МИКРОСТРУКТУРА ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ И СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61M37/00 B29C39/02 B81C1/00 C08L101/16 C09J201/00 

Область техники

Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества согласно заявке на патент Кореи No. 10-2015-0187700, поданной в Ведомство по охране прав интеллектуальной собственности Кореи 28 декабря 2015, содержание которой полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Настоящая заявка относится к микроструктуре для трансдермального введения и к способу ее получения. Более конкретно, настоящее изобретение относится к биоразлагаемой микроструктуре, содержащей биосовместимый полимер или адгезив, и к способу ее получения.

Предшествующий уровень техники

Система доставки лекарственного средства (DDS, от англ. - drug delivery system) представляет собой последовательность технических приемов, позволяющую доставлять лекарственные средства к целевым сайтам, таким как клетки или ткани, при помощи регулирования поглощения и высвобождения лекарственных средств, и охватывает систему доставки по типу трансдермального проникновения, позволяющую осуществлять местное применение лекарственных средств в дополнение к общему пероральному введению. Были проведены длительные исследования, касающиеся эффективного и безопасного введения фармацевтических веществ, таких как лекарственные средства. При этом инъекционная терапия сталкивается с проблемами, поскольку введение является трудоемким, для некоторых пациентов может быть болезненным, и, кроме того, существует ограничение в регулировании скорости высвобождения лекарственного средства, не говоря уже о временном введении лекарственных средств. Чтобы восполнить эти недостатки инъекционной терапии, были проведены исследования микроструктур (микроигл), имеющих значительно меньший размер и причиняющих меньшую боль по сравнению с иглами шприцов, а также были проведены исследования в различных областях, относящихся к доставке лекарственных средств, взятию крови, биодатчикам, средствам ухода за кожей и так далее.

В качестве способа изготовления микроигл предшествующего уровня техникиможно упомянуть патентный документ США U.S. Pat. No. 6334856, "Microneedle devices and methods of manufacture and use thereof (Устройства в виде микроигл и способы их изготовления и применения) и патентный документ Кореи с регистрационным номером No. 10-0793615, "Biodegradable solid microneedles and manufacturing method therefor" (Биоразлагаемые твердые микроиглы и способ их изготовления).

В упоминавшихся выше патентных документах раскрыто, что микроиглы были получены путем введения биоразлагаемого вязкого материала в микроформу, изготовленную с использованием отверждаемого полимера, с последующей сушкой и выемкой из формы (технология формования), либо микроиглы были получены путем нанесения покрытия на биоразлагаемый вязкий материал для образования твердых биоразлагаемых микроигл, вытягивания и сушки покрытого биоразлагаемого вязкого материала на каркасе, выполненном в виде стержней, и последующего разрезания вытянутого биоразлагаемого вязкого материала (технология вытяжки). Однако проблема биоразлагаемых полимерных микроструктур, изготовленных с помощью указанных выше способов предшествующего уровня техники, заключается в том, что такие микроструктуры гнутся или крошатся из-за относительно низкой механической прочности при проникновении через кожу. В частности, если в качестве сырьевого материала для изготовления микроструктуры с помощью технологии формования или технологии вытяжки используют полимерное производное, обладающее высокой эластичностью, не удается получить однородные структуры требуемой формы и достичь механической прочности, необходимой для проникновения через кожу.

Гиалуроновая кислота, используемая в настоящем изобретении, представляет собой биоразлагаемый полимер, и в структурах, полученных с использованием гиалуроновой кислоты, меньший молекулярный вес облегчает образование структур и обеспечивает более низкую вязкость, а большая молекулярная масса обеспечивает более высокую механическую прочность, но при этом и более высокую вязкость. Благодаря таким характеристикам в качестве сырьевого материала для микроструктуры используют низкомолекулярную гиалуроновую кислоту. Однако микроструктуры с использованием низкомолекулярной гиалуроновой кислоты могут легко разрушаться или гнуться при проникновении через кожу. Между тем, карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), являющаяся производным целлюлозы, часто используется в фармакологии в качестве загустителя и представляет собой биоразлагаемый полимер с различнымимолекулярными массами.

Следует отметить, что микроструктуры предшествующего уровня техники не подходят для проникновения через кожу из-за слишком большого угла кончика, но даже если бы величина угла кончика имела диапазон, позволяющий легко проникать через кожу, диаметр микроструктуры непрерывно увеличивается от кончика к нижней поверхности, вследствие чего лишь ограниченный процент высоты всей структуры имеет возможность проникать через кожу из-за сопротивления самой кожи (per se). Структуре с низким аспектным отношением (w:h, w/h) сложно проникать через кожу, тогда как структура с высоким аспектным отношением легко проникает через кожу, однако при проникновении через кожу может сломаться или погнуться из-за относительно низкой прочности. Кроме того, микроструктура предшествующего уровня техники имеет такую структуру, при которой ей тяжело преодолевать эластичность и силу упругости кожи, как таковой (per se), во время проникновения через кожу, вследствие чего микроструктура легко вынимается из кожи даже после проникновения в кожу.

Для разрешения этих проблем и с целью получения микроструктуры, обладающей механической прочностью, подходящей для проникновения через кожу даже при использовании низкомолекулярной гиалуроновой кислоты и КМЦ, и легко растворяющейся или разбухающей, так чтобы ее можно было использовать для доставки лекарственных средств или в качестве средств ухода за кожей, были разработаны биоразлагаемый полимер и способ изготовления микроструктуры с использованием биоразлагаемого полимера в качестве основного материала.

На протяжении всего описания упоминается множество документов и патентных документов, а также представлены ссылки на них. Раскрытие цитируемых документов и патентных документов полностью включено посредством ссылки в настоящее описание, и уровень технической области, под который подпадает настоящее изобретение, а также подробности настоящего изобретения объясняются более полно.

Подробное описание изобретения

Техническая проблема

Авторы настоящего изобретения предприняли попытку разрешить описанные выше проблемы предшествующего уровня техники. В результате авторы настоящего изобретения изготовили микроструктуру с использованием гидрогеля, образованного из биоразлагаемого полимера, и в частности, разработалимикроструктуру, облегчающую проникновение через кожу за счет регулирования различным образом величины угла кончика и диапазона диаметра микроструктуры. Авторы настоящего изобретения обеспечили угол кончика, оптимальный для проникновения через кожу, за счет оптимизации аспектного отношения (w:h), включающего диаметр (w) нижней несущей поверхности и высоту (h) микроструктуры. Кроме того, авторы настоящего изобретения установили, что для того чтобы максимально повысить механическую прочность микроструктуры, для микроструктуры используют двойную или тройную структуру (микроструктуры В-, С- и D-типа по настоящему изобретению), а для передачи равномерного давления на всю часть микроструктуры при прикреплении микроструктуры используют гексагональную схему размещения, так что в конечном итоге полезные ингредиенты, загруженные в микроструктуру, могут стабильно доставляться в живой организм, и тем самым авторы настоящего изобретения завершили настоящее изобретение.

Таким образом, одним из аспектов настоящего изобретения является обеспечение микроструктуры, включающей в себя биосовместимый полимер или адгезив.

Другим аспектом настоящего изобретения является обеспечение способа изготовления микроструктуры, включающей в себя биосовместимый полимер или адгезив.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения станут более очевидными по мере ознакомления со следующими материалами: подробным описанием изобретения, формулой изобретением и графическими материалами.

Техническое решение

В соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения, предложена микроструктура, содержащая биосовместимый полимер или адгезив, где аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла дистального кончика составляет от 10° до 40°.

Авторы настоящего изобретения попытались разрешить описанные выше проблемы предшествующего уровня техники. В результате авторы настоящего изобретения изготовили микроструктуру с использованием гидрогеля, образованного из биоразлагаемого полимера, и в частности, разработали микроструктуру, облегчающую проникновение через кожу за счет регулированияразличным образом величины угла кончика и диапазона диаметра микроструктуры. Авторы настоящего изобретения обеспечили угол кончика, оптимальный для проникновения через кожу, за счет оптимизации аспектного отношения (w:h), включающего диаметр (w) нижней плоскости микроструктуры и высоту (h) микроструктуры. Кроме того, авторы настоящего изобретения установили, что для того чтобы максимально повысить механическую прочность микроструктуры, для микроструктуры используют двойную или тройную структуру (микроструктуры В-, С- и D-типа по настоящему изобретению), а для передачи равномерного давления на всю часть микроструктуры при прикреплении микроструктуры используют гексагональную схему размещения, так что в конечном итоге полезные ингредиенты, загруженные в микроструктуру, могут стабильно доставляться в живой организм.

При использовании в данном контексте, термин "биосовместимый полимер" представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактона, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP),

полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы.

При использовании в данном контексте, термин "адгезив" представляет собой по меньшей мере один адгезив, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.

При использовании в данном контексте, термин "гиалуроновая кислота" используют в значении, включающем гиалуроновую кислоту, гиалуронаты(например, гиалуронат натрия, гиалуронат калия, гиалуронат магния и гиалуронат кальция) и их смеси. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, молекулярная масса гиалуроновой кислоты по настоящему изобретению составляет от 100 до 5000 кДа. Согласно определенному варианту осуществления настоящего изобретения, гиалуроновая кислота по настоящему изобретению имеет молекулярную массу от 100 до 4500 кДа, от 150 до 3500 кДа, от 200 до 2500 кДа, от 220 до 1500 кДа, от 240 до 1000 кДа или от 240 до 490 кДа.

При использовании в данном контексте, термин "карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ)" может подразумевать известные КМЦ с различными молекулярными массами. Например, средняя молекулярная масса КМЦ, используемой в данной работе, составляет 90000 кДа, 250000 кДа или 700000 кДа.

Настоящее изобретение может предложить различные микроструктуры, например, могут быть предложены микроигла, микролезвие, микронож, микроволокно, микрошип, микрозонд, микрокрючок, микрочип или микроэлектрод. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению представляет собой микроиглу.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, биосовместимый полимер или адгезив по настоящему изобретению содержится в количестве от 1 до 5% (мас./об.). Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, гиалуроновая кислота или КМЦ по настоящему изобретению содержится в количестве 3% (мас./об.).

Одна из основных особенностей настоящего изобретения заключается в том, что в отличие от предшествующего уровня техники механическая прочность максимально увеличена благодаря применению двойной или тройной структуры. В связи с этим изготовлена микроструктура, облегчающая проникновение через кожу за счет оптимизации: аспектного отношения (w:h), включающего диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры; величины угла дистального кончика микроструктуры; и диапазона диаметра (t) кончика.

Микроструктуры по настоящему изобретению, изготовленные в соответствии с перечисленными выше условиями, изображены на Фиг. с 1а по 1d в форме от А-типа до D-типа. Микроструктура А-типа имеет общую форму конуса; микроструктура В-типа имеет двойную структуру, состоящую из цилиндра и конуса; микроструктура С-типа имеет двойную структуру, состоящую из видоизмененного цилиндра (усеченного конуса) и конуса; и микроструктура D-типа имеет тройную структуру, состоящую из двух видоизмененных цилиндров (усеченных конусов) и конуса.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры по настоящему изобретению, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла (α) дистального кончика составляет от 10 до 40°. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение составляет от 1:5 до 1:2 (см. Фиг. с 1а по 1d).

На Фиг. 1а изображена конусообразная микроструктура типа А, которая может быть охарактеризована диаметром (w) нижней поверхности, высотой (h) и величиной угла кончика (α). Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение (w:h) для типа А составляет от 1:5 до 1:1,5.

На Фиг. 1b изображена микроструктура типа В, имеющая двойную структуру, состоящую из цилиндра и конуса, которая может быть охарактеризована диаметром (w) нижней поверхности, высотой (h₁) и величиной угла кончика (α) в конусе; а также диаметром (w) нижней поверхности и высотой (h₂) в цилиндре. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, для типа В аспектное отношение w₁:h₁ составляет от 1:5 до 1:1,5, аспектное отношение w:h₂ составляет от 1:5 до 1:1,0, и аспектное отношение w:h составляет от 1:5 до 1:2. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение w:h₂ составляет 1:1,4, а аспектное отношение h:h₂ составляет 1,1:1. Между тем, в микроструктуре В-типа по настоящему изобретению оптимальное аспектное отношение w:h составляет 1:3, а оптимальный диапазон расстояний между структурами составляет от 1/2h до 2h.

На Фиг. 1с изображена микроструктура типа С имеющая двойную структуру, состоящую из усеченного конуса и конуса, которая может быть охарактеризована диаметром (w₁) нижней поверхности, высотой (h₁) и величиной угла кончика (α) в конусе; а также диаметром (w) нижней поверхности и высотой (h₂) в усеченном конусе. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, для типа С аспектное отношение w^r^ составляет от 1:5 до 1:1,5, аспектное отношение w:h₂ составляет от 1:5 до 1:1,0, и аспектное отношение w:h составляет от 1:5 до 1:2. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение w:h₂ составляет 1:1,25, а аспектное отношение h₁:h₂ составляет 1,3:1. Между тем, в микроструктуре С-типа оптимальное аспектное отношение w:h составляет 1:3, а оптимальный диапазон расстояний между структурами составляетот 1/2h до 2h.

На Фиг. 1d изображена микроструктура типа D, имеющая тройную структуру, состоящую из двух усеченных конусов и конуса, которая может быть охарактеризована диаметром (w₁) нижней поверхности, высотой (h₁) и величиной угла кончика (а) в конусе; диаметром (w₂) нижней поверхности и высотой (h₂) в верхнем усеченном конусе; и диаметром (w) нижней поверхности и высотой (h₃) в нижнем усеченном конусе. Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, для типа D аспектное отношение w₁:h₁ составляет от 1:5 до 1:1,5, а аспектное отношение w:h₂ составляет от 1:5 до 1:1,0 и аспектное отношение w:h составляет от 1:5 до 1:2.

Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, аспектное отношение w:h₂ составляет 1:1,5, аспектное отношение w:h₃ составляет 1:1, а соотношение h₁:h₂:h₃ составляет 1,5:1,5:1. Между тем, в микроструктуре D-типа оптимальное аспектное отношение w:h составляет от 1:3,5 до 1:4, а оптимальный диапазон расстояний между структурами составляет от 1/2h до 2h.

Микроструктура по настоящему изобретению может быть изготовлена с высотой от 80 до 1500 мкм. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, высота микроструктуры составляет от 100 до 1300 мкм.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, дистальный кончик имеет диаметр (t) от 2 до 20 мкм. Диаметр (t) относится к диаметру участка дистального кончика микроструктуры, который наблюдается при увеличении в от 40 до 250 раз.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению имеет механическую прочность (проникновение, %) 80 или выше. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, механическая прочность составляет от 80 до 100. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, механическая прочность составляет от 90 до 100. Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения, механическая прочность составляет от 95 до 100.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, было обнаружено, что в случае микроструктур по настоящему изобретению проникновение через кожу микроструктур от В-типа до D-типа, имеющих двойные или тройные структуры, выше, чем проникновение микроструктуры А-типа.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению дополнительно содержит полезный ингредиент, отличный от биоразлагаемого полимера и адгезива. Например, полезный ингредиент представляет собой лекарственное средство, косметический ингредиент (ингредиент косметического средства для отбеливания, сокращения морщин кожи или тому подобное) или их комбинацию. Микроструктура по настоящему изобретению может эффективно доставлять полезный ингредиент в кожу благодаря содержанию в ней полезного ингредиента.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, микроструктура по настоящему изобретению может дополнительно включать в себя металл, полимер или адгезив.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, предложен способ изготовления микроструктур, при этом способ включает в себя: (а) подачу биоразлагаемого полимера или адгезива в микроформу; (b) введение биоразлагаемого полимера или адгезива в отверстия микроформы; (с) сушку биоразлагаемого полимера или адгезива; и (d) отделение высушенного биосовместимого полимера или адгезива от микроформы с образованием микроструктур.

Способ по настоящему изобретению будет описан более подробно постадийно.

Стадия (а): Подача биоразлагаемого полимера или адгезива в микроформу

В соответствии с настоящим изобретением, биоразлагаемый полимер или адгезив сначала подают в микроформу.

Микроформа по настоящему изобретению может быть изготовлена с использованием любой технологии изготовления формованием, известной в данной области техники. Например, для изготовления микроформы по настоящему изобретению могут применяться технологии изготовления с помощью микроэлектромеханической системы (MEMS), фотолитографии (Biodegradable polymer microneedles: Fabrication, mechanics and transdermal drug delivery (Биоразлагаемые полимерные микроиглы: изготовление, механические свойства и доставка лекарственных средств), Journal of Controlled Release, 104, 51-66, 2005) или технология изготовления методом легкой литографии, однако перечень этим не ограничивается. При технологии изготовления методом двойной легкой литографии изготавливают форму из эластичного материала, такого как полидиметилсилоксан(PDMS) или поли(метилметакрилат) (РММА), которая далее может использоваться для получения микроструктуры. Способ изготовления PDMS формы представляет собой разновидность технологии обработки пластмасс, требуемая формовочная структура может быть получена различными способами, такими как литье, инъекция и горячее тиснение. Например, на субстрат, такой как кремниевая вафля или стекло, наносят в качестве покрытия фоточувствительный материал и с помощью фотошаблона формируют изображение, получая в результате фотошаблон. Льют PDMS, используя фотошаблон в качестве трафарета, после чего спекают, при этом дорабатывая PDMS форму с помощью функции штампования.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет от 240 до 490 кДа. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, средняя молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет 360 кДа.

В соответствии с настоящим изобретением, на стадии (а) содержание сухого вещества биоразлагаемого полимера может составлять от 1 до 30% (мас./об.) от всей композиции микроструктуры.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, на стадии (а) концентрация биоразлагаемого полимера составляет от 1 до 5% (мас./об.) от всей композиции микроструктуры, и согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, биоразлагаемый полимер может содержаться в концентрации 3% (мас./об.).

Стадия (b): Введение биоразлагаемого полимера или адгезива в отверстие микроформы

После этого биоразлагаемый полимер или адгезив вводят (инъецируют) в отверстие микроформы.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, после того как биоразлагаемый полимер подают в микроформу, инъекцию по настоящему изобретению можно осуществлять посредством (i) применения к микроформе центробежной силы от 800 до 1000 g или (ii) под давлением от 500 до 860 мм рт.ст.

При применении к микроформе центробежной силы, например, от 800 до 1000 д, осуществляют центрифугирование при от 800 до 1000 g в течение от 10 до 20 минут или при 900 g в течение 15 минут. Кроме того, в вакууме инъекцию можно осуществлять под давлением от 500 до 860 мм рт.ст. в течение от 5 до 20 минутили под давлением от 600 до 760 мм рт.ст. в течение от 10 до 30 минут.

Согласно конкретному варианту осуществления, биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактонов, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропилцеллюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы. Согласно конкретному варианту осуществления, адгезив включает в себя по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.

Стадия (с): Сушка биоразлагаемого полимера или адгезива

После стадии (b) биоразлагаемый полимер или адгезив сушат.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, стадию (с) можно выполнять (i) при комнатной температуре в течение от 36 до 60 часов, (ii) при температуре от 40 до 60°С в течение от 5 до 16 часов или (iii) при температуре от 60 до 80°С в течение от 2 до 4 часов. Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения, стадию (с) можно выполнять (i) при температуре от 20 до 30°С в течение от 42 до 54 часов, (ii) при температуре от 45 до 55°С в течение от 5 до 7 часов или (iii) при температуре от 65 до 75°С в течение от 2 до 4 часов. Согласно конкретному варианту осуществления настоящего изобретения, стадию (с) можно выполнять (i) при температуре 25°С в течение 48 часов, (ii) при температуре 50°С в течение 6 часов или (iii) при температуре 70°С в течение 3 часов. Процесс сушки показывает механическую прочностьмикроструктуры.

Стадия (d): Отделение сшитого гидрогеля гиалуроновой кислоты от микроформы

После стадии (с) высушенный биосовместимый полимер или адгезив по настоящему изобретению отделяют от микроформы, формируя тем самым микроструктуру.

Согласно способу изготовления микроструктуры по настоящему изобретению, множество микроструктур может быть расположено в форме квадрата или шестиугольника. Множество микроструктур, изготовленных при использовании гексагонального (шестиугольного) расположения, при присоединении к коже могут передавать равномерно распределенное давление для всех микроструктур.

Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения, множество микроструктур могут быть расположены с интервалами (р) от 250 до 1500 мкм. В таком случае может быть расположено приблизительно от 25 до 1300 структур на площади 1 см² (см. Таблицу 1).

Поскольку способ изготовления микроструктуры по настоящему изобретению имеет общие признаки с описанной выше микроструктурой, изложение частично перекрывающегося между ними содержания исключено во избежание чрезмерного усложнения настоящего описания.

Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения, настоящее изобретение предлагает микроструктуру, имеющую форму любого типа от А-типа до D-типа на Фиг. с 1а по 1d. Особенности типов микроструктур от А-типа до D-типа описаны выше, и их изложение пропущено во избежание чрезмерного усложнения настоящего описания.

Полезные эффекты изобретения

Особенности и преимущества настоящего изобретения кратко сформулированы ниже:

(a) настоящее изобретение предлагает микроструктуру, содержащую биосовместимый полимер или адгезив, и способ ее получения.

(b) авторы настоящего изобретения оптимизировали аспектное отношение в соответствии с типом каждой микроструктуры, обеспечивая посредством этого оптимальные для проникновения через кожу величину угла кончика и диапазон диаметров.

(c) в частности, микроструктуры от В-типа до D-типа по настоящему изобретению уменьшают до минимального сопротивление проникновению, обусловленное упругостью кожи, при соединении с кожей, повышая тем самым скорость проникновения структур (60% или выше) и скорость абсорбции полезных ингредиентов в кожу. Кроме того, микроструктура D-типа по настоящему изобретению максимально повышает механическую прочность структуры за счет использования тройной структуры, и благодаря этому может легко проникать в кожу.

(d) в случае, когда множество микроструктур имеют гексагональное расположение, равномерно распределенное давление может передаваться всем микроструктурам на коже.

Краткое описание графических материалов

На Фиг. с 1а по 1f изображены микроструктуры, изготовленные с помощью способа по настоящему изобретению, отмечены диаметр (w) нижней поверхности, высота (h), угол (α) дистального кончика, диаметр (t) дистального кончика, расстояние (р) между микроструктурами, диапазоны углов оси структуры (В1, 85-90°; (32-64, 90-180°).

На Фиг. с 2а по 2d изображены снимки сканирующего электронного микроскопа (SEM) микроформ, использованных в способе по настоящему изобретению; на Фиг 2а - типа А, на Фиг. 2b - типа В, на Фиг. 2с - типа С, на Фиг. 2d - типа D.

На Фиг. с 3а по 3d изображены полученные при помощи микроскопа (Sunny SZMN, 40-70 раз) изображения микроструктур от А-типа до D-типа, изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению; на Фиг. 3а - типа А, на Фиг. 3b - типа В, на Фиг. 3с - типа С, на Фиг. 3d - типа D.

На Фиг. с 4а по 4d изображены снимки сканирующего электронного микроскопа (SEM, JEOL JSM-7500F) микроструктур от А-типа до D-типа, изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению. На Фиг. 4d стрелками показаны точки измерения w₁ w₂ и w. На Фиг. 4а изображен тип А, на Фиг. 4b - тип В, на Фиг. 4с - тип С, на Фиг. 4d - тип D.

На Фиг. с 5а по 5е изображены результаты испытаний механической прочности микроструктур от А-типа до D-типа (с 5а по 5d), изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению, и контрольного образца пирамидообразной формы (5е).

На Фиг. с 6а по 6d изображены результаты испытаний проникновения через кожу (глубина проникновения) микроструктур, изготовленных с помощью способа по настоящему изобретению (снимки сканирующего электронного микроскопа микроструктур, деформированных после проникновения через кожу); на Фиг. 6а - типа А, на Фиг. 6b - типа В, на Фиг. 6с - типа С, на Фиг. 6d - типа D.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Способ осуществления изобретения

Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылкой на примеры. Данные примеры предназначены лишь для более подробной иллюстрации настоящего изобретения, и специалистам в данной области техники будет очевидно, что объем настоящего изобретения не ограничивается представленными примерами.

Описание примеров осуществления изобретения

Пример 1

Изготовление микроструктур

1. Процесс изготовления микроструктур А-типа

Позитивную или негативную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафли с помощью фотолитографии, после чего из шаблонной формы изготавливали конечную негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).

В качестве биосовместимого полимера использовали гиалуроновую кислоту. Перед использованием гиалуроновую кислоту (Bloomage Freda Biotechnology Co., Ltd., China) со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярных масс: от 240 до 490 кДа) полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.

Гиалуроновую кислоту подавали в микроформу из PDMS, затем инжектировали и сушили (без использования процессов центрифугирования и вакуумирования) при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, после чего форму удаляли и получали микроструктуры из гиалуроновой кислоты.

2. Процесс изготовления микроструктур В-типа

Позитивную или негативную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафли с помощью фотолитографии, после чего из шаблонной формы изготавливали конечную негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).

В качестве биосовместимого полимера использовали гиалуроновую кислоту. Перед использованием гиалуроновую кислоту со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярных масс: от 240 до 490 кДа) полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.

Гиалуроновую кислоту подавали в микроформу из PDMS, после чего вводили (инжектировали) в отверстия, образованные в микроформе, используя центрифугирование при 900 g в течение 15 минут. Гиалуроновую кислоту сушили и инжектировали при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, затем форму удаляли, получая в результате микроструктуры из гиалуроновой кислоты.

3. Процесс изготовления микроструктур С-типа

Позитивную или негативную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафли с помощью фотолитографии, после чего из шаблонной формы изготавливали конечную негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).

В качестве биосовместимого полимера использовали гиалуроновую кислоту. Перед использованием гиалуроновую кислоту со средней молекулярной массой 360 кДа (диапазон молекулярных масс: от 240 до 490 кДа) полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.

Гиалуроновую кислоту подавали в микроформу из PDMS, после чего инжектировали в отверстия, образованные в микроформе, в течение от 10 до 30 минут в вакууме (от 600 до 700 мм рт.ст.). Гиалуроновую кислоту сушили и инжектировали при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, затем форму удаляли, получая в результате микроструктуры из гиалуроновой кислоты.

4. Процесс изготовления микроструктур D-типа

Позитивную шаблонную форму получали путем обработки кремниевой вафлис помощью фотолитографии, после чего из позитивной шаблонной формы изготавливали негативную форму, используя отверждаемое кремнийорганическое соединение (полидиметилсилоксан, PDMS).

В качестве биосовместимого полимера использовали карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ). Перед использованием КМЦ полностью растворяли при концентрации 3% (мас./об.) в очищенной воде.

КМЦ подавали в микроформу из PDMS, после чего инжектировали в отверстия, образованные в микроформе, в течение от 10 до 30 минут в вакууме (от 600 до 700 мм рт.ст.). КМЦ сушили и инжектировали при комнатной температуре (25°С) в течение 48 часов, при температуре 50°С в течение 6 часов или при температуре 70°С в течение 3 часов, после чего форму удаляли, получая при этом микроструктуры из КМЦ.

5. Стандартные диапазоны микроструктур (на Фиг. с 1а по 1f)

* Диапазон углов оси микроструктуры: β₁ - от 85° до 90°/ с β₂ по β₄ - больше 90° (от 90° до 180°)

Пример 2

Испытание микроструктуры на механическую прочность

Для испытания механической прочности микроструктур, изготовленных при помощи настоящего изобретения, использовали кожу свиньи, и в случаях, когда микроструктуры могли проникать через кожу свиньи при применении заданной силы, измеряли и сравнивали количество отверстий, образовавшихся в эпидермисе кожи (Фиг. с 5а по 5е).

Перед использованием образец микроструктур каждого типа нарезали на куски размером 0,7 см × 0,7 см (по 100 или более структур), после чего позволяли микроструктурам проникать в кожу свиньи при помощи вертикального применения силы от 3 до 5 кг в течение 10 секунд. После проникновения через кожу микроструктуры удаляли, после чего на поверхность кожи наносили 20 мл триптанового синего (Sigma), окрашивали поверхность кожи в течение 10 минут, затем смывали с помощью ватных тампонов и фосфатно-солевого буферного раствора (PBS). Механическую прочность микроструктур, обеспечивающих успешное проникновение через кожу, наблюдали путем измерения количества окрашенных отверстий в эпидермальном слое кожи.

Таким же способом испытывали пирамидообразные микроструктуры для сравнения механической прочности.

Результаты испытаний механической прочности для соответствующих микроструктур по настоящему изобретению представлены в следующей таблице.

Подробные стандарты микроструктур, использовавшихся при испытании, представлены ниже.

Пример 3

Испытание на проникновение через кожу (глубину проникновения) микроструктур

Проникновение через кожу микроструктур, изготовленных при помощи настоящего изобретения, сравнивали друг с другом, позволяя структурам проникать в кожу свиньи при использовании заданной силы и затем отслеживая степень деформации структур между состояниями до и после проникновения (на Фиг. с 6а по6d).

Перед использованием образец микроструктур каждого типа нарезали на куски размером 0,7 см × 0,7 см, после чего позволяли микроструктурам проникать через кожу свиньи при помощи вертикального применения силы от 3 до 5 кг в течение от 10 до 30 секунд. Места прикрепления наблюдали с помощью оптического микроскопа, а степень деформации контролировали посредством наблюдения снимков сканирующего электронного микроскопа (SEM) микроструктур до и после проникновения через кожу, измеряя тем самым глубину проникновения.

Результаты испытаний проникновения через кожу для соответствующих микроструктур по настоящему изобретению представлены в следующей таблице.

Хотя настоящее изобретение было подробно описано со ссылкой на конкретные признаки, специалистам в данной области техники будет очевидно, что данное описание представляет собой лишь предпочтительный вариант осуществления и не ограничивает объем настоящего изобретения. Таким образом, действительный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Изобретение относится к микроструктуре, содержащей биосовместимый полимер или адгезив, и к способу ее получения. Изобретение оптимизирует аспектное отношение в соответствии с типом каждой из микроструктур, обеспечивая посредством этого оптимальные для проникновения через кожу угол кончика и диапазон диаметров. Микроструктура содержит биосовместимый полимер или адгезив, где аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла дистального кончика составляет от 10° до 40° и где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника. В частности, микроструктуры от В-типа до D-типа по изобретению сводят к минимуму сопротивление проникновению, обусловленное упругостью кожи, при соединении с кожей, повышая тем самым скорость проникновения структур (60% или выше) и скорость абсорбции полезных ингредиентов в кожу. Кроме того, микроструктура D-типа по изобретению максимально повышает механическую прочность структуры за счет использования тройной структуры и благодаря этому может легко проникать в кожу. В случае когда множество микроструктур имеют гексагональное расположение, всем микроструктурам на коже может передаваться равномерно распределенное давление. 3 н. и 15 з.п. ф-лы, 27 ил., 4 табл.

1. Микроструктура, содержащая биосовместимый полимер или адгезив, где аспектное отношение (w:h), включающее диаметр (w) нижней поверхности микроструктуры и высоту (h) микроструктуры, составляет от 1:5 до 1:1,5, а величина угла дистального кончика составляет от 10° до 40° и где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника.

2. Микроструктура по п. 1, где биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактона, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропил целлюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы.

3. Микроструктура по п. 1, где адгезив представляет собой по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.

4. Микроструктура по п. 1, где аспектное отношение микроструктуры составляет от 1:5 до 1:2.

5. Микроструктура по п. 1, где высота микроструктуры составляет от 80 до 1500 мкм.

6. Микроструктура по п. 1, где диаметр (t) дистального кончика составляет от 2 до 20 мкм.

7. Микроструктура по п. 1, где микроструктура имеет форму любого типа от А-типа до D-типа, представленного на Фиг. 1a-1d.

8. Микроструктура по п. 1, где микроструктура дополнительно содержит металл, полимер или адгезив.

9. Микроструктура по п. 1, где микроструктура дополнительно содержит полезный ингредиент, отличный от биоразлагаемого полимера и адгезива.

10. Способ изготовления микроструктуры, при этом способ включает в себя:

(a) подачу биоразлагаемого полимера или адгезива в микроформу;

(b) введение биоразлагаемого полимера или адгезива в отверстие микроформы;

(c) сушку биоразлагаемого полимера или адгезива; и

(d) отделение высушенного биосовместимого полимера или адгезива от микроформы с образованием микроструктуры,

где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника.

11. Способ по п. 10, где стадию (с) осуществляют (i) при комнатной температуре в течение от 36 до 60 часов, (ii) при температуре от 40 до 60°С в течение от 5 до 16 часов или (iii) при температуре от 60 до 80°С в течение от 2 до 4 часов.

12. Способ по п. 10, где, после того как биоразлагаемый полимер помещают в микроформу, осуществляют введение при помощи (i) применения к микроформе центробежной силы от 800 до 1000 g или (ii) под давлением от 500 до 860 мм рт.ст.

13. Способ по п. 10, где биосовместимый полимер представляет собой по меньшей мере один полимер, выбранный из группы, состоящей из гиалуроновой кислоты (НА), карбоксиметилцеллюлозы (КМЦ), альгиновой кислоты, пектина, каррагенана, хондроитина (сульфата), декстрана (сульфата), хитозана, полилизина, коллагена, желатина, карбоксиметилхитина, фибрина, агарозы, полилактида пуллулана, полигликолида (PGA), сополимера полилактида-гликолида (PLGA), полиангидрида пуллулана, сложного полиортоэфира, полиэфира, содержащего сложноэфирные группы, поликапролактонов, полиэфирамида, полимасляной кислоты, поливалериановой кислоты, полиуретана, полиакрилата, полимера этиленвинилацетата, акрилзамещенного ацетата целлюлозы, неразлагаемого полиуретана, полистирола, поливинилхлорида, поливинилфторида, поливинилимидазола, хлорсульфоната полиолефина, полиэтиленоксида, поливинилпирролидона (PVP), полиэтиленгликоля (PEG), полиметакрилата, гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС), этилцеллюлозы (ЕС), гидроксипропил целлюлозы (НРС), циклодекстрина, сополимеров мономеров, образующих эти полимеры, и целлюлозы.

14. Способ по п. 13, где гиалуроновая кислота имеет молекулярную массу от 240 до 490 кДа.

15. Способ по п. 10, где на стадии (а) содержание сухого вещества биоразлагаемого полимера составляет от 1 до 30% (мас./об.) от всей композиции микроструктуры.

16. Способ по п. 10, где адгезив представляет собой по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из кремнийорганического соединения, полиуретана, гиалуроновой кислоты, физического адгезива (Gecko), полиакрилового материала, этилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, этиленвинилацетата и полиизобутилена.

17. Способ по п. 10, где множество микроструктур располагаются с интервалами (р) от 250 до 1500 мкм.

18. Микроструктура, имеющая форму любого типа от А-типа до D-типа, представленного на Фиг. 1a-1d, где множество микроструктур располагаются в форме шестиугольника.