СОЕДИНЕНИЯ ТРИАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ТРИАЗОЛА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВОЙ ИНФЕКЦИИ Российский патент 2006 года по МПК C07D405/12 C07D405/14 C07D409/14 A61K31/4196 A61K31/675 A61P31/10 

Описание патента на изобретение RU2276670C2

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям триазола и их фармакологически приемлемым солям, обладающим отличными фармакокинетическими характеристиками и противогрибковой активностью, в качестве лекарственных средств (в частности, для инъекций), и к лекарственным средствам (в частности, противогрибковым), содержащим в качестве активного ингредиента указанные соединения или их соли.

Предпосылки изобретения

До настоящего времени были сообщения о различных типах триазольных соединений в качестве средств для лечения грибковых инфекций. Например, соединения триазола, содержащие третичную гидроксигруппу, описаны в Японской патентной заявке No. Hei 8-333350, Японской патентной заявке No. Hei 11-80135, Японской патентной заявке No. Hei 10-279567 и Японской патентной заявке No. 2001-342187. В Японской патентной заявке No. Sho 62-14766 описан 2-(2,4-дифторфенил)-1,3-бис(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол (флуконазол). В Японской патентной заявке No. Hei 8-53426 описан 3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-2-(2,4-дифторфенил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол (равуконазол). В WO 99/45008 описан 2-(2,5-дифторфенил)-3-[4-(4-цианофенил)тиазол-2-ил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол (RO 0094815). В патенте Японии No. 2625584 описан 2-(2,4-дифторфенил)-3-(5-фтор-4-пиримидинил)-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол (вориконазол). В Японской патентной заявке No. Hei 9-183769 описан 1-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]-3-[4-(1H-1-тетразолил)фенил]-2-имидазолидинон (TAK-456). В Японской патентной заявке No. Hei 11-240871 описан 2-(2,4-дифторфенил)-1-(этилсульфонил)-1,1-дифтор-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-пропанол (SS750). В WO 98/31675 описан (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[4-[4-[3-оксо-2-(4-трифторметоксибензил)-2H-1,2,4-триазол-4-ил]фенил]-1-пиперазинил]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанол (Syn-2869). В WO97/05130 описан 7-хлор-3-[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]хиназолин-4(3H)-он (UR-9825). Аналогичные триазольные соединения также описаны в Патенте Японии No. 3050982, WO 95/25107, WO 00/27852, WO 01/66551 и WO 01/79196.

Кроме того, сложноэфирные соединения, цепь которых прервана метилендиокси группой, в целях улучшения водорастворимости средств для лечения грибковых инфекций, описаны в WO 00/30655, WO 99/61017 и WO 01/52852.

Путь введения средств для лечения грибковых инфекций зависит от вида грибка, который является мишенью, и типа инфекции. Введение, например, может быть пероральным и путем инъекции. Поскольку эти пути введения имеют свои преимущества и недостатки, оба пути необходимы для введения предпочтительного средства для лечения грибковой инфекции. Хотя указанные выше средства на основе триазола для лечения грибковых инфекций обладают отличной противогрибковой активностью, они также обладают недостатком, связанным с трудностью их введения путем инъекции, поскольку они обладают низкой растворимостью в воде.

В целях улучшения низкой водорастворимости, может быть рассмотрено преобразование гидроксигруппы в сложноэфирную группу. Однако поскольку гидроксигруппа, являющаяся общей для всех таких терапевтических средств, представляет собой третичную гидроксигруппу, существует недостаток, заключающийся в том, что указанная сложноэфирная группа не может легко расщепляться in vivo сразу после введения из-за ее низкой реакционной способности, и, следовательно, не происходит эффективного выделения активного вещества. Сложноэфирные соединения, цепь которых прервана метилендиокси группой, образуют формальдегид при расщеплении сложного эфира.

Проблема, решаемая настоящим изобретением, состоит в получении соединений триазола, этерифицированных по третичной гидроксигруппе, которые обладают высокой растворимостью в воде, способны к быстрому расщеплению in vivo и являются безопасными соединениями, поскольку при расщеплении не образуют формальдегида. Соединения триазола, содержащие сложноэфирную группу при третичной гидроксигруппе, относящиеся к настоящему изобретению, до настоящего времени не были известны.

Описание изобретения

Авторы настоящего изобретения определили сложноэфирную группу при третичной гидроксигруппе, которая относится к настоящему изобретению, осуществили синтез и обнаружили, что соединения триазола, относящиеся к настоящему изобретению, являются полезными в качестве лекарственных средств (в частности, в качестве противогрибковых средств) (и особенно для инъекции), поскольку эти соединения можно легко получать при низких затратах, они обладают превосходной химической стабильностью и высокой растворимостью в воде, претерпевают быстрое расщепление сложноэфирной группы in vivo при высоком проценте конверсии, демонстрируя отличную противогрибковую активность, не образуют при расщеплении формальдегид, обладают селективностью в отношении органов и демонстрируют выгодные фармакокинетические свойства и высокую степень безопасности, и это, таким образом, привело к созданию настоящего изобретения.

Настоящее изобретение относится к соединению триазола общей формулы (I) или его фармакологически приемлемой соли:

[где X представляет собой группу общей формулы (II),

(где Ar представляет собой C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и галогензамещенной C1-C6 алкильной группы, и R1 представляет собой группу органического остатка) (при условии, что соединение формулы X-OH обладает противогрибковой активностью),

L представляет собой группу общей формулы -La-Lb-

[где La представляет собой простую связь, атом кислорода, C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, и

Lb представляет собой C1-C5 алкиленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α], и

R представляет собой атом водорода, C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β, группу
формулы -C(O)-NR2R3 (где R2 и R3 являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R3, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота, или группу -P(=O)(OH)2]

<Группа заместителей α>

C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкоксигруппа, атом галогена, цианогруппа, гидроксигруппа, аминогруппа, C1-C6 алкиламиногруппа, ди C1-C6 алкиламиногруппа, амино C1-C6 алкильная группа, C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильная группа, ди C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильная группа, карбоксигруппа, -O-P(=O)(OH)2 группа, и C1-C6 алкильная группа, замещенная одной группой -O-P(=O)(OH)2.

<Группа заместителей β>

гидроксигруппа, группа -Q-NR2′R3′ [где Q представляет собой простую связь или карбонильную группу, и R2′ и R3′ являются одинаковыми или различными и независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R2′ и R3′, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота (указанная гетероциклическая группа, содержащая атом(ы) азота, необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными C1-C6 алкильными группами)], карбоксигруппа, группа -O-P(=O)(OH)2 и группа -SO3H.

Из указанных выше соединений указанной общей формулы (I) и их фармакологически приемлемых солей, предпочтительными соединениями являются:

(1) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где La представляет собой C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α,

(2) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где атом углерода в группе -La-, с которым связана группа формулы X-O-C(=O)-, и атом углерода в группе -La-, с которым связана группа формулы -Lb-O-R, являются смежными друг с другом,

(3) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Lb представляет собой метиленовую группу или метиленовую группу, которая замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α,

(4) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где L представляет собой группу -(o-фенилен)-CH2- или группу -(o-фенилен)-CH2-, которая замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из Группы заместителей α,

(5) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где L представляет собой группу -(o-фенилен)-CH2-, которая замещена одной группой, выбранной из группы, состоящей из Группы заместителей α,

(6) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где R представляет собой атом водорода,

(7) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где R представляет собой C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β,

(8) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где R представляет собой группу -P(=O)(OH)2,

(9) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей α представляет собой Группу заместителей α1, которая состоит из метильной группы, метоксигруппы, атома галогена, цианогруппы и группы -CH2-O-P(=O)(OH)2,

(10) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой Группу заместителей β1, которая состоит из аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы и ди C1-C6 алкиламиногруппы,

(11) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой ди C1-C6 алкиламиногруппу,

(12) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой N,N-диметиламино группу,

(13) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой карбоксигруппу,

(14) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой a 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота (указанная гетероциклическая группа, содержащая атом(ы) азота, необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными C1-C6 алкильными группами),

(15) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой a 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота (указанная гетероциклическая группа, содержащая атом(ы) азота, замещена 1 или 2 одинаковыми или различными C1-C6 алкильными группами),

(16) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой 4-метил-1-пиперазинильную группу,

(17) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой группу формулы -C(O)-W [где W представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота (указанная гетероциклическая группа, содержащая атом(ы) азота, необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными C1-C6 алкильными группами)],

(18) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой группу формулы -C(O)-W1 [где W1 представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота (указанная гетероциклическая группа, содержащая атом(ы) азота, замещена 1 или 2 одинаковыми или различными C1-C6 алкильными группами)],

(19) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где Группа заместителей β представляет собой (4-метил-1-пиперазинил)карбонильную группу,

(20) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу общей формулы (III),

[где Ar1 представляет собой фенильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из атома галогена и трифторметильной группы,

Ar2 представляет собой фенильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ,

E представляет собой метиленовую группу или группу формулы

-S(O)n1- (где n1 представляет собой целое число от 0 до 2),

A1 представляет собой C4-C7 циклоалкильную группу или a гетероциклильную группу,

R4 и R5 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу,

G представляет собой группу формулы (Ga)

(где R6, R7, R8 и R9 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными атомами галогена,

p представляет собой целое число 0 или 1,

q представляет собой целое число от 0 до 3, и

r и s независимо представляют собой целое число от 0 до 2),

или G представляет собой группу формулы (Gb)

(где φ представляет собой фениленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора, или нафтиленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора,

RΨ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и

T представляет собой простую связь или линейную или разветвленную C1-C8 алкиленовую группу)],

(21) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с (20), где Ar2 представляет собой фенильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ,

E представляет собой группу формулы -S(O)n1- (где n1 представляет собой целое число от 0 до 2),

R4 представляет собой C1-C4 алкильную группу,

R5 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу,

G представляет собой группу формулы (Ga′)

(где R6′, R7′, R8′ и R9′ независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными атомами галогена,

p′ представляет собой целое число 0 или 1, и

q′, r′ и s′ независимо представляют собой целое число от 0 до 2),

(22) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу общей формулы (IV),

(23) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с (20), где

E представляет собой метиленовую группу,

A1 представляет собой группу, выбранную из группы, состоящей из

G представляет собой группу формулы (Ga′′)

(где q′′ представляет собой целое число от 0 до 3, и r′′ и s′′ независимо представляют собой целое число от 0 до 2, при условии, что q′′, r′′ и s′′ составляют в сумме 3 или меньше),

(24) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу общей формулы (V),

(25) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с (20), где

Ar2 представляет собой нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ,

E представляет собой группу формулы -S(O)n1- (где n1 представляет собой целое число от 0 до 2),

R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу,

R5 представляет собой атом водорода,

G представляет собой группу формулы (Ga′)

(где R6′, R7′, R8′ и R9′ независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными атомами галогена,

p′ представляет собой целое число 0 или 1, и

q′, r′ и s′ независимо представляют собой целое число от 0 до 2),

(26) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль в соответствии с (20), где

Ar2 представляет собой фенильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ,

E представляет собой метиленовую группу или атом серы,

R5 представляет собой атом водорода, и

G представляет собой группу формулы (Gb)

(где φ представляет собой фениленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора, или нафтиленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из атома фтора и атома хлора,

RΨ представляет собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, и

T представляет собой простую связь или линейную или разветвленную C1-C8 алкиленовую группу),

(27) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (VI),

(28) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (VII),

(29) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (VIII),

(30) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (IX),

(31) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (X),

(32) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (XI),

(33) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (XII),

(34) соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль, где X представляет собой группу формулы (XIII).

<Группа заместителей γ>

атом галогена, гидроксигруппа, меркаптогруппа, нитрогруппа, аминогруппа, цианогруппа, карбоксигруппа, C1-C6 алкильная группа, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей ς, C1-C6 алкокси группа, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей ς, C1-C6 алканоильная группа, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей ς, C2-C6 алканоилокси группа, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей ς, C2-C7 алкоксикарбонильная группа, C2-C5 алканоиламино группа, группа формулы -C(O)-NR2aR3a (где R2a и R3a независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R2a и R3a, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота), группа формулы -S(O)μ1-Rξ1 (где μ1 представляет собой целое число от 0 до 2 и Rξ1 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей η), группа формулы -S(O)μ2-O-Rξ2 (где μ2 представляет собой целое число от 0 до 2 и Rξ2 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей η), группа формулы -O-S(O)μ3-Rξ3 (где μ3 представляет собой целое число от 0 до 2 и Rξ3 представляет собой C1-C6 алкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей η), имидазолильная группа, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей δ, пиразолильная группа, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей δ, триазолильная группа, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей δ, тетразолильная группа, которая необязательно может быть замещена 1 или 2 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей δ, C2-C6 алкенильная группа, C2-C6 алкинильная группа, C3-C6 циклоалкильная группа, и C1-C6 алкильная группа, которая замещена C3-C6 циклоалкильной группой.

<Группа заместителей δ>

C1-C4 алкильная группа, C1-C4 алкильная группа, которая замещена 1-5 одинаковыми или различными атомами галогена, и атом галогена.

<Группа заместителей ς>

атом галогена, гидроксигруппа, цианогруппа, и C1-C6 алкоксигруппа.

<Группа заместителей η>

атом галогена и гидроксигруппа.

Альтернативно, настоящее изобретение частично относится к соединениям триазола, представленным общей формулой (I') ниже, и их фармакологически приемлемым солям:

X′ представляет собой группу общей формулы (II′),

[где

Ar0 представляет собой C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена группой(ами), выбранной из группы, включающей атом галогена и галогензамещенную C1-C6 алкильную группу, и

R1′ представляет собой группу органического остатка]

при условии, что соединение формулы X'-OH обладает противогрибковой активностью,

L′ представляет собой C3-C4 алкиленовую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α0, описанной ниже, -O-(C2-C3 алкилен) группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α0, описанной ниже, -(смежно замещенный C6-C10 арил)-CH2- группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α0, описанной ниже, или -(смежно замещенный C3-C7 циклоалкил)-CH2- группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α0, описанной ниже, и

R′ представляет собой атом водорода, C1-C6 алканоильную группу, C1-C6 алканоильную группу, которая замещена 1-3 группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β0, или группу -P(=O)(OH)2.

Группа заместителей α0 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей C1-C6 алкильную группу, C1-C6 алкоксигруппу, атом галогена, цианогруппу, гидроксигруппу, группу -NR20R30 (где R20 и R30 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу), группу формулы -(C1-C6 алкил)NR20R30 (где R20 и R30 имеют определенные выше значения), карбоксигруппу, группу формулы -OP(O)(OH)2 и группу формулы -(C1-C6 алкил)OP(O)(OH)2.

Группа заместителей β0 представляет собой группу, выбранную из группы, включающей гидроксигруппу, аминогруппу, карбоксигруппу, группу формулы -OP(O)(OH)2 и группу формулы -SO3H.

"Арильная группа" представляет собой ароматическую углеводородную кольцевую группу, и C6-C10 арильная группа, например, может представлять собой фенильную, 1-нафтильную или 2-нафтильную группу, и предпочтительно представляет собой фенильную группу.

"Атом галогена", например, может представлять собой атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода и предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора.

"Алкильная группа" представляет собой линейную или разветвленную насыщенную углеводородную группу, и C1-C4 алкильная группа, например, может представлять собой группу метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил, и C1-C6 алкильная группа, например, может представлять собой, в дополнение к перечисленным выше алкильным группам, группу пентил, втор-пентил, изопентил, 2-метилбутил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, 4-метилпентил (изогексил), 3-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил (втор-гексил), 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2,3-диметилбутил или 2-этилбутил, и предпочтительно представляет собой C1-C4 алкильную группу, более предпочтительно C1-C2 алкильную группу, наиболее предпочтительно, метильную группу.

"Алкоксигруппа" представляет собой линейную или разветвленную алкоксигруппу, и C1-C4 алкоксигруппа, например, может представлять собой группу метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси или трет-бутокси, и C1-C6 алкоксигруппа, например, может представлять собой, в дополнение к перечисленным выше алкоксигруппам, группу пентокси, изопентокси, 2-метилбутокси, неопентокси, 1-этилпропокси, гексилокси, 4-метилпентокси, 3-метилпентокси, 2-метилпентокси, 3,3-диметилбутокси, 2,2-диметилбутокси, 1,1-диметилбутокси, 1,2-диметилбутокси, 1,3-диметилбутокси, 2,3-диметилбутокси или 2-этилбутокси, и предпочтительно представляет собой C1-C4 алкоксигруппу, более предпочтительно C1-C2 алкоксигруппу, наиболее предпочтительно, метоксигруппу.

"Галогензамещенная алкильная группа" представляет собой одновалентную группу, в которой атом(ы) водорода указанной алкильной группы замещен(ы) 1-5 атомом(ами) галогена, и C1-C6 галогензамещенная алкильная группа, например, может представлять собой группу трифторметил, трихлорметил, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, фторметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 2-бромэтил, 2-хлорэтил, 2-фторэтил, 2-иодэтил, пентафторэтил, 3-хлорпропил, 4-фторбутил, 6-иодгексил или a 2,2-дибромэтил, и предпочтительно представляет собой C1-C4 галогензамещенную алкильную группу, более предпочтительно C1-C2 галогензамещенную алкильную группу, наиболее предпочтительно, трифторметильную группу.

"Алкиленовая группа" представляет собой двухвалентную группу, полученную из линейного насыщенного углеводорода, в котором оба концевых атома водорода удалены, и, например, может представлять собой группу метилен (-(CH2)-), этилен (-(CH2)2-), триметилен (-(CH2)3-) или тетраметилен (-(CH2)4-), и где La представляет собой простую связь, алкиленовая группа предпочтительно представляет собой триметиленовую группу; где La представляет собой атом кислорода, алкиленовая группа предпочтительно представляет собой этиленовую группу; где La представляет собой C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, алкиленовая группа предпочтительно представляет собой метиленовую группу; и в L', группа -O-(C2-C3 алкилен), например, может представлять собой группу -O-(CH2)2- или группу -O-(CH2)3-, и предпочтительно представляет собой группу -O-(CH2)2-.

"Алканоильная группа" представляет собой одновалентную группу, в которой атом водорода или алкильная группа, определенная выше, связаны с карбонильной группой, и C1-C6 алканоильная группа, например, может представлять собой группу формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, пентаноил, пивалоил, валерил или изовалерил, и предпочтительно представляет собой C1-C4 алканоильную группу.

"Алканоилокси группа" представляет собой группу, в которой атом кислорода замещен алканоильной группой, определенной выше, и C2-C6 алканоилокси группа, например, может представлять собой группу ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пентаноилокси, пивалоилокси, валерилокси или изовалерилокси, и предпочтительно представляет собой C1-C4 алканоилокси группу.

"Алканоиламино группа" представляет собой группу, в которой аминогруппа замещена алканоильной группой, определенной выше, и C2-C6 алканоиламино группа, например, может представлять собой группу ацетиламино, пропиониламино, бутириламино, изобутириламино, пентаноиламино, пивалоиламино, валериламино или изовалериламино, и предпочтительно представляет собой C1-C4 алканоиламино группу.

"Алкоксикарбонильная группа" представляет собой группу, в которой карбонильная группа замещена алкоксигруппой, определенной выше, и C2-C6 алкоксикарбонильная группа, например, может представлять собой группу метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, изопентоксикарбонил, 2-метилбутоксикарбонил, неопентоксикарбонил или 1-этилпропоксикарбонил, и C2-C7 алкоксикарбонильная группа, например, может представлять собой, в дополнение к указанным выше алкоксикарбонильным группам, группу гексилоксикарбонил, 4-метилпентоксикарбонил, 3-метилпентоксикарбонил, 2-метилпентоксикарбонил, 3,3-диметилбутоксикарбонил, 2,2-диметилбутоксикарбонил, 1,1-диметилбутоксикарбонил, 1,2-диметилбутоксикарбонил, 1,3-диметилбутоксикарбонил, 2,3-диметилбутоксикарбонил или 2-этилбутоксикарбонил, и предпочтительно представляет собой C2-C5 алкоксикарбонильную группу, более предпочтительно C2-C3 алкоксикарбонильную группу, наиболее предпочтительно этоксикарбонильную группу.

"C1-C6 алкиламиногруппа" представляет собой группу, в которой аминогруппа замещена одной C1-C6 алкильной группой, определенной выше, и, например, может представлять собой группу метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, 2-метилбутиламино, неопентиламино, 1-этилпропиламино, н-гексиламино, изогексиламино, 4-метилпентиламино, 3-метилпентиламино, 2-метилпентиламино, 1-метилпентиламино, 3,3-диметилбутиламино, 2,2-диметилбутиламино, 1,1-диметилбутиламино, 1,2-диметилбутиламино, 1,3-диметилбутиламино, 2,3-диметилбутиламино или 2-этилбутиламино, и предпочтительно представляет собой метиламиногруппу.

"Ди C1-C6 алкиламиногруппа" представляет собой группу, в которой аминогруппа замещена двумя C1-C6 алкильными группами, определенными выше, и, например, может представлять собой линейную или разветвленную диалкиламиногруппу с числом атомов углерода 2-12, такую как диметиламино, диэтиламино, этилметиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, диизобутиламино, ди(втор-бутил)амино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, диизопентиламино, динеопентиламино, ди(1-этилпропил)амино, дигексиламино или диизогексиламино группа, и, предпочтительно, диметиламино или диэтиламиногруппу, более предпочтительно, диэтиламиногруппу.

"-NR20R30 группа (R20 и R30 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу)" представляет собой аминогруппу, "C1-C6 алкиламиногруппу" или "ди C1-C6 алкиламиногруппу", и предпочтительно представляет собой амино, диметиламино или диэтиламиногруппу, более предпочтительно диэтиламиногруппу.

"Амино-C1-C6 алкильная группа" представляет собой группу, в которой C1-C6 алкильная группа, определенная выше, замещена одной аминогруппой, и, например, может представлять собой группу аминометил, аминоэтил, аминопропил, аминобутил, аминогексил или 2-аминоэтил, и предпочтительно представляет собой аминометильную группу.

"C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильная группа" представляет собой группу, в которой аминогруппа амино-C1-C6 алкильной группы, определенной выше, замещена одной C1-C6 алкильной группой, определенной выше, и, например, может представлять собой группу метиламинометил, этиламинометил, пропиламинометил, изопропиламинометил, бутиламинометил, пентиламинометил или гексиламинометил, и предпочтительно представляет собой метиламинометильную группу.

"Ди C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильная группа" представляет собой группу, в которой аминогруппа амино-C1-C6 алкильной группы, определенной выше, замещена двумя C1-C6 алкильными группами, определенными выше, и, например, может представлять собой группу диметиламинометил, диэтиламинометил, диизопропиламинометил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламинопропил, диэтиламинобутил, диэтиламинопентил или диэтиламиногексил, и предпочтительно представляет собой диэтиламинометильную группу.

"-(C1-C6 алкил)NR20R30" группа представляет собой группу, в которой C1-C6 алкильная группа, определенная выше, замещена одной группой формулы -NR20R30, определенной выше, и представляет собой "амино-C1-C6 алкильную группу", "C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильную группу" или "ди C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильную группу", и предпочтительно представляет собой группу -CH2-NR20R30, более предпочтительно диэтиламинометильную группу.

"Циклоалкильная группа" представляет собой циклическую насыщенную алифатическую углеводородную группу, и C3-C7 циклоалкильная группа, например, может представлять собой группу циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил, и предпочтительно представляет собой C3-C6 циклоалкильную группу.

"Гетероциклическая группа, содержащая атом(ы) азота" представляет собой 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую 1-3 атом(а) азота, и, например, может представлять собой группу пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, азетидинил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидинил, пиперазил, морфолинил, тиоморфолинил, пиразолинил, пирролинил, имидазолинил, азепинил, азепанил или диазепинил, и предпочтительно представляет собой насыщенную 4-7-членную гетероциклическую группу, более предпочтительно, пиперазинильную группу.

"Моноциклическая гетероарильная группа" представляет собой 5- или 6-членную моноциклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома(ов), выбранных из группы, состоящей из атома(ов) кислорода, атома(ов) азота и атома(ов) серы, и, например, может представлять собой 5-членную моноциклическую гетероарильную группу, такую как фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил или тетразолил; или 6-членную моноциклическую гетероарильную группу, такую как пиридил, пиридазинил, пиримидинил или пиразинил; и предпочтительно представляет собой 5-членную моноциклическую гетероарильную группу, более предпочтительно фурильную, тиенильную или пиридильную группу.

"Гетероциклильная группа" представляет собой 4-6-членную неароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома(ов), выбранных из группы, состоящей из атома(ов) кислорода, атома(ов) азота и атома(ов) серы, и, например, может представлять собой 4-членную гетероциклическую группу, такую как группа оксетанил, тиетанил или азетидинил; 5-членную гетероциклическую группу, такую как группа тетрагидрофурил, тиоланил, пирролидинил, имидазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил или изотиазолидинил; или 6-членную гетероциклическую группу, такую как группа диоксанил, оксатианил, дитианил, тетрагидропиранил, тианил, пиперизинил, пиперазил, морфолинил или тиоморфолинил; и предпочтительно представляет собой 6-членную гетероциклильную группу, более предпочтительно, диоксанильную, оксатианильную или дитианильную группу.

"Конденсированная бициклическая гетероарильная группа" представляет собой конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу, содержащую 1-3 гетероатома(ов), выбранных из группы, состоящей из атома(ов) кислорода, атома(ов) азота и атома(ов) серы, и, например, может представлять собой 9-членную полициклическую гетероарильную группу, такую как изобензофуранил, бензофуранил, изобензотиофенил, бензотиофенил, индолизинил, изоиндолил, индолил, бензоксазолил или бензотиазолил; или 10-членную полициклическую гетероарильную группу, такую как хроменил, изохинолинил, хинолинил или хиназолинил; и предпочтительно представляет собой хинолинильную, бензотиофенильную или индолильную группу.

"Гетероциклическая группа" включает "гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота", "моноциклическую гетероарильную группу", "гетероциклильную группу" и "конденсированную бициклическую гетероарильную группу", определенные выше, и предпочтительно представляет собой "моноциклическую гетероарильную группу" или "гетероциклильную группу", более предпочтительно "моноциклическую гетероарильную группу".

В общей формуле (I′), группа -(смежно замещенный C6-C10 арил)-CH2- и группа -(смежно замещенный C3-C7 циклоалкил)-CH2- в определении L′ имеют те же значения, что и в определении ″атом углерода в группе -La-, с которым связана группа X-O-C(=O)-, и атом углерода в группе -La-, с которым связана группа -Lb-O-R, являются смежными друг с другом″.

То есть, смежные атомы углерода в арильной группе или циклоалкильной группе являются замещенными. Структура показана ниже.

При условии, что когда арильный фрагмент в -(смежно замещенный C6-C10 арил)-CH2- группе представляет собой нафталин, замещенные положения на кольце нафталина могут быть положениями 1 и 8.

Когда R представляет собой негидрофильную группу, а именно, когда R представляет собой C1-C6 алканоильную группу, Группу заместителей α предпочтительно выбирают из Группы заместителей α2, состоящей из гидроксигруппы, аминогруппы, C1-C6 алкиламиногруппы, ди C1-C6 алкиламиногруппы, амино-C1-C6 алкильной группы, C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильной группы, ди C1-C6 алкиламино-C1-C6 алкильной группы, карбоксигруппы, группы -O-P(=O)(OH)2 и C1-C6 алкильной группы, замещенной одной группой -O-P(=O)(OH)2.

Когда R1 представляет собой группу органического остатка, нет конкретного ограничения относительно природы "группы органического остатка", при условии, что группа содержит атомы углерода, и соединение формулы X-OH, включающее R1, демонстрирует противогрибковую активность.

"Противогрибковая активность" соединения означает, что соединение предназначено для применения при лечении грибковой инфекции (микоза), такой как глубокий микоз, глубокий дерматомикоз, эпидермомикоз и т.п., и обладает ли конкретное соединение таким эффектом, может быть легко определено специалистом в соответствии с методами, описанными ниже.

Такие методы включают определение МИК(минимальной ингибирующей концентрации) соединения против типичного грибка, такого как Canida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans или Trichophyton, в соответствии с методом (M27-A, M38-P), стандартизованным NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards) или с методом, описанным в Journal of Clinical Microbiology, 38, 341-344 (2000), и если МИК равна или ниже стандартной (предпочтительно 64 мкг/мл), соединение считается активным против грибка.

"Фармакологически приемлемая соль" соединения по настоящему изобретению представляет собой обычно используемую в фармацевтических соединениях соль кислотной группы, такой как карбоксигруппа, группа -P(=O)(OH)2 или группа -SO3H, или основной группы, такой как триазольная группа, аминогруппа или пиперидильная группа.

Соли, образованные с кислотной группой общей формулы (I), например, могут представлять собой соли щелочных металлов (например, соли натрия, соли калия и соли лития); соли щелочноземельных металлов (например, соли кальция и соли магния); соли металлов (например, соли алюминия, соли железа, соли цинка, соли меди, соли никеля и соли кобальта); неорганические соли (например, соли аммония); и соли органического амина (например, трет-октиламиновые соли, дибензиламиновые соли, морфолиновые соли, глюкозаминовые соли, соли фенилглициналкиловых сложных эфиров, этилендиаминовые соли, N-метилглюкаминовые соли, гуанидиновые соли, диэтиламиновые соли, триэтиламиновые соли, дициклогексиламиновые соли, N,N'-дибензилэтилендиаминовые соли, хлорпрокаиновые соли, прокаиновые соли, диэтаноламиновые соли, N-бензил-N-фенетиламиновые соли, пиперазиновые соли, тетраметиламмониевые соли и соли трис(гидроксиметил)аминометана).

Соли, образованные с основной группой общей формулы (I), например, могут представлять собой соли галогеноводородных кислот (например, гидрофториды, гидрохлориды, гидробромиды и гидроиодиды); соли неорганических кислот (например, нитраты, перхлораты, сульфаты и фосфаты); низшие алкансульфонаты (например, метансульфонаты, трифторметансульфонаты и этансульфонаты); арилсульфонаты (например, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат); соли аминокислот (например, соли орнитина и глутаматы) и соли карбоновых кислот (например, фумараты, сукцинаты, цитраты, тартраты, оксалаты и малеаты).

Соединения по настоящему изобретению иногда могут абсорбировать воду или образовывать гидрат под воздействием атмосферных условий или при перекристаллизации, и такие гидраты также охватываются соединением триазола или его фармакологически приемлемой солью по настоящему изобретению.

Кроме того, некоторые другие растворители могут поглощаться соединениями по настоящему изобретению с образованием сольватов, которые также составляют часть соединения триазола или его фармакологически приемлемой соли по настоящему изобретению.

Соединения по настоящему изобретению включают различные изомеры. Например, соединение общей формулы (II) содержит асимметрические атомы углерода, и на основании таких атомов углерода в соединениях по настоящему изобретению существуют стереоизомеры.

Альтернативно, группа R1 соединения общей формулы (II) может иметь асимметрические углероды и углерод-углеродную двойную связь(связи), соединения по настоящему изобретению включают различные стереоизомеры.

Следовательно, настоящее изобретение охватывает как отдельные изомеры, так и смеси таких изомеров в любой пропорции.

Такие стереоизомеры могут быть получены с использованием стереорегулярных исходных соединений, или путем синтеза соединений по настоящему изобретению в соответствии с методами асимметрического синтеза или асимметрической индукции, или традиционными методами оптического разделения или методами разделения.

Сложноэфирная часть соединения триазола по настоящему изобретению включает, например, группы, описанные в Таблицах примеров 1, 1A, 2, 2A, 2B, 2C и 3, объем настоящего изобретения не ограничивается этими группами.

Далее, знак [″] представляет ту же химическую структуру, что указана выше.

Аббревиатуры в таблицах представляют собой следующие структурные формулы.

АббревиатураСтруктурная формула1-Azt1-Pyrd1-Pip1-AzpMorThz4-Me-1-PizТаблица примеров 1Пример No.LR1-1CH2CH2CH2H1-2CH2CH2CH2CHO1-3CH2CH2CH2CONH21-4CH2CH2CH2C(=O)COOH1-5CH2CH2CH2COCH31-6CH2CH2CH2COCH2NH21-7CH2CH2CH2COCH2COOH1-8CH2CH2CH2COCH2CH2OH1-9CH2CH2CH2COCH2CH2NH21-10CH2CH2CH2COCH2CH2COOH1-11CH2CH2CH2COCH(CH3)NH21-12CH2CH2CH2COCH(CH3)COOH1-13CH2CH2CH2COCH2CH2CH2OH1-14CH2CH2CH2COCH2CH2CH2NH21-15CH2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-16CH2CH2CH2COC(CH3)2COOH1-17CH2CH2CH2COC(CH3)2CH2OH1-18CH2CH2CH2COC(CH3)2CH2NH21-19CH2CH2CH2COC(CH3)2CH2COOH1-20CH2CH2CH2COCH(NH2)COOH1-21CH2CH2CH2COCH(NH2)CH2COOH1-22CH2CH2CH2COCH2CH(NH2)COOH1-23CH2CH2CH2COCH(NH2)CH2CH2COOH1-24CH2CH2CH2COCH2CH2CH(NH2)COOH1-25CH2CH2CH2P(=O)(OH)21-26CF2CH2CH2H1-27CF2CH2CH2COCH2COOH1-28CF2CH2CH2COCH2CH2COOH1-29CF2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-30CF2CH2CH2P(=O)(OH)21-31C(CH3)2CH2CH2H1-32C(CH3)2CH2CH2COCH2COOH1-33C(CH3)2CH2CH2COCH2CH2COOH1-34C(CH3)2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-35C(CH3)2CH2CH2P(=O)(OH)21-36CH2C(CH3)2CH2H1-37CH2C(CH3)2CH2COCH2COOH1-38CH2C(CH3)2CH2COCH2CH2COOH1-39CH2C(CH3)2CH2COCH2CH2CH2COOH1-40CH2C(CH3)2CH2P(=O)(OH)21-41CH2CH2CH(COOH)H1-42CH2CH2CH(COOH)COCH31-43CH2CH2CH(COOH)COCH2NH21-44CH2CH2CH(COOH)COCH2COOH1-45CH2CH2CH(COOH)COCH2CH2COOH1-46CH2CH2CH(COOH)COCH2CH2CH2COOH1-47CH2CH2CH(COOH)P(=O)(OH)21-48CH2CH2CH2CH2H1-49CH2CH2CH2CH2COCH2COOH1-50CH2CH2CH2CH2COCH2CH2COOH1-51CH2CH2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-52CH2CH2CH2CH2P(=O)(OH)21-53CF2CH2CH2CH2H1-54CF2CH2CH2CH2COCH2COOH1-55CF2CH2CH2CH2COCH2CH2COOH1-56CF2CH2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-57CF2CH2CH2CH2P(=O)(OH)21-58C(CH3)2CH2CH2CH2H1-59C(CH3)2CH2CH2CH2COCH2COOH1-60C(CH3)2CH2CH2CH2COCH2CH2COOH1-61C(CH3)2CH2CH2CH2P(=O)(OH)21-62CH2C(CH3)2CH2CH2H1-63CH2C(CH3)2CH2CH2COCH2COOH1-64CH2C(CH3)2CH2CH2COCH2CH2COOH1-65CH2C(CH3)2CH2CH2P(=O)(OH)21-66CH2CH2C(CH3)2CH2H1-67CH2CH2C(CH3)2CH2COCH2COOH1-68CH2CH2C(CH3)2CH2COCH2CH2COOH1-69CH2CH2C(CH3)2CH2P(=O)(OH)21-70OCH2CH2H1-71OCH2CH2CHO1-72OCH2CH2CONH21-73OCH2CH2C(=O)COOH1-74OCH2CH2COCH2OH1-75OCH2CH2COCH2NH21-76OCH2CH2COCH2COOH1-77OCH2CH2COCH2CH2OH1-78OCH2CH2COCH2CH2NH21-79OCH2CH2COCH2CH2COOH1-80OCH2CH2COCH(CH3)NH21-81OCH2CH2COCH(CH3)COOH1-82OCH2CH2COCH2CH2CH2OH1-83OCH2CH2COCH2CH2CH2NH21-84OCH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-85OCH2CH2COC(CH3)2COOH1-86OCH2CH2COC(CH3)2CH2OH1-87OCH2CH2COC(CH3)2CH2NH21-88OCH2CH2COC(CH3)2CH2COOH1-89OCH2CH2COCH(NH2)COOH1-90OCH2CH2COCH(NH2)CH2COOH1-91OCH2CH2COCH2CH(NH2)COOH1-92OCH2CH2COCH(NH2)CH2CH2COOH1-93OCH2CH2COCH2CH2CH(NH2)COOH1-94OCH2CH2P(=O)(OH)21-95OCH2CH2CH2H1-96OCH2CH2CH2COCH2COOH1-97OCH2CH2CH2COCH2CH2COOH1-98OCH2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH1-99OCH2CH2CH2P(=O)(OH)21-100OCH2C(CH3)2CH2H1-101OCH2C(CH3)2CH2COCH2COOH1-102OCH2C(CH3)2CH2COCH2CH2COOH1-103OCH2C(CH3)2CH2P(=O)(OH)21-104CH2CH2CH(CH2N(C2H5)2)H1-105CH2CH2CH(CH2N(C2H5)2)COCH31-106CH2CH2CH(CH2N(C2H5)2)P(=O)(OH)2Таблица примеров 1AПример No.LR1A-1CH2H1A-2CH2COCH2CH2COOH1A-3CH2P(=O)(OH)21A-4CH2CH2H1A-5CH2CH2P(=O)(OH)21A-6CH2CH2CH2COCH2NHCH31A-7CH2CH2CH2COCH2N(CH3)21A-8CH2CH2CH2COCH2-(1-Pyrd)1A-9CH2CH2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)1A-10CH2CH2CH2COCH2CH2N(CH3)21A-11CH2CH2CH2COCH2CH2-(1-Pyrd)1A-12CH2CH2CH2COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)1A-13CH2CH2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)1A-14CH2CH2CH2COCH2CH2CH2N(CH3)21A-15CH2CH2CH2COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)1A-16CH2CH2CH2COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)1A-17OCH2CH2COCH2NHCH31A-18OCH2CH2COCH2N(CH3)21A-19OCH2CH2COCH2-(1-Pyrd)1A-20OCH2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)1A-21OCH2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)1A-22CF2CH2CH2COCH2NHCH31A-23CF2CH2CH2COCH2N(CH3)21A-24CF2CH2CH2COCH2-(1-Pyrd)1A-25CF2CH2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)1A-26CF2CH2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)1A-27C(CH3)2CH2CH2COCH2NHCH31A-28C(CH3)2CH2CH2COCH2N(CH3)21A-29C(CH3)2CH2CH2COCH2-(1-Pyrd)1A-30C(CH3)2CH2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)1A-31C(CH3)2CH2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)1A-32CH2C(CH3)2CH2COCH2NHCH31A-33CH2C(CH3)2CH2COCH2N(CH3)21A-34CH2C(CH3)2CH2COCH2-(1-Pyrd)1A-35CH2C(CH3)2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)1A-36CH2C(CH3)2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)Таблица примеров 2Пример No.LR2-1H2-2CHO2-3CONH22-4C(=O)COOH2-5COCH2OH2-6COCH2NH22-7COCH2COOH2-8COCH2CH2OH2-9COCH2CH2NH22-10COCH2CH2COOH2-11COCH(CH3)NH22-12COCH(CH3)COOH2-13COCH2CH2CH2OH2-14COCH2CH2CH2NH22-15COCH2CH2CH2COOH2-16COC(CH3)2COOH2-17COC(CH3)2CH2OH2-18COC(CH3)2CH2NH22-19COC(CH3)2CH2COOH2-20COCH(NH2)COOH2-21COCH(NH2)CH2COOH2-22COCH2CH(NH2)COOH2-23COCH(NH2)CH2CH2COOH2-24COCH2CH2CH(NH2)COOH2-25P(=O)(OH)22-26H2-27P(=O)(OH)22-28H2-29P(=O)(OH)22-30H2-31P(=O)(OH)22-32H2-33P(=O)(OH)22-34H2-35P(=O)(OH)22-36H2-37COCH2COOH2-38COCH2CH2COOH2-39COCH2CH2CH2COOH2-40P(=O)(OH)22-41H2-42COCH2COOH2-43COCH2CH2COOH2-44COCH2CH2CH2COOH2-45P(=O)(OH)22-46H2-47COCH2COOH2-48COCH2CH2COOH2-49COCH2CH2CH2COOH2-50P(=O)(OH)22-51H2-52P(=O)(OH)22-53H2-54P(=O)(OH)22-55H2-56P(=O)(OH)22-57H2-58COCH2COOH2-59COCH2CH2COOH2-60COCH2CH2CH2COOH2-61P(=O)(OH)22-62H2-63COCH2COOH2-64COCH2CH2COOH2-65COCH2CH2CH2COOH2-66P(=O)(OH)22-67H2-68COCH32-69COCH2COOH2-70P(=O)(OH)22-71H2-72COCH32-73COCH2COOH2-74P(=O)(OH)22-75H2-76COCH32-77COCH2COOH2-78P(=O)(OH)22-79H2-80COCH32-81COCH2COOH2-82P(=O)(OH)22-83H2-84COCH32-85COCH2COOH2-86H2-87COCH32-88COCH2COOH2-89H2-90COCH32-91COCH2COOH2-92H2-93COCH32-94COCH2COOH2-95H2-96P(=O)(OH)22-97H2-98P(=O)(OH)22-99H2-100P(=O)(OH)22-101H2-102P(=O)(OH)22-103H2-104P(=O)(OH)22-105H2-106P(=O)(OH)22-107H2-108P(=O)(OH)2Таблица примеров 2AПример No.LR2A-1COCH2NHCH32A-2COCH2N(CH3)22A-3COCH2-(1-Azt)2A-4COCH2-(1-Pyrd)2A-5COCH2-(1-Pip)2A-6COCH2-(1-Azp)2A-7COCH2Mor2A-8COCH2Thz2A-9COCH2-(4-Me-1-Piz)2A-10COCH2CONH22A-11COCH2CONHCH32A-12COCH2CON(CH3)22A-13COCH2CO-(1-Azt)2A-14COCH2CO-(1-Pyrd)2A-15COCH2CO-(1-Pip)2A-16COCH2CO-(1-Azp)2A-17COCH2COMor2A-18COCH2COThz2A-19COCH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-20COCH2CH2NHCH32A-21COCH2CH2N(CH3)22A-22COCH2CH2-(1-Azt)2A-23COCH2CH2-(1-Pyrd)2A-24COCH2CH2-(1-Pip)2A-25COCH2CH2-(1-Azp)2A-26COCH2CH2Mor2A-27COCH2CH2Thz2A-28COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2A-29COCH2CH2CONH22A-30COCH2CH2CONHCH32A-31COCH2CH2CON(CH3)22A-32COCH2CH2CO-(1-Azt)2A-33COCH2CH2CO-(1-Pyrd)2A-34COCH2CH2CO-(1-Pip)2A-35COCH2CH2CO-(1-Azp)2A-36COCH2CH2COMor2A-37COCH2CH2COThz2A-38COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-39COCH2CH2CH2NHCH32A-40COCH2CH2CH2N(CH3)22A-41COCH2CH2CH2-(1-Azt)2A-42COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2A-43COCH2CH2CH2-(1-Pip)2A-44COCH2CH2CH2-(1-Azp)2A-45COCH2CH2CH2Mor2A-46COCH2CH2CH2Thz2A-47COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2A-48COCH2CH2CH2CONH22A-49COCH2CH2CH2CONHCH32A-50COCH2CH2CH2CON(CH3)22A-51COCH2CH2CH2CO-(1-Azt)2A-52COCH2CH2CH2CO-(1-Pyrd)2A-53COCH2CH2CH2CO-(1-Pip)2A-54COCH2CH2CH2CO-(1-Azp)2A-55COCH2CH2CH2COMor2A-56COCH2CH2CH2COThz2A-57COCH2CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-58COCH(CH3)NHCH32A-59COCH(CH3)NH(CH3)22A-60COC(CH3)2NHCH32A-61COC(CH3)2N(CH3)22A-62COCH[N(CH3)2]CON(CH3)22A-63COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)2A-64COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)2A-65COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)2A-66COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)2A-67COCH[N(CH3)2]COMor2A-68COCH[N(CH3)2]COThz2A-69COCH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)2A-70COCH[N(CH3)2]CH2CON(CH3)22A-71COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azt)2A-72COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pyrd)2A-73COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pip)2A-74COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azp)2A-75COCH[N(CH3)2]CH2COMor2A-76COCH[N(CH3)2]CH2COThz2A-77COCH[N(CH3)2]CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-78COCH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)22A-79COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)2A-80COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)2A-81COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)2A-82COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)2A-83COCH2CH[N(CH3)2]COMor2A-84COCH2CH[N(CH3)2]COThz2A-85COCH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)2A-86COCH[N(CH3)2]CH2CH2CON(CH3)22A-87COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azt)2A-88COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pyrd)2A-89COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pip)2A-90COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azp)2A-91COCH[N(CH3)2]CH2CH2COMor2A-92COCH[N(CH3)2]CH2CH2COThz2A-93COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-94COCH2CH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)22A-95COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)2A-96COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)2A-97COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)2A-98COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)2A-99COCH2CH2CH[N(CH3)2]COMor2A-100COCH2CH2CH[N(CH3)2]COThz2A-101COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)2A-102CONH22A-103C(=O)COOH2A-104COCH2OH2A-105COCH2NH22A-106COCH2COOH2A-107COCH2CH2NH22A-108COCH2CH2COOH2A-109COCH2CH2CH2OH2A-110COCH2CH2CH2NH22A-111COCH2CH2CH2COOH2A-112COCH2NHCH32A-113COCH2N(CH3)22A-114COCH2-(1-Azt)2A-115COCH2-(1-Pyrd)2A-116COCH2-(1-Pip)2A-117COCH2-(1-Azp)2A-118COCH2Mor2A-119COCH2Thz2A-120COCH2-(4-Me-1-Piz)2A-121COCH2CONH22A-122COCH2CONHCH32A-123COCH2CON(CH3)22A-124COCH2CO-(1-Azt)2A-125COCH2CO-(1-Pyrd)2A-126COCH2CO-(1-Pip)2A-127COCH2CO-(1-Azp)2A-128COCH2COMor2A-129COCH2COThz2A-130COCH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-131COCH2CH2NHCH32A-132COCH2CH2N(CH3)22A-133COCH2CH2-(1-Azt)2A-134COCH2CH2-(1-Pyrd)2A-135COCH2CH2-(1-Pip)2A-136COCH2CH2-(1-Azp)2A-137COCH2CH2Mor2A-138COCH2CH2Thz2A-139COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2A-140COCH2CH2CONH22A-141COCH2CH2CONHCH32A-142COCH2CH2CON(CH3)22A-143COCH2CH2CO-(1-Azt)2A-144COCH2CH2CO-(1-Pyrd)2A-145COCH2CH2CO-(1-Pip)2A-146COCH2CH2CO-(1-Azp)2A-147COCH2CH2COMor2A-148COCH2CH2COThz2A-149COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-150COCH2CH2CH2NHCH32A-151COCH2CH2CH2N(CH3)22A-152COCH2CH2CH2-(1-Azt)2A-153COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2A-154COCH2CH2CH2-(1-Pip)2A-155COCH2CH2CH2-(1-Azp)2A-156COCH2CH2CH2Mor2A-157COCH2CH2CH2Thz2A-158COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2A-159COCH2CH2CH2CONH22A-160COCH2CH2CH2CONHCH32A-161COCH2CH2CH2CON(CH3)22A-162COCH2CH2CH2CO-(1-Azt)2A-163COCH2CH2CH2CO-(1-Pyrd)2A-164COCH2CH2CH2CO-(1-Pip)2A-165COCH2CH2CH2CO-(1-Azp)2A-166COCH2CH2CH2COMor2A-167COCH2CH2CH2COThz2A-168COCH2CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-169COCH(CH3)NHCH32A-170COCH(CH3)NH(CH3)22A-171COC(CH3)2NHCH32A-172COC(CH3)2N(CH3)22A-173COCH[N(CH3)2]CON(CH3)22A-174COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)2A-175COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)2A-176COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)2A-177COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)2A-178COCH[N(CH3)2]COMor2A-179COCH[N(CH3)2]COThz2A-180COCH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)2A-181COCH[N(CH3)2]CH2CON(CH3)22A-182COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azt)2A-183COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pyrd)2A-184COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pip)2A-185COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azp)2A-186COCH[N(CH3)2]CH2COMor2A-187COCH[N(CH3)2]CH2COThz2A-188COCH[N(CH3)2]CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-189COCH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)22A-190COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)2A-191COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)2A-192COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)2A-193COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)2A-194COCH2CH[N(CH3)2]COMor2A-195COCH2CH[N(CH3)2]COThz2A-196COCH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)2A-197COCH[N(CH3)2]CH2CH2CON(CH3)22A-198COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azt)2A-199COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pyrd)2A-200COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pip)2A-201COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azp)2A-202COCH[N(CH3)2]CH2CH2COMor2A-203COCH[N(CH3)2]CH2CH2COThz2A-204COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2A-205COCH2CH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)22A-206COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)2A-207COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)2A-208COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)2A-209COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)2A-210COCH2CH2CH[N(CH3)2]COMor2A-211COCH2CH2CH[N(CH3)2]COThz2A-212COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)Таблица примеров 2BПример No.LR2B-1C(=O)COOH2B-2COCH2NH22B-3COCH2CH2NH22B-4COCH2CH2CH2NH22B-5COCH2CH2COOH2B-6COCH2NHCH32B-7COCH2N(CH3)22B-8COCH2-(1-Pyrd)2B-9COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-10COCH2CH2NHCH32B-11COCH2CH2N(CH3)22B-12COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-13COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-14COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-15COCH2CH2CH2N(CH3)22B-16COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-17COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-18C(=O)COOH2B-19COCH2NH22B-20COCH2CH2NH22B-21COCH2CH2CH2NH22B-22COCH2CH2COOH2B-23COCH2NHCH32B-24COCH2N(CH3)22B-25COCH2-(1-Pyrd)2B-26COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-27COCH2CH2NHCH32B-28COCH2CH2N(CH3)22B-29COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-30COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-31COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-32COCH2CH2CH2N(CH3)22B-33COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-34COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-35C(=O)COOH2B-36COCH2NH22B-37COCH2CH2NH22B-38COCH2CH2CH2NH22B-39COCH2OH2B-40COCH2NHCH32B-41COCH2N(CH3)22B-42COCH2-(1-Pyrd)2B-43COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-44COCH2CH2NHCH32B-45COCH2CH2N(CH3)22B-46COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-47COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-48COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-49COCH2CH2CH2N(CH3)22B-50COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-51COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-52C(=O)COOH2B-53COCH2NH22B-54COCH2CH2NH22B-55COCH2CH2CH2NH22B-56COCH2OH2B-57COCH2NHCH32B-58COCH2N(CH3)22B-59COCH2-(1-Pyrd)2B-60COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-61COCH2CH2NHCH32B-62COCH2CH2N(CH3)22B-63COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-64COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-65COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-66COCH2CH2CH2N(CH3)22B-67COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-68COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-69C(=O)COOH2B-70COCH2NH22B-71COCH2CH2NH22B-72COCH2CH2CH2NH22B-73COCH2OH2B-74COCH2NHCH32B-75COCH2N(CH3)22B-76COCH2-(1-Pyrd)2B-77COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-78COCH2CH2NHCH32B-79COCH2CH2N(CH3)22B-80COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-81COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-82COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-83COCH2CH2CH2N(CH3)22B-84COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-85COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-86COCH2OH2B-87C(=O)COOH2B-88COCH2NH22B-89COCH2CH2NH22B-90COCH2CH2CH2NH22B-91COCH2CH2CH2COOH2B-92CONH22B-93COCH2NHCH32B-94COCH2N(CH3)22B-95COCH2-(1-Pyrd)2B-96COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-97COCH2CH2NHCH32B-98COCH2CH2N(CH3)22B-99COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-100COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-101COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-102COCH2CH2CH2N(CH3)22B-103COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-104COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-105C(=O)COOH2B-106COCH2NH22B-107COCH2CH2NH22B-108COCH2CH2CH2NH22B-109COCH2OH2B-110COCH2NHCH32B-111COCH2N(CH3)22B-112COCH2-(1-Pyrd)2B-113COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-114COCH2CH2NHCH32B-115COCH2CH2N(CH3)22B-116COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-117COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-118COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-119COCH2CH2CH2N(CH3)22B-120COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-121COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-122H2B-123C(=O)COOH2B-124COCH2NH22B-125COCH2CH2NH22B-126COCH2CH2CH2NH22B-127COCH2CH2CH2COOH2B-128P(=O)(OH)22B-129COCH2NHCH32B-130COCH2N(CH3)22B-131COCH2-(1-Pyrd)2B-132COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-133COCH2CH2NHCH32B-134COCH2CH2N(CH3)22B-135COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-136COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-137COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-138COCH2CH2CH2N(CH3)22B-139COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-140COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-141C(=O)COOH2B-142COCH2NH22B-143COCH2CH2NH22B-144COCH2CH2CH2NH22B-145COCH2CH2CH2COOH2B-146COCH2NHCH32B-147COCH2N(CH3)22B-148COCH2-(1-Pyrd)2B-149COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-150COCH2CH2NHCH32B-151COCH2CH2N(CH3)22B-152COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-153COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-154COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-155COCH2CH2CH2N(CH3)22B-156COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-157COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-158C(=O)COOH2B-159COCH2NH22B-160COCH2CH2NH22B-161COCH2CH2CH2NH22B-162COCH2CH2CH2COOH2B-163COCH2NHCH32B-164COCH2N(CH3)22B-165COCH2-(1-Pyrd)2B-166COCH2-(4-Me-1-Piz)2B-167COCH2CH2NHCH32B-168COCH2CH2N(CH3)22B-169COCH2CH2-(1-Pyrd)2B-170COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2B-171COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2B-172COCH2CH2CH2N(CH3)22B-173COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2B-174COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)Таблица примеров 2CПример No.LR2C-1H2C-2COCH2NH22C-3P(=O)(OH)22C-4COCH2NHCH32C-5COCH2N(CH3)22C-6COCH2-(1-Pyrd)2C-7COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-8COCH2CH2NHCH32C-9COCH2CH2N(CH3)22C-10COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-11COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-12COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-13COCH2CH2CH2N(CH3)22C-14COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-15COCH2CH2COOH2C-16H2C-17COCH2NH22C-18P(=O)(OH)22C-19COCH2NHCH32C-20COCH2N(CH3)22C-21COCH2-(1-Pyrd)2C-22COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-23COCH2CH2NHCH32C-24COCH2CH2N(CH3)22C-25COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-26COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-27COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-28COCH2CH2CH2N(CH3)22C-29COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-30COCH2CH2COOH2C-31H2C-32COCH2NH22C-33P(=O)(OH)22C-34COCH2NHCH32C-35COCH2N(CH3)22C-36COCH2-(1-Pyrd)2C-37COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-38COCH2CH2NHCH32C-39COCH2CH2N(CH3)22C-40COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-41COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-42COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-43COCH2CH2CH2N(CH3)22C-44COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-45COCH2CH2COOH2C-46H2C-47COCH2NH22C-48P(=O)(OH)22C-49COCH2NHCH32C-50COCH2N(CH3)22C-51COCH2-(1-Pyrd)2C-52COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-53COCH2CH2NHCH32C-54COCH2CH2N(CH3)22C-55COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-56COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-57COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-58COCH2CH2CH2N(CH3)22C-59COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-60COCH2CH2COOH2C-61H2C-62COCH2NH22C-63P(=O)(OH)22C-64COCH2NHCH32C-65COCH2N(CH3)22C-66COCH2-(1-Pyrd)2C-67COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-68COCH2CH2NHCH32C-69COCH2CH2N(CH3)22C-70COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-71COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-72COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-73COCH2CH2CH2N(CH3)22C-74COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-75COCH2CH2COOH2C-76H2C-77COCH2NH22C-78P(=O)(OH)22C-79COCH2NHCH32C-80COCH2N(CH3)22C-81COCH2-(1-Pyrd)2C-82COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-83COCH2CH2NHCH32C-84COCH2CH2N(CH3)22C-85COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-86COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-87COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-88COCH2CH2CH2N(CH3)22C-89COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-90COCH2CH2COOH2C-91H2C-92COCH2NH22C-93P(=O)(OH)22C-94COCH2NHCH32C-95COCH2N(CH3)22C-96COCH2-(1-Pyrd)2C-97COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-98COCH2CH2NHCH32C-99COCH2CH2N(CH3)22C-100COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-101COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-102COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-103COCH2CH2CH2N(CH3)22C-104COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-105COCH2CH2COOH2C-106H2C-107COCH2NH22C-108P(=O)(OH)22C-109COCH2NHCH32C-110COCH2N(CH3)22C-111COCH2-(1-Pyrd)2C-112COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-113COCH2CH2NHCH32C-114COCH2CH2N(CH3)22C-115COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-116COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-117COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-118COCH2CH2CH2N(CH3)22C-119COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-120COCH2CH2COOH2C-121H2C-122COCH2NH22C-123P(=O)(OH)22C-124COCH2NHCH32C-125COCH2N(CH3)22C-126COCH2-(1-Pyrd)2C-127COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-128COCH2CH2NHCH32C-129COCH2CH2N(CH3)22C-130COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-131COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-132COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-133COCH2CH2CH2N(CH3)22C-134COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-135COCH2CH2COOH2C-136H2C-137COCH2NH22C-138P(=O)(OH)22C-139COCH2NHCH32C-140COCH2N(CH3)22C-141COCH2-(1-Pyrd)2C-142COCH2-(4-Me-1-Piz)2C-143COCH2CH2NHCH32C-144COCH2CH2N(CH3)22C-145COCH2CH2-(1-Pyrd)2C-146COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)2C-147COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)2C-148COCH2CH2CH2N(CH3)22C-149COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)2C-150COCH2CH2COOHТаблица примеров 3Пример No.LR3-1H3-2P(=O)(OH)23-3H3-4COCH33-5COCH2COOH3-6P(=O)(OH)23-7H3-8COCH33-9COCH2COOH3-10P(=O)(OH)23-11H3-12COCH33-13COCH2COOH3-14H3-15COCH33-16COCH2COOH3-17H3-18P(=O)(OH)23-19H3-20P(=O)(OH)23-21H3-22P(=O)(OH)2

В приведенных выше таблицах, предпочтительными группами являются группы примеров No.: 1-1, 1-6, 1-7, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 1-14, 1-15, 1-20, 1-21, 1-22, 1-23, 1-24, 1-25, 1-30, 1-35, 1-40, 1-42, 1-43, 1-44, 1-45, 1-46, 1-47, 1-52, 1-57, 1-61, 1-65, 1-69, 1-70, 1-75, 1-76, 1-78, 1-79, 1-80, 1-81, 1-83, 1-84, 1-89, 1-90, 1-91, 1-92, 1-93, 1-94, 1-99, 1-103, 2-1, 2-6, 2-7, 2-9, 2-10, 2-11, 2-12, 2-14, 2-15, 2-20, 2-21, 2-22, 2-23, 2-24, 2-25, 2-29, 2-31, 2-33, 2-35, 2-40, 2-45, 2-50, 2-61, 2-66, 2-72, 2-73, 2-74, 2-76, 2-77, 2-78, 2-80, 2-81, 2-82, 2-87, 2-88, 2-90, 2-91, 2-93, 2-94, 2-98, 2-100, 3-2, 3-4, 3-5, 3-6, 3-8, 3-9, 3-10, 3-12, 3-13, 3-15, 3-16, 3-18, 3-20, 3-22, 1A-1, 1A-2, 1A-3, 1A-6, 1A-7, 1A-9, 1A-10, 1A-12, 1A-13, 1A-14, 1A-17, 1A-18, 1A-20, 1A-21, 1A-22, 1A-23, 1A-25, 1A-26, 1A-27, 1A-28, 1A-30, 1A-31, 1A-32, 1A-33, 1A-35, 1A-36, 2A-1, 2A-2, 2A-3, 2A-4, 2A-5, 2A-6, 2A-7, 2A-8, 2A-9, 2A-20, 2A-21, 2A-22, 2A-23, 2A-24, 2A-25, 2A-26, 2A-27, 2A-28, 2A-38, 2A-39, 2A-40, 2A-57, 2A-105, 2A-106, 2A-107, 2A-108, 2A-109, 2A-110, 2A-111, 2A-112, 2A-113, 2A-114, 2A-115, 2A-116, 2A-117, 2A-118, 2A-119, 2A-120, 2A-131, 2A-132, 2A-133, 2A-134, 2A-135, 2A-136, 2A-137, 2A-138, 2A-139, 2A-149, 2A-150, 2A-151, 2A-168, 2B-6, 2B-7, 2B-9, 2B-10, 2B-11, 2B-14, 2B-23, 2B-24, 2B-26, 2B-27, 2B-28, 2B-31, 2B-40, 2B-41, 2B-43, 2B-44, 2B-45, 2B-48, 2B-57, 2B-58, 2B-60, 2B-61, 2B-62, 2B-65, 2B-74, 2B-75, 2B-77, 2B-78, 2B-79, 2B-82, 2B-92, 2B-93, 2B-94, 2B-96, 2B-97, 2B-98, 2B-101, 2B-128, 2B-146, 2B-147, 2B-148, 2B-149, 2B-150, 2B-151, 2B-154, 2B-163, 2B-164, 2B-166, 2B-171, 2C-3, 2C-7, 2C-12, 2C-18, 2C-22, 2C-27, 2C-33, 2C-37, 2C-42, 2C-48, 2C-52, 2C-57, 2C-78, 2C-82, 2C-87, 2C-97, 2C-102, 2C-112, 2C-117, 2C-127, 2C-132, 2C-142 и 2C-147.

Более предпочтительными группами являются группы примеров No.: 1-7, 1-10, 1-15, 1-25, 1-30, 1-35, 1-40, 1-42, 1-47, 1-76, 1-79, 1-84, 1-94, 2-7, 2-10, 2-15, 2-25, 2-29, 2-31, 2-33, 2-35, 2-40, 2-45, 2-50, 2-61, 2-66, 2-87, 2-90, 2-100, 3-4, 3-6, 3-10, 3-12, 1A-9, 1A-13, 2A-1, 2A-2, 2A-9, 2A-20, 2A-21, 2A-22, 2A-28, 2A-38, 2A-39, 2A-40, 2A-57, 2A-105, 2A-107, 2A-108, 2A-110, 2A-111, 2A-112, 2A-113, 2A-120, 2A-131, 2A-132, 2A-139, 2A-149, 2A-150, 2A-151, 2A-168, 2B-7, 2B-9, 2B-14, 2B-24, 2B-26, 2B-31, 2B-41, 2B-43, 2B-58, 2B-60, 2B-65, 2B-75, 2B-77, 2B-82, 2B-92, 2B-94, 2B-96, 2B-101, 2B-128, 2B-147, 2B-149, 2B-154, 2B-164, 2B-166 и 2B-171.

И еще более предпочтительными группами являются группы примеров No.: 2-25, 2-29, 2A-9, 2A-28, 2A-38, 2A-120, 2A-139 и 2A-149.

Соединение триазола по настоящему изобретению включает, например, соединения, описанные в Таблицах примеров 4, 4A, 5, 5A, 5B, 5C и 6, но объем данного изобретения не ограничивается этими соединениями.

Таблица примеров 4Пример No.LR4-1CH2CH2CH2H4-2CH2CH2CH2COCH34-3CH2CH2CH2COCH2NH24-4CH2CH2CH2COCH2COOH4-5CH2CH2CH2COCH2CH2NH24-6CH2CH2CH2COCH2CH2COOH4-7CH2CH2CH2COCH(CH3)NH24-8CH2CH2CH2COCH(CH3)COOH4-9CH2CH2CH2COCH2CH2CH2NH24-10CH2CH2CH2COCH2CH2CH2COOH4-11CH2CH2CH2COCH(NH2)COOH4-12CH2CH2CH2COCH(NH2)CH2COOH4-13CH2CH2CH2COCH2CH(NH2)COOH4-14CH2CH2CH2COCH(NH2)CH2CH2COOH4-15CH2CH2CH2COCH2CH2CH(NH2)COOH4-16CH2CH2CH2P(=O)(OH)24-17CF2CH2CH2P(=O)(OH)24-18C(CH3)2CH2CH2P(=O)(OH)24-19CH2C(CH3)2CH2P(=O)(OH)24-20CH2CH2CH(COOH)COCH34-21CH2CH2CH(COOH)COCH2NH24-22CH2CH2CH(COOH)COCH2COOH4-23CH2CH2CH(COOH)COCH2CH2COOH4-24CH2CH2CH(COOH)COCH2CH2CH2COOH4-25CH2CH2CH(COOH)P(=O)(OH)24-26CH2CH2CH2CH2P(=O)(OH)24-27CF2CH2CH2CH2P(=O)(OH)24-28C(CH3)2CH2CH2CH2P(=O)(OH)24-29CH2C(CH3)2CH2CH2P(=O)(OH)24-30CH2CH2C(CH3)2CH2P(=O)(OH)24-31OCH2CH2H4-32OCH2CH2COCH2NH24-33OCH2CH2COCH2COOH4-34OCH2CH2COCH2CH2NH24-35OCH2CH2COCH2CH2COOH4-36OCH2CH2COCH(CH3)NH24-37OCH2CH2COCH(CH3)COOH4-38OCH2CH2COCH2CH2CH2NH24-39OCH2CH2COCH2CH2CH2COOH4-40OCH2CH2COCH(NH2)COOH4-41OCH2CH2COCH(NH2)CH2COOH4-42OCH2CH2COCH2CH(NH2)COOH4-43OCH2CH2COCH(NH2)CH2CH2COOH4-44OCH2CH2COCH2CH2CH(NH2)COOH4-45OCH2CH2P(=O)(OH)24-46OCH2CH2CH2P(=O)(OH)24-47OCH2C(CH3)2CH2P(=O)(OH)24-48CH2CH2CH(CH2N(C2H5)2)H4-49CH2CH2CH(CH2N(C2H5)2)COCH34-50CH2CH2CH(CH2N(C2H5)2)P(=O)(OH)2Таблица примеров 4AПример No.LR4A-1CH2H4A-2CH2COCH2CH2COOH4A-3CH2P(=O)(OH)24A-4CH2CH2CH2COCH2NHCH34A-5CH2CH2CH2COCH2N(CH3)24A-6CH2CH2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)4A-7CH2CH2CH2COCH2CH2N(CH3)24A-8CH2CH2CH2COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)4A-9CH2CH2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)4A-10CH2CH2CH2COCH2CH2CH2N(CH3)24A-11OCH2CH2COCH2NHCH34A-12OCH2CH2COCH2N(CH3)24A-13OCH2CH2COCH2-(4-Me-1-Piz)4A-14OCH2CH2COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)Таблица примеров 5Пример No.LR5-1H5-2COCH2NH25-3COCH2COOH5-4COCH2CH2NH25-5COCH2CH2COOH5-6COCH(CH3)NH25-7COCH(CH3)COOH5-8COCH2CH2CH2NH25-9COCH2CH2CH2COOH5-10COCH(NH2)COOH5-11COCH(NH2)CH2COOH5-12COCH2CH(NH2)COOH5-13COCH(NH2)CH2CH2COOH5-14COCH2CH2CH(NH2)COOH5-15P(=O)(OH)25-16P(=O)(OH)25-17P(=O)(OH)25-18P(=O)(OH)25-19P(=O)(OH)25-20P(=O)(OH)25-21P(=O)(OH)25-22P(=O)(OH)25-23P(=O)(OH)25-24P(=O)(OH)25-25COCH35-26COCH2COOH5-27P(=O)(OH)25-28COCH35-29COCH2COOH5-30P(=O)(OH)25-31COCH35-32COCH2COOH5-33P(=O)(OH)25-34COCH35-35COCH2COOH5-36COCH35-37COCH2COOH5-38COCH35-39COCH2COOH5-40P(=O)(OH)25-41P(=O)(OH)25-42P(=O)(OH)25-43P(=O)(OH)25-44P(=O)(OH)25-45P(=O)(OH)2

Таблица примеров 5AПример No.LR5A-1COCH2NHCH35A-2COCH2N(CH3)25A-3COCH2-(1-Azt)5A-4COCH2-(1-Pyrd)5A-5COCH2-(1-Pip)5A-6COCH2-(1-Azp)5A-7COCH2Mor5A-8COCH2Thz5A-9COCH2-(4-Me-1-Piz)5A-10COCH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-11COCH2CH2NHCH35A-12COCH2CH2N(CH3)25A-13COCH2CH2-(1-Azt)5A-14COCH2CH2-(1-Pyrd)5A-15COCH2CH2-(1-Pip)5A-16COCH2CH2-(1-Azp)5A-17COCH2CH2Mor5A-18COCH2CH2Thz5A-19COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5A-20COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-21COCH2CH2CH2NHCH35A-22COCH2CH2CH2N(CH3)25A-23COCH2CH2CH2-(1-Azt)5A-24COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5A-25COCH2CH2CH2-(1-Pip)5A-26COCH2CH2CH2-(1-Azp)5A-27COCH2CH2CH2Mor5A-28COCH2CH2CH2Thz5A-29COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5A-30COCH2CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-31COCH(CH3)NHCH35A-32COCH(CH3)NH(CH3)25A-33COC(CH3)2NHCH35A-34COC(CH3)2N(CH3)25A-35COCH[N(CH3)2]CON(CH3)25A-36COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)5A-37COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)5A-38COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)5A-39COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)5A-40COCH[N(CH3)2]COMor5A-41COCH[N(CH3)2]COThz5A-42COCH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)5A-43COCH[N(CH3)2]CH2CON(CH3)25A-44COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azt)5A-45COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pyrd)5A-46COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pip)5A-47COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azp)5A-48COCH[N(CH3)2]CH2COMor5A-49COCH[N(CH3)2]CH2COThz5A-50COCH[N(CH3)2]CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-51COCH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)25A-52COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)5A-53COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)5A-54COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)5A-55COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)5A-56COCH2CH[N(CH3)2]COMor5A-57COCH2CH[N(CH3)2]COThz5A-58COCH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)5A-59COCH[N(CH3)2]CH2CH2CON(CH3)25A-60COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azt)5A-61COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pyrd)5A-62COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pip)5A-63COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azp)5A-64COCH[N(CH3)2]CH2CH2COMor5A-65COCH[N(CH3)2]CH2CH2COThz5A-66COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-67COCH2CH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)25A-68COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)5A-69COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)5A-70COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)5A-71COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)5A-72COCH2CH2CH[N(CH3)2]COMor5A-73COCH2CH2CH[N(CH3)2]COThz5A-74COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)5A-75H5A-76CONH25A-77C(=O)COOH5A-78COCH2OH5A-79COCH2NH25A-80COCH2COOH5A-81COCH2CH2NH25A-82COCH2CH2COOH5A-83COCH2CH2CH2OH5A-84COCH2CH2CH2NH25A-85COCH2CH2CH2COOH5A-86COCH2NHCH35A-87COCH2N(CH3)25A-88COCH2-(1-Azt)5A-89COCH2-(1-Pyrd)5A-90COCH2-(1-Pip)5A-91COCH2-(1-Azp)5A-92COCH2Mor5A-93COCH2Thz5A-94COCH2-(4-Me-1-Piz)5A-95COCH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-96COCH2CH2NHCH35A-97COCH2CH2N(CH3)25A-98COCH2CH2-(1-Azt)5A-99COCH2CH2-(1-Pyrd)5A-100COCH2CH2-(1-Pip)5A-101COCH2CH2-(1-Azp)5A-102COCH2CH2Mor5A-103COCH2CH2Thz5A-104COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5A-105COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-106COCH2CH2CH2NHCH35A-107COCH2CH2CH2N(CH3)25A-108COCH2CH2CH2-(1-Azt)5A-109COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5A-110COCH2CH2CH2-(1-Pip)5A-111COCH2CH2CH2-(1-Azp)5A-112COCH2CH2CH2Mor5A-113COCH2CH2CH2Thz5A-114COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5A-115COCH2CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-116COCH(CH3)NHCH35A-117COCH(CH3)NH(CH3)25A-118COC(CH3)2NHCH35A-119COC(CH3)2N(CH3)25A-120COCH[N(CH3)2]CON(CH3)25A-121COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)5A-122COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)5A-123COCH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)5A-124COCH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)5A-125COCH[N(CH3)2]COMor5A-126COCH[N(CH3)2]COThz5A-127COCH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)5A-128COCH[N(CH3)2]CH2CON(CH3)25A-129COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azt)5A-130COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pyrd)5A-131COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Pip)5A-132COCH[N(CH3)2]CH2CO-(1-Azp)5A-133COCH[N(CH3)2]CH2COMor5A-134COCH[N(CH3)2]CH2COThz5A-135COCH[N(CH3)2]CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-136COCH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)25A-137COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)5A-138COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)5A-139COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)5A-140COCH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)5A-141COCH2CH[N(CH3)2]COMor5A-142COCH2CH[N(CH3)2]COThz5A-143COCH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)5A-144COCH[N(CH3)2]CH2CH2CON(CH3)25A-145COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azt)5A-146COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pyrd)5A-147COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Pip)5A-148COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(1-Azp)5A-149COCH[N(CH3)2]CH2CH2COMor5A-150COCH[N(CH3)2]CH2CH2COThz5A-151COCH[N(CH3)2]CH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5A-152COCH2CH2CH[N(CH3)2]CON(CH3)25A-153COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azt)5A-154COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pyrd)5A-155COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Pip)5A-156COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(1-Azp)5A-157COCH2CH2CH[N(CH3)2]COMor5A-158COCH2CH2CH[N(CH3)2]COThz5A-159COCH2CH2CH[N(CH3)2]CO-(4-Me-1-Piz)Таблица примеров 5BПример No.LR5B-1C(=O)COOH5B-2COCH2NH25B-3COCH2CH2NH25B-4COCH2CH2CH2NH25B-5COCH2CH2COOH5B-6COCH2NHCH35B-7COCH2N(CH3)25B-8COCH2-(1-Pyrd)5B-9COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-10COCH2CH2NHCH35B-11COCH2CH2N(CH3)25B-12COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-13COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-14COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-15COCH2CH2CH2N(CH3)25B-16COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-17COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-18C(=O)COOH5B-19COCH2NH25B-20COCH2CH2NH25B-21COCH2CH2CH2NH25B-22COCH2CH2COOH5B-23COCH2NHCH35B-24COCH2N(CH3)25B-25COCH2-(1-Pyrd)5B-26COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-27COCH2CH2NHCH35B-28COCH2CH2N(CH3)25B-29COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-30COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-31COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-32COCH2CH2CH2N(CH3)25B-33COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-34COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-35C(=O)COOH5B-36COCH2NH25B-37COCH2CH2NH25B-38COCH2CH2CH2NH25B-39COCH2CH2COOH5B-40COCH2NHCH35B-41COCH2N(CH3)25B-42COCH2-(1-Pyrd)5B-43COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-44COCH2CH2NHCH35B-45COCH2CH2N(CH3)25B-46COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-47COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-48COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-49COCH2CH2CH2N(CH3)25B-50COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-51COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-52C(=O)COOH5B-53COCH2NH25B-54COCH2CH2NH25B-55COCH2CH2CH2NH25B-56COCH2CH2COOH5B-57COCH2NHCH35B-58COCH2N(CH3)25B-59COCH2-(1-Pyrd)5B-60COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-61COCH2CH2NHCH35B-62COCH2CH2N(CH3)25B-63COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-64COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-65COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-66COCH2CH2CH2N(CH3)25B-67COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-68COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-69C(=O)COOH5B-70COCH2NH25B-71COCH2CH2NH25B-72COCH2CH2CH2NH25B-73COCH2CH2COOH5B-74COCH2NHCH35B-75COCH2N(CH3)25B-76COCH2-(1-Pyrd)5B-77COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-78COCH2CH2NHCH35B-79COCH2CH2N(CH3)25B-80COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-81COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-82COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-83COCH2CH2CH2N(CH3)25B-84COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-85COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-86H5B-87C(=O)COOH5B-88COCH2NH25B-89COCH2CH2NH25B-90COCH2CH2CH2NH25B-91COCH2CH2COOH5B-92P(=O)(OH)25B-93COCH2NHCH35B-94COCH2N(CH3)25B-95COCH2-(1-Pyrd)5B-96COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-97COCH2CH2NHCH35B-98COCH2CH2N(CH3)25B-99COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-100COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-101COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-102COCH2CH2CH2N(CH3)25B-103COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-104COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-105C(=O)COOH5B-106COCH2NH25B-107COCH2CH2NH25B-108COCH2CH2CH2NH25B-109COCH2CH2COOH5B-110COCH2NHCH35B-111COCH2N(CH3)25B-112COCH2-(1-Pyrd)5B-113COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-114COCH2CH2NHCH35B-115COCH2CH2N(CH3)25B-116COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-117COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-118COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-119COCH2CH2CH2N(CH3)25B-120COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-121COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-122H5B-123C(=O)COOH5B-124COCH2NH25B-125COCH2CH2NH25B-126COCH2CH2CH2NH25B-127COCH2CH2COOH5B-128P(=O)(OH)25B-129COCH2NHCH35B-130COCH2N(CH3)25B-131COCH2-(1-Pyrd)5B-132COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-133COCH2CH2NHCH35B-134COCH2CH2N(CH3)25B-135COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-136COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-137COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-138COCH2CH2CH2N(CH3)25B-139COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-140COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-141C(=O)COOH5B-142COCH2NH25B-143COCH2CH2NH25B-144COCH2CH2CH2NH25B-145COCH2CH2COOH5B-146COCH2NHCH35B-147COCH2N(CH3)25B-148COCH2-(1-Pyrd)5B-149COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-150COCH2CH2NHCH35B-151COCH2CH2N(CH3)25B-152COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-153COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-154COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-155COCH2CH2CH2N(CH3)25B-156COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-157COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-158C(=O)COOH5B-159COCH2NH25B-160COCH2CH2NH25B-161COCH2CH2CH2NH25B-162COCH2CH2COOH5B-163COCH2NHCH35B-164COCH2N(CH3)25B-165COCH2-(1-Pyrd)5B-166COCH2-(4-Me-1-Piz)5B-167COCH2CH2NHCH35B-168COCH2CH2N(CH3)25B-169COCH2CH2-(1-Pyrd)5B-170COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5B-171COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5B-172COCH2CH2CH2N(CH3)25B-173COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5B-174COCH2CH2CH2-(4-Me-1-Piz)Таблица примеров 5CПример No.LR5C-1H5C-2COCH2NH25C-3P(=O)(OH)25C-4COCH2NHCH35C-5COCH2N(CH3)25C-6COCH2-(1-Pyrd)5C-7COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-8COCH2CH2NHCH35C-9COCH2CH2N(CH3)25C-10COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-11COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-12COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-13COCH2CH2CH2N(CH3)25C-14COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-15COCH2CH2COOH5C-16H5C-17COCH2NH25C-18P(=O)(OH)25C-19COCH2NHCH35C-20COCH2N(CH3)25C-21COCH2-(1-Pyrd)5C-22COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-23COCH2CH2NHCH35C-24COCH2CH2N(CH3)25C-25COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-26COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-27COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-28COCH2CH2CH2N(CH3)25C-29COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-30COCH2CH2COOH5C-31H5C-32COCH2NH25C-33P(=O)(OH)25C-34COCH2NHCH35C-35COCH2N(CH3)25C-36COCH2-(1-Pyrd)5C-37COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-38COCH2CH2NHCH35C-39COCH2CH2N(CH3)25C-40COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-41COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-42COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-43COCH2CH2CH2N(CH3)25C-44COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-45COCH2CH2COOH5C-46H5C-47COCH2NH25C-48P(=O)(OH)25C-49COCH2NHCH35C-50COCH2N(CH3)25C-51COCH2-(1-Pyrd)5C-52COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-53COCH2CH2NHCH35C-54COCH2CH2N(CH3)25C-55COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-56COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-57COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-58COCH2CH2CH2N(CH3)25C-59COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-60COCH2CH2COOH5C-61H5C-62COCH2NH25C-63P(=O)(OH)25C-64COCH2NHCH35C-65COCH2N(CH3)25C-66COCH2-(1-Pyrd)5C-67COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-68COCH2CH2NHCH35C-69COCH2CH2N(CH3)25C-70COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-71COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-72COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-73COCH2CH2CH2N(CH3)25C-74COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-75COCH2CH2COOH5C-76H5C-77COCH2NH25C-78P(=O)(OH)25C-79COCH2NHCH35C-80COCH2N(CH3)25C-81COCH2-(1-Pyrd)5C-82COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-83COCH2CH2NHCH35C-84COCH2CH2N(CH3)25C-85COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-86COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-87COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-88COCH2CH2CH2N(CH3)25C-89COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-90COCH2CH2COOH5C-91H5C-92COCH2NH25C-93P(=O)(OH)25C-94COCH2NHCH35C-95COCH2N(CH3)25C-96COCH2-(1-Pyrd)5C-97COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-98COCH2CH2NHCH35C-99COCH2CH2N(CH3)25C-100COCH2CH2 -(1-Pyrd)5C-101COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-102COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-103COCH2CH2CH2N(CH3)25C-104COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-105COCH2CH2COOH5C-106H5C-107COCH2NH25C-108P(=O)(OH)25C-109COCH2NHCH35C-110COCH2N(CH3)25C-111COCH2-(1-Pyrd)5C-112COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-113COCH2CH2NHCH35C-114COCH2CH2N(CH3)25C-115COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-116COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-117COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-118COCH2CH2CH2N(CH3)25C-119COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-120COCH2CH2COOH5C-121H5C-122COCH2NH25C-123P(=O)(OH)25C-124COCH2NHCH35C-125COCH2N(CH3)25C-126COCH2-(1-Pyrd)5C-127COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-128COCH2CH2NHCH35C-129COCH2CH2N(CH3)25C-130COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-131COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-132COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-133COCH2CH2CH2N(CH3)25C-134COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-135COCH2CH2COOH5C-136H5C-137COCH2NH25C-138P(=O)(OH)25C-139COCH2NHCH35C-140COCH2N(CH3)25C-141COCH2-(1-Pyrd)5C-142COCH2-(4-Me-1-Piz)5C-143COCH2CH2NHCH35C-144COCH2CH2N(CH3)25C-145COCH2CH2-(1-Pyrd)5C-146COCH2CH2-(4-Me-1-Piz)5C-147COCH2CH2CO-(4-Me-1-Piz)5C-148COCH2CH2CH2N(CH3)25C-149COCH2CH2CH2-(1-Pyrd)5C-150COCH2CH2COOHТаблица примеров 6Пример No.LR6-1P(=O)(OH)26-2COCH36-3COCH2COOH6-4P(=O)(OH)26-5COCH36-6COCH2COOH6-7P(=O)(OH)26-8COCH36-9COCH2COOH6-10COCH36-11COCH2COOH6-12P(=O)(OH)26-13P(=O)(OH)26-14P(=O)(OH)2

В приведенных выше таблицах, предпочтительными соединениями являются соединения примеров No.: 4-3, 4-4, 4-5, 4-9, 4-15, 4-16, 4-17, 4-18, 4-19, 4-24, 4-32, 4-33, 4-34, 4-38, 4-44, 4-45, 5-2, 5-3, 5-5, 5-8, 5-9, 5-15, 5-16, 5-17, 5-18, 5-19, 5-20, 5-21, 5-22, 5-23, 5-24, 5-34, 5-36, 5-41, 5-45, 6-2, 6-4, 6-7, 6-8, 4A-6, 4A-9, 5A-1, 5A-2, 5A-9, 5A-11, 5A-12, 5A-19, 5A-20, 5A-21, 5A-22, 5A-29, 5A-30, 5A-79, 5A-82, 5A-84, 5A-85, 5A-86, 5A-87, 5A-94, 5A-96, 5A-97, 5A-104, 5A-105, 5A-106, 5A-107, 5A-114, 5A-115, 5B-9, 5B-15, 5B-26, 5B-31, 5B-43, 5B-48, 5B-60, 5B-65, 5B-77, 5B-82, 5B-92, 5B-96, 5B-101, 5B-113, 5B-118, 5B-128, 5B-132, 5B-137, 5B-149, 5B-154, 5B-166, 5B-171, 5C-3, 5C-7, 5C-12, 5C-18, 5C-22, 5C-27, 5C-33, 5C-37, 5C-42, 5C-48, 5C-52, 5C-57, 5C-63, 5C-67, 5C-72, 5C-78, 5C-82, 5C-87, 5C-93, 5C-97, 5C-102, 5C-108, 5C-112, 5C-117, 5C-123, 5C-127, 5C-132, 5C-138, 5C-142 и 5C-147.

Еще более предпочтительными соединениями являются следующие:

Пример No. 4-16: 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил дигидрофосфат.

Пример No. 4-19: 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2,2-диметил-4-оксобутил дигидрофосфат.

Пример No. 5-15: 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-16: 4-циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-20: 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-фторбензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-21: 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-5-фторбензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-22: 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-фторбензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-23: 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метилбензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-24: 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метоксибензил дигидрофосфат.

Пример No. 5-41: [8-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-1-нафтил]метил дигидрофосфат.

Пример No. 5-45: 2-хлор-6-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат.

Пример No. 4A-6: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]бутират.

Пример No. 4A-9: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]окси]бутират.

Пример No. 5A-1: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(N-метиламино)ацетокси]метил]бензоат.

Пример No. 5A-2: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(N,N-диметиламино)ацетокси]метил]бензоат.

Пример No. 5A-9: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]метил]бензоат.

Пример No. 5A-11: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[3-(N-метиламино)пропаноил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-12: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[3-(N,N-диметиламино)пропионил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-19: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-20: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-21: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(N-метиламино)бутирил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-22: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(N,N-диметиламино)бутирил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-86: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(N-метиламино)ацетокси]метил]бензоат.

Пример No. 5A-87: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(N,N-диметиламино)ацетокси]метил]бензоат.

Пример No. 5A-94: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]метил]бензоат.

Пример No. 5A-96: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[3-(N-метиламино)пропаноил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-97: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[3-(N,N-диметиламино)пропаноил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-104: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропаноил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-105: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоат.

Пример No. 5A-106: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(N-метиламино)бутирил]оксиметил]бензоат и

Пример No. 5A-107: (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(N,N-диметиламино)бутирил]оксиметил]бензоат.

Соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии с описанными ниже способами.

[Способ A]

Способ A представляет собой способ получения соединений (Ia) [соединения (Ia) представляют собой соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, где La представляет собой простую связь, C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, и R представляет собой C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β, группу формулы -C(O)-NR2R3 (где R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R3, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота) или -P(=O)(OH)2 группу], и схема реакций показана ниже.

На представленной выше схеме реакций, X такой, как определено выше, L1 такой, как определено выше для L (при условии, что La не является атомом кислорода), R# такой, как определено выше для R (при условии, что R не является атомом водорода), и Pg1 представляет собой карбоксил-защитную группу.

В данном случае, защитная группа Pg1 является защитной группой сложноэфирного типа, традиционно используемой в органическом синтезе для защиты карбоновых кислот (примеры таких групп описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

Нет конкретного ограничения относительно природы такой защитной группы, при условии, что когда группу R# вводят на спиртовую гидроксигруппу соединения (2) на стадии A-2, защитную группу не удаляют, но когда осуществляют удаление защитной группы на стадии A-3, такое удаление защитной группы можно осуществлять без какого-либо ущерба для соединения (3). Примеры защитных групп включают: необязательно замещенную C1-C10 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 1-этилпропил, 1,1-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, метоксиметил, метилтиометил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, карбамоилметил, N-фталимидометил, трихлорэтил, хлорэтил, хлорбутил, хлорпентил, 2-(триметилсилил)этил, метилтиоэтил, 2-(дифенилфосфино)этил, 2-(п-нитрофенилсульфенил)этил или 2-(п-толуолсульфонил)этил; необязательно замещенную C3-C10 алкенильную группу, такую как аллил, циннамил или 3-бутен-1-ил; необязательно замещенную C3-C10 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метилциклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил; необязательно замещенную C4-C10 циклоалкилалкильную группу, такую как циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, циклононилметил, циклодецилметил, (циклопропил)этил, (циклобутил)этил, (циклопентил)этил, (циклогексил)этил, (циклогептил)этил или (циклооктил)этил; необязательно замещенную C6-C10 арильную группу, такую как фенил, толил или нафтил; необязательно замещенную гетероциклическую группу, такую как тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил или пиридил; необязательно замещенную C7-C19 аралкильную группу, такую как бензил, фенетил, 3-фенилпропил, 1-метил-1-фенилэтил, бензгидрил, тритил, флуоренил, флуоренилметил, 9-антрилметил, триметилбензил, бромбензил, нитробензил, метоксибензил или диметоксибензил; C1-C4 алкильную группу, которая замещена гетероциклической(ими) группой(ами), такую как (1,3-дитиан-2-ил)метил, пиридилметил или 2-(2′-пиридил)этил; (C7-C11 аралкил)оксиметильную группу, такую как бензилоксиметил, фенетилоксиметил или нафтилметилоксиметил; (замещенную)арилкарбонилметильную группу, такую как фенацил; необязательно замещенную 1-(ацилокси)метильную группу, такую как ацетоксиметил, 1-(ацетокси)этил или пивалоилоксиметил; или силильную группу, которая замещена C1-C6 алкильной группой(ами) или фенильной группой(ами), такую как триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или ди(трет-бутил)метилсилил.

Из указанных групп предпочтительными являются метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, трихлорэтил, хлорэтил, 2-(триметилсилил)этил, аллил, циклогексил, фенил, бензил, бензгидрил, тритил, флуоренил, флуоренилметил, бромбензил, нитробензил, метоксибензил, бензилоксиметил, пивалоилоксиметил, триметилсилил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, изопропилдиметилсилил, фенилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или ди(трет-бутил)метилсилил, более предпочтительными группами являются метил, этил, трет-бутил, метоксиметил, метилтиометил, 2-(триметилсилил)этоксиметил, трихлорэтил, хлорэтил, аллил, фенил, бензил, бензгидрил, тритил, нитробензил, метоксибензил, бензилоксиметил, пивалоилоксиметил, триэтилсилил, трет-бутилдиметилсилил, триизопропилсилил, изопропилдиметилсилил или трет-бутилдифенилсилил, еще более предпочтительными группами являются 2-(триметилсилил)этоксиметил, бензил, 4-метоксибензил, бензгидрил или пивалоилоксиметил группа, и наиболее предпочтительной группой является 4-метоксибензил.

Способ предусматривает сначала получение карбоксил-защищенного соединения (2) защитой карбоксигруппы оксикарбоновой кислоты (1) (на Стадии A-1), затем, получение соединения (3) введением группы R# в соединение (2) (на Стадии A-2), затем получение карбоновой кислоты (4) удалением защиты в соединении (3) (на Стадии A-3) и, наконец, получение соединения (Ia) этерификацией карбоновой кислоты (4) спиртом (5) (на Стадии A-4). Альтернативно, соединение (4) может быть получено непосредственным введением группы R# на спиртовую группу соединения оксикарбоновой кислоты (1) без защиты карбоксигруппы.

Каждая стадия описана подробно ниже.

(Стадия A-1)

Стадия A-1 представляет собой стадию получения соединения (2) защитой карбоксигруппы оксикарбоновой кислоты (1), если это необходимо.

Оксикарбоновая кислота (1), которую используют в качестве исходного вещества, является коммерчески доступной, или, если это соединение не является коммерчески доступным, его можно получить Способом F, описанным ниже, или при помощи способов, известных из уровня техники.

Эту стадию можно осуществлять при помощи реакций введения защиты карбоксигруппы, и такие реакции хорошо известны в химии органического синтеза (примеры таких групп описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).

Например, реакцию можно осуществлять способом получения 1 или способом получения 2, которые описаны ниже.

(Способ получения 1)

Защищенное соединение (2) получают взаимодействием соединения (1) с алкилирующим агентом в растворителе в щелочных условиях.

Алкилирующий агент представляет собой соединение формулы Pg1-Z1 (где Pg1 такой, как определено выше, и Z1 представляет собой атом галогена или уходящую группу) и, например, может представлять собой галогенид, например, хлорид, бромид или иодид; или сульфонат, например, метансульфонат, трифторметансульфонат или толуолсульфонат; и предпочтительно представляет собой галогенид.

Используемый растворитель, например, может представлять собой углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и т.п.; амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой амид (в частности, N,N-диметилформамид).

Используемое основание конкретно не ограничено, при условии, что оно является основанием, обычно используемым в химии органического синтеза, и, например, может представлять собой гидроксид щелочного металла, например, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и т.п.; карбонат щелочного металла, например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и т.п.; органический амин, например, триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, пиридин, лутидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, диазабициклоундецен, диазабициклононен и т.п.; или алкоксид щелочного металла, например, метоксид натрия и т.п.; и предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия) или карбонат щелочного металла (в частности, карбонат натрия).

Температура реакции обычно составляет от 80°C до 100°C.

Время, необходимое для реакции, является разным, в основном, оно зависит от типа защитной группы и обычно составляет от 5 мин до 3 час (предпочтительно от 15 мин до 1 час).

(Способ получения 2)

Защищенное соединение (2) также можно получить взаимодействием соединения (1) с диазосоединением в растворителе.

Диазосоединение, например, может представлять собой диазометан, триметилсилилдиазометан или дифенилдиазометан и предпочтительно представляет собой дифенилдиазометан.

Используемый растворитель, например, может представлять собой галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сложный эфир, такой как этилацетат и т.п.; спирт, такой как метанол, этанол и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).

Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения используемого растворителя (предпочтительно от 0°C до комнатной температуры).

Время, необходимое для реакции, является разным, в основном, оно зависит от типа диазосоединения, и обычно составляет от 0,5 час до 24 час (предпочтительно от 0,5 час до 6 час).

После завершения реакции, соединение (2) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить нейтрализацией реакционной смеси, добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (2) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

(Стадия A-2)

Стадия A-2 представляет собой стадию получения соединения (3) введением группы R# на спиртовую гидроксигруппу соединения (2), и реакцию можно осуществлять с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Например, когда в качестве группы R# вводят C1-C6 алканоильную группу (указанная C1-C6 алканоильная группа необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β), реакцию можно осуществлять взаимодействием соединения (2) с реакционноспособным алканоильным производным в растворителе и, обычно, в присутствии основания, или когда в качестве группы R# вводят группу формулы -C(O)-NR2R3 (где R2 и R3 такие, как определено выше), реакцию можно осуществлять взаимодействием соединения (2) с реакционноспособным карбамоильным производным в растворителе и, обычно, в присутствии основания, или когда в качестве группы R# вводят группу -P(=O)(OH)2, реакцию можно осуществлять взаимодействием соединения (2) с реакционноспособным фосфорильным производным в растворителе и, обычно, в присутствии основания.

В данном случае, реакционноспособное алканоильное производное представляет собой соединение формулы Z2-R## (где R## представляет собой C1-C6 алканоильную группу (указанная C1-C6 алканоильная группа необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β) в определении R#, и Z2 представляет собой уходящую группу. Указанная уходящая группа, например, может представлять собой атом галогена, такой как атом хлора или атом брома; цианогруппу; ацилоксигруппу, такую как группа формулы R##-O- или пивалоилоксигруппа; или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, толуолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси); и реакционноспособное алканоильное производное может быть получено из карбоновой кислоты формулы H-O-R## способами, хорошо известными из уровня техники. Например, когда Z2 представляет собой атома хлора, реакционноспособное алканоильное производное может быть получено взаимодействием карбоновой кислоты формулы H-O-R## с оксалилхлоридом.

Реакционноспособное карбамоильное производное представляет собой соединение формулы Z2′-C(O)-NR2R3 (где R2 и R3 такие, как определено выше, и Z2′ представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена) или изоцианатное соединение формулы O=C=N-R2 (где R2 такой, как определено выше); и реакционноспособное карбамоильное производное может быть получено с использованием амина, такого как соединение формулы HNR2R3 или формулы H2NR2, способами, хорошо известными из уровня техники. Например, карбамоилхлорид Cl-C(O)-NR2R3 может быть получен взаимодействием амина формулы HNR2R3 с фосгеном в апротонном растворителе, а изоцианатное соединение формулы O=C=N-R2 может быть получено взаимодействием амина формулы H2NR2 с фосгеном в апротонном растворителе.

Реакционноспособное фосфорильное производное представляет собой соединение формулы Z3-P(=O)(OPg2)(OPg3) (где Pg2 и Pg3 представляют собой защитную группу, и, например, могут представлять собой C1-C6 алкильную группу, такую как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, пентил, гексил и т.п.; C2-C6 алкенильную группу, такую как аллил, 2-метилаллил, 2-бутенил, 2-пропенил, пренил и т.п.; C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 заместителем(ями), выбранным(и) из группы, включающей C1-C6 алкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы и атомы галогенов, например, фенил, метоксифенил, толил, нафтил и т.п.; C7-C11 аралкильную группу (арильный фрагмент необязательно может быть замещен 1-3 заместителем(ями), выбранным(и) из группы, включающей C1-C6 алкильные группы, C1-C6 алкоксигруппы и атомы галогенов), например, бензил, метоксибензил, нафтилметил и т.п.; или Pg2 и Pg3, взятые вместе, образуют C2-C6 алкиленовую группу, такую как этилен, триметилен, тетраметилен и т.п.; и Z3 представляет собой уходящую группу и, например, может представлять собой атом галогена, например, атом хлора или атом брома; цианогруппу; ацилоксигруппу, такую как пивалоилокси группа; или сульфонилоксигруппу, такую как метансульфонилокси, толуолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси), и реакционноспособное фосфорильное производное может быть получено с использованием спирта формулы H-O-Pg2 или H-O-Pg3 (когда Pg2 и Pg3, взятые вместе, образуют C2-C6 алкиленовую группу, соединение является двухатомным спиртом формулы H-O-(C2-C6 алкилен)-O-H) способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Количество реакционноспособного алканоильного производного, реакционноспособного карбамоильного производного и реакционноспособного фосфорильного производного, используемое для реакции, обычно составляет 1-3 молярных эквивалента по отношению к количеству соединения (2).

Используемый растворитель, например, может представлять собой углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан и т.п.; простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и т.п.; гетероароматическое соединение, содержащее атом(ы) азота, такое как пиридин, пиколин, лутидин и т.п.; сложный эфир, такой как этилацетат и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; или амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.

Используемое основание, например, может представлять собой амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин и т.п.; или гетероароматическое соединение, содержащее атом(ы) азота, такое как пиридин, пиколин, лутидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и т.п.

Количество используемого основания обычно составляет 1-5 молярных эквивалентов по отношению к количеству соединения (2), однако когда в качестве растворителя используют основное соединение, такое как пиридин, пиколин, лутидин и т.п., нет необходимости в добавлении основания.

Температура реакции обычно составляет от -10°C до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время, необходимое для реакции, является разным, в основном, оно зависит от температуры реакции, и обычно составляет от 0,5 час до 24 час, предпочтительно от 1 час до 5 час.

Альтернативно, когда в качестве R# группы вводят группу -P(=O)(OH)2, этерификацию также можно осуществлять с использованием реакционноспособного фосфинильного производного вместо реакционноспособного фосфорильного производного, и затем окисление полученного сложноэфирного соединения трехвалентного фосфора может быть осуществлено способами, хорошо известными из уровня техники.

Реакционноспособное фосфинильное производное представляет собой соединение формулы Z3-P(OPg2)(OPg3) (где Pg2 и Pg3 являются защитными группами, как определено выше, и Z3 представляет собой уходящую группу, как определено выше), и реакционноспособное фосфинильное производное может быть получено с использованием спирта формулы H-O-Pg2 или H-O-Pg3 (когда Pg2 и Pg3, взятые вместе, образуют C2-C6 алкиленовую группу, соединение представляет собой двухатомный спирт формулы H-O-(C2-C6 алкиленовая группа)-O-H) способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.

Окислитель, используемый в реакции окисления сложноэфирного соединения трехвалентного фосфора до соединения (3), конкретно не ограничен, при условии, что он является окислителем, обычно используемым в химии органического синтеза, и, например, может представлять собой галоген, такой как иод; молекулу кислорода; перекись, такую как гидроперекись кумола, трет-бутилгидропероксид и перекись водорода; пероксикислоту, такую как перуксусная кислота, трифторперуксусная кислота и м-хлорпероксибензойная кислота; соль галогенсодержащей кислоты, такую как соль хлорноватистой кислоты, соль хлорной кислоты, соль хлорноватой кислоты и перхлорной кислоты; и предпочтительно представляет собой перекись (в частности, трет-бутилгидропероксид).

После завершения реакции этерификации, соединение (3) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (3) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

(Стадия A-3)

Стадия A-3 представляет собой стадию получения соединения (4) удалением защитной группы соединения (3), и реакцию можно осуществлять с использованием способов, хорошо известных в технике (примеры этого описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).

Например, когда Pg1 в соединении (3) представляет собой метоксибензильную или диметоксибензильную группу, соединение (4) может быть получено обработкой соединения (3) кислотой в присутствии или в отсутствие растворителя.

Используемый растворитель, например, может представлять собой углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол и толуол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ и 1,2-дихлорэтан; или простой эфир, такой как анизол; и предпочтительно представляет собой углеводород (в частности, толуол).

Кислота, например, может представлять собой минеральную кислоту, такую как хлористоводородная кислота и серная кислота; карбоновую кислоту, такую как трифторуксусная кислота; или сульфоновую кислоту, такую как трифторметансульфокислота; и предпочтительно представляет собой карбоновую кислоту (в частности, трифторуксусную кислоту).

Нет конкретного ограничения относительно используемого количества кислоты, и это количество меняется в зависимости от типа используемой кислоты и типа используемого растворителя. Например, когда в качестве кислоты используют трифторуксусную кислоту, количество кислоты обычно составляет от 5 молярных эквивалентов относительно количества соединения (3) до количества, используемого в качестве растворителя, предпочтительно от одной десятой до половины количества, используемого в качестве растворителя.

Температура реакции обработки кислотой меняется и в основном зависит от используемого растворителя, и обычно составляет от 0°C до комнатной температуры.

Время, необходимое для реакции, является разным, в основном, оно зависит от типа подлежащей удалению защитной группы и типа и количества используемой кислоты, и когда защитная группа представляет собой метоксибензильную группу и кислота представляет собой трифторуксусную кислоту и количество кислоты составляет 1/4 от используемого количества растворителя, время обычно составляет от 0,1 час до 24 час (предпочтительно от 0,1 час до 2 час).

После завершения реакции, соединение (4) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (4) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

Альтернативно, соединение (4) может быть получено введением группы R# непосредственно на спиртовую гидроксигруппу соединения (1) без проведения стадий A-1 по A-3. В этом случае, предпочтительно, соединение (1) может быть обработано с использованием реакционных условий, подобных условиям Стадии A-2.

Соединение (4) также можно получить в соответствии со Способом G и Способом H, которые описаны ниже.

(Стадия A-4)

Стадия A-4 представляет собой стадию получения соединения (Ia) по настоящему изобретению этерификацией соединения (4) спиртом (5). Соединение (4) преобразуют в его реакционноспособное производное, затем это производное подвергают взаимодействию со спиртом (5) в растворителе в присутствии основания способом, хорошо известным в технике.

В данном случае, реакционноспособное производное соединения (4) представляет собой соединение формулы Z4-C(=O)-L1-O-R#, и его получают способом, хорошо известным в технике, с использованием соединения (4)
формулы HO-C(=O)-L1-O-R#. R# и L1 такие, как определено выше, и Z4 представляет собой атом галогена или уходящую группу.

Количество используемого реакционноспособного производного обычно составляет 1-3 молярных эквивалента относительно количества спирта (5).

Соединение спирта (5) является либо известным соединением, либо может быть легко получено с использованием способов, аналогичных способам получения известных соединений.

Используют следующие методики.

Например, соединения, где X представляет собой общую формулу (III), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 8-333350, Японской патентной заявке №Hei 10-279567, Японской патентной заявке №Hei 11-80135 и Японской патентной заявке №2001-342187.

В частности, соединения, где X представляет собой общую формулу (III), Ar2 представляет собой фенильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или моноциклическую гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, E представляет собой группу формулы -S(O)n1- (где n1 представляет собой целое число от 0 до 2), R4 представляет собой C1-C4 алкильную группу, R5 представляет собой атом водорода или C1-C4 алкильную группу, и G представляет собой группу формулы (Ga′), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 8-333350.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (III), E представляет собой метиленовую группу, A1 представляет собой группу, выбранную из группы

и G представляет собой группу формулы (Ga′′), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 11-80135.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (III), Ar2 представляет собой нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или конденсированную бициклическую гетероарильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, E представляет собой группу формулы -S(O)n1- (где n1 представляет собой целое число от 0 до 2), R4 представляет собой C1-C6 алкильную группу, R5 представляет собой атом водорода, и G представляет собой группу формулы (Ga′), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 10-279567.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (III), Ar2 представляет собой фенильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, или нафтильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-5 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей γ, E представляет собой метиленовую группу или атом серы, R5 представляет собой атом водорода, и G представляет собой группу формулы (Gb), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №2001-342187.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (VI), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Sho 62-14766.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (VII), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 8-53426.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (VIII), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в №WO 99/45008.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (IX), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в патенте Японии №2625584.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (X), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 9-183769.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (XI), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в Японской патентной заявке №Hei 11-240871.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (XII), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в WO 98/31675.

Соединения, где X представляет собой общую формулу (XIII), можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в WO 97/05130.

Соединения также можно синтезировать в соответствии со способами, описанными в патенте Японии №3050982, WO 95/25107, WO 00/27852, WO 01/66551 и WO 01/79196.

Основание, используемое для этерификации, конкретно не ограничено, при условии, что оно может удалять спиртовой активный протон из спирта (5), и например, может представлять собой органический амин, такой как триэтиламин и т.п.; ароматическое соединение, содержащее атом(ы) азота, такое как пиридин и т.п.; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; литийорганическое соединение, такое как бутиллитий, фениллитий и т.п.; и предпочтительно представляет собой гидрид металла (в частности, гидрид натрия).

Количество используемого основания обычно составляет от 0,9 до 3,5 молярных эквивалентов относительно количества соединения (5), и предпочтительно от 1 до 2 молярных эквивалентов относительно количества соединения (5).

Нет конкретного ограничения относительно природы используемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию и что он может, по меньшей мере, частично, растворять исходные вещества. Примеры подходящих растворителей, которые могут быть использованы, включают: простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол и толуол; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; амид, такой как N,N-диметилформамид и гексаметилфосфорамид; соединение мочевины, такое как 1,3-диметил-2-имидазолидинон; предпочтительно, простой эфир (в частности, тетрагидрофуран) и амид (в частности, N,N-диметилформамид).

Температура реакции конденсации различается в зависимости, в основном, от используемых реагентов и обычно составляет от -78°C до комнатной температуры, предпочтительно от 0°C до комнатной температуры.

Время, необходимое для реакции, различается в зависимости, в основном, от температуры реакции и используемого растворителя, и обычно составляет от 30 мин до 24 час, предпочтительно от 30 мин до 5 час.

После завершения реакции, соединение (Ia) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (Ia) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

Кроме того, Pg2 и Pg3, которые являются защитными группами для фосфорильной группы, могут быть удалены в подходящее время после завершения стадии с A-2 по A-4. Реакция удаления защитных групп у соединения будет различаться в зависимости от типа используемых защитных групп, и может быть осуществлена способами, хорошо известными из уровня техники. Например, когда Pg2 и Pg3 представляют собой аллильные группы, реакцию можно осуществлять с использованием нуклеофильного (восстанавливающего) агента и металлического катализатора в инертном растворителе.

Используемый инертный растворитель, например, может представлять собой воду; спирт, такой как метанол, этанол и т.п.; углеводород, такой как гексан и толуол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан; нитрил, такой как ацетонитрил; амид, такой как N,N-диметилформамид; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран; и предпочтительно представляет собой простой эфир (в частности, тетрагидрофуран), галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан) или воду. Альтернативно, амин, используемый в качестве нуклеофильного агента, можно также использовать в качестве растворителя.

Нуклеофильный (восстанавливающий) агент, например, может представлять собой амин, такой как пирролидин и морфолин; соль муравьиной кислоты, такую как формиат натрия; соль карбоновой кислоты, такую как 2-этилгексаноат калия; 1,3-дикарбонильное соединение, такое как ацетилацетон и димедон; или гидрид олова, такой как гидрид трибутилолова; и предпочтительно представляет собой пирролидин или гидрид трибутилолова.

Количество используемого нуклеофильного (восстанавливающего) агента обычно составляет от 1 до 1000 молярных эквивалентов относительно количества исходного вещества. Предпочтительно, когда в качестве нуклеофильного (восстанавливающего) агента используют амин, такой как пирролидин и т.п., количество нуклеофильного (восстанавливающего) агента составляет от 1-5 молярных эквивалентов в расчете на одну защитную группу исходного вещества (когда исходным веществом является сложный диаллиловый эфир фосфорной кислоты, количество нуклеофильного (восстанавливающего) агента составляет от 2 до 10 молярных эквивалентов), и когда в качестве нуклеофильного (восстанавливающего) агента используют гидрид олова, такой как гидрид трибутилолова и т.п., количество нуклеофильного (восстанавливающего) агента составляет 1-3 молярных эквивалентов в расчете на одну защитную группу исходного вещества (когда исходным веществом является сложный диаллиловый эфир фосфорной кислоты, количество нуклеофильного (восстанавливающего) агента составляет от 2 до 6 молярных эквивалентов).

Металлический катализатор, например, может представлять собой комплекс палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) и дихлорбис-(трифенилфосфин)палладий(II) и т.п.

Количество используемого катализатора обычно составляет от 0,0001 до 1 молярных эквивалентов относительно количества исходного вещества, предпочтительно от 0,001 до 0,05 молярных эквивалентов относительно количества исходного вещества.

К реакционной смеси могут быть добавлены фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин и т.п. Максимальное количество используемого фосфинового соединения обычно составляет 5 молярных эквивалентов относительно количества металлического катализатора.

Температура реакции обычно составляет от -20°C до 60°C (предпочтительно от 0°C до комнатной температуры).

Время, необходимое для проведения реакции, различается, в основном, в зависимости от температуры реакции и типа агента удаления защиты, и обычно составляет от 1 мин до 6 час (предпочтительно от 10 мин до 2 час).

[Способ B]

Способ B представляет собой способ получения соединения (Ib) [соединения (Ib) являются соединениями общей формулы (I) по настоящему изобретению, где La представляет собой простую связь, C6-C10 арильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, гетероциклическую группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, или C3-C7 циклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей α, и R представляет собой атом водорода], и схема реакции показана ниже.

На представленной выше схеме реакции, X, L1 и Pg1 такие, как определено выше, и Pg4 представляет собой гидрокси- защитную группу.

В данном случае, защитная группа Pg4 является группой, обычно используемой в органическом синтезе для защиты спиртов (примеры таких групп описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)).

Нет конкретного ограничения относительно природы такой защитной группы, при условии, что когда на Стадии B-2 осуществляют удаление защитной группы Pg1 соединения (6), защитную группу Pg4 не удаляют, и когда на Стадии B-3 осуществляют этерификацию карбоксигруппы соединения (7), защитную группу Pg4 не удаляют, но когда защитную группу Pg4 соединения (8) удаляют на Стадии B-4, удаление защитной группы может быть осуществлено без какого-либо неблагоприятного действия на соединение (8). Защитная группа, например, может представлять собой C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомом(ами) галогена, такую как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил и т.п.; (C6-C10 арил)карбонильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп, C1-C6 алкокси групп и атомов галогена, такую как бензоил, хлорбензоил, метоксибензоил, диметоксибензоил, метилбензоил, нафтоил и т.п.; силильную группу, которая замещена 3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп и фенильных групп, такую как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и т.п.; C2-C7 алкоксикарбонильную группу или C3-C7 алкенилоксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомом(ами) галогена, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, пропоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.; или (C7-C11 аралкил)оксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группой(ами), независимо выбранными из C1-C6 алкокси групп и атомов галогена, такую как бензилоксикарбонил, метоксибензилоксикарбонил, диметоксибензилоксикарбонил, хлорбензилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил и т.п.; и предпочтительно представляет собой C3-C7 алкенилоксикарбонильную группу (в частности, аллилоксикарбонильную группу) или силильную группу, которая замещена 3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп и фенильных групп (в частности, трет-бутилдифенилсилильную группу).

Этот способ предполагает сначала получение соединения (6) защитой гидроксигруппы соединения (2), которое является промежуточным соединением синтеза в Способе A, группой Pg4 (на Стадии B-1), затем, получение соединения (7) путем селективного удаления из соединения (6) карбоксил-защитной группы Pg1 (на Стадии B-2), затем, получение соединения (8) этерификацией карбоновой кислоты (7) спиртом (5) (на Стадии B-3), и, наконец, получение соединения (Ib) удалением защиты спирта - группы Pg4 (на Стадии B-4).

Каждая стадия описана подробно ниже.

(Стадия B-1)

Стадия B-1 представляет собой стадию получения соединения (6) защитой спиртовой гидроксигруппы соединения (2), которое является промежуточным соединением синтеза в Способе A.

Эту стадию можно осуществить реакциями введения защитных групп для спирта, и такие реакции хорошо известны в химии органического синтеза (примеры этого описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

Например, защищенное соединение (6) получают взаимодействием соединения (2) с защитным агентом в растворителе в щелочных условиях.

Защитный агент представляет собой соединение формулы Z5-Pg4 (где Pg4 такой, как определено выше, и Z5 представляет собой атом галогена или уходящую группу), и, например, может представлять собой галогенид, такой как хлорид, бромид, иодид и т.п.; или сульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат и т.п.; и предпочтительно представляет собой галогенид.

Используемый растворитель, например, может представлять собой углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и т.п.; амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой амид (в частности, N,N-диметилформамид), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран) или галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан).

Используемое основание конкретно не ограничено при условии, что оно является основанием, обычно используемым в химии органического синтеза, и его примеры включают карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и т.п.; органические основания, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, пиридин, лутидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, диазабициклоундецен, диазабициклононен, имидазол и т.п.; и алкоксиды щелочных металлов, такие как метоксид натрия и т.п.; предпочтительны органические основания (в частности, 4-(N,N-диметиламино)пиридин и имидазол).

Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения растворителя (предпочтительно от 0°C до комнатной температуры). Время, необходимое для осуществления реакции, изменяется, в основном, в зависимости от типа защитной группы, и обычно составляет от 0,5 час до 24 час (предпочтительно от 0,5 час до 6 час).

После завершения реакции, соединение (6) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить нейтрализацией реакционной смеси, добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (6) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

(Стадия B-2)

Стадия B-2 представляет собой стадию получения соединения карбоновой кислоты (7) удалением защитной группы Pg1 у соединения (6), и эту стадию можно осуществить реакциями, аналогичными описанным для Стадии A-3.

Альтернативно, соединение (7) можно получить непосредственно защитой гидроксигруппы соединения (1) защитной группой Pg4 без проведения Стадии A-1, Стадии B-1 и Стадии B-2. В этом случае, предпочтительно, соединение (1) может быть обработано по реакции, подобной описанной для Стадии B-1.

Соединение (7) также может быть получено в соответствии со Способом G и Способом H, описанными ниже.

(Стадия B-3)

Стадия B-3 представляет собой стадию получения соединения (8) этерификацией соединения карбоновой кислоты (7) спиртом (5), и эту реакцию можно осуществить способом, аналогичным описанному на Стадии A-4.

(Стадия B-4)

Стадия B-4 представляет собой стадию получения соединения (Ib) удалением гидрокси-защитной группы Pg4 соединения (8).

Эту стадию можно осуществить реакцией удаления защиты спирта в соответствии с реакциями, хорошо известными в химии органического синтеза (примеры этого описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

Например, когда защитная группа Pg4 представляет собой аллилоксикарбонильную группу, реакцию можно осуществить с использованием нуклеофильного (восстанавливающего) агента и металлического катализатора в инертном растворителе.

Инертный растворитель, например, может представлять собой воду; спирт, такой как метанол, этанол и т.п.; углеводород, такой как гексан и толуол; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан; нитрил, такой как ацетонитрил; амид, такой как N,N-диметилформамид; или простой эфир, такой как тетрагидрофуран; и предпочтительно представляет собой простой эфир (в частности, тетрагидрофуран) или галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан).

Нуклеофильный (восстанавливающий) агент, например, может представлять собой амин, такой как пирролидин и морфолин; соль муравьиной кислоты, такую как формиат натрия; соль карбоновой кислоты, такую как 2-этилгексаноат калия; 1,3-дикарбонильное соединение, такое как ацетилацетон и димедон; или гидрид олова, такой как гидрид трибутилолова; и предпочтительно представляет собой пирролидин или гидрид трибутилолова.

Количество используемого нуклеофильного (восстанавливающего) агента обычно составляет от 1 до 1000 молярных эквивалентов относительно количества соединения (8), предпочтительно 1-3 молярных эквивалента относительно количества соединения (8).

Металлический катализатор, например, может представлять собой комплекс палладия, такой как тетракис(трифенилфосфин)палладий(O) и дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II) и т.п. Количество используемого металлического катализатора обычно составляет от 0,0001 до 1 молярных эквивалентов относительно количества соединения (8), предпочтительно от 0,001 до 0,05 молярных эквивалентов относительно количества соединения (8).

К реакционной смеси могут быть добавлены фосфиновые соединения, такие как трифенилфосфин и т.п. Максимальное количество используемого фосфинового соединения обычно составляет 5 молярных эквивалентов относительно количества металлического катализатора.

Температура реакции удаления аллилоксикарбонильной группы обычно составляет от -20°C до 60°C (предпочтительно от 0°C до комнатной температуры). Время, необходимое для осуществления реакции, изменяется, в основном, в зависимости от температуры реакции и типа агента удаления защиты, и обычно составляет от 1 мин до 6 час (предпочтительно от 10 мин до 2 час).

Альтернативно, например, когда защитная группа Pg4 представляет собой силильную группу, которая замещена 3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп и фенильных групп, например, трет-бутилдифенилсилильную группу, реакцию удаления защитной группы можно осуществить взаимодействием соединения (8) с фторидной солью в растворителе.

Используемый растворитель, например, может представлять собой воду; углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; спирт, такой как метанол, этанол, трет-бутил спирт и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сложный эфир, такой как этилацетат и т.п.; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и т.п.; амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой углеводород, галогенированный углеводород или простой эфир, более предпочтительно простой эфир (в частности, тетрагидрофуран).

Фторидная соль, например, может представлять собой фторид щелочного металла, такой как фторид калия и т.п.; или фторид органического аммония, такой как тетрабутиламмонийфторид и т.п.

Реакцию можно осуществить доведением среды реакционной смеси до нейтральной добавлением кислоты, такой как уксусная кислота и т.п.

Температура реакции десилилирования обычно составляет от 0°C до комнатной температуры.

Время, необходимое для осуществления реакции десилилирования, обычно составляет от 1 час до 4 час.

После завершения реакции удаления защитной группы Pg4, желаемое соединение (Ib) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (6) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

[Способ C]

Способ C представляет собой способ получения соединений (Ic) [соединения (Ic) представляют собой соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, где La представляет собой атом кислорода, R представляет собой C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β, группу формулы -C(O)-NR2R3 (где R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R3, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота), или группу -P(=O)(OH)2], и схема реакций показана ниже.

На представленной выше схеме реакций, X и R# такие, как определено выше, L2 имеет то же значение, которое определено для L (при условии, что La представляет собой атом кислорода), и Z6 и Z7 независимо представляют собой атом галогена или уходящую группу. Примеры уходящей группы включают атом галогена, такой как атом хлора или брома; C1-C6 алкоксигруппу, которая необязательно может быть замещена атомом(ами) галогена, такую как трихлорметокси группа; C6-C10 арилоксигруппу, такую как феноксигруппа; и 5-7-членную гетероарильную группу, содержащую 1-4 атома азота, такую как имидазолил, триазолил или тетразолил.

Этот способ предусматривает сначала получение реакционноспособного карбонатного соединения (10) взаимодействием спирта (5) с соединением (9) (на Стадии C-1), затем, получение соединения (Ic) этерификацией соединения (10) спиртом (11) (на Стадии C-2).

Соединение (9) является соединением, в основном известным в области химии органического синтеза как "фосгеновый эквивалент", таким как фосген, трихлорметилхлороформиат, бис(трихлорметил)карбонат, 1,1′-карбонилдиимидазол, фенилхлороформиат, и могут быть использованы коммерчески доступные соединения, из которых 1,1′-карбонилдиимидазол является предпочтительным.

Спирт (11) может быть получен в соответствии со Способом I.

(Стадия C-1)

Стадия C-1 представляет собой стадию получения реакционноспособного карбонатного соединения (10) взаимодействием спирта (5) с соединением (9) в инертном растворителе и обычно в присутствии основания.

Нет конкретного ограничения относительно природы используемого инертного растворителя, при условии, что он не оказывает неблагоприятного действия на реакцию и что он может, по меньшей мере частично, растворять исходные вещества.

Используемый растворитель, например, может представлять собой галогенированный углеводород, такой как дихлорметан; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол и толуол; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; или амид, такой как N,N-диметилформамид и гексаметилфосфорамид; и предпочтительно представляет собой галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), простой эфир (в частности, тетрагидрофуран) или амид (в частности, N,N-диметилформамид).

Используемое основание конкретно не ограничено, при условии, что оно может удалять спиртовой активный протон из спирта (5), и, например, может представлять собой органический амин, такой как триэтиламин и т.п.; ароматическое соединение, содержащее атом(ы) азота, такое как пиридин и т.п.; гидрид щелочного металла, такой как гидрид лития, гидрид натрия, гидрид калия и т.п.; литийорганическое соединение, такое как бутиллитий, фениллитий и т.п.; или алкоксид щелочного металла, такой как трет-бутоксид калия; и предпочтительно представляет собой гидрид металла (в частности, гидрид натрия) или алкоксид щелочного металла (в частности, трет-бутоксид калия).

Количество используемого основания обычно составляет 0,01-5 молярных эквивалентов относительно количества соединения (5), предпочтительно 0,01-3 молярных эквивалентов относительно количества соединения (5).

Температура реакции изменяется, в основном, в зависимости от типа используемого соединения (9), и обычно составляет от -78°C до 50°C, предпочтительно от 0°C до 40°C.

Время, необходимое для осуществления реакции, различается, в основном, в зависимости от типа используемого соединения (9), и обычно составляет от 30 мин до 24 час, предпочтительно от 1 час до 5 час.

После завершения Стадии C-1, реакционноспособное карбонатное соединение (10) может быть использовано на следующей Стадии C-2 без выделения. А именно, Стадию C-2 можно осуществлять добавлением спирта (11) к реакционной смеси.

Если это необходимо, полученное таким путем реакционноспособное карбонатное соединение (10) может быть выделено обычными способами, например, экстракцией растворителем, перекристаллизацией, повторным осаждением, хроматографией или т.п.

(Стадия C-2)

Стадия C-2 представляет собой стадию получения соединения (Ic) этерификацией реакционноспособного карбонатного соединения (10) соединением (11) в инертном растворителе и обычно в присутствии основания.

Используемые в этой реакции растворитель и основание являются растворителем и основанием того же типа, что использовали на Стадии C-1. Количество используемого основания является таким же, какое использовали на Стадии C-1.

Температура реакции на Стадии C-2 изменяется, в основном, в зависимости от типа используемого соединения (11), и обычно составляет от -78°C до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от 0°C до 40°C.

Время, необходимое для осуществления реакции на Стадии C-2, различается, в основном, в зависимости от температуры реакции и типа используемого соединения (11), и обычно составляет от 10 мин до 24 час, предпочтительно от 10 мин до 1 час.

Альтернативно, этот способ может быть осуществлен с изменением очередности проведения реакции спирта (5) и реакции спирта (11) с соединением (9).

А именно, этот способ можно осуществить взаимодействием спирта (11) с соединением (9) в инертном растворителе и обычно в присутствии основания, с последующим добавлением спирта (5).

После завершения реакции, соединение (Ic) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (Ic) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

[Способ D]

Способ D представляет собой способ получения соединений (Id) [соединения (Id) представляют собой соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, где La представляет собой атом кислорода, и R представляет собой атом водорода], и схема реакций показана ниже.

На представленной выше схеме реакций, X, Z7, Pg4 и L2 такие, как определено выше.

Этот способ предусматривает сначала получение соединения (13) этерификацией промежуточного соединения (10) Способа C спиртом (12) (на Стадии D-1), затем, получение соединения (Id) удалением гидрокси-защитной группы Pg4 у соединения (13) (на Стадии D-2).

(Стадия D-1)

Стадия D-1 представляет собой стадию получения соединения (13) этерификацией соединения (10) спиртом (12). Эту стадию можно осуществлять аналогично реакции, описанной для Стадии C-2. Соединение (12) также может быть получено в соответствии со Способом I, описанным ниже.

Альтернативно, соединение (13) может быть получено с изменением очередности проведения реакции спирта (5) и реакции спирта (12) с соединением (9) способом, аналогичным описанному в Способе С.

А именно, этот способ можно осуществить взаимодействием спирта (12) с соединением (9) в инертном растворителе и обычно в присутствии основания, с последующим добавлением спирта (5).

(Стадия D-2)

Стадию D-2 осуществляют проведением реакций удаления защиты спиртовой группы, и такие реакции хорошо известны в химии органического синтеза (примеры описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

Реакцию можно осуществить способом, аналогичным описанному для реакций на Стадии B-4 выше.

[Способ E]

Способ E представляет собой способ получения соединений (If) [соединения (If) представляют собой соединения общей формулы (I) по настоящему изобретению, где R представляет собой C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 одинаковыми или различными группами, выбранными из группы, состоящей из Группы заместителей β, группу формулы -C(=O)-NR2R3 (где R2 и R3 независимо представляют собой атом водорода или C1-C6 алкильную группу, или R2 и R3, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членную гетероциклическую группу, содержащую атом(ы) азота) или группу -P(=O)(OH)2], и схема реакции показана ниже.

На представленной выше схеме реакции, X, L и R# имеют значения, определенные выше.

Исходное соединение (Ie) является соединением общей формулы (I) по настоящему изобретению, где R представляет собой атом водорода, а именно, это соединение (Ib) или соединение (Id), и его можно получить в соответствии со Способом B или Способом D, как описано выше.

Этот способ может быть осуществлен этерификацией, карбамоилированием или фосфорилированием соединения (Ie) с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Например, этот способ можно осуществить аналогично описанному для реакций на Стадии A-2, взаимодействием соединения (Ie) с реакционноспособным алканоильным производным, реакционноспособным карбамоильным производным или реакционноспособным фосфорильным производным в растворителе и обычно в присутствии основания.

После завершения реакции, соединение (If) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (If) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

[Способ F]

Способ F представляет собой способ получения оксикарбоновой кислоты (1) или его соли, которые являются исходными веществами в Способе A, и схема реакции показана ниже.

На представленной выше схеме реакции, L1 такой, как определено выше.

Лактон (14), являющийся исходным веществом, коммерчески доступен, или его можно получить с использованием методик, хорошо известных специалистам, или известными способами.

Например, указанное соединение (14) можно получить, подвергая соответствующий циклический кетон реакции Байера-Виллингера (см. Matsumoto et al., Heterocycles, 24, 2443-2447 (1986)), соответствующий циклический простой эфир - реакции оксиления (см. H.Firouzabadi et al., Synthesis, 4, 285-288 (1986)), соответствующий циклический ангидрид - реакции восстановления (см. D.M.Bailey et al., J.Org.Chem., 35, 3574-3576 (1970)), и аналогичными способами.

Этот способ можно осуществлять с использованием методик, хорошо известных специалистам в данной области техники. Например, оксикарбоновую кислоту (1) или ее соль можно получить взаимодействием лактона (14) с основанием в растворителе.

Соль соединения (1) представляет собой соль металла, где указанный металл присутствует в используемом основании, и примеры включают соли щелочных металлов, такие как соли натрия и соли калия.

Нет конкретного ограничения относительно природы используемого растворителя, при условии, что он не оказывает негативного влияния на реакцию и что он может, по меньшей мере, частично, растворять исходные вещества. Используемый растворитель, например, может представлять собой воду; спирт, такой как метанол и этанол; простой эфир, такой как тетрагидрофуран, диоксан и диметоксиэтан; углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол и толуол; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид; кетон, такой как ацетон и 2-бутанон; или их смесь; и предпочтительно представляет собой смесь воды и спирта (в частности, метанола) или смесь воды и простого эфира (в частности, тетрагидрофурана).

Используемое основание конкретно не ограничено при условии, что оно проявляет основные свойства при добавлении к реакционной смеси, и, например, может представлять собой гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид лития, гидроксид натрия и гидроксид калия; гидроксид щелочноземельного металла, такой как гидроксид кальция и гидроксид бария; карбонат щелочного металла, такой как карбонат лития, карбонат натрия и карбонат калия; алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия и трет-бутоксид калия; тиолят металла, такой как метантиолят натрия; или цианид щелочного металла, такой как цианид натрия и цианид калия; и предпочтительно представляет собой гидроксид щелочного металла (в частности, гидроксид натрия). Количество используемого основания составляет 1-5 молярных эквивалентов относительно количества исходного вещества, предпочтительно от 1 до 1,5 молярных эквивалентов относительно количества исходного вещества.

Температура реакции изменяется в зависимости от типа и количества используемого основания и обычно составляет от -10°C до 70°C (предпочтительно от 0°C до 50°C).

Время, необходимое для осуществления реакции, различается в зависимости от типа и количества используемого основания и температуры реакции, и обычно составляет от 0,3 час до 24 час (предпочтительно от 0,5 час до 3 час).

После завершения реакции, соединение (1) или его соль могут быть выделены из реакционной смеси обычными способами. Например, соль соединения (1) можно получить добавлением к реакционной смеси не смешивающегося с водой органического растворителя, отделением водного слоя и затем отгонкой растворителя. С другой стороны, соединение (1) может быть получено нейтрализацией реакционной смеси, добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя, отделением водного слоя и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (1) или его соль могут быть дополнительно очищены обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

[Способ G]

Этот способ представляет собой альтернативный способ получения промежуточного соединения (4) Способа A, и схема реакций показана ниже.

На представленной выше схеме реакций, L1 и R# такие, как определено выше, и Pg5 представляет собой гидрокси-защитную группу.

Защитная группа Pg5 представляет собой группу, традиционно используемую в органическом синтезе для защиты спиртов (примеры таких групп описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)). Нет конкретного ограничения относительно природы такой защитной группы, при условии, что когда указанную защитную группу удаляют из соединения (17) на Стадии G-3, удаление защитной группы может быть осуществлено без какого-либо неблагоприятного влияния на остальные части соединения (17). Примеры защитной группы включают: 5-7-членную гетероциклическую группу, содержащую один атом кислорода, такую как тетрагидропиранил, оксоланил и т.п.; (C1-C6 алкокси)метильную группу, такую как метоксиметил и т.п.; (C6-C10 арил)метильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп, C1-C6 алкоксигрупп и атомов галогена, такую как бензил, метоксибензил, диметоксибензил, хлорбензил, метилбензил и т.п.; C1-C6 алканоильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена, такую как формил, ацетил, хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, фторацетил, дифторацетил, трифторацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, пивалоил, гексаноил и т.п.; (C6-C10 арил)карбонильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп, C1-C6 алкоксигрупп и атомов галогена, такую как бензоил, хлорбензоил, метоксибензоил, диметоксибензоил, метилбензоил, нафтоил и т.п.; силильную группу, которая замещена 3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп и фенильных групп, такую как триметилсилил, триэтилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил и т.п.; C2-C7 алкоксикарбонильную группу или C3-C7 алкенилоксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 атомами галогена, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, трихлорэтоксикарбонил, пропоксикарбонил, аллилоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п.; и (C7-C11 аралкил)оксикарбонильную группу, которая необязательно может быть замещена 1-3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкоксигрупп и атомов галогена, такую как бензилоксикарбонил, метоксибензилоксикарбонил, диметоксибензилоксикарбонил, хлорбензилоксикарбонил, нафтилметилоксикарбонил и т.п.; из них предпочтительными являются силильные группы, которые замещены 3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп и фенильных групп (в частности, трет-бутилдиметилсилильная группа).

Этот способ предусматривает сначала получение моно-защищенного соединения (16) защитой одной гидроксигруппы двухатомного спирта (15) (на Стадии G-1), затем, получение сложноэфирного, уретанового или фосфорильного соединения (17) этерификацией, карбамоилированием или фосфорилированием соединения (16) (на Стадии G-2), и, наконец, получение соединения (18) удалением защитной группы у соединения (17) (на Стадии G-3).

Альтернативно, соединение (18) может быть получено реакцией этерификации или карбамоилирования непосредственно из соединения (15), без защиты. Затем желаемое соединение (4) можно получить окислением соединения (18).

Каждая стадия описана подробно ниже.

(Стадия G-1)

Стадия G-1 представляет собой стадию получения соединения (16) защитой одной гидроксигруппы двухатомного спирта (15).

Двухатомный спирт (15), который является исходным веществом, коммерчески доступен или, если это необходимо, может быть получен с использованием методик, хорошо известных специалистам.

Эту стадию можно осуществить с использованием реакций введения защитных групп для спирта, и такие реакции хорошо известны в химии органического синтеза (примеры таких реакций описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

Например, гидрокси-защищенное соединение (16) можно получить взаимодействием соединения (15) с защитным агентом в растворителе в щелочных условиях.

Защитный агент представляет собой соединение формулы Pg5-Z8 (где Pg5 такой, как определено выше, и Z8 представляет собой атом галогена или уходящую группу) и, например, может представлять собой галогенид, такой как хлорид, бромид, иодид и т.п.; или сульфонат, такой как метансульфонат, трифторметансульфонат, толуолсульфонат и т.п.; и предпочтительно представляет собой галогенид.

Используемый растворитель, например, может представлять собой углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и т.п.; амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой простой эфир, галогенированный углеводород или амид.

Используемое основание конкретно не ограничено, при условии, что оно является основанием, обычно используемым в химии органического синтеза, и, например, может представлять собой карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидрокарбонат натрия и т.п.; органический амин, такой как триэтиламин, диизопропилэтиламин, дициклогексиламин, пиридин, лутидин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, диазабициклоундецен, диазабициклононен, имидазол и т.п.; или алкоксид щелочного металла, такой как метоксид натрия и т.п.; и предпочтительно представляет собой органический амин.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до температуры кипения используемого растворителя (предпочтительно от 0°C до комнатной температуры). Время, необходимое для осуществления реакции, различается, в основном, в зависимости от типа вводимой защитной группы, и обычно составляет от 0,5 час до 24 час (предпочтительно от 0,5 час до 6 час).

После завершения реакции соединение (16) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить нейтрализацией реакционной смеси, добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (16) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

Альтернативно, на этой стадии, в дополнение к желаемому соединению (16), можно получить побочный продукт, в котором обе гидроксигруппы являются защищенными. В этом случае, если желательно, соединение (16) можно отделить от указанного побочного продукта с использованием таких способов, как перекристаллизация, повторное осаждение или хроматография.

(Стадия G-2)

Стадия G-2 представляет собой стадию получения соединения (17), при этом гидроксигруппу моно-защищенного соединения (16) подвергают реакции этерификации, карбамоилирования или фосфорилирования.

Эту стадию можно осуществлять способом, подобным описанному для Стадии A-2.

(Стадия G-3)

Стадия G-3 представляет собой стадию получения спирта (18) удалением защитной группы у соединения (17).

Эту стадию осуществляют при помощи реакций удаления защитных групп спирта, которые представляют собой реакции, хорошо известные в области химии органического синтеза (примеры таких реакций описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).

Например, когда защитная группа Pg5 представляет собой силильную группу, которая замещена 3 группами, независимо выбранными из C1-C6 алкильных групп и фенильных групп, такую как трет-бутилдиметилсилильная группа, реакцию можно осуществлять обработкой соединения (17) фторидной солью в растворителе.

Используемый растворитель, например, может представлять собой воду; углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; спирт, такой как метанол, этанол, трет-бутиловый спирт и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сложный эфир, такой как этилацетат и т.п.; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и т.п.; амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой углеводород, галогенированный углеводород или простой эфир, более предпочтительно простой эфир.

Фторидная соль, например, может представлять собой фторид щелочного металла, например, фторид калия и т.п.; или фторид органического аммония, например, тетрабутиламмонийфторид и т.п.

Реакцию можно осуществлять доведением среды реакционной смеси до нейтральной добавлением кислоты, такой как уксусная кислота.

Температура реакции обычно составляет от 0°C до комнатной температуры. Время, необходимое для осуществления реакции, обычно составляет от 1 час до 4 час.

После завершения реакции, соединение (18) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить нейтрализацией реакционной смеси, добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (18) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

Альтернативно, соединение (18) может быть получено введением группы R# непосредственно на одну гидроксигруппу соединения (15) без проведения стадий G-1 по G-3. В этом случае, соединение (15), предпочтительно, обрабатывают в реакционных условиях, аналогичных условиям Стадии G-2.

(Стадия G-4)

Стадия G-4 представляет собой стадию получения промежуточного соединения (4) способа A окислением спирта (18).

Эту стадию осуществляют обработкой соединения (18) окислителем в инертном растворителе.

Нет конкретного ограничения относительно природы используемого растворителя, при условии, что он может, по меньшей мере частично, растворять исходное соединение и не оказывает никакого неблагоприятного действия на реакцию. Используемый растворитель, например, может представлять собой воду; углеводород, такой как гексан, циклогексан, бензол, толуол и т.п.; галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, дихлорэтан и т.п.; спирт, такой как трет-бутиловый спирт и т.п.; кетон, такой как ацетон, 2-бутанон и т.п.; сложный эфир, такой как этилацетат и т.п.; сульфоксид, такой как диметилсульфоксид и т.п.; амид, такой как N,N-диметилформамид и т.п.; нитрил, такой как ацетонитрил и т.п.; или простой эфир, такой как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан и т.п.; и предпочтительно представляет собой воду, углеводород, галогенированный углеводород, кетон, амид или простой эфир, более предпочтительно галогенированный углеводород (в частности, дихлорметан), кетон (в частности, ацетон) или амид (в частности, N,N-диметилформамид).

Окислитель, используемый в реакции окисления, конкретно не ограничен, при условии, что он является окислителем, обычно используемым в химии органического синтеза для окисления спирта в карбоновую кислоту, и, например, может представлять собой соль, оксид или комплекс хрома, например, триоксид хрома, дихромат калия, хлорхромат пиридиния, реагент Джонса, реагент Коллинза и т.п.; соль, оксид или комплекс рутения, например, тетраоксид рутения, перрутенат тетрапропиламмония и т.п.; соль, оксид или комплекс свинца, например, тетраацетат свинца и т.п.; соль, оксид или комплекс марганца, например, перманганат калия, диоксид марганца и т.п.; соль, оксид или комплекс серебра, например, оксид серебра и карбонат серебра; соль, оксид или комплекс вольфрама, например, вольфрамовую кислоту и т.п.; соль, оксид или комплекс молибдена, например, молибденовую кислоту; свободный радикал, например, радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидинокси и т.п.; галоген, например, хлор, бром, иод и т.п.; галогенсодержащую кислоту или ее соль, например, гипохлорит натрия, хлорит натрия, перхлорат натрия и т.п.; или an N-галогенимид, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, N-иодсукцинимид и т.п.; и предпочтительно представляет собой соль, оксид или комплекс хрома; соль, оксид или комплекс рутения; соль, оксид или комплекс марганца; соль или комплекс серебра; или галогенсодержащую кислоту или ее соль; и более предпочтительно представляет собой соль, оксид или комплекс хрома.

Количество используемого окислителя обычно составляет от 2 до 10 молярных эквивалентов относительно количества спирта (18), предпочтительно от 2 до 3 молярных эквивалентов относительно количества соединения (18).

Температура реакции изменяется, в основном, в зависимости от используемого окислителя и исходного вещества, и обычно составляет от -78°C до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от -20°C до комнатной температуры.

Время, необходимое для осуществления реакции, различается, в основном, в зависимости от используемого окислителя, исходного вещества и от температуры реакции, и обычно составляет от 0,1 час до 24 час, предпочтительно от 0,5 час до 2 час.

После завершения реакции, соединение (4) может быть выделено из реакционной смеси обычными способами. Например, его можно получить добавлением не смешивающегося с водой органического растворителя к реакционной смеси или к остатку, полученному после отгонки растворителя из реакционной смеси, промывкой смеси водой и затем отгонкой растворителя.

Если это необходимо, полученное соединение (4) может быть дополнительно очищено обычными способами, такими как перекристаллизация, повторное осаждение, хроматография или т.п.

Таким же путем может быть получено промежуточное соединение (7) Способа B.

Соединение (19) получают защитой моно-защищенного соединения (16) защитной группой Pg4 способом, аналогичным описанному для Стадии G-2 (на Стадии G′-1), затем соединение (20) получают удалением защитной группы Pg5 (на Стадии G′-2), и, наконец, соединение (7) получают окислением соединения (20).

Альтернативно, соединение (20) может быть получено защитой соединения (15) защитной группой Pg4 непосредственно, без проведения Стадии G-1, Стадии G′-1 и Стадии G′-2. В этом случае, соединение (20) может быть получено, предпочтительно, обработкой соединения (15) в условиях, аналогичных условиям реакции Стадии G′-1.

[Способ H]

Этот способ представляет собой альтернативный способ получения промежуточного соединения (4) Способа A, и схема реакций представлена ниже.

На представленной выше схеме реакций, L1 и R# такие, как определено выше.

Этот способ предусматривает сначала получение соединения (22) этерификацией или карбамоилированием гидроксигруппы альдегида (21) (на Стадии H-1), затем получение соединения (4) окислением соединения (22).

Каждая стадия описана подробно ниже.

Стадия H-1 представляет собой стадию получения соединения (22) этерификацией или карбамоилированием гидроксигруппы альдегида (21).

Альдегид (21), который является исходным веществом, коммерчески доступен или может быть получен способами, хорошо известными специалистам в данной области техники. Например, соответствующий лактон подвергают восстановительному расщеплению (примеры этого описаны в D.Johnston et al., Tetrahedron Lett., 40, 4913-4916, (1999)).

Эту стадию осуществляют способом, аналогичным описанному для Стадии A-2.

Стадия H-2 представляет собой стадию получения промежуточного соединения (4) Способа A окислением альдегида (22).

Эту стадию осуществляют окислением альдегида с использованием реакций, хорошо известных в области химии органического синтеза. Например, эту стадию можно осуществить способом, аналогичным описанному для Стадии G-4.

Таким же способом может быть получено промежуточное соединение (7) синтеза Способа B.

Соединение (23) получают защитой гидроксигруппы соединения (21) защитной группой Pg4 способом, аналогичным описанному для Стадии B-1 (на Стадии H′-1), затем соединение (7) получают окислением альдегидной группы соединения (23) (на Стадии H′-2).

[Способ I]

Способ I представляет собой способ получения соединения (11), являющегося промежуточным в Способе C, и схема реакций представлена ниже.

На представленной выше схеме реакций, R#, L2 и Pg5 такие, как определено выше.

Этот способ предусматривает сначала получение моно-замещенного соединения (25) защитой одной гидроксигруппы двухатомного спирта (24) (на Стадии I-1), затем получение соединения (26) введением группы R# в соединение (25) (на Стадии I-2) и, наконец, получение желаемого соединения (11) удалением защитной группы у соединения (26) (на Стадии I-3). Этот способ может быть осуществлен аналогично тому, как описано в Способе G (Стадии G-1 по G-3).

Альтернативно, желаемое соединение (11) может быть получено введением группы R# непосредственно в соединение (24), без его защиты.

Таким же путем может быть получено соединение (12), являющееся промежуточным в Способе D.

Соединение (27) получают защитой гидроксигруппы соединения (25) защитной группой Pg4 (на Стадии I′-1), затем получают соединение (12) удалением защитной группы Pg5 из соединения (27) (на Стадии I′-2). Эти реакции осуществляют способом, аналогичным описанному для Стадии G′-1 по Стадию G′-2.

Когда соединения (Ia), (Ib), (Ic), (Id) или (If) по настоящему изобретению, полученные Способом A, Способом B, Способом C, Способом D или Способом E, включают защитные группы в группе L или группе R, конечные желаемые соединения можно получить удалением этих защитных групп с использованием способов, хорошо известных из уровня техники. А именно, соединение, включающее гидроксигруппу, группу формулы -NH-, карбоксигруппу, группу -P(=O)(OH)2 или группу -SO3H, можно получить с использованием исходного соединения, в котором указанные группы защищены, и удалением на конечной стадии этих защитных групп.

Удаление защитных групп осуществляют с помощью реакций, хорошо известных в химии органического синтеза (примеры таких реакций описаны в T.W.Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)) и аналогичных реакций. Например, в случае, когда группа L или группа R включает карбоксигруппу или группу -P(=O)(OH)2, в качестве защитной группы можно использовать аллильную группу, и указанную защитную группу удаляют способом, аналогичным способу удаления Pg2 и Pg3, описанному в Способе A, и способу удаления Pg4, описанному в Способе B.

Соединения триазола и их фармакологически приемлемые соли по настоящему изобретению обладают высокой растворимостью в воде, поэтому при их введении в качестве лекарственного средства (в частности, для инъекции), они способны к расщеплению in vivo и, как результат, они демонстрируют отличную противогрибковую активность, например, против грибков рода Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Mucor, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Paracoccidioides, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Malassezia, Pseudallescheria, Sporothrix, Rhinosporidium, Fonsecaea, Wangiella, Phialophora, Exophiala, Cladosporium, Alternaria, Aureobasidium, Chaetomium, Curvularia, Drechslera, Mycocentrospora, Phoma, Hendersonula, Scytalidium, Corynespora, Leptosphaeria, Madurella, Neotestudina, Sedosporium, Pyrenochaeta, Geotrichum, Trichosporon, Chrysosporium, Coprinus, Schizophyllum, Pneumocystis, Conidiobolus, Basidiobolus, Paecilomyces, Penicilliun, Acremonium, Fusarium, Scopulariopsis, Saccharomyces, Cephalosporium, Loboa, Rhizopus, Rhizomucor и Absidia.

Используемое количество различается в зависимости от симптомов пациента (теплокровного животного, особенно, человека), возраста, пути введения (внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение и т.п.) и т.д. и, в случае внутривенного введения, желательно введение 0,1 мг (предпочтительно 0,5 мг) в качестве нижнего предела и 600 мг (предпочтительно 500 мг) в качестве верхнего предела, в расчете на одно введение, для взрослого пациента, и от одного до шести раз в сутки, в зависимости от симптомов.

На чертеже представлен график, показывающий результат Примера испытания 1. Ось абсцисс представляет время инкубации, а ось ординат представляет процент устойчивости соединения примера 5 или процент образования соединения A.

[Лучший способ осуществления изобретения]

Следующие примеры, ссылочные примеры, примеры испытаний и примеры композиций предназначены для более подробной иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

[Пример]

[Пример 1]

4-(Ацетоксиметил)-3-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил гидрофосфат натрия (мононатриевая соль примера номер 5-34)

(1) 2-Бром-1,4-бензолдиметанол

К раствору боргидрида натрия (6,61 г, 174,8 ммоль) в этаноле (150 мл) при перемешивании при 0°C в течение 20 мин добавляли измельченный хлорид кальция (14,55 г, 131,1 ммоль), и затем к нему добавляли раствор диметил 2-бромтерефталата (описанный в J. Med. Chem., 13, 1235 (1970); 11,94 г, 43,7 ммоль) в этаноле (20 мл). После перемешивания смеси при той же температуре в течение 30 мин к ней дополнительно добавляли боргидрид натрия (5,3 г, 140 ммоль) и хлорид кальция (1 г, 9,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 40 мин и добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (250 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Экстракт концентрировали при пониженном давлении и получали твердый остаток. Остаток промывали небольшим количеством этилацетата с получением указанного в заголовке соединения (7,98 г, выход 84%) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 104°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 4,48 (2H, д, J=5 Гц), 4,49 (2H, д, J=6 Гц), 5,27 (1H, т, J=6 Гц), 5,37 (1H, т, J=5 Гц), 7,31 (1H, д, J=7 Гц), 7,46-7,50 (2H, м).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3332, 3244, 1435, 1404, 1201, 1058, 1018, 825.

Масс-спектр m/z (EI): 216, 218 (M+).

(2) 2-Бром-1,4-бис[(тетрагидропиран-2-ил)оксиметил]бензол

3,4-Дигидро(2H)пиран (7,22 г, 84,9 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-бром-1,4-бензолдиметанола (7,76 г, 35,8 ммоль), полученного в Примере 1-(1), и моногидрата п-толуолсульфокислоты (340,2 мг, 1,80 ммоль) в дихлорметане (180 мл) при перемешивании при 0°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа и затем к ней добавляли дополнительное количество 3,4-дигидро(2H)пирана (0,8 г, 9,3 ммоль). После перемешивания смеси в течение 40 мин добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл), затем полученную смесь перемешивали в течение 5 мин и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (250 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:10) с получением указанного в заголовке соединения (12,07 г, выход 88%) в виде масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,52-1,91 (12H, м), 3,52-3,59 (2H, м), 3,85-3,93 (2H, м), 4,47 (1H, д, J=12 Гц), 4,57 (1H, д, J=13 Гц), 4,69 (1H, т, J=4 Гц), 4,74 (1H, д, J=12 Гц), 4,77 (1H, т, J=4 Гц), 4,81 (1H, д, J=13 Гц), 7,30 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,48 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2947, 1608, 1562, 1388, 1345, 1075, 1032, 973, 906.

Масс-спектр m/z (FAB): 385, 387 (M++1).

(3) 2,5-Бис[(тетрагидропиран-2-ил)оксиметил]бензойная кислота

н-Бутиллитий (1,57 M раствор в гексане; 8,33 мл, 13,1 ммоль) добавляли по каплям к раствору 2-бром-1,4-бис[(тетрагидропиран-2-ил)оксиметил]бензола (3,55 г, 9,22 ммоль), полученного в примере 1-(2), в тетрагидрофуране (30 мл) при перемешивании при -78°C. После перемешивания смеси при этой температуре в течение 20 мин в нее в течение 40 мин вводили газообразный диоксид углерода. Полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа и затем реакцию останавливали добавлением насыщенного водного раствора хлорида аммония. Смесь нагревали до 0°C и затем продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,63 г, выход 50%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,55-1,92 (12H, м), 3,56-3,60 (2H, м), 3,88-3,95 (2H, м), 4,55 (1H, д, J=12 Гц), 4,73 (1H, т, J=4 Гц), 4,81 (1H, т, J=4 Гц), 4,82 (1H, д, J=12 Гц), 4,96 (1H, д, J=15 Гц), 5,15 (1H, д, J=15 Гц), 7,59 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 8,06 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2947, 1730, 1693, 1261, 1031, 908.

Масс-спектр m/z (FAB): 351 (M++1).

(4) 6-(Гидроксиметил)-1(3H)-изобензофуранон

К раствору 2,5-бис[(тетрагидропиран-2-ил)оксиметил]бензойной кислоты (1,62 г, 4,64 ммоль), полученному в примере 1-(3), в метаноле (30 мл) добавляли моногидрат п-толуолсульфокислоты (103,0 мг, 0,54 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜1:0) с получением указанного в заголовке соединения (587,5 мг, выход 77%) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 107-108°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,91 (1H, т, J=5 Гц), 4,83 (2H, д, J=5 Гц), 5,33 (2H, с), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 7,93 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3461, 1735, 1048, 996, 771.

Масс-спектр m/z (EI): 164 (M+).

(5) Метил 2,5-бис(ацетоксиметил)бензоат

Ацетат натрия (10,4 г, 126,8 ммоль) добавляли к раствору метил 2,5-бис(бромметил)бензоата (описанного в J. Am. Chem. Soc., 121, 1192 (1999); 12,65 г, 39,3 ммоль) в диметилсульфоксиде (80 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. После добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония (150 мл) продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:5˜1:2) с получением указанного в заголовке соединения (7,72 г, выход 70%) в виде масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,12 (3H, с), 2,14 (3H, с), 3,92 (3H, с), 5,13 (2H, с), 5,51 (2H, с), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,98 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1737, 1255, 1037.

Масс-спектр m/z (FAB): 281 (M++1).

(6) 6-(Гидроксиметил)-1(3H)-изобензофуранон

К раствору метил 2,5-бис(ацетоксиметил)бензоата (7,72 г, 27,5 ммоль), полученного в примере 1-(5), в метаноле (100 мл) добавляли карбонат калия (380,7 мг, 2,7 ммоль) и после перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 2 часов к ней добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (10 мл). Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный твердый остаток перекристаллизовывали из метанола с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г) в виде бесцветного твердого вещества. Затем маточный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,05 г) в виде бесцветного твердого вещества (общее количество; 3,25 г, выход 76%). Данные спектров этого соединения совпадали с данными, описанными в Примере 1-(4).

(7) 6-[(трет-Бутилдиметилсилил)оксиметил]-1(3H)-изобензофуранон

трет-Бутилхлордиметилсилан (647,3 мг, 4,30 ммоль) и имидазол (292,3 мг, 4,30 ммоль) добавляли к 6-(гидроксиметил)-1(3H)-изобензофуранону (587,5 мг, 3,58 ммоль), полученному в Примере 1-(4) или Примере 1-(6), в N,N-диметилформамиде (10 мл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, к ней добавляли воду (20 мл) и затем продукт экстрагировали смешанным растворителем (этилацетат и гексан). Органический слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:10˜1:1) с получением указанного в заголовке соединения (940,1 мг, выход 94%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,12 (6H, с), 0,95 (9H, с), 4,83 (2H, с), 5,31 (2H, с), 7,45 (1H, д, J=8 Гц), 7,67 (1H, д, J=8 Гц), 7,88 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2956, 2931, 2958, 1766, 1156, 840.

Масс-спектр m/z (FAB): 279 (M++1).

(8) 4-Метоксибензил 2-(ацетоксиметил)-5-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]бензоат

Водный раствор (1,2 мл) гидроксида калия (188,0 мг, 3,35 ммоль) добавляли к раствору 6-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-1(3H)-изобензофуранона (932,9 мг, 3,35 ммоль), полученного в примере 1-(7), в тетрагидрофуране (3 мл). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 4 часов раствор концентрировали при пониженном давлении и остаток сушили при помощи вакуумного насоса с получением аморфного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл), добавляли 4-метоксибензилхлорид (577,3 мг, 3,69 ммоль) и затем смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), и затем при 0°C добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (450,3 мг, 3,69 ммоль) и ацетилхлорид (289,4 мг, 3,69 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для остановки реакции. Продукт экстрагировали этилацетатом и экстракт концентрировали с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:10 ˜ 1: 5) с получением указанного в заголовке соединения (905,6 мг, выход 59%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,08 (6H, с), 0,92 (9H, с), 2,08 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,74 (2H, с), 5,28 (2H, с), 5,49 (2H, с), 6,91 (2H, д, J=8 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,43 (1H, д, J=7 Гц), 7,48 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,94 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2957, 2931, 2858, 1721, 1257, 909, 839.

Масс-спектр m/z (FAB): 457 (M+-1).

(9) 4-Метоксибензил 2-(ацетоксиметил)-5-(гидроксиметил)-бензоат

Фторид тетрабутиламмония (1 н. раствор в тетрагидрофуране; 9,9 мл, 9,9 ммоль) и уксусную кислоту (592,9 мг, 9,87 ммоль) добавляли к раствору 4-метоксибензил 2-(ацетоксиметил)-5-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]бензоата (905 мг, 1,97 ммоль), полученного в примере 1-(8), в тетрагидрофуране (5 мл). Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (500,1 мг, выход 74%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,09 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,72 (2H, с), 5,29 (2H, с), 5,50 (2H, с), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 7,47 (1H, д, J=8 Гц), 7,53 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,97 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1737, 1714, 1519, 1253, 1039.

Масс-спектр m/z (FAB): 345 (M++1).

(10) 4-Метоксибензил 2-(ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоат

Раствор 4-метоксибензил 2-(ацетоксиметил)-5-(гидроксиметил)бензоата (480,4 мг, 1,40 ммоль), полученного в примере 1-(9), в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°C, затем при перемешивании добавляли тетразол (195,4 мг, 2,79 ммоль) и бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфин (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 444,9 мг, 1,82 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при этой температуре в течение 15 мин. После того как реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа, к ней добавляли метанол (12 капель). Смесь перемешивали в течение 5 мин и затем охлаждали до 0°C и добавляли трет-бутил гидропероксид (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 0,54 г, 4,8 ммоль), затем смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия, смесь перемешивали в течение 10 мин и распределяли между этилацетатом и водой. Полученные органические слои объединяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2˜1:1) с получением указанного в заголовке соединения (598,3 мг, выход 85%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,10 (3H, с), 3,82 (3H, с), 4,50-4,53 (4H, м), 5,08 (2H, д, J=8 Гц), 5,23 (2H, дд, J=11, 1 Гц), 5,29 (2H, с), 5,33 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,51 (2H, с), 5,90 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,91 (2H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,49 (1H, д, J=8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 7,98 (1H, д, J=2 Гц)

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1721, 1516, 1256, 1031, 989

Масс-спектр m/z (FAB): 505 (M++1).

(11) 2-(Ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]бензойная кислота

Смесь 4-метоксибензил 2-(ацетоксиметил)-5-[[бис-(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоата (590,3 мг, 1,17 ммоль), полученного в примере 1-(10), и анизола (600 мг, 5,55 ммоль) охлаждали до 0°C и затем при перемешивании добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли на 20 мин. Смесь разбавляли толуолом, концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов (повторяли три раза) и к смеси добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия, затем водный слой промывали этилацетатом. К водному слою осторожно добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (10 мл) и высвободившуюся карбоновую кислоту экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (477,5 мг, количественный выход) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,17 (3H, с), 4,57 (4H, м), 5,15 (2H, д, J=8 Гц), 5,27 (2H, д, J=10 Гц), 5,36 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,57 (2H, с), 5,92 (2H, ддт, J=17, 10, 7 Гц), 7,55 (1H, д, J=8 Гц), 7,61 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,13 (1H, ушир. с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1738, 1700, 1256, 1167, 1028, 989.

Масс-спектр m/z (FAB): 385 (M++1).

(12) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоат

2-(Ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензойную кислоту (475,5 мг, 1,24 ммоль), полученную в примере 1-(11), растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) и раствор охлаждали до 0°C, затем при перемешивании добавляли оксалилхлорид (189,2 мг, 1,49 ммоль) и N,N-диметилформамид (15 мкл). Смесь нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 40 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоилхлорида.

К смеси 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (544,6 мг, 1,00 ммоль), описанного ниже в ссылочном примере 1, и тетрагидрофурана (5 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 56,9 мг, 1,31 ммоль) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин с использованием коммерчески доступного ультразвукового очистителя. Смесь извлекали из ультразвукового очистителя и охлаждали до 0°C и при перемешивании к смеси добавляли все количество неочищенного 2-(ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоилхлорида, полученного выше. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. После охлаждения реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония, органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (368,3 мг, выход 41%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,15 (3H, с), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,11-4,20 (2H, м), 4,49-4,57 (4H, м), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,11 (2H, д, J=8 Гц), 5,23 (2H, дд, J=10, 5 Гц), 5,33 (2H, ддд, J=17, 6, 1 Гц), 5,43 (1H, д, J=14 Гц), 5,47-5,55 (3H, м), 5,83-5,96 (3H, м), 6,56 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,89-6,97 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,42-7,46 (1H, м), 7,56-7,60 (2H, м), 7,62 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,85 (1H, д, J=1 Гц), 7,89 (1H, с), 7,96 (1H, с).

ИК-спектр ν max Жидкая пленка см-1: 2232, 1731, 1504, 1276, 1258, 1026, 733.

Масс-спектр m/z (FAB): 909 (M++1).

(13) 4-(Ацетоксиметил)-3-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил гидрофосфат натрия (указанное в заголовке целевое соединение)

К раствору (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(ацетоксиметил)-5-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоата (368,3 мг, 0,41 ммоль), полученного в примере 1-(12), в дихлорметане (5 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (14,7 мг, 0,02 ммоль) и гидрид трибутилолова (240,1 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 час. Смесь концентрировали при пониженном давлении и к остатку добавляли гексан (30 мл) и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл), затем полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли метанол, затем водно-метанольный слой отделяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляли метанол (30 мл) для промывки твердого вещества, затем объединенные промывочные жидкости концентрировали с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 г) (элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (85,6 мг, выход 25%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,44 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,12 (3H, с), 2,97 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 3,55 (1H, т, J=11 Гц), 4,04 (1H, кв, J=7 Гц), 4,08-4,16 (2H, м), 4,96 (2H, д, J=5 Гц), 5,03 (1H, д, J=5 Гц), 5,39 (1H, д, J=14 Гц), 5,48 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, д, J=15 Гц), 5,61 (1H, дд, J=15, 2 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,78 (1H, д, J=16 Гц), 7,02-7,09 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,49-7,66 (4H, м), 7,79 (1H, т, J=8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,92 (1H, с), 7,94 (1H, д, J=1 Гц), 8,28 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3433, 2231, 1733, 1503, 1384, 1141, 1120, 975, 543.

Масс-спектр m/z (FAB): 851 (M++1).

[Пример 2]

Натрий 2-ацетокси-5-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-5-оксопентаноат (натриевая соль примера номер 4-20)

(1) Аллил 5-[(4-метоксибензил)окси]-2,5-диоксопентаноат

2-Оксоглутаровую кислоту (2,92 г, 20,0 ммоль), дициклогексиламин (3,63 г, 20,0 ммоль) и аллилиодид (2,01 мл, 22,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли дициклогексиламин (3,63 г, 20,0 мг) и 4-метоксибензилхлорид (3,13 г, 20,0 ммоль) и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После охлаждения смесь распределяли между водой и этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (85 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:5 ˜ 9:25) с получением указанного в заголовке соединения (1,48 г, выход 24%) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,70 (2H, т, J=7 Гц), 3,17 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (3H, с), 4,75 (2H, дд, J=6, 1 Гц), 5,06 (2H, с), 5,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,41 (1H, дд, J=17, 1 Гц), 5,95 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,28 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1732, 1516, 1252, 1173, 1080, 1036.

Масс-спектр m/z (EI): 306 (M+).

(2) Аллил 2-гидрокси-5-[(4-метоксибензил)окси]-5-оксопентаноат

Хлорид цинка (1,0 M раствор в диэтиловом эфире; 8,8 мл, 8,8 ммоль) добавляли к тетрагидрофурану (5 мл) и к смеси при перемешивании при 0°C добавляли боргидрид натрия (605,3 мг, 16,0 ммоль). Смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин с использованием коммерчески доступного ультразвукового очистителя. Смесь извлекали из ультразвукового очистителя и охлаждали до -5°C и добавляли раствор аллил 5-[(4-метоксибензил)окси]-2,5-диоксопентаноата (1,84 г, 6,0 ммоль), полученного в примере 2-(1), в тетрагидрофуране (5 мл) в течение периода времени 10 мин. Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин и затем к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония для остановки реакции с последующим экстрагированием продукта этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (65 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:10˜2:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,26 г, выход 68%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,91-2,05 (1H, м), 2,16-2,24 (1H, м), 2,43-3,58 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,23-4,27 (1H, м), 4,67 (2H, дт, J=6, 1 Гц), 5,06 (2H, с), 5,28 (1H, дт, J=10, 1 Гц), 5,34 (1H, дкв, J=18, 1 Гц), 5,91 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3322, 1743, 1252, 1171.

Масс-спектр m/z (FAB): 309 (M++1).

(3) Аллил 2-ацетокси-5-[(4-метоксибензил)окси]-5-оксопентаноат

Аллил 2-гидрокси-5-[(4-метоксибензил)окси]-5-оксопентаноат (1,26 г, 4,09 ммоль), полученный в примере 2-(2), растворяли в пиридине (15 мл) при 0°C и добавляли ацетилхлорид (481,2 мг, 6,13 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин, затем, после охлаждения до 0°C, к смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия с последующим экстрагированием продукта этилацетатом. Органический слой промывали разбавленным водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,36 г, выход 95%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,11 (3H, с), 2,12-2,30 (2H, м), 2,41-2,52 (2H, м), 3,81 (3H, с), 4,63 (2H, д, J=6 Гц), 5,04-5,07 (1H, м), 5,06 (2H, с), 5,25 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,33 (1H, дд, J=18, 1 Гц), 5,89 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1742, 1614, 1516, 1252, 1170, 1036.

Масс-спектр m/z (FAB): 351 (M++1).

(4) 4-Ацетокси-5-аллилокси-5-оксопентановая кислота

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(11), проводили реакцию аллил 2-ацетокси-5-[(4-метоксибензил)окси]-5-оксопентаноата (1,36 г, 3,88 ммоль), полученного в примере 2-(3), анизола (1,50 г, 13,87 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке соединения (1,04 г, количественный выход).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,15 (3H, с), 2,18 (1H, ддд, J=16, 8, 1 Гц), 2,23-2,30 (1H, м), 2,45-2,59 (2H, м), 4,65 (2H, дт, J=6, 1 Гц), 5,09 (1H, дд, J=8, 5 Гц), 5,27 (1H, дт, J=17, 1 Гц), 5,35 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,91 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1746, 1714, 1375, 1276, 1248, 1184, 1077.

Масс-спектр m/z (FAB): 231 (M++1).

(5) Аллил 2-ацетокси-5-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-5-оксопентаноат

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-ацетокси-5-аллилокси-5-оксопентановой кислоты (345,3 мг, 1,50 ммоль), полученной в примере 2-(4), и оксалилхлорида (209,4 мг, 1,65 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением 4-ацетокси-5-аллилокси-5-оксопентаноилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (542,6 мг, 1,00 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 96,0 мг, 2,20 ммоль) и неочищенного 4-ацетокси-5-аллилокси-5-оксопентаноилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (7 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением, после экстракции, указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1) с получением смеси (567,4 мг, соответствует 283 мг указанного в заголовке соединения) указанного в заголовке соединения и исходного вещества 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила.

(6) Натрий 2-ацетокси-5-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-5-оксопентаноат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию смеси аллил 2-ацетокси-5-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-5-оксопентаноата и 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (все количество, полученное в примере 2-(5)), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (12,9 мг, 0,018 ммоль) и гидрида трибутилолова (116,4 мг, 0,40 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 г) (элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (86,0 мг, общий выход, полученный в Примере 2-(5), 12%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,31 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 2,11 (3H, с), 2,04-2,27 (2H, м), 2,45-2,62 (2H, м), 3,01 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,82 ((1/2)H, кв, J=7 Гц), 3,84 ((1/2)H, кв, J=7 Гц), 4,11-4,21 (2H, м), 4,86-4,91 (1H, м), 5,04 (1H, д, J=4 Гц), 5,41 (1H, д, J=15 Гц), 5,46 (1H, дд, J=15, 2 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,79 (1H, д, J=15 Гц), 6,97-7,05 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,50-7,55 (3H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,98 ((1/2)H, с), 7,99 ((1/2)H, с), 8,31 ((1/2)H, с), 8,33 ((1/2)H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3436, 2231, 1734, 1615, 1417, 1385, 1257, 1142, 1051.

Масс-спектр m/z (FAB): 737 (M++1).

[Пример 3]

Натрий [(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]транс-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилат (натриевая соль примера номер 6-2)

(1) Аллил 4-метоксибензил цис-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилат

Аллил 2-оксо-3-оксабицикло[3,1,0]гексан-1-карбоксилат (описанный в J. Org. Chem., 54, 5684 (1989); 644,2 мг, 3,54 ммоль) растворяли в аллиловом спирте и добавляли гидроксид калия (178,6 мг, 3,18 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 20 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток сушили с использованием вакуумного насоса с получением аморфного твердого вещества. Твердое вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и к смеси добавляли 4-метоксибензилхлорид (664,0 мг, 4,11 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при 80°C в течение 20 мин. После охлаждения смеси к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и к нему добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (432,0 мг, 3,54 ммоль) и ацетилхлорид (277,6 мг, 3,54 ммоль) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, затем добавляли воду для остановки реакции. Продукт реакции экстрагировали дихлорметаном и экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (35 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4 ˜ 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (521,9 мг, выход 41%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,48 (1H, дд, J=9, 5 Гц), 1,57 (1H, дд, J=8, 5 Гц), 1,95 (3H, с), 2,25-2,32 (1H, м), 3,81 (3H, с), 3,93 (1H, дд, J=12, 8 Гц), 4,19 (1H, дд, J=12, 6 Гц), 4,55-4,66 (2H, м), 5,11 (1H, д, J=12 Гц), 5,15 (1H, д, J=12 Гц), 5,21 (1H, д, J=11 Гц), 5,29 (1H, дт, J=17, 1 Гц), 5,83 (1H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,88 (2H, д, J=8 Гц), 7,30 (2H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1730, 1516, 1321, 1255, 1132, 1035, 909.

Масс-спектр m/z (FAB): 363 (M++1).

(2) Аллилгидро транс-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропан-дикарбоксилат

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(11), проводили реакцию аллил 4-метоксибензил цис-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилата (521,9 мг, 1,44 ммоль), полученного в примере 3-(1), анизола (600 мг, 5,55 ммоль) и трифторуксусной кислоты (3 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке соединения (340,1 мг, выход 97%).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,99 (1H, дд, J=9, 4 Гц), 2,02 (1H, дд, J=9, 5 Гц), 2,05 (3H, с), 2,40-2,48 (1H, м), 4,17 (1H, дд, J=12, 9 Гц), 4,58 (1H, дд, J=12, 5 Гц), 4,64-4,75 (2H, м), 5,34 (1H, д, J=10 Гц), 5,35 (1H, д, J=17 Гц), 5,88 (1H, ддт, J=17, 10, 5 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1758, 1679, 1410, 1373, 1153, 1036.

Масс-спектр m/z (FAB): 243 (M++1).

(3) Аллил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил цис-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилат

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию аллилгидро транс-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилата (333,8 мг, 1,38 ммоль), полученного в примере 3-(2), и оксалилхлорида (159,5 мг, 1,26 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением цис-2-(ацетоксиметил)-1-[(аллилокси)карбонил]циклопропанкарбонилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (547,0 мг, 1,01 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 57,2 мг, 1,31 ммоль) и неочищенного цис-2-(ацетоксиметил)-1-[(аллилокси)карбонил]циклопропанкарбонилхлорида (все количество, полученное выше в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1) с получением смеси (669,3 мг, соответствует 270,5 мг указанного в заголовке соединения) указанного в заголовке соединения и 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила.

(4) Натрий [(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]транс-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию смеси аллил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]цис-2-(ацетоксиметил)-1,1-циклопропандикарбоксилата и 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (все количество, полученное в примере 3-(3)), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (12,4 мг, 0,018 ммоль) и гидрида трибутилолова (112,9 мг, 0,39 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 50 г)(элюент: вода:метанол=1:1 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (100,1 мг, выход 38%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,06 ((1/2)H, дд, J=6, 4 Гц), 1,27-1,31 ((1/2)H, перекрывается), 1,29 ((3/2)H, дд, J=7, 2 Гц), 1,32 ((3/2)H, J=7, 1 Гц), 1,43 ((1/2)H, дд, J=9, 4 Гц), 1,44 ((1/2)H, дд, J=9, 4 Гц), 1,86-1,94 ((1/2)H, м), 1,97-2,04 ((1/2)H, м), 2,03 ((3/2)H, с), 2,05 ((3/2)H, с), 2,99 ((1/2)H, тт, J=11, 5 Гц), 3,09 ((1/2)H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 ((1/2)H, т, J=11 Гц), 3,53 ((1/2)H, т, J=11 Гц), 3,54 ((1/2)H, т, J=11 Гц), 3,55 ((1/2)H, т, J=11 Гц), 3,68 ((1/2)H, кв, J=7 Гц), 3,73 ((1/2)H, кв, J=7 Гц), 4,04-4,30 (4H, м), 5,02 ((1/2)H, д, J=5 Гц), 5,04 ((1/2)H, д, J=5 Гц), 5,35 ((1/2)H, д, J=15 Гц), 5,41 ((1/2)H, д, J=15 Гц), 5,48 ((1/2)H, дд, J=15, 2 Гц), 5,53 ((1/2)H, д, J=15 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,76 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-7,02 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,49-7,54 (2H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,86 ((1/2)H, с), 7,93 ((1/2)H, дт, J=9, 7 Гц), 7,97 ((1/2)H, с), 8,39 ((1/2)H, дт, J=9, 7 Гц), 8,58 ((1/2)H, с), 8,68 ((1/2)H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3430, 2231, 1733, 1612, 1504, 1370, 1243, 1140, 1051, 972.

Масс-спектр m/z (FAB): 749 (M++1).

[Пример 4]

Динатрий 5-циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензилфосфат (динатриевая соль примера номер 5-17)

(1) Метил 2,4-бис(ацетоксиметил)бензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(5), проводили реакцию метил 2,4-бис(бромметил)бензоата (описанного в Chem. Ber., 127, 2081 (1994); 13,3 г, 41,3 ммоль) и ацетата натрия (16,4 г, 200 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:17 ˜ 3:5) с получением указанного в заголовке соединения (6,35 г, выход 55%) в виде масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,14 (3H, с), 2,16 (3H, с), 3,91 (3H, с), 5,15 (2H, с), 5,52 (2H, с), 7,37 (1H, д, J=8 Гц), 7,46 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1737, 1255, 1056.

Масс-спектр m/z (FAB): 281 (M++1).

(2) 5-(Гидроксиметил)-1(3H)-изобензофуранон

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(6), проводили реакцию метил 2,4-бис(ацетоксиметил)бензоата (6,35 г, 22,7 ммоль), полученного в примере 4-(1), и карбоната калия (373,2 мг, 2,7 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=0:1 ˜ 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (2,94 г, выход 79%) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 126°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,87 (2H, с), 5,33 (2H, с), 7,51 (1H, д, J=8 Гц), 7,55 (1H, с), 7,92 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3422, 1738, 1138, 1076, 768.

Масс-спектр m/z (EI): 164 (M+).

(3) 1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегид

5-(Гидроксиметил)-1(3H)-изобензофуранон (2,94 г, 17,9 ммоль), полученный в примере 4-(2), растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и к смеси добавляли активированный диоксид марганца (31 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и добавляли дополнительное количество активированного диоксида марганца (3 г). Полученную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин и затем фильтровали. Твердое вещество отфильтровывали, промывали тетрагидрофураном и промывные жидкости объединяли с предыдущим фильтратом, затем объединенный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (150 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=0:1 ˜ 1:10). Элюат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения в виде твердого вещества, которое промывали смешанным растворителем этилацетат-гексан (1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,01 г, выход 69%) в виде твердого вещества (т.пл. 160°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 5,43 (2H, с), 8,03 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=8 Гц), 8,11 (1H, д, J=8 Гц), 10,18 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1758, 1699, 1355, 1323, 1049, 993.

Масс-спектр m/z (EI): 162 (M+).

(4) 1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил

1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегид (2,01 г, 12,4 ммоль), полученный в примере 4-(3), суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл) и после охлаждения суспензии до 0°C к ней добавляли гидрохлорид гидроксиламина (1,04 г, 14,9 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (1,0 н; 14,8 мл, 14,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем концентрировали до 1/3 объема при пониженном давлении. К концентрированному раствору добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегидоксима в виде твердого вещества. Неочищенный продукт растворяли в тетрагидрофуране (50 мл) и раствор охлаждали до 0°C, затем к нему добавляли триэтиламин (3,04 г, 30 ммоль) и безводную трифторуксусную кислоту (3,13 г, 14,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем нагревали до комнатной температуры с последующим перемешиванием еще в течение 30 мин. Реакционную смесь снова охлаждали до 0°C и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Продукт реакции экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Экстракт концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (150 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=0:1 ˜ 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, выход 79%) в виде твердого вещества (т.пл. 200-201°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 5,40 (2H, с), 7,84 (1H, с), 7,85 (1H, д, J=9 Гц), 8,12 (1H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1760, 1055, 1003, 681.

Масс-спектр m/z (EI): 159 (M+).

(5) 4-Метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-4-цианобензоат

1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-5-карбонитрил (1,56 г, 9,78 ммоль), полученный в Примере 4-(4), суспендировали в тетрагидрофуране (15 мл) и добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,008 н; 9,70 мл, 9,78 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток сушили с использованием вакуумного насоса с получением твердого аморфного вещества. Твердое вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и добавляли 4-метоксибензилхлорид (1,53 г, 9,78 ммоль), затем смесь перемешивали при 80°C в течение 5 мин. После охлаждения смеси до 0°C добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (50 мл) и добавляли тетразол (1,40 г, 20 ммоль) и бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфин (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,43 г, 14 ммоль) при 0°C, затем полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 мин, затем к ней добавляли метанол (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 10 мин и охлаждали до 0°C, добавляли трет-бутилгидропероксид (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и затем реакционную смесь нагревали до комнатной температуры с последующим перемешиванием в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия, полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и распределяли между этилацетатом и водой. Органические слои объединяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (120 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:3) с получением смеси твердого и маслообразного веществ. Смесь промывали смешанным растворителем этилацетат-гексан и промывные жидкости концентрировали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (1,18 г, выход 26%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 4,58-4,62 (4H, м), 5,29 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,29 (2H, с), 5,39 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,53 (2H, д, J=7 Гц), 5,96 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,92 (2H, д, J=9 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,65 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,00 (1H, ушир. с), 8,09 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2237, 1721, 1613, 1516, 1266, 1031, 990.

Масс-спектр m/z (FAB): 458 (M++1).

(6) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-цианобензоат

Смесь 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-4-цианобензоата (949,1 мг, 2,07 ммоль), полученного в примере 4-(5), и анизола (1,0 г, 9,2 ммоль) охлаждали до 0°C и добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл). Полученную смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли на 15 мин, разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов (повторяли три раза). К остатку добавляли гексан, затем надосадочный раствор удаляли с получением неочищенной 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-цианобензойной кислоты. Полученный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (20 мл), и при 0°C к смеси добавляли оксалилхлорид (1,27 г, 10 ммоль) и N,N-диметилформамид (15 мкл). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток разбавляли толуолом и раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления летучих компонентов (повторяли три раза) с получением неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-4-цианобензоилхлорида.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (759,6 мг, 1,40 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 73,3 мг, 1,68 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-цианобензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (8 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 5:1) с получением указанного в заголовке соединения (656,9 мг, выход 54%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,43 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,01 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,09 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,17 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,56-4,62 (4H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,29 (2H, д, J=11 Гц), 5,38 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,45-5,50 (4H, м), 5,83 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,95 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,56 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,75 (1H, д, J=16 Гц), 6,93-6,96 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,33-7,39 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,69 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,82 (1H, д, J=8 Гц), 7,87 (1H, с), 7,91 (1H, с), 8,03 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2235, 1729, 1616, 1504, 1277, 1141, 1028, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 862 (M++1).

(7) Динатрий 5-циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)-фосфорил]оксиметил]-4-цианобензоата (643,1 мг, 0,75 ммоль), полученного в примере 4-(6), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (26,2 мг, 0,037 ммоль) и гидрида трибутилолова (534 мг, 1,83 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 25 г)(элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (488,3 мг, выход 79%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,40 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,02 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,45 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,02 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,16 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,21 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 5,36 (1H, дд, J=17, 6 Гц), 5,55 (2H, с), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,80 (1H, д, J=15 Гц), 7,02-7,08 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,49-7,58 (3H, м), 7,66 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,80 (1H, т, J=8 Гц), 7,83 (1H, д, J=8 Гц), 7,96 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,50 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3422, 2232, 1731, 1615, 1503, 1276, 1257, 1140, 1053, 977.

Масс-спектр m/z (FAB): 826 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +31,7° (c=0,97, MeOH).

[Пример 5]

Динатрий 4-циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-16)

(1) 1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-6-карбальдегид

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(3), проводили реакцию 6-(гидроксиметил)-1(3H)-изобензофуранона (3,25 г, 20,8 ммоль), полученного в примере 1-(4) или Примере 1-(6), и активированного диоксида марганца (33 г) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного твердого вещества. Неочищенное твердое вещество подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (2,45 г, выход 76%) в виде твердого вещества (т.пл. 134°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 5,42 (2H, с), 7,69 (1H, д, J=8 Гц), 8,25 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,42 (1H, с), 10,14 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1764, 1707, 1154, 1120, 1000, 770.

Масс-спектр m/z (EI): 162 (M+).

(2) 1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-6-карбонитрил

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(4), проводили реакцию 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-6-карбальдегида (2,42 г, 14,9 ммоль), полученного в примере 5-(1), гидрохлорида гидроксиламина (1,35 г, 19,4 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (1,0 н; 19,3 мл, 19,3 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-6-карбальдегидоксима в виде неочищенного твердого вещества. По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(4), проводили реакцию неочищенного продукта, полученного выше, триэтиламина (3,92 г, 39 ммоль) и безводной трифторуксусной кислоты (4,08 г, 19,4 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции и концентрирования твердого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=0:1 ˜ 1:10) с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г, выход 70%) в виде твердого вещества (т.пл. 195-196°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 5,42 (2H, с), 7,67 (1H, д, J=8 Гц), 7,97 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,24 (1H, ушир. с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2238, 1765, 1464, 1134, 1056, 1006, 771.

Масс-спектр m/z (EI): 159 (M+).

(3) 4-Метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-5-цианобензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), проводили реакцию 1-оксо-1,3-дигидроизобензофуран-6-карбонитрила (1,66 г, 10,5 ммоль), полученного в примере 5-(2), с водным раствором гидроксида натрия (1,008 н, 10,38 мл, 10,46 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (1,64 г, 10,5 ммоль), тетразолом (1,47 г, 20,9 ммоль), бис(аллилокси)-(диизопропиламино)фосфином (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,68 г, 15 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции остатка в виде смеси твердого вещества (исходное вещество) и масла. Остаток промывали смешанным растворителем этилацетат-гексан и промывные жидкости концентрировали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1 ˜ 3:2) с получением смеси твердого и маслообразного веществ. Смесь дополнительно промывали смешанным растворителем этилацетат-гексан, и промывные жидкости концентрировали с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (737,9 мг, выход 15%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 4,57-4,61 (4H, м), 5,27 (2H, дд, J=11, 1 Гц), 5,29 (2H, с), 5,37 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,58 (2H, д, J=7 Гц), 5,94 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,94 (2H, д, J=9 Гц), 7,38 (2H, д, J=9 Гц), 7,83 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,87 (1H, д, J=8 Гц), 8,30 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2236, 1722, 1516, 1255, 1175, 1031.

Масс-спектр m/z (FAB): 458 (M++1).

(4) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-цианобензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), проводили реакцию 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)-фосфорил]оксиметил]-5-цианобензоата (737 мг, 1,61 ммоль), полученного в примере 5-(3), анизола (1,0 г, 9,2 ммоль) и трифторуксусной кислоты (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-цианобензойной кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), проводили реакцию неочищенного продукта, полученного выше, оксалилхлорида (1,27 г, 10 ммоль) и N,N-диметилформамида (15 мкл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-цианобензоилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (651,1 мг, 1,20 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 62,8 мг, 1,44 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-цианобензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (8 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (237,5 мг, выход 23%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,02 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,54 (1H, т, J=12 Гц), 3,55 (1H, т, J=12 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14-4,19 (2H, м), 4,58-4,61 (4H, м), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,26 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,36 (2H, д, J=17 Гц), 5,47 (2H, с), 5,52 (2H, д, J=7 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,94 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,31-7,37 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,88-7,92 (4H, м), 8,18 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2232, 1731, 1615, 1504, 1276, 1142, 1027.

Масс-спектр m/z (FAB): 862 (M++1).

(5) Динатрий 4-циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-цианобензоата (230,5 мг, 0,27 ммоль), полученного в примере 5-(4), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (9,4 мг, 0,013 ммоль) и гидрида трибутилолова (155,4 мг, 0,53 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 25 г)(элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (86,0 мг, выход 39%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,41 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,05 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,18 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,25 (1H, дд, J=18, 6 Гц), 5,39 (1H, дд, J=18, 5 Гц), 5,52 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,58 (1H, д, J=15 Гц), 5,90 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,79 (1H, д, J=16 Гц), 7,02-7,12 (3H, м), 7,50-7,54 (3H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,93 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,01 (2H, с), 8,31 (1H, д, J=8 Гц), 8,40 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3423, 2232, 1729, 1615, 1504, 1141, 1054, 976.

Масс-спектр m/z (FAB): 826 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +31,2° (c=0,73, MeOH).

[Пример 6]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-фторбензилфосфат (Динатриевая соль примера номер 5-22)

(1) 4-Метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-3-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), 4-фтор-1(3H)-изобензофуранон (описанный в Tetrahedron, 54, 7485 (1998); 1,52 г, 10 ммоль) подвергали взаимодействию с водным раствором гидроксида натрия (1,008 н, 10 мл, 10 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (1,57 г, 10 ммоль), тетразолом (1,40 г, 20 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (описанный в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,43 г, 14 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:3) с получением маслообразной смеси. Смесь дополнительно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г, выход 31%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 4,49-4,53 (4H, м), 5,22 (2H, д, J=10, 1 Гц), 5,31 (2H, с), 5,33 (2H, д, J=17, 1 Гц), 5,52 (2H, дд, J=7, 1 Гц), 5,91 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,91 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (1H, дт, J=1,8 Гц), 7,37-7,42 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=8 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1724, 1516, 1462, 1272, 1171, 1029.

Масс-спектр m/z (FAB): 451 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фторбензоат (1,40 г, 3,12 ммоль), полученный в Примере 6-(1), подвергали взаимодействию с анизолом (1,4 г, 12,9 ммоль) и трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-3-фторбензойной кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), проводили реакцию неочищенный продукт, полученный выше, оксалилхлорид (1,98 г, 15,6 ммоль) и N,N-диметилформамид (15 мкл) подвергали взаимодействию и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фторбензоилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (1,09 г, 2,0 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 104,7 мг, 2,4 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фторбензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (876,0 мг, выход 51%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,03 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,46 (1H, т, J=12 Гц), 3,51 (1H, т, J=12 Гц), 3,99 (1H, кв, J=7 Гц), 4,09 (1H, ддд, J=12, 5, 2 Гц), 4,18 (1H, ддд, J=12, 5, 2 Гц), 4,44-4,56 (4H, м), 4,97 (1H, д, J=4 Гц), 5,21 (2H, д, J=10 Гц), 5,31 (2H, д, J=17 Гц), 5,43-5,54 (4H, м), 5,83 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,89 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,55 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,87-6,93 (3H, м), 7,29-7,35 (2H, м), 7,39-7,49 (4H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,93 (1H, с), 8,00 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1732, 1504, 1462, 1276, 1141, 1023, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 855 (M++1).

(3) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-фторбензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фторбензоат (860 мг, 1,0 ммоль), полученный в примере 6-(2), подвергали взаимодействию с бис(трифенилфосфин)дихлорпалладием (35,1 мг, 0,05 ммоль) и гидридом трибутилолова (786,2 мг, 2,70 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 40 г)(элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (614,2 мг, выход 75%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,43 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 2,98 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,03 (1H, кв, J=7 Гц), 4,05 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,14 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,25 (1H, дд, J=12, 5 Гц), 5,32 (1H, ддд, J=12, 5, 2 Гц), 5,52 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,69 (1H, д, J=15 Гц), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,78 (1H, д, J=15 Гц), 7,00-7,13 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 7,34 (1H, т, J=9 Гц), 7,42 (1H, тд, J=8, 5 Гц), 7,49-7,54 (2H, м), 7,62-7,70 (2H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,96 (1H, с), 8,70(1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1731, 1614, 1504, 1275, 1142, 1048, 975.

Масс-спектр m/z (FAB): 819 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +5,4° (c=0,91, MeOH).

[Пример 7]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-5-фторбензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-21)

(1) 4-Метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-4-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), 5-фтор-1(3H)-изобензофуранон (описанный в Tetrahedron, 44, 4591 (1988); 1,52 г, 10 ммоль) подвергали взаимодействию с водным раствором гидроксида натрия (1,008 н; 10 мл, 10 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (1,57 г, 10 ммоль), тетразолом (1,40 г, 20 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (описанным в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,05 г, 12,4 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 3:1) с получением маслообразной смеси. Смесь дополнительно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4 ˜ 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,07 г, выход 46%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 4,58-4,61 (4H, м), 5,26 (2H, с), 5,26 (2H, дкв, J=11, 1 Гц), 5,38 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,54 (2H, д, J=7 Гц), 5,95 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,02 (1H, тд, J=9,2 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (1H, дд, J=10, 2 Гц), 8,06 (1H, дд, J=9, 6 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1714, 1613, 1590, 1516, 1261, 1120, 1031.

Масс-спектр m/z (FAB): 451 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-фторбензоат (1,41 г, 3,12 ммоль), полученный в примере 7-(1), подвергали взаимодействию с анизолом (2 г, 18,5 ммоль) и трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-4-фторбензойной кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), неочищенный продукт, полученный выше, подвергали взаимодействию с оксалилхлоридом (1,98 г, 15,6 ммоль) и N,N-диметилформамидом (15 мкл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-фторбензоилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (1,09 г, 2,0 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 104,7 мг, 2,4 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-фторбензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (948,1 мг, выход 55%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,03 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,57-5,61 (4H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,26 (2H, дт, J=10, 1 Гц), 5,37 (2H, дт, J=17, 1 Гц), 5,41-5,52 (4H, м), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,95 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,89-6,94 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,06 (1H, тд, J=8, 3 Гц), 7,26-7,41 (3H, м), 7,46 (1H, дд, J=10, 3 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8, 6 Гц), 7,89 (1H, с), 7,89 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2232, 1721, 1614, 1590, 1504, 1275, 1140, 1028.

Масс-спектр m/z (FAB): 855 (M++1).

(3) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-5-фторбензил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-4-фторбензоат (940 мг, 1,1 ммоль), полученный в примере 7-(2), подвергали взаимодействию с бис(трифенилфосфин)дихлорпалладием (38,6 мг, 0,055 ммоль) и гидридом трибутилолова (640,1 мг, 2,20 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 75 г) (элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (574,5 мг, выход 64%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,41 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,04 (1H, тт, J=11, 4 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,05 (1H, кв, J=7 Гц), 4,08 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,17 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 5,03 (1H, д, J=5 Гц), 5,20 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 5,34 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 5,50 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,58 (1H, д, J=15 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,80 (1H, д, J=15 Гц), 6,98-7,05 (3H, м), 7,10 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,48-7,54 (3H, м), 7,77-7,81 (2H, м), 7,87 (1H, дд, J=10, 3 Гц), 7,96 (1H, с), 8,31 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1724, 1613, 1503, 1256, 1140, 1117, 1051, 977.

Масс-спектр m/z (FAB): 819 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +28,3° (c=0,86, MeOH).

[Пример 8]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-фторбензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-20)

(1) 4-Метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), 6-фтор-1(3H)-изобензофуранон (описанный в Tetrahedron, 44, 4591 (1988); 1,52 г, 10 ммоль) подвергали взаимодействию с водным раствором гидроксида натрия (1,008 н; 10 мл, 10 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (1,57 г, 10 ммоль), тетразолом (1,40 г, 20 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (описанный в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,0 г, 12,2 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилпероксида); Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (90 г) (этилацетат:гексан=1:4 ˜ 1:2) с получением маслообразной смеси. Смесь дополнительно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4 ˜ 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г, выход 27%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 4,53-4,58 (4H, м), 5,25 (2H, дкв, J=10, 1 Гц), 5,28 (2H, с), 5,35 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,49 (2H, д, J=7 Гц), 5,93 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,92 (2H, д, J=8 Гц), 7,25 (1H, тд, J=8, 3 Гц), 7,38 (2H, д, J=8 Гц), 7,66 (1H, дд, J=8, 5 Гц), 7,69 (1H, дд, J=9, 3 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1719, 1516, 1272, 1031, 989.

Масс-спектр m/z (FAB): 451 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-фторбензоат (1,19 г, 2,64 ммоль), полученный в примере 8-(1), подвергали взаимодействию с анизолом (1,5 г, 13,9 ммоль) и трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-5-фторбензойной кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), неочищенный продукт, полученный выше, подвергали взаимодействию с оксалилхлоридом (1,68 г, 13,2 ммоль) и N,N-диметилформамидом (15 мкл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-фторбензоилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (955,7 мг, 1,76 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 84,5 мг, 1,94 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-фторбензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (839,7 мг, выход 56%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7,2 Гц), 3,03 (1H, тт, J=11, 4 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15-4,20 (2H, м), 4,54-4,58 (4H, м), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,24 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,35 (2H, дд, J=18, 1 Гц), 5,40-5,49 (4H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,92 (2H, ддт, J=18, 10, 5 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,29-7,38 (3H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,53-7,60 (2H, м), 7,69 (1H, дд, J=9, 6 Гц), 7,90 (1H, с), 7,93 (1H,s).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1728, 1615, 1504, 1276, 1139, 1025.

Масс-спектр m/z (FAB): 855 (M++1).

(3) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-фторбензил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-фторбензоат (805,1 мг, 0,94 ммоль), полученный в примере 8-(2), подвергали взаимодействию с бис (трифенилфосфин)дихлорпалладием (19,8 мг, 0,028 ммоль) и гидридом трибутилолова (903,1 мг, 3,10 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 40 г)(элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (103,1 мг, выход 13%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,41 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,02 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,49 (1H, т, J=11 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,04 (1H, кв, J=7 Гц), 4,08 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,17 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,02 (1H, д, J=5 Гц), 5,18 (1H, дд, J=16, 6 Гц), 5,30 (1H, дд, J=16, 6 Гц), 5,51 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,59 (1H, д, J=15 Гц), 5,86 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,79 (1H, д, J=15 Гц), 7,03-7,13 (3H, м), 7,33 (1H, тд, J=9, 3 Гц), 7,43 (1H, дд, J=10, 3 Гц), 7,49-7,58 (3H, м), 7,79 (1H, т, J=8 Гц), 7,99 (1H, с), 8,10 (1H, дд, J=9, 6 Гц), 8,36 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1727, 1614, 1503, 1275, 1199, 1140, 1052, 975.

Масс-спектр m/z (FAB): 819 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +22,8° (c=0,94, MeOH).

[Пример 9]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-3-фторбензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-19)

(1) 4-Метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-6-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), 7-фтор-1(3H)-изобензофуранон (описанный в Tetrahedron, 54, 7485 (1998); 1,67 г, 11 ммоль) подвергали взаимодействию с водным раствором гидроксида натрия (1,008 н; 10,9 мл, 11 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (1,57 г, 10 ммоль), тетразолом (1,40 г, 20 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (описанным в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,1 г, 12,6 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:3) с получением смеси твердого и маслообразного веществ. Смесь промывали смешанным растворителем этилацетат-гексан, промывные жидкости концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4 ˜ 1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,08 г, выход 24%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,81 (3H, с), 4,49-4,54 (4H, м), 5,22-5,35 (6H, м), 5,33 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,90 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,10 (1H, т, J=8 Гц), 7,32 (1H, д, J=8 Гц), 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 7,43 (1H, тд, J=8,6 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1727, 1614, 1516, 1465, 1268, 1114, 1034.

Масс-спектр m/z (FAB): 451 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-6-фторбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-6-фторбензоат (1,07 г, 2,39 ммоль), полученный в примере 9-(1), подвергали взаимодействию с анизолом (1,8 г, 16,6 ммоль) и трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-6-фторбензойной кислоты в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), неочищенный продукт, полученный выше, подвергали взаимодействию с оксалилхлоридом (1,52 г, 11,8 ммоль) и N,N-диметилформамидом (15 мкл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-6-фторбензоилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (864,1 мг, 1,59 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 83,4 мг, 1,91 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-6-фторбензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (8 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенный маслообразный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (698,7 мг, выход 51%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,43 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,44 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,98 (1H, кв, J=7 Гц), 4,08 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,18 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,53-4,59 (4H, м), 4,96 (1H, д, J=4 Гц), 5,24 (2H, дт, J=10, 1 Гц), 5,31-5,40 (4H, м), 5,44 (1H, д, J=15 Гц), 5,56 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,83 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,93 (2H, ддт, J=16, 10, 6 Гц), 6,55 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,88-6,98 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,11 (1H, тд, J=8, 1 Гц), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,48-7,59 (4H, м), 7,88 (1H, с), 7,89 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1727, 1614, 1504, 1277, 1140, 1034.

Масс-спектр m/z (FAB): 855 (M++1).

(3) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-3-фторбензил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-6-фторбензоата (650 мг, 0,76 ммоль), полученного в примере 9-(2), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (16,0 мг, 0,023 ммоль) и гидрида трибутилолова (786,7 мг, 2,70 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное соединение подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 40 г)(элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (440,5 мг, выход 71%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,39 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,06 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,25 (1H, т, J=11 Гц), 3,49 (1H, т, J=11 Гц), 3,94 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,10 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,95 (1H, д, J=4 Гц), 5,03 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 5,27 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 5,52 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,62 (1H, д, J=15 Гц), 5,83 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,54 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,79 (1H, д, J=16 Гц), 6,99-7,15 (4H, м), 7,50-7,58 (3H, м), 7,62 (1H, тд, J=8, 6 Гц), 7,79 (1H, т, J=8 Гц), 7,88 (1H, д, J=8 Гц), 8,00 (1H, с), 8,33 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1724, 1614, 1504, 1278, 1257, 1140, 1113, 1055, 975.

Масс-спектр m/z (FAB): 819 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +56,4° (c=1,02, MeOH).

[Пример 10]

Динатрий 4-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксо-3,3-диметилбутил фосфат (динатриевая соль примера номер 4-18)

(1) 4-Метоксибензил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-2,2-диметилбутират

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), 2,2-диметил-5-пентанолид (описанный в Tetrahedron, 22, 285 (1966); 1,14 г, 10 ммоль) подвергали взаимодействию с водным раствором гидроксида натрия (1,008 н; 10 мл, 10 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (1,57 г, 10 ммоль), тетразолом (1,40 г, 20 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (описанным в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,1 г, 12,6 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 3,6 г, 32 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2) с получением маслообразной смеси. Смесь подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:3 ˜ 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,86 г) в виде бесцветного масла вместе с фракциями, содержащими примеси. Фракции, содержащие примеси, дополнительно подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (20 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2 ˜ 1:0) с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г, общее количество 2,38 г, выход 58%).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,22 (6H, с), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (3H, с), 4,08 (2H, кв, J=7 Гц), 4,50-4,53 (4H, м), 5,03 (2H, с), 5,24 (2H, дд, J=11, 1 Гц), 5,35 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,92 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,27 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1723, 1516, 1255, 1148, 1029, 990.

Масс-спектр m/z (FAB): 413 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-2,2-диметилбутират

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), 4-метоксибензил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-2,2-диметилбутират (1,24 г, 3,0 ммоль), полученный в примере 10-(1), подвергали взаимодействию с анизолом (1,8 г, 16,6 ммоль) и трифторуксусной кислотой (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-2,2-диметилбутановой кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), неочищенный продукт, полученный выше, подвергали взаимодействию с оксалилхлоридом (1,98 г, 15,6 ммоль) и N,N-диметилформамидом (15 мкл) и реакционную смесь обрабатывали с получением 4-[бис(аллилокси)фосфорил]окси-2,2-диметилбутилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (1,09 г, 2,0 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 104,7 мг, 2,4 ммоль) и 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-2,2-диметилбутилхлорида в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенный маслообразный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1 ˜ 3:1) с получением указанного в заголовке соединения (238,8 мг, выход 15%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,17 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,38 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,01 (2H, т, J=7 Гц), 3,03 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,54 (2H, т, J=11 Гц), 4,04 (1H, кв, J=7 Гц), 4,12-4,24 (4H, м), 4,51-4,56 (4H, м), 5,02 (1H, д, J=4 Гц), 5,26 (2H, д, J=10 Гц), 5,30-5,40 (4H, м), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,94 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,86-6,97 (3H, м), 7,31-7,38 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,87 (1H, с), 7,90 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1734, 1504, 1275, 1139, 1027, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 817 (M++1).

(3) Динатрий 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксо-3,3-диметилбутил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-2,2-диметилбутират (230,7 мг, 0,28 ммоль), полученный в примере 10-(2), подвергали взаимодействию с бис(трифенилфосфин)дихлорпалладием (6,0 мг, 0,0085 ммоль) и гидридом трибутилолова (280,9 мг, 0,97 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 50 г)(элюент: вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (84,0 мг, выход 38%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,17 (3H, с), 1,22 (3H, с), 1,37 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,97 (2H, т, J=7 Гц), 3,00 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,55 (1H, т, J=11 Гц), 3,56 (1H, т, J=11 Гц), 3,92-3,98 (2H, м), 4,08 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14-4,19 (2H, м), 5,06 (1H, д, J=4 Гц), 5,44 (2H, с), 5,88 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,60 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,80 (1H, д, J=16 Гц), 7,01-7,08 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,49-7,55 (3H, м), 7,79 (1H, т, J=8 Гц), 7,98 (1H, с), 8,25 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 781 (M++1).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1731, 1615, 1503, 1276, 1140, 1049, 974.

[Пример 11]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-гидроксибутират (пример номер 4-1)

(1) 4-Метоксибензил 4-(аллилоксикарбонилокси)бутират

К суспензии коммерчески доступного 4-гидроксибутирата натрия (10,3 г, 81,7 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли 4-метоксибензилхлорид (12,8 г, 81,7 ммоль) и смесь нагревали при 100°C в течение 1 час. После охлаждения смесь разбавляли этилацетатом и полученный раствор промывали три раза водой и один раз водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (150 мл) и добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (11,0 г, 90 ммоль) и аллилхлороформиат (9,85 г, 81,7 ммоль) при 0°C, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Смесь разбавляли этилацетатом, затем последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия. Экстракт сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (600 г) (элюент: этилацетат:гексан=4:1 ˜ 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (15,61 г, выход 62%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,95-2,05 (2H, м), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (3H, с), 4,18 (2H, т, J=6 Гц), 4,61 (2H, дт, J=6, 2 Гц), 5,06 (2H, с), 5,27 (1H, дт, J=10, 2 Гц), 5,36 (1H, дт, J=18, 2 Гц), 5,93 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,89 (2H, д, J=9 Гц), 7,22 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max чистыйсм-1: 1745, 1614, 1516, 1463, 1255.

Масс-спектр m/z (FAB): 308 (M+).

(2) 4-(Аллилоксикарбонилокси)бутирилхлорид

К смеси 4-метоксибензил 4-(аллилоксикарбонилокси)бутирата (5,61 г, 18,2 ммоль), полученного в примере 11-(1), и анизола (6 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разбавляли толуолом и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в толуоле, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток суспендировали в водном растворе гидрокарбоната натрия и полученную суспензию промывали гексаном. К водной суспензии медленно добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты для доведения pH раствора до около 2 и выделившуюся карбоновую кислоту экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло (3,50 г) растворяли в дихлорметане (17 мл) и добавляли туда N,N-диметилформамид (0,05 мл) и оксалилхлорид (3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли толуол и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали простой перегонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,90 г, выход 77%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,08 (2H, м), 3,04 (2H, т, J=7 Гц), 4,20 (2H, т, J=6 Гц), 4,64 (2H, дт, J=6, 2 Гц), 5,29 (1H, дт, J=10, 2 Гц), 5,37 (1H, дт, J=18, 2 Гц), 5,94 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц).

(3) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-(аллилоксикарбонил-окси)бутират

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (570 мг, 1,05 ммоль), полученный в Ссылочном примере 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (3 мл) и при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (около 30 мг, 1,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем к ней добавляли 4-(аллилоксикарбонилокси)бутирилхлорид (250 мг, 1,21 ммоль), полученный в примере 11-(2), и смесь перемешивали еще в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и в нее вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и затем водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали при помощи циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (562 мг, выход 75%) в виде бесцветного аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,90-2,10 (2H, м), 2,40-2,60 (2H, м), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,52 (2H, т, J=11 Гц), 3,90 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15-4,25 (4H, м), 4,65 (2H, д, J=6 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,28 (1H, ушир. д, J=18 Гц), 5,35 (2H, с), 5,37 (1H, ушир. д, J=18 Гц), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,95 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,59 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,25-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,91 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2233, 1743, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 713 (M++1).

(4) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-гидроксибутират (указанное в заголовке целевое соединение)

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-(аллилоксикарбонилокси)-бутират (352 мг, 4,94×10-4 моль), полученный в примере 11-(3), и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (2 мг) растворяли в дихлорметане (3 мл). К смеси при комнатной температуре в течение 5 мин медленно добавляли гидрид трибутилолова (215 мг, 7,39×10-4 моль). После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 15 мин к реакционной смеси добавляли гексан. Выделившееся нерастворимое маслянистое вещество отделяли медленным удалением надосадочной жидкости. Нерастворимый остаток дополнительно дважды промывали гексаном. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (15 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:1 ˜ 1:0) с получением указанного в заголовке соединения (289 мг, выход 93%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,75-1,90 (2H, м), 1,90 (1H, т, J=6 Гц), 2,50 (2H, т, J=7 Гц), 3,10 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,68 (2H, м), 3,96 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15-4,25 (2H, м), 5,01 (1H, д, J=5 Гц), 5,30-5,40 (2H, м), 5,85 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,25-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,94 (1H, с), 7,95 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 3403, 2231, 1741, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 629 (M++1).

[Пример 12]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-ацетоксибутират (пример номер 4-2)

(1) 4-Хлор-4-оксобутилацетат

4-Ацетоксибутановую кислоту (Tetrahedron, 45, 7783 (1989); 2,00 г, 13,7 ммоль) растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,05 мл) и оксалилхлорид (2,5 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к ней добавляли толуол и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали простой перегонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, выход 70%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,05 (2H, м), 2,07 (3H, с), 3,00 (2H, т, J=7 Гц), 4,12 (2H, т, J=6 Гц).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-ацетоксибутират (указанное в заголовке целевое соединение)

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (1,10 г, 2,03 ммоль), полученный в Ссылочном примере 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и затем при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (около 50 мг, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем к ней добавляли 4-хлор-оксобутилацетат (330 мг, 2,0 ммоль), полученный в примере 12-(1), и полученную смесь перемешивали в течение еще одного часа. Смесь разбавляли этилацетатом и в нее вливали насыщенный водный раствор хлорида аммония. Органический слой отделяли, затем последовательно промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния, затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное неочищенное соединение очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (662 мг, выход 49%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,85-2,05 (2H, м), 2,08 (3H, с), 2,35-2,55 (2H, м), 3,06 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,93 (1H, кв, J=7 Гц), 4,12 (2H, т, J=7 Гц), 4,15-4,25 (2H, м), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,36 (2H, с), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,93 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2231, 1739, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 671 (M++1).

[Пример 13]

Динатрий 4-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил фосфат (динатриевая соль примера номер 4-16)

(1) 4-Метоксибензил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]-окси]бутират

К суспензии коммерчески доступного 4-гидроксибутирата натрия (630 мг, 5,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли 4-метоксибензилхлорид (783 мг, 5,00 ммоль) и смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом и разбавленую смесь последовательно промывали водой (два раза) и водным раствором хлорида натрия (два раза). Раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (5 мл) и при 0°C добавляли тетразол (700 мг, 10 ммоль) и бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфин (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 1,5 г, 6,1 ммоль), затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 30 мин и добавляли метанол (0,1 мл). Смесь перемешивали еще в течение 5 мин и к ней при 0°C добавляли трет-бутил гидропероксид (около 5 M раствор в нонане, 1,5 мл, около 7,5 ммоль) с последующим перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 10 мин и затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия, затем сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:3 ˜ 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,55 г, выход 81%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,01 (2H, квинт, J=7 Гц), 2,47 (2H, т, J=7 Гц), 3,81 (3H, с), 4,10 (2H, кв, J=7 Гц), 4,50-4,55 (4H, м), 5,06 (2H, с), 5,25 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,36 (2H, ушир. д, J=17 Гц), 5,93 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,84 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max чистый см-1: 1731, 1613, 1516, 1464, 1254.

Масс-спектр m/z (FAB): 385 (M++1).

(2) Диаллил 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутилфосфат

К смеси 4-метоксибензил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]бутирата (700 мг, 1,82 ммоль), полученного в примере 13-(1), и анизола (0,7 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, затем разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток снова растворяли в толуоле и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенной 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]бутановой кислоты в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,03 (2H, квинт, J=7 Гц), 2,51 (2H, т, J=7 Гц), 4,16 (2H, кв, J=7 Гц), 4,55-4,60 (4H, м), 5,29 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,39 (2H, ушир. д, J=17 Гц), 5,94 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 11,29 (1H, ушир. с).

Полученную неочищенную 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]-окси]бутановую кислоту растворяли в дихлорметане (3,5 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,05 мл) и оксалилхлорид (350 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к ней добавляли толуол и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]бутилилхлорида.

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (936 мг, 1,73 ммоль), полученный в Ссылочном примере 1, растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 80 мг, 1,83 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 3 часов. Полученную суспендированную смесь охлаждали до 0°C и добавляли к ней при перемешивании полученный выше неочищенный 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]бутилилхлорид. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:метанол=1:0 ˜ 10:1) с получением указанного в заголовке соединения (862 мг, выход 63%) в виде бледно-желтого аморфного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,90-2,10 (2H, м), 2,46 (1H, дт, J=17, 7 Гц), 2,57 (1H, дт, J= 17, 7 Гц), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,52 (2H, т, J=11 Гц), 3,90(1H, кв, J=7 Гц), 4,12 (2H, кв, J=7 Гц) 4,15-4,25 (2H, м), 4,55-4,60 (4H, м), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,27 (2H, д, J=11 Гц), 5,35 (2H, с), 5,38 (2H, д, J=17 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,90-6,00 (2H, м), 6,58 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,92 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2233, 1741, 1615, 1600, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 789 (M++1).

(3) Динатрий 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

Диаллил 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил фосфат (350 мг, 4,53×10-4 моль), полученный в примере 13-(2), тетракис(трифенилфосфин)палладий (5 мг) и трифенилфосфин (5 мг) растворяли в дихлорметане (3 мл). К смеси при комнатной температуре добавляли пирролидин (644 мг, 9,06×10-3 моль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 часа, затем разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 15 г) (элюент: вода:метанол=1:0 ˜ 4:6). Полученные фракции концентрировали и остаток подвергали обработке на катионообменной смоле (Dowex 50W-8X, в натриевой форме, полученной с использованием 1 н. водного раствора гидроксида натрия; 5 мл) (элюент: вода). Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении и лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (233 мг, выход 64%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,13 (3H, д, J=7 Гц), 1,68 (2H, квинт, J=7 Гц), 2,35-2,50 (2H, м), 2,87 (1H,м), 3,43 (1H, т, J=12 Гц), 3,46 (1H, т, J=12 Гц), 3,55-3,65 (3H, м), 3,95-4,05 (2H, м), 4,97 (1H, д, J=4 Гц), 5,13 (1H, д, J=15 Гц), 5,26 (1H, д, J=15 Гц), 5,65 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,42 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,64 (1H, д, J=16 Гц), 6,80-6,90 (3H, м), 7,25-7,35 (3H, м), 7,51 (1H, т, J=7 Гц), 7,82 (1H, с), 8,13 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3432, 2231, 1740, 1615, 1599, 1503, 1418, 1387, 1276, 1257, 1142.

Масс-спектр m/z (FAB): 753 (M++1).

Элементный анализ для C31H30F3N4O8PSNa2·3H2O:

Вычислено: C:46,16; H:4,50; N:6,95; Na:5,70

Найдено: C:46,41; H:4,83; N:7,04; Na:5,37.

[Пример 14]

4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил сукцинат натрия (натриевая соль примера номер 4-6)

(1) Аллил 4-хлор-4-оксобутират

К раствору коммерчески доступного ангидрида янтарной кислоты (2,00 г, 20,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли аллиловый спирт (1,75 г, 30,1 ммоль), N,N-диизопропилэтиламин (3,88 г, 30,1 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (10 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем к ней добавляли 1 н. хлористоводородную кислоту и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного аллилгидросукцината.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,65-2,75 (4H, м), 4,61 (2H, д, J=6 Гц), 5,24 (1H, дд, J=10, 2 Гц), 5,33 (1H, дд, J=17, 1 Гц), 5,91 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 11,05 (1H, ушир. с).

Полученный неочищенный аллилгидросукцинат растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,05 мл) и оксалилхлорид (3,8 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем к ней добавляли толуол и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали простой перегонкой при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,89 г, выход 82%) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,72 (2H, т, J=7 Гц), 3,23 (2H, т, J=7 Гц), 4,62 (2H, д, J=5 Гц), 5,26 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,33 (1H, дд, J=17, 1 Гц), 5,90 (1H, ддт, J=17, 10, 5 Гц).

(2) Аллил 4-[(4-метоксибензил)окси]-4-оксобутилсукцинат

К суспензии коммерчески доступного 4-гидроксибутирата натрия (756 мг, 6,00 ммоль) в N,N-диметилформамиде (10 мл) добавляли 4-метоксибензилхлорид (987 мг, 6,30 ммоль) и смесь нагревали при 100°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли к ней при 0°C аллил 4-хлор-4-оксобутират (1,06 г, 6,02 ммоль), полученный в примере 14-(1), триэтиламин (920 мкл, 6,60 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (10 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и полученную смесь разбавляли этилацетатом, затем полученный раствор последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия. Раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: гексан:этилацетат=3:1 ˜ 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,52 г, выход 70%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (2H, квинт, J=7 Гц), 2,42 (2H, т, J=7 Гц), 2,55-2,70 (4H, м), 3,81 (3H, с), 4,13 (2H, т, J=7 Гц), 4,59 (2H, дт, J=6, 2 Гц), 5,06 (2H, с), 5,23 (1H, ушир. д, J=11 Гц), 5,30 (1H, ушир. д, J=18, 2 Гц), 5,89 (1H, ддт, J=18, 11, 6 Гц), 6,89 (2H, д, J=8 Гц), 7,29 (2H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max, чистый, см-1: 1735, 1614, 1516, 1249 1163.

Масс-спектр m/z (EI): 364 (M+).

(3) Аллил 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил сукцинат

По методике, аналогичной описанной в Примере 13-(2), аллил 4-[(4-метоксибензил)окси]-4-оксобутил сукцинат (546 мг, 1,50 ммоль), полученный в примере 14-(4), обрабатывали анизолом (0,50 мл) и трифторуксусной кислотой (5 мл) с получением 4-[4-(аллилокси)-4-оксобутирилокси]бутановой кислоты, и затем обрабатывали оксалилхлоридом (290 мг) с получением неочищенного аллил 4-хлор-4-оксобутилсукцината.

Неочищенный аллил 4-хлор-4-оксобутилсукцинат обрабатывали 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрилом (814 мг, 1,50 ммоль), описанным в ссылочном примере 1, и гидридом натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 70 мг, 1,6 ммоль) по методике, аналогичной описанной в Примере 13-(2). Полученное неочищенное указанное в заголовке соединение очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; GPC колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (459 мг, выход 40%) в виде бесцветного вязкого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,85-2,05 (2H, м), 2,35-2,55 (2H, м), 2,60-2,75 (4H, м), 3,05 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,52 (2H, т, J=11 Гц), 3,92 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15-4,25 (4H, м), 4,60 (2H, ушир. д, J=6 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,23 (1H, ушир. д, J=11 Гц), 5,31 (1H, ушир. д, J=17 Гц), 5,35 (2H, с), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,90 (1H, ддт, J=17, 11, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,92 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1737, 1616, 1598, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 769 (M++1).

(4) 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил сукцинат натрия (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию аллил 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутилсукцината (180 мг, 2,35×10-4 ммоль), полученного в примере 14-(3), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (3 мг) и гидрида трибутилолова (100 мг, 3,44×10-4 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 г) (элюент:вода:метанол=4:6 ˜ 3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (64 мг, выход 36%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,31 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,90-2,00 (2H, м), 2,40-2,65 (6H, м), 3,03 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,52 (2H, т, J=11 Гц), 3,85 (1H, кв, J=7 Гц), 4,05-4,25 (4H, м), 5,04 (1H, д, J=5 Гц), 5,44 (2H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,80 (1H, д, J=15 Гц), 6,95-7,05 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 7,45-7,55 (3H, м), 7,80 (1H, т, J=8 Гц), 8,00 (1H, с), 8,32 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3438, 2231, 1737, 1614, 1595, 1504, 1419.

Масс-спектр m/z (FAB): 751 (M++1).

[Пример 15]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил (2-гидроксиэтил) карбонат (пример номер 4-31)

(1) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил имидазол-1-карбоксилат

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (4,90 г, 9,03 ммоль), описанный в ссылочном примере 1, и 1,1'-карбонилдиимидазол (1,53 г, 9,44 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). К смеси добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 10 мг, 2,3×10-4 моль) и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов при перемешивании. После охлаждения к смеси добавляли фосфатный буферный раствор (pH 7,4) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (120 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1 ˜ 1:0) с получением указанного в заголовке соединения (4,00 г, выход 70%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,01 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=12 Гц), 3,52 (1H, т, J=12 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 5,00 (1H, д, J=5 Гц), 5,28 (1H, ушир. д, J=18 Гц), 5,48 (2H, с), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,90-7,00 (3H, м), 7,13 (1H, ушир. с), 7,30-7,45 (4H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,84 (1H, с), 7,97 (1H, с), 8,11 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1763, 1615, 1504, 1418, 1390.

Масс-спектр m/z (FAB): 637 (M++1).

(2) 2-[(трет-Бутилдифенилсилил)окси]этанол

Коммерчески доступный 2-гидроксиэтилацетат (3,12 г, 30,0 ммоль), триэтиламин (4,6 мл, 33 ммоль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (100 мг) растворяли в дихлорметане (20 мл), затем при комнатной температуре добавляли трет-бутилхлордифенилсилан (8,65 г, 31,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 20 часов. Полученный раствор разбавляли смешанным растворителем гексан-этилацетат (1:1) и затем полученный раствор промывали водой и водным раствором хлорида натрия. Раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле (100 мл) и при комнатной температуре добавляли 28% раствор метоксида натрия в метаноле (3 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и фосфатным буферным раствором (pH 7), затем органический слой промывали водным раствором хлорида натрия и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (5,18 г, общий выход 57%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,07 (9H, с), 2,11 (1H, т, J=6 Гц), 3,65-3,70 (2H, м), 3,77 (2H, т, J=5 Гц), 7,35-7,50 (6H, м), 7,65-7,70 (4H, м).

(3) 2-[(трет-Бутилдифенилсилил)окси]этил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропилкарбонат

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил имидазол-1-карбоксилат (637 мг, 1,00 ммоль), полученный в примере 15-(1), и неочищенный 2-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]этанол (315 мг, около 1,05 ммоль), полученный в примере 15-(2), растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли трет-бутоксид калия (5 мг). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин при перемешивании. После охлаждения в смесь вливали фосфатный буферный раствор (pH 7) и реакционный продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (631,4 мг, выход 73%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,07 (9H, с), 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,80-3,95 (3H, м), 4,15-4,20 (2H, м), 4,30-4,35 (2H, м), 4,94 (1H, д, J=5 Гц), 5,36 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,41 (1H, д, J=15 Гц), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,55 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,71 (1H, д, J=16 Гц), 6,75-6,95 (3H, м), 7,30-7,50 (9H, м), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,65-7,75 (4H, м), 7,90 (1H, с), 7,95 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2230, 1750, 1615, 1503.

Масс-спектр m/z (FAB): 869 (M++1).

(4) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил(2-гидроксиэтил)карбонат (указанное в заголовке целевое соединение)

К раствору 2-[(трет-бутилдифенилсилил)окси]этил(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропилкарбоната (470 мг, 5,41×10-4 моль), полученного в примере 15-(3), в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли последовательно уксусную кислоту (33 мг, 5,5×10-4 моль) и тетрабутиламмонийфторид (1M раствор в тетрагидрофуране; 0,55 мл, 5,5×10-4 моль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, затем в нее вливали этилацетат и фосфатный буферный раствор (pH 7) и органический слой отделяли. Органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (186 мг, выход 55%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, дд, J=7, 3 Гц), 1,90 (1H, ушир. с), 2,95-3,10 (1H, м), 3,49 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,80-3,90 (3H, м), 4,19 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,25-4,40 (3H, м), 4,94 (1H, д, J=5 Гц), 5,39 (2H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,45 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,96 (1H, с), 8,04 (1H, с).

[Пример 16]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонилокси]этил фосфат (динатриевая соль примера номер 4-45)

(1) 2-[[Бис(аллилокси)фосфорил]окси]этил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропилкарбонат

К раствору (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил (2-гидроксиэтил) карбоната (180 мг, 2,85×10-4 моль), полученного в примере 15, в дихлорметане (2 мл) добавляли тетразол (40 мг, 5,7×10-4 моль) и бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфин (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 105 мг, 4,28×10-4 моль) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. При этой же температуре к смеси добавляли аллиловый спирт (0,1 мл) и полученную смесь перемешивали еще в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли к ней трет-бутилгидропероксид (около 5M раствор в нонане; 1,5 мл, около 7,5 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия, затем полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (124 мг, выход 55%) в виде бесцветного вязкого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,01 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,48 (1H, т, J=12 Гц), 3,50 (1H, т, J=12 Гц), 3,84 (1H, кв, J=7 Гц), 4,17 (1H, ддд, J=12, 5, 2 Гц), 4,25-4,35 (4H, м), 4,40-4,50 (1H, м), 4,55-4,60 (4H, м), 4,97 (1H, д, J=4 Гц), 5,26 (2H, дт, J=12, 1 Гц), 5,35-5,40 (4H, м), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,85-6,00 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,46 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,94 (1H, с), 7,98 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1753, 1616, 1504, 1276, 1140.

Масс-спектр m/z (FAB): 791 (M++1).

(2) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонилокси]этил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

2-[[Бис(аллилокси)фосфорил]окси]этил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропилкарбонат (120 мг, 1,52×10-4 моль), полученный в примере 16-(1) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (2 мг) растворяли в дихлорметане (1,2 мл). К смеси добавляли пирролидин (215 мг, 3,04 ммоль) при комнатной температуре и раствор перемешивали в течение 1 часа и затем по методике, аналогичной описанной в Примере 13-(3), получали указанное в заголовке целевое соединение (87,5 мг, выход 76%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,18 (3H, д, J=7 Гц), 2,81 (1H, м), 3,43 (1H, ушир. т, J=12 Гц), 3,46 (1H, ушир. т, J=12 Гц), 3,59 (1H, м), 3,85 (2H, м), 3,95-4,15 (2H, м), 4,22 (2H, м), 4,97 (1H, ушир. д, J=4 Гц), 5,21 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 5,34 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 5,65 (1H, ушир. дд, J=15, 5 Гц), 6,41 (1H, м), 6,63 (1H, ушир. д, J=16 Гц), 6,80-6,95 (3H, м), 7,25-7,60 (4H, м), 7,88 (1H, с), 8,26 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 3418, 2231, 1749, 1615, 1600, 1504, 1418, 1385, 1276, 1257, 1141.

Масс-спектр m/z (FAB): 755 (M++1).

[Пример 17]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоат (пример номер 5-1)

(1) 4-Метоксибензил 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]бензоат

Коммерчески доступный 1(3H)-изобензофуранон (740 мг, 5,52 ммоль) и гидроксид калия (310 мг, 5,52 ммоль) суспендировали в смешанном растворителе (10 мл) метанол-вода (2:1) с последующим перемешиванием в течение 3 часов при нагревании суспензии при 70°C. После охлаждения растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток сушили с использованием вакуумного насоса при нагревании остатка при 40°C. Полученное твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 4-метоксибензилхлорид (865 мг, 5,52 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали, затем разбавляли этилацетатом и полученную смесь промывали водой, а затем водным раствором хлорида натрия. Раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл), затем при 0°C добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (673 мг, 5,51 ммоль) и аллилхлороформиат (644 мг, 5,51 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом и затем последовательно промывали водой и водным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: гексан:этилацетат=5:1) с получением указанного в заголовке соединения (905 мг, выход 46%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 4,66 (2H, дт, J=6, 1 Гц), 5,28 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,29 (2H, с), 5,38 (1H, ушир. д, J=18 Гц), 5,61 (2H, с), 5,95 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 7,50-7,55 (2H, м), 8,02 (1H, д, J=7 Гц).

ИК-спектр ν max, чистый, см-1: 1750, 1716, 1614, 1516, 1248.

Масс-спектр m/z (FAB): 356 (M+).

(2) 2-[(Аллилоксикарбонил)оксиметил]бензойная кислота

Смесь 4-метоксибензил 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]бензоата (6,80 г, 19,1 ммоль), полученного в примере 17-(1), и анизола (5 г)растворяли в трифторуксусной кислоте (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 15 мин, затем разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток промывали гексаном с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (3,87 г, 86%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,68 (2H, дт, J=6, 1 Гц), 5,29 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,39 (1H, ушир. д, J=17 Гц), 5,67 (2H, с), 5,94 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,40-7,50 (1H, м), 7,60-7,65 (2H, м), 8,15 (1H, д, J=8 Гц), 11,5 (1H, ушир. с).

(3) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(аллилоксикарбонил)-оксиметил]бензоат

2-[(Аллилоксикарбонил)оксиметил]бензойную кислоту (850 мг, 3,60 ммоль), полученную в примере 17-(2), растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,05 мл) и оксалилхлорид (570 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли толуол и раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]бензоилхлорида.

Реакцию проводили по методике, аналогичной описанной в Примере 13-(2), с использованием 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (1,63 г, 3,00 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 144 мг, 3,3 ммоль) и неочищенного 2-[(аллилоксикарбонил)-оксиметил]бензоилхлорида, полученного выше. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,68 г, выход 74%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 4,98 (1H, д, J=4 Гц), 5,28 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,37 (1H, ушир. д, J=18 Гц), 5,45-5,55 (4H, м), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,94 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,34 (1H, д, J=9 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,55-7,65 (3H, м), 7,76 (1H, т, J=7 Гц), 7,91 (1H, с), 7,98 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1748, 1728, 1615, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 761 (M++1).

(4) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоат (указанное в заголовке целевое соединение)

Реакцию проводили по методике, аналогичной описанной в Примере 11-(4), с использованием (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]бензоата (1,52 г, 2,00 ммоль), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (5 мг) и гидрида трибутилолова (620 мг, 2,13 ммоль). Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜1:0) с получением указанного в заголовке соединения (1,096 г, выход 81%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,06 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,31 (1H, т, J=7 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,04 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,25 (2H, м), 4,73 (1H, дд, J=13, 7 Гц), 4,80 (1H, дд, J=13, 7 Гц), 4,98 (1H, д, J=4 Гц), 5,52 (2H, м), 5,84 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,50-7,60 (3H, м), 7,79 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,89 (1H, с), 7,94 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3402, 2231, 1722, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 677 (M++1).

[Пример 18]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-15)

(1) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоат

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоат (540 мг, 7,89×10-4 моль), полученный в примере 17-(4), растворяли в смешанном растворителе (3 мл) дихлорметан-ацетонитрил (1:1). К смеси при 0°C добавляли тетразол (112 мг, 1,6 ммоль) и бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфин (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 250 мг, 1,0×10-3 моль) и смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 мин. Смесь нагревали до комнатной температуры, затем перемешивали в течение 30 мин и добавляли аллиловый спирт (0,1 мл). Смесь перемешивали еще в течение 5 мин, затем к ней при 0°C добавляли трет-бутилгидропероксид (около 5M раствор в нонане, 1,5 мл, около 7,5 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия, затем смесь перемешивали в течение 10 мин и распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (15 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜1:0) и дополнительно очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (363 мг, выход 54%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,50-4,60 (4H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,24 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,34 (2H, ушир. д, J=18 Гц), 5,40-5,55 (4H, м), 5,71 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,85-6,00 (2H, м), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,62 (1H, тд, J=7, 1 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц), 7,76 (1H, д, J=9 Гц), 7,90 (1H, с), 7,91 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1724, 1615, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 837 (M++1).

(2) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]бензоат (1,55 г, 1,85 ммоль), полученный в примере 18-(1), и тетракис(трифенилфосфин)палладий (20 мг) растворяли в дихлорметане (13 мл). К смеси добавляли пирролидин (2,63 г, 37,0 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 0,5 часа. Указанное в заголовке соединение (1,22 г, выход 76%) получали в виде аморфного бесцветного твердого вещества в соответствии с процедурой, аналогичной описанной в Примере 13-(3).

ЯМР-спектр (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,27 (3H, д, J=7 Гц), 2,95 (1H, м), 3,40 (1H, т, J=11 Гц), 3,45 (1H, т, J=11 Гц), 3,79 (1H, кв, J=7 Гц), 3,93 (1H, м), 4,05 (1H, м), 4,90 (1H, дд, J=16, 7 Гц), 4,95 (1H, д, J=5 Гц), 5,03 (1H, дд, J=16, 7 Гц), 5,35 (1H, д, J=15 Гц), 5,44 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 5,67 (1H, м), 6,34 (1H, м), 6,68 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,20-7,30 (1H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,50-7,65 (3H, м), 7,76 (1H, д, J=8 Гц), 7,84 (1H, с), 8,23 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3414, 2231, 1722, 1615, 1503, 1418, 1387, 1275, 1257, 1205, 1139.

Масс-спектр m/z (FAB): 801 (M++1).

Элементный анализ для C35H30F3N4O8PSNa2·4H2O:

Вычислено: C: 48,17; H: 4,39; N: 6,24; Na: 5,27

Найдено: C: 47,94; H: 4,31; N: 6,39; Na: 5,07.

[Пример 19]

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил гидросукцинат (пример номер 5-5)

(1) Аллил[2-(метоксибензилокси)карбонил]бензилсукцинат

Коммерчески доступный 1(3H)-изобензофуранон (805 мг, 6,00 ммоль) и гидроксид калия (0,34 г, 5,9 ммоль) суспендировали в смешанном растворителе метанол-вода (2:1) и суспензию перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения реакционной смеси растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток сушили с использованием вакуумного насоса при нагревании остатка при 40°C. Полученное твердое вещество суспендировали в N,N-диметилформамиде (10 мл) и добавляли 4-метоксибензилхлорид (987 мг, 6,30 ммоль). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. Полученную смесь охлаждали, разбавляли этилацетатом, промывали водой и затем водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением бесцветного маслянистого остатка. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и при 0°C последовательно добавляли триэтиламин (976 мкл, 7,00 ммоль), 4-(N,N-диметиламино)пиридин (10 мг) и аллил 4-хлор-4-оксобутират (1,06 г, 6,00 ммоль), полученный в примере 14-(1), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли этилацетатом, затем последовательно промывали водой и водным раствором хлорида натрия, раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: гексан:этилацетат=4:1˜3:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,00 г, выход 40%) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,68 (4H, м), 3,82 (3H, с), 4,59 (2H, ушир. д, J=6 Гц), 5,23 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,28 (2H, с), 5,31 (1H, ушир. д, J=18 Гц), 5,54 (2H, с), 5,90 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,91 (2H, д, J=9 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 7,45-7,55 (2H, м), 8,00 (1H, дд, J=8, 1 Гц).

ИК-спектр ν max, чистый, см-1: 1737, 1614, 1516, 1249.

Масс-спектр m/z (FAB): 413 (M++1).

(2) Аллил 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-карбонил]бензилсукцинат

Аллил[2-(4-метоксибензилокси)карбонил]бензилсукцинат (620 мг, 1,50 ммоль), полученный в примере 19-(1), и анизол (600 мг) растворяли в трифторуксусной кислоте с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,02 мл) и оксалилхлорид (300 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли толуол и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного аллил 2-(хлоркарбонил)бензилсукцината.

Реакцию проводили по методике, аналогичной описанной в Примере 13-(2), с использованием 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (814 мг, 1,50 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 74 мг, 1,7 ммоль), и неочищенного аллил 2-(хлоркарбонил)бензилсукцината, полученного выше. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (35 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜4:1) с получением указанного в заголовке соединения (368 мг, выход 30%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,60-2,80 (4H, м), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,59 (2H, д, J=6 Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,23 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,31 (1H, дд, J=18, 1 Гц), 5,45-5,55 (4H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,90 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-6,95 (3H, м), 7,34 (1H, д, J=9 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,55-7,65 (3H, м), 7,79 (1H, т, J=7 Гц), 7,90 (1H, с), 7,95 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1734, 1615, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 817 (M++1).

(3) 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-карбонил]бензил гидросукцинат (указанное в заголовке целевое соединение)

Аллил 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензилсукцинат (150 мг, 1,84×10-4 моль), полученный в примере 19-(2), и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (2 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл). К смеси добавляли воду (0,1 мл) и медленно в течение 5 мин добавляли гидрид трибутилолова (80 мг, 2,7×10-4 моль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 15 мин, затем к смеси добавляли гексан. Выделившееся маслянистое нерастворимое вещество отделяли медленным удалением надосадочной жидкости. Нерастворимый остаток дополнительно промывали гексаном (дважды). Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (8 г) (элюент: этилацетат), затем очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (123,9 мг, выход 87%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,65-2,75 (4H, м), 3,06 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,05 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,43 (1H, д, J=13 Гц), 5,49 (1H, ушир. дд, J=15, 3 Гц), 5,56 (1H, д, J=15 Гц), 5,59 (1H, д, J=13 Гц), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,33 (1H, д, J=10, 1 Гц), 7,35-7,45 (3H, м), 7,55-7,60 (3H, м), 7,89 (1H, т, J=7 Гц), 7,90 (1H, с), 8,09 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2232, 1729, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 777 (M++1).

[Пример 20]

(S)-3-Амино-4-[4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутокси]-4-оксобутират натрия (натриевая соль примера номер 4-12)

(1) трет-Бутил (S)-3-[(трет-бутил)оксикарбониламино]-4-оксо-4-(2,2,2-трихлорэтокси)бутират

Коммерчески доступную дициклогексиламмониевую соль β-трет-бутилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-L-аспарагиновой кислоты (1,00 г, 2,12 ммоль) подвергали колоночной хроматографии с использованием ионообменной смолы (Dowex 50W-8X, в натриевой форме, полученной с использованием 1 н. водного раствора гидроксида натрия; 5 мл) (элюент: метанол). Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении и остаток растворяли в воде (50 мл). К водному раствору добавляли 1 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (22 мл) для доведения pH раствора приблизительно до 4, и высвободившуюся карбоновую кислоту экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное бесцветное масло растворяли в дихлорметане (10 мл) и к смеси при комнатной температуре добавляли триэтиламин (420 мкл, 3,0 ммоль) и 2,2,2-трихлорэтилформиат (466 мг, 2,20 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении, затем полученный остаток растворяли в этилацетате и органический слой последовательно промывали водным раствором гидрокарбоната натрия, водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия. Раствор сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (15 г) (элюент: гексан:этилацетат=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (627 мг, выход 73%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (9H, с), 1,46 (9H, с), 2,79 (1H, дд, J=17, 4 Гц), 3,01 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 4,68 (1H, м), 4,86 (2H, с), 5,54 (1H, ушир. д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3439, 2982, 2934, 1769, 1717, 1498.

Масс-спектр m/z (FAB): 420 (M++1).

(2) Аллил (S)-3-(аллилоксикарбониламино)-4-оксо-4-(2,2,2-трихлорэтокси)бутират

трет-Бутил (S)-3-[(трет-бутил)оксикарбониламино]-4-оксо-4-(2,2,2-трихлорэтокси)бутират (605 мг, 1,48 ммоль), полученный в примере 20-(1), растворяли в трифторуксусной кислоте (2,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Смесь разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученное белое порошкообразное вещество суспендировали в дихлорметане (5 мл) и при комнатной температуре добавляли диизопропилэтиламин (1,8 мл, 10 ммоль) и аллилхлороформиат (624 мг, 5,18 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 часа, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: гексан:этилацетат=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (384 мг, выход 67%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,95 (1H, дд, J=18, 4 Гц), 3,16 (1H, дд, J=18, 4 Гц), 4,55-4,65 (4H, м), 4,73 (1H, д, J=12 Гц), 4,79 (1H, м), 4,82 (1H, д, J=12 Гц), 5,23 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,26 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,32 (2H, ушир. д, J=18 Гц), 5,77 (1H, ушир. д, J=9 Гц), 5,85-6,00 (2H, м).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3356, 1767, 1732, 1512.

Масс-спектр m/z (FAB): 388 (M++1).

(3) (S)-4-Аллилокси-2-(аллилоксикарбониламино)-4-оксобутановая кислота

Аллил (S)-3-(аллилоксикарбониламино)-4-оксо-4-(2,2,2-трихлорэтокси)бутират (350 мг, 9,02×10-4 моль), полученный в примере 20-(2), растворяли в уксусной кислоте (1,8 мл), затем добавляли порошок цинка (350 мг) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтраты объединяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате и раствор последовательно промывали 0,2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Полученный раствор сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединение (180 мг, выход 78%) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,91 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 3,10 (1H, дд, J=17, 4 Гц), 4,55-4,65 (4H, м), 4,68 (1H, м), 5,23 (1H, дд, J=11, 1 Гц), 5,27 (1H, д, J=10 Гц), 5,32 (2H, ушир. д, J=17 Гц), 5,79 (1H, ушир. д, J=9 Гц), 5,85-6,00 (2H, м).

(4) Аллил (S)-3-(аллилоксикарбониламино)-4-[4-(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутокси]-4-оксобутират

Неочищенную (S)-4-аллилокси-2-(аллилоксикарбониламино)-4-оксобутановую кислоту (180 мг, 7,0×10-4 моль), полученную в примере 20-(3), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-гидроксибутират (364 мг, 5,79×10-4 моль), полученный в примере 11, и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (183 мг, 1,50×10-3 моль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и к смеси при комнатной температуре добавляли 2-хлор-1,3-диметилимидазолий хлорид (118 мг, 6,98×10-4 моль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом, затем последовательно промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (10 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜1:0) с получением указанного в заголовке соединения (386 мг, выход 77%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,90-2,00 (2H, м), 2,35-2,55 (2H, м), 2,90 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 3,00-3,10 (2H, м), 3,52 (2H, т, J=11 Гц), 3,92 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,25 (4H, м), 4,55-4,65 (4H, м), 4,65 (1H, м), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,20-5,35 (6H, м), 5,80-5,95 (4H, м), 6,58 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-7,00 (3H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,92 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3359, 2231, 1737, 1615, 1503.

Масс-спектр m/z (FAB): 868 (M++1).

(5) Натрий (S)-3-амино-4-[4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутокси]-4-оксобутират (указанное в заголовке целевое соединение)

Аллил (S)-3-(аллилоксикарбониламино)-4-[4-(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутокси]-4-оксобутират (200 мг, 2,30×10-4 моль), полученный в примере 20-(4), и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (5 мг) растворяли в дихлорметане (1 мл). К смеси добавляли пирролидин (65 мг, 9,4×10-4 моль) и гидрид трибутилолова (67 мг, 2,3×10-4 моль), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь разбавляли толуолом и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток суспендировали в смешанном растворителе метанол-вода (3:1), и суспензию подвергали обработке на катионообменной смоле (Dowex 50W-8X, в натриевой форме, полученная с использованием 1 н. водного раствора гидроксида натрия; 10 мл) (элюент: вода). Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 10 г) (элюент: вода:метанол=1:1˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (96,3 мг, выход 55%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, д, J=7 Гц), 1,82 (2H, квинт, J=7 Гц), 2,12 (1H, дд, J=15, 8 Гц), 2,22 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 2,30-2,50 (2H, м), 2,98 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,40-3,50 (3H, м), 3,59 (1H, кв, J=7 Гц), 4,00-4,10 (4H, м), 5,06 (1H, д, J=5 Гц), 5,24 (1H, д, J=15 Гц), 5,40 (1H, ушир. д, J=15 Гц), 5,90 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,83 (1H, д, J=15 Гц), 7,10-7,20 (1H, м), 7,20 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,25-7,35 (1H, м), 7,45-7,55 (1H, м), 7,67 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,84 (1H, дд, J=11, 1 Гц), 7,89 (1H, т, J=7 Гц), 8,05 (1H, с), 8,42 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 766 (M++1).

[Пример 21]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метоксибензилфосфат (динатриевая соль примера номер 5-24)

(1) 3-Метокси-1,2-бензолдиметанол

К раствору 4-метокси-1-(3H)-изобензофуранона (описанного в J. Org. Chem., 52, 129 (1987); 1,64 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл) добавляли боргидрид лития (652,2 мг, 30 ммоль) при перемешивании при 0°C и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 часа при перемешивании. После охлаждения смеси до комнатной температуры к ней добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (20 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,31 г, выход 78%) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 95°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,6 (2H, ушир.), 3,87 (3H, с), 4,75 (2H, с), 4,86 (2H, с), 6,91 (1H, д, J=8 Гц), 6,98 (1H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, т, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3275, 1588, 1262, 1043, 1010, 787.

Масс-спектр m/z (EI): 168 (M+).

(2) 2-[(трет-Бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-метоксибензиловый спирт

3-Метокси-1,2-бензолдиметанол (1,30 г, 7,73 ммоль), полученный в примере 21-(1), растворяли в тетрагидрофуране (15 мл) и при 0°C добавляли имидазол (526,2 мг, 7,73 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (1,165 г, 7,73 ммоль) при перемешивании. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,156 г, выход 53%) в виде масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,11 (6H, с), 0,91 (9H, с), 3,03 (1H, ушир.), 3,86 (3H, с), 4,77 (2H, с), 4,79 (2H, с), 6,88 (1H, д, J=8 Гц), 6,94 (1H, д, J=8 Гц), 7,24 (1H, т, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2957, 2931, 1588, 1472, 1463, 1264.

Масс-спектр m/z (FAB): 283 (M++1).

(3) Диаллил 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-метоксибензилфосфат

По методике, аналогичной описанной в примере 1-(10), проводили реакцию 2-[(трет-бутилдиметилсилил)-оксиметил]-6-метоксибензилового спирта (1,13 г, 4,00 ммоль), полученного в примере 21-(2), тетразола (672,3 мг, 9,6 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфина (описанного в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 1,37 г, 5,6 ммоль) и трет-бутилгидропероксида (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 0,9 г, 8 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (60 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:6˜1:2) с получением указанного в заголовке соединения (1,07 г, выход 60%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,10 (6H, с), 0,93 (9H, с), 3,84 (3H, с), 4,49-4,52 (4H, м), 4,86 (2H, с), 5,22 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,25 (2H, д, J=6 Гц), 5,33 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,91 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,83 (1H, д, J=8 Гц), 7,12 (1H, д, J=8 Гц), 7,33 (1H, т, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2956, 2931, 1591, 1472, 1270, 1015.

Масс-спектр m/z (FAB): 443 (M++1).

(4) Диаллил 2-(гидроксиметил)-6-метоксибензилфосфат

К раствору диаллил 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-метоксибензил фосфата (1,03 г, 2,33 ммоль), полученного в примере 21(3), в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 н. раствор в тетрагидрофуране; 2,5 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду, затем продукт экстрагировали этилацетатом и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:1 ˜ 1:0) с получением указанного в заголовке соединения (715,0 мг, выход 93%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,3 (1H, ушир.), 3,86 (3H, с), 4,42-4,50 (4H, м), 4,75 (2H, с), 5,22 (2H, д-подобный, J=10 Гц), 5,32 (2H, д-подобный, J=17 Гц), 5,34 (2H, д, J=10 Гц), 5,89 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 6,88 (1H, д, J=8 Гц), 7,06 (1H, д, J=8 Гц), 7,35 (1H, т, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3385, 1473, 1463, 1271, 1021, 989.

Масс-спектр m/z (FAB): 329 (M++1).

(5) 2-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метокси-бензойная кислота

Диаллил 2-(гидроксиметил)-6-метоксибензилфосфат (715,0 мг, 2,18 ммоль), полученный в примере 21-(4), растворяли в N,N-диметилформамиде (8 мл) и к смеси добавляли дихромат пиридиния (2,87 г, 7,63 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 12 часов, добавляли воду (60 мл) и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой, 2 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в ацетоне (5 мл) и к смеси добавляли реагент Джонса (смесь хромового ангидрида (5,34 г, 4 ммоль) и концентрированной серной кислоты (4,6 мл), разбавленная водой до общего объема 20 мл; 1,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа и затем добавляли 2-пропанол (1 мл) для остановки реакции. Твердое нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток сушили с использованием вакуумного насоса, затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (447,0 мг, выход 60%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,89 (3H, с), 4,47-4,57 (4H, м), 5,21 (2H, д-подобный, J=10 Гц), 5,32 (2H, д-подобный, J=17 Гц), 5,53 (2H, д, J=8 Гц), 5,90 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,07 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,41 (1H, т, J=8 Гц), 7,48 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1725, 1587, 1461, 1272, 1021, 989.

Масс-спектр m/z (FAB): 343 (M++1).

(6) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метоксибензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), подвергали взаимодействию 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метоксибензойную кислоту (440 мг, 1,29 ммоль), полученную в 21-(5), и оксалилхлорид (815,8 мг, 6,4 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метоксибензоилхлорида в виде неочищенного продукта.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (542,6 мг, 1,00 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 52,4 мг, 1,20 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метоксибензоилхлорида в тетрагидрофуране (7 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜4:1) с получением указанного в заголовке соединения (425,5 мг, выход 49%).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,04 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,45 (1H, т, J=12 Гц), 3,51 (1H, т, J=12 Гц), 3,89 (3H, с), 3,98 (1H, кв, J=7 Гц), 4,09 (1H, ддд, J=12, 5, 2 Гц), 4,18 (1H, ддд, J=12, 5, 2 Гц), 4,43-4,55 (4H, м), 4,96 (1H, д, J=4 Гц), 5,19 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,31 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,43-5,55 (4H, м), 5,83 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,84-5,94 (2H, м), 6,56 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,93 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 6,86-7,00 (2H, м), 7,12 (1H, д, J=8 Гц), 7,16 (1H, д, J=8 Гц), 7,34 (1H, дд, J=9, 1 Гц), 7,39 (2H, т, J=8 Гц), 7,48 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,93 (1H, с), 8,00 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1731, 1504, 1462, 1277, 1141, 1059, 1018, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 867 (M++1).

(7) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метоксибензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метоксибензоат (400 мг, 0,46 ммоль), полученный в примере 21-(6), подвергали взаимодействию с бис(трифенилфосфин)дихлорпалладием (16,2 мг, 0,023 ммоль) и гидридом трибутилолова (308,9 мг, 1,06 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 г)(элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (93,5 мг, выход 24%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,42 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,00 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,46 (1H, т, J=11 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 3,88 (3H, с), 4,01-4,77 (2H, м), 4,15 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,28 (1H, дд, J=10, 4 Гц), 5,32 (1H, дд, J=10, 4 Гц), 5,58 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,68 (1H, д, J=15 Гц), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=11, 15 Гц), 6,78 (1H, д, J=15 Гц), 6,99-7,13 (2H, м), 7,08 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,21 (1H, д, J=7 Гц), 7,30 (1H, д, J=7 Гц), 7,36 (1H, т, J=8 Гц), 7,51 (1H, т, J=8 Гц), 7,52 (1H, т, J=8 Гц), 7,62-7,70 (1H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,97 (1H, с), 8,62 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1730, 1615, 1503, 1278, 1142, 1054.

Масс-спектр m/z (FAB): 831 (M++1).

Удельное вращение [α]D25 +15,4° (c=0,84, MeOH).

[Пример 22]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метилбензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-23)

(1) 3-Метил-1,2-бензолдиметанол

К раствору метил 2,6-диметилбензоата (описанного в J. Am. Chem. Soc., 99, 6405 (1977); 23,4 г, 143 ммоль) в дихлорэтане (200 мл) добавляли N-бромсукцинимид (25,46 г, 143 ммоль) и α,α'-азобисизобутиронитрил (234,8 мг, 1,43 ммоль) и смесь облучали видимым светом (вольфрамовая лампа, 375 ватт) в течение 1 часа. После охлаждения реакционной смеси осажденное вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:10) с получением маслообразной смеси, содержащей около 50% метил 2-(бромметил)-6-метилбензоата. Смесь растворяли в диметилсульфоксиде (150 мл) и добавляли ацетат натрия (16,4 г, 0,2 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:10˜1:3) с получением метил 2-(ацетоксиметил)-6-метилбензоата (8,09 г, содержание более 80%) в виде бесцветного масла. Полученный метил 2-(ацетоксиметил)-6-метилбензоат использовали для следующей реакции без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,07 (3H, с), 2,38 (3H, с), 3,92 (3H, с), 5,15 (2H, с), 6,99-7,12 (3H, м).

Метил 2-(ацетоксиметил)-6-метилбензоат, полученный выше, растворяли в метаноле (80 мл) и добавляли карбонат калия (251,5 мг, 1,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (3 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный твердый остаток растворяли в этилацетате и раствор промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Твердый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2) с получением 7-метил-1(3H)-изобензофуранона (5,18 г, содержание более 80%). Полученный 7-метил-1(3H)-изобензофуранон использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,71 (3H, с), 5,23 (2H, с), 7,25-7,30 (2H, м), 7,56 (1H, т, J=8 Гц).

Раствор 7-метил-1(3H)-изобензофуранона, полученный выше, в тетрагидрофуране (80 мл) охлаждали до 0°C и добавляли боргидрид лития (1,90 г, 87,2 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов, затем охлаждали до 0°C и добавляли по каплям 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом и растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜1:0) с получением указанного в заголовке соединения (4,17 г, 19% общий выход в расчете на метил 2,6-диметилбензоат) в виде масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,45 (3H, с), 4,76 (2H, с), 4,79 (2H, с), 7,17-7,22 (3H, м).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3605, 1469, 1380, 1002.

Масс-спектр m/z (EI): 152 (M+).

(2) 2-[(трет-Бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-метилбензиловый спирт

Раствор 3-метил-1,2-бензолдиметанола (4,16 г, 27,3 ммоль), полученного в примере 22-(1), в тетрагидрофуране (50 мл) охлаждали до 0°C и к нему добавляли имидазол (1,86 г, 27,3 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (4,12 г, 27,3 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, затем, после добавления воды, продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (120 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (4,93 г, выход 68%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,13 (6H, с), 0,92 (9H, с), 2,46 (3H, с), 3,04 (1H, т, J=6 Гц), 4,72 (2H, д, J=6 Гц), 4,80 (2H, с), 7,11 (1H, дд, J=6, 2 Гц), 7,15-7,19 (2H, м).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3459, 1732, 1599, 1471, 1257, 1061, 1038, 1005, 840.

Масс-спектр m/z (FAB): 267 (M++1).

(3) Диаллил 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-метилбензил фосфат

По методике, аналогичной описанной в примере 1-(10), подвергали взаимодействию 2-[(трет-бутилдиметилсилил)-оксиметил]-6-метилбензиловый спирт (4,92 г, 18,5 ммоль), полученный в примере 22-(2), тетразол (3,23 г, 46,2 ммоль), бис(аллилокси)-(диизопропиламино)фосфин (описанный в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 5,43 г, 22,2 ммоль) и трет-бутилгидропероксид (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 1,8 г, 16 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент:этилацетат:гексан=1:4˜2:3) с получением указанного в заголовке соединения (6,03 г, выход 74%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,09 (6H, с), 0,93 (9H, с), 2,44 (3H, с), 4,45-4,51 (4H, м), 4,86 (2H, с), 5,20-5,25 (4H, м), 5,32 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,89 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,13 (1H, д, J=7 Гц), 7,25 (1H, т, J=7 Гц), 7,32 (1H, д, J=7 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1598, 1732, 1471, 1464, 1258, 1005.

Масс-спектр m/z (FAB): 427 (M++1).

(4) Диаллил 2-(гидроксиметил)-6-метилбензил фосфат

К раствору диаллил 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-метилбензил фосфата (6,02 г, 14,1 ммоль), полученного в примере 22-(3), в тетрагидрофуране (50 мл), добавляли фторид тетрабутиламмония (1 моль/л раствор в тетрагидрофуране; 17,6 мл, 17,6 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,84 г, выход 87%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,46 (3H, с), 3,33 (1H, т, J=6 Гц), 4,36-4,49 (4H, м), 4,75 (2H, д, J=6 Гц), 5,22 (2H, ушир. д, J=11 Гц), 5,30 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,32 (2H, д, J=10 Гц), 5,86 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 7,18 (1H, т, J=4 Гц), 7,26-7,28 (2H, м).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3607, 1732, 1598, 1466, 1266, 1006.

Масс-спектр m/z (FAB): 313 (M++1).

(5) 2-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метилбензойная кислота

Раствор диаллил 2-(гидроксиметил)-6-метилбензилфосфата (1,22 г, 4,02 ммоль), полученного в примере 22-(4), в ацетоне (25 мл) охлаждали до 0°C и добавляли реагент Джонса (смесь хромового ангидрида (5,34 г) и концентрированной серной кислоты (4,6 мл), разбавленная водой до общего объема 20 мл; 6 мл, около 16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем к смеси добавляли 2-пропанол (1 мл) для остановки реакции. Нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток сушили с использованием вакуумного насоса и затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (905,3 мг, выход 71%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,49 (3H, с), 4,43-4,55 (4H, м), 5,22 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,32 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,53 (2H, д, J=8 Гц), 5,88 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,34 (1H, т, J=7 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,72 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2960, 1725, 1271, 1012.

Масс-спектр m/z (FAB): 327 (M++1).

(6) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метилбензоат

Раствор 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метилбензойной кислоты (880 мг, 2,70 ммоль), полученной в примере 22-(5), в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли N,N-диметилформамид (15 мкл) и оксалилхлорид (1,71 г, 13,5 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин получали неочищенный 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метилбензоилхлорид с использованием методики, аналогичной описанной в примере 1-(12).

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (976,6 мг, 1,80 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 94,2 мг, 1,96 ммоль) и 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метилбензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:2˜4:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,0641 г, выход 69%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,51 (3H, с), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,45 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,09 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,19 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,42-4,55 (4H, м), 4,96 (1H, д, J=5 Гц), 5,19 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,30 (2H, ушир. д, J=18 Гц), 5,43-5,56 (4H, м), 5,83 (1H, дд, J=16, 5 Гц), 5,82-5,92 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,86-6,99 (3H, м), 7,30-7,35 (2H, м), 7,39-7,43 (3H, м), 7,48 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,94 (1H, с), 8,00 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1727, 1616, 1504, 1419, 1387, 1276, 1141, 1211.

Масс-спектр m/z (FAB): 851 (M++1).

(7) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метилбензил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), проводили реакцию (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-метилбензоата (592,2 мг, 0,70 ммоль), полученного в примере 22-(6), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (24,4 мг, 0,035 ммоль) и гидрида трибутилолова (706 мг, 2,43 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 г) (элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (323,2 мг, выход 57%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,41 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,58 (3H, с), 2,99 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,45 (1H, т, J=11 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 4,03 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,08 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,99 (1H, д, J=5 Гц), 5,15 (1H, дд, J=11, 4 Гц), 5,30 (1H, дд, J=11, 4 Гц), 5,51 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,69 (1H, д, J=15 Гц), 5,83 (1H, дд, J=16, 5 Гц), 6,55 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,77 (1H, д, J=15 Гц), 7,01-7,11 (3H, м), 7,27 (1H, т, J=8 Гц), 7,41 (1H, д, J=7 Гц), 7,49-7,54 (3H, м), 7,64 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,77 (1H, т, J=8 Гц), 7,98 (1H, с), 8,60 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1725, 1615, 1503, 1276, 1141, 1048, 974.

Масс-спектр m/z (FAB): 815 (M++1).

Удельное вращение [α]D25+16,3° (c=1,01, MeOH).

[Пример 23]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-(N,N-диэтиламино)-4-гидроксивалерат (пример номер 4-48)

(1) 4-Метоксибензил 4-(аллилоксикарбонилокси)-5-(N,N-диэтиламино)валерат

5-(N,N-Диметиламинометил)-тетрагидрофуран-2-он (описанный в Bull. Soc. Chim. Fr., p.401 (1953); 500 мг, 2,94 ммоль) растворяли в 1 н. водном растворе гидроксида калия (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь сушили при пониженном давлении и получали остаток (670 мг) в виде бесцветного масла. Часть полученного масла (139 мг, 6,11×10-4 моль) растворяли в диметилформамиде (0,8 мл), затем добавляли 4-метоксибензилхлорид (100 мг, 6,49×10-4 моль) с последующим перемешиванием при 100°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C и затем добавляли аллилхлороформиат (80 мг, 6,6×10-4 моль) и 4-(N,N-диметиламино)пиридин (5 мг). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем разбавляли этилацетатом и последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (5 г) (элюент:этилацетат:гексан=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (125 мг, выход 52%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,98 (6H, т, J=7 Гц), 1,80-1,90 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,40-2,60 (8H, м), 3,81 (3H, с), 4,55-4,65 (2H, м), 4,75-4,85 (1H, м), 5,05 (2H, с), 5,25 (1H, д-подобный, J=10 Гц), 5,34 (1H, д-подобный, J=18 Гц), 5,92 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max, чистый, см-1: 1743, 1614, 1516, 1257.

Масс-спектр m/z (FAB): 394 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]4-(аллилоксикарбонилокси)-5-(N,N-диэтиламино)валерат

К смеси 4-метоксибензил 4-(аллилоксикарбонилокси)-5-(N,N-диэтиламино)валерата (120 мг, 3,05×10-4 моль), полученного в примере 23-(1), и анизола (0,1 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (1,2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (0,6 мл) и затем добавляли N,N-диметилформамид (0,02 мл) и оксалилхлорид (100 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли толуол и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного 4-(аллилоксикарбонилокси)-5-(N,N-диэтиламино)валерилхлорида.

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (346 мг, 6,38×10-4 моль), описанный в ссылочном примере 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (2 мл) и к смеси при комнатной температуре добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 30 мг, 6,9×10-4 моль) с последующим перемешиванием в течение 1 часа. Полученную в виде суспензии смесь охлаждали до 0°C и затем к ней добавляли при перемешивании все количество неочищенного 4-(аллилоксикарбонилокси)-5-(N,N-диэтиламино)валерилхлорида, полученного выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония, затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (6 г) (элюент: этилацетат:метанол=1:0˜9:1) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, выход 20%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,98 (3H, т, J=7 Гц), 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, ушир. д, J=7 Гц), 1,75-1,90 (1H, м), 2,00-2,20 (1H, м), 2,40-2,65 (8H, м), 3,03 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,45-3,55 (2H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,15-4,25 (2H, м), 4,60-4,70 (2H, м), 4,70-4,85 (1H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,26 (1H, д-подобный, J=10 Гц), 5,35 (2H,s), 5,37 (1H, д-подобный, J=18 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,94 (1H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,80-6,95 (3H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=7 Гц), 7,90 (1/2H, с), 7,906 (1/2H, с), 7,91 (1/2H, с), 7,92 (1/2H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2232, 1744, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 798 (M++1).

(3) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-(N,N-диэтиламино)-4-гидроксивалерат (указанное в заголовке целевое соединение)

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил] 4-(аллилоксикарбонилокси)-5-(N,N-диэтиламино)валерат (95 мг, 1,2×10-4 моль), полученный в примере 23-(2), и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (1 мг) растворяли в дихлорметане (1,5 мл). К смеси медленно добавляли гидрид трибутилолова (52 мг, 1,8×10-4 моль) при комнатной температуре в течение 5 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре еще в течение 10 мин и добавляли гексан. Выделившееся маслообразное нерастворимое вещество отделяли путем медленного удаления надосадочного раствора. Нерастворимый остаток дважды промывали гексаном. Полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (3 г) (элюент: этилацетат:метанол=1:0˜7:3) и дополнительно очищали при помощи циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (78 мг, выход 92%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,03 (6H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, ушир. д, J=7 Гц), 1,50-1,80 (2H, м), 2,25-2,70 (8H, м), 3,06 (1H, тт, J=12, 4 Гц), 3,35-3,50 (1H, м), 3,52 (2H, т, J=12 Гц), 3,55-3,65 (1H, м), 3,80-3,95 (1H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,30-5,40 (2H, м), 5,85 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,80-7,00 (3H, м), 7,30-7,45 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,91-7,96 (2H, м).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 3430, 2232, 1742, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 714 (M++1).

[Пример 24]

4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-1-(N,N-диэтиламинометил)-4-оксобутил гидрофосфат натрия (пример номер 4-50)

(1) 4-Метоксибензил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-5-(N,N-диэтиламино)валерат

По методике, аналогичной описанной в примере 23-(1), 5-(N,N-диметиламинометил)-тетрагидрофуран-2-он (описанный в Bull. Soc. Chim. Fr., p.401 (1953); 200 мг, 1,17 ммоль) растворяли в 1 н. водном растворе гидроксида калия (1,17 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь сушили при пониженном давлении, затем полученный маслянистый остаток растворяли в диметилформамиде (1 мл) и добавляли 4-метоксибензилхлорид (200 мг, 1,28 ммоль) с последующим перемешиванием при 90°C в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C, затем к ней при комнатной температуре добавляли тетразол (420 мг, 6,0 ммоль) и бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфин (Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 368 мг, 1,5 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К полученной смеси добавляли аллиловый спирт (0,1 мл). Полученную смесь перемешивали еще в течение 1 часа, затем при 0°C добавляли трет-бутилгидропероксид (около 5M раствор в нонане, 0,4 мл, около 2 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 10 мин и затем распределяли между органическим слоем и водным слоем. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (6 г) (элюент: этилацетат:метанол=1:0˜9:1) и дополнительно очищали при помощи циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (286 мг, выход 61%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,98 (6H, т, J=7 Гц), 1,80-1,95 (1H, м), 2,10-2,25 (1H, м), 2,40-2,55 (7H, м), 2,67 (1H, дд, J=13, 6 Гц), 3,81 (3H, с), 4,40-4,60 (5H, м), 5,00-5,10 (2H, м), 5,22 (2H, д-подобный, J=10 Гц), 5,34 (2H, д-подобный, J=18 Гц), 5,92 (2H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,88 (2H, д, J=9 Гц), 7,29 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1730, 1613, 1516, 1254.

Масс-спектр m/z (FAB): 470 (M++1).

(2) Диаллил 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-1-(N,N-диэтиламинометил)-4-оксобутил фосфат

К смеси 4-метоксибензил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-5-(N,N-диэтиламино)валерата (275 мг, 5,75×10-4 моль) и анизола (0,2 мл) при комнатной температуре добавляли трифторуксусную кислоту (2,7 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток растворяли в дихлорметане (2 мл) и затем добавляли N,N-диметилформамид (0,02 мл) и оксалилхлорид (200 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли толуол и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-5-(N,N-диэтиламино)-валерилхлорида.

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (624 мг, 1,15 ммоль), полученный в Ссылочном примере 1, растворяли в N,N-диметилформамиде (4 мл), затем добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 52 мг, 1,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Полученную в виде суспензии смесь охлаждали до 0°C и к ней при перемешивании добавляли все количество неочищенного 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]окси]-5-(N,N-диэтиламино)валерилхлорида, полученного выше. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида аммония, затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (12 г) (элюент: этилацетат:метанол=1:0˜9:1) и дополнительно очищали при помощи циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель: хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (210 мг, выход 21%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,99 (3H, т, J=7 Гц), 1,00 (3H, т, J=7 Гц), 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,75-1,95 (1H, м), 2,05-2,15 (1H, м), 2,40-2,75 (8H, м), 2,95-3,10 (1H, м), 3,45-3,55 (2H, м), 3,85-3,95 (1H, м), 4,10-4,30 (2H, м), 4,35-4,50 (1H, м), 4,50-4,65 (4H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,26 (2H, д-подобный, J=10 Гц), 5,25-5,45 (4H,м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,95 (2H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,80-6,95 (3H, м), 7,30-7,50 (3H, м), 7,57 (1H, т, J=7 Гц), 7,90-7,92 (2H, м).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1742, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 874 (M++1).

(3) 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-1-(N,N-диэтиламинометил)-4-оксобутил гидрофосфат натрия (указанное в заголовке целевое соединение)

Диаллил 4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-1-(N,N-диэтиламинометил)-4-оксобутилфосфат (175 мг, 2,00×10-4 моль), полученный в примере 24-(2), и бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (2 мг) растворяли в дихлорметане (2 мл). К смеси при комнатной температуре медленно в течение 15 мин добавляли гидрид трибутилолова (145 мг, 5,0×10-4 моль). После перемешивания при комнатной температуре еще в течение 10 мин к реакционной смеси добавляли гексан. Выделившееся нерастворимое маслообразное вещество отделяли медленным удалением надосадочной жидкости. Нераствоимый остаток дополнительно дважды промывали гексаном. Маслянистый остаток растворяли в метаноле (2 мл), затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (0,5 мл) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Полученную гомогенную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в метаноле и нерастворимое вещество удаляли. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 10 г) (элюент: вода:метанол=1:1˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (80,2 мг, выход 46%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,95-1,20 (9H, м), 1,50-1,70 (2H, м), 2,05-2,30 (1H, м), 2,35-2,50 (1H, м), 2,50-3,45 (9H, м), 3,45-3,60 (1H, м), 3,80-4,05 (2H, м), 4,15-4,40 (1H, м), 4,95-5,50 (4H, м), 6,05-6,20 (1H, м), 6,20-6,35 (1H, м), 6,50-6,90 (3H, м), 7,05-7,50 (4H, м), 7,85-7,95 (1H, м), 8,00-8,15 (1, м).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3411, 2232, 1741, 1616, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 816 (M++1).

[Пример 25]

Динатрий [8-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-1-нафтил]метил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-41)

(1) Диаллил [8-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-1-нафтил]метил фосфат

По методике, аналогичной описанной в примере 1-(10), проводили реакцию [8-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-1-нафтил]метанола (описанного в Aust. J. Chem., 49, 793 (1996); 4,04 г, 13,4 ммоль), тетразола (2,34 г, 33,4 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфина (описанный в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,93 г, 16,0 ммоль) и трет-бутилгидропероксида (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 1,8 г, 16 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (120 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:5˜1:2) с получением указанного в заголовке соединения (5,02 г, выход 81%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,03 (6H, с), 0,87 (9H, с), 4,37-4,45 (4H, м), 5,16 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,24 (2H, дкв, J=18, 1 Гц), 5,25 (2H, с), 5,80 (2H, д, J=10 Гц), 5,77-5,86 (2H, м), 7,44-7,48 (2H, м), 7,61 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,69 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,84 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,89 (1H, дд, J=7, 1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1732, 1471, 1464, 1259, 1027, 999.

Масс-спектр m/z (FAB): 463 (M++1).

(2) Диаллил [8-(гидроксиметил)-1-нафтил]метил фосфат

К раствору диаллил [8-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-1-нафтил]метил фосфата (5,01 г, 10,8 ммоль), полученного в примере 25-(1), в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 моль/л раствор в тетрагидрофуране; 13,5 мл, 13,5 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (75 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:1˜4:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,22 г, выход 59%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,41-4,46 (4H, м), 5,18 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,19 (2H, с), 5,26 (2H, ушир. д, J=17 Гц), 5,82 (2H, д, J=9 Гц), 5,84 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,47 (1H, т, J=7 Гц), 7,49 (1H, т, J=7 Гц), 7,61 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,71 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,88 (1H, д, J=7 Гц), 7,92 (1H, д, J=7 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3603, 1732, 1270, 1028, 990.

Масс-спектр m/z (FAB): 349 (M++1).

(3) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 8-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-1-нафтоат

К раствору диаллил [8-(гидроксиметил)-1-нафтил]метилфосфата (1,1492 г, 3,30 ммоль) в ацетоне (20 мл), полученному в примере 25-(2), добавляли реагент Джонса (смесь хромового ангидрида (5,34 г) и концентрированной серной кислоты (4,6 мл), разбавленная водой до общего объема 20 мл; 5 мл, около 13,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин, затем охлаждали до 0°C и затем к смеси добавляли 2-пропанол (0,5 мл) для остановки реакции. Нерастворимое вещество отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток сушили с использованием вакуумного насоса и затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=1:10˜3:10) с получением неочищенной 8-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-1-нафтойной кислоты в виде масла. Продукт растворяли в дихлорметане (10 мл) и затем добавляли оксалилхлорид (1 г, 7,88 ммоль) и N,N-диметилформамид (15 мкл). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин по методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию получали неочищенный 8-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-1-нафтоилхлорид. По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (542,7 мг, 1,0 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 43 мг, 1,0 ммоль) и неочищенного 8-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-1-нафтоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (5 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜5:1) с получением указанного в заголовке соединения (459,2 мг, выход 52%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,18 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,46 (1H, т, J=11 Гц), 3,55 (1H, т, J=11 Гц), 4,20 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,22-4,42 (6H, м), 4,94 (1H, д, J=4 Гц), 5,13 (2H, ушир. д, J=11 Гц), 5,20 (2H, ушир. д, J=18 Гц), 5,34 (1H, дд, J=14, 10 Гц), 5,43-5,56 (3H, м), 5,70-5,82 (3H, м), 6,50 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,70 (1H, д, J=15 Гц), 6,90 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,90-6,95 (1H, м), 7,14 (1H, тд, J=8, 3 Гц), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,38-7,44 (3H, м), 7,56 (1H, т, J=8 Гц), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,79 (1H, с), 7,83-7,89 (3H, м), 8,01 (1H, с), 8,05 (1H, дд, J=6, 3 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3431, 2230, 1718, 1615, 1503, 1274, 1143, 1039, 1011.

Масс-спектр m/z (FAB): 887 (M++1).

(4) Динатрий [8-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-1-нафтил]метил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 8-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-1-нафтоат (450,3 мг, 0,51 ммоль), полученный в примере 25-(3), подвергали взаимодействию с бис(трифенилфосфин)дихлорпалладием (17,9 мг, 0,026 ммоль) и гидридом трибутилолова (443 мг, 1,52 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенный продукт подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 г)(элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (117,7 мг, выход 27%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,48 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,15 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,49 (1H, т, J=11 Гц), 3,58 (1H, т, J=11 Гц), 4,17 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,24 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,34 (1H, кв, J=7 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,21 (1H, дд, J=15, 8 Гц), 5,26 (1H, дд, J=15, 8 Гц), 5,59 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,69 (1H, д, J=15 Гц), 5,82 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 6,54 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,77 (1H, д, J=16 Гц), 7,02 (1H, ддд, J=13, 9, 3 Гц), 7,07 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,30 (1H, тд, J=8, 3 Гц), 7,42 (1H, т, J=8 Гц), 7,49-7,54 (2H, м), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,70 (1H, д, J=7 Гц), 7,77 (1H, т, J=7 Гц), 7,84 (1H, д, J=8 Гц), 7,96 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 8,05 (1H, с), 8,09 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,19 (1H, д, J=7 Гц), 8,39 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 851 (M++1).

Удельное вращение [α]D25+63,0° (c=0,61, MeOH).

[Пример 26]

Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-метилбензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5B-92)

(1) 6-Амино-1(3H)-изобензофуранон

Коммерчески доступный 6-нитро-1(3H)-изобензофуранон (9,9 г, 55 ммоль) растворяли в смешанном растворителе тетрагидрофуран (20 мл) - метанол (60 мл), затем добавляли катализатор 5% палладий на угле (1,5 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов в атмосфере газообразного водорода. Реакционную смесь фильтровали и твердое вещество последовательно промывали этилацетатом и метанолом. Фильтрат и промывные жидкости объединяли и полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (6,21 г) в виде кристаллического твердого вещества. Промывные жидкости концентрировали и остаток кристаллизовали из смешанного растворителя этилацетат-гексан с получением дополнительного количества указанного в заголовке соединения (0,95 г, общий выход 87%).

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 5,225 (2H, с), 7,060 (1H, д-подобный, J=2 Гц), 7,071 (1H, дд-подобный, J=9, 2 Гц), 7,288 (1H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3473, 3372, 3278, 1735, 1631, 1504, 1330, 1059, 992.

(2) 6-Бром-1(3H)-изобензофуранон

6-Амино-1(3H)-изобензофуранон (3,0 г, 20 ммоль), полученный в примере 26-(1), растворяли в смеси 47% водного раствора бромистоводородной кислоты (15 мл) и воды (15 мл), затем смесь охлаждали до 0°C и медленно добавляли раствор нитрита натрия (1,45 г, 21 ммоль) в воде (7 мл). Затем к реакционной смеси добавляли раствор бромида меди (I) (3,6 г, 25 ммоль), растворенный в 47% водном растворе бромистоводородной кислоты (10 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 20 мин. После охлаждения смеси выделившийся продукт собирали фильтрацией и затем промывали водой. Полученное бледно-коричневое твердое вещество растворяли в этилацетате, затем нерастворимое вещество удаляли фильтрацией и фильтрат последовательно промывали 1 н. водным раствором хлористоводородной кислоты, водным раствором гидрокарбоната натрия и водным раствором хлорида натрия и затем сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (3,57 г, выход 84%) в виде кристаллического твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 5,289 (2H, с), 7,391 (1H, д, J=8 Гц), 7,808 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 8,068 (1H, д, J=2 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1778, 1458, 1359, 1191, 1046, 998, 768.

Масс-спектр m/z (EI): 214, 212 (M+), 185, 183, 157, 155.

(3) 6-Метил-1(3H)-изобензофуранон

Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (30 мг, 0,033 ммоль), три-o-толилфосфин (40 мг, 0,13 ммоль) и тетраметилолово (600 мг, 3,35 ммоль) растворяли в гексаметилфосфорамиде (0,6 мл) и добавляли 6-бром-1(3H)-изобензофуранон (144 мг, 0,676 ммоль), полученный в примере 26-(2), затем смесь нагревали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси смесь разбавляли этилацетатом и последовательно промывали два раза водой и два раза водным раствором хлорида натрия. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (5 г) (элюент: гексан:этилацетат=3:1). Фракции, содержащие целевое соединение, концентрировали и полученное твердое вещество перекристаллизовывали с получением указанного в заголовке соединения (88,3 мг, выход 88%) в виде кристаллического твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,472 (3H, с), 5,284 (2H, с), 7,376 (1H, д, J=8 Гц), 7,497 (1H, д, J=8 Гц), 7,721 (1H, с).

(4) 2-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-метилбензойная кислота

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(5), 6-метил-1(3H)-изобензофуранон (2,22 г, 14,98 ммоль), полученный в примере 26-(3), последовательно обрабатывали гидроксидом натрия (1 н. водный раствор; 14 мл, 14 ммоль), 4-метоксибензилхлоридом (2,58 г, 16,5 ммоль), тетразолом (2,10 г, 30 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (5,52 г, 22,5 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом с получением после очистки колоночной хроматографией (элюент: этилацетат:гексан=1:2˜2:1) 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-5-метилбензоата. Затем продукт обрабатывали трифторуксусной кислотой по методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), проводили реакцию с получением после промывки гексаном указанного в заголовке соединения (2,37 г, выход 48%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,396 (3H, с), 4,69 (4H, дд-подобный, J=7, 6 Гц), 5,246 (2H, дд-подобный, J=10, 1,5 Гц), 5,364 (2H, дд-подобный, J=17, 1,5 Гц), 5,590 (2H, д, J=6,6 Гц), 5,938 (2H, ддт, J=17, 10, 7 Гц), 7,391 (1H, д, J=8 Гц), 7,545 (1H, д, J=8 Гц), 7,803 (1H, ушир.с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1695, 1267, 1167, 1030.

Масс-спектр m/z (FAB): 327 (M++1).

(5) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-метилбензоат

По методике, аналогичной описанной в Примере 4-(6), 4-метоксибензил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-метилбензоат (690 мг, 1,54 ммоль) обрабатывали трифторуксусной кислотой с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-метилбензойной кислоты в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в примере 4-(6), указанный выше продукт обрабатывали оксалилхлоридом и N,N-диметилформамидом с получением 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-метилбензоилхлорида в виде неочищенного продукта. По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (670 мг, 1,23 ммоль), описанный в ссылочном примере 1, обрабатывали гидридом натрия и затем подвергали взаимодействию с неочищенным 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-5-метилбензоилхлоридом (все количество), полученным выше, с получением после очистки колоночной хроматографией указанного в заголовке соединения (448 мг, выход 43%) в виде бледно-желтого, похожего на леденцы вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,452 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,382 (3H, с), 3,092 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,481 (1H, т, J=11 Гц), 3,537 (1H, т, J=11 Гц), 4,016 (1H, кв, J=7 Гц), 4,132 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,221 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,47-4,6 (4H, м), 4,981 (1H, д, J=4 Гц), 5,208 (2H, дкв-подобный, J=11, 1 Гц), 5,26-5,46 (5H, м), 5,543 (1H, д, J=15 Гц), 5,836 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,912 (1H, ддт, J=16, 11, 5 Гц), 5,917 (1H, ддт, J=16, 11, 5 Гц), 6,559 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,728 (1H, д, J=16 Гц), 6,86-6,97 (3H, м), 7,335 (1H, дд, J=10, 1,5 Гц), 7,34-7,44 (1H, м), 7,402 (2H, д, J=8 Гц), 7,513 (1H, ушир. с), 7,561 (1H, д, J=8 Гц), 7,571 (1H, т, J=10 Гц), 7,925 (1H, с), 7,932 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1764, 1721, 1616, 1504, 1276.

Масс-спектр m/z (FAB): 851 (M++1).

(6) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-метилбензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-5-метилбензоат (420 мг, 0,494 ммоль), полученный в примере 26-(5), обрабатывали тетракис(трифенилфосфин)-палладием, трифенилфосфином и пирролидином в дихлорметане по методике, аналогичной описанной в примере 18-(2). Реакционную смесь обрабатывали по методике, аналогичной описанной в примере 18-(2), и остаток, полученный экстракцией, подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.) (элюент: вода:метанол=1:0˜7:3). Полученные фракции концентрировали и остаток подвергали обработке на катионообменной смоле (Dowex 50W-8X, в натриевой форме) (элюент: вода). Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении и лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (298 мг, выход 74%) в виде аморфного бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,404 (3H, д, J=7 Гц), 2,327 (3H, с), 3,150 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,446 (1H, т, J=11 Гц), 3,565 (1H, т, J=11 Гц), 4,06 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,120 (1H, кв, J=7 Гц), 4,22 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,015 (1H, д, J=4 Гц), 5,100 (1H, дд, J=16, 5 Гц), 5,302 (1H, дд, J=16, 5 Гц), 5,45 (1H, дд, J=14, 2 Гц), 5,625 (1H, д, J=14 Гц), 5,850 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,565 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,788 (1H, д, J=15 Гц), 7,024 (2H, т-подобный, J=около 9 Гц), 7,092 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,35-7,40 (2H, м), 7,45-7,6 (3H, м), 7,785 (1H, т, J=8 Гц), 7,955 (1H, д, J=8 Гц), 8,028 (1H, с), 8,330 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 3422, 2231, 1721, 1615, 1503, 1276, 1141, 1053, 975.

Масс-спектр m/z (FAB): 815 (M++1).

Масс-спектр высокого разрешения m/z (FAB): Вычислено для C36H33F3N4O8PSNa2 (M++1): 815, 1504, Найдено: 815, 1506.

[Пример 27]

Динатрий 2-хлор-6-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил фосфат (динатриевая соль примера номер 5-45)

(1) 2-[(трет-Бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-хлорбензиловый спирт

Раствор 3-хлор-1,2-бензолдиметанола (описанный в J. Chem. Soc., p.5050 (1952); 3,02 г, 17,5 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли имидазол (1,19 г, 17,5 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (2,64 г, 17,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем к ней добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (3,69 г, выход 73%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,13 (6H, с), 0,92 (9H, с), 2,93 (1H, т, J=7 Гц), 4,83 (2H, с), 4,86 (2H, д, J=7 Гц), 7,19-7,25 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=8, 2 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2959, 2931, 1732, 1257, 1049, 839.

Масс-спектр m/z (FAB): 287 (M++1).

(2) Диаллил 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-хлорбензилфосфат

По методике, аналогичной описанной в примере 1-(10), проводили реакцию 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-хлорбензилового спирта (3,66 г, 12,8 ммоль), полученного в примере 27-(1), тетразола (2,23 г, 31,9 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропил-амино)фосфина (описанного в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 3,91 г, 16,0 ммоль) и трет-бутилгидропероксида (около 80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 1,8 г, около 16 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (200 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:5˜2:3) с получением указанного в заголовке соединения (4,52 г, выход 79%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,11 (6H, с), 0,94 (9H, с), 4,51-4,55 (4H, м), 4,88 (2H, с), 5,23 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,30 (2H, д, J=7 Гц), 5,34 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,91 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 7,28-7,34 (2H, м), 7,44 (1H, д, J=7 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2956, 2931, 1259, 1018, 989, 839.

Масс-спектр m/z (FAB): 447 (M++1).

(3) Диаллил 2-хлор-6-(гидроксиметил)бензил фосфат

К раствору диаллил 2-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-6-хлорбензилфосфата (4,41 г, 9,87 ммоль), полученного в примере 27-(2), в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли фторид тетрабутиламмония (1 н. раствор в тетрагидрофуране; 10 мл, 10 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. К смеси добавляли воду, затем продукт экстрагировали этилацетатом и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜3:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,71 г, выход 83%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,49 (1H, т, J=6 Гц), 4,47-4,51 (4H, м), 4,78 (2H, д, J=6 Гц), 5,23 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,33 (2H, ушир. д, J=18 Гц), 5,40 (2H, д, J=9 Гц), 5,89 (2H, ддт, J=18, 10, 6 Гц), 7,32 (1H, т, J=8 Гц), 7,37-7,40 (2H, м).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3608, 1732, 1268, 1028, 987.

Масс-спектр m/z (FAB): 333 (M++1).

(4) 2-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-хлорбензойная кислота

Раствор диаллил 2-хлор-6-(гидроксиметил)бензилфосфата (2,62 г, 7,88 ммоль), полученного в примере 27-(3), в ацетоне (25 мл) охлаждали до 0°C и добавляли реагент Джонса (смесь хромового ангидрида (5,34 г) и концентрированной серной кислоты (4,6 мл), разбавленная водой до общего объема 20 мл; 12 мл, около 32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем к смеси добавляли 2-пропанол (1 мл) для остановки реакции. Нерастворимое вещество отфильтровывали и затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток хорошо высушивали с использованием вакуумного насоса и затем подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=1:10˜1:1) с получением указанного в заголовке соединения (2,065 г, выход 76%) в виде бледно-коричневого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,50-4,62 (4H, м), 5,23 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,34 (2H, дкв, J=17, 1 Гц), 5,64 (2H, дд, J=7, 2 Гц), 5,91 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,39 (1H, т, J=8 Гц), 7,57 (1H, д, J=8 Гц), 7,81 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2951, 1727, 1267, 1025.

Масс-спектр m/z (FAB): 347 (M++1).

(5) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-хлорбензоат

Раствор 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-хлорбензойной кислоты (936,1 мг, 2,7 ммоль), полученной в примере 27-(4), в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли N,N-диметилформамид (15 мкл) и оксалилхлорид (1,71 г, 13,5 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение 30 мин смесь обрабатывали по методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию с получением неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-хлорбензоилхлорида.

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(12), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (976,7 мг, 1,80 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 78,5 мг, 1,8 ммоль) и неочищенного 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-хлорбензоилхлорида, полученного выше, в тетрагидрофуране (10 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜5:1) с получением указанного в заголовке соединения (1136 мг, выход 72%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,44 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,02 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,45 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,07 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,18 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,45-4,58 (4H, м), 4,96 (1H, д, J=4 Гц), 5,20 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,31 (2H, ушир. д, J=17 Гц), 5,45 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,51 (1H, д, J=15 Гц), 5,56 (1H, дд, J=10, 6 Гц), 5,59 (1H, дд, J=10, 6 Гц), 5,82 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,85-5,94 (2H, м), 6,55 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,95 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,87-7,03 (2H, м), 7,32-7,50 (5H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,94 (1H, с), 8,00 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1732, 1504, 1276, 1140, 1019, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 871 (M++1).

(6) Динатрий 6-хлор-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-бензилфосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-хлорбензоат (598,8 мг, 0,69 ммоль), полученный в примере 27-(5), подвергали взаимодействию с бис(трифенилфосфин)дихлорпалладием (24,1 мг, 0,034 ммоль) и гидридом трибутилолова (429,9 мг, 1,51 ммоль) и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке целевого соединения в виде неочищенного масла. Неочищенное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 г) (элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (174,8 мг, выход 30%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,42 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,98 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,46 (1H, т, J=11 Гц), 3,52 (1H, т, J=11 Гц), 4,00-4,06 (2H, м), 4,14 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц), 5,35 (1H, дд, J=11, 4 Гц), 5,42 (1H, дд, J=11, 4 Гц), 5,53 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,67 (1H, д, J=15 Гц), 5,83 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,55 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,78 (1H, д, J=15 Гц), 7,00-7,16 (3H, м), 7,38 (1H, т, J=8 Гц), 7,49-7,54 (2H, м), 7,62-7,71 (3H, м), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,98 (1H, с), 8,63 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1732, 1615, 1503, 1275, 1257, 1142, 1105, 1048, 974.

Масс-спектр m/z (FAB): 835 (M++1).

Удельное вращение [α]D25+7,7° (c=1,20, MeOH).

[Пример 28]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(2-аминоацетокси)метил]бензоат (пример номер 5-2)

(1) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(аллилоксикарбонил-амино)ацетокси]метил]бензоат

Раствор N-(аллилоксикарбонил)глицина (описанный в Chem. Pharm. Bull., 48, 716 (2000); 600 мг, 3,77 ммоль) в дихлорметане (15 мл) охлаждали до 0°C и добавляли N,N-диметилформамид (0,03 мл) и оксалилхлорид (0,6 г, 4,7 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли толуол и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного 2-(аллилокси-карбониламино)ацетилхлорида.

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоата (800 мг, 1,18 ммоль), полученного в Примере 17-(4), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (366,5 мг, 3 ммоль) и неочищенный 2-(аллилоксикарбониламино)ацетилхлорид, полученный выше. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, разбавляли дихлорметаном, затем органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водой. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:2) с получением указанного в заголовке соединения (777,0 мг, выход 80%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,06 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,03-4,10 (3H, м), 4,13-4,21 (2H, м), 4,59 (2H, д, J=5 Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,21 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,30 (1H, дд, J=18, 1 Гц), 5,46-5,56 (3H, м), 5,60 (1H, д, J=14 Гц), 5,84 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 5,87-5,96 (1H, м), 6,57 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,88-7,00 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,39-7,46 (3H, м), 7,54-7,62 (3H, м), 7,84 (1H, д, J=7 Гц), 7,89 (1H, с), 7,96 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1724, 1504, 1274, 1258, 1140, 1051.

Масс-спектр m/z (ESI): 818 (M++1).

(2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(2-аминоацетокси)-метил]бензоат (указанное в заголовке целевое соединение)

К раствору (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(аллилоксикарбониламино)ацетокси]метил]бензоата (366,9 мг, 0,449 ммоль), полученного в примере 28-(1), в дихлорметане (10 мл) при комнатной температуре добавляли бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (15,7 мг, 0,022 ммоль) и затем к смеси добавляли по каплям гидрид трибутилолова (156,8 мг, 0,54 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, концентрировали и затем полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (10 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением указанного в заголовке целевого соединения (282,5 мг, выход 86%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (2H, с), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,21 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,47-5,57 (4H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,89-6,96 (3H, м), 7,34 (1H, д, J=10 Гц), 7,39-7,46 (3H, м), 7,53-7,59 (3H, м), 7,81 (1H, д, J=8 Гц), 7,89 (1H,s), 7,95 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1726, 1503, 1274, 1257, 1140, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 734 (M++1).

Удельное вращение [α]D25-5,2° (c=1,11, CHCl3).

К раствору (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(2-аминоацетокси)метил]бензоата (219,0 мг, 0,299 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) добавляли хлороводород (4 н. раствор в этилацетате; 67 мкл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением соли хлористоводородной кислоты указанного в заголовке целевого соединения (230 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, д, J=7 Гц), 3,03 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=12 Гц), 3,52 (1H, т, J=12 Гц), 3,93 (2H, с), 4,05 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,18 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,38 (1H, д, J=14 Гц), 5,42 (1H, д, J=14 Гц), 5,51 (1H, д, J=14 Гц), 5,67 (1H, д, J=14 Гц), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,56 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,72 (1H, д, J=16 Гц), 6,86-7,00 (3H, м), 7,32 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,37-7,43 (3H, м), 7,52-7,58 (3H, м), 7,85 (1H, с), 7,91 (1H, д, J=7 Гц), 8,09 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1724, 1503, 1274, 1257, 1140, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (FAB): 734 [M+(свободное основание)+1].

Удельное вращение [α]D25-16,1° (c=1,13, CHCl3).

[Пример 29]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(N,N-диметиламино)-ацетокси]метил]бензоат (пример номер 5A-2)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоата (640,7 мг, 0,95 ммоль), полученного в примере 17-(4), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (254,5 мг, 2,1 ммоль), N,N-диметилглицин (117,2 мг, 1,14 ммоль) и хлорид 2-хлор-1,3-диметилимидазолиния (256,1 мг, 1,52 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, разбавляли этилацетатом и затем органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:метанол=100:3) с получением смеси указанного в заголовке соединения и 1,3-диметил-2-имидазолидинона. Смесь очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке целевого соединения (368,1 мг, выход 51%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,79 (6H, с), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,27 (2H, с), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,12-4,21 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=5 Гц), 5,48 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,51 (2H, с), 5,54 (1H, д, J=15 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,89-6,96 (3H, м), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,38-7,42 (2H, м), 7,44 (1H, тд, J=9, 7 Гц), 7,52-7,61 (3H, м), 7,79 (1H, д, J=7 Гц), 7,90 (1H, с), 7,96 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2230, 1726, 1503, 1275, 1257, 1140, 1052, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 762 (M++1).

К раствору (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(N,N-диметиламино)ацетокси]метил]бензоата (215,0 мг, 0,28 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) добавляли хлористый водород (4 н. раствор в этилацетате; 66 мкл, 0,27 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением соли хлористоводородной кислоты указанного в заголовке целевого соединения (230 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,60 (6H, с), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,48-3,57 (4H, м), 4,03 (1H, кв, J=7 Гц), 4,13-4,22 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,45-5,53 (3H, м), 5,58 (1H, д, J=14 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,89-7,00 (3H, м), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,39-7,47 (3H, м), 7,52-7,63 (3H, м), 7,84 (1H, д, J=9 Гц), 7,90 (1H, с), 7,96 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1726, 1503, 1275, 1257, 1140, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 762 [M+(свободное основание)+1].

Удельное вращение [α]D25-1,1° (c=1,07, CHCl3).

[Пример 30]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]метил]бензоат (пример номер 5A-9)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоата (1,104 г, 1,63 ммоль), полученного в примере 17-(4), в дихлорметане (25 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (299,1 мг, 2,45 ммоль), 2-(4-метил-1-пиперазинил)уксусную кислоту (описанную в J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 387,3 мг, 2,45 ммоль) и 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид (625,5 мг, 3,26 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов, разбавляли дихлорметаном и органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением смеси указанного в заголовке целевого соединения и 4-(N,N-диметиламино)пиридина. Смесь очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке целевого соединения (865,2 мг, выход 65%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,29 (3H, с), 2,4-2,5 (4H, ушир. с), 2,6-2,7 (4H, ушир. с), 3,05 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,31 (2H, с), 3,50 (1H, т, J=12 Гц), 3,53 (1H, т, J=12 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,12-4,21 (2H, м), 4 99 (1H, д, J=4 Гц), 5,45-5,55 (4H, м), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,93 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 6,88-7,00 (2H, м), 7,34 (1H, дд, J=11, 1 Гц), 7,27-7,46 (3H, м), 7,53-7,60 (3H, м), 7,79 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,90 (1H, с), 7,95 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1726, 1503, 1275, 1257, 1051, 1140, 973.

Масс-спектр m/z (FAB): 817 (M++1).

Удельное вращение [α]D25+0,4° (c=0,99, CHCl3).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетокси]метил]бензоата (280 мг, 0,343 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли хлороводород (4 н. раствор в этилацетате; 95 мкл, 0,38 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением моногидрохлорида указанного в заголовке соединения (298 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,43 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 2,87 (3H, с), 2,8-3,4 (8H, ушир.), 3,04 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (2H, с), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,06 (1H, кв, J=7 Гц), 4,04-4,08 (2H, м), 4,17 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,20 (1H, д, J=4 Гц), 5,46 (1H, д, J=14 Гц), 5,53 (1H, д, J=14 Гц), 5,58 (2H, с), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,79 (1H, д, J=16 Гц), 7,01-7,11 (2H, м), 7,09 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,46 (1H, тд, J=8, 1 Гц), 7,50-7,61 (3H, м), 7,63 (1H, квд, J=7, 1 Гц), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,86 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,95 (1H, с), 8,34 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1726, 1503, 1274, 1257, 1140, 1050, 973.

Масс-спектр m/z (FAB): 817 [M+(свободное основание)+1].

Удельное вращение [α]D25-1,9° (c=0,97, CHCl3).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)ацетокси]метил]бензоата (338,5 мг, 0,41 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли хлористый водород (4 н. раствор в этилацетате; 207 мкл, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением бисгидрохлорида указанного в заголовке соединения (354 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,76 (3H, с), 2,82-2,92 (2H, ушир.), 2,99 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,06-3,16 (4H, ушир.), 3,41 (2H, ушир. д, J=15 Гц), 3,46 (1H, т, J=11 Гц), 3,47 (1H, т, J=11 Гц), 3,65 -3,75 (2H, ушир.), 3,79 (1H, кв, J=7 Гц), 3,96 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,07 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,05 (1H, д, J=5 Гц), 5,39 (1H, д, J=13 Гц), 5,40 (1H, д, J=14 Гц), 5,49 (1H, д, J=13 Гц), 5,56 (1H, д, J=14 Гц), 5,88 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,56 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,82 (1H, д, J=16 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,31-7,37 (1H, м), 7,49-7,55 (1H, м), 7,55 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,60 (1H, д, J=7 Гц), 7,67-7,71 (2H, м), 7,84-7,89 (3H, м), 7,96 (1H, с), 8,44 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 817 [M+(свободное основание)+1].

Удельное вращение [α]D25-3,1° (c=1,87, CHCl3).

[Пример 31]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионил]оксиметил]бензоат (пример номер 5A-19)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоата (993,3 мг, 1,47 ммоль), полученного в примере 17-(4), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (358,7 мг, 2,94 ммоль), 3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионовую кислоту (описанную в J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 454,8 мг, 2,64 ммоль) и 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид (619,0 мг, 3,23 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и разбавляли дихлорметаном, затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением смеси указанного в заголовке целевого соединения и 4-(N,N-диметиламино)пиридина. Смесь подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением указанного в заголовке целевого соединения (576,1 мг, выход 47%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,3-2,5 (4H, ушир.), 2,28 (3H, с), 2,4-2,6 (4H, ушир.), 2,61 (2H, т, J=7 Гц), 2,75 (2H, т, J=7 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,04-4,20 (2H, м), 4,98 (1H, д, J=4 Гц), 5,43-5,56 (4H, м), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,88-7,00 (3H, м), 7,32-7,46 (4H, м), 7,52-7,61 (3H, м), 7,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,94 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1729, 1615, 1503, 1275, 1257, 1140, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 831 (M++1).

Удельное вращение [α]D25-1,4° (c=0,91, CHCl3).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионил]оксиметил]бензоата (288,9 мг, 0,35 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли хлороводород (4 н. раствор в этилацетате; 87 мкл, 0,35 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением моногидрохлорида указанного в заголовке соединения (289,5 мг, выход 95%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,47 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,68 (6H, ушир.), 2,90 (9H, ушир.), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,03 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15 (1H, ддд, J=11, 5,2 Гц), 4,19 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,44-5,57 (4H, м), 5,84 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,89-6,95 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,39-7,47 (3H, м), 7,55-7,62 (3H, м), 7,85 (1H, д, J=8 Гц), 7,89 (1H, с), 7,97 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1729, 1614, 1503, 1273, 1257, 1139, 1050, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 831 [M+(свободное основание)+1].

Удельное вращение [α]D25-4,2° (c=1,08, CHCl3).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионил]оксиметил]бензоата (260 мг, 0,31 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли хлороводород (4 н. раствор в этилацетате; 156 мкл, 0,63 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении, и остаток сушили в вакууме с получением бисгидрохлорида указанного в заголовке соединение (277 мг, выход 98%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 2,76 (4H, ушир.), 2,98 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,38 (12H, ушир.), 3,43 (1H, т, J=11 Гц), 3,47 (1H, т, J=11 Гц), 3,80 (1H, кв, J=7 Гц), 3,95 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,08 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 5,05 (1H, д, J=5 Гц), 5,37 (1H, д, J=15 Гц), 5,40 (1H, д, J=14 Гц), 5,46 (1H, д, J=14 Гц), 5,55 (1H, д, J=15 Гц), 5,88 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,56 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,82 (1H, д, J=16 Гц), 7,16-7,20 (1H, м), 7,19 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,33-7,39 (1H, м), 7,50-7,59 (2H, м), 7,60 (1H, д, J=8 Гц), 7,67-7,71 (2H, м), 7,83-7,89 (3H, м), 7,96 (1H, с), 8,43 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1729, 1615, 1503, 1273, 1257, 1139, 1050, 972.

Масс-спектр m/z (ESI): 831 [M(свободное основание)++1].

Удельное вращение [α]D25-5,3° (c=1,07, CHCl3).

[Пример 32]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутирил]оксиметил]бензоат (пример номер 5A-29)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоата (1,07 г, 1,58 ммоль), полученного в примере 17-(4), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (386,1 мг, 3,16 ммоль), 4-(4-метил-1-пиперазинил)бутановую кислоту (описанную в J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 529,5 мг, 2,84 ммоль) и 1-этил-3-[3-(N,N-диметиламино)пропил]карбодиимид (666,8 мг, 3,48 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, разбавляли дихлорметаном и затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением смеси указанного в заголовке целевого соединения и 4-(N,N-диметиламино)пиридина. Смесь очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке целевого соединения (901,1 мг, выход 67%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,85 (2H, квинт., J=7 Гц), 2,27 (3H, с), 2,3-2,6 (8H, ушир.), 2,37 (2H, т, J=7 Гц), 2,45 (2H, т, J=7 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,20 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,30-5,56 (4H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,88-7,00 (3H, м), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,37-7,46 (3H, м), 7,52-7,60 (3H, м), 7,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,95 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1729, 1503, 1357, 1257, 1139, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 845 (M++1).

Удельное вращение [α]D25-1,8° (c=1,06, CHCl3).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил] 2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)бутирил]оксиметил]бензоата (290,5 мг, 0,34 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C, добавляли хлористый водород (4 н. раствор в этилацетате; 86 мкл, 0,35 ммоль) и затем смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением моногидрохлорида указанного в заголовке соединения (305,1 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 1,90 (2H, ушир.), 2,47 (2H, т, J=7 Гц), 2,6-2,8 (13H, ушир. d), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,15 (1H, м), 4,18 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,44 (1H, д, J=14 Гц), 5,46-5,53 (2H, м), 5,55 (1H, д, J=15 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,89-6,93 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,40-7,47 (3H, м), 7,54-7,62 (3H, м), 7,84 (1H, д, J=7 Гц), 7,89 (1H, с), 7,97 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1729, 1503, 1274, 1256, 1139, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (ESI): 845 [M(свободное основание)++1].

Удельное вращение [α]D25-4,5° (c=0,89, CHCl3).

[Пример 33]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил] 5-циано-2-(гидроксиметил)-бензоат (пример номер 5A-75)

(1) 4-Метоксибензил 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензоат

1-Оксо-1,3-дигидроизобензофуран-6-карбонитрил (3,01 г, 18,9 ммоль), полученный в примере 5-(2), растворяли в смешанном растворителе (200 мл) тетрагидрофуран-метанол (3:1) и в течение 10 мин добавляли водный раствор гидроксида натрия (1,004 н; 17,4 мл, 17,4 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток сушили с использованием вакуумного насоса. Полученное твердое вещество растворяли в N,N-диметилформамиде (40 мл) и добавляли 4-метоксибензилхлорид (2,96 г, 18,9 ммоль). Смесь нагревали при 70-80°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси до 0°C к ней добавляли дихлорметан (40 мл), затем добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (5,78 г, 47,3 ммоль) и аллилхлороформиат (4,56 г, 37,9 ммоль), затем смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли этилацетатом и затем последовательно промывали водой и водным раствором хлорида натрия. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: гексан:этилацетат=3:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,11 г, выход 43%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,83 (3H, с), 4,67 (2H, ушир. д, J=6 Гц), 5,31 (2H, с), 5,31 (1H, д, J=10 Гц), 5,39 (1H, дд, J=17, 1 Гц), 5,66 (2H, с), 5,96 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 6,93 (2H, д, J=9 Гц), 7,39 (2H, д, J=9 Гц), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,30 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2236, 1725, 1296, 1256.

Масс-спектр m/z (FAB): 381 (M+).

(2) 2-[(Аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензойная кислота

Смесь 4-метоксибензил 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензоата (3 г, 7,9 ммоль) и анизола (3,5 г) охлаждали до 0°C и добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (35 г) (элюент: дихлорметан:этилацетат=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,95 г, выход 95%) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 81-83°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,70 (2H, дт, J=6, 1 Гц), 5,32 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,41 (1H, дд, J=17, 1 Гц), 5,71 (2H, с), 5,97 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,89 (1H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 8,44 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2236, 1754, 1700, 1278, 1251.

Масс-спектр m/z (FAB): 262 (M++1).

(3) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензоат

2-[(Аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензойную кислоту (1,6 г, 6,12 ммоль), полученную в примере 33-(2), растворяли в дихлорметане (40 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,05 мл) и оксалилхлорид (2 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензоилхлорида.

Реакцию осуществляли по методике, аналогичной описанной в примере 13-(2), с использованием 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (2,56 г, 4,7 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 246,7 мг, 5,65 ммоль) и 2-[(аллилоксикарбонил)оксиметил]-5-цианобензоилхлорида, полученного выше. Полученный неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜4:1) с получением смеси (2,67 г) указанного в заголовке соединения и 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (исходное вещество). Количество указанного в заголовке соединения составило около 80%.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3, выбранные сигналы, относящиеся к указанному в заголовке соединению) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,02 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,10-4,19 (2H, м), 4,67 (2H, м), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,31 (1H, ушир. д, J=10 Гц), 5,29 (1H, дд, J=17, 1 Гц), 5,49 (2H, с), 5,55 (1H, д, J=14 Гц), 5,62 (1H, д, J=14 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,95 (1H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 6,58 (1H, д, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=15 Гц), 6,90-6,96 (3H, м), 7,32-7,60 (3H, м), 7,77 (1H, т, J=9 Гц), 7,87 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 7,90 (1H, с), 7,98 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=1 Гц).

Масс-спектр m/z (FAB): 786 (M++1).

(4) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]5-циано-2-(гидроксиметил)бензоат (указанное в заголовке целевое соединение)

Осуществляли процедуру, описанную в Примере 11-(4), с использованием смеси (583,2 мг, соотношение компонентов около 8:2) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]2-[(аллилоксикарбонил)-оксиметил]-5-цианобензоата и 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила, полученного в примере 33-(3), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (13 мг) и гидрида трибутилолова (184 мг, 0,63 ммоль). Неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:1˜4:0) с получением указанного в заголовке целевого соединения (293,6 мг, выход 56%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,03 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,09 (1H, т, J=7 Гц), 3,55 (2H, т, J=12 Гц), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14-4,21 (2H, м), 4,91 (2H, т, J=7 Гц), 5,01 (1H, д, J=5 Гц), 5,50 (1H, д, J=14 Гц), 5,51 (1H, д, J=14 Гц), 5,86 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-6,97 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 7,37 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,77 (1H, д, J=8 Гц), 7,86-7,88 (2H, м), 7,96 (1H, с), 8,18 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2232, 1730, 1504, 1276, 1142, 1049.

Масс-спектр m/z (FAB): 702 (M++1).

Удельное вращение [α]D25-21,9° (c=0,98, CHCl3).

[Пример 34]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(4-метил-1-пиперазинил)-ацетокси]этилкарбонат (пример номер 4A-13)

(1) 2-Хлорэтил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропилкарбонат

Смесь гидрида калия (30% дисперсия в минеральном масле; 739 мг, 5,53 ммоль) и тетрагидрофурана (8 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (1,00 г, 1,84 ммоль), описанный в ссылочном примере 1, при перемешивании, затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь охлаждали до 0°C и затем к ней добавляли при перемешивании смесь 2-хлорэтилхлороформиата (315 мг, 2,21 ммоль) и тетрагидрофурана (1,5 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. После охлаждения смесь распределяли между этилацетатом и водой и органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток подвергали колоночной хроматографии (элюент: этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,06 г, выход 88%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,04 (1H, м), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,73 (2H, т, J=6 Гц), 3,88 (1H, кв, J=7 Гц), 4,19 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,32 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,33-4,81 (2H, м), 4,98 (1H, д, J=5 Гц), 5,36 (1H, д, J=15 Гц), 5,40 (1H, д, J=15 Гц), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,72 (1H, д, J=15 Гц), 6,76-6,96 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=11, 2 Гц), 7,39 (1H, д, J=8 Гц), 7,44-7,50 (1H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,95 (1H, с), 7,97 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 649 (M++1).

Масс-спектр высокого разрешения m/z (FAB; добавление водного раствора иодида натрия): Вычислено для C30H28O5N4ClF3SNa (M++Na): 671,1318. Найдено: 671,1329.

(2) 2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетат цезия

Раствор 2-(4-метил-1-пиперазинил)уксусной кислоты (описанной в J. Med. Chem., 43, 1493 (2000); 2,5 г, 16 ммоль) в воде (30 мл) охлаждали до 0°C и добавляли к нему при перемешивании карбонат цезия (2,6 г, 7,9 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (4,49 г, выход 98%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

(3) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]этилкарбонат (указанное в заголовке целевое соединение)

Раствор 2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетата цезия (939 мг, 6,0 ммоль), полученного в примере 34-(2), в N,N-диметилформамиде (5 мл) охлаждали до 0°C и добавляли при перемешивании раствор 2-хлорэтил (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил]карбоната (700 мг, 1,1 ммоль), полученного в 34-(1), в N,N-диметилформамиде (5 мл) и 18-краун-6 (910 мг, 3,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагревали до 40°C и перемешивали в течение 3 часов. По методике, аналогичной описанной в примере 34-(1), реакционную смесь обрабатывали с получением маслянистого остатка. Остаток очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке соединения (568 мг, выход 68%) в виде бледно-желтого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,34 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,28 (3H, с), 2,48 (4H, ушир.с), 2,61 (4H, bs), 3,02 (1H, м), 3,24 (1H, д, J=16 Гц), 3,27 (1H, д, J=16 Гц), 3,48 (1H, т, J=11 Гц), 3,49 (1H, т, J=11 Гц), 3,85 (1H, кв, J=7 Гц), 4,17 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,27-4,44 (5H, м), 4,97 (1H, д, J=5 Гц), 5,36 (1H, д, J=15 Гц), 5,39 (1H, д, J=15 Гц), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=17 Гц), 6,86-7,00 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 2 Гц), 7,39-7,48 (2H, м), 7,57 (1H, т, J=7 Гц), 7,95 (1H, с), 7,99 (1H, с).

Масс-спектр m/z (FAB): 771 (M++1).

Масс-спектр высокого разрешения m/z (FAB): Вычислено для C37H42O7N6F3S (M++1): 771,2788. Найдено: 771,2751.

Соединение (565 мг, 0,73 ммоль), полученное выше, растворяли в этилацетате (12 мл) и раствор охлаждали до 0°C, затем добавляли при перемешивании хлороводород (4 н. раствор в этилацетате; 183 мкл, 0,73 ммоль). Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток растворяли в воде (18 мл) при 0°C и раствор лиофилизовали с получением гидрохлорида указанного в заголовке целевого соединения (590 мг, выход 92%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, ДМСО-d6) δ м.д.: 1,24 (3H, д, J=7 Гц), 2,25-3,20 (11H, м), 2,91 (1H, м), 3,28-3,36 (2H, м), 3,42 (1H, т, J=11 Гц), 3,44 (1H, т, J=11 Гц), 3,57 (1H, кв, J=7 Гц), 4,04 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,13 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,28 (2H, т, J=3 Гц), 4,35 (2H, т, J=3 Гц), 5,03 (1H, д, J=4 Гц), 5,27 (1H, д, J=14 Гц), 5,45 (1H, д, J=14 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,82 (1H, д, J=16 Гц), 7,16-7,22 (2H, м), 7,33 (1H, ддд, J=13, 6, 2 Гц), 7,45-7,51 (1H, м), 7,68 (1H, дд, J=8, 2 Гц), 7,84-7,90 (2H, м), 8,05 (1H, с), 8,45 (1H, с), 9,71 (1H, ушир. с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1751, 1615, 1504.

Масс-спектр m/z (FAB): 771 (M++1).

[Пример 35]

Динатрий [4-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-3-фурил]метил фосфат (динатриевая соль примера номер 5C-18)

(1) [4-[(трет-Бутилдиметилсилил)оксиметил]-3-фурил]метанол

По методике, аналогичной описанной в примере 21-(2), 3,4-фурандиметанол (описанный в J. Org. Chem., 65, 6153 (2000); 3,4 г, 26,5 ммоль) подвергали взаимодействию с имидазолом (1,80 г, 26,4 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсиланом (4,00 г, 26,5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) и реакционную смесь обрабатывали с получением смеси указанного в заголовке соединения, 3,4-фурандиметанола и 3,4-бис[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]фурана. Смесь подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (50 г) (элюент:этилацетат:гексан=3:17˜4:16) с получением указанного в заголовке соединения (3,20 г, выход 50%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,125 (6H, с), 0,916 (9H, с), 3,177 (1H, т, J=6 Гц), 4,522 (2H, д, J=6 Гц), 4,640 (2H, с), 7,317 (1H, с), 7,371 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3449, 2956, 2931, 2859, 1471, 1258, 1040.

Масс-спектр m/z (FAB): 243 (M++1).

(2) Диаллил[4-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-3-фурил]метилфосфат

[4-[(трет-Бутилдиметилсилил)оксиметил]-3-фурил]метанол (174 мг, 0,72 ммоль), полученный в примере 35-(1), подвергали взаимодействию в дихлорметане (3 мл) с тетразолом (61 мг, 0,87 ммоль), бис(аллилокси)(диизопропиламино)фосфином (265 мг, 1,08 ммоль) и трет-бутилгидропероксидом (80% раствор ди-трет-бутилероксида; Merck; 135 мг, 1,2 ммоль), по методике, аналогичной описанной в примере 1-(10). Маслянистый остаток, полученный экстракцией, подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (5 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:4) с получением указанного в заголовке соединения (273 мг, выход 93%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 0,083 (6H, с), 0,908 (9H, с), 4,55-4,55 (4H, м), 4,627 (2H, с), 5,003 (2H, д, J=8, 2 Гц), 5,328 (2H, дд, J=10,4, 1,2 Гц), 5,340 (1H, дддд, J=17, 1,5, 1,5, 1,2 Гц), 5,912 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 7,328 (1H, с), 7,447 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2956, 2931, 1258, 1010.

Масс-спектр m/z (FAB): 403 (M++1).

(3) Диаллил[4-[(гидроксиметил)-3-фурил]метилфосфат

Диаллил [4-[(трет-бутилдиметилсилил)оксиметил]-3-фурил]-метил фосфат, полученный в примере 35-(2), растворяли в тетрагидрофуране (3 мл) и добавляли смесь фторида тетрабутиламмония (1 н. раствор в тетрагидрофуране; 1,34 мл, 1,34 ммоль) и уксусной кислоты (48 мг, 0,80 ммоль) при перемешивании на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем распределяли между этилацетатом и водным раствором гидрокарбоната натрия. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением остатка. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (5 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:2˜1:0) с получением указанного в заголовке соединения (148 мг, выход 76%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,168 (1H, т-подобный, J=около 6 Гц), 4,523 (4H, тд, J=7, 1,2 Гц), 4,580 (2H, д, J=6 Гц), 5,050 (2H, д, J=9,5 Гц), 5,255 (2H, дд-подобный, J=10, около 1,2 Гц), 5,350 (2H, дт-подобный, J=17, около 1,2 Гц), 5,917 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,414 (1H, с), 7,483 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 3401, 1602, 1554, 1462, 1424, 1267, 1022.

Масс-спектр m/z (FAB): 289 (M++1).

(4) Диаллил(4-формил-3-фурил)метил фосфат

Диаллил[4-[(гидроксиметил)-3-фурил]метил фосфат (113 мг, 0,39 ммоль), полученный в примере 35-(3), растворяли в дихлорметане (2 мл) и при охлаждении льдом добавляли активированный диоксид марганца (0,52 г, 6,0 ммоль), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Полученную смесь оставляли на ночь (14 часов) и затем добавляли дополнительное количество диоксида марганца (40 мг, 0,46 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, разбавляли этилацетатом и проводили вакуумное фильтрование для удаления твердых веществ. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (3 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:2˜1:0) с получением указанного в заголовке соединения (101 мг, выход 90%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,569 (4H, дд-подобный, J=7, 6 Гц), 5,245 (2H, дд-подобный, J=6, 1 Гц), 5,259 (2H, дд-подобный, J=11, 1 Гц), 5,369 (2H, дд-подобный, J=17, 1 Гц), 5,943 (2H, д, J=17, 11, 6 Гц), 7,569 (1H, ушир. с), 8,046 (1H, д, J=1,6 Гц), 9,971 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1689, 1544, 1273, 1147, 1027.

Масс-спектр m/z (EI): 287 (M++1).

(5) 4-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фуранкарбоновая кислота

Диаллил (4-формил-3-фурил)метилфосфат (97 мг, 0,34 ммоль), полученный в примере 35-(4), и 2-метил-2-бутен (1,18 г, 19,9 ммоль) растворяли в трет-бутиловом спирте (2,70 мл) и затем при перемешивании на ледяной бане добавляли раствор хлорита натрия (122 мг, 1,35 ммоль) и дигидрата дигидрофосфата натрия (1,034 г, 6,76 ммоль), растворенного в воде (1,2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при ее самопроизвольном нагреве до комнатной температуры и распределяли между этилацетатом и водным раствором хлорида натрия, затем органический слой сушили над безводным сульфатом магния и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (2 г) (элюент: этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, выход 72%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,572 (4H, дд-подобный, J=7, 6 Гц), 5,25 (4H, д-подобный, J=9 Гц), 5,367 (2H, дд-подобный, J=17, 1,4 Гц), 5,940 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,533 (1H, д, J=около 1,4 Гц), 8,059 (1H, д, J=около 1,7 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1736, 1697, 1549, 1269, 1149, 1029.

Масс-спектр m/z (EI): 303 (M++1).

(6) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фуроат

4-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фуранкарбоновую кислоту (500 мг, 1,65 ммоль), полученную в примере 35-(5), растворяли в дихлорметане (10 мл) и добавляли N,N-диметилформамид (0,03 мл) и оксалилхлорид (0,7 г, 5,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли толуол, затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением неочищенного 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фуроилхлорида.

По методике, аналогичной описанной в примере 13-(2), проводили реакцию 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (690,5 мг, 1,27 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, гидрида натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 66,5 мг, 1,52 ммоль) и неочищенного 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-3-фуроилхлорида и реакционную смесь обрабатывали с получением после экстракции указанного в заголовке соединения в виде неочищенного масла. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:гексан=2:1˜9:1) с получением указанного в заголовке соединения (740,8 мг, выход 70%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,43 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,53 (2H, т, J=11 Гц), 3,96 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14-4,22 (2H, м), 4,53 (4H, ушир. т, J=7 Гц), 5,01 (1H, д, J=5 Гц), 5,10-5,18 (2H, м), 5,25 (2H, д, J=10 Гц), 5,35 (2H, дд, J=17, 1 Гц), 5,40 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,47 (1H, д, J=15 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 5,92 (2H, ддт, J=17, 10, 5 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,32-7,37 (2H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,56-7,59 (2H, м), 7,89 (1H, с), 7,92 (2H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1727, 1615, 1504, 1276, 1258, 1143, 1051, 1021, 973.

Масс-спектр m/z (FAB): 827 (M++1).

(7) Динатрий [4-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-3-фурил]метил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-3-фуроат (740 мг, 0,895 ммоль), полученный в примере 35-(6), растворяли в дихлорметане (20 мл) и при перемешивании добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (31 мг, 0,027 ммоль) и пирролидин (1,27 г, 17,9 ммоль) при 0°C в атмосфере газообразного азота. Смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 1 часа, разбавляли толуолом и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 30 г) (элюент: вода:ацетонитрил=3:1˜7:3). Полученные фракции концентрировали и остаток подвергали обработке на катионообменной смоле (Dowex 50W-8X, в натриевой форме, полученная с использованием 1 н. водного раствора гидроксида натрия; 5 мл) (элюент:вода). Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении и лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (618,5 мг, выход 87%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,38 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,07 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,54 (1H, т, J=11 Гц), 3,55 (1H, т, J=11 Гц), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,16 (2H, дд, J=11, 5 Гц), 4,98 (1H, ддд, J=15, 6, 1 Гц), 5,03 (1H, ддд, J=15, 6, 1 Гц), 5,05 (1H, д, J=4 Гц), 5,51 (2H, с), 5,88 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,79 (1H, д, J=15 Гц), 6,97-7,06 (2H, м), 7,01 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,48-7,54 (3H, м), 7,69 (1H, кв, J=2 Гц), 7,78 (1H, т, J=8 Гц), 7,92 (1H, с), 7,99 (1H, д, J=1 Гц), 8,27 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1726, 1615, 1503, 1143, 1101, 1052, 975.

Масс-спектр m/z (ESI): 745 [M(не натриевая часть)+1]-.

[Пример 36]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоат (пример номер 5A-20)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(гидроксиметил)бензоата (1,11 г, 1,64 ммоль), полученного в примере 17, в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (400,7 мг, 3,28 ммоль), 4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутановую кислоту (описанную в Bioorg. Med. Chem., 8, 2693 (2000); 590,4 мг, 2,95 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (691,8 мг, 3,61 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляли дихлорметаном и органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением смеси (около 1,4 г) указанного в заголовке целевого соединения и 4-(N,N-диметиламино)пиридина. Часть (0,95 г) смеси очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке целевого соединения (796,0 мг, выход 55%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,31 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=5 Гц), 2,40 (2H, т, J=5 Гц), 2,65-2,68 (2H, м), 2,76-2,78 (2H, м), 3,05 (1H, тт, J=11, 5, Гц), 3,48-3,56 (4H, м), 3,63 (2H, т, J=5 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,15 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,18 (1H, ддд, J=11, 5, 2, Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,46 (1H, д, J=15 Гц), 5,47 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,54 (1H, д, J=15 Гц), 5,55 (1H, д, J=15 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,36-7,45 (3H, м), 7,56 (1H, д, J=8 Гц), 7,57-7,60 (2H, м), 7,79 (1H, д, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 7,97 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2230, 1729, 1645, 1503, 1274, 1257, 1141, 1051.

Масс-спектр m/z (FAB): 859 (M++1).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоата (288,6 мг, 0,34 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C и добавляли хлористый водород (4 моль/л раствор в этилацетате; 74 мкл, 0,30 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°C в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток сушили в вакууме с получением моно соли хлористоводородной кислоты указанного в заголовке соединения (296,6 мг, выход 99%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,6-3,1 (13H, ушир.), 3,05 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,9-4,0 (2H, ушир.), 4,00 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14-4,21 (2H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,41 (1H, д, J=14 Гц), 5,48 (1H, дд, J=15, 3 Гц), 5,55 (1H, д, J=15 Гц), 5,57 (1H, д, J=14 Гц), 5,84 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 6,57 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,88-6,94 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,34 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,39-7,46 (3H, м), 7,56-7,62 (3H, м), 7,86 (1H, д, J=7 Гц), 7,88 (1H, с), 7,99 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2230, 1729, 1652, 1503, 1419, 1274, 1257, 1140, 1051, 974.

Масс-спектр m/z (FAB): 859 [M+(свободное основание)+1].

[Пример 37]

Динатрий [2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-3-тиенил]метил фосфат (динатриевая соль примера номер 5C-48)

(1) Метил 3-(ацетоксиметил)-2-теноат

К раствору метил 3-(бромметил)-2-теноата (описанного в Tetrahedron Lett., 22, 5097-5100, (1981); 6,80 г, 28,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (80 мл) добавляли ацетат натрия (7,12 г, 86,8 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и затем перемешивали при 40°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли фосфатный буферный раствор (pH 7, 100 мл) и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали три раза водой и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (150 г) (элюент:этилацетат:гексан=1:10˜1:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,89 г, выход 79%) в виде бесцветного твердого вещества (т.пл. 42-43°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 2,13 (3H, с), 3,89 (3H, с), 5,49 (2H, с), 7,14 (1H, д, J=5 Гц), 7,48 (1H, д, J=5 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1742, 1707, 1439, 1416, 1353, 1261, 1249, 1229.

Масс-спектр m/z (EI): 214 (M+).

(2) Метил 3-(гидроксиметил)-2-теноат

К раствору метил 3-(ацетоксиметил)-2-теноата (4,89 г, 22,8 ммоль), полученного в примере 37-(1), в метаноле (60 мл) добавляли карбонат калия (157,7 мг, 1,14 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли фосфатный буферный раствор (pH 7, 20 мл) и метанол выпаривали при пониженном давлении. Продукт экстрагировали этилацетатом и затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (90 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2) с получением указанного в заголовке соединения (3,94 г, количественный выход) в форме игольчатых кристаллов (т.пл. 35-36°C).

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,78 (1H, т, J=7 Гц), 3,91 (3H, с), 4,84 (2H, д, J=7 Гц), 7,10 (1H, д, J=5 Гц), 7,47 (1H, д, J=5 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 1710, 1536, 1438, 1417, 1269, 1080.

Масс-спектр m/z (EI): 172 (M+).

(3) 4-Метоксибензил 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-2-теноат

Метил 3-(гидроксиметил)-2-теноат (3,03 г, 17,6 ммоль), полученный в 37-(2), растворяли в смешанном растворителе (тетрагидрофуран (20 мл) и метанол (5 мл)) и добавляли гидроксид натрия (1,004 н. водный раствор; 16,1 мл, 16,2 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, нагревали до 50°C и перемешивали еще в течение 1 часа. Растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением твердого остатка. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (30 мл) и добавляли 4-метоксибензилхлорид (2,75 г, 17,6 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1,5 часа, затем охлаждали до 0°C и добавляли к ней дихлорметан (30 мл). К смеси добавляли тетразол (3,08 г, 44,0 ммоль) и бис(аллилокси) (диизопропил-амино)фосфин (описанный в Tetrahedron Lett., 30, 4219 (1989); 6,47 г, 26,4 ммоль) и полученную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем к смеси добавляли метанол (0,5 мл) с последующим перемешиванием еще в течение 5 мин. К реакционной смеси добавляли трет-бутилгидропероксид (80% раствор ди-трет-бутилпероксида; Merck; 2,7 г, 24 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин и затем к ней добавляли водный раствор гидрокарбоната натрия и водный раствор тиосульфата натрия, затем продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали три раза водой и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (100 г) (элюент: этилацетат:гексан=1:2˜3:2) с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, выход 36%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,81 (3H, с), 4,55 (4H, т, J=7 Гц), 5,23-5,28 (2H, м), 5,25 (2H, с), 5,33-5,40 (2H, м), 5,47 (2H, д, J=8 Гц), 5,92 (2H, ддт, J=17, 11, 6 Гц), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 7,27 (1H, д, J=5 Гц), 7,37 (2H, д, J=9 Гц), 7,48 (1H, д, J=5 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1705, 1613, 1516, 1424, 1267, 1250, 1035, 989.

Масс-спектр m/z (FAB): 439 (M++1).

(4) 3-[[Бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-2-теноевая кислота

Смесь 4-метоксибензил 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]-оксиметил]-2-теноата (2,79 г, 6,36 ммоль), полученного в 37-(3), и анизола (4 г) охлаждали до 0°C и добавляли трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь нагревали до комнатной температуры и оставляли на 20 мин, затем к смеси добавляли толуол с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (25 г) (элюент: этилацетат:дихлорметан=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,57 г, выход 78%) в виде масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,59 (4H, м), 5,26 (2H, ушир. д, J=10 Гц), 5,37 (2H, ушир. д, J=17 Гц), 5,53 (2H, д, J=8 Гц), 5,94 (2H, ддт, J=17, 10, 6 Гц), 7,28 (1H, д, J=5 Гц), 7,54 (1H, д, J=5 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1679, 1543, 1432, 1273, 1033, 989.

Масс-спектр m/z (FAB): 319 (M++1).

(5) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-2-теноат

К раствору 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-2-теноевой кислоты (533 мг, 1,68 ммоль), полученной в 37-(4), в дихлорметане (10 мл) добавляли N,N-диметилформамид (0,02 мл) и оксалилхлорид (0,7 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и после добавления толуола растворитель выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-2-теноилхлорида.

Раствор 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (699,1 мг, 1,29 ммоль), описанного в ссылочном примере 1, в 1,2-диметоксиэтане (10 мл) охлаждали до 0°C, добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 67,5 мг, 1,55 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли раствор неочищенного 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-2-теноилхлорида, полученного выше, в 1,2-диметоксиэтане (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и охлаждали до 0°C, затем для остановки реакции к реакционной смеси добавляли фосфатный буферный раствор (pH 7) и продукт экстрагировали этилацетатом. Неочищенный продукт подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (40 г) (элюент: этилацетат:гексан=3:2˜5:1) с получением указанного в заголовке соединения (520,6 мг, выход 48%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,12 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,55 (1H, т, J=11 Гц), 3,92 (1H, кв, J=7 Гц), 4,19-4,28 (2H, м), 4,55-4,59 (4H, м), 5,02 (1H, д, J=4 Гц), 5,25 (2H, дд, J=10, 1 Гц), 5,34-5,48 (6H, м), 5,87 (1H, дд, J=16, 4 Гц), 5,94 (2H, ддт, J=17, 11, 5 Гц), 6,59 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,88-6,93 (2H, м), 6,94 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,33 (1H, д, J=15 Гц), 7,33-7,35 (1H, м), 7,39-7,46 (2H, м), 7,55 (1H, д, J=5 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,86 (1H, с), 7,91 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1711, 1616, 1504, 1420, 1276, 1259, 1140, 1035, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 843 (M++1).

(6) Динатрий 2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-3-тиенил]метил фосфат (указанное в заголовке целевое соединение)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 3-[[бис(аллилокси)фосфорил]оксиметил]-2-теноата (500 мг, 0,593 ммоль), полученного в 37-(5), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий (20,6 мг, 1,78×10-2 ммоль) и пирролидин (0,84 г, 11,9 ммоль) в атмосфере газообразного азота. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляли толуол с последующим выпариванием растворителя при пониженном давлении. Маслянистый остаток подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 35 г) (элюент: вода:ацетонитрил=3:1˜7:3). Полученные фракции концентрировали и остаток подвергали обработке на катионообменной смоле (Dowex 50W-8X, в натриевой форме, подготовленной с использованием 1 н. водного раствора гидроксида натрия; 8 мл) (элюент: вода). Собранные фракции концентрировали при пониженном давлении и лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (335,6 мг, выход 70%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,41 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,13 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,52 (1H, т, J=12 Гц), 3,57 (1H, т, J=12 Гц), 3,99 (1H, кв, J=7 Гц), 4,17-4,23 (2H, м), 5,05 (1H, д, J=4 Гц), 5,22 (1H, дд, J=16, 5 Гц), 5,27 (1H, дд, J=16, 6 Гц), 5,52 (1H, д, J=16 Гц), 5,56 (1H, д, J=16 Гц), 5,88 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,60 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,80 (1H, д, J=16 Гц), 6,96-7,06 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,50-7,56 (3H, м), 7,59 (1H, д, J=5 Гц), 7,62 (1H, д, J=5 Гц), 7,79 (1H, т, J=8 Гц), 7,90 (1H, с), 8,26 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2231, 1708, 1615, 1503, 1419, 1276, 1256, 1141, 1101, 1071, 1053, 975.

Масс-спектр m/z (FAB): 807 (M++1).

[Пример 38]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоат (пример номер 5A-105)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-(гидроксиметил)бензоата (1,38 г, 1,97 ммоль), полученного в примере 33, в дихлорметане (40 мл) охлаждали до 0°C и добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (481,3 мг, 3,94 ммоль), 4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутановую кислоту (описанную в Bioorg. Med. Chem., 8, 2693 (2000); 708,0 мг, 3,54 ммоль), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (830,8 мг, 4,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов и разбавляли дихлорметаном, затем органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и полученный остаток подвергали хроматографии на колонке с силикагелем (30 г) (элюент: этилацетат:метанол=4:1) с получением смеси указанного в заголовке соединения и 4-(N,N-диметиламино)пиридина (соотношение компонентов; 6:1, 1,33 g). Часть (790,8 мг) смеси отделяли циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке целевого соединения (763,0 мг, выход 44%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,45 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,30 (3H, с), 2,37 (2H, т, J=5 Гц), 2,30 (2H, т, J=5 Гц), 2,67-2,71 (2H, м), 2,77-2,80 (2H, м), 3,02 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,50 (2H, т, J=5 Гц), 3,54 (1H, т, J=12 Гц), 3,55 (1H, т, J=12 Гц), 3,63 (2H, т, J=5 Гц), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,14-4,19 (2H, м), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,46 (1H, дд, J=15, 2 Гц), 5,51 (1H, д, J=15 Гц), 5,53 (1H, д, J=15 Гц), 5,60 (1H, д, J=15 Гц), 5,87 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-6,96 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,32-7,37 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,82-7,88 (2H, м), 7,89 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2232, 1736, 1644, 1616, 1503, 1418, 1258, 1143.

Масс-спектр m/z (FAB): 884 (M++1).

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоата (264,3 мг, 0,30 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C и затем добавляли хлороводород (4 моль/л раствор в этилацетате; 68,8 мкл, 0,27 ммоль), затем смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и высушенный остаток растворяли в воде (5 мл) и затем лиофилизовали с получением моно соли хлористоводородной кислоты (238,3 мг, выход 87%) указанного в заголовке целевого соединения в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CD3OD) δ м.д.: 1,42 (3H, дд, J=7, 1 Гц), 2,79 (4H, с), 2,82 (3H, с), 3,01 (1H, тт, J=11, 4 Гц), 3,08-3,12 (2H, ушир.), 3,16-3,20 (2H, ушир.), 3,47 (1H, т, J=11 Гц), 3,53 (1H, т, J=11 Гц), 3,76-3,86 (4H, ушир.), 3,95 (1H, кв, J=7 Гц), 4,02 (1H, ддд, J=11, 4, 2 Гц), 4,16 (1H, ддд, J= 11, 4, 2 Гц), 5,01 (1H, д, J=5 Гц), 5,47 (1H, д, J=16 Гц), 5,58 (2H, с), 5,59 (2H, д, J=16 Гц), 5,88 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,57 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,78 (1H, д, J=16 Гц), 7,08 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,02-7,12 (2H, м), 7,49-7,54 (2H, м), 7,58 (1H, тд, J=9, 6 Гц), 7,77 (1H, т, J=8 Гц), 7,84 (1H, д, J=8 Гц), 7,97-7,99 (1H, м), 7,98 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=1 Гц), 8,44 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2232, 1734, 1653, 1503, 1419, 1275, 1256, 1144, 1051.

Масс-спектр m/z (FAB): 884 [M+(свободное основание)+1].

[Пример 39]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-гидроксиацетат (пример номер 4A-1)

(1) 4-Метоксибензил 2-гидроксиацетат

Гликолевую кислоту (15,21 г, 0,2 ммоль) растворяли в воде (20 мл), добавляли гидрокарбонат натрия (16,8 г, 0,2 ммоль) и полученную смесь оставляли на ночь. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и остаток сушили с получением неочищенной натриевой соли гликолевой кислоты (19,62 g). К раствору неочищенного гликолята натрия (13,5 г, 0,138 ммоль) в N,N-диметилформамиде (70 мл) добавляли 4-метоксибензилхлорид (21,6 г, 0,138 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 1 часа. После охлаждения смеси до комнатной температуры к смеси добавляли воду и продукт экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (200 г; элюент: этилацетат:гексан=2:3) с получением указанного в заголовке соединения (16,17 г, выход 60%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,82 (3H, с), 4,17 (2H, д, J=5 Гц), 5,17 (2H, с), 6,90 (2H, д, J=9 Гц), 7,31 (2H, д, J=9 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1738, 1613, 1516, 1253, 1175, 1085, 1035.

Масс-спектр m/z (EI): 196 (M+).

(2) 4-Метоксибензил 2-(аллилоксикарбонилокси)ацетат

Раствор 4-метоксибензилгидроксиацетата (1,46 г, 7,4 ммоль), полученного в примере 39-(1), в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и к раствору добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (1,00 г, 8,2 ммоль) и аллилхлороформиат (0,99 г, 8,2 ммоль). Смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакцию останавливали добавлением воды. Продукт экстрагировали дихлорметаном и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении с получением маслянистого остатка. Остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (40 г; элюент: этилацетат:гексан=1:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,80 г, выход 86%) в виде бледно-коричневого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 3,81 (3H, с), 4,65 (2H, с), 4,67 (2H, дд, J=5, 1 Гц), 5,15 (2H, с), 5,28 (1H, дт, J=11, 1 Гц), 5,38 (1H, дд, J=18, 1 Гц), 5,93 (1H, ддт, J=18, 11, 5 Гц), 6,89 (2H, д, J=8 Гц), 7,30 (2H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1752, 1614, 1516, 1299, 1282, 1255, 1175.

Масс-спектр m/z (EI): 280 (M+).

(3) 2-(Аллилоксикарбонилокси)уксусная кислота

Смесь 4-метоксибензил 2-(аллилоксикарбонилокси)ацетата (1,77 г, 6,3 ммоль), полученного в примере 39-(2), и анизола (2,0 г, 18,5 ммоль) охлаждали до 0°C и к смеси добавляли трифторуксусную кислоту (9 мл). Полученную смесь оставляли при комнатной температуре на 20 мин. По окончании этого времени к смеси добавляли толуол (8 мл). Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении для удаления летучих компонентов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой дважды промывали гексаном. К раствору добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты и компоненты обратно экстрагировали в этилацетат. Растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении с получением неочищенного указанного в заголовке соединения (1,00 г, количественный выход) в виде бледно-коричневого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,69 (2H, д, J=6 Гц), 4,71 (2H, с), 5,30 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,40 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 5,95 (1H, ддт, J=17, 11, 6 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 1758, 1740, 1296, 1278, 1253.

Масс-спектр m/z (FAB): 161 (M++1).

(4) 2-(Аллилоксикарбонилокси)ацетилхлорид

Раствор 2-(аллилоксикарбонилокси)уксусной кислоты (3,03 г, 18,9 ммоль), полученной в примере 39-(3), в тетрагидрофуране (30 мл) охлаждали до 0°C и к раствору добавляли оксалилхлорид (2,64 г, 20,8 ммоль) и N,N-диметилформамид (30 мкл). Смесь нагревали до комнатной температуры. После перемешивания смеси в течение 30 мин растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали с использованием простой перегонки при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,04 г, выход 90%) в виде бесцветного масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 4,70 (2H, д, J=6 Гц), 4,93 (2H, с), 5,32 (1H, д, J=11 Гц), 5,40 (1H, д, J=17 Гц), 5,94 (1H, ддт, J=17, 11, 6 Гц).

(5) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(аллилоксикарбонил-окси)ацетат

К раствору 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрила (542,6 мг, 1,00 ммоль), полученного в Ссылочном примере 1, в тетрагидрофуране (13 мл) добавляли гидрид натрия (55% дисперсия в минеральном масле; 104,7 мг, 2,40 ммоль) и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин с использованием коммерчески доступного ультразвукового очистителя. Смесь извлекали из ультразвукового очистителя и охлаждали до 0°C и добавляли 2-(аллилоксикарбонилокси)-ацетилхлорид (392,9 мг, 2,20 ммоль), полученный в примере 39-(4). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин и затем реакцию останавливали добавлением воды. Смесь экстрагировали этилацетатом и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (30 г; элюент: этилацетат:гексан=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (109,6 мг, выход 16%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,37 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 3,00 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,83 (1H, кв, J=7 Гц), 4,11-4,21 (2H, м), 4,66 (2H, д, J=2 Гц), 4,69 (2H, д, J=6 Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,30 (1H, д, J=11 Гц), 5,32-5,41 (3H, м), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,94 (1H, ддт, J=17, 11, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,86-6,94 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 10 Гц), 7,34 (1H, д, J=10 Гц), 7,35-7,39 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=10 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,93 (1H, с), 8,04 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2231, 1754, 1504, 1419, 1277, 1188, 1141, 972.

Масс-спектр m/z (FAB): 685 (M++1).

(6) (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-гидроксиацетат (указанное в заголовке целевое соединение)

К раствору (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-(аллилоксикарбонилокси)ацетата (250,7 мг, 0,37 ммоль), полученного в примере 39-(5), в дихлорметане (5 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий (12,9 мг, 0,018 ммоль) и гидрид трибутилолова (106,5 мг, 0,366 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Полученную смесь очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (30 г; элюент: этилацетат:гексан=3:1) с получением указанного в заголовке целевого соединения (230,7 мг, количественный выход) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (2H, дд, J=7, 2 Гц), 2,53 (1H, т, J=5 Гц), 3,03 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,51 (2H, т, J=11 Гц), 3,90 (1H, кв, J=7 Гц), 4,13-4,22 (3H, м), 4,27 (1H, дд, J=17, 5 Гц), 5,00 (1H, д, J=4 Гц) 5,35 (1H, д, J=15 Гц), 5,42 (1H, дд, J=15, 2 Гц), 5,85 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,59 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,87-6,93 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,31-7,37 (2H, м), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,92 (2H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 3433, 2231, 1757, 1615, 1503, 1419, 1276, 1141, 1100, 1051, 973.

Масс-спектр m/z (FAB): 601 (M++1).

[Пример 40]

Натрий 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтилсукцинат (натриевая соль примера номер 4A-2)

(1) Аллил 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтилсукцинат (динатриевая соль примера номер 4A-2)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-гидроксиацетата (327,0 мг, 0,54 ммоль), полученного в примере 39, в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°C и к раствору добавляли триэтиламин (66,1 мг, 0,65 ммоль) и аллил 4-хлор-4-оксобутират (115,4 мг, 0,65 ммоль), полученный в примере 14-(1). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. По окончании этого времени полученную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой, затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Рстворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (20 г; элюент: этилацетат:гексан=1:1) с получением указанного в заголовке целевого соединения (311,8 мг, выход 77%) в виде бледно-коричневого масла.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,69-2,72 (2H, м), 2,76-2,79 (2H, м), 3,01 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,81 (1H, кв, J=7 Гц), 4,13-4,20 (2H, м), 4,60 (2H, д, J=6 Гц), 4,62 (1H, д, J=15 Гц), 4,68 (1H, д, J=15 Гц), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,24 (1H, д, J=11 Гц), 5,32 (1H, д, J=17 Гц), 5,33 (1H, д, J=15 Гц), 5,38 (1H, дд, J=15, 2 Гц), 5,85 (1H, дд, J=16, 5 Гц), 5,91 (1H, ддт, J=17, 11, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 6,74 (1H, д, J=15 Гц), 6,85-6,95 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 7,35-7,40 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=10 Гц), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,94 (1H, с), 8,03 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2231, 1741, 1615, 1504, 1419, 1276, 1145.

Масс-спектр m/z (FAB): 741 (M++1).

(2) Натрий 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтилсукцинат (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), с использованием аллил 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтилсукцината (297,8 мг, 0,402 ммоль), полученного в (1), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (14,1 мг, 0,02 ммоль) и гидрида трибутилолова (117,0 мг, 0,40 ммоль) получали неочищенное указанное в заголовке целевое соединение в виде масла.

Масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 20 г) (элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (100,0 мг, выход 34%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,35 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,51 (2H, т, J=7 Гц), 2,71 (2H, т, J=7 Гц), 3,02 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,57 (1H, т, J=11 Гц), 3,58 (1H, т, J=11 Гц), 3,78 (1H, д, J=7 Гц), 4,15 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,19 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,77-4,78 (2H, м), 5,11 (1H, д, J=5 Гц), 5,40 (1H, д, J=15 Гц), 5,51 (1H, д, J=15 Гц), 5,89 (1H, дд, J=15, 5 Гц), 6,63 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,83 (1H, д, J=16 Гц), 7,03-7,12 (2H, м), 7,11 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,51-7,61 (3H, м), 7,81 (1H, т, J=8 Гц), 8,04 (1H, с), 8,40 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2231, 1747, 1614, 1598, 1503, 1419, 1385, 1143.

Масс-спектр m/z (FAB): 723 (M++1).

[Пример 41]

2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтил гидрофосфат натрия (натриевая соль примера номер 4A-2)

(1) Диаллил 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтил фосфат

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-гидроксиацетата (343,2 мг, 0,571 ммоль), полученного в примере 39, в дихлорметане (10 мл) охлаждали до 0°C и к раствору добавляли тетразол (80,1 мг, 1,15 ммоль) и бис(аллилокси)-(диизопропиламино)фосфин (описанный в Tetrahedron Lett., 30, 4219, (1989); 182,1 мг, 0,742 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 20 мин. К смеси добавляли метанол (0,1 мл) и смесь перемешивали в течение 5 мин. К смеси добавляли трет-бутилгидропероксид (80% раствор ди-трет-бутилгидропероксид; 0,27 г, 2,4 ммоль) при 0°C и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 10 мин. По окончании этого времени продукт экстрагировали этилацетатом и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией с использованием силикагеля (20 г; элюент: этилацетат:гексан=4:1) с получением указанного в заголовке соединения (365,4 мг, выход 84%) в виде бледно-коричневого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,36 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,99 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,51 (1H, т, J=11 Гц), 3,83 (1H, кв, J=7 Гц), 4,11-4,20 (2H, м), 4,56-4,71 (6H, м), 4,99 (1H, д, J=4 Гц), 5,25-5,40 (6H, м), 5,84 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 5,96 (2H, ддт, J=17, 11, 6 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,86-6,93 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,33 (1H, д, J=10 Гц), 7,35-7,39 (1H, м), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,91 (1H, с), 8,01 (1H, с).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2233, 1772, 1616, 1504, 1277, 1259, 1140, 1041, 991.

Масс-спектр m/z (FAB): 761 (M++1).

(2) 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2-оксоэтил гидрофосфат натрия (указанное в заголовке целевое соединение)

По методике, аналогичной описанной в Примере 1-(13), с использованием диаллил 2-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-метил]пропокси]-2-оксоэтилфосфата (319,0 мг, 0,42 ммоль), полученного в примере 41-(1), бис(трифенилфосфин)дихлорпалладия (14,7 мг, 0,021 ммоль) и гидрида трибутилолова (292,9 мг, 1,01 ммоль) получали неочищенное указанное в заголовке целевое соединение в виде масла.

Полученное масло подвергали колоночной хроматографии с обращенной фазой с использованием Cosmosil 75 C18-PREP (Nacalai Tesque, Inc.; 25 г) (элюент: вода:метанол=4:6˜3:7). Полученные фракции концентрировали и остаток лиофилизовали с получением указанного в заголовке целевого соединения (151,9 мг, выход 52%) в виде бесцветного твердого вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, D2O) δ м.д.: 1,21 (3H, д, J=7 Гц), 2,91 (1H, тт, J=12, 5 Гц), 3,50 (1H, т, J=12 Гц), 3,53 (1H, т, J=12 Гц), 3,64 (1H, кв, J=7 Гц), 4,04-4,10 (2H, м), 4,33 (1H, дд, J=17, 6 Гц), 4,42 (1H, дд, J=17, 6 Гц), 5,05 (1H, д, J=5 Гц), 5,21 (1H, д, J=15 Гц), 5,39 (1H, д, J=15 Гц), 5,73 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,51 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,86-6,98 (3H, м), 7,37-7,41 (3H, м), 7,59 (1H, т, J=8 Гц), 7,88 (1H, с), 8,27 (1H, с).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2231, 1755, 1615, 1503, 1418, 1385, 1277, 1140, 1050, 988, 976.

Масс-спектр m/z (FAB): 703 (M++1).

[Пример 42]

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]оксиметил]бензоат (пример номер 5A-94)

Раствор (1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-(гидроксиметил)бензоата (666,1 мг, 0,95 ммоль), полученного в примере 33, в дихлорметане (20 мл) охлаждали до 0°C и к раствору добавляли 4-(N,N-диметиламино)пиридин (231,9 мг, 1,90 ммоль), (4-метил-1-пиперазинил)уксусную кислоту (J. Med. Chem., 43, 1493, (2000); 270,3 мг, 1,71 ммоль) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (546,2 мг, 2,85 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли дихлорметаном и органический слой промывали водой, а затем насыщенным водным раствором хлорида натрия. Растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали циркуляционной препаративной ВЭЖХ [LC-908; Japan Analytical Industry Co., Ltd.; ГПХ колонка JAIGEL-1H (20 мм в.д. × 600 мм) и JAIGEL-2H (20 мм в.д. × 600 мм), последовательно соединенные для использования; растворитель, хлороформ] с получением указанного в заголовке целевого соединения (306,7 мг, выход 38%) в виде бесцветного твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (3H, дд, J=7, 2 Гц), 2,40-2,73 (11H, ушир.), 3,02 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,37 (2H, с), 3,50 (1H, т, J=11 Гц), 3,55 (1H, т, J=11 Гц), 4,02 (1H, кв, J=7 Гц), 4,13-4,20 (2H, м), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,49 (2H, с), 5,54 (1H, д, J=15 Гц), 5,60 (1H, д, J=15 Гц), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-6,94 (2H, м), 6,93 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,36-7,41 (2H, м), 7,57 (1H, т, J=8 Гц), 7,71 (1H, д, J=9 Гц), 7,86 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,89 (1H, с), 7,95 (1H, с), 8,19 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max KBrсм-1: 2232, 1733, 1614, 1504, 1418, 1276, 1182, 1167, 1142.

Масс-спектр m/z (FAB): 842 (M++1).

Раствор [(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3E)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил] 5-циано-2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетил]оксиметил]бензоата (260,8 мг, 0,31 ммоль), полученного выше, в этилацетате (5 мл) охлаждали до 0°C и к раствору добавляли хлористый водород (4 н. раствор в этилацетате; 73,6 мкл, 0,29 ммоль). Смесь перемешивали при 0°C в течение 5 мин и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением моногидрохлорида указанного в заголовке соединения (277,2 мг, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,46 (1H, дд, J=7, 1 Гц), 2,75 (3H, с), 3,0-3,1 (9H, ушир.), 3,46 (2H, с), 3,55 (2H, т, J=12 Гц), 4,01 (1H, кв, J=7 Гц), 4,13-4,20 (2H, м), 5,01 (1H, д, J=4 Гц), 5,47 (1H, д, J=15 Гц), 5,51 (1H, д, J=15 Гц), 5,53 (1H, д, J=15 Гц), 5,64 (1H, д, J=15 Гц), 5,86 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,58 (1H, дд, J=15, 10 Гц), 6,74 (1H, д, J=16 Гц), 6,90-6,97 (3H, м), 7,33 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,33-7,37 (1H, м), 7,40 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,70 (1H, д, J=8 Гц), 7,88 (1H, с), 7,89 (1H, дд, J=9, 2 Гц), 7,97 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=1 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2232, 1733, 1614, 1504, 1418, 1275, 1257, 1183, 1143.

Масс-спектр m/z (FAB): 842 [M(свободное основание)++1].

[Ссылочный пример 1]

4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил

(1) Диэтил 4-циано-2-фторбензилфосфонат

Смесь 4-(бромметил)-3-фторбензонитрила (1,5 г, 7,0 ммоль) [J. Med. Chem., 40, 2064 (1997)] и триэтилфосфита (1,4 г, 8,4 ммоль) нагревали при 150°C в течение 2 часов. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Летучие вещества, которые присустствовали в полученном остатке, удаляли нагреванием указанного остатка при 100°C в вакууме в течение 1 часа с получением указанного в заголовке соединения (1,97 г, количественный выход) в виде масла, которое затвердевало в морозильнике. Этот маслообразный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,27 (6H, т, J=7,1 Гц), 3,24 (2H, д, J=22,3 Гц), 4,00-4,05 (4H, м), 7,37 (1H, д, J=9,2 Гц), 7,43 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,51 (1H, тд, J=9,2, 2,6 Гц).

ИК-спектр ν max CHCl3 см-1: 2237, 1262, 1054, 1029.

Масс-спектр m/z (EI): 271 (M+), 139, 109(100%), 93.

(2) 3-Фтор-4-[(1E,3E)-5-оксо-1,3-пентадиенил]бензонитрил

Бутиллитий (раствор в гексане, 1,53 н, 0,5 мл, 0,77 ммоль) добавляли по каплям к раствору диэтил 4-циано-2-фторбензилфосфоната (209 мг, 0,77 ммоль), полученному в Ссылочном примере 1-(1), в безводном тетрагидрофуране (4 мл) при -78°C при перемешивании. Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. По окончании этого времени к смеси добавляли коммерчески доступный моно-диметилацеталь фумаральдегида (100 мг, 0,77 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°C в течение 2 часов. Охлаждающую баню затем удаляли и смесь перемешивали на ледяной бане еще в течение 15 мин. К реакционной смеси добавляли 0,1 н. хлористоводородную кислоту (3,9 мл, 0,39 ммоль) и смесь затем перемешивали в течение 30 мин на ледяной бане и затем в течение 1 часа при комнатной температуре. По окончании этого времени к смеси на ледяной бане добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой, органический слой промывали водой и водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный кристаллический остаток перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана с получением указанного в заголовке соединения (127 мг, выход 82%) в виде бледно-желтых кристаллов.

Т.пл. 174-177°C.

ЯМР-спектр (270 МГц, CDCl3) δ м.д.: 6,36 (1H, дд, J=15, 8 Гц), 7,14 (1H, д-подобный, J=3 Гц), 7,16 (1H, д, J=8 Гц), 7,28 (1H, ддд, J=15, 8, 3 Гц), 7,40 (1H, дд, J=10, 1 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8, 1 Гц), 7,67 (1H, т, J=8 Гц), 9,68 (1H, д, J=8 Гц).

ИК-спектр ν max KBr см-1: 2230, 1681, 1672, 1621, 1421, 1159, 1124.

Масс-спектр m/z (EI): 201 (M+), 172(100%), 158, 145.

Элементный анализ для C12H8FNO:

Вычислено: C: 71,64; H: 4,01; N: 6,96.

Найдено: C: 71,84; H: 4,27; N: 6,83.

(3) 4-[(1E,3E)-4-[транс-5-[[(1R,2R)-2-(2,4-Дифторфенил)-2-гидрокси-1-метил-3-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)пропил]тио]-1,3-диоксан-2-ил]-1,3-бутадиенил]-3-фторбензонитрил (указанное в заголовке целевое соединение)

Смеси 3-фтор-4-[(1E,3E)-5-оксо-1,3-пентадиенил]бензонитрила (4,63 г, 23,0 ммоль), полученного в Ссылочном примере 1-(2), (2R,3R)-2-(2,4-дифторфенил)-3-[[1-(гидроксиметил)-2-гидроксиэтил]тио]-1-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-бутанола (описанного в Японской патентной заявке (Kokai) No. Hei 8-333350, 8,73 г, 24,3 ммоль), моногидрата п-толуол-сульфокислоты (5,07 г, 26,7 ммоль) и безводного тетрагидрофурана (200 мл) давали выстояться при температуре окружающей среды в течение 30 мин. По окончании этого времени реакционную смесь концентрировали с использованием роторного испарителя и сушили в вакууме. Полученный остаток растворяли в безводном тетрагидрофуране (150 мл) и полученную смесь затем выпаривали досуха в вакууме с использованием роторного испарителя. Указанную операцию повторяли еще два раза. Раствор полученного остатка в безводном тетрагидрофуране (150 мл) при перемешивании вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Затем продукт экстрагировали этилацетатом и органический слой промывали водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали хроматографией на силикагеле (500 г; элюент, этилацетат:гексан=2:1), с получением указанного в заголовке целевого соединения (9,35 г, выход 74%) в виде бледно-желтого твердого аморфного вещества.

ЯМР-спектр (400 МГц, CDCl3) δ м.д.: 1,19 (3H, д, J=7 Гц), 3,33 (1H, кв, J=7 Гц), 3,40 (1H, тт, J=11, 5 Гц), 3,62 (1H, т, J=11 Гц), 3,64 (1H, т, J=11 Гц), 4,30 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,43 (1H, ддд, J=11, 5, 2 Гц), 4,83 (1H, д, J=14 Гц), 5,01 (1H, с), 5,03 (1H, д, J=14 Гц), 5,07 (1H, д, J=4 Гц), 5,90 (1H, дд, J=15, 4 Гц), 6,62 (1H, дд, J=15, 11 Гц), 6,7-6,8 (2H, м), 6,73 (1H, д, J=16 Гц), 6,95 (1H, дд, J=16, 11 Гц), 7,3-7,4 (1H, м), 7,34 (1H, д, J=9 Гц), 7,40 (1H, д, J=8 Гц), 7,58 (1H, т, J=8 Гц), 7,79 (2H, с).

ИК-спектр ν max (KBr)см-1: 2232, 1616, 1499, 1418, 1140.

Масс-спектр m/z (FAB): 543 (M++1).

Удельное вращение [α]D25-76,6° (c=1,00, CHCl3).

(Пример испытания 1) Испытание, подтверждающее образование активного вещества.

Сначала 1 мг испытываемого соединения отвешивали в пробирку, затем в пробирку добавляли 100 мкл дистиллированной воды и макроскопически подтверждали, что вещество является растворимым в дистиллированной воде при концентрациях 10 мг/мл и выше.

Исследуемое соединение растворяли в препарате микросом печени человека (0,5 мг белка/мл, GENTEST Corporation) при начальной концентрации 1 мкМ и смесь инкубировали при 37°C.

Через определенные промежутки времени отбирали небольшую аликвоту образца и с помощью ВЭЖХ определяли степень устойчивости исходного соединения и скорость образования соединения A, активного соединения, структура которого показана ниже.

Результаты инкубирования соединения примера 5 (динатриевая соль примера номер 5-16) с препаратом микросом печени человека показаны на Фиг.1.

Как ясно видно, количество соединения примера 5 (динатриевая соль примера номер 5-16) уменьшалось сразу после начала инкубации, и это соединение было полностью преобразовано в соединение A после инкубации в течение 30 мин. Таким образом, было наглядно продемонстрировано, что соединения по настоящему изобретению являются водорастворимыми и преобразуются при in vivo гидролизе в соединения, проявляющие противогрибковую активность.

(Пример испытания 2) Определение противогрибковой активности соединения A.

Противогрибковую активность соединения A оценивали в соответствии со значениями минимальной ингибирующей концентрации (МИК), которые измеряли методами, описанными ниже.

Определение противогрибковой активности против Candida: Значения МИК определяли методом микроразведения бульона. Исследуемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Осуществляли серийное двойное разведение исследуемого соединения с использованием ДМСО и затем осуществляли конечное разведение с использованием среды RPMI1640 (продукт фирмы Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), забуференной до pH 7,0 0,165 M 3-(морфолино)пропансульфокислотой (MOPS). Конечная концентрация ДМСО не превышала 1%. Колонии испытываемого грибка суспендировали в физиологическом растворе с последующим доведением концентрации от 5,0×102 до 2,5×103 клеток/мл при помощи среды RPMI1640, забуференной до pH 7,0 раствором 0,165M MOPS. 100 мкл суспензии грибка и 100 мкл каждого разбавленного раствора испытываемого соединения смешивали в каждой лунке микротитровального планшета перед инкубацией при 35°C в течение 24-72 часов. Когда наблюдался явный рост в не содержащих исследуемое соединение контрольных лунках, определяли значения МИК для испытываемого соединения. МИК определяли как самые низкие концентрации соединения, вызывающие, по меньшей мере, 80% ингибирование роста по сравнению с контролем.

Определение противогрибковой активности против Cryptococcus neoformans: Значения МИК определяли методом микроразведения бульона. Испытываемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Осуществляли серийное двойное разведение испытываемого соединения с использованием ДМСО и затем осуществляли конечное разведение с использованием дрожжевой питательной среды, содержащей азотное основание (продукт фирмы Difco Laboratories), забуференной до pH 7,0 0,165 M 3-(морфолино)пропансульфокислотой (MOPS). Конечная концентрация ДМСО не превышала 1%. Колонии испытываемого грибка суспендировали в физиологическом растворе с последующим доведением концентрации от 5,0×102 до 2,5×103 клеток/мл при помощи дрожжевой питательной среды, содержащей азотное основание, забуференной до pH 7,0 раствором 0,165M MOPS. 100 мкл суспензии грибка и 100 мкл каждого разбавленного раствора испытываемого соединения смешивали в каждой лунке микротитровального планшета перед инкубацией при 35°C в течение 48-72 часов. Когда наблюдался явный рост в не содержащих испытываемое соединение контрольных лунках, определяли значения МИК для испытываемого соединения. МИК определяли как самые низкие концентрации соединения, вызывающие, по меньшей мере, 50% ингибирование роста по сравнению с контролем, измеренные поглощением света при 485 нм.

Определение противогрибковой активности против Aspergillus: Значения МИК определяли методом микроразведения бульона. Испытываемое соединение растворяли в диметилсульфоксиде (ДМСО). Осуществляли серийное двойное разведение испытываемого соединения с использованием ДМСО и затем осуществляли конечное разведение с использованием среды RPMI1640 (продукт of Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.), забуференной до pH 7,0 0,165M MOPS. Конечная концентрация ДМСО не превышала 1%. Колонии исследуемого грибка суспендировали в физиологическом растворе с последующим доведением концентрации до 1,0×104 клеток/мл при помощи среды RPMI1640, забуференной до pH 7,0 раствором 0,165M MOPS. 100 мкл суспензии грибка и 100 мкл каждого разбавленного раствора исследуемого соединения смешивали в каждой лунке микротитровального планшета перед инкубацией при 30°C в течение 24-72 часов. Когда наблюдался явный рост в не содержащих исследуемое соединение контрольных лунках, определяли значения МИК для исследуемого соединения. МИК определяли как самые низкие концентрации соединения, вызывающие, по меньшей мере, 80% ингибирование роста по сравнению с контролем.

Чем ниже значение МИК, тем выше противогрибковая активность соединения.

Результаты испытаний противогрибковой активности соединения А показаны в Таблице α.

Таблица α
Противогрибковая активность
Испытываемое соединениеЗначения МИК (мкг/мл)C.a. (1)a)C.a. (2)b)C.a. (3)c)C.n.d)A.f.e)Соединение A0,25<=0,0080,063<=0,0080,031a): C.a.(1) = Candida albicans ATCC 64550.b): C.a.(2) = Candida albicans TIMM 3164.c): C.a.(3) = Candida albicans TIMM 3165.d): C.n. = Cryptococcus neoformans TIMM 0362.e): A.f. = Aspergillus fumigatus SANK 10569.

Как показано в Таблице выше, соединение A проявляет отличную противогрибковую активность.

(Пример композиции 1) Препарат для инъекции

Исследуемое соединение 1 (500 мг) растворяют в дистиллированной воде для инъекций (25 мл), пропускают через стерилизующий фильтр и лиофилизируют. Таким образом, получают лиофилизованный препарат для инъекций.

[Промышленная применимость]

Водорастворимые триазольные противогрибковые средства, представленные общей формулой (I), т.е. представляющие настоящее изобретение, обладают высокой водорастворимостью и проявляют противогрибковую активность благодаря быстрому расщеплению сложноэфирной группы. Кроме того, соединения по настоящему изобретению являются безопасными. Таким образом, эти соединения полезны в качестве лекарственных средств (в частности, в качестве противогрибковых средств для инъекций).

Похожие патенты RU2276670C2

название год авторы номер документа
ТРИАЗОЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Садао Оида
  • Теруо Танака
  • Явара Тадзима
  • Тосиюки Конозу
  • Ацуси Сомада
  • Такео Мияока
  • Хироси Ясуда
RU2146250C1
ПРОИЗВОДНЫЕ ТРИАЗОЛА АМИДНОГО ТИПА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ 2001
  • Утида Такуя
  • Коносу Тосиюки
RU2232761C2
СОЕДИНЕНИЯ, ЯВЛЯЮЩИЕСЯ АНТАГОНИСТАМИ А3-АДЕНОЗИНОВОГО РЕЦЕПТОРА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ИХ МЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 2017
  • Ли Дзинхва
  • Ким Сеунгионг
  • Ким Доран
  • Ахн Коо Хиеон
  • Ли Гви Бин
  • Ким Доосеоп
  • Хванг Хиун Соок
RU2737157C2
ПРОИЗВОДНОЕ ДИ- И ТРИАЗОЛИЛПРОПАНА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ЕГО ОСНОВЕ 1996
  • Катсуми Итох
  • Кендзи Оконоги
  • Акихиро Тасака
RU2145605C1
ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И АНТИГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО 1994
  • Кацуми Итон
  • Кендзи Оконоги
  • Акихиро Тасака
RU2131417C1
СОЕДИНЕНИЯ АЗАЛАКТАМА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ HPK1 2019
  • Галлего, Ребекка Энн
  • Наир, Саджив Кришнан
  • Каниа, Роберт Стивен
  • Ахмад, Омар Кхалед
  • Джонсон, Тед Уилльям
  • Таттл, Джеймисон Брайс
  • Джалэй, Мехран
  • Мактиг, Мишель Энн
  • Чжоу, Дахуэй
  • Дел Бел, Мэттью Л.
  • Чжоу, Ру
  • Хе, Миньинг
  • Шмитт, Анне-Мари Дечерт
RU2801140C2
СОЕДИНЕНИЯ АЗОЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1995
  • Тосихико Наито
  • Кацура Хата
  • Юмико Каку
  • Акихико Цуруока
  • Итару Цукада
  • Манабу Янагисава
  • Тосио Тойосава
  • Казумаса Нара
RU2142947C1
ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИДИНОВЫЕ И ПИРАЗИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ PDE4 2014
  • Боллу, Венкатая
  • Брайтенбухер, Джеймс
  • Каплан, Алан
  • Лемус, Роберт
  • Линдстром, Эндрю
  • Викерс, Трой
  • Уилсон, Марк, Е.
  • Запф, Джеймс
  • Вайнхаус, Майкл, И.
RU2802185C2
3-КАРБОНИЛАМИНО-5-ЦИКЛОПЕНТИЛ-1H-ПИРАЗОЛЬНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ ИНГИБИТОРОВ CDK2 2020
  • Бехенна, Дуглас Карл
  • Фримэн-Кук, Кевин Дэниэл
  • Хоффман, Роберт Луис
  • Нагата, Асако
  • Нинкович, Саша
  • Саттон, Скотт Ченнинг
RU2797889C2
СОЕДИНЕНИЯ И КОМПОЗИЦИИ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССТРОЙСТВ, СВЯЗАННЫХ С NTRK 2016
  • Венгловски Стивен Марк
  • Бройманс Наташа
  • Мидутуру Чандрасекхар В.
  • Бифалко Нил
RU2744974C2

Реферат патента 2006 года СОЕДИНЕНИЯ ТРИАЗОЛА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИХ СОДЕРЖАЩАЯ, ПРИМЕНЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ТРИАЗОЛА И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВОЙ ИНФЕКЦИИ

Описываются новые производные триазола общей формулы

где Х представляет собой группу общей формулы (II),

где R' галоид; R4 - C16алкил; L - группа формулы -La-Lb-; La - простая связь, атом кислорода, фенильная группа, которая необязательно может быть замещена галогеном, циано, C16алкилом, C16алкокси или C16алкилом, замещенным одной группой -O-Р(=O)(ОН)2, нафтильная группа, 5-членная гетероарильная группа, содержащая в качестве гетероатома атом О или S, или С37циклоалкильная группа, которая замещена карбоксильной группой; и Lb - C15алкиленовая группа, которая необязательно может быть замещена C1-6алкилом, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкильной группой, и R - атом водорода, C16алканоил, который необязательно может быть замещен группой Q-NR2'R3', где Q - простая связь или карбонильная группа, а R2' и R3' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное кольцо, замещенное C16алкилом и/или карбоксильной группой, или группу -O-Р(=O)(ОН)2; или их фармакологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения грибковых инфекций. 9 н. и 15 з.п. ф-лы, 14 табл., 1 ил.

Формула изобретения RU 2 276 670 C2

1. Соединение триазола общей формулы (I) или его фармакологически приемлемая соль

где Х представляет собой группу общей формулы (II)

где R' представляет собой атом галогена;

R4 представляет собой C16алкил;

L представляет собой группу общей формулы-LaLb-;

La представляет собой простую связь, атом кислорода, фенильную группу, которая необязательно может быть замещена галогеном, циано, C16алкилом, C16алкокси или C16алкилом, замещенным одной группой -O-Р(=O)(ОН)2, нафтильную группу, 5-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом О или S, или С37циклоалкильную группу, которая замещена карбоксильной группой;

Lb представляет собой C15алкиленовую группу, которая необязательно может быть замещена C1-6алкилом, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкильной группой, и

R представляет собой атом водорода, C16алканоил, который необязательно может быть замещен группой Q-NR2'R3', где Q представляет собой простую связь или карбонильную группу, а R2' и R3' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное кольцо, замещенное C16алкилом и/или карбоксильной группой, или группу -O-Р(=O)(ОН)2.

2. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где La представляет собой фенильную группу, которая замещена, как определено в п.1, нафтильную группу, 5-членную гетероарильную группу, содержащую в качестве гетероатома атом S, или С37циклоалкильную группу, которая замещена карбоксильной группой.3. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по п.2, где атом углерода в группе -La-, с которым связана группа формулы X-O-С(=O)-, и атом углерода в группе -La-, с которым связана группа формулы -Lb-O-R, являются смежными друг с другом.4. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-3, где Lb представляет собой метиленовую группу, которая необязательно может быть замещена C1-6алкильной группой, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил) амино-C1-6алкильной группой.5. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-4, где L представляет собой группу -(о-фенилен)-СН2- или группу -(о-фенилен)-СН2-, которая замещена C1-6алкильной группой, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкильной группой.6. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по п.5, где L представляет собой группу -(о-фенилен)-СН2-, которая замещена C1-6алкильной группой, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил)амино-C1-6алкильной группой.7. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где R представляет собой атом водорода.8. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где R представляет собой C16алканоил, который необязательно может быть замещен группой Q-NR2'R3', где Q представляет собой простую связь или карбонильную группу, а R2' и R3' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное кольцо, замещенное C16алкилом и/или карбоксильной группой, или группу -O-Р(=O)(ОН)2.9. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-6, где R представляет собой группу -O-Р(=O)(ОН)2.10. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по п.1, где Х представляет собой группу общей формулы(V)

11. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по п.1 общей формулы (I')

где Х представляет собой группу общей формулы (II)

в которой заместители R' и R4определены в п.1;

L' представляет собой С34алкиленовую группу, которая необязательно может быть замещена C1-6алкилом, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил) амино-C1-6алкильной группой, группу -O-(С23алкилен), которая необязательно может быть замещена C1-6алкилом, карбоксильной группой или ди(C1-6алкил) амино-C1-6алкильной группой, группу -(смежно замещенный фенил)-СН2-, которая необязательно может быть замещена галогеном, циано, C16алкилом, C16алкокси или C16алкилом, замещенным одной группой -O-Р(=O)(ОН)2, или группу -(смежно замещенный С37циклоалкил)-СН2-, которая необязательно может быть замещена карбоксильной группой, и

R' представляет собой атом водорода, C16алканоил, C16алканоил, который замещен группой Q-NR2'R3',

где Q представляет собой простую связь или карбонильную группу, а R2' и R3' вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазинильное кольцо, замещенное C16алкилом и/или карбоксильной группой, или группу-O-P(=O)(OH)2.

12. 4-[(1R,2R)-2-[[Транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-4-оксобутил дигидрофосфат,

4-[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]-2,2-диметил-4-оксобутил дигидрофосфат,

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат,

4-циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат,

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-фторбензил дигидрофосфат,

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-5-фторбензил дигидрофосфат,

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-б-фторбензил дигидрофосфат,

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метилбензил дигидрофосфат,

2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-6-метоксибензил дигидрофосфат,

[8-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-1-нафтил]метил дигидрофосфат,

2-хлор-6-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]бутират,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 4-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]окси]бутират,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(N-метиламино)ацетокси]метил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1E,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(N,N-диметиламино)ацетокси]метил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]метил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1H-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[3-(N-метиламино)пропаноил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[3-(N,N-диметиламино)пропионил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропионил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(N-метиламино)бутирил]оксиметил]бензоат,

1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 2-[[4-(N,N-диметиламино)бутирил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(N-метиламино)ацетокси]метил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(N,N-диметиламино)ацетокси]метил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[2-(4-метил-1-пиперазинил)ацетокси]метил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[3-(N-метиламино)пропаноил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[3-(N,N-диметиламино)пропаноил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-{2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропаноил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(4-метил-1-пиперазинил)-4-оксобутирил]оксиметил]бензоат,

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(N-метиламино)бутирил]оксиметил]бензоат, и

(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-Циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропил 5-циано-2-[[4-(N,N-диметиламино)бутирил]оксиметил]бензоат,

или их фармакологически приемлемые соли.

13. 4-Циано-2-[[(1R,2R)-2-[[транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат или его фармакологически приемлемая соль.14. 2-[[(1R,2R)-2-[[Транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]бензил дигидрофосфат или его фармакологически приемлемая соль.15. 2-[[(1R,2R)-2-[[Транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-4-фторбензил дигидрофосфат или его фармакологически приемлемая соль.16. 2-[[(1R,2R)-2-[[Транс-2-[(1Е,3Е)-4-(4-циано-2-фторфенил)-1,3-бутадиенил]-1,3-диоксан-5-ил]тио]-1-(2,4-дифторфенил)-1-[(1Н-1,2,4-триазол-1-ил)метил]пропокси]карбонил]-5-фторбензил дигидрофосфат.17. Фармацевтическая композиция, обладающая противогрибковой активностью, включающая соединение триазола по любому из пп.1-16 или его фармакологически приемлемую соль.18. Фармацевтическая композиция по п.17, составленная для введения путем инъекции.19. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-16 для применения в качестве противогрибкового средства.20. Соединение триазола или его фармакологически приемлемая соль по любому из пп.1-16 для применения в качестве противогрибкового средства против грибов рода: Candida, Aspergillus, Cryptococcus, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides, Trichophyton, Epidermophyton, Microsporum, Sporothrix, Fonsecaea, Exophiala, Cladosporium, Altemaria, Aureobasidium, Chaetomium, Curvularia, Scedosporium, Geotrichum, Trichosporon, Paecilomyces, Acremonium, Scopulariopsis, Saccharomyces или Rhizopus.21. Применение соединения по любому из пп.1-16 для получения лекарственного средства для лечения грибковых инфекций, вызванных грибом рода Candida, Aspergillus или Cryptococcus.22. Применение по п.21, где лекарственное средство составлено для введения путем инъекции.23. Способ лечения грибковой инфекции, вызванной грибом рода Candida, Aspergillus или Cryptococcus, у теплокровного животного, включающий введение соединения триазола или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-16.24. Способ по п.23, где указанное введение осуществляют путем инъекции.

Документы, цитированные в отчете о поиске Патент 2006 года RU2276670C2

ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛА, ОПТИЧЕСКИ ИНЕРТНЫЕ ИЛИ ИМЕЮЩИЕ R- ИЛИ S-КОНФИГУРАЦИЮ C-2 И C-3 АСИММЕТРИЧНЫХ ЦЕНТРОВ, ИЛИ ИХ СОЛИ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1990
  • Катсуми Итох[Jp]
  • Кендзи Оконоги[Jp]
RU2039050C1
WO 00/030655 A1, 02.06.2000
Прибор, замыкающий сигнальную цепь при повышении температуры 1918
  • Давыдов Р.И.
SU99A1
ПРОИЗВОДНЫЕ АЗОЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И АНТИГРИБКОВОЕ СРЕДСТВО 1994
  • Кацуми Итон
  • Кендзи Оконоги
  • Акихиро Тасака
RU2131417C1
СОЕДИНЕНИЯ АЗОЛА, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ОБЛАДАЮЩАЯ ПРОТИВОГРИБКОВОЙ АКТИВНОСТЬЮ 1995
  • Тосихико Наито
  • Кацура Хата
  • Юмико Каку
  • Акихико Цуруока
  • Итару Цукада
  • Манабу Янагисава
  • Тосио Тойосава
  • Казумаса Нара
RU2142947C1
ТРИАЗОЛОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И ПРОТИВОГРИБКОВАЯ КОМПОЗИЦИЯ 1996
  • Садао Оида
  • Теруо Танака
  • Явара Тадзима
  • Тосиюки Конозу
  • Ацуси Сомада
  • Такео Мияока
  • Хироси Ясуда
RU2146250C1
RU 2059624 С1, 10.05.1996.

RU 2 276 670 C2

Авторы

Мори Макото

Кагосима Йосико

Ютида Такуя

Коносу Тосиюки

Сибаяма Такахиро

Даты

2006-05-20Публикация

2002-02-20Подача