Arg(Me, Boc₂)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA удаляли защитную группу обработкой 20% пиперидин/ДМФ для удаления N-концевой Fmoc группы полученного полимера. Затем полимер суспендировали в около 10 мл ДМФ и к суспензии добавляли 377 мкл (4 ммоль) Ac₂O и 697 мкл (4 ммоль) DIEA. Смесь перемешивали в течение 20 минут. Полимер промывали ДМФ. После подтверждения протекания реакции, полимер промывали в MeOH и сушили.

К 3,5004 г полученного полимера добавляли 35 мл ТФУ:тиоанизол:м-крезол:H₂O:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) и смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Во время удаления полимера путем пропускания через стеклянный фильтр, к охлажденному эфиру при перемешивании по каплям добавляли реакционный раствор с получением сырого пептида в виде белого порошка. Полимер тщательно промывали раствором для удаления защитной группы и затем возвращали в реакционный раствор. Полимер вновь обрабатывали таким же объемом раствора для удаления защитной группы при комнатной температуре в течение 20 часов и аналогичным образом добавляли по каплям эфир с получением продукта в виде белого порошка.

Смесь белого порошка и эфира разделяли центрифугированием соответственно. Эфир удаляли декантацией и эту процедуру повторяли дважды для удаления кислоты и скавенджера. Остаток сушили и экстрагировали водным раствором уксусной кислоты. Экстракт фильтровали через 0,45 мкм дисковый фильтр для удаления мелких частиц, затем концентрировали на выпарном аппарате. Остаток разбавляли в водном растворе ацетонитрила и лиофилизировали с получением всего 1,118 г беловато-коричневого порошка.

Полученный сырой пептид очищали по отдельности шесть раз препаративной ВЭЖХ, используя колонку SHISEIDO CAPCELL PAK MGII (50 × 250 мм). Выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 72/28-62/38 при скорости потока 45 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ. Элюированный продукт фракционировали в пробирки по около 14 мл каждая. Исследуя каждую фракцию с помощью ВЭЖХ, идентифицировали только фракции, содержащие продукт. Фракции объединяли и лиофилизировали с получением 389,3 мг белого порошка.

В смеси AcCN-вода растворяли 389,3 мг (316,9 мкмоль) полученного очищенного образца и к раствору добавляли 1,320 мл (1,585 ммоль эквивалент) AG 1×8 AcO-полимер. При периодическом перемешивании вручную, раствор осаждали в течение одного часа и фильтровали через PTFE мембранный фильтр, имеющий диаметр отверстий, равный 3 мкм. Фильтрат переносили в колбу для выделения и растворитель отгоняли. Затем к остатку добавляли 3 мл уксусной кислоты. После того как смесь диспергировали ультразвуком в течение 5 минут с помощью аппарата для ультразвуковой обработки, к раствору добавляли 12 мл воды. При охлаждении на бане с сухим льдом, полученный 20% раствор уксусной кислоты лиофилизировали с получением 368,6 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1228,9 (вычисл. 1228,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 12,9 мин.

Условия элюирования:

Колонка: YMC ODS-AM301 (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 80/20-30/70, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Аминокислотный анализ (20% соляная кислота, содержащая 4% тиогликолевую кислоту, 110°C, гидролиз в течение 24 часов; цифры в скобках показывают теоретические величины): Asp 0,92 (1); Thr 0,89 (1); Gly 0,92 (1); Tyr 0,99 (1); Cha 1,00 (1)

ПРИМЕР 10

Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 903)

После того как 4,32 г (1,5 ммоль) полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA (0,347 ммоль/г) в равной мере делили на три и вспучивали в ДМФ, смесь обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем каждый полимер обрабатывали в ДМФ 590 мг (1,5 ммоль) Fmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH, 261 мкл (1,5 ммоль) DIEA, 3,0 мл (1,5 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 782 мг (1,5 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 12 часов. После того как смолу промывали ДМФ и объединяли, в полученый полимер вводили Cha, Thr(Bu^t), Alb, Hyp(Bu^t) и D-Tyr(Bu^t) в данном порядке, путем Fmoc твердофазного синтеза, используя Fmoc-аминокислота/DIPCDI/HOAt с получением полимера Fmoc-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(OBu^t)-Asn(Trt)-Thr(Bu^t)-Cha-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Полимер, полученный таким образом, лишали защитной группы обработкой 20% пиперидин/ДМФ и промывали. Затем полимер суспендировали в ДМФ и добавляли 548 мкл (6,0 ммоль) Ac₂O и 1,04 мл (6,0 ммоль) DIEA соответственно, затем перемешивали в течение 20 минут. Полимер промывали ДМФ. После подтверждения протекания реакции, полимер промывали в MeOH и сушили с получением полимера Ac-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Alb-Thr(Bu^t)-Cha-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. Полученный полимер делили на 1 г, 2 г и 2,2 г, к которому добавляли 25 мл, 50 мл и 50 мл ТФУ:тиоанизол:м-крезол:H₂O:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) соответственно. После перемешивания в течение 180 минут при комнатной температуре, реакционный раствор по каплям добавляли к охлажденному эфиру при удалении полимера пропусканием полимера через стеклянный фильтр, таким образом получая сырой пептид в виде белого порошка. Полученный сырой пептид очищали отдельно 10 раз препаративной ВЭЖХ, используя колонку SHISEIDO CAPCELL PAK MGII (50 × 250 мм). Линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 68/32-58/42 выполняли при скорости потока 45 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ. Элюированный продукт фракционировали в пробирки по около 14 мл каждая. Исследуя каждую фракцию с помощью ВЭЖХ, идентифицировали только фракции, содержащие продукт. Фракции объединяли и лиофилизировали с получением 352,2 мг белого порошка.

В смеси AcCN-вода растворяли 352,2 мг (286,7 мкмоль) полученного очищенного образца и к раствору добавляли 1,195 мл (1,433 ммоль эквивалент) AG 1×8 AcO-полимер. При периодическом перемешивании вручную, раствор осаждали в течение одного часа и фильтровали через PTFE мембранный фильтр, имеющий диаметр отверстий, равный 3 мкм. Фильтрат переносили в колбу для выделения и растворитель отгоняли. Затем к остатку добавляли 3 мл уксусной кислоты. После того как смесь диспергировали ультразвуком в течение 5 минут с помощью аппарата для ультразвуковой обработки, к раствору добавляли 12 мл воды. При охлаждении на бане с сухим льдом, полученный 20% раствор уксусной кислоты лиофилизировали с получением 321,8 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1228,4 (вычисл. 1228,7)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 20,2 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Аминокислотный анализ (20% соляная кислота, содержащая 4% тиогликолевую кислоту, 110°C, гидролиз в течение 24 часов; цифры в скобках показывают теоретические величины): Thr 0,95 (1); Tyr 0,95 (1); Cha 1,00 (1)

ПРИМЕР 11

Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10 (соединение № 926)

Используя в качестве исходного вещества 3,33 г (1,5 ммоль) полимера Fmoc-Rink амид MBHA (0,45 ммоль/г), выполняли Fmoc твердофазный синтез с получением полимера Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После вспучивания полимера Fmoc-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA в ДМФ, смесь обрабатывали 20% раствором пиперидин/ ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ 1,57 г (4,0 ммоль) Fmoc-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-OH, 1,39 мл (8,0 ммоль) DIEA, 8,0 мл (4,0 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 2,09 г (4,0 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 24 часов. После промывания полимера ДМФ, N-концевой пептид удлиняли путем Fmoc твердофазного синтеза с получением полимера Fmoc-Cha-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После снятия защитной группы N-концевой Fmoc группы обработкой 20% пиперидин/ДМФ, полимер обрабатывали в ДМФ Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH 2,48 г (4,5 ммоль), 734 мг (4,5 ммоль) HOOBt и 716 мл (4,5 ммоль) DIPCDI в течение 60 часов. Полученный полимер Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ[(E)CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA промывали в MeOH и сушили. Ко всему полученному полимеру, добавляли 60 мл ТФУ:тиоанизол:м-крезол:H₂O:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5). После перемешивания в течение 90 минут при комнатной температуре, реакционный раствор по каплям добавляли к охлажденному эфиру с удалением полимера пропусканием через стеклянный фильтр, получая таким образом сырой пептид в виде белого порошка.

Полученный сырой пептид очищали отдельно пять раз препаративной ВЭЖХ, используя колонку SHISEIDO CAPCELL PAK MGII (50 × 250 мм). Выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 69/31-59/41 или 68/32-58/42 при скорости потока 45 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ. Элюированный продукт подвергали фракционированию в пробирки по около 14 мл каждая. Исследуя каждую фракцию с помощью ВЭЖХ, идентифицировали только фракции, содержащие продукт. Фракции объединяли и лиофилизировали с получением белого порошка.

Все растворяли в смеси ацетонитрил-вода и к раствору добавляли 0,824 мл (1,005 ммоль эквивалент) AG 1×8 AcO^-полимер. При периодическом перемешивании вручную, раствор осаждали в течение одного часа и фильтровали через PTFE мембранный фильтр, имеющий диаметр отверстий, равный 3 мкм. Фильтрат переносили в колбу для выделения и растворитель отгоняли. Затем к остатку добавляли 2 мл уксусной кислоты. После того как смесь диспергировали ультразвуком в течение 5 минут с помощью аппарата для ультразвуковой обработки, к раствору добавляли 8 мл воды. При охлаждении на бане с сухим льдом, полученный 20% раствор уксусной кислоты лиофилизировали с получением 304,7 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1199,6 (вычисл. 1199,7)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 20,2 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Аминокислотный анализ (20% соляная кислота, содержащая 4% тиогликолевую кислоту, 110°C, гидролиз в течение 24 часов; числа в скобках показывают теоретические величины): Asp:0,93 (1); Thr 0,89 (1); Tyr 0,96 (1); Cha 1,00 (1); Arg 0,98 (1)

ПРИМЕР 12

Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10 (соединение № 927)

После того как 3,66 г (0,55 ммоль) полимера Fmoc-Rink амид MBHA вспучивали в ДМФ, пептидную цепь удлиняли путем Fmoc твердофазного синтеза. С N-концевой Fmoc группы полученного таким образом полимера Fmoc-D-Tyr(Bu^t)-Hyp(Bu^t)-Alb-Thr(Bu^t)-Cha-GlyΨ[(E)-CH=CH]Leu-Arg(Pbf)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA удаляли защитную группу обработкой 20% пиперидин/ДМФ, и промывали. Затем полимер суспендировали в около 10 мл ДМФ и добавляли 208 мкл (2,2 ммоль) Ac₂O и 383 мкл (2,2 ммоль) DIEA соответственно, потом перемешивали в течение 20 минут. Полимер промывали ДМФ. После подтверждения протекания реакции, полимер промывали в MeOH и сушили.

К 5,9695 г полученного полимера, добавляли 50 мл ТФУ:тиоанизол:м-крезол:H₂O:EDT:TIS (80:5:5:5:2,5:2,5) и смесь перемешивали в течение 90 минут при комнатной температуре. Во время удаления полимера путем пропускания через стеклянный фильтр, к охлажденному эфиру при перемешивании по каплям добавляли реакционный раствор с получением сырого пептида в виде белого порошка. Полимер тщательно промывали раствором для удаления защитной группы и затем возвращали в реакционный раствор. Полимер вновь обрабатывали таким же объемом раствора для удаления защитной группы при комнатной температуре в течение 20 часов и аналогичным образом добавляли по каплям эфир с получением продукта в виде белого порошка.

Смесь белого порошка и эфира разделяли центрифугированием соответственно. Эфир удаляли декантацией и эту процедуру повторяли дважды для удаления кислоты и скавенджера. Остаток сушили и экстрагировали водным раствором уксусной кислоты. Экстракт пропускали через 0,45 мкм дисковый фильтр для удаления мелких частиц, затем концентрировали на выпарном аппарате. Остаток разбавляли в водном растворе ацетонитрила и лиофилизировали с получением в итоге 1,646 г беловато-коричневого порошка.

Полученный сырой пептид очищали отдельно шесть раз препаративной ВЭЖХ, используя колонку SHISEIDO CAPCELL PAK MGII (50 × 250 мм). Выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 68/32-58/42 при скорости потока 45 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ. Элюированный продукт фракционировали в пробирки по около 14 мл каждая. Исследуя каждую фракцию с помощью ВЭЖХ, идентифицировали только фракции, содержащие продукт. Фракции объединяли и лиофилизировали с получением 436,9 мг белого порошка.

В смеси AcCN-вода растворяли 416,9 мг (343,3 мкмоль) полученного очищенного образца и к раствору добавляли 1,430 мл (1,717 ммоль эквивалент) AG 1×8 AcO^-полимера. При периодическом перемешивании вручную, раствор осаждали в течение одного часа и фильтровали через PTFE мембранный фильтр, имеющий диаметр отверстий, равный 3 мкм. Фильтрат переносили в колбу для выделения и растворитель отгоняли. Затем к остатку добавляли 4 мл уксусной кислоты. После того как смесь диспергировали ультразвуком в течение 5 минут с помощью аппарата для ультразвуковой обработки, к раствору добавляли 16 мл воды. При охлаждении на бане с сухим льдом, полученный 20% раствор уксусной кислоты лиофилизировали с получением 368,4 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1214,6 (вычисл. 1214,7)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 20,1 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Аминокислотный анализ (20% соляная кислота, содержащая 4% тиогликолевую кислоту, 110°C, гидролиз в течение 24 часов; цифры в скобках показывают теоретические величины): Thr 0,95 (1); Tyr 0,97 (1); Cha 1,00 (1); Arg 0,99 (1)

ПРИМЕР 13

(Синтез I): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Gly7Ψ(CH₂S)Leu8,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 929)

К раствору в DCM (5 мл) 289 мг (1,30 ммоль) бензил L-лейцината, последовательно при температуре 0°C добавляли 2,1 мл (26 ммоль) пиридина и 1 мл (13 ммоль) метансульфонилхлорида. После перемешивания смеси при той же температуре в течение 3 часов, добавляли насыщенный водный раствор лимонной кислоты для прекращения реакции. После того как все экстрагировали AcOEt, органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, применяли флэш-хроматографию, используя AcOEt: н-гексан = 1:3 с получением 636 мг мезил соединения. Мезилокси соединение растворяли в ДМФ (10 мл) и добавляли 535 мг (5,2 ммоль) NaBr. Смесь нагревали в течение часа при температуре 130°C на масляной бане. После охлаждения, все экстрагировали AcOEt, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt: н-гексан = 1:15 с получением 266 мг соединения брома (71,7%). К раствору в ДМФ (2 мл) добавляли 61 мг (0,214 ммоль) соединения брома, 177 мг (1,28 ммоль) K₂CO₃ и 108 мкл (0,642 ммоль) BocNHCH₂CH₂SH и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Все экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt: н-гексан = 1:7 с получением 75,1 мг Boc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OBzl в виде маслянистого вещества (91,9%). В MeOH растворяли 75,1 мг (0,197 ммоль) Boc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OBn. Пытались удалить бензиловый сложный эфир обработкой раствором HCONH₄ в присутствии Pd/C. Так как реакция выполнялась незначительно, Pd/C удаляли фильтрованием и фильтрат экстрагировали AcOEt. Полученный остаток обрабатывали в MeOH (1 мл) 394 мкл (0,394 ммоль) 1 M водного раствора NaOH при комнатной температуре в течение 2 дней. Все экстрагировали AcOEt, органический слой промывали и сушили над безводным MgSO₄. Остаток, полученный после концентрирования при пониженном давлении, растворяли в 3 мл ТФУ и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТФУ удаляли путем отгонки при пониженном давлении и азеотропно отгоняли дважды толуолом. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил:H₂O (2:1, 3 мл). При охлаждении льдом, к раствору добавляли Et₃N до тех пор, пока раствор не стал основным, и дополнительно добавляли 66,5 мг (0,446 ммоль) Fmoc-OSu. В процессе повышения температуры до комнатной, смесь перемешивали в течение 3 часов и затем все экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали последовательно 0,1 н. водным раствором HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. Остаток, 72 мг, полученный после концентрирования при пониженном давлении, использовали в качестве Fmoc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OH для следующей стадии.

После того как 57,3 мг (0,02 ммоль) полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA (0,349 ммоль/г) вспучивали в ДМФ, смесь обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ 36 мг (0,0871 ммоль) Fmoc-GlyΨ(CH₂S)Leu-OH, 15,2 мкл (0,0871 ммоль) DIEA, 174 мкл (0,0871 ммоль) 0,5 M раствором HOAt/ДМФ и 45,4 мг (0,0871 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 12 часов. После того как полимер промывали ДМФ, пептидную цепь удлиняли проведением конденсации, используя 0,08 ммоль каждого Fmoc-Phe-OH, 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и DIPCDI и затем 0,08 ммоль каждого Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr, PyAOP, 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и DIEA c получением полимера Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-GlyΨ(CH₂S)Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После сушки полимера, добавляли 1,2 мл ТФУ/PhSMe/м-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), затем перемешивали в течение 180 минут. В каждый реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования удаляли супернатант; эту процедуру повторяли дважды для промывания. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления полимера. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 72,5/27,5-62,5/37,5 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 2,7 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1227,0 (вычисл. 1227,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 19,5 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 14

(Синтез J): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂S)Gly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 944)

После добавления 157 мг (0,597 ммоль) PPh₃ к DCM (1,5 мл) раствору 100 мг (0,398 ммоль) Boc-Phe-ol и 165 мг (0,498 ммоль) CBr₄ при температуре 0°C, смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали флэш-хроматографией, используя AcOEt: н-гексан = 1:10 с получением 67 мг соединения брома в виде маслянистого вещества (53,6%). К ДМФ (1 мл) раствору 64 мг (0,204 ммоль) соединения брома, добавляли 67,7 мг (0,49 ммоль) K₂CO₃ и 21,9 мкл (0,245 ммоль) HSCH₂CO₂Me, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Все экстрагировали AcOEt, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, проводили флэш-хроматографию, используя AcOEt: н-гексан = 1:5 с получением 51,5 мг Boc-PheΨ(CH₂S)Gly-OMe виде маслянистого вещества (74,4%). В 1,2 мл смеси ТГФ:MeOH (3:1) растворяли 51,5 мг (0,152 ммоль) Boc-PheΨ(CH₂S)Gly-OMe и добавляли 600 мкл 1 M водного раствора NaOH, затем перемешивали при комнатной температуре в течение часа. После добавления 1 M водного раствора HCl для прекращения взаимодействия, все экстрагировали AcOEt и органический слой промывали 1 M водным раствором HCl, сушили над безводным MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1,2 мл ТФУ и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. ТФУ удаляли путем отгонки при пониженном давлении и азеотропно отгоняли дважды с толуолом. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил:H₂O (2:1, 2,25 мл). При охлаждении льдом, к раствору добавляли Et₃N до тех пор, пока раствор не стал основным, и дополнительно добавляли 46,7 мг (0,152 ммоль) Fmoc-OSu. В процессе повышения температуры до комнатной, смесь перемешивали в течение ночи и затем все экстрагировали AcOEt. Органический слой промывали последовательно 0,1 н. водным раствором HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. Остаток, 62,5 мг, полученный после концентрирования при пониженном давлении, использовали в качестве Fmoc-PheΨ(CH₂S)Gly-OH для следующей стадии.

После того как 133 мг (0,045 ммоль) полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA (0,349 ммоль/г) вспучивали в ДМФ, для расщепления Fmoc группы смесь обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ. Полимер обрабатывали в ДМФ с 63,6 мг (0,18 ммоль) Fmoc-Leu-OH, 360 мкл (0,18 ммоль) раствора 0,5 M HOAt/ДМФ и 716 мкл (0,18 ммоль) DIPCDI при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Затем полимер обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ с 62,5 мг (0,139 ммоль) Fmoc-PheΨ(CH₂S)Gly-OH, 24,2 мкл (0,139 ммоль) DIEA, 278 мкл (0,139 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 72,5 мг (0,139 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 12 часов. Полимер дополнительно обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ с 99,3 мг (0,18 ммоль) Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH, 31,4 мкл (0,18 ммоль) DIEA, 360 мкл (0,18 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 93,9 мг (0,18 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 12 часов с получением полимера Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂S)Gly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После сушки смолы, добавляли 1,5 мл ТФУ/PhSMe/m-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5), затем перемешивали в течение 120 минут. В каждый реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования супернатант удаляли; эту процедуру повторяли дважды для промывания. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления смолы. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 74/26-64/36 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 5,0 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1227,6 (вычисл. 1227,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 19,0 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 15

(Синтез K): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ(CH₂CH₂)Leu8,Trp10]MS10 (соединение № 952)

После того как 15,7 мг des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Alb4,Thr5,Cha6,Gly7Ψ((E)CH=CH)Leu8,Trp10]MS10 (соединение № 927) растворяли в 3 мл MeOH, к раствору добавляли 6,7 мг 10% Pd/C и суспендировали в нем. В атмосфере водорода, смесь перемешивали в течение ночи и затем Pd катализатор удаляли фильтрованием. MeOH отгоняли при пониженном давлении. После растворения остатка в 1,5 мл 50% водном растворе AcOH, выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 72,5/27,5-63,5/26,5 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 7,2 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1216,4 (вычисл. 1216,7)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 20,2 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

ПРИМЕР 16

(Синтез L): Получение des(1)-Ac-[D-Tyr2,Hyp3,Thr5,Phe6Ψ(CH₂CH₂)AzaGly7,Arg(Me)9,Trp10]MS10 (соединение № 968)

В атмосфере азота, 21,9 мл (32,8 ммоль) толуольного раствора 1,5 M DIBAL-H по каплям добавляли к толуольному (150 мл) раствору 5,63 г (16,4 ммоль) Z-Phe-NMe(OMe) при температуре -78°C. После перемешивания в течение 20 минут при той же температуре, взаимодействие останавливали 0,1 н. водным раствором HCl. Все экстрагировали диэтиловым эфиром и органический слой промывали последовательно 1 M водным раствором HCl и насыщенным водным раствором хлорида натрия. После сушки над безводным MgSO₄, смесь упаривали при пониженном давлении с получением альдегида в виде маслянистого вещества. С другой стороны, к суспензии 869 мг (20,5 ммоль) безводного LiCl в ацетонитриле (40 мл) при охлаждении льдом последовательно добавляли 3,57 мл (20,5 ммоль) DIEA и 4,81 мл (20,5 ммоль) (EtO)₂P(O)CH₂CO₂Bu^t. Смесь перемешивали при той же температуре в течение 20 минут и затем по каплям добавляли раствор полученного выше альдегида в ацетонитриле (4 мл). По мере повышения температуры до комнатной, смесь перемешивали в течение ночи. Все экстрагировали AcOEt и органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрий и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. Затем концентрировали при пониженном давлении, выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt:н-гексан = 1:8 с получением 5,0 г α, β-ненасыщенного сложного эфира в виде белого порошка (79,9%). После того как 1,29 г (3,38 ммоль) α, β-ненасыщенного сложного эфира растворяли в 10 мл ТФУ, раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. ТФУ удаляли путем отгонки при пониженном давлении и затем азеотропно отгоняли дважды толуолом. Остаток растворяли в 15 мл ДМФ и добавляли 771 мг (5,07 ммоль) HOBt.NH₃ и 972 мг (5,07 ммоль) EDC.HCl, затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, остаток растворяли в 60 мл MeOH и добавляли 10% Pd/C, затем перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Pd/C удаляли фильтрованием через целит и фильтрат упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 6 мл хлороформа и добавляли 589 мкл (3,38ммоль) DIEA и 738 мг (3,38ммоль) Boc₂O, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Все экстрагировали AcOEt, органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, полученный порошок перекристаллизовывали из смеси AcOEt/н-гексан/диэтиловый эфир с получением 611 мг амида карбоновой кислоты в виде белого порошка (61,8%). После растворения 200 мг (0,684 ммоль) амида карбоновой кислоты в ТГФ, к раствору добавляли 111 мкл (1,37 ммоль) пиридина и 589 мг C₆H₅I(OCOCF₃)₂. Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и последовательно добавляли 477 мкл (2,74 ммоль) DIEA и 307 мг (1,37 ммоль) HCl.H-Leu-OBu^t. Смесь дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все экстрагировали AcOEt, органический слой промывали последовательно насыщенным водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным MgSO₄. После концентрирования при пониженном давлении, выполняли флэш-хроматографию, используя AcOEt:н-гексан = 1:2 с получением 200 мг Boc-PheΨ(CH₂CH₂)AzGly-Leu-OBu^t в виде маслянистого вещества (61,1%). Затем 200 мг (0,419 ммоль) Boc-PheΨ(CH₂CH₂)AzGly-Leu-OBu^t растворяли в 4 мл ТФУ и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. ТФУ отгоняли при пониженном давлении и потом дважды азеотропно отгоняли. Полученный остаток растворяли в смеси ацетонитрил:H₂O (2:1, 4,5 мл). При охлаждении льдом, Et₃N добавляли до тех пор, пока раствор не стал основным, и дополнительно добавляли 158 мг (0,419 ммоль) Fmoc-OSu. В процессе повышения температуры до комнатной, смесь перемешивали в течение ночи. Затем все экстрагировали AcOEt. Для образования осадка добавляли H₂O и осадок абсорбировали фильтрованием, последовательно промывали H₂O и н-гексаном и сушили при пониженном давлении с получением 250 мг Fmoc-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-OH.

После того как 86,5 мг (0,03 ммоль) полимера Fmoc-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA (0,347 ммоль/г) вспучивали в ДМФ, смесь обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ 65,2 мг (0,12 ммоль) Fmoc-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-OH, 20,9 мкл (0,12 ммоль) DIEA, 240 мкл (0,12 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 62,5 мг (0,12 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 12 часов. После промывания ДМФ, полимер обрабатывали 20% раствором пиперидин/ДМФ для расщепления Fmoc группы. Затем полимер обрабатывали в ДМФ с 66,2 мг (0,12 ммоль) Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-OH, 20,9 мкл (0,12 ммоль) DIEA, 240 мкл (0,12 ммоль) 0,5 M раствора HOAt/ДМФ и 62,5 мг (0,12 ммоль) PyAOP при комнатной температуре в течение 7 часов с получением полимера Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-PheΨ(CH₂CH₂)AzaGly-Leu-Arg(Boc₂,Me)-Trp(Boc)-Rink амид MBHA. После промывания полимера MeOH и сушки, добавляли 1,5 мл ТФУ/PhSMe/м-крезол/H₂O/TIS/EDT (80/5/5/5/2,5/2,5) и смесь перемешивали в течение 90 минут. В каждый реакционный раствор добавляли диэтиловый эфир с получением осадка и после центрифугирования супернатант удаляли; эту процедуру повторяли дважды для промывания. Остаток экстрагировали водным раствором уксусной кислоты и экстракт фильтровали для удаления смолу. Затем выполняли линейное плотностное градиентное элюирование (60 минут) до A/B: 73,5/26,5-63,5/36,5 при скорости потока 15 мл/мин, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил в препаративной ВЭЖХ, используя колонку YMC Pack R&D-ODS-5-B S-5, 120A (30 × 250 мм). Фракции, содержащие продукт, собирали и лиофилизировали с получением 3,6 мг белого порошка.

Масс-спектр (M+H)⁺ 1210,3 (вычисл. 1210,6)

Время элюирования по данным ВЭЖХ: 18,3 мин.

Условия элюирования:

Колонка: SHISEIDO CAPCELL PAK C18 MGII (4,6 × 100 мм)

Элюент: Линейное плотностное градиентное элюирование элюентами A/B = 95/5-45/55, используя элюент A: 0,1% ТФУ-вода и элюент B: 0,1% ТФУ-содержащий ацетонитрил (25 мин)

Скорость потока: 1,0 мл/мин.

Соединения, синтезированные в примерах 1-16, и соединения, синтезированные способами, аналогичными описанным в примерах 1-16, представлены в таблице 2 далее, в зависимости от их структуры, физико-химических свойств и так далее.

В таблице заголовок "Синтез" показывает, что:

соединения, описанные в примерах 1-16, синтезировали способом A-G, описанным в колонке "Синтез" соответствующих соединений, или соединения, описанные в примерах 1-16, могут быть синтезированы способом A-G, описанным в колонке "Синтез" соответствующих соединений; и,

соединения, неописанные в примерах 1-16, синтезировали модифицированным способом, описанным в "Синтез" для соответствующих соединений.

Заголовок "условие ВЭЖХ" в таблице указывает, что:

соединения, описанные в примерах 1-16, могут быть элюировны в условиях a, b, c или d, описанных в колонке "условия ВЭЖХ" для соответствующих соединений; и,

соединения, неописанные в примерах 1-16, элюировали в условиях a, b, c или d, описанных в колонке "условия ВЭЖХ" для соответствующих соединений.

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 1

Измерение активности агониста путем исследования изменений внутриклеточного уровня ионов кальция

1) Получение клеточных линий, стабильно экспрессирующих

человеческий метастин и крысиный метастин

Клеточные линии, стабильно экспрессирующие человеческий метастин и крысиный метастин получали трансфекцией экспрессирующей плазмидой для клеток животного в CHO/dhfr^- клетки, используя набор для трансфекции CellPhect (производство GE Healthcare). Сначала 240 мкл буфера A (прилагается к набору для трансфекции CellPhect) добавляли к 9,6 мкг плазмидной ДНК, растворенной в 240 мкл дистиллированной воды, затем перемешивали. После осаждения смеси в течение 10 минут, 480 мкл буфера B (прилагается к набору для трансфекции CellPhect) добавляли к смеси, которую интенсивно перемешивали с образованием липосом, содержащих ДНК. Затем 4×10⁵ CHO/dhfr^- клетки (полученные от ATCC) инокулировали на 60 мМ чашке Петри. После культивирования клеток в среде Ham's F-12 (производство Nissui Seiyaku Co., Ltd) с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки (производство BIO WHITTAKER, Inc) при температуре 37°C в течение 2 дней в 5% газообразном диоксиде углерода, по каплям добавляли 480 мл липосом к клеткам в чашке Петри. После культивирования клеток в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в течение 6 часов, клетки промывали дважды бессывороточной средой Ham's F-12 и к клеткам на чашке Петри добавляли 3 мл 15% глицерина, затем обрабатывали в течение 2 минут. Клетки вновь промывали дважды бессывороточной средой Ham's F-12, затем инкубировали в среде Ham's F-12, с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки, в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в течение 15 часов. Клетки диспергировали обработкой трипсином для извлечения из чашки Петри. Извлеченные клетки инокулировали на 6-луночном планшете, 1,25×10⁴ клеток на каждую лунку, и инкубирование инициировали в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в среде Eagle, модифицированной Dulbecco (DMEM, производство Nissui Seiyaku), содержащей 10% диализированную эмбриональную бычью сыворотку (производство JRH BIOSCIENCES, Inc). Плазмида-трансфецированные CHO трансформанты выращивали в среде, однако нетрансфецированные клетки постепенно умирали, соответственно среду меняли на 1 и 2 день после инициации инкубирования для удаления мертвых клеток. Приблизительно 20 колоний CHO трансформантов, которые сохраняли рост на 8-10 день после инкубирования, отделяли. Из клеток в этих колониях, клетки, показывающие высокую реактивность с лиганд пептид метастин (далее указываются просто как штаммы h175KB19 и h175KB29) отбирали для обеспечения следующего эксперимента.

2) Посев клеток

Клеточная линия CHO, экспрессирующая человеческий метастин (штамм h175KB19 описан в отдельной части), и клеточная линия CHO, экспрессирующая крысиный метастин (штамм h175KB29 описан в отдельной части) высеивали в 96-луночный планшет (тип 3904, производство Corning) при 3×10⁴ клеток на лунку, затем инкубировали в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в течение 24 часов. В качестве среды использовали среду MEMα (без нуклеиновой кислоты, производство Nikken Bio Medical Laboratory) с добавлением диализированной 10% эмбриональной бычьей сыворотки (производство Thermo, MultiSer).

3) Внесение Fluo-4 NW в клетки

В качестве аналитического буфера, подготовили сбалансированный солевой раствор 1×Hanks' (HBSS, производство GIBCO) с добавлением 0,1% BSA, 20 мМ HEPES (pH 7,4, производство GIBCO) и 1 мМ Probenecid (производство Molecular Probes). Среду в лунках планшета с посеянными клетками удаляли и в каждую лунку добавляли по 100 мкл аналитического буфера (поддерживая тепло при температуре 37°C). После того как 10 мл аналитического буфера (объем для анализа двух планшетов) загружали в один Fluo-4NW dye mix (Компонент A, Fluo-4 NW кальций аналитический набор (starter pack), производство Molecular Probes) сосуд, смесь осторожно перемешивали для получения Fluo-4 NW загрузочного раствора. Этот вносимый раствор загружали в каждую лунку по 50 мкл и подвергали взаимодействию в CO₂ инкубаторе (5% CO₂, 37°C) в течение 30 минут для загрузки с Fluo-4 NW в клетки. Затем клетки осаждали при комнатной температуре (25°C) в течение 15 минут, и далее использовали для анализа.

4) Определение активности агониста

Для контроля активности агониста исследуемого соединения, исследуемое соединение, разбавленное в аналитическом буфере, описанном выше, распределяли на 96-луночный планшет (тип 3363, производство Corning) по 80 мкл в каждую лунку для получения планшета с соединением. Планшет с клетками, в который внесено Fluo-4 NW и планшет с соединением устанавливали в Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR, производство Molecular Devices) и по 50 мкл распределяли в каждую лунку с помощью автоматического пипеттора в FLIPR. Реакцию агониста, при стимулировании соединением, контролировали посредством CCD камеры в FLIPR в зависимости от изменений внутриклеточных уровней ионов кальция (изменения флуоресценции Fluo-4 NW).

Специфическая активность агониста человеческого метастина (45-54)* выражается величиной, полученной путем вычитания изменения флуоресценции в контрольной группе, без какого-либо дополнения, из изменения флуоресценции, вызванного метастином (45-54). Специфическая активность агониста исследуемого соединения выражается величиной, полученной вычитанием изменения флуоресценции, наблюдаемого в контрольной группе при отсутствии любого тестового соединения, из наблюдаемого изменения флуоресценции, при добавлении исследумого соединения. Содержание соединения, показывающее 50% ответ активности агониста (величина EC₅₀), вычисляют из зависимости доза-ответ. Когда максимальный ответ специфической активности агониста человеческого метастина (45-54) получают 100%, EC₅₀ вычисляют по тестовому соединению, показывающему 70% или более максимальной активности по сравнению с максимальным ответом.

* Пептид, используемый и синтезированный из 45-54 в аминокислотной последовательности для человеческого метастина [человеческий метастин (45-54)] представляет собой синтетический продукт от Peptide Institute, Inc.

Активность агониста каждого исследуемого соединения [выраженная специфической активностью EC₅₀ исследуемого соединения на основании EC₅₀ метастина (45-54)] представлена в таблице 3. Данные показывают, что соединения по настоящему изобретению обладают превосходными активностями агониста в отношении метастиновых рецепторов.

ТАБЛИЦА 3 Соединение № Специфическая активность 796 1,2 803 0,5 804 0,6 811 1,5 818 1,0 822 0,3 823 0,5 827 1,3 828 1,2 834 0,5 839 1,2 847 1,7 848 0,9 849 0,9 850 1,3 851 1,1 852 0,5 853 0,6 854 2,9 855 1,9 857 1,2 858 1,7 859 0,7 866 1,4 867 0,8 869 3,8 871 0,7 873 0,8 875 0,9 885 0,5 892 0,6 893 0,8 894 0,5 895 0,4 902 0,6 903 0,4 904 0,5 905 0,5 906 0,6 907 0,6 908 0,5 909 2,5 910 1,1 911 0,7 912 0,6 913 1,4 914 0,9 915 4,6 916 0,8 917 0,8 918 0,7 919 1,0 920 0,5 921 0,5 923 0,5 924 0,4 925 0,4 926 0,6 927 0,5 929 1,2 931 1,7 932 0,6 933 1,4 934 3,5 940 0,5 942 0,4 944 0,7 945 0,7 946 0,5 947 0,5 948 0,5 949 0,7 951 0,7 952 1,3 953 0,5 956 1,1 957 1,1 959 0,4 968 0,6

ТЕСТОВЫЙ ПРИМЕР 2

Оценка эффекта, снижающего уровень тестостерона в крови, производных метастинового пептида, при использовании зрелых самцов крысы

В производных метастинового пептида, указанных в таблицах 1 и 2, эффекты, снижающие уровень тестостерона в крови, оценивали в отношении соединений, за исключением соединения № 828, 847, 854, 857, 866, 869, 915, 917 и 934.

Производное метастинового пептида (далее просто пептид) растворяли в 50% водном растворе DMSO (DMSO: Sigma-Aldrich, дистиллированная вода для инъекций: Otsuka Pharmaceutical) для получения пептидного раствора с концентрацией 0,1, 0,03 или 0,01 мМ. Этим пептидным раствором наполняли пять ALZET осмотических насосов (Model 2001, объем 0,2 мл, скорость введения: 0,001 мл/час, DURECT Corporation). Насос ALZET, наполненный пептидным раствором, имплантировали подкожно 5 CD(SD)IGS самцам крысы, возраст 9 недель после рождения (Charles River Japan, Inc) в заднюю часть под эфирной анестезией по одному насосу на животное. Для регулирования с понижением, 5 ALZET осмотических насосов наполняли 50% водным раствором DMSO, которые аналогичным образом имплантировали 5 самцам CD(SD)IGS крысы (Charles River Japan, Inc) соответственно. Этих крыс кормили в течение 6 дней в нормальных условиях кормления. После взвешивания, животное декапитировали для сбора крови. После того как 0,03 мл/мл кровь раствора апротинина (Trasylol, Bayer), содержащий 0,1 г/мл EDTA,2Na, добавляли в кровь, плазму отделяли и извлекали центрифугированием при 1800 × g в течение 30 минут. Для радиоиммуноанализа (DPC.Total Testosterone Kit, Diagnostic Products Corporation), для измерения уровня тестостерона в плазме каждой крысы, использовали 0,05 мл полученной плазмы. Пептиды, вносили в таблицу 4, когда количество крыс, показывающих уровень тестостерона ниже предела измерения (уровнь плазмы 0,04 нг/мл) в радиоиммуноанализе, составляло 3 или более из 5 крыс, получающих пептиды.

ТАБЛИЦА 4   Соединение №   822   853   892   894   895   902   903   904   905   907   910   912   924   925   926   927   931   956   957   959  

Промышленная применимость

В соответствии с настоящим изобретением, представлены стабильные производные метастина, обладающие превосходными биологическими активностями (активность подавления метастазирования рака, активность подавления роста раковой опухоли, активность, стимулирующая секрецию гонадотропного гормона, активность, стимулирующая секрецию половых гормонов, активность подавления секреции гонадотропного гормона, активность подавления секреции половых гормонов и так далее).

Изобретение относится к стабильным производным метастина, обладающим превосходными биологическими активностями. Производные метастина по настоящему изобретению улучшают стабильность, снижается тенденция к желатинированию, также улучшается фармакокинетика и демонстрируется превосходная активность подавления метастазирования рака или активность подавления роста раковой опухоли. Производные метастина по настоящему изобретению также обладают активностью подавления секреции гонадотропного гормона, активностью подавления секреции половых гормонов. 5 н.п. ф-лы, 4 табл., 18 пр.

1. Соединение, выбранное из
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((Е)СН=СН)Leu-Arg(Me)-Trp-NH₂,
Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((Е)СН=СН)Leu-Arg-Trp-NH₂ и
Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ(Е)СН=СН)Leu-Arg-Trp-NH₂,
или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение, которое представляет собой Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((Е)СН=СН)Leu-Arg(Ме)-Trp-NH₂ или его фармацевтически приемлемую соль.

3. Соединение, которое представляет собой Ac-D-Tyr-Hyp-Asn-Thr-Cha-GlyΨ((Е)СН=СН)Leu-Arg-Trp-NH₂ или его фармацевтически приемлемую соль.

4. Соединение, которое представляет собой Ac-D-Tyr-Hyp-Alb-Thr-Cha-GlyΨ((Е)СН=CH)Leu-Arg-Trp-NH₂ или его фармацевтически приемлемую соль.

5. Лекарственное средство, которое является агонистом метастиновых рецепторов, содержащее соединение по пп.1-4, или его фармацевтически приемлемую соль.