Способ изготовления жидких фармацевтических суспензий, содержащих висмут Российский патент 2019 года по МПК A61K9/10 A61K47/02 A61K47/36 A61K47/38 A61K31/29 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к способам изготовления суспензии, в частности, фармацевтической суспензии, содержащей висмут.

Уровень техники

Висмут является общепринятым активным веществом в безрецептурных жидких фармацевтических составах. Фармацевтические составы, содержащие висмут, часто продаются в виде суспензий (например, Pepto-Bismol®, поставляемый компанией Procter & Gamble®), которые могут использоваться для лечения желудочно-кишечных симптомов, включая тошноту, изжогу, нарушение пищеварения, расстройство желудка и диарею.

Затруднительным может быть изготовить суспензии, в частности, суспензии, которые являются желательными для потребителя и которые содержат нерастворимые фармацевтические соли, такие как субсалицилат висмута. Во-первых, может быть затруднительным изготовление суспензии с правильными реологическими свойствами. Если реологические свойства недостаточные, то суспензия может быстро разделиться на фазы. Кроме того, пузырьки воздуха и/или пена также могут образовываться во время технологического процесса, что также может замедлять время, отводимое на партию, увеличивать количество отходов и производить менее желательную суспензию. Пузырьки воздуха могут быть удалены путем дегазирования суспензии в течение значительного периода времени до упаковки, и пена может быть удалена и выброшена из суспензии, а также должна быть очищена система.

Таким образом, сохраняется потребность в способе изготовления стабильных суспензий, содержащих висмут, который уменьшает время, отводимое на партию, и уменьшает количество отходов за счет уменьшения количества воздуха, который взбалтывается в составе, при этом изготавливая суспензию, которая является желательной для потребителей.

Сущность изобретения

Способ изготовления жидкой фармацевтической суспензии, который включает стадии, на которых: (а) смешивают алюмосиликат магния с водной средой с образованием первой смеси; (b) смешивают геллановую камедь с первой смесью с образованием второй смеси; (с) смешивают суспензию на основе висмута со второй смесью с образованием третьей смеси; (d) смешивают метилцеллюлозу с третьей смесью с образованием жидкой фармацевтической суспензии.

Способ изготовления суспензии, который включает стадии, на которых: (а) добавляют компонент суспензионной системы, содержащий твердый порошок, в водную среду с образованием первой смеси, используя бункер для вмещения компонента суспензионной системы, при этом бункер имеет входной патрубок бункера для приема компонента суспензионной системы и горловину для распределения компонента суспензионной системы, причем горловина содержит входной патрубок горловины для приема твердых веществ из бункера и выходной патрубок горловины для выгрузки твердых веществ из горловины, при этом вертикально направленный шнек расположен в горловине, причем выходной патрубок горловины соединен с диспергатором в сочленении, и при этом сочленение является, по существу, свободным от воздуха; и (b) добавляют внутреннюю фазу с образованием суспензии.

Краткое описание чертежей

ФИГ. 1 представляет схему технологического процесса, показывающую вариант осуществления настоящего изобретения;

ФИГ. 2A представляет собой цифровую фотографию геллановой камеди в воде с использованием светового микроскопа и 10х шага, при этом геллановую камедь добавляли в воду при 70°C и охлаждали; и

ФИГ. 2B представляет собой цифровую фотографию геллановой камеди в воде с использованием светового микроскопа и 10х шага, при этом геллановую камедь добавляли в воду при температуре окружающей среды; и

ФИГ. 2C представляет собой цифровую фотографию геллановой камеди в воде с использованием светового микроскопа и 10х шага, при этом геллановую камедь добавляли в состав из воды и алюмосиликата магния при температуре окружающей среды.

Подробное описание изобретения

Один аспект настоящего изобретения включает объединение компонентов суспензионной системы, которые могут включать алюмосиликат магния (MAS, коммерчески доступный от Vanderbilt Minerals, Norwalk, CT, USA), геллановую камедь (коммерчески доступную от CP Kelco, San Diego, CA, USA) и метилцеллюлозу (коммерчески доступную от Ashland Chemical, Covington, KY, USA), определенным образом, чтобы получить жидкий состав с желательными реологическими свойствами. Это также может уменьшить образование агломератов во время технологического процесса. В некоторых примерах, добавление геллановой камеди после MAS может привести к продукту, который является более желательным для потребителей. Добавление метилцеллюлозы в конце процесса также может помочь уменьшить количество воздуха, который находится в системе.

Компоненты суспензионной системы могут представлять собой твердые порошки, которые могут быть помещены в бункер. Бункер может иметь входной патрубок бункера для приема твердых порошков, таких как компоненты суспензионной системы, и горловину, которая приспособлена для выгрузки или иным образом распределения компонентов суспензионной системы из нее. Горловина может иметь шнек, который дозирует компоненты суспензионной системы, и может быть расположен внутри горловины. Горловина может быть соединена с диспергатором в сочленении, и диспергатор может втягивать и применять сдвиговое усилие, что может способствовать введению компонентов суспензионной системы в жидкую фазу состава.

Кроме того, важным может быть ограничить количество воздуха, который поступает в систему, что в результате приводит к пузырькам воздуха и пене. Излишняя пена должна быть очищена, удалена или слита из системы и выброшена, увеличивая время, отводимое на партию, и количество отходов. Пена может также застревать в технологической и вентиляционной системах и в результате этого систему необходимо чаще очищать. Пузырьки воздуха попадают в ловушку в составе и состав необходимо хранить с целью деаэрации продукта перед разливом во флаконы. В одном примере, эта проблема может быть значительно уменьшена, если используется дозирующее устройство для твердых веществ, описанное в данной заявке, которое включает сопротивление воздуха при хранении и дозирующие части системы доставки и, если сочленение между горловиной бункера и диспергатором, по существу, воздухонепроницаемое, и если компоненты добавляются в определенном порядке.

Как используется в данной заявке, слово «агломерат» относится к группам недиспергированных скоплений твердых веществ, полутвердых веществ или гелей в жидких составах. Агломераты могут включать гелевые шарики и тип «рыбьи глаза», которые представляют собой скопления, которые полностью увлажнены, и скопления, которые снаружи являются влажными, а внутри являются сухими и порошкообразными. Агломераты могут быть любой формы. В одном примере, агломерат может быть приблизительно сферическим. В другом примере, агломерат может быть круглым, а в другом примере агломерат может быть длинным и тонким, подобно лапше спагетти.

Как используется в данной заявке, слово «или», при использовании в качестве соединителя двух или более элементов, означает включение элементов по отдельности и в комбинации; например, X или Y означает X или Y, или оба.

Как используется в данной заявке, слово «вода» относится к USP (Фармакопеи США) очищенной воде, если не указано иное.

Иллюстративная схема технологического процесса в соответствии с настоящим изобретением показана на ФИГ. 1. Сначала суспензия может быть изготовлена с внутренней фазой. Внутренняя фаза может быть твердой частью суспензии, которая диспергуется по всей жидкой внешней фазе. В одном примере, внутренняя фаза может представлять собой субсалицилат висмута (BSS), и суспензия на основе висмута может быть изготовлена путем объединения порошкообразного BSS с водой в резервуаре для смешивания BSS 10. Суспензию висмута перемешивают до тех пор, пока не образуется однородная суспензия, и хранят в резервуаре для смешивания BSS 10 до тех пор, пока она не будет готова для введения в основную смесь. Однородная смесь представляет собой тип смеси, в которой композиция является однородной, и каждая часть раствора или суспензии, может иметь, по существу, одни и те же свойства. Суспензия на основе висмута может содержать соответствующее количество висмута. Если суспензия на основе висмута содержит слишком много висмута, например, более, чем приблизительно 60% висмута, то висмут не будет суспендироваться в воде, и суспензия может быть слишком густой, например, суспензия может напоминать шлам. Если суспензия на основе висмута содержит слишком мало висмута, например, менее, чем приблизительно 2%, то будет присутствовать слишком много воды, и не будет возможным изготовить продукт с желательными характеристиками. В одном примере, суспензия на основе висмута содержит от приблизительно 3,5% до приблизительно 60% висмута, в другом примере от приблизительно 5% до приблизительно 40% висмута, в другом примере от приблизительно 7% до приблизительно 30% висмута и в другом примере от приблизительно 8% до приблизительно 15% висмута. В одном примере, суспензия на основе висмута может содержать приблизительно 10% висмута.

Размер частиц висмута может иметь важное значение при изготовлении суспензии, которая может быть легко повторно суспендирована, когда потребитель встряхивает флакон. В некоторых примерах, если частицы висмута слишком большие, например, если средний диаметр частиц составляет приблизительно 100 мкм или больше, то может быть затруднительным повторно суспендировать висмут, и он может осаждаться слишком быстро. В другом примере, если средний диаметр частиц является более маленьким, например, если средний диаметр частиц составляет приблизительно 3 мкм, то суспензия может более легко повторно суспендироваться. В одном примере, частицы висмута могут иметь средний диаметр от приблизительно 0,5 мкм до приблизительно 100 мкм, в другом примере от приблизительно 1 мкм до приблизительно 75 мкм, в другом примере от приблизительно 2 мкм до приблизительно 50 мкм, в другом примере от приблизительно 3 мкм до приблизительно 25 мкм и в другом примере от приблизительно 3 мкм до приблизительно 10 мкм.

В одном примере, конечный состав может содержать приблизительно 17,5 мг/мл BSS и в другом примере, конечный состав может содержать приблизительно 35 мг/мл BSS.

Следующая стадия представляет собой изготовление основной смеси, которая может представлять собой конечную смесь для состава. Основная смесь может быть изготовлена при температуре окружающей среды. В некоторых примерах, начальные и долгосрочные реологические свойства состава могут быть улучшены, когда процесс проводят при температуре окружающей среды. Технологический процесс при температуре окружающей среды может сэкономить затраты и время, поскольку компоненты не должны нагреваться и охлаждаться.

В одном примере, процесс проводят при температуре окружающей среды, которая может колебаться от приблизительно 15°C до приблизительно 27°C. В другом примере, процесс могут проводить при температуре от 17°C до приблизительно 80°C, в другом примере от приблизительно 23°C до приблизительно 70°C, в другом примере от приблизительно 25°C до приблизительно 60°C, в другом примере от приблизительно 28°C до приблизительно 50°C и в другом примере от приблизительно 30°C до приблизительно 40°C. В другом примере, процесс могут проводить при температуре от приблизительно 17°C до приблизительно 27°C.

В некоторых примерах, когда процесс проводят при комнатной температуре, геллановая камедь может образовывать агрегаты из мелких частиц. Не желая быть связанными теорией, когда добавляют геллановую камедь при повышенной температуре, такой как 70°C, а затем охлаждают, как это обычно рекомендуется, геллановая камедь может значительно распространяться. ФИГ. 2A показывает цифровую фотографию с использованием светового микроскопа и 10х шага раствора, содержащего 0,0545% (мас./мас.) геллановой камеди, при этом геллановую камедь добавляли в воду, которая имела температуру 70°C, и затем раствор охлаждали при условиях окружающей среды до тех пор, пока раствор не достиг температуры окружающей среды. Раствор становился, по существу, прозрачным, за исключением пузырька воздуха на левой стороне, так как геллановая камедь не образовывала видимые агрегаты, геллановую камедь не могут легко увидеть при этой микроскопии.

В некоторых примерах, геллановая камедь может образовывать агрегаты при добавлении в жидкость при комнатной температуре. ФИГ. 2B и 2C представляют собой цифровые фотографии раствора, содержащего 0,0545% (мас./мас.) геллановой камеди с использованием светового микроскопа и 10х шага. ФИГ. 2B показывает геллановую камедь, добавленную в воду при температуре окружающей среды, и ФИГ. 2C показывает геллановую камедь, добавленную в раствор, содержащий воду и MAS, который представляет собой ионный состав, при температуре окружающей среды. Частицы геллановой камеди на ФИГ. 2C образовывали более крупные агрегаты, чем частицы геллановой камеди на ФИГ. 2B, которые образовывали более мелкие агрегаты.

В некоторых примерах, добавление MAS перед геллановой камедью может также увеличить начальные реологические свойства состава. Не желая быть связанными теорией, полагают, что ионы в MAS могут предотвратить полное диспергирование геллановой камеди в составе.

В одном примере, агрегаты геллановой камеди могут быть овальными. Агрегаты геллановой камеди могут иметь среднюю длину от приблизительно 50 мкм до приблизительно 2000 мкм, в другом примере от приблизительно 100 мкм до приблизительно 1000 мкм и в другом примере от приблизительно 200 мкм до приблизительно 400 мкм. Средняя длина может быть определена с помощью Тестового метода определения средней длины, описанного в данной заявке ниже. В другом примере, видимые количества агрегатов геллановой камеди могут быть получены, когда состав или состав, содержащий геллановую камедь и воду, пропускают через сито 10 (размер отверстия 2000 мкм).

Основная смесь может быть изготовлена путем добавления компонентов суспензионной системы по очереди в бункер 11 (Model А-100, коммерчески доступный от AMS®, Inc., Honey Brook, Pennsylvania, USA). Компоненты суспензионной системы могут представлять собой твердые порошки и могут включать MAS, геллановую камедь и метилцеллюлозу. В некоторых примерах, изменение порядка добавления состава, включающего компоненты суспензионной системы и висмут, может значительно изменить начальную вязкость при низкой скорости сдвига (LSV) и может также свести к минимуму включение воздуха.

В одном примере, компоненты суспензионной системы добавляют в следующем порядке: MAS, геллановая камедь, а затем метилцеллюлоза. В другом примере, суспензия на основе висмута может быть добавлена после геллановой камеди, в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена после MAS и в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена перед метил целлюлозой.

В другом примере, компоненты суспензионной системы могут быть добавлены в следующем порядке: MAS, метилцеллюлоза, а затем геллановая камедь. В другом примере, суспензия на основе висмута может быть добавлена после геллановой камеди, в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена после MAS и в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена перед метил целлюлозой.

В другом примере, компоненты суспензионной системы могут быть добавлены в следующем порядке: метилцеллюлоза, MAS, а затем геллановая камедь. В другом примере, суспензия на основе висмута может быть добавлена после геллановой камеди, в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена после MAS и в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена перед метилцеллюлозой.

В другом примере, компоненты суспензионной системы могут быть добавлены в следующем порядке: метилцеллюлоза, геллановая камедь, а затем MAS. В другом примере, суспензия на основе висмута может быть добавлена после геллановой камеди, в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена после MAS и в другом примере суспензия на основе висмута может быть добавлена перед метилцеллюлозой.

В другом примере, компоненты суспензионной системы (метилцеллюлоза, геллановая камедь и MAS) могут быть добавлены одновременно.

Как правило, при изготовлении суспензии, суспензионная система может включать MAS, геллановую камедь и метилцеллюлозу, которые добавляют перед добавлением внутренней фазы, которая может представлять собой висмут. Однако, в некоторых примерах, добавление метилцеллюлозы в качестве одного из конечных компонентов может свести к минимуму включение воздуха.

Бункер может иметь лопасть ввиде щетки, которая перемешивает содержимое бункера и предотвращает его от слипания вместе. Бункер может быть изготовлен из любого приемлемого материала с низким коэффициентом трения, включая, но не ограничиваясь приведенным, металлы, включая нержавеющую сталь, полимерные материалы, а также их комбинации. В одном примере, внутренние поверхности бункера могут быть отполированы любым известным способом, включая, но не ограничиваясь приведенным, электрополирование, механическую шлифовку и их комбинации.

Бункер 11 может иметь горловину 19 для выгрузки или иным образом распределения твердых веществ из него. Горловина может быть соединена с диспергатором 12 (таким как Quadro Ytron^® ZC1 высокоскоростным диспергатором, доступным от Quadro Engineering, Ontario, Canada) и сочленение может быть, по существу, воздухонепроницаемым.

В одном примере, суспензия может иметь плотность от приблизительно 0,6 г/куб.см до приблизительно 1,25 г/куб.см в соответствии с Тестовым методом определения плотности, описанным в данной заявке, когда образец удаляется после завершения партии, непосредственно перед тем, как его переносят в резервуар для хранения или фильтруют, в другом примере от приблизительно 0,7 г/куб.см до приблизительно 1,2 г/куб.см, в другом примере от приблизительно 0,8 г/куб.см до приблизительно 1,1 г/куб.см, в другом примере от приблизительно 0,9 г/куб.см до приблизительно 1,05 г/куб.см, в другом примере от приблизительно 0,95 г/куб.см до приблизительно 1,03 г/куб.см и в другом примере от приблизительно 0,97 г/куб.см до приблизительно 1,02 г/куб.см. В другом примере, плотность составляет более, чем приблизительно 0,6 г/куб.см в соответствии с Тестовым методом определения плотности, описанным в данной заявке, когда образец удаляется непосредственно после завершения партии, перед тем, как его переносят в резервуар для хранения или фильтруют, в другом примере более, чем приблизительно 0,7 г/куб.см, в другом примере более, чем приблизительно 0,8 г/куб.см, в другом примере более, чем 0,9 г/куб.см и в другом примере более, чем 1,0 г/куб.см. В другом примере, состав может иметь плотность от приблизительно 0,7 г/куб.см до приблизительно 1,75 г/куб.см в соответствии с Тестовым методом определения плотности, описанным в данной заявке, когда образец удаляется непосредственно перед разливом во флаконы, в другом примере от приблизительно 0,8 г/куб.см до приблизительно 1,5 г/куб.см, в другом примере от приблизительно 0,9 г/куб.см до приблизительно 1,25 г/куб.см, в другом примере от приблизительно 0,95 г/куб.см до приблизительно 1,10 г/куб.см и в другом примере от приблизительно 1,00 г/куб.см до приблизительно 1,04 г/куб.см.

В другом примере, противодавление может быть применено к системе между диспергатором 12 и выпускным насосом 16. Один из способов увеличения противодавления к диспергатору может состоять в регулировании скорости выпускного насоса и замедлении скорости потока жидкости. В одном примере, противодавление составляет от приблизительно 3 фунтов на квадратный дюйм до приблизительно 30 фунтов на квадратный дюйм, в другом примере от приблизительно 15 фунтов на квадратный дюйм до приблизительно 25 фунтов на квадратный дюйм, в другом примере от приблизительно 10 фунтов на квадратный дюйм до приблизительно 20 фунтов на квадратный дюйм, и в другом примере от приблизительно 5 фунтов на квадратный дюйм до приблизительно 15 фунтов на квадратный дюйм. Противодавление может использоваться самостоятельно или в сочетании с, по существу, воздухонепроницаемым сочленением.

Шнек 13 расположен в горловине 19 бункера 11. В одном примере, шнек может представлять собой вертикально направленный шнек, в другом примере шнек может представлять собой горизонтально направленный шнек и в еще одном примере направлен в промежуточном положении между горизонтальным и вертикальным. В другом примере, шнек может, по меньшей мере, частично находится внутри бункера. Шнек может работать в качестве дозирующего устройства, которое может регулировать скорость подачи потока порошка в диспергатор 12. Если порошок слишком быстро течет в диспергатор, то могут образовываться агломераты, которые могут вызвать закупоривание линий и фильтров и дополнительные отходы.

Дополнительную информацию о бункере, включающем шнек, можно найти в патенте США №6,712,496, включенном в данную заявку путем ссылки.

В одном примере, каждый твердый порошок может подаваться через тот же бункер. В другом примере, компоненты суспензионной системы могут подаваться через более, чем один бункер.

Компоненты суспензионной системы проходят из бункера 11 и затем в диспергатор 12 с контролируемой скоростью. В диспергаторе 12 компоненты суспензионной системы, которые могут представлять собой твердый порошок, объединяются с водной средой. Водная среда поступает из основного резервуара для смешивания 14 и проходит из основного резервуара для смешивания 14 через подающий насос 15 (коммерчески доступный как Universal I Series Pump, SPX, Delavan, Wisconsin, USA) в диспергатор 12. Для первого твердого порошка, который добавляют, который может представлять собой MAS в некоторых примерах, водная среда может представлять собой воду. Для последующих компонентов суспензионной системы и других ингредиентов, которые добавляют, водная среда может представлять собой содержимое основного резервуара для смешивания 14. После объединения с жидкостью в диспергаторе водная среда может проходить через выпускной насос 16 (коммерчески доступный как Universal I Series positive displacement pump, Waukesha Cherry-Burrell®, Delavan, Wisconsin, USA) и проходит в основной резервуар для смешивания 14.

Суспензия на основе висмута, краситель и жидкие незначительные добавки могут подаваться через подающий насос 15 в диспергатор 12, где они объединяются с жидким содержимым основной смеси хранения, и затем проходят через выпускной насос 16 и затем поступают в основной резервуар для смешивания 14. В другом примере, эти премиксы могут быть добавлены непосредственно в резервуар. Жидкие незначительные добавки могут включать воду, подсластитель, такой как сукралоза, консерванты, такие как сорбиновая кислота и бензойная кислота, ароматизаторы, включая метилсалицилат, и буферы, такие как салициловая кислота.

В одном примере, содержимое может быть добавлено в следующем порядке: MAS, геллановая камедь, премикс красителя, суспензия на основе висмута, метилцеллюлоза, а затем премикс жидких незначительных добавок. Дополнительное количество воды может быть добавлено после премикса красителя и после суспензии на основе висмута для очистки процесса в соответствии с настоящим изобретением и чтобы помочь убедиться, что материал был введен в состав, и после жидких незначительных добавок для того, чтобы убедиться, что указанная масса была изготовлена. В некоторых примерах, добавление компонентов в таком порядке может создать жидкую суспензию с желательными реологическими свойствами. В одном примере, геллановую камедь добавляют после MAS и/или метилцеллюлозы и/или суспензии на основе висмута. В другом примере, геллановую камедь добавляют перед MAS и/или метилцеллюлозой и/или суспензией на основе висмута. В другом примере, суспензию на основе висмута добавляют перед геллановой камедью и/или MAS и/или метилцеллюлозой. В другом примере, суспензию на основе висмута добавляют после геллановой камеди и/или метилцеллюлозы и/или MAS.

После того, как были добавлены все материалы, состав проходит из основного резервуара для смешивания 14 и необязательно в фильтр 17, а затем в резервуар для хранения 18. В одном примере, фильтр может иметь размер сита 177 микрон. Фильтр может удалить нежелательные более крупные частицы, в том числе агломераты, которые могут находиться в составе. В одном примере, состав может проходить через другой фильтр перед разливом во флаконы. В другом примере, состав не проходит через фильтр.

В другом примере, диспергатор может быть заменен или удален. Например, в одном примере, компоненты суспензионной системы добавляют непосредственно в основной резервуар для смешивания. В другом примере, компоненты суспензионной системы могут дозироваться и вводиться в состав без введения дополнительного воздуха в процесс. В другом примере, может быть использован центробежный насос (коммерчески доступный как Tri-Blender® от Oliver М. Dean, Inc., Worchester, Massachusetts), который может вытянуть порошок из бункера. В другом примере, может быть использована мельница или миксер (коммерчески доступный от IKA®, Wilmington, NC, USA). В другом примере, может быть использован твердофазный эдуктор (Fox Valve, Dover, NJ, USA). В другом примере, может быть использован диспергатор Quadro ZC (коммерчески доступный от Quadro Engineering, Waterloo, Ontario, Canada).

В другом примере, крыльчатка в основном резервуаре для смешивания 14, подающем насосе 15 (коммерчески доступном как Universal I Series Pump, SPX, Delavan, Wisconsin, USA), диспергаторе 12 и выпускном насосе 16 (коммерчески доступном как Universal I Series Pump, SPX, Delavan, Wisconsin) добавляет силу сдвига составу для того, чтобы обеспечить достаточное смешивание.

В одном примере, подающий насос и/или выпускной насос может быть нагнетательным поршневым насосом. В другом примере, подающий насос и/или выпускной насос может быть центробежным насосом. В еще одном примере, центробежный насос может быть использован в качестве подающего насоса и/или выпускного насоса.

В другом примере, начальная вязкость при низкой скорости сдвига (LSV) состава при 25°C при скорости сдвига 0,1/с (с^-1), как измерено с помощью Тестового метода определения реологических свойств, описанного в данной заявке, составляет более, чем приблизительно 1500 сантипуаз (сП), в другом примере более, чем 1700 сП, в другом примере более, чем приблизительно 1800 сП, в другом примере более, чем приблизительно 1900 сП, в другом примере более, чем приблизительно 2000 сП, в другом примере более, чем приблизительно 2100 сП, в другом примере более, чем приблизительно 2200 сП и в другом примере более, чем приблизительно 2300 сП.

Примеры некоторых из компонентов, которые могут быть использованы, чтобы изготовить суспензии в соответствии со способами в соответствии с настоящим изобретением, перечислены ниже.

Внутренняя фаза

Способы в соответствии с настоящим изобретением могут быть использованы, чтобы суспендировать любую внутреннюю фазу, включая активные вещества, в суспензии.

В одном примере, фармацевтическое активное вещество, такое как фармацевтический агент, содержащий висмут, может находится в виде фармацевтически приемлемой соли. Неограничивающие примеры фармацевтических агентов, содержащих висмут, могут включать алюминат висмута, субкарбонат висмута, субцитрат висмута, цитрат висмута, дицитратовисмутат трикалия, субгалат висмута, субнитрат висмута, тартрат висмута, субсалицилат висмута и их смеси. В одном примере, фармацевтический состав может содержать субсалицилат висмута (BSS).

Жидкие составы в соответствии с настоящим изобретением могут содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 10% фармацевтического агента, содержащего висмут, в другом примере от приблизительно 0,5% до приблизительно 5%, в другом примере от приблизительно 1% до приблизительно 4% и в другом примере от приблизительно 1,5% до приблизительно 2,5%. В другом примере, состав может содержать от приблизительно 0,2% до приблизительно 8% фармацевтического агента, содержащего висмут, в другом примере от приблизительно 1% до приблизительно 6% и в другом примере от приблизительно 2% до приблизительно 4%.

В другом примере, внутренняя фаза может представлять собой кремнезем. В другом примере, внутренняя фаза может представлять собой диоксид титана. В другом примере, внутренняя фаза может представлять собой оксид цинка. В другом примере, внутренняя фаза может представлять собой пиритион цинка.

Суспензионная система

Составы могут содержать суспензионную систему, способную суспендировать активное вещество, которое может включать фармацевтический агент, содержащий висмут, и другие компоненты в водной среде. В одном примере, суспензионная система может быть добавлена в состав в виде порошка.

В одном примере, суспензионная система может иметь компонент суспензионной системы с высокой молекулярной массой. В одном примере, молекулярная масса суспендирующего агента составляет более, чем приблизительно 500000 Дальтон, в другом примере более, чем приблизительно 1 миллион Дальтон, в другом примере более, чем приблизительно 1,5 миллиона Дальтон и в другом примере более, чем приблизительно 2 миллиона Дальтон.

В другом примере, суспензионная система может иметь суспендирующий агент, который является заряженным. В одном примере, суспендирующий агент может иметь анионный заряд и в другом примере суспендирующий агент может иметь катионный заряд.

В одном примере, суспендирующий агент может представлять собой геллановую камедь. В одном примере, жидкий состав может содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 0,1% геллановой камеди, в другом примере от приблизительно 0,005% до приблизительно 0,06%, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,05% и в другом примере от 0,02% до приблизительно 0,04%.

В одном примере, суспензионная система может содержать алюмосиликат магния, с химической формулой Al₂MgO₈Si₂, который встречается в природе в таких смектитовых минералах, как колераинит, сапонит, сапфирин и монтмориллонит. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 2% алюмосиликата магния, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5%, в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,2% и в другом примере от приблизительно 0,075% до приблизительно 0,125%. В одном примере, состав содержит приблизительно 0,3% или менее алюмосиликата магния, в другом примере приблизительно 0,25% или менее, в другом примере приблизительно 0,2% или менее, в другом примере 0,15% или менее, в другом примере 0,10% или менее, в другом примере 0,05% или менее. В одном примере, состав является свободным от алюмосиликата магния.

В другом примере, суспензионная система может содержать неионный полимер простого эфира целлюлозы. Неограничивающие примеры неионных полимеров простого эфира целлюлозы могут быть выбраны из группы, состоящей из алкилцеллюлоз (например, метилцеллюлозы), гидроксиалкилалкилцеллюлоз (например, гидроксипропилметилцеллюлозы; гидроксибутилметилцеллюлозы; гидроксиэтилметилцеллюлозы; этилгидроксиэтилцеллюлозы), гидроксиалкилцеллюлоз (например, гидроксиэтилцеллюлозы; гидроксипропилцеллюлозы), натрий карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, комбинации натрий карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы (например, Avicel RC-591 от FMC Corp.), и их смесей. В одном примере, состав может содержать алкилцеллюлозы. В одном примере, состав может содержать метилцеллюлозу. В одном примере, состав может содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 5% неионного полимера этилцеллюлозы, в другом примере от приблизительно 0,1% до приблизительно 3%, в другом примере от приблизительно 0,5% до приблизительно 1,5% и в другом примере от приблизительно 0,75% до приблизительно 1,3%.

В другом примере, суспензионная система может включать компонент, выбранный из группы, состоящей из натрий карбоксиметилцеллюлозы, микрокристаллической целлюлозы, комбинации натрий карбоксиметилцеллюлозы и микрокристаллической целлюлозы, ксантановой камеди, диоксида кремния и их смесей.

В другом примере, суспензионная система может включать синтетическую глину, такую как коллоидальную слоистую силикатную (Laponite) глину (BYK, Wesel, Germany). Неограничивающие примеры лапонитных глин могут включать силикат лития магния, силикат лития магния натрия и их комбинации.

В другом примере, суспензионная система может включать бентонит, который представляет собой абсорбирующие филлосиликаты алюминия.

В другом примере, суспензионная система может включать глинистые минералы, выбранные из каолиновой группы, которая может включать минералы каолинит, дикит, галлуазит и/или накрит; смектитной группы, которая может включать диоктаэдрические смектиты, такие как монтмориллонит, нонтронит и/или триоктаэдрические смектиты; иллитовой группы, которая может включать глинистые слюды; хлоритовой группы; аттапульгитных глин; сепиолита; и их комбинаций.

Буферы

В одном примере, жидкое лекарственное средство может содержать от приблизительно 0,001% до приблизительно 1% буфера, в другом примере от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% буфера, в другом примере от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,3% буфера и в другом примере от приблизительно 0,05% до приблизительно 0,15% буфера. Неограничивающие примеры буферов могут включать уксусную кислоту, ацетат натрия, лимонную кислоту, цитрат натрия, одноосновный фосфат натрия, двухосновный фосфат натрия, карбонат натрия, бикарбонат натрия, янтарную кислоту, сукцинат натрия, дигидрофосфат калия, фосфорную кислоту, салициловую кислоту и их комбинации.

Консервант

Состав может содержать консервант. Неограничивающие примеры консервантов могут включать хлорид бензалкония, этилендиаминтетрауксусную кислоту (EDTA), бензиновый спирт, сорбат калия, парабены, бензойную кислоту, сорбиновую кислоту, бензоат натрия и их смеси. Состав может содержать от приблизительно 0,01% до приблизительно 0,5% консерванта, в другом примере от приблизительно 0,02% до приблизительно 0,1% и в другом примере от приблизительно 0,03% до приблизительно 0,05%.

Вода

Жидкие составы могут дополнительно содержать от приблизительно 80% до приблизительно 99% воды, в другом примере от приблизительно 90% до приблизительно 99% и в другом примере от приблизительно 93% до приблизительно 98%.

Необязательные компоненты

Составы могут содержать дополнительные необязательные компоненты, выбранные соответственно для конкретного состава при получении.

Некоторые примеры веществ, которые могут служить в качестве необязательных компонентов, могут включать сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; подсластители, не имеющие энергетической ценности, такие как сахарин, аспартам, ацесульфам, сукралоза и цикламат; окрашивающие агенты; ароматизирующие агенты, такие как метилсалицилат, масло мяты перечной и аромат вишни; и т.д. В одном примере, подсластитель представляет собой сукралозу. В другом примере, подсластитель может содержать сахарин натрия.

Другие совместимые фармацевтические добавки и активные вещества (например, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как аспирин, ибупрофен и напроксен; ацетаминофен; антагонисты H₂-рецепторов; антациды) могут быть включены в фармацевтически приемлемые необязательные компоненты для использования в составах в соответствии с настоящим изобретением.

Тестовый метод определения плотности

Для того, чтобы рассчитать плотность состава могут использовать следующую процедуру. Используют DMA 46 цифровой измеритель плотности (доступный от Mettler Instrument Corp., Princeton, New Jersey, USA) и одноразовый шприц LuerLok™ (доступный от Fisher Scientific, Hampton, New Hampshire, USA).

Медленно заполните шприц, чтобы получить образец, который составляет приблизительно 20 мл. В шприце должно быть мало воздуха или он должен отсутствовать. Убедитесь, что образец является однородным и свободным от видимых пузырьков воздуха для того, чтобы получить точные результаты. Если образец не свободен от пузырьков, получить другой образец или исключите часть образца, чтобы удалить видимые пузырьки воздуха. Затем, оставьте его, по меньшей мере, на десять минут для того, чтобы температура образца уравновесилась.

При необходимости, выполните проверку ежедневного использования в соответствии с требованиями для прибора согласно инструкциям изготовителя.

Введите измеряемый образец в ячейку осциллатора таким же образом, как и для воды, введите образец очень медленно приблизительно 0,5-1 мл в секунду, чтобы избежать разрушения хрупкой стеклянной ячейки. Равновесие температуры достигается, когда отображаемое значение остается неизменным в пределах одной цифры в четвертом знаке. Запишите результат с дисплея.

Тестовый метод определения средней длины

Для того, чтобы рассчитать средний размер диаметра частиц и агрегатов в данной заявке, включая агрегаты геллановой камеди, могут использовать следующую процедуру. Могут использовать Horiba LA-910 (доступен от Horiba Scientific) с программным обеспечением LA-910 дисплейный модуль версии 1.04.

Сначала включают LA-910 и дают прогреться в течение 30 минут. Затем, циркуляционную трубку проверяют на наличие каких-либо трещин и износа и при необходимости заменяют. Также проверяют LED стрелки выравнивания лазера на стороне прибора, и, если зажигается менее, чем три стрелки, осуществляется ручная настройка для выравнивания лазерного луча в соответствии с инструкциями, приведенными в руководстве по эксплуатации прибора.

Включают компьютер и открывают программное обеспечение, и минимизируют. Открывают программу по измерению жидкости и проводят определение относительного показателя преломления (RRI) для исследуемого образца. Показатель многих показателей преломления (RI) находится в руководстве по эксплуатации прибора. Если данные материалы отсутствуют в списке, проверьте в другом химическом справочнике или позвоните по телефону в службу технической поддержки Horiba Technical Services за помощью. RRI рассчитывают по следующему уравнению:

После периода прогрева, циркулируйте DI воду через систему, чтобы очистить систему от каких-либо оставшихся частиц или грязи. Затем заполните чашку образца приблизительно на 0,5 дюйма (1,27 см) ниже сливного отверстия жидкостью-носителем. Вода будет жидкостью-носителем для большинства образцов, но в случае необходимости могут быть использованы метанол или другие растворители.

Когда канальные маркеры находятся в или вблизи нижней части каналов и не существует никакой видимой помехи, то существует «пустая» жидкость-носитель. Начинайте перемешивание и циркуляцию на желаемой скорости для данного типа образца. Ультразвуковая функция может быть включена в этот момент, если это необходимо.

Используйте хорошо перемешанный, репрезентативный образец, но не перемешивайте или встряхивайте чрезмерно, вызывая пузырьки воздуха. Начинайте перемешивание и циркуляцию. Тщательно введите с помощью капельницы исследуемый образец в жидкость-носитель, отслеживайте показатели с помощью He-Ne лазера (фиолетовая линия) и вольфрамовой лампы (синяя линия). Когда линии индикатора находятся в зеленой зоне, указывая на достаточное количество группы частиц для измерения, нажмите на иконку «измерить» и сообщите средний размер частиц.

Тестовый метод определения реологических свойств

Для того, чтобы измерить и рассчитать реологические свойства, включая LSV и начальную LSV, могут использовать следующую процедуру. Реометр ТА Instrument AR 2000 (доступный от ТА Instruments, New Castle, Delaware) с установкой Куэтта (чашка и боб), стандарта DIN из нержавеющей стали или концентрическим цилиндром. Внутренний радиус составляет 15,18 мм, внешний радиус ротора составляет 14,01 мм, высота погружного цилиндра составляет 42,02 мм, и зазор составляет 5920 мкм.

Тестирование проводят при 25°C с 23 мл образца. Процедуру проводят со ступенчатым потоком от скорости сдвига 0,0100 с^-1 до скорости сдвига 100,0 с^-1 в 10 точках/десятичный разряд.

Значения, раскрытые в данной заявке, как концы диапазонов не следует понимать как строго ограниченные точными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый числовой диапазон предназначен для обозначения как указанных значений, так и любых целых чисел в пределах диапазона. Например, диапазон, раскрытый как «от 1 до 10» предназначен для обозначения «1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10».

Все части, проценты и пропорции, приведенные в данной заявке и в формуле изобретения, приведены по массе всего состава, если не указано иное.

Размеры и значения, раскрытые в данной заявке, не следует понимать как строго ограниченные точными числовыми значениями. Вместо этого, если не указано иное, каждый такой размер должен обозначать как указанное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, окружающий это значение. Например, размер, раскрытый как «40 мм» предназначен для обозначения «приблизительно 40 мм».

Каждый документ, процитированный в данной заявке, включая любой перекрестно упоминаемый или родственный патент или заявку и любую заявку на патент или патент, по которому данная заявка испрашивает приоритет или выгоду от него, настоящим включен в данную заявку путем ссылки в полном объеме, если иное не исключено или иным образом не ограничено. Цитирование любого документа не является признанием того, что он является известным уровнем техники по отношению к любому изобретению, раскрытому или заявленному в данной заявке, или что он, взятый отдельно, или в любой комбинации с любой другой ссылкой или ссылками, учит, предлагает или раскрывает любое такое изобретение. Кроме того, в той степени, в которой любое значение или определение термина в данной заявке противоречит любому значению или определению того же термина в документе, включенном в нее путем ссылки, значение или определение, назначенное этому термину в данной заявке, будет превалировать.

В то время как конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были проиллюстрированы и описаны, специалистам в данной области техники должно быть очевидно, что различные другие изменения и модификации могут быть выполнены без отступления от сущности и объема настоящего изобретения. Поэтому прилагаемая формула изобретения предназначена для охвата всех таких изменений и модификаций, которые входят в пределы объема настоящего изобретения.

Изобретение относится к области фармацевтики и раскрывает способ получения жидкой фармацевтической суспензии, содержащей висмут. Способ включает смешивание алюмосиликата магния, геллановой камеди, субсалицилата висмута с содержанием висмута от 2 до 60% и метилцеллюлозы, причем суспензия на основе висмута содержит частицы со средним диаметром от 0,5 до 100 мкм. Способ позволяет получать суспензии висмута быстро с минимальны количеством отходов. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 ил.

1 Способ изготовления стабильной жидкой фармацевтической суспензии, включающий стадии, на которых:

a. смешивают алюмосиликат магния с водной средой с образованием первой смеси;

b) смешивают геллановую камедь с первой смесью с образованием второй смеси;

c) смешивают суспензию на основе висмута со второй смесью с образованием третьей смеси;

d) смешивают метилцеллюлозу с третьей смесью с образованием жидкой фармацевтической суспензии,

причем суспензия на основе висмута содержит от приблизительно 2 до приблизительно 60% висмута; и

причем суспензия на основе висмута содержит частицы со средним диаметром от приблизительно 0,5 до приблизительно 100 мкм.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что суспензия на основе висмута содержит от приблизительно 5 до приблизительно 40% субсалицилата висмута.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ проводят при температуре окружающей среды.

4. Способ изготовления стабильной жидкой фармацевтической суспензии, включающий стадии, на которых:

a) добавляют компонент суспензионной системы, содержащий геллановую камедь, при этом геллановая камедь представляет собой порошок, в водную среду с образованием первой смеси, используя бункер для вмещения компонента суспензионной системы, при этом бункер имеет входной патрубок бункера для приема компонента суспензионной системы и горловину для распределения компонента суспензионной системы, причем горловина содержит входной патрубок горловины для приема твердых веществ из бункера и выходной патрубок горловины для выгрузки твердых веществ из горловины, при этом вертикально направленный шнек расположен в горловине, причем выходной патрубок горловины соединен с диспергатором в сочленении, и при этом сочленение является, по существу, свободным от воздуха; и

b) добавляют внутреннюю фазу с образованием суспензии, причем внутренняя фаза содержит фармацевтический агент, содержащий висмут.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что внутренняя фаза содержит суспензию на основе висмута, содержащую от приблизительно 7 до приблизительно 30% субсалицилата висмута.

6. Способ по п. 4, отличающийся тем, что суспензионная система дополнительно содержит алюмосиликат магния, и при этом алюмосиликат магния представляет собой порошок.

7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что суспензионная система дополнительно содержит метилцеллюлозу, и при этом метилцеллюлоза представляет собой порошок.

8. Способ получения стабильной жидкой фармацевтической суспензии, включающий стадии, на которых:

a) добавляют геллановую камедь в ионный раствор при температуре окружающей среды;

b) добавляют суспензию на основе висмута.

9. Способ по п. 8, отличающийся тем, что суспензия содержит субсалицилат висмута.

10. Способ по п. 8, отличающийся тем, что жидкая фармацевтическая суспензия содержит агрегаты геллановой камеди со средней длиной от приблизительно 50 до приблизительно 2000 мкм.