ИНСТРУМЕНТ ДЛЯ ОТДЕЛЕНИЯ МАГНИТНЫХ МИШЕНЕЙ И ЕГО ПРИМЕНЕНИЕ Российский патент 2019 года по МПК A61B17/52 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к наночастицам, способу их получения, устройству для удаления камней, содержащему наночастицы, инструменту для отделения магнитных мишеней и его применению.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Мочевые конкременты/камни (уролитиаз) имеют частоту встречаемости до 5%-10%, и могут быть обнаружены в любой части почки, мочевого пузыря, мочеточника или уретры, причем камни в почке и мочеточнике являются обычными. В результате клинических наблюдений было установлено, что кальцийсодержащие камни являются наиболее распространенными типами мочевых камней, то есть на их долю приходится приблизительно от 70% до 80% всех мочевых камней. В настоящее время существует лишь несколько случаев кальцийсодержащих камней, патологические причины которых были ясно установлены, в то время как причины возникновения большинства кальцийсодержащих камней все еще не ясны. В соответствии с химическим составом, камни могут быть разделены на четыре категории: кальцийсодержащие камни, камни, индуцированные инфекцией, уратные камни и цистиновые камни. Кальцийсодержащие камни могут быть разделены на следующие типы: простой оксалат кальция, оксалат кальция с фосфатом кальция, оксалат кальция с небольшим количеством мочевой кислоты; основными компонентами камней, индуцированных инфекцией, являются магний-аммонийфосфат и гидроксиапатит; уратные камни могут быть разделены на следующие типы: мочевая кислота, амин мочевой кислоты или камни, содержащие небольшое количество оксалата кальция в дополнение к указанным выше ингредиентам; цистиновые камни могут быть разделены на следующие типы: простой цистин, или цистин с небольшим количеством оксалата кальция.

Мягкая/ригидная уретроскопическая литотрипсия, выполняемая через естественный канал человеческого организма, имеет преимущества, состоящие в небольшой травме и определенном литотриптическом эффекте, и в настоящее время является основным средством лечения для большинства камней в мочеточнике и камней в почках. Однако применяемая в настоящее время мягкая/ригидная уретроскопическая литотрипсия также имеет несколько недостатков: 1) камни в верхнем отделе мочеточника и фрагменты камней в мочеточнике могут легко возвращаться в почку под действием инфузируемой воды или под действием силы отдачи в инструментах для литотрипсии; 2) отсутствует быстрый, безопасный и эффективный метод выведения остаточных осколков камней из просвета мочеточника и почечных чашечек. Важным средством для предотвращения возврата камней из мочеточника назад в почку является инструмент для блокирования мочеточника выше нахождения камней в мочеточнике. В настоящее время в клинической практике также применяют несколько обтураторов уретры, и такой вид инструментов блокирования камней также обычно применяют для удаления камней. Однако при практическом использовании эти обтураторы уретры все еще имеют некоторые недостатки. Корзинки для камней (такие как различные корзинки для камней, описанные в патентных публикациях № JP2009536081A, DE19904569A1, WO2004056275A1, WO2011123274A1, сконструированные вместе с сетчатым мешком) являются наиболее часто применяемыми инструментами для перехвата и удаления камней, которые перекрывают проход камня и затем открываются с образованием сетки таким образом, чтобы предотвратить перемещение вверх осколков камней, и в то же время корзинки для камней также применяются в качестве инструментов для удаления камней, чтобы захватить сеткой и вывести небольшие осколки камней. Однако количество камней, удаляемое посредством корзинки для камней, каждый раз является ограниченным, при этом необходимы множественные подачи уретероскопа, в то время как повторные инъекции воды и подачи уретероскопа будут увеличивать риск перемещения остаточных осколков; во-вторых, использование корзинки для захвата камней имеет большую случайность, то есть это своего рода вероятность, что если в корзинку попадет слишком много камней, камни попадут в корзинку и выпадут из корзинки, если корзинка не будет выведена из мочеточника, и эффективность будет очень низкой, если в корзинку попадет слишком мало камней, чтобы потребовалось больше времени для встряхивания, тем самым увеличивая время операции, увеличивая риск хирургического вмешательства или анестезии, а также стоимость; в-третьих, некоторые камни в особых участках, такие как камни в нижних почечных чашечках, вряд ли могут быть доступны посредством самой эндоскопии, а показатели изгибания при эндоскопии будет уменьшаться при введении корзинки для камней, поэтому часто случается, что камни можно увидеть, но их нельзя вытащить, и часто необходимо нажимать на живот или регулировать осанку, чтобы помочь удалить камни, что делает операцию трудной и неэффективной. Кроме того, корзинка для камней не может полностью перекрыть просвет мочеточника, и еще имеется шанс, что камни выйдут из корзинки, и более мелкие обломки камней будет трудно удалить посредством корзинки для камней, и обычно их нужно выводить из организма естественным путем, что обычно приводит к продолжительному времени удаления камней или неполному удалению камней, в то время как эти остаточные отломки будут играть роль «кристаллического ядра», чтобы легко вызвать рецидив образования камней. Более того, края камней в корзинке для камней могут легко выдавливаться из отверстий в корзине и, таким образом, могут легко оцарапать стенку мочеточника, когда камни вытаскивают и удаляют, вызывая посредством этого осложнения в тяжелых случаях. Подводя итог, следует отметить, что существует неотложная потребность в веществе и способе для удаления камней в мочевыделительной системе, которые могут собирать камни, облегчать захват камня, не повреждать стенки мочеточника при вытягивании камней, могут удобно размещаться и практически не вызывают сдвига камня.

СОДЕРЖАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение нацелено на решение проблемы остаточных осколков камней и их трудного удаления при традиционной мягкой/ригидной уретроскопической литотрипсии. Следовательно, первая цель настоящего изобретения заключается в предоставлении наночастицы, которую можно безопасно и эффективно применять для удаления камня, расположенного в таком положении мочевыделительной системы, как почка, мочеточник и т.д.; вторая цель настоящего изобретения заключается в предоставлении способа получения наноматериала с различными морфологическими структурами; третьей целью настоящего изобретения является обеспечение применения наноматериала в координации со сделанным на заказ инструментом для отделения магнитных мишеней при хирургических вмешательствах по удалению мочевых конкрементов; четвертой целью настоящего изобретения является обеспечение применения наноматериала в производстве изделия для удаления камня из мочевыделительной системы.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предоставлена наночастица, содержащая ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества; и оболочку наночастицы, образованную посредством присоединения мономерного модификатора поверхности к ядру наночастицы с использованием инициатора и/или сшивающего агента.

Согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, наночастица окружает камень посредством физической адсорбции, химического связывания и фоточувствительной, термочувствительной и чувствительной к рН сшивки; конкретно, силы взаимодействия между наночастицами и камнем для связывания и окружения включают: силы Ван-дер-Ваальса, гидрофобное взаимодействие, адсорбцию и осаждение на поверхности; ковалентные связи, образованные между карбоксилом и камнем, включающие водородные связи, сложноэфирные связи, амидные связи и другие ковалентные связи; взаимодействующее физическое переплетение и химическую сшивку между цепями.

Согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, ядро наночастицы имеет диаметр, равный 2-50 нм, и массовую процентную долю, равную 30-95%, относительно полной массы наночастицы, и магнитное вещество, составляющее ядро, включает соединение Fe³⁺, Fe²⁺, Mn²⁺ или Ni²⁺, или элемент-металл, выбранный из железа, никеля, меди, кобальта, платины, золота, европия, гадолиния, диспрозия, тербия или композита или оксида вышеуказанных металлов, или любого одного из приведенных выше элементов или комбинации из двух или нескольких приведенных выше элементов, предпочтительно один из или комбинацию любых двух из Fe³⁺, Fe²⁺, Mn²⁺ или Ni²⁺, более предпочтительно Fe³⁺ и Fe²⁺ при отношении, равном от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1. Следует отметить, что посредством способа получения наночастицы, применяемого в настоящем изобретении, можно хорошо контролировать размер и величину магнитного ядра наночастицы; особенно в сравнении с наночастицами, полученными другими способами, в ряду параметров наночастиц, полученных в настоящем изобретении, которые относятся к биомедицинскому применению, диспергируемость наночастицы является очень хорошей и составляет менее 1,1.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, модификатор поверхности включает модификатор поверхности с гидрофильной, гидрофобной, фоточувствительной, термочувствительной или чувствительный к рН функцией ответа, при этом гидрофильный модификатор поверхности включает акриловую кислоту, метакриловую кислоту, изобутилакриламид или поли-N-замещенный изопропилакриламид; гидрофобный модификатор поверхности включает олефины, предпочтительно полистирол, полиэтилен или олеиновую кислоту; фоточувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из азосоединений и хинолинов и бензофенонов (PVBP), предпочтительно винилбензофенона; термочувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из амфифильных полимеров с амидной связью, предпочтительно полиакриламида или поли-N-замещенного изопропилакриламида; чувствительный к рН модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из полимеров с карбоксильной группой и солью четвертичного аммония, предпочтительно полиакриловой кислоты, диметиламиноэтилового сложного эфира и диметиламинопропилметакрилата.

Согласно некоторым вариантам осуществления настоящего изобретения, сшивающий агент включает 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан, дивинилбензол, диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид, а инициатор включает 3-хлорпропионовую кислоту, CuCl, 4,4'-динонил-2,2-бипиридин или персульфат калия.

Второй аспект изобретения предоставляет способ получения наночастицы, включающий стадии: a) получения ядра наночастицы с использованием магнитного вещества; и b) образования оболочки наночастицы посредством локального связывания мономерного модификатора поверхности с ядром наночастицы посредством инициатора и/или сшивающего агента. Как применяется в настоящем описании, «локальное» означает, что модификатор поверхности присоединяют непосредственно к поверхности ядра наночастицы. Полученная в результате модифицированная наночастица имеет размер между 50 нм и 5000 нм, который варьирует в соответствии с различными условиями.

Согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, ядро наночастицы состоит из Fe₃O₄, MnFe₂O₄, γ-Fe₂O₃ или других наноразмерных ферритовых частиц, и эти ферритовые частицы получают посредством следующих стадий:

растворения доли вещества, содержащего соль металла в воде;

подачи азота для вытеснения кислорода в растворе;

добавления катализатора при комнатной температуре, равной 20-30°C, для доведения pH до 8-12, предпочтительно 10;

поддержания перемешивания и взаимодействия в течение 20-40 минут; и

взаимодействия в условиях нагрева на водяной бане при 50-100°C, предпочтительно 70°C, в течение 20-40 минут, затем разделения с использованием магнита и сушки с получением магнитного ядра наночастицы.

В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения кислородсодержащая соль металла представляет собой FeCl₃⋅6H₂O и FeCl₂⋅4H₂O, которые растворяют в воде при молярном отношении от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1, при этом катализатором является водный раствор аммиака. Наночастицы Fe₃O₄ могут быть получены посредством следующих вышеприведенных стадий.

Согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, стадия b) включает диспергирование полученных наночастиц в водном растворе, добавление раствора 3-хлорпропионовой кислоты, полистирола, CuCl и 4,4'-динонил-2,2-бипиридина в ксилоле, при этом молярное отношение между раствором частиц железа и раствором реакции равно 1:1; взаимодействие смеси в течение 15-30 часов, предпочтительно 24 часов, при 130°C при непрерывном перемешивании; и сбор наночастиц с использованием магнита, повторную промывку толуолом с получением магнитных наночастиц из оксида железа, окруженных гидрофобным полистиролом.

Согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, стадия b) включает растворение и диспергирование полученного в результате ядра наночастицы в ксилоле, добавление силанового связывающего агента, при этом силановый связывающий агент, наночастицы, ксилол и силановый связывающий агент добавляют при отношении, равном 95:5; взаимодействие в защитной атмосфере азота при 20-100°C, предпочтительно при 80°C, в течение 2-5 часов, предпочтительно в течение 3 часов; промывку спиртовым растворителем (предпочтительно абсолютным этанолом) и сушку в течение 12 часов, диспергирование в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавление персульфата калия; взаимодействие в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, добавление акриловой кислоты для продолжения реакции при 40-80°C в течение 1 часа, при этом температура реакции равна предпочтительно 70°C; и разделение с использованием магнита, промывку и сушку с получением гидрофильных наночастиц, модифицированных полиакриловой кислотой.

Согласно нескольким вариантам осуществления настоящего изобретения, приведенная выше стадия b) включает: растворение и диспергирование наночастиц Fe₃O₄ в ксилоле и добавление силанового связывающего агента, при этом силановый связывающий агент (соотношение наночастиц Fe₃O₄ и силанового связывающего агента при добавлении равно 95:5); взаимодействие в защитной атмосфере азота при 80°C в течение 2-5 часов, предпочтительно в течение 3 часов; промывку спиртовым растворителем (предпочтительно абсолютным этанолом) и сушку в течение 12 часов, диспергирование в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавление персульфата калия; взаимодействие в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, добавление фоточувствительного мономера, такого как винилбензофенон, термочувствительного мономера, такого как N-изопропилакриламид, или чувствительного к рН мономера, такого как диметиламинопропилметакрилат, и т.д. (или смешанного мономера из акриловой кислоты и стирола), непрерывное взаимодействие в течение 1 часа при 40-80°C, предпочтительно при 70°C; и разделение с использованием магнита, промывку и сушку с получением магнитных наночастиц, модифицированных фоточувствительным, термочувствительным или функциональным чувствительным к рН мономером, соответственно.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения модификация фоточувствительным мономером, основанная на модификации гидрофильной поверхности, включает: растворение и диспергирование магнитных наночастиц, модифицированных полиакриловой кислотой, в спиртовом растворителе, диспергирование в течение 5-30 минут в условиях воздействия ультразвука, затем добавление инициатора и фоточувствительного мономера поливинилбензофенона, кипячение с обратным холодильником и взаимодействие при перемешивании и 130°C в течение 24 часов при условиях удержания кислорода для получения магнитных наночастиц, модифицированных фоточувствительным мономером.

В указанном выше варианте осуществления, когда водный раствор аммиака применяют в качестве катализатора для получения наночастиц, метод покапельного добавления водного раствора аммиака осуществляют непрерывным и покапельным способом с помощью электронного насоса при скорости 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту; и когда магнитное вещество представляет собой простое вещество, покапельным и непрерывным способом с помощью электронного насоса добавляют жидкий мономер, и реакцию проводят при перемешивании со скоростью 100-1000 об/мин, предпочтительно 500-700 об/мин.

Следует отметить, что размер, распределение и морфология частицы (например, форма сферы, цилиндра, ромба) полученного ядра магнитной наночастицы можно относительно просто контролировать методами синтеза и условиями получения, определенными выше авторами изобретения. Кроме того, магнитные наночастицы с модифицированной поверхностью, полученные описанным выше способом, имеют размер и распределение частиц, превосходящие эти характеристики для магнитных наночастиц, полученных традиционными способами получения. Как показано в следующей таблице, показатель диспергируемости (PD.I.) полученных наночастиц в основном близок к 1,0, что ясно показывает, что распределение частиц по размерам для полученных частиц является узким. Это очень важно, поскольку для биомедицинских применений in vivo размер и дисперсность наночастиц определяют широту их медицинских применений. PD.I, приведенный в данном документе для описания диспергируемости наночастиц, определяют следующим образом:

PD.I.=<Rh²>/<Rh>²

при этом Rh представляет гидродинамический радиус частицы.

Ядро наночастицы и поверхность-модифицированная магнитное наночастица имеют распределение PD.I., как показано в следующей таблице:

Магнитное ядро наночастицы После модификации поверхности Диаметр/нм 40-50 80-100 PD.I./у.е. 0,005 0,0055

Кроме того, как показано на Фиг.2, структура наночастиц, полученных в настоящем изобретении, является понятной.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предоставлено устройство для удаления камней, которое может применяться для удаления камней из мочевыделительной системы более тщательно, эффективно и безопасно, и состоит из магнитных наночастиц в комбинации с использованием инструмента для отделения магнитных мишеней. Устройство для удаления камней содержит вышеуказанные наночастицы настоящего изобретения и инструмент для отделения магнитных мишеней для облегчения удаления камней. Инструмент для отделения магнитных мишеней может применяться для удаления камней в мочевыделительной системе, таких как камни в почке, камни в мочеточнике и камни в мочевом пузыре и т.д., а также удаления камней в желчевыводящей системе человека и камнеподобных частиц в других органах.

Конкретно, инструмент для отделения магнитных мишеней содержит рукоятку, гибкий стержень, источник магнитного поля, секцию магнитопроницаемого вещества и т.д. Рукоятка может быть обеспечена источником электропитания переменного или постоянного тока, выключателем питания, отделением для батареи постоянного тока и вилкой переменного тока. Гибкий стержень изготавливают из полимерного материала, включающего, например, PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX и силоксановый каучук, и из модифицированных материалов на основе указанных выше материалов. Источник магнитного поля, изготовленный из постоянного магнита или электромагнита, может быть вставлен в гибкий стержень, и необязательно магнитопроницаемое вещество с высокой эффективностью соединяют с источником магнитного поля для образования гибкого инструмента для отделения магнитных мишеней в различных конфигурациях. Например, постоянный магнит помещают в середине или на заднем конце гибкого стержня, магнитопроницаемое вещество помещают на дистальном конце гибкого стержня. Такая конфигурация является более благоприятной для лечения камней в почках посредством уретероскопа, чтобы избежать ситуации, при которой дистальный конец гибкого стержня становится ригидным вследствие ригидной структуры постоянного магнита или электромагнита, чтобы, таким образом, такой инструмент для отделения магнитных мишеней мог быть успешно введен в рабочий канал уретероскопа и внедрен в верхнюю, среднюю и нижнюю почечные чашечки для выполнения операции удаления камня при направлении уретероскопом.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец, соединительный стержень и рукоятку; при этом дистальный конец соединительного стержня соединен с магнитным концом, проксимальный конец соединительного стержня соединен с рукояткой; и при этом соединительный стержень изготовлен из материала с определенной гибкостью. Например, соединительный стержень может состоять из конструкции трубки, проволоки, пружинной трубки, гипотрубки, плетеной трубки, то есть изготовлен из полимерного материала или металлического материала, а также из комбинаций, образованных путем сращивания или соединения вышеперечисленных структур или форм. Соединительный стержень имеет диаметр между 0,5 мм и 5 мм. В зависимости от способа использования, специалист в данной области может выбирать различные диаметры соединительного стержня. Например, когда инструмент для отделения магнитных мишеней согласно настоящему изобретению вводят в организм человека через рабочий канал эндоскопа, диаметр соединительного стержня составляет предпочтительно от 0,5 мм до 1,2 мм. В качестве альтернативы, когда инструмент для отделения магнитных мишеней согласно настоящему изобретению вводят в организм человека через мочеточниковый интродьюсер, диаметр соединительного стержня составляет предпочтительно от 1 мм до 4,5 мм. Как вариант осуществления, когда диаметр соединительного стержня составляет более 1 мм, соединительный стержень может представлять собой полую структуру, через которую может проходить металлическая проволока, кабель, струна, катетер, оптическое волокно и любая комбинация перечисленного выше, соответственно.

В одном варианте осуществления магнитный конец представляет собой магнитный компонент, а магнитный компонент может представлять собой постоянный магнит или мягкий магнит, изготовленный из магнитного вещества, при этом магнитное вещество включает, без ограничения, магнитное вещество в виде сплава, ферритовое магнитное вещество и магнитное вещество в виде интерметаллического соединения, такие как: алюминий-никель-кобальт, железо-хром-кобальт, железо-кобальт-ванадий, феррит бария, феррит стронция, неодим-железо-бор, самарий-кобальт, марганец-висмут и другие материалы. Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятку применяют для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа.

В качестве альтернативы, указанный выше магнитный компонент может быть изготовлен из электромагнита, а электромагнит изготовлен из намотанной на провод обмотки. Кроме того, в качестве внутреннего стержня, для повышения напряженности магнитного поля к намотанной на провод обмотке может быть добавлен магнитопроницаемый материал, и магнитопроницаемый материал включает, но без ограничения, чистое железо, ферритовое мягкое магнитное вещество, железо-никелевый сплав, феррокремниевый сплав, ванадий-железо-ванадиевый сплав, нанокристаллические мягкие магнитные материалы, аморфные мягкие магнитные материалы. Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятка характеризуется тем, что рукоятка снабжена вилкой переменного тока или отделением для батареи постоянного тока для снабжения энергией электромагнита. Кроме того, рукоятка снабжена выключателем питания для управления электромагнитом, под напряжением он или нет. Кроме того, рукоятка снабжена регулирующим переключателем для регулирования величины тока, так чтобы регулировать напряжение магнитного поля электромагнита.

В качестве альтернативы, указанный выше магнитный компонент может состоять из источника магнитного поля и высокоэффективного магнитопроницаемого конца. Источник магнитного поля может быть изготовлен из постоянного магнита, мягкого магнита и электромагнита. Высокоэффективный магнитопроницаемый конец соединен с дистальным концом источника магнитного поля, и применяется для направления, расширения, получения, рассеяния и структурирования магнитного поля, создаваемого источником магнитного поля без потери или с низкой потерей для того, чтобы компенсировать простоту с точки зрения площади поверхности, объема, формы, гибкости и силы магнитного конца, которые вызваны относительно простым типом источника магнитного поля, чтобы лучше адаптироваться к кровеносным сосудам, мочевыделительной системе и другим анатомическим структурам человека, и в конечном итоге для отделения магнитных мишеней в сложной и неустойчивой окружающей среде. Материал высокоэффективного магнитопроницаемого конца включает, но без ограничения, чистое железо, низкоуглеродистую сталь, феррокремниевый сплав, ферроалюминиевый сплав, сендаст, ферроникелевый сплав, железо-кобальтовый сплав, мягкий магнитный феррит, аморфный мягкий магнитный сплав, ультракристаллический мягкий магнитный сплав и другие материалы. Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятку применяют для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа.

В одном варианте осуществления форма магнитного конца может быть выполнена в виде столбчатой формы. Более того, форма поперечного сечения магнитного конца в виде столбчатой формы включает, но без ограничения, круглую форму, овальную форму, многоугольную форму, радиальную форму, крестообразную форму, I-форму, форму лепестка, кольцевую форму, U-форму, пористую форму, спиральную форму, торсионную форму, винтовую форму, скрученную форму и другие формы. Форма магнитного конца может быть выполнена в виде сетчатой формы. Кроме того, сетчатый магнитный конец может быть сплетен из одно- или многонитевых магнитных или магнитопроницаемых материалов, а его формой может быть плетеная сетчатая форма, винтовая сетчатая форма, сетчатая форма из завязанного узлами троса, полая сеть, радиальная сетчатая форма, сходящаяся сетчатая форма, сетчатая форма с асимметричным поперечным сечением, открытая сетчатая форма, миниатюрная сетчатая форма, сетчатая форма спирального типа, бочонкообразная сетчатая форма, веретенообразная сетчатая форма, зонтикообразная сетчатая форма, каплеобразная сетчатая форма, воронкообразная сетчатая форма, метлообразная сетчатая форма, беспорядочно запутанная сетчатая форма. Кроме того, проволочная поверхность или плетеная сетчатая поверхность сетчатого магнитного конца может быть покрыта биосовместимым материалом, таким как тефлон, парилен, полиуретан, термопластический полиуретан. Более того, поверхность сетчатого магнитного конца может быть покрыта магнитным веществом или материалом, имеющим высокую магнитную проницаемость (μ>1). Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятку применяют для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа.

В одном варианте осуществления магнитный конец представляет собой магнитный компонент, при этом магнитный компонент может состоять из источника магнитного поля и высокоэффективного магнитопроницаемого конца. Кроме того, в магнитном компоненте источник магнитного поля соединен с высокоэффективным магнитопроницаемым концом аксиально вдоль оси соединительного стержня, или источник магнитного поля покрыт высокоэффективным магнитопроницаемым концом. Более того, происходит относительное движение между источником магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом. В случае, когда происходит некоторое относительное движение между источником магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом, с источником магнитного поля соединен осевой жесткий шток или жесткая трубка, при этом жесткий шток или жесткая трубка проходит через просвет соединительного стержня, а другой конец закреплен на управляющем штоке толкателя рукоятки, относительное расстояние между источником магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом может изменяться за счет толкания управляющего штока толкателя с тем, чтобы регулировать интенсивность магнитного поля на высокоэффективном магнитопроницаемом конце. После того, как инструмент для отделения магнитных мишеней, предоставленный в изобретении, собирает, поглощает и удаляет магнитные мишени, функция может состоять в выполнении быстрого удаления магнитных мишеней из инструмента для того, чтобы подготовить инструмент для повторного введения в организм человека. Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятку применяют для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа. Кроме того, рукоятка снабжена управляющим штоком толкателя, который соединен с источником магнитного поля на магнитном конце через осевой жесткий шток или жесткую трубку. Кроме того, жесткий шток или жесткая трубка проходит через просвет соединительного стержня и скользяще располагается в соединительном стержне; относительное расстояние между источником магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом может изменяться за счет толкания и вытягивания управляющего штока толкателя для того, чтобы изменить поглощающую силу магнитного конца на магнитную мишень, обеспечивая возможность быстрого отделения магнитных мишеней от поверхности магнитного конца in vitro, облегчая тем самым повторное введение инструмента в организм человека для сбора, поглощения и удаления магнитных мишеней.

В качестве альтернативы, инструмент для отделения магнитных мишеней содержит магнитный конец, а магнитный конец содержит стальную проволоку или струну для приведения магнитного конца в изгиб. Кроме того, необязательно имеется один или два или более кусков стальной проволоки или струны. Стальная проволока или струна находится внутри магнитного конца на одном конце стальной проволоки или струны, проходит через просвет соединительного стержня и закреплена на валу регулировки угла части рукоятки на другом конце стальной проволоки или струны, так чтобы за счет манипулирования валом регулировки угла можно было управлять изгибом магнитного конца под углом от осевого направления соединительного стержня. Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятку применяют для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа. Кроме того, рукоятка снабжена валом регулировки угла, при этом вал регулировки угла тянет магнитный конец посредством одного или двух или более кусков стальной проволоки или струны, прохоящей через соединительный стержень, так что магнитный конец может сгибаться под углом от осевого направления соединительного стержня с адаптацией к цели для отделения магнитных мишеней от различных полостей организма в сложных условиях.

В качестве альтернативы, инструмент для отделения магнитных мишеней содержит магнитный конец, при этом магнитный конец интегрирован с модулем получения изображений. Кроме того, модуль получения изображений содержит линзу и CCD, или содержит линзу и CMOS, или содержит линзу и волокно для передачи изображений, или содержит только волокно для передачи изображений. Предпочтительно, модуль получения изображений состоит из линзы и CMOS. Кроме того, магнитный конец с модулем получения изображений содержит стальную проволоку или струну для приведения магнитного конца в изгиб, при этом стальная проволока или струна закреплена внутри магнитного конца на одном конце стальной проволоки или струны, проходит через просвет соединительного стержня и закреплена на валу регулировки угла части рукоятки на другом конце стальной проволоки или струны; за счет манипулирования валом регулировки угла можно управлять изгибом магнитного конца под углом от осевого направления соединительного стержня. Рукоятка соединена с магнитным концом посредством соединительного стержня, при этом рукоятку применяют для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа. Кроме того, рукоятка снабжена валом регулировки угла, при этом вал регулировки угла тянет магнитный конец посредством одного или двух или более кусков стальной проволоки или струны, проходящей через соединительный стержень, так что магнитный конец может сгибаться под углом от осевого направления соединительного стержня с адаптацией к цели для отделения магнитных мишеней от различных полостей организма в сложных условиях. Кроме того, рукоятка снабжена интерфейсом для передачи сигнала видеоизображения для соединения внешнего устройства видео отображения для того, чтобы облегчить мониторинг области операции и процесс регистрации. Внешнее устройство видео отображения относится к предшествующему уровню техники и не включено в содержание настоящего изобретения, и, таким образом, его детали в данном документе не описаны.

В настоящем изобретении соединяющее взаимное расположение между магнитным концом и соединительным стержнем состоит в том, что магнитный конец вставлен на дистальном конце соединительного стержня, или соединительный стержень проходит через магнитный конец, или соединительный стержень и магнитный конец связаны путем соединения, или соединительный стержень и магнитный конец соединены за счет покрытия одинаковым материалом, или соединительный стержень и магнитный конец соединены путем металлического обжатия, или соединительный стержень и магнитный конец соединены с помощью быстроразъемного механизма, при этом быстроразъемный механизм включает, без ограничения, винтовую резьбу, конус Люэра, защелкивающееся соединение, винтовой зажим, гнездовой компонент, вставной компонент, магнитный компонент, компонент для посадки с натягом и так далее, который может обеспечивать быстрое соединение.

Способ применения инструмента для отделения магнитных мишеней согласно настоящему изобретению состоит в следующем: 1) во-первых, камни в организме дробят посредством традиционной литотрипсии; 2) функциональные материалы с магнитными свойствами (например, без ограничения, наночастицы настоящего изобретения) вводят инъекционно через рабочий канал эндоскопа в область, содержащую раздробленные камни; 3) магнитное функциональное вещество физически или химически взаимодействует с поверхностью камней и обволакивает поверхность камней, чтобы, в результате, намагнитить камни; 4) инструмент для отделения магнитных мишеней вводят для сбора намагниченных камней вместе в переднем конце инструмента за счет магнитного поля магнитного конца, и в итоге собранные камни вместе с инструментом удаляют из организма с выполнением цели сбора камней в бесконтактном режиме и массового удаления камней с большой эффективностью.

В четвертом аспекте изобретения предоставлено использование наночастиц настоящего изобретения при производстве изделия, в котором наночастицы получают в виде раствора или порошка.

Изобретение предоставляет новый способ получения для синтеза гидрофильных, гидрофобных, термочувствительных и чувствительных к рН, а также фоточувствительных магнитных наночастиц, который обладает преимуществами простого процесса получения, хорошей воспроизводимости и удобного применения. За счет гидрофобного взаимодействия между полученными гидрофобными наночастицами и камнями, взаимодействия с образованием химической связи между гидрофильными наночастицами и камнями и полимеризации фоточувствительных наночастиц под действием освещения происходит обволакивание камней; и термочувствительные и чувствительные к рН наночастицы могут обволакивать камни за счет действия физического обволакивания в мочеточнике; тем самым, мелкие камни, оставшиеся в организме, можно быстро удалять из организма без повреждения под действием внешне прикладываемого магнитного поля, то есть камни можно вытягивать и двигать без повреждения стенки мочеточника, и между тем можно размещать удобным образом без минимального сдвига.

Настоящее изобретение дополнительно описано со ссылкой на сопровождающие чертежи.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

Фиг. 1 показывает изображения, полученные на просвечивающем электронном микроскопе (TEM), и диаграммы распределения частиц по размерам в условиях динамического рассеяния света для ядер с различной морфологией, полученных в Примере 1 настоящего изобретения; вверху, слева: сферическая форма; в середине: столбчатая форма; справа: ромбовидная форма; внизу, распределение частиц по размерам.

Фиг. 2 показывает диаграмму распределения частиц по размерам в условиях динамического рассеяния света для наночастиц, модифицированных мономером, полученных в Примере 4 настоящего изобретения; и изображения TEM-наночастиц, модифицированных мономером, полученных в Примере 3 настоящего изобретения; слева: диаграмма распределения частиц по размерам; справа: диаграмма TEM.

Фиг. 3 показывает кривые гистерезиса для ядер наночастиц, модифицированных мономером, с различными отношениями Fe³⁺/Fe²⁺ при синтезе наночастиц, полученных в Примере 3 настоящего изобретения.

Фиг. 4 показывает графики отделения камней для ядер наночастиц, модифицированных фоточувствительным мономером, полученных в Примере 4 настоящего изобретения, и графики эффективности отделения для ядер наночастиц, синтезированных при различных отношениях Fe³⁺/Fe²⁺ и модифицированных функциональным мономером.

Фиг. 5 показывает график биосовместимости с клетками 293t для функциональных магнитных наночастиц, полученных в Примере 4 настоящего изобретения.

Фиг. 6 показывает график отделения камня in vitro с помощью наночастиц, полученных в Примере 6 настоящего изобретения.

Фиг. 7 показывает график оценки безопасности в организме животных для наночастиц настоящего изобретения.

Фиг.8 демонстрирует общее схематичное изображение инструмента для отделения магнитных мишеней в настоящем изобретении.

Фиг. 9 демонстрирует схематичный вид рукоятки инструмента для отделения магнитных мишеней в настоящем изобретении.

Фиг. 10 демонстрирует схематичный вид инструмента для отделения магнитных мишеней с источником питания переменного тока согласно настоящему изобретению.

Фиг. 11 демонстрирует схематичный вид внутренней конструкции инструмента для отделения магнитных мишеней с использованием электромагнита в качестве источника магнитного поля согласно настоящему изобретению.

Фиг. 12 демонстрирует схематичный вид инструмента для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения, в котором в качестве источника магнитного поля используется электромагнит и секция магнитопроницаемого материала на дистальном конце.

Фиг. 13 демонстрирует схематичный вид инструмента для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения, в котором в качестве источника магнитного поля используется постоянный магнит и секция магнитопроницаемого материала на дистальном конце.

Фиг.14 демонстрирует схематичный вид инструмента для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения, в котором в качестве источника магнитного поля используется постоянный магнит без секции магнитопроницаемого материала на дистальном конце.

Фиг. 15 демонстрирует изображение принципа взаимодействия между магнитными частицами и камнями.

Фиг. 16 демонстрирует перемешивание реакционной системы на стадиях 2-4 способа получения наночастиц настоящего изобретения, в котором используется магнитная мешалка при скорости 100-1000 об/мин, предпочтительно 500-700 об/мин.

Фиг.17 демонстрирует стадии 1-4 способа получения наночастиц согласно настоящему изобретению, в котором водный раствор аммиака и жидкий мономер добавляют по каплям непрерывно и равномерно с помощью электронного насоса со скоростью 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту.

Фиг. 18 демонстрирует общий схематичный вид иллюстративного инструмента для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения.

Фиг. 19A демонстрирует схематичный вид одного соединительного стержневого материала.

Фиг. 19B демонстрирует схематичный вид другого соединительного стержневого материала.

Фиг. 19C демонстрирует схематичный вид еще одного соединительного стержневого материала.

Фиг. 19D демонстрирует схематичный вид еще одного соединительного стержневого материала.

Фиг. 19E демонстрирует схематичный вид еще одного соединительного стержневого материала.

Фиг. 20 демонстрирует схематичный вид одного магнитного конца.

Фиг. 21 демонстрирует схематичный вид рукоятки инструмента для отделения магнитных мишеней, в котором магнитным концом является электромагнит.

Фиг. 22 демонстрирует схематичный вид другого магнитного конца.

Фиг. 23 демонстрирует схематичный вид формы поперечного сечения столбчатого магнитного конца.

Фиг. 24 демонстрирует схематичный вид формы сетки сетчатого магнитного конца.

Фиг. 25 демонстрирует схематичный вид формы поперечного сечения еще одного иллюстративного инструмента для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения.

Фиг. 26A и Фиг. 26B показывают схематичные изображения формы поперечного сечения еще одного иллюстративного инструмента для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения.

Фиг. 27 демонстрирует общее и частичное схематичные изображения инструмента для отделения магнитных мишеней, интегрированного с модулем получения изображений.

Фиг. 28 демонстрирует общий схематичный вид инструмента для отделения магнитных мишеней с соединительным механизмом.

Фиг. 29 демонстрирует схематичный вид быстроразъемного механизма.

КОНКРЕТНЫЕ МОДЕЛИ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано ниже со ссылкой на сопровождающие чертежи и конкретные примеры. Необходимо понимать, что следующие примеры использованы только для иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема правовых притязаний настоящего изобретения.

Согласно первому аспекту настоящего изобретения, предоставлен магнитный наноматериал, способный к безопасному и эффективному удалению камней в мочевыделительной системе. Настоящее изобретение предоставляет функциональную магнитную наночастицу, содержащую: гидрофильные, гидрофобные, фоточувствительные, термочувствительные, чувствительные к рН магнитные наночастицы, которые могут иметь сферическую, цилиндрическую и т.п. морфологию, структура которых может представлять собой структуру типа ядро-оболочка, состоящую из магнитного ядра и мономерного модификатора, таких как гидрофильный, гидрофобный, термочувствительный, чувствительный к рН или фоточувствительный модификаторы поверхности, а также малого количества инициатора; в которой гидрофильный модификатор поверхности образует гидрофильную оболочку посредством полимеризации для окружения ядра магнитной наночастицы, включающую гидрофильные вещества с положительными зарядами, отрицательными зарядами и электронейтральными; гидрофобную модификацию поверхности проводят слаборастворимым в воде полимером или органическим веществом; другие функциональные вещества, такие как фоточувствительные, термочувствительные и чувствительные к рН мономерные модификаторы, могут быть полимеризованы посредством сшивающего агента и внедрены в гидрофобную оболочку, или эти мономерные модификаторы могут быть локально и непосредственно присоединены к поверхности ядра посредством инициатора и/или сшивающего агента.

Среди различных видов восприимчивых магнитных наночастиц, таких как гидрофильные, гидрофобные, термочувствительные, чувствительные к рН и фоточувствительные магнитные наночастицы, вещества для синтеза ядра магнитных наночастиц содержат соединения Fe³⁺, Fe²⁺ и Mn²⁺, Ni²⁺, а также элементы металлов, таких как железо (Fe), никель (Ni), медь (Cu), кобальт (Co), платина (Pt), золото (Au), европий (Eu), гадолиний (Gd), диспрозий (Dy), тербий (Tb) или композиты и оксиды металлов, такие как Fe₃O₄ или MnFe₂O₄, предпочтительно, железа, марганца или их соединений; также предпочтительно, могут применяться любой один из них или любая комбинация двух или более из них; и ядро имеет размер 2-50 нм.

Способ получения ядра магнитной наночастицы включает методы соосаждения, эмульсионные методы, окислительно-восстановительные реакции или методы с использованием высоких температур и высоких давлений. Массовая процентная доля ядра магнитной наночастицы составляет от 30% до 95% относительно общей массы функциональной магнитной наночастицы, принимая синтез Fe₃O₄ в качестве примера, отношение Fe³⁺ к Fe²⁺ составляет от 15% до 85%, предпочтительно, от 1:2,5 до 1,5:1 для Fe³⁺ и Fe²⁺.

Поверхность магнитной наночастицы может подвергаться функциональной модификации, такой как гидрофильная модификация, гидрофобная модификация и модификация с использованием фоточувствительных, термочувствительных и чувствительных к рН веществ.

Согласно первому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена гидрофильно модифицированная функциональная частица, при этом размер ядра составляет 2-50 нм, магнитное наноядро имеет массу, составляющую 30-95% относительно целой наночастицы; гидрофильный модификатор поверхности представляет собой поликатионный или анионный полимер, такой как акриловая кислота, метакриловая кислота и изобутилакриламид и т.д., массовая процентная доля которого составляет 2-8% относительно всей гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота или т.п., затем полимер на основе акриловой кислоты, метакриловой кислоты и изобутилакриламида или т.п. модифицируют на поверхности частицы с использованием сшивающего агента посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); форма частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительными являются сферические частицы. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.

Согласно второму варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена гидрофобно модифицированная функциональная частица, в которой ядро имеет размер, равный 2-50 нм, магнитное наноядро составляет 30-95% по массе относительно целой наночастицы; гидрофобный модификатор поверхности представляет собой нерастворимый в воде мономер, такой как олефины, например, полистирол и т.п., массовая процентная доля которых составляет 2-8% по массе относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, а затем гидрофобный полимер на основе стиролов модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); морфология частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.

Согласно третьему варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена фоточувствительная функциональная частица с модифицированной поверхностью, при этом ядро имеет размер, равный 2-50 нм, и магнитное ядро составляет 30-95% по массе относительно целой наночастицы; фоточувствительный модификатор выбирают из группы, состоящей из азосоединений и хинолинов, также бензофенонов (PVBP), и т.д., массовая процентная доля которых составляет 2-8% относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, и затем фоточувствительный полимер на основе бензофенона (PVBP) и т.п. модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); морфология частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.

Согласно четвертому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена термочувствительная функциональная частица с модифицированной поверхностью, в которой размер ядра составляет 2-50 нм, и магнитное наноядро составляет 30-95% по массе относительно целой наночастицы; термочувствительный модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из амфифильных полимеров с амидными связями, таких как полиакриламид, поли-N-замещенный изопропилакриламид, и т.д., массовая процентная доля которых составляет 2-8% относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, и затем термочувствительный полимер, такой как поли-N-замещенный изопропилакриламид, модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, сборочная полимеризация с открытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); форма частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.

Согласно пятому варианту осуществления настоящего изобретения, предоставлена чувствительная к рН функциональная частица с модифицированной поверхностью, где ядро имеет диаметр, равный от 2 до 50 нм, магнитное наноядро составляет от 30 до 95% по массе относительно целой наночастицы; чувствительный к рН модификатор поверхности выбирают из группы, состоящей из полимеров с карбоксильными группами и группами солей четвертичного аммония, таких как полиакриловая кислота, диметиламиноэтиловый сложный эфир и диметиламинопропилметакрилат и т.д., массовая процентная доля которых составляет 2-8% относительно целой гидрофобной магнитной наночастицы. Магнитное ядро частицы присоединяют к его поверхности с использованием инициатора, такого как 3-хлорпропионовая кислота, и затем чувствительный к рН полимер на основе диметиламиноэтилметакрилата и диметиламинопропилметакрилата или т.п. модифицируют на поверхности частицы сшивающим агентом посредством химической реакции, такой как радикальная полимеризация, полимеризация с раскрытием кольца и радикальная полимеризация с переносом атомов (ATRP); форма частицы может быть сферической, цилиндрической и слоистой, предпочтительной является сферическая частица. Сшивающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) и т.п.

В указанные выше варианты осуществления настоящего изобретения дополнительно включены инициатор и/или сшивающий агент. Инициатор включает термические инициаторы, например, персульфат калия, персульфат аммония и инициаторы азо-типа; сшивающий агент включает 3-(метакрилоилокси) пропилтриэтоксисилан (MPS), дивинилбензол и диизоцианат или N,N-метиленбисакриламид (MBA) с молекулярной массой 100000, и олеиновую кислоту и т.д.

Согласно второму аспекту настоящего изобретения, предоставлен способ получения наночастицы. Способ получения в целом включает две основные стадии: синтез ядра магнитной наночастицы и различные модификации поверхности на основе ядра магнитной наночастицы (гидрофильная, гидрофобная и термочувствительная, фоточувствительная и чувствительная к рН модификация). Беря в качестве примера получение магнитных Fe₃O₄-наночастиц, соответственно, описаны подробно две стадии способа получения.

1) Получение магнитного ядра наночастицы из Fe₃O₄

FeCl₃⋅6H₂O и FeCl₂⋅4H₂O при определенном молярном отношении (молярное отношение FeCl₃⋅6H₂O и FeCl₂⋅4H₂O составляет от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1) растворяют в 100 мл воды, подают к ним газообразный азот для вытеснения кислорода из раствора, добавляют водный раствор аммиака при комнатной температуре, равной 20-30°C, для регулирования значения pH 8-12, предпочтительно 10, и поддерживают перемешивание и реакцию в течение 20-40 минут; затем на водяной бане с температурой 50-100°C, предпочтительно 70°C, реакцию проводят в течение 20-40 минут, и затем Fe₃O₄-наночастицы получают разделением с использованием магнита и сушкой. Существуют различные виды способов получения, такие как метод соосаждения, метод термического разложения, метод гидротермального синтеза, микроэмульсионный метод (метод обращенных мицелл) и т.п.

2) Модификация поверхности синтезированного Fe₃O₄-ядра наночастицы

2.1) Гидрофобная модификация поверхности синтезированного Fe₃O₄-ядра наночастицы

Fe₃O₄-ядро наночастицы, полученное на стадии 1), диспергируют в водном растворе, добавляют к нему инициатор, 3-хлорпропионовую кислоту и предварительно обрабатывают в течение 12 часов, затем добавляют раствор гидрофобного модифицирующего поверхность мономера полистирола и активного инициатора CuCl и 4,4'-динонил-2,2-дипиридина (молярное отношение раствора частиц железа и раствора реакции равно 1:1) в ксилоле, и в смесевом растворе реакцию проводят при непрерывном перемешивании при 130°C в течение 15-30 часов, предпочтительно 24 часов; полученные в результате наночастицы собирают с использованием магнита и промывают повторно толуолом с получением магнитных наночастиц оксида железа, окруженных гидрофобным полистиролом.

В данном случае 3-хлорпропионовую кислоту используют в качестве инициатора, а CuCl и 4,4'-динонил-2,2-бипиридин используют в качестве другого инициатора. Кроме того, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, время реакции предпочтительно составляет от 18 до 30 часов, предпочтительно 24 часов. Кроме того, согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, растворителем является толуол или ксилол в количестве от 1/2 до 1 объема мономера, массовое отношение магнитных наночастиц с модифицированной полистиролом поверхностью, инициатора и мономера составляет 95:0,5:4,5.

2.2) Гидрофильная модификация поверхности синтезированного Fe₃O₄-ядра наночастицы

Fe₃O₄-ядро наночастицы, полученное на описанной выше стадии 1), растворяют и диспергируют в ксилоле, к нему добавляют силановый связывающий агент (отношения добавления Fe₃O₄-наночастиц и силанового связывающего агента составляет 95:5), и реакцию проводят при 80°C в защитной атмосфере азота в течение 2-5 часов, предпочтительно 3 часов; затем промывают спиртовым растворителем (предпочтительно, абсолютным этанолом) и сушат в течение 12 ч, диспергируют в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавляют персульфат калия; реакцию проводят в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, затем добавляют акриловую кислоту и реакцию проводят непрерывно при 40-80°C в течение 1 часа, предпочтительно, реакцию проводят при температуре реакции, равной 70°C; разделяют магнитом, промывают и сушат с получением модифицированных полиакриловой кислотой, гидрофильных магнитных наночастиц с модифицированной поверхностью.

В данном случае силановый связывающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), в количестве, в 8-16 раз превышающем массу акриловой кислоты; растворителем является бензол или 2-толуол; персульфат калия применяют в качестве инициатора; время реакции предпочтительно составляет от 20 минут до 80 минут. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, массовое отношение магнитных Fe₃O₄-наночастиц с модифицированной поверхностью, персульфата калия и мономера акриловой кислоты составляет 25-100:1:100.

Кроме того, спиртовым растворителем в данном случае является метанол, этанол или бутанол, предпочтительно этанол, температура реакции составляет предпочтительно от 100°C до 150°C, время реакции составляет предпочтительно от 18 часов до 24 часов, а массовое отношение магнитных наночастиц, модифицированных фоточувствительным мономером, сульфата калия и винилбензофенонового мономера составляет 25-100:1:100.

2.3) Функциональная модификация поверхности синтезированного Fe₃O₄-ядра наночастицы

Fe₃O₄-ядро наночастицы, полученное на описанной выше стадии 1), растворяют и диспергируют в ксилоле, к нему добавляют силановый связывающий агент (отношение добавления Fe₃O₄-наночастиц и силанового связывающего агента составляет 95:5), реакцию проводят в защитной атмосфере азота при 80°C в течение 2-5 часов, предпочтительно 3 часов, затем промывают спиртовым растворителем (предпочтительно абсолютным этанолом) и сушат в течение 12 часов, диспергируют в водном растворе в условиях воздействия ультразвука, добавляют персульфат калия; реакцию проводят в защитной атмосфере азота при 40-80°C в течение 10 минут, затем добавляют фоточувствительный мономер винилбензофенона, или термочувствительный мономер N-замещенного изопропилакриламида, или чувствительный к рН мономер диметиламиноэтилметакрилата, реакцию проводят при 40-80°C C в течение 1 часа, предпочтительно реакцию проводят при температуре реакции, равной 70°C; отделяют магнитом, промывают и сушат с получением магнитных наночастиц с фоточувствительной, термочувствительной или чувствительной к рН модификации поверхности, соответственно.

Кроме того, функционально модифицированные наночастицы в этом случае могут также быть получены перекрестной реакцией для стадий 2.1 и 2.2) и стадии 3) после повторной модификации поверхности наночастицы на стадиях 2.1 и 2.2). А именно, после модификации 3-хлорпропионовой кислотой на стадии 2.1 (или модификации силановым связывающим агентом на стадии 2.2), гидрофобный мономер стирола (или гидрофильный мономер акриловой кислоты) и функциональный мономер, такой как винилбензофенон, N-замещенный изопропилакриламид или диметиламиноэтилметакрилат и т.п. добавляют в одно и то же время, и реакцию проводят при 40-80°C в течение 1 часа, предпочтительно реакцию проводят при температуре реакции, равной 70°C; отделяют магнитом, промывают и сушат с получением магнитных наночастиц с фоточувствительной, термочувствительной или чувствительной к рН модификацией поверхности. Со-реакция будет приводить к co-модифицированным функциональным наночастицам, соответствующим полистиролу (или полиакриловой кислоте) и функциональному мономеру.

В этом случае силановый связывающий агент представляет собой 3-(метакрилоилокси)пропилтриэтоксисилан (MPS), в количестве от 8 до 16 раз превышающем массу акриловой кислоты; растворителем является бензол или 2-толуол, в количестве от 8 до 16 раз превышающем массу акриловой кислоты; персульфат калия применяют в качестве инициатора; время реакции составляет предпочтительно от 20 минут до 80 минут. Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, массовое отношение магнитных Fe₃O₄-наночастиц с модифицированной поверхностью, персульфата калия и мономера акриловой кислоты составляет 25-100:1:100.

Кроме того, спиртовым растворителем в этом случае является метанол, этанол или бутанол, предпочтительно этанол, температура реакции составляет предпочтительно от 100°C до 150°C, и время реакции составляет предпочтительно от 18 часов до 24 часов. Массовое отношение магнитных наночастиц, модифицированных функциональным мономером, персульфата калия и функционального мономера составляет 25-100:1:100.

В способе получения нано-оксида железа (на стадии 1), Fe₃O₄-наночастицы представляют собой наноразмерные частицы оксида железа (II)-(III) (Fe₃O₄), MnFe₂O₄, наноразмерные частицы оксида железа (III) (γ-Fe₂O₃) или другие наноразмерные ферритовые частицы, водный раствор аммиака применяют в качестве катализатора, pH реакции предпочтительно составляет от 9 до 10, время реакции составляет предпочтительно от 20 до 30 минут, температура реакции находится между 50-100°C, предпочтительно 70-80°C, предпочтительное отношение Fe³⁺:Fe²⁺ составляет от 15% до 85%, предпочтительно от 1,5:1 до 1:2,5.

Кроме того, в описанном выше способе получения наноразмерного оксида железа (т.е., стадия 1)), ядро наночастицы представляет собой наноразмерные частицы оксида железа (II)-(III) (Fe₃O₄). Специалисты в данной области смогут понять, что возможно также применять MnFe₂O₄, наноразмерные частицы оксида железа (III) (γ-Fe₂O₃) или другие наноразмерные ферритовые частицы. Водный раствор аммиака применяют в качестве катализатора, pH реакции предпочтительно составляет от 9 до 10, время реакции составляет предпочтительно 20-30 минут, температура реакции находится между 50-100°C, предпочтительно 70-80°C. Предпочтительное отношение Fe³⁺:Fe²⁺ равно от 15% до 85%, предпочтительно от 1:2,5 до 1,5:1.

Кроме того, в указанных выше вариантах осуществления настоящего изобретения перемешивание в описанной выше системе реакции проводят магнитной мешалкой при скорости 100-1000 оборотов/минуту, предпочтительно 500-700 оборотов/минуту.

Кроме того, в указанных выше вариантах осуществления настоящего изобретения водный раствор аммиака и жидкий мономер добавляют по каплям непрерывно и равномерно электронным насосом со скоростью 20-100 капель/минуту, предпочтительно 40-60 капель/минуту. Посредством применения электронного насоса для непрерывного и равномерного покапельного добавления можно легко достичь крупномасштабного производства, а диспергируемость и однородность наночастиц можно легко контролировать.

Согласно третьему аспекту настоящего изобретения, предоставлен инструмент для отделения магнитных мишеней, чтобы способствовать удалению камней из мочевыделительной системы. Инструмент для отделения магнитных мишеней содержит рукоятку 1, гибкий стержень 2, источник магнитного поля 3 и необязательную секцию магнитопроницаемого вещества 4 (в настоящем изобретении сторону рукоятки определяют как проксимальный конец инструмента, а конец источника магнитного поля определяют как дистальный конец). Когда в качестве источника магнитного поля 3 выбирают электромагнит, выключатель 11 может быть встроен в рукоятку 1, а источник питания магнитного поля может быть выбран из батареи постоянного тока, и батарейный отсек 12a и крышку батарейного отсека 13a обеспечивают соответственно; когда в качестве источника питания магнитного поля выбирают питание переменным током, вилку переменного тока 12b обеспечивают на рукоятке, соответственно. Когда источником магнитного поля является электромагнит, источник магнитного поля 3 состоит из электромагнитного сердечника 32a и катушки соленоида 33a, и снаружи обеспечивают инкапсулирующую мембрану источника магнитного поля 31a, изготовленную из биосовместимого вещества; когда источником магнитного поля 3 является постоянный магнит, источник магнитного поля 3 состоит из постоянного магнита 32b и инкапсулирующей мембраны источника магнитного поля 31b на его поверхности; чтобы обеспечить применимость настоящего изобретения в организме человека, секция магнитопроницаемого вещества 4 может быть необязательно расположена на дистальном конце источника магнитного поля 3, то есть когда электромагнит применяют в качестве источника магнитного поля, секция магнитопроницаемого вещества 4a может быть необязательно расположена на дистальном конце электромагнита 3a, и секция магнитопроницаемого вещества составлена из вещества 42a с высокой магнитопроницаемостью и инкапсулирующей мембраны магнитопроницаемого вещества 41a, в которой магнитопроницаемое вещество с высокой проницаемостью 42a может быть изготовлено из магнитопроницаемого вещества на основе железа, предпочтительно чистого железа, и инкапсулирующая мембрана магнитопроницаемого вещества 41a и инкапсулирующая мембрана источника магнитного поля 31a могут быть изготовлены из одинакового материала; когда в качестве источника магнитного поля выбирают постоянный магнит, секция магнитопроницаемого вещества 4b может также быть расположена на дистальном конце постоянного магнита 3b, составлена из вещества 42b с высокой проницаемостью и инкапсулирующей мембраны магнитопроницаемого вещества 41b, и инкапсулирующая мембрана магнитопроницаемого вещества 41b и инкапсулирующая мембрана источника магнитного поля 31b могут быть изготовлены из одинакового материала; когда нет необходимости располагать секцию магнитопроницаемого вещества на дистальном конце источника магнитного поля, система настоящего изобретения состоит из рукоятки 1, гибкого стержня 2 и источника магнитного поля 3; например, когда в качестве источника магнитного поля выбирают постоянный магнит, источник магнитного поля на дистальном конце может состоять из постоянного магнита 32c и расположенной снаружи инкапсулирующей мембраны источника магнитного поля 31c; в указанном выше варианте осуществления гибкий стержень 2 может быть изготовлен из полимерного материала, такого как PU, TPU, PE, PVC, NYLON, PEBAX и силоксановый каучук, а также из модифицированных материалов на основе приведенных выше материалов, и инкапсулирующие мембраны источника магнитного поля 31a, 31b и 31c, а также инкапсулирующие мембраны магнитопроницаемых веществ 41a и 41b все изготавливают из того же материала, что и гибкие стержни.

Кроме того, настоящее изобретение предоставляет изделие, содержащее магнитную наночастицу, в котором магнитную наночастицу дополнительно обрабатывают для образования раствора для удаления камней (используя физиологический раствор, буфер в качестве растворителя) или порошок для удаления камней, предпочтительно раствор для удаления камней, который применяют в качестве медицинского клинического изделия.

Главный принцип работы высокоэффективной системы для удаления камня из мочевыделительной системы, которая состоит из функциональной магнитной наночастицы и стержня с магнитным зондом, как показано, достигается посредством следующих стадий: 1) измельчение камней in vivo; 2) инъекционное введение функциональных магнитных наночастиц; 3) взаимодействие между функциональными магнитными наночастицами и камнями; 4) окружение камней функциональными магнитными наночастицами; 5) физическая или химическая сшивка магнитных наночастиц на поверхности камней; 6) удаление намагниченных камней под контролем внешнего магнитного поля. Камни окружаются и намагничиваются магнитными наночастицами посредством физической адсорбции, химического связывания и т.п. Физическая адсорбция в основном относится к притяжению, создаваемому силами Ван-дер-Ваальса и гидрофобным взаимодействием в интервале действия между гидрофобными магнитными частицами и частицами и между частицами и камнями, таким образом, что на поверхности камней адсорбируются и ее окружают магнитные частицы; химическое связывание в основном относится к взаимодействию между гидрофильными магнитными наночастицами и частицами и между частицами и камнями, главным образом, через образование химических связей (химических связей, таких как водородные связи, ковалентные связи, и т.д., между карбоксилом на поверхности частиц и камнями), чтобы таким образом поверхность камней окружалась магнитными частицами; химическое связывание включает: функциональные магнитные наночастицы (такие как фоточувствительные, термочувствительные наночастицы и т.д.) сначала действует на камни через физическую адсорбцию, а затем дополнительное усиление взаимодействия между частицами и частицами и между частицами и камнями происходит посредством фоточувствительной сшивки, термочувствительного физического переплетения (сшивки) и т.п. для окружения камней. Принцип описанного выше взаимодействия показан на Фиг. 15.

Следующее представляет собой подробные примеры структуры, получения и применения магнитных наночастиц настоящего изобретения.

Пример 1: Получение магнитного ядра наночастицы

Получение Fe₃O₄ с размером 10 нм методом соосаждения

3,05 г FeCl₃•6H₂O и 2,08 г FeCl₂•4H₂O (молярное отношение 1:1) растворяли в 50 мл деионизированной воды в трехгорлой колбе. Газообразный азот применяли в течение всего эксперимента. Водный раствор аммиака добавляли по каплям с помощью шприца и интенсивно перемешивали при комнатной температуре для регуляции pH до 9, раствор постепенно менял окраску от желтой до коричневой и окончательно черной, и реакцию проводили в течение 20 минут. После реакции раствор помещали в водяную баню с температурой 70°C и инкубировали в течение 20 минут, интенсивно перемешивая, чтобы удалить избыточный аммиак. Трехгорлую колбу вынимали и давали ей охладиться до комнатной температуры при интенсивном перемешивании. Суспензию синтезированных магнитных частиц Fe₃O₄ выливали в центрифужную пробирку с объемом 50 мл, для притяжения магнитных частиц применяли мощный магнит, жидкие отходы отбрасывали, добавляли деионизированную воду, магнитные частицы ресуспендировали в условиях воздействия ультразвуком, чтобы таким образом вымыть избыточный аммиак, до нейтрального pH. Собранные магнитные частицы помещали в печь при 65°C для сушки и обезвоживания. Синтезированные магнитные частицы взвешивали, и из 1,0 мл суспензии с 0,02 мг/мл магнитных частиц готовили образец для измерения размера частиц. К 1,0 мл суспензии с 0,2 мг/мл магнитных частиц добавляли по каплям всего 1,5 мл 0,02 M раствора олеата натрия, реакцию проводили при 70°C в атмосфере азота и при интенсивном перемешивании в течение 30 минут, а затем охлаждали до комнатной температуры. Избыточный олеат натрия удаляли диализом, используя 12 кДа мембрану для диализа. Таким образом, готовили образец 1,0 мл раствора инкапсулированного в олеате натрия Fe₃O₄ с 0,02 мг/мл, и в нем измеряли размер частиц.

Получение ядра магнитной наночастицы из Fe₃O₄

2.1 Метод термического разложения

2.1.1 Синтез затравочных зерен Fe₃O₄ с размером 4 нм:

5 ммоль триацетилацетоната железа, 5 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана, 3 ммоль олеиновой кислоты, 1 ммоль олеиламина растворяли в 20 мл дифенилового эфира и с помощью магнитной мешалки перемешивали в атмосфере азота. Указанную выше смесь перемешивали при 200°C в течение 30 минут и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 30 минут при 265°C в защитной атмосфере газообразного азота. Нагрев останавливали, и темно-коричневую жидкую смесь, полученную в результате реакции, охлаждали до комнатной температуры; в атмосферных условиях добавляли 400 мл этанола, и полученное в результате вещество черного цвета отделяли посредством сверхскоростного центрифугирования. Продукт черного цвета, полученный центрифугированием, перерастворяли в в н-гексане, содержащем 50 мкл олеиновой кислоты и 50 мкл олеиламина, центрифугировали при 600 об/мин в течение 10 минут для удаления нерастворимых остатков. Полученный в результате продукт Fe₃O₄ с размером частиц 4 нм осаждали этанолом, центрифугировали при 600 об/мин в течение 10 минут для удаления растворителя, а затем повторно диспергировали в н-гексане. Следующие различные методы применяли соответственно, чтобы синтезировать наночастицы с функционализированной поверхностью с различными размерами.

2.1.2 Синтез ядра наночастицы из Fe₃O₄ с размером 6 нм с использованием затравочных зерен Fe₃O₄ с размером 4 нм

20 ммоль триацетилацетоната железа, 10 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана, 6 ммоль олеиновой кислоты и 6 ммоль олеиламина растворяли в 20 мл дифенилового эфира и с помощью магнитной мешалки перемешивали в атмосфере азота. Указанную выше смесь нагревали при 200°C в течение 2 часов, и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч при 300°C в защитной атмосфере газообразного азота. Нагрев останавливали, и темно-коричневую жидкую смесь, полученную в результате реакции, охлаждали до комнатной температуры. Применяли указанные выше стадии операций для синтеза частиц Fe₃O₄ с размером 4 нм с получением черно-коричневой суспензии частиц Fe₃O₄ с размером 6 нм, диспергированных в н-гексане.

2.1.3 Синтез ядра наночастицы из Fe₃O₄ с размером 8 нм с использованием затравочных зерен Fe₃O₄ с размером 6 нм

2 ммоль триацетилацетоната железа, 10 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана, 2 ммоль олеиновой кислоты и 2 ммоль олеиламина растворяли в 20 мл этилового эфира и с помощью магнитной мешалки перемешивали в защитной атмосфере азота. 84 мг частиц Fe₃O₄ с размером 6 нм взвешивали, растворяли в 4 мл н-гексана, а затем добавляли к указанной выше жидкой смеси. Указанную выше жидкую смесь сначала нагревали при 100°C в течение 30 минут для удаления н-гексана, затем нагревали при 200°C в течение 1 часа, и нагревали при кипячении с обратным холодильником при 300°C в течение 30 минут в защитной атмосфере азота. Нагрев останавливали, и жидкой смеси черного цвета, полученной в результате реакции, давали охладиться до комнатной температуры. Применяли указанные выше стадии синтеза для частиц Fe₃O₄ с размером 4 нм с получением темно-коричневой суспензии частиц Fe₃O₄ с размером 8 нм, диспергированных в н-гексане. Аналогично, 80 мг затравочных зерен Fe₃O₄ с размером 8 нм взаимодействовали с 2 ммоль триацетилацетоната железа и 10 ммоль 1,2-дигидроксигексадекана с получением наночастиц Fe₃O₄ с размером 10 нм. Применяя этот опосредованный затравкой Fe₃O₄ метод выращивания, могут быть синтезированы наночастицы Fe₃O₄ с более крупным размером (до 20 нм).

2.1.4. Модификация поверхности ядра наночастицы из Fe₃O₄

В атмосферных условиях 200 мкл растворителя н-гексана с 20 мг диспергированных гидрофобных ядер наночастиц из Fe₃O₄ добавляли к 2 мл суспензии дихлорметана, содержащей 20 мг тетраметиламмониевой соли 11-аминоундекановой кислоты. Смесь встряхивали в течение 20 минут, при этом применяли магнит для отделения осажденных наночастиц Fe₃O₄. Растворитель и немагнитное суспендированное вещество декантировали, полученный осадок промывали один раз дихлорметаном, и затем снова проводили разделение с использованием магнита для удаления избытка поверхностно-активного средства. Полученный в результате продукт сушили под газообразным азотом и затем диспергировали в деионизированной воде или PBS с нейтральным pH.

2.2 Метод гидротермального синтеза

1,35 г (5 ммоль) гексагидрата хлорида железа (FeCl₃·6H₂O) растворяли в 40 мл этиленгликоля с образованием чистого раствора. К указанному выше раствору добавляли 3,6 г ацетата натрия и 1,0 г полиэтиленгликоля, интенсивно перемешивали в течение 30 минут, а затем переносили в герметично закрываемый автоклав из нержавеющей стали объемом 50 мл, реакцию проводили при 200°C в течение 8-72 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт черного цвета, полученный в результате реакции, несколько раз промывали этанолом, а затем сушили при 60°C в течение 6 часов с получением ядра магнитной наночастицы, имеющего диаметр частицы, равный 10 нм или менее.

2.3 Микроэмульсионный метод (метод обращенных мицелл)

5 ммоль Mn(NO₃)₃ и 10 ммоль Fe(NO₃)₃ растворяли в 25 мл деионизированной воды с образованием чистого и прозрачного раствора; 25 мл 0,4 M NaDBS ([CH₃(CH₂)₁₁(C₆H₄)SO₃]Na) добавляли к указанному выше раствору ионов железа, и затем добавляли большой объем толуола, в котором размер частицы полученных в результате наночастиц MnFe₂O₄ зависел от объемного отношения воды и толуола. Например, чтобы получить наночастицы с размером 8 нм, объемное отношение воды и толуола должно составлять 5:100. Далее указанную выше жидкую смесь перемешивали в течение ночи, она становилась чистым однофазным раствором, содержащим обращенные мицеллы.

Чтобы образовать коллоиды в обращенных мицеллах, 40 мл 1 M раствора NaOH добавляли по каплям при интенсивном перемешивании, и перемешивание продолжали в течение 2 часов. Воду и большую часть толуола в растворе удаляли отгонкой, чтобы снизить объем раствора. Полученный в результате концентрированный раствор, содержащий суспендированные коллоиды, промывали водой и этанолом, чтобы удалить избыток поверхностно-активного вещества в растворе. Первичное ядро магнитной наночастицы получали ультрацентрифугированием, и нанокристалл получали нагревом при 350°C в атмосфере азота в течение 12 часов.

Пример 2: Модификация поверхности гидрофобным полистиролом

(Модификация ядра магнитных наночастиц (MnFe₂O₄), полученных в Примере 1)

Наночастицы MnFe₂O₄ со средним размером частиц, равным 9 нм, добавляли к водному раствору 3-хлорпропионовой кислоты с концентрацией, равной 1,0 моль/л инициатора, раствор доводили до pH 4 хлористоводородной кислотой и перемешивали в течение ночи. Наночастицы собирали с использованием магнита, промывали водой несколько раз для удаления избыточной 3-хлорпропионовой кислоты. 0,22 г высушенных наночастиц добавляли к 8 мл раствора полистирола при непрерывной подаче газообразного азота с последующим добавлением 4 мл раствора 0,3 ммоль CuCl и 1,1 ммоль 4,4'-динонил-2,2-дипиридина в ксилоле. В указанной выше смеси проводили реакцию при 130°C в течение 24 ч при непрерывном перемешивании. Наночастицы собирали с использованием магнита и промывали повторно толуолом с получением магнитных наночастиц оксида железа, окруженных полистиролом.

Пример 3: Модификация гидрофильной полиакриловой кислотой

1 г Fe₃O₄, полученного на стадии 2), и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе. В защитной атмосфере азота реакцию проводили при перемешивании при 80°C в течение 3 часов. После реакции смесь центрифугировали и промывали этанолом три раза, чтобы удалить силановый связывающий агент, адсорбированный на поверхности Fe₃O₄, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Указанный выше активированный силановым связывающим агентом Fe₃O₄, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, реакцию проводили в защитной атмосфере азота и при перемешивании при 40°C в течение 10 минут. Затем в колбу медленно добавляли по каплям 4 мл акриловой кислоты, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и при перемешивании при 40°C в течение 1 часа. Наночастицы отделяли в магнитном поле, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.

Пример 4: Фоточувствительная функциональная модификация наночастиц

1. Синтез фоточувствительного функционального мономера

Метод синтеза фоточувствительного мономера с характеристиками фотосшивки включал: 4-винилбензофенон (4VBP) и стирольный мономер напрямую полимеризовали радикальной полимеризацией с переносом атомов (ATRP) с получением фоточувствительного полистирол-поливинилбензофенонового сополимера (PS-PVBP), где конкретные стадии были следующими: в сухой сосуд Шленка, соединенный с обратным холодильником, добавляли Cu(I)Br (0,695 мг, 4,8 мкмоль), 4VBP (1,0 г, 4,8 ммоль), стирол (2 мкл, 20 мкмоль) и 4-винилбензофенон (1 мкл, 4,8 мкмоль), и смесь дегазировали три раза посредством циркуляции с охлаждением-откачкой-нагреванием. Метилбромпропионат (5,35 мкл, 48 мкмоль) добавляли к указанной выше смеси при -78°C в атмосфере азота с положительным давлением, и смесь дегазировали повторно еще три раза посредством циркуляции с охлаждением-откачкой-нагреванием. Полимеризацию проводили нагревом смеси до температуры 85°C при отрицательном давлении, и обеспечивали протекание реакции в течение 4 часов. Указанный выше сосуд Шленка погружали в жидкий азот и добавляли 10 мл дихлорметана для растворения полимера. Полученный в результате раствор дважды осаждали метанолом (2 × 300 мл) с получением PS_x-PVBP_y в виде твердого вещества светло-желтого цвета, где x:y ~ (60%-90%), и предпочтительным составом был PS₇₅-PVBP₂₅. Таким же образом может быть получен PS₇₅-PVBP₂₅-PAA₁₀₀ при добавлении гидрофильного мономера акриловой кислоты.

2. Получение наночастиц, окруженными фоточувствительными сшитыми мицеллами

(Полистирол₇₅-co-поливинилбензофенон₂₅)-полиакриловая кислота₁₀₀, а именно (PS₇₅-co-PVBP₂₅)₁₁₅-b-PAA₁₀₀, была выбрана в качестве полимера для образования мицелл в водном растворе. 5 мг (PS₇₅-co-PVBP₂₅)₁₁₅-b-PAA₁₀₀ и 10 мг Fe₃O₄, полученных на стадии 2), растворяли в 10 мл раствора диметилформамида (ДМФА); и затем постепенно добавляли бидистиллированную воду (0,1 мл/мин) при интенсивном перемешивании. Когда объем воды достигал 60%, полученный в результате раствор добавляли к мембране для диализа с границей отсечки по молекулярной массе задерживаемых компонентов, равной 12K-14K, и диализовали против воды в течение 24 часов для удаления ДМФА, и затем мицеллярный раствор переносили в кварцевую пробирку и облучали лазером в течение различных периодов времени (длина волны излучения: 315-400 нм) для образования наночастицы, окруженной фоточувствительным мономером.

Пример 5: Термочувствительная функциональная модификация наночастиц

1 г Fe₃O₄, полученного на стадии 2) Примере 1, и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе. Реакцию проводили в защитной атмосфере азота при перемешивании при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь центрифугировали и три раза промывали этанолом, чтобы удалить силановый связывающий агент, адсорбированный на поверхности Fe₃O₄, и сушили в вакууме в течение 12 часов. В колбу добавляли вышеуказанный Fe₃O₄, активированный силановым связывающим агентом, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды, реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 10 минут. Затем в колбу медленно по каплям добавляли 4 мл водного раствора N-изопропилакриламида, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 1 часа. Наночастицы отделяли магнитом, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.

Пример 6: Чувствительные к рН функциональные модификации наночастиц

1 г Fe₃O₄, полученного на стадии 2) Примера 1, и 5 мл силанового связывающего агента (метакрилоксипропилтриметоксисилана, KH570) смешивали с 50 мл ксилола в реакционной колбе, и реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 80°C в течение 3 часов. После завершения реакции смесь центрифугировали и три раза промывали этанолом, чтобы удалить силановый связывающий агент адсорбированный на поверхности Fe₃O₄, и сушили в вакууме в течение 12 часов. Вышеуказанный Fe₃O₄, активированный силановым связывающим агентом, 40 мг персульфата калия и 30 мл деионизированной воды добавляли в колбу, реакцию проводили в защитной атмосфере азота и с перемешиванием при 40°C в течение 10 минут. Затем в колбу медленно добавляли по каплям 4 мл водного раствора диметиламиноэтилметакрилата, и реакцию проводили при 40°C в течение 1 часа при перемешивании и в защитной атмосфере азота. Наночастицы отделяли магнитом, промывали три раза деионизированной водой и окончательно сушили в вакууме.

Пример 7: Оценка биосовместимости

Выращивание клеток: клетки 293t на логарифмической фазе роста обрабатывали, подсчитывали после центрифугирования и помещали в 96-луночный планшет при плотности клеток, равной 5,0×10⁴/лунку. В каждую лунку добавляли 100 мкл содержащей сыворотку среды. В каждую из окружающих холостых лунок добавляли 100 мкл содержащей сыворотку среды. Планшет помещали на ночь в инкубатор для клеток с 7% CO₂, 37°C. Гидрофильно модифицированные магнитные наночастицы Примера 3 в количестве 100 мкл на лунку добавляли в лунки с клетками и инкубировали вместе с клетками N87, где магнитные наночастицы, полученные в Примере 3, применяли в концентрациях, равных 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,0 мг/мл, соответственно. После инкубации при 37°C в течение 24 часов клетки осторожно дважды промывали культуральной средой, а затем измеряли жизнеспособность клеток, используя набор Kit-8 для подсчета клеток, для которого условия обнаружения были следующими: 10 мкл реагента CCK-8 на лунку, инкубация при 37°C в течение 2 часов, считывание значения поглощения при 450 нм с использованием автоматизированного считывающего устройства для микропланшетов BIO-TEK EL×800, и расчет жизнеспособности клеток. Результаты, показанные на Фиг. 5, указывают на то, что синтезированные гидрофильно модифицированные магнитные наночастицы имели хорошую биосовместимость и почти не имели никакой токсичности in vivo, и дают предварительное свидетельство применимости для экспериментов in vivo.

Пример 8: Оценка отделения камня in vitro с помощью наночастиц

Как показано на Фиг. 6, некоторое количество камней взвешивали, измельчали с помощью пестика в порошок (размер частиц 0,5-2 мм), высыпали в прозрачную стеклянную бутыль и добавляли раствор PBS с получением жидкости, содержащей камни. После однородного смешивания гидрофильно модифицированные магнитные частицы Примера 3 при концентрации 1 мг/мл применяли в качестве жидкости для разделения и добавляли, а затем осторожно встряхивали. После отстаивания в течение 5 минут проводили разделение с использованием магнита. Во время отстаивания наблюдали, что окраска смеси постепенно исчезала, и через 5 минут наблюдали, что черные магнитные частицы были адсорбированы на поверхности камня. Под действием магнитного поля камни вместе с магнитными частицами, адсорбированными на их поверхности, двигались в сторону магнита

Пример 9: Оценка безопасности наночастиц у животных in vivo

Как показано на Фиг.7, одной 6-недельной голой крысе и 3 мышам были выполнены внутрибрюшинная инъекция и инъекция в хвостовую вену, соответственно. Гидрофильно модифицированные магнитные наночастицы Примера 3 при концентрации 0,5 мг/мл и в количестве 200 мкл применяли для инъекции в течение последующих двух дней. Периодически наблюдали условия жизни мышей (например, один раз неделю, две недели и т.д.). Результаты показали, что после внутривенной инъекции 200 мкл раствора магнитных наночастиц никакой явной токсичности у голой крысы и мышей не было обнаружено в пределах 1 недели; а после 3 раз внутрибрюшинной инъекции раствора частиц при такой же концентрации было обнаружено, что крыса и мыши имели хороший статус выживаемости в пределах 3 месяцев. Этот результат показывает, что полученные магнитные наночастицы имели хорошую биосовместимость, и такая предварительная оценка показывает, что, в основном, они не обладают острой токсичностью и хронической токсичностью.

Пример 10: Применение магнитных наночастиц для удаления мочевых камней

При лечении почечнокаменной болезни для литотрипсии применяли уретероскоп с использованием гольмиевого лазера. Во время операции, после процесса дробления камней в почках с использованием гольмиевого лазера, 200 мл раствора гидрофильных магнитных наночастиц Примера 3 согласно настоящему изобретению вводили инъекционно в почку через рабочий канал уретероскопа таким образом, что раствор гидрофильных магнитных наночастиц тщательно смешивался с осколками камней. Через приблизительно 3 минуты наночастицы в растворе полностью прилипали к поверхности осколков камней и намагничивали осколки камней. Указанный выше инструмент для отделения магнитных мишеней для удаления камней из мочевыделительной системы, в которой постоянный магнит NdFeB применяли в качестве источника 3 магнитного поля, вводили в почку через рабочий канал уретероскопа. Под действием магнитного поля от дистального конца стержневой системы с магнитным зондом намагниченные осколки камней двигались ближе к дистальному концу инструмента для отделения магнитных мишеней и притягивались к инструменту для отделения магнитных мишеней. Окончательно инструмент для отделения магнитных мишеней, заполненный осколками камней по ее дистальному концу, вместе с уретероскопом выводили из организма через мягкий интродьюсер уретероскопа. После удаления осколков камней из дистального конца инструмента для отделения магнитных мишеней инструмент для отделения магнитных мишеней может быть снова введен в эндоскоп для проведения операции удаления камней, пока все осколки камней внутри почки не будут удалены из организма. В этом Примере камень имел диаметр, равный приблизительно 20 мм, и располагался в нижней почечной чашечке. При использовании инструмента для отделения магнитных мишеней в комбинации с материалом в виде гидрофильных магнитных наночастиц настоящего изобретения из организма были удалены все (100%) осколки камней. В сравнении с традиционным методом удаления камней корзинками и методом измельчения камней, а затем обеспечения вывода осколков камней пациентам, технические решения настоящего изобретения позволяли достичь простого, эффективного и полного удаления камней, таким образом, значительно улучшая эффективность и безопасность операций по удалению камней.

Пример 11

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который состоял из магнитного конца 1, соединительного стержня 2 и рукоятки 3 (Фиг.18). Соединительный стержень 2 был соединен на своем дистальном конце с магнитным концом 1, и соединен на своем проксимальном конце с рукояткой 3. Соединительный стержень 2 был изготовлен из материала с определенной гибкостью, например, конструкцией соединительного стержня 2 может быть трубка 2a (Фиг.19A), проволока 2b (ФИГ. 19B), пружинная трубка 2c (ФИГ. 19C), гипотрубка 2d (ФИГ. 19D), плетеная трубка 2e (ФИГ. 19E), а также комбинации, образованные путем сращивания или соединения конструкций или форм выше. Соединительный стержень 2 имел диаметр между 0,5 мм и 5 мм. В зависимости от способа применения, специалист в данной области может выбрать различные диаметры соединительного стержня. Например, когда инструмент для отделения магнитных мишеней согласно настоящему изобретению вводили в организм человека через рабочий канал эндоскопа, диаметр соединительного стержня составлял предпочтительно от 0,5 мм до 1,2 мм. В качестве альтернативы, когда инструмент для отделения магнитных мишеней согласно настоящему изобретению вводили в организм человека через мочеточниковый интродьюсер, диаметр соединительного стержня составлял предпочтительно от 1 мм до 4,5 мм. Когда диаметр соединительного стержня 2 был более 1 мм, соединительный стержень 2 может представлять собой полую структуру, через которую может проходить металлическая проволока, кабель, струна, катетер, оптическое волокно и любая комбинация перечисленного выше, соответственно.

Пример 12

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, причем магнитный конец 1 представлял собой магнитный компонент 1.1, и постоянный магнит, изготовленный из магнитного вещества, могли бы использовать в качестве магнитного компонента 1.1a, при этом магнитное вещество включало, без ограничения, магнитное вещество в виде сплава, ферритовое магнитное вещество и магнитное вещество в виде интерметаллического соединения, такого как: алюминий-никель-кобальт, железо-хром-кобальт, железо-кобальт-ванадий, феррит бария, феррит стронция, неодим-железо-бор, самарий-кобальт, марганец-висмут и другие материалы. Рукоятка 3 была соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятку 3 использовали для управления магнитным концом 1 для введения или выведения из канала эндоскопа (Фиг.20).

Пример 13

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, причем магнитный конец 1 представлял собой магнитный компонент 1.1, электромагнит могли бы использовать для изготовления магнитного компонента 1.1b, а электромагнит был изготовлен из намотанной на провод обмотки 1.1.1b. Кроме того, в качестве внутреннего стержня 1.1.2b, магнитопроницаемый материал для повышения напряженности магнитного поля мог быть добавлен к намотанной на провод обмотке, и магнитопроницаемый материал включает, но без ограничения, чистое железо, ферритовое мягкое магнитное вещество, железо-никелевый сплав, феррокремниевый сплав, ванадий-железо-ванадиевый сплав, нанокристаллические мягкие магнитные материалы, аморфные мягкие магнитные материалы. Рукоятка 3 была соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятка 3 характеризовалась тем, что рукоятка была снабжена вилкой переменного тока 3.1a или отделением для батареи постоянного тока 3.1b для подачи на электромагнит электроэнергии. Кроме того, рукоятка была снабжена выключателем питания 3.2 для управления электромагнитом, под напряжением он или нет. Кроме того, рукоятка была снабжена регулирующим переключателем 3.3 для регулирования величины тока, так чтобы регулировать напряжение магнитного поля электромагнита

Пример 14

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, при этом магнитный конец 1 представлял собой магнитный компонент 1.1, источник 1.1.1c магнитного поля и высокоэффективный магнитопроницаемый конец 1.1.2c могли бы образовывать магнитный компонент 1.1c. Источник 1.1.1c магнитного поля может представлять собой источник постоянного магнитного поля 1.1.1.1c, изготовленный из постоянного магнита, или источник электромагнитного поля 1.1.1.2c, изготовленный из электромагнита. Высокоэффективный магнитопроницаемй конец 1.1.2c соединен с дистальным концом источника 1.1.1c магнитного поля и используется для направления, расширения, получения, рассеяния и структурирования магнитного поля, генерируемого источником магнитного поля без потери или с низкой потерей, для того, чтобы компенсировать простоту с точки зрения площади поверхности, объема, формы, гибкости и силы магнитного конца 1, которые вызваны относительно простым типом источника магнитного поля, чтобы лучше адаптироваться к кровеносным сосудам, мочевыделительной системе и другим анатомическим структурам человека, и в конечном итоге для отделения магнитных мишеней в сложной и неустойчивой окружающей среде. Материал высокоэффективного магнитопроницаемого конца 1.1.2c включал, без ограничения, чистое железо, низкоуглеродистую сталь, феррокремниевый сплав, ферроалюминиевый сплав, сендаст, ферроникелевый сплав, железо-кобальтовый сплав, мягкий феррит, аморфный мягкий магнитный сплав, ультракристаллический мягкий магнитный сплав и другие материалы. Рукоятка 3 была соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятку 3 использовали для управления магнитным концом 1 для введения или выведения из канала эндоскопа (Фиг.22).

Пример 15

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, форма магнитного конца 1 может быть выполнена в виде столбчатой формы. Более того, форма поперечного сечения магнитного конца в виде столбчатой формы включала, без ограничения, круглую форму 1a, овальную форму 1b, многоугольную форму 1c, радиальную форму 1d, крестообразную форму 1e, I-форму 1f, форму лепестка 1g, кольцевую форму 1h, U-форму 1i, пористую форму 1j, спиральную форму 1k, торсионную форму 1l, винтовую форму 1m, скрученную форму 1β и другие формы (Фиг.23). Форма магнитного конца 1 может быть выполнена в виде сетчатой формы. Кроме того, сетчатый магнитный конец может быть сплетен из одно или многонитевых магнитных или магнитопроницаемых материалов, и его формой может быть плетеная сетчатая форма 1n, винтовая сетчатая форма 1o, сетчатая форма из завязанного узлами троса 1p, полая сеть 1q, радиальная сетчатая форма 1r, сходящаяся сетчатая форма 1s, сетчатая форма с асимметричным поперечным сечением 1t, открытая сетчатая форма 1u, миниатюрная сетчатая форма 1v, сетчатая форма спирального типа 1w, боченкообразная сетчатая форма 1x, веретенообразная сетчатая форма 1y, зонтикообразная сетчатая форма 1z, каплеобразная сетчатая форма 1aa, воронкообразная сетчатая форма 1ab, метлообразная сетчатая форма 1ac, беспорядочно запутанная сетчатая форма 1ad, сетчатая форма со сходящимися осевыми сторонами 1ae, сетчатая форма с расходящимися осевыми сторонами 1af (Фиг.24). Кроме того, поверхность столбчатого магнитного конца или сетчатый магнитный конец может быть покрыт внешним покрывающим слоем 1.2 (Фиг.20 или Фиг.22), а внешним покрывающим слоем может быть биосовместимый материал, такой как тефлон, парилен, полиуретан, термопластический полиуретан. Более того, внешним покрывающим слоем 1.2 на поверхности столбчатого магнитного конца или сетчатого магнитного конца может быть магнитное вещество или вещество, имеющее высокую магнитную проницаемость (μ > 1). Рукоятка 3 была соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятку 3 использовали для управления магнитным концом 1 для введения или выведения из канала эндоскопа.

Пример 16

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, при этом магнитный конец 1 представлял собой магнитный компонент, и магнитный компонент может состоять из источника 1.1.1c магнитного поля и высокоэффективного магнитопроницаемого конца 1.1.2c. Кроме того, в магнитном компоненте источник 1.1.1c магнитного поля соединен с высокоэффективным магнитопроницаемым концом 1.1.2c аксиально вдоль оси соединительного стержня 2, или источник магнитного поля покрыт высокоэффективным магнитопроницаемым концом. Кроме того, происходит относительное движение между источником 1.1.1c магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом 1.1.2c. В этом случае осевой жесткий шток 2.1 толкателя соединен с источником 1.1.1c магнитного поля, жесткий шток 2.1 толкателя проходит через просвет соединительного стержня 2, а другой конец зафиксирован на управляющем штоке 3.4 толкателя рукоятки 3, относительное расстояние между источником 1.1.1c магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом 1.1.2c может быть изменено за счет толкания управляющего штока 3.4 толкателя с тем, чтобы регулировать интенсивность магнитного поля на высокоэффективном магнитопроницаемом конце. После того, как инструмент для отделения магнитных мишеней, предоставленный в изобретении, собрал, поглотил и удалил магнитную мишень, эта функция может состоять в выполнении быстрого удаления магнитных мишеней из инструмента для того, чтобы подготовить инструмент для повторного введения в организм человека. Рукоятка 3 соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятку 1 использовали для управления магнитным концом 1 для введения или выведения из канала эндоскопа. Кроме того, рукоятка 3 снабжена управляющим штоком 3.4 толкателя, управляющий шток 3.4 толкателя соединен с источником 1.1.1c магнитного поля на магнитном конце через осевой жесткий шток 2.1. Кроме того, осевой жесткий шток 2.1 проходит через просвет соединительного стержня 2 и скользяще располагается в соединительном стержне 2; относительное расстояние между источником 1.1.1c магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом 1.1.2c может быть изменено за счет толкания и вытягивания управляющего штока 3.4 толкателя для того, чтобы изменить поглощающую силу магнитного конца на магнитную мишень, обеспечивая возможность быстрого отделения магнитных мишеней от поверхности магнитного конца in vitro, тем самым облегчая повторное введение инструмента в организм человека для сбора, поглощения и удаления магнитных мишеней (Фиг.25).

Пример 17

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, при этом магнитный конец 1 содержит стальную проволоку или струну 3.5.1 для проведения сгибания магнитного конца. Кроме того, имеются один или два или более кусков стальной проволоки или струны 3.5.1. Один конец стальной проволоки или струны 3.5.1 зафиксирован на магнитном конце 1, проходит через соединительный стержень 2, а другой конец зафиксирован на валу 3.5 регулировки угла рукоятки, так что за счет манипулирования валом 3.5 регулировки угла, магнитным концом 1 можно управлять со сгибанием под углом от осевого направления соединительного стержня 2. Рукоятка 3 была соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятку 3 использовали для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа. Кроме того, рукоятка была снабжена валом 3.5 регулировки угла, вал 3.5 регулировки угла тянул магнитный конец 1 посредством одного или двух или более кусков стальной проволоки или струны 3.5.1, прохоящей через соединительный стержень 2, так что магнитный конец 1 мог сгибаться под углом от осевого направления соединительного стержня 2 с адаптацией к цели для отделения магнитных мишеней от различных полостей организма в сложных условиях (Фиг.26A и Фиг.26B).

Пример 18

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1, магнитный конец 1 интегрирован с модулем 1.3 получения изображений. Кроме того, модуль 1.3 получения изображений имеет линзу и CCD, или содержит линзу и CMOS, или содержит линзу и волокно для передачи изображений, или содержит только волокно для передачи изображений. Предпочтительно, модуль 1.3 получения изображений состотоит из линзы и CMOS. Кроме того, магнитный конец 1 с модулем 1.3 получения изображений содержал стальную проволоку или струну 3.5.1 для приведения магнитного конца в изгиб, при этом стальная проволока или струна 3.5.1 зафиксирована на магнитном конце 1 на одном конце стальной проволоки или струны, проходит через внутреннюю часть соединительного стержня 2, и зафиксирована на валу 3.5 регулировки угла рукоятки на другом конце стальной проволоки или струны; за счет манипулирования валом 3.5 регулировки угла, магнитным концом 1 можно управлять со сгибанием под углом от осевого направления соединительного стержня 2. Рукоятка 3 была соединена с магнитным концом 1 посредством соединительного стержня 2, при этом рукоятку 3 использовали для управления магнитным концом для введения или выведения из канала эндоскопа. Кроме того, рукоятка 3 была снабжена валом 3.5 регулировки угла, вал 3.5 регулировки угла тянул магнитный конец 1 посредством одного или двух или более кусков стальной проволоки или струны 3.5.1, прохоящей через соединительный стержень, так что магнитный конец 1 мог сгибаться под углом от осевого направления соединительного стержня 2 с адаптацией с целью отделения магнитных мишеней в различных полостях организма в сложных условиях. Кроме того, рукоятка 3 была снабжена интерфейсом 3.6 передачи сигнала видеоизображения для соединения внешнего устройства видео отображения для того, чтобы облегчить мониторинг области операции и процесса регистрации (Фиг.27). Внешнее устройство видео отображения относится к предшествующему уровню техники и не включено в настоящий пример, и таким образом его детали в данном документе не описаны.

Пример 19

Настоящий пример предоставляет инструмент для отделения магнитных мишеней, который содержит магнитный конец 1 и соединительный стержень 2, соединяющее взаимное расположение между магнитным концом 1 и соединительным стержнем 2 таково, что магнитный конец 1 сплетен с дистальным концом соединительного стержня 2, или соединительный стержень проходит через магнитный конец 2, или соединительный стержень 2 и магнитный конец 1 связаны за счет соединения, или соединительный стержень 2 и магнитный конец 1 соединены за счет покрытия одинаковым материалом, или соединительный стержень 2 и магнитный конец 1 соединены путем металлического обжатия, или соединительный стержень 2 и магнитный конец 1 соединены с помощью быстроразъемного механизма 2.2 (Фиг.28), причем быстроразъемный механизм содержит, без ограничения, винтовую резьбу 2.2a, конус Люэра 2.2b, защелкивающееся соединение 2.2c, винтовой зажим 2.2d, гнездовой компонент 2.2e, вставной компонент 2.2f, магнитный компонент 2.2g, компонент 2.2h для посадки с натягом и так далее, который может обеспечить быстрое соединение (Фиг.29).

Пример 20

Настоящий пример предоставляет способ применения инструмента для отделения магнитных мишеней согласно настоящему изобретению, включающий: 1) во-первых, камни в организме дробят посредством традиционной литотрипсии, такой как описана в Предшествующем уровне техники; 2) функциональные материалы с магнитными свойствами (например, без ограничения, наночастицы настоящего изобретения) вводят посредством инъекции через рабочий канал эндоскопа в область, содержащую раздробленные камни; 3) функциональный материал с магнитными свойствами физически или химически взаимодействует с поверхностью камней и обволакивает поверхность камней, чтобы, в результате, намагнитить камни; 4) инструмент для отделения магнитных мишеней настоящего изобретения вводят для сбора намагниченных камней вместе в переднем конце инструмента за счет магнитного поля магнитного конца, и в итоге собранные камни и инструмент вместе удаляют из организма с выполнением цели сбора камни в безконтактном режиме и массового удаления камней с большой эффективностью.

Несмотря на то что в настоящем документе были показаны и/или обсуждались многие варианты осуществления изобретения, не подразумевается, что изобретение ими ограничено. Предполагается, что объем настоящего изобретения будет таким же, как принято в данной области, и равнозначно оценен согласно описанию. Следовательно, приведенное выше описание не должно рассматриваться как ограничивающее, но лишь как иллюстративные примеры конкретных вариантов осуществления. Специалисты в данной области могут предвидеть другие вариации в пределах объема и сущности прилагаемой к настоящему описанию формулы изобретения.

Группа изобретений относится к инструменту для отделения магнитных мишеней и его применению. Наночастицы содержат ядро наночастицы, изготовленное из магнитных веществ, и оболочку наночастицы, образованную посредством присоединения мономерного модификатора поверхности к ядру наночастицы с использованием инициатора и/или сшивающего агента. Полученные наночастицы могут обволакивать камни в мочеточнике, а затем мелкие камни, оставшиеся в организме, могут быть быстро удалены без повреждения организма под действием инструмента для отделения магнитных мишеней. Камни можно вытягивать и двигать без повреждения стенки мочеточника, и наночастицы размещаются удобным образом без минимального сдвига. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 29 ил., 20 пр.

1. Инструмент для отделения магнитных мишеней, содержащий:

магнитный конец,

соединительный стержень, и

рукоятку;

где дистальный конец соединительного стержня соединен с магнитным концом, проксимальный конец соединительного стержня соединен с рукояткой; и

где соединительный стержень изготовлен из гибкого материала,

где магнитный конец соединен с соединительным стержнем таким образом, что магнитный конец заключен в оболочку на дистальном конце соединительного стержня, или соединительный стержень проходит через магнитный конец, или соединительный стержень и магнитный конец связаны путем соединения, или соединительный стержень и магнитный конец соединены за счет покрытия одинаковым материалом, или соединительный стержень и магнитный конец соединены путем металлического обжатия, или соединительный стержень и магнитный конец соединены с помощью быстроразъемного механизма.

2. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1, где конструкцию соединительного стержня выбирают из трубки, проволоки;

и где трубку выбирают из пружинной трубки, гипотрубки, плетеной трубки;

необязательно, соединительный стержень образован путем сращивания или соединения приведенных выше конструкций;

необязательно, исходный материал соединительного стержня выбирают из полимерного материала или металлического материала.

3. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1 или 2, где соединительный стержень имеет диаметр между 0,5 мм и 5 мм.

4. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1 или 2, где, когда соединительный стержень имеет диаметр более 1 мм, соединительный стержень состоит из полой конструкции;

необязательно, металлическая проволока, кабель, струна, катетер, оптическое волокно и любая комбинация перечисленного выше проходит через полую конструкцию, соответственно.

5. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1, где магнитный конец представляет собой магнитный компонент,

необязательно, магнитный компонент представляет собой постоянный магнит или мягкий магнит, изготовленный из магнитного вещества,

при этом магнитное вещество включает, но без ограничения, магнитное вещество в виде сплава, ферритовое магнитное вещество и магнитное вещество в виде интерметаллического соединения, которое необязательно выбирают из алюминий-никель-кобальта, железо-хром-кобальта, железо-кобальт-ванадия, феррита бария, феррита стронция, неодим-железо-бора, самарий-кобальта, марганец-висмута и т.д.

6. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 5, где магнитный компонент изготовлен из электромагнита;

необязательно, электромагнит изготовлен из намотанной на провод обмотки; и

необязательно, к намотанному на провод обмотке в качестве внутреннего стержня добавляют магнитопроницаемый материал, при этом магнитопроницаемый материал предпочтительно включает, но без ограничения, чистое железо, ферритовое мягкое магнитное вещество, железо-никелевый сплав, феррокремниевый сплав, ванадий-железо-ванадиевый сплав, нанокристаллические мягкие магнитные материалы, аморфные мягкие магнитные материалы.

7. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 5, где магнитный компонент состоит из источника магнитного поля и высокоэффективного магнитопроницаемого конца,

при этом источник магнитного поля необязательно включает постоянный магнит, мягкий магнит и электромагнит,

при этом высокоэффективный магнитопроницаемый конец сращен с дистальным концом источника магнитного поля, и

при этом материал высокоэффективного магнитопроницаемого конца включает, но без ограничения, чистое железо, низкоуглеродистую сталь, феррокремниевый сплав, ферроалюминиевый сплав, сендаст, ферроникелевый сплав, железо-кобальтовый сплав, мягкий магнитный феррит, аморфный мягкий магнитный сплав, ультракристаллический мягкий магнитный сплав и т.п.

8. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1, где рукоятка снабжена источником переменного или постоянного тока, выключателем питания, отделением для батареи постоянного тока или вилкой переменного тока;

соединительный стержень изготовлен из полимерного материала; предпочтительно, задний конец соединительного стержня содержит постоянный магнит; и необязательно, дистальный конец соединительного стержня содержит гибкий магнитопроницаемый материал;

необязательно, рукоятка снабжена регулирующим переключателем для регулирования величины тока.

9. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1, где магнитный конец представляет собой столбчатый магнитный конец или сетчатый магнитный конец,

необязательно, форма поперечного сечения столбчатого магнитного конца включает, но без ограничения, круглую форму, овальную форму, многоугольную форму, радиальную форму, крестообразную форму, I-форму, форму лепестка, кольцевую форму, U-форму, пористую форму, спиральную форму, торсионную форму, винтовую форму, скрученную форму и т.п.;

необязательно, сетчатый магнитный конец сплетен из одно- или многонитевых магнитных или магнитопроницаемых материалов, и его формой необязательно является плетеная сетчатая форма, винтовая сетчатая форма, сетчатая форма из завязанного узлами троса, полая сеть, радиальная сетчатая форма, сходящаяся сетчатая форма, сетчатая форма с асимметричным поперечным сечением, открытая сетчатая форма, миниатюрная сетчатая форма, сетчатая форма спирального типа, боченкообразная сетчатая форма, веретенообразная сетчатая форма, зонтикообразная сетчатая форма, каплеобразная сетчатая форма, воронкообразная сетчатая форма, метлообразная сетчатая форма, беспорядочно запутанная сетчатая форма, сетчатая форма со сходящимися осевыми сторонами, сетчатая форма с расходящимися осевыми сторонами; и

необязательно, поверхность магнитного конца покрыта биосовместимым материалом, таким как тефлон, парилен, полиуретан, термопластический полиуретан, или поверхность магнитного конца покрыта магнитным веществом или материалом, имеющим высокую магнитную проницаемость (μ > 1).

10. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 7, где источник магнитного поля соединительного стержня соединен с высокоэффективным магнитопроницаемым концом аксиально вдоль оси соединительного стержня, или источник магнитного поля покрыт высокоэффективным магнитопроницаемым концом,

предпочтительно, происходит относительное движение между источником магнитного поля и высокоэффективным магнитопроницаемым концом;

предпочтительно, рукоятка снабжена управляющим штоком толкателя, при этом шток толкателя соединен с источником магнитного поля внутри магнитного конца через осевой жесткий шток или жесткую трубку; и более предпочтительно, жесткий шток или жесткая трубка проходит через просвет соединительного стержня и скользяще располагается в соединительном стержне.

11. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 7, где магнитный конец снабжен стальной проволокой или струной для приведения магнитного конца в изгиб,

при этом необязательно имеется один или два или более кусков стальной проволоки или струны,

при этом стальная проволока или струна закреплена внутри магнитного конца на одном конце стальной проволоки или струны, проходит через просвет соединительного стержня и закреплена на валу регулировки угла части рукоятки на другом конце стальной проволоки или струны.

12. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1, где магнитный конец интегрирован с модулем получения изображений;

необязательно, модуль получения изображений содержит линзу и CCD, или содержит линзу и CMOS, или содержит линзу и волокно для передачи изображений, или содержит только волокно для передачи изображений;

предпочтительно, модуль получения изображений состоит из линзы и CMOS, более предпочтительно, магнитный конец с модулем получения изображений содержит компонент для приведения магнитного конца в изгиб, и компонентом необязательно является стальная проволока или струна;

при этом компонент закреплен внутри магнитного конца на одном конце компонента, проходит через просвет соединительного стержня и закреплен на валу регулировки угла рукоятки на другом конце компонента;

при этом необязательно имеется один или два или более кусков компонента;

необязательно, рукоятка снабжена интерфейсом для передачи сигнала видеоизображения.

13. Инструмент для отделения магнитных мишеней по п. 1, где

необязательно, быстроразъемный механизм содержит, но без ограничения, винтовую резьбу, конус Люэра, защелкивающееся соединение, винтовой зажим, гнездовой компонент, вставной компонент, магнитный компонент, компонент для посадки с натягом.

14. Способ применения инструмента для отделения магнитных мишеней в соответствии по любому из предшествующих пунктов, включающий:

1) дробление камней в организме посредством литотрипсии;

2) введение посредством инъекции функциональных материалов с магнитными свойствами в зону контакта с раздробленными камнями;

3) намагничивание раздробленных камней функциональными материалами с магнитными свойствами;

4) введение инструмента для отделения магнитных мишеней для удаления раздробленных камней.

15. Способ по п. 14, где функциональные материалы с магнитными свойствами являются предпочтительно наночастицами, где наночастица содержит ядро наночастицы, изготовленное из магнитного вещества, и оболочку наночастицы, образованную посредством присоединения мономерного модификатора поверхности к ядру наночастицы с использованием инициатора и/или сшивающего агента.