СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI У ВЗРОСЛЫХ Российский патент 2019 года по МПК A61K31/345 A61K31/43 A61K31/718 A61P1/04 

Изобретение относится к медицине, в частности к внутренним болезням, гастроэнтерологии. Оно может быть использовано в поликлиниках и стационарах терапевтического, гастроэнтерологического и хирургического профиля для лечения заболеваний, ассоциированных с инфекцией Н. pylori у взрослых: хронического гастрита, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, диспепсии, ассоциированными с Н. pylori, а также у бессимптомных носителей Н. pylori, особенно у пациентов с аллергией на кларитромицин, а также у больных с плохой переносимостью и предшествующим приемом макролидов в анамнезе.

Существует способ лечения инфекции Н. pylori с использованием комбинации ингибитора протонной помпы, кларитромицина и амоксициллина (Ивашкин В.Т., Маев И.В., Лапина Т.Л., Шептулин А.А., и др. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28, №1. - С.55-70.). Недостатком данного способа является недостаточная эффективность эрадикации Н. pylori у больных, принимавших накануне макролидные антибиотики, а также отказ части пациентов от терапии из-за возникновения нежелательных реакций, что ведет к прогрессированию и рецидивированию заболевания, и может сопровождаться формированием устойчивых штаммов Н. pylori к кларитромицину и амоксициллину (Yeo Y.H., Shiu S.I., Но H.J., Zou В., Lin J.Т. Gut. First-line Helicobacter pylori eradication therapies in countries with high and low clarithromycin resistance: a systematic review and network meta-analysis. 2018 67(1):20-27.). Кроме того, недостатком данного способа является невозможность применения указанной схемы у больных с непереносимостью кларитромицина. В подобной ситуации в качестве альтернативы предлагается использование комбинации ингибитора протонной помпы, тетрациклина, метронидазола и висмута трикалия дицитрата. Недостатком данного способа является необходимость приема 32 таблеток/капсул ежедневно в течение 10 или 14 дней, что существенно снижает приверженность к лечению у пациентов, и не пользуется популярностью при назначении антигеликобактерной терапии среди врачей (Дехнич Н.Н., Козлов Р.С, Саблин О.А., Прищепова Е.А. Диагностика Helicobacter pylori и выбор эрадикационной терапии: результаты анкетирования врачей в различных регионах Российской Федерации // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. - 2018. - Т. 28, №2. - С.33-41.).

Техническим результатом предлагаемого способа лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых является повышение эффективности эрадикации Н. pylori и переносимости терапии.

Сущность предлагаемого способа лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых заключается в том, что при заболеваниях, ассоциированных с инфекцией Н. pylori, особенно у пациентов с аллергией на кларитромицин, а также у больных с предшествующим приемом макролидов в анамнезе, используют 14-дневнуюй антигеликобактерную терапию, включающую эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, запивая небольшим количеством воды, отличающийся тем, что дополнительно за 15 минут до приема амоксициллина назначают нифурател 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды. Нифурател - противомикробное средство из группы нитрофуранов, который обладает высокой эффективностью и низкой токсичностью. Ввиду редкого использования в клинической практике проявляет высокую активность в отношении штаммов Н. pylori in vitro.

Предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых осуществляется следующим образом: пациентам с подтвержденной инфекцией Н. pylori, назначают лечение в течение 14 дней по схеме: эзомепразол (например, эманера) 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин (например, флемоксин солютаб) 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, запивая небольшим количеством воды; нифурател (например, макмирор) 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды за 15 минут до приема амоксициллина, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Пациент К, 34 года. Обратился за медицинской помощью впервые по поводу выраженных болей в эпигастрии в течение 3 дней. На эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) (протокол 5713 от 26.12.2018) выявлено 2 язвы в луковице двенадцатиперстной кишки (0,2-0,2-0,1 см и 0,8-0,5-0,2 см, соответственно) с ровными отечными краями, покрытые фибрином, деформация луковицы двенадцатиперстной кишки второй степени, эрозивный бульбит, гиперпластический гастрит. Гистологическое исследование биоптата антрального отдела желудка (29980-81 от 09.01.2019): воспаление (++), активность (++), атрофия (-), Н. pylori (+++), метаплазия (-). Назначено лечение в течение 14 дней по схеме: эзомепразол (например, эманера) 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; нифурател (например, макмирор) 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин (например, флемоксин солютаб) 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды через 15 минут после нифуратела, запивая небольшим количеством воды. Лечение пациент перенес в полном объеме без нежелательных реакций. Болевой синдром к 14 дню лечения был полностью купирован. На контрольной ЭГДС (протокол 193 от 24.01.2019) определялся красный линейный рубец в луковице двенадцатиперстной кишки, деформация луковицы двенадцатиперстной кишки второй степени, бульбит, поверхностный гастрит. Контроль эффективности эрадикации Н. pylori через 8 недель после окончания курса терапии определением антигена Н. pylori в кале лабораторным способом с использованием One-Step Н. pylori Fecal Antigen Assay (Novamed, Израиль) (231149654 от 15.03.2019) отрицательный. Таким образом, предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori у пациента проходил без нежелательных реакций с достижением клинико-эндоскопической ремиссии. Эрадикация Н. pylori была достигнута.

Пример 2. Пациентка М, 63 года. Обратилась за медицинской помощью впервые по поводу выраженных болей в эпигастрии в течение 1 месяца. На ЭГДС (протокол 2027 от 12.07.2018) выявлена язва в антральном отделе желудка по малой кривизне (0,6-0,5-0,2 см) с приподнятыми краями, покрытая фибрином, поверхностный гастрит. Серологическое исследование крови Хеликобактер пилори IgG (46900247 от 13.07.2018) 2,3 Ед/мл (++). Назначено лечение в течение 14 дней по схеме: эзомепразол (например, эманера) 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; нифурател (например, макмирор) 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин (например, флемоксин солютаб) 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды через 15 минут после нифуратела, запивая небольшим количеством воды. Лечение пациентка перенесла в полном объеме без нежелательных реакций. Болевой синдром к 14 дню лечения был полностью купирован. На контрольной ЭГДС (протокол от 17.09.2018) определялся бульбит, поверхностный гастрит. Контроль эффективности эрадикации Н. pylori через 6 недель после окончания курса терапии определением антигена Н. pylori в кале лабораторным способом с использованием One-Step Н. pylori Fecal Antigen Assay (Novamed, Израиль) (47653422 от 17.09.2018) отрицательный. Таким образом, предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori у пациентки проходил без нежелательных реакций с достижением клинико-эндоскопической ремиссии. Эрадикация Н. pylori была достигнута.

Пример 3. Пациент Л, 35 лет. Обратилась за медицинской помощью впервые по поводу дискомфорта и эпизодических умеренных болей в эпигастрии на протяжении нескольких лет. На ЭГДС (протокол 133 от 28.01.2019) выявлен поверхностный гастрит, катаральный бульбит. Исследование кала Helicobacter pylori, антиген одностадийным иммунохроматографическим методом - положительно. Назначено лечение в течение 14 дней по схеме: эзомепразол (например, эманера) 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; нифурател (например, макмирор) 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин (например, флемоксин солютаб) 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды через 15 минут после нифуратела, запивая небольшим количеством воды. Лечение пациент перенес в полном объеме без нежелательных реакций. Дискомфорт и болевой синдром к 14 дню лечения были полностью купированы. Контроль эффективности эрадикации Н pylori через 6 недель после окончания курса терапии определением антигена Н. pylori в кале лабораторным способом с использованием One-Step Н. pylori Fecal Antigen Assay (Novamed, Израиль) (231149653 от 15.03.2019) отрицательный. Таким образом, предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori у пациента проходил без нежелательных реакций с достижением клинической ремиссии. Эрадикация Н. pylori была достигнута.

Всего было пролечено предлагаемым способом 30 взрослых пациентов (1 группа) с подтвержденной инфекцией Н. pylori инвазивным (гистологический метод, бактериологический метод) и/или неинвазивным методом диагностики (anti-H. pylori IgG крови, определение антигена Н. pylori в кале) и симптомами диспепсии, ранее не получавших антигеликобактерную терапию. Контрольную группу составили 28 пациентов (2 группа). Распределение пациентов по группам осуществлялось методом рандомизации. Пациенты первой группы (n=30) получали лечение в течение 14 дней по схеме: эзомепразол (например, эманера) 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; нифурател (например, макмирор) 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин (например, флемоксин солютаб) 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды через 15 минут после нифуратела, запивая небольшим количеством воды. Пациенты второй группы (n=28) получали лечение в течение 14 дней по схеме: эзомепразол (например, эманера) 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; кларитромицин (например, клацид) 500 мг 2 раза в сутки до еды после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин (например, флемоксин солютаб) 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды через 15 минут после нифуратела, запивая небольшим количеством воды. В исследование не включались пациенты с непереносимостью одного из компонентов терапии, беременностью и лактацией. Три пациента (10%) в первой группе и 6 (21,4%) пациентов во второй группе преждевременно закончили исследование (p=0,230). Из-за развития нежелательных реакций преждевременно закончили исследование два пациента (6,7%) в первой группе и три пациента (10,7%) во второй группе (p=0,584).

При включении в исследование у пациента собирались жалобы, анамнез, демографические характеристики, данные о симптомах заболевания, предшествующей фармакотерапии, выполнялось общеклиническое физическое исследование с определением основных показателей жизнедеятельности. Были оценены клиническая эффективность, переносимость и успешность эрадикации Н. pylori. Клиническая эффективность оценивалась исчезновением диспепсических жалоб на момент окончания антигеликобактерной терапии. Нежелательные реакции оценивались ежедневно в период проводимой терапии. Эффективность эрадикации Н. pylori была оценена определением антигена Н. pylori в кале лабораторным способом с использованием One-Step Н. pylori Fecal Antigen Assay (Novamed, Израиль) не ранее чем через 4 недели после окончания курса антигеликобактерной терапии либо после окончания лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний. Во время исследования соблюдались этические нормы, изложенные в 7 версии Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (64th WMA General Assembly, Fortaleza, Brazil, October 2013). Протокол исследования одобрен Независимым Этическим Комитетом.

Данные, внесенные в ИРК, вводились в специально разработанную электронную базу данных, созданную на основе Microsoft SQL Server 2016. При этом использовался метод двойного ввода данных. Эффективность эрадикации Н. pylori оценивалась отдельно у всех пациентов, включенных в исследование и рандомизированных в группы (анализ intention-to-treat, ITT), и у пациентов, полностью закончивших лечение по протоколу (анализ per-protocol, РР). Для описания непрерывных переменных, когда распределение значимо отличалось от нормального, использовались минимальное (Min), максимальное (Мах) значения, медиана (Me), первый (Q1), третий квартили (Q3). Проверка гипотезы о согласии распределения изучаемого показателя с нормальным осуществлялась с помощью критерия Шапиро-Уилка. Для описания категориальных переменных использовались абсолютная (N) и относительная (%) частоты. Для сравнения непрерывных переменных между независимыми группами использовался критерий Манна-Уитни. Проверка гипотез о неравномерном распределении частот осуществлялась с помощью критерия Фишера. Анализ данных проводился с помощью программы Microsoft R Open v. 3.5.1., распространяемой по открытой лицензии.

Статистически значимых различий между пациентами обеих групп по демографическим характеристикам, индексу массы тела, статусу курения, симптомам со стороны верхних отделов пищеварительного тракта и эндоскопическим данным не было выявлено (р>0,05). Частота эрадикации Н. pylori, по данным ITT-анализа, у пациентов первой группы, получавших предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori, и второй группы, получавших 14-дневную стандартную тройную терапию, составила 83,3% (25/30) и 67,9% (19/28), а по данным РР-анализа - 92,6% (25/27) и 86,4% (19/22), соответственно (фиг. 1). Частота эрадикации Н. pylori была выше в первой группе пациентов по данным ITT-анализа (р=0,022). Клиническая ремиссия (купирование симптомов заболевания) по результатам РР-анализа была отмечена у 92,6% (25/27) первой группы и 86,4% (19/22) пациентов второй группы. У всех больных клиническая ремиссия сопровождалась успешной эрадикацией Н. pylori. Оценка эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка в динамике была показана не всем пациентом. Однако не все пациенты, кому была рекомендована ЭГДС согласились на ее проведение. Часть больных временно воздержались от исследования, что не являлось критерием исключения из исследования, в связи с чем ЭГДС была выполнена у 7 (23,3%) пациентов первой группы и 10 (35,7%) пациентов второй группы. Эндоскопическая ремиссия была отмечена у большинства больных, подвергшихся ЭГДС: у 6 пациентов первой группы и 8 больных второй группы. При этом в обеих группах у большей части больных эндоскопическая ремиссия сочеталась с клинической ремиссией и эффективной эрадикацией Н. pylori.

Нежелательные реакции были зарегистрированы у 6 пациентов (20%) первой группы и 8 пациентов второй группы (28,5%). Статистически значимых различий по частоте развития общего числа нежелательных реакций в обеих группах не было выявлено (р=0,446). Возникновение диареи, тошноты, боли в животе у больных второй группы отмечались чаще, чем у пациентов первой группы, - 14,3%, 7,1% и 7,1% против 6,7%, 6,7% и 3,3%, соответственно, однако выявленные различия были статистически незначимые (р>0,05) (фиг. 2).

Таким образом, предлагаемый способ лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых достаточно прост, хорошо переносится, успешно купирует симптомы диспепсии и уничтожает Н. pylori, что позволяет его использовать для высокоэффективного лечения заболеваний, ассоциированных с Н. pylori, особенно у пациентов с аллергией на кларитромицин, а также у больных с плохой переносимостью и предшествующим приемом макролидов в анамнезе, что позволит своевременно ликвидировать активное воспаление слизистой оболочки желудка, восстановить нормальные механизмы желудочной секреции, предупредить развитие Н. pylori - ассоциированной язвенной болезни, уменьшить риск развития предраковых изменений слизистой оболочки желудка и некардиального рака желудка, снизить риск возникновения неосложненных и осложненных гастродуоденальных язв при приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и аспирина, сократить число инфицированных Н pylori индивидуумов в популяции, тем самым, снизить финансовые затраты на лечение.

Изобретение относится к медицине и предназначено для лечения Н. pylori у взрослых. Назначают в течение 14 дней эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; нифурател 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды через 15 минут после нифуратела, запивая небольшим количеством воды. Способ позволяет повысить эффективность эрадикационной терапии и улучшить ее переносимость. 2 ил., 3 пр.

Способ лечения инфекции Helicobacter pylori у взрослых, включающий проведение 14-дневной антигеликобактерной терапии по схеме: эзомепразол 20 мг 2 раза в сутки внутрь за 30 минут до еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды; амоксициллин 1000 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, запивая небольшим количеством воды, отличающийся тем, что дополнительно за 15 минут до приема амоксициллина назначают нифурател 400 мг 2 раза в сутки внутрь после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.