ВЕЩЕСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ И АНТИГИПОТЕРМИЧЕСКОЕ СВОЙСТВА Советский патент 1995 года по МПК A61K31/44 

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам, обладающим антигипоксическим и антигипотермическим защитными эффектами.

Изобретение может найти применение в медицине для профилактической защиты людей от последствий гипотермии и кислородной недостаточности.

Известны средства: пирацетам, ионол, гутимин препараты различной химической структуры и механизма действия, обладают защитным эффектом в отношении одного из рассматриваемых повреждающих факторов гипоксии и лишены антигипотермического эффекта. Однако необходимость в создании препаратов с такими свойствами в настоящее время не вызывает сомнений, принимая во внимание интенсивное освоение отдаленных районов Севера и Сибири, а также использование этих средств в аварийных ситуациях. Наличие у препарата наряду с антигипотермическими эффектами и противогипоксических свойств, выгодно отличало бы эти препараты от используемых в настоящее время антистрессовых средств.

Целью изобретения является создание средства с антигипоксическим и противогипертермическим свойствами, не оказывающего при этом существенного отрицательного влияния на работоспособность индивидиума.

Поставленная цель достигается применением в качестве средства с антигипоксическим и антигипотермическим действием соединения I-2-этил-6-метил-3-оксипиридинсукцината формулы
HOOC-CH₂-CH₂-COOH
Известно, что соeдинение I обладает радиозащитным действием, способностью защищать эритроциты от гемолиза при механической травме крови, геропротективным действием.

Как средство повышения резистентности организма к кислородной недостаточности и низким температурам соединение I не изучалось.

Предлагаемое соединение I обладает способностью увеличить по сравнению с контролем число животных, выживающих в условиях низкой температуры окружающей среды (-13^оС), а также при кислородной недостаточности, возникающей в различных моделях: острая гипобарическая гипоксия (ОГБГ), аноксия, тканевая (нитропруссидная), гемическая (нитритная), в специальной серии опытов с изучением резистентности мозга к гипоксии.

В наших исследованиях соединение I применялось в виде водорастворимой соли с янтарной кислотой в дозах 20, 40 и 80 мг/кг. Во всех сериях экспериментов соединение I вводили внутрибрюшинно за 60 мин до исследования. В качестве препарата сравнения использовали ионол (дибунол) 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол известный жирорастворимый антиоксидант с выраженным антигипоксическим эффектом.

П р и м е р 1. Влияние изучаемого соединения на переносимость животными (мыши самцы, тетрагибриды) острой гипобарической гипоксии исследовали в барокамере при подъеме со скоростью 50 м/с до "площадки" 11000 м. Оценивали продолжительность жизни животных на этой высоте, составляющая в контроле 11,85 ±5,78 мин. (см. табл.1).

Эксперименты этой серии, выполненные с использованием достаточно жесткой модели острой кислородной недостаточности, показали, что соединение I обладает защитным антигипоксическим эффектом, который носит дозозависимый характер.

Отмеченное свойство соединения I было подтверждено при изучении его эффективности в экспериментах с гипоксической нормобарической гипоксией, возникающей у животных в замкнутом пространстве с постоянным обменом газовой среды, содержащей 3% О₂, при поглощении углекислоты КОН.

В табл.2 представлены результаты этой серии опытов, где продолжительность жизни животных (крысы самцы, б/п) на фоне исследованных веществ соотнесена с длительностью жизни контрольных животных, находящихся в тех же условиях опыта.

Эффективным оказалось соединение I и в условиях опыта, в котором был прекращен доступ кислорода к животным при нарастании накопления СО₂ (выживаемость мышей в герметически закрытой емкости небольшого объема).

Продолжительность жизни мышей, мин: Контроль 19,1 (17,0-21,7) Соединение I (50 мг/кг) 25,1 (22,7-27,5)
П р и м е р 2. Заключение о возможном антигипоксическом защитном эффекте препарата предполагает необходимым всестороннее его исследование не только в условиях пониженного содержания кислорода во вдыхаемом воздухе, но и в ситуациях, обусловленных нарушением транспортной функции гемоглобина, при нарушениях активности ферментов тканевого дыхания. С этой целью в последующих сериях экспериментов было изучено влияние соединения I на длительность жизни животных (мышей) в условиях гемической гипоксии, которая создавалась подкожным введением нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. В указанной дозе нитрит натрия переводит 60-70% Нв в метНв, и средняя продолжительность жизни мышей контрольной группы (при 100% -ной летальности) составляет 20-25 мин. (см. табл.3).

В табл. 4 представлены результаты экспериментов с использованием модели тканевой гипоксии, вызываемой нитропруссидом в дозе 20 мг/кг. В этих экспериментах регистрировалась длительность жизни животных (мыши) на фоне изучаемых соединений, вводимых за 60 мин до нитропруссида.

Результаты двух последних серий позволяют отметить однотипность исследованных эффектов у соединения I и ионола (дибунола).

С целью выявления возможной точки приложения действия соединения I в развитии антигипоксического защитного эффекта была проведена специальная серия экспериментов по изучению его влияния на резистентность мозга к гипоксии по методу Van Driеssche. Обездвиженных с помощью в/в введения дитилина крыс подключали к аппарату искусственного дыхания. Регистрировали электрокортикограмму и ЭКГ. Отмечали время до исчезновения ЭЭГ после прекращения искусственного дыхания (I), время до возобновления ЭЭГ после начала вентиляции (II), общее время электрического молчания коры (III) и время до начала брадикардии (IУ). Действие соединения I изучали на фоне повторяющихся аноксий длительностью 90, 120, 150 и 180 с с 10-минутными интервалами между ними. Результаты этой серии экспериментов суммированы в табл.5 и 6.

Проведенные исследования свидетельствуют о наличии у соединения I способности повышать резистентность мозга к гипоксии в данных условиях опыта.

На фоне действия соединения I число животных, у которых ЭЭГ не изчезла после I аноксии, составляет 30% всех животных против 8,7% в контроле;
значительно увеличилось количество крыс, перенесших II аноксию (с 60,9% в контроле до 100% под влиянием соединения I);
было отмечено статистически достоверное снижение времени восстановления электрической активности мозга и общего времени электрического молчания коры после I и II аноксии (см. табл.6).

П р и м е р 3. Способность изучаемых соединений повышать резистентность животных к холодовому воздействию исследовалась в холодовой камере при (-13) (-15)^оС с раздельным содержанием мышей в клетках-пеналах. В опытах регистрировали длительность жизни животных при данной температуре на протяжении 6-7 ч эксперимента. Эффект соединений оценивали по сравнению с контрольной группой, которую во всех сериях опытов изучали одновременно с опытными группами.

В табл. 7 приведены данные выживаемости животных в различные сроки острого гипотермического воздействия.

Результаты этой серии свидетельствуют о способности соединения I значительно повышать резистентность животных к острому холодовому стрессу, причем этот эффект носит дозозависимый характер.

Заключительная серия экспериментов, была посвящена изучению влияния соединений на работоспособность животных. Эффект соединений оценивали при использовании последних в дозах, оказавшихся наиболее эффективными в двух предшествующих разделах исследования. Физическую работоспособность оценивали на мышах в плавательной пробе с отягощением, равным 5% от веса животного, при температуре воды 27-28^оС. Регистрировали время утопления животных в результате физического утомления.

В табл. 8 приведена максимальная длительность плавания мышей на фоне предварительного введения препаратов, к контролю, принятому за 100%
Полученные результаты свидетельствуют о том, что соединение I, обладая выраженным антигипоксическим и антигипотермическим эффектами, не оказывает при этом выраженного отрицательного влияния на работоспособность животных в данных, достаточно жестких, условиях опыта.

Таким образом, предложенное в качестве средства с антигипоксическим и антигипотермическим защитными эффектами соединение I (2-этил-6-метил-3-оксипиридинсукцинат) в опытах на животных обладает способностью повышать резистентность организма к острому гипоксическому и холодовому воздействию, не оказывая при этом выраженного отрицательного влияния на физическую работоспособность. По изученным параметрам соединение I имеет существенные преимущества в сравнении с известным жирорастворимым антиоксидантом ионолом (дибунолом), а его способность растворяться в воде делает возможным создание лекарственных форм, пригодных для применения в различных условиях.

Изобретение относится к медицине, а именно к фармакотерапии нарушений вследствие гипоксии и переохлаждения. Цель изобретения - повышение специфической антигипоксической и антигипотермической активности. Для этого в организм вводят сукцинат 2-этил-6-метил-3-оксипиридин в качестве вещества с актигипоксическим и антигипотермическим свойствами. 8 табл.

Применение сукцината 2-этил-6-метил-3-оксипиридина в качестве вещества, проявляющего антигипоксическое и антигипотермическое свойства.