Микроигольный аппликатор и способ его изготовления Российский патент 2018 года по МПК A61M37/00 

Изобретения относятся к медицинской технике, в частности к медицинским инъекционным малоинвазивным устройствам (средствам), для трансдермального введения лекарственных и косметических веществ в организм (например, витаминов, белков, глицеридов, вакцин, моно-, олиго- и полисахаридов, органических кислот и их солей, а также производных указанных групп веществ в различных сочетаниях). Предлагаемый микроигольный аппликатор может быть использован в медицинских целях, как в условиях стационаров, так и в амбулаторных и домашних условиях.

Заявляемый микроигольный аппликатор, изготовленный предлагаемым способом, имеет в микроигольной матрице цельные микроиглы, выполненные из биорастворимого материала и содержащие в своем объеме лекарственное средство. Причем указанная матрица выполнена с возможностью отделения от подложки и автономного нахождения под кожей для растворения и попадания в организм лекарственного средства.

Из уровня техники известен ряд патентов на конструкции микроигольных аппликаторов для трансдермального введения косметических и лекарственных веществ.

Так, например, из патента РФ №2414257 известно устройство для прокалывания рогового слоя, которое содержит снабженный цельными микровыступами элемент, имеющий поверхность контакта с кожей и, на данной поверхности, множество микровыступов для прокалывания рогового слоя. Устройство выполнено с возможностью перемещения упомянутого снабженного микровыступами элемента поперечно по отношению к поверхности кожи во время контакта с упомянутой кожей. Лекарственное средство нанесено на поверхность подсоединен к приводному элементу, и на него воздействует пружинный энергонакопительный элемент при переходе из первой устойчивой конфигурации во вторую устойчивую конфигурацию. Во внешнюю крышку с отверстием вставляется по скользящей посадке приводной элемент. Контактирующий с кожей элемент содержит участок, выполненный с возможностью плоско прилегать к коже.

Недостатками указанного аппликатора являются необходимость использования дополнительных технических средств для проведения процедуры, снижение контакта микроигольного аппликатора с кожей при проведении процедуры на участке кожи со сложным рельефом.

Из уровня техники известен ряд микроигольных аппликаторов, на микроиглах которых сформировано множество наноструктур, а микроиглы выполнены из биосовместимого материала, в том числе из материала, поддающегося биологическому разложению, например, полимеры гидроксикислот, таких как оксипропионовая кислота и полилактид гликолевой кислоты, полигликолид, полилактид-ко-гликолид, сополимеры с полиэтиленгликолем, полиангидриды, сложные поли(ортоэфиры), полиуретаны, полимасляная кислота, поливалериановая кислота и полилактид-ко-капролактон. Другие подходящие материалы могут включать, без ограничения, поликарбонат, полиметакриловую кислоту, этиленвинилацетат, политетрафторэтилен и сложные полиэфиры (Патенты РФ №2562885, 2560646, 2570280). Указанные известные микроигольные аппликаторы предназначены для доставки широкого ряда лекарственных препаратов, включая препараты с высокой молекулярной массой.

Недостатком указанных известных аппликаторов является сложность их изготовления.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является Система для контролируемой доставки одного или нескольких лекарств в тело пациента (Патент США №6945952), которая содержит массив из одного или более по существу твердых перфораторов (микроигл) для доставки лекарственного средства, при этом каждая микроигла имеет первый конец, с по меньшей мере, в одной точке или лезвия, адаптированный для проникновения в кожу и для обеспечения прокалывания кожи на теле пациента, причем, по меньшей мере, одна из микроигл, включая матричный материал, выполнена из материала, растворимого, набухающего в воде или подверженного биологическому разложению в течение выбранного интервала времени, когда микроиглы расположены внутри тела пациента, и в том числе первого выбранного лекарственного средства, распределенного в матрице. Также система содержит механизм давления, связанный с, по меньшей мере, одной микроиглой, чтобы проникнуть в кожу пациента на выбранном участке в ответ на активацию механизма давления.

Указанная известная система включает в себя микроигольную матрицу, состоящую из одной или нескольких микроигл, предпочтительно, по меньшей мере, 20-200 штук на площади около 1 см². Каждая микроигла достаточно прочна, чтобы проколоть роговой слой и может быть биоразлагаемой или растворимой жидкостью тела, когда микроигла проникнет в тело пациента. Процесс биодеградации или растворения может иметь место в течение временного интервала от нескольких десятков секунд до нескольких часов, при этом предпочтение отдается более коротким промежуткам времени. Микроигла представляет собой конус с острием типа точки, которая может обеспечить дополнительную мощность проникновения. Микроигла включают в себя твердый матричный материал и выбранное лекарственное средство в матричном материале (интерстициально распределено или распределено иным образом).

В предпочтительном варианте осуществления внешний диаметр микроиглы максимален у основания и составляет, примерно 1-1000 мкм, а микроигла наружным диаметром около первого конца предпочтительно составляет 10-100 мкм. Длина микроиглы, как правило, в диапазоне 1-2000 мкм, более предпочтительно в диапазоне 100-1000 мкм.

Также, наряду с микроигольной матрицей, известная система содержит подложку, выполненную из непроницаемого материала.

Микроиглы известной системы могут быть введены под кожу давлением вручную или с использованием пружинного механизма.

Известной системой под кожу может быть доставлен любой лекарственный препарат или другой биологически активный агент. Лекарственными препаратами могут быть белки, пептиды, ДНК, гены, полисахариды и синтетические органические и неорганические соединения. Типичные лекарственные препараты включают, но не ограничиваются ими, антибактериальные, гормоны, регуляторы роста, препараты, регулирующие действия сердца или крови поток, а также препараты для контроля боли. Препарат может быть использован для местного лечения или для системной терапии.

Исходя из конструкции, известная система может быть отнесена к микроигольным аппликаторам.

Недостатком указанной системы является необходимость затрачивать длительный промежуток времени на выполнение процедур (от одного до четырех часов), т.к. вся система должна находиться на коже пациента (подложка тоже) в процессе растворения лекарственного препарата, что делает его неудобным в применении, а в некоторых случаях (например, при инъекциях для детей и инвалидов) вообще неприменимым.

Из этого же патента США №6945952 известен способ изготовления системы для контролируемой доставки одного или нескольких лекарств в тело пациента (далее указанная система будет называться микроигольным аппликатором). Согласно указанному способу в пресс-форму с конусообразными лунками вводят раствор, включающий выбранное лекарственное средство (или средства), и сушат (подвергают дегидратации). В зависимости от вязкости и других физико-химических свойств указанного жидкого раствора, бывает необходимо дополнительное усилие, например давление, которое необходимо, чтобы заполнить лунки пресс-формы. Для образования в микроигле из раствора твердого геля производят дегидратацию на воздухе, или в вакууме, или подвергают сублимационной сушке. Те же операции производят при изготовлении основания матрицы и подложки из матричного материала. После того как образуется твердый гель, аппликатор отделяется от пресс-формы и разрезается до соответствующей формы и размера.

В случае когда для изготовления микроигольного аппликатора используется порошок, то в зависимости от химических и физических свойств этого порошка, соответствующее нагревание может быть применено, чтобы расплавить или ввести вязкие материалы в пресс-форму. В качестве альтернативы, порошок может быть введен в пресс-форму под воздействием давления и/или применения нагрева, с использованием или без использования связующих агентов. Когда аппликатор сформирован в массив, то этот массив охлаждается и отделяется от пресс-формы. Однако микроигольный аппликатор, полученный известным способом, характеризуется вышеуказанными недостатками.

Единый технический результат, достигаемый предлагаемой группой изобретений, заключается в создании микроигольного аппликатора, обеспечивающего после внедрения в кожу рассоединение микроигольной матрицы и подложки за счет быстрого растворения биорастворимого компонента, контактирующего с подложкой, при этом снижая реакцию на инородное тело - подложку и одновременно обеспечивая требуемое качество контроля за временем высвобождения лекарственного средства за счет разницы в удельных скоростях растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента и исключения влияния последнего на лекарственное средство.

Поставленный технический результат достигается предлагаемым микроигольным аппликатором, включающим микроигольную матрицу, содержащую более одной микроиглы, выполненной биорастворимой и несущей лекарственное средство, и подложку, при этом новым является то, что микроиглы указанной матрицы состоят из двух частей, первая часть, которая обращена к острию микроиглы, составляет 60-95% от высоты микроиглы и выполнена из смеси несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, вторая часть, составляющая оставшуюся высоту микроиглы до основания микроиглы, выполнена из биорастворимого компонента, в качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, причем соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно.

В преимущественном варианте микроигольного аппликатора:

- между подложкой, выполненной из нерастворимого агента, и микроигольной матрицей дополнительно размещен слой клеящего адгезива;

- микроигольная матрица содержит микроиглы, между основаниями которых размещен слой из биорастворимого компонента, преимущественно толщиной 20-200 мкм, выполняющий роль основания всей микроигольной матрицы и являющийся в последующем поверхностью контакта с кожей;

- в качестве лекарственного средства он содержит нестероидные противовоспалительные средства, или антиаллергические средства, или антисептические и дезинфицирующие средства, или антимикробные средства, или вакцины и сыворотки, или витамины и их аналоги, или диагностические средства, или гомеопатические средства, или гормональные препараты, или средства для коррекции метаболических процессов, или средства, применяемые в дерматологии и венерологии, или препараты на основе растительного сырья, или ферменты и антиферментные препараты, или производные указанных групп веществ в различных сочетаниях;

- в качестве несущего биорастворимого агента он содержит: полимеры спиртокислот, например, молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, например полилактид, или полигликолид и сополимер лактида и гликолида, или поликапролактон, или полиангидриды; или сополимеры: сложные поли(орто)эфиры, например поли-п-диокванон, полиуретаны, 1,4-диизоцанатобутан, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту; сополимер лактида и капролактона; или сополимеры циклических олефинов, или виниловые биосовместимые полимеры, например, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, природные, синтетические и/или модифицированные полисахариды, например хитозан, крахмал, ацетат целлюлозы, или гиалуроновая кислота, или хондроитин сульфат, или протеины, или сополимеры и модификации, например коллаген, или сополимер коллагена и поливинилового спирта, или желатин, или глютен, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях;

- в качестве биорастворимого компонента он содержит: карбоксиметилцеллюлозу, или натрий карбоксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или кроскармеллозу натрия, или гликолят натрия, или алигинат натрия, или лактат натрия, или каррагинан, или пуллулан, или полиэтиленгликоль, или поливиниловый спирт, или поливинилпирролидон, или пектин, или гуаровую камедь, или ксантановую камедь, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях;

- диаметр основания микроиглы составляет 200 мкм и менее, а высота микроиглы находится в пределах 300-700 мкм;

- в качестве нерастворимого агента он содержит: поликарбонат, или полиметакриловую кислоту, или сополимер этилена и винилацетата, или отвержденные полиэфирные смолы, или поливинилхлорид, или полиэтилен, или полипропилен;

- микроигольная матрица на площади 1 см² содержит 50 микроигл;

- лекарственное средство содержится в смеси с несущим биорастворимым агентом во всем объеме микроигольной матрицы в количестве терапевтически активной дозы;

- в качестве лекарственного средства он содержит терапевтические препараты, или вакцину, или косметические препараты.

Поставленный технический результат также достигается предлагаемым способом изготовления микроигольного аппликатора, включающим изготовление микроигольной матрицы путем заполнения конусообразных лунок в пресс-форме составом, содержащим лекарственное средство, при отрицательном давлении, с последующей дегидратацией, нанесением подложки и отделением полученного микроигольного аппликатора от пресс-формы, при этом новым является то, что микроиглы микроигольной матрицы выполняют по высоте из двух частей, для формирования первой части в конусообразные лунки пресс-формы на высоту 60-95% высоты этих лунок помещают смесь несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, производят выдержку смеси при отрицательном давлении, и проводят процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов; для формирования второй части, оставшийся объем лунок, заполняют биорастворимым компонентом, также производят его выдержку при отрицательном давлении, далее выполняют процесс дегидратации при температуре +22÷90°C в течение 8÷72 часов, выше лунок размещают подложку, причем в качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, а соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно.

В преимущественном варианте способа изготовления микроигольного аппликатора:

- между подложкой, выполненной из нерастворимого агента, и микроигольной матрицей дополнительно размещают слой клеящего адгезива;

- микроигольная матрица содержит микроиглы, между основаниями которых размещен слой из биорастворимого компонента, преимущественно, толщиной 20-200 мкм, выполняющий роль основания всей микроигольной матрицы и являющийся в последующем поверхностью контакта с кожей;

- в качестве лекарственного средства используют: нестероидные противовоспалительные средства, или антиаллергические средства, или антисептические и дезинфицирующие средства, или антимикробные средства, или вакцины и сыворотки, или витамины и их аналоги, или диагностические средства, или гомеопатические средства, или гормональные препараты, или средства для коррекции метаболических процессов, или средства, применяемые в дерматологии и венерологии, или препараты на основе растительного сырья, или ферменты и антиферментные препараты, или производные указанных групп веществ в различных сочетаниях;

- в качестве несущего биорастворимого агента используют: полимеры спиртокислот, например молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, например полилактид, или полигликолид и сополимер лактида и гликолида, или поликапролактон, или полиангидриды; или сополимеры: сложные поли(орто)эфиры, например поли-п-диокванон, полиуретаны, 1,4-диизоцанатобутан, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту; сополимер лактида и капролактона; или сополимеры циклических олефинов, или виниловые биосовместимые полимеры, например поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, природные, синтетические и/или модифицированные полисахариды, например хитозан, крахмал, ацетат целлюлозы, или гиалуроновая кислота, или хондроитин сульфат, или протеины, или сополимеры и модификации, например коллаген, или сополимер коллагена и поливинилового спирта, или желатин, или глютен, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях;

- в качестве биорастворимого компонента используют карбоксиметилцеллюлозу, или натрий карбоксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или кроскармеллозу натрия, или гликолят натрия, или алигинат натрия, или лактат натрия, или каррагинан, или пуллулан, или полиэтиленгликоль, или поливиниловый спирт, или поливинилпирролидон, или пектин, или гуаровую камедь, или ксантановую камедь, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях;

- диаметр основания микроиглы составляет 200 мкм и менее, а высота микроиглы находится в пределах 300-700 мкм;

- в качестве нерастворимого агента используют поликарбонат, или полиметакриловую кислоту, или сополимер этилена и винилацетата, или отвержденные полиэфирные смолы, или поливинилхлорид, или полиэтилен, или полипропилен;

- микроигольная матрица на площади 1 см² содержит 50 микроигл;

- лекарственное средство содержится в смеси с несущим биорастворимым агентом во всем объеме микроигольной матрицы в количестве терапевтически активной дозы;

- в качестве лекарственного средства используют терапевтические препараты, или вакцину, или косметические препараты.

Указанный технический результат достигается за счет следующего.

Во-первых, следует пояснить, что «микроигольная матрица» в целях настоящего изобретения относится к одной или к множеству цельных микроигл, расположенных в виде матрицы для прокалывания рогового слоя. Матрица микроигл может содержать микроиглы смешанного типа, имеющие, например, различные длины, внешние диаметры, внутренние диаметры, формы поперечных сечений и расстояния между микроиглами. Все указанные параметры могут быть применены в зависимости от требований процедуры инъекции, лекарственных препаратов, типа пациента и прочее.

Благодаря тому, что микроиглы матрицы предлагаемого аппликатора состоят из двух частей, в которых присутствуют биорастворимые вещества с различной удельной скоростью растворения, появилась возможность, наряду с сокращением времени манипулирования по нанесению на кожу аппликатора (не более 5 минут), рассоединять иглы с лекарственным наполнением от подложки. То есть микроиглы останутся при этом в теле пациента, постепенно растворяясь и обеспечивая поступление лекарства под кожу в терапевтически необходимом количестве, а подложка будет убрана и не будет оказывать раздражение на кожу как инородное тело. Поверхностью контакта с кожей может быть основание, с которым могут быть соединены или выполнены в одно целое микроиглы. Но учитывая, что это основание может быть выполнено, например, из биорастворимого компонента, то раздражение на кожу исключено.

Одновременно с этим, учитывая разность удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента в первой части микроиглы и биорастворимого компонента во второй части иглы, будет обеспечено требуемое качество контроля за временем поступления лекарственного средства, в точном соответствии с требованиями введения конкретных активных фармакологических компонентов. Это позволит исключить вероятность развития раздражения и аллергизации (например, при быстром проникновении лекарственного средства может возникнуть риск развития негативных местных реакций кожи; при излишне медленном поступлении лекарства под кожу может возникнуть эффект непопадания лекарства в периферический кровоток).

А, кроме того, за счет обеспечения возможности точного контроля, появилась возможность использовать в предлагаемом аппликаторе лекарственные средства различной молекулярной массы.

Соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента было выбрано в диапазоне 1:200000÷950000 соответственно, исходя из следующего. Если это соотношение будет 1 к менее 200000, то, в связи с тем, что разложение несущего биорастворимого агента и быстрорастворимого биорастворимого компонента происходит по объему материала, практические скорости растворения окажутся близкими по значению, что в свою очередь не будет обеспечивать требуемого по скорости расстегивания несущего и быстрорастворимого биоразлагаемых слоев микроигл; а если это соотношение будет 1 к более 950000, то микроигольное изделие будет чрезмерно подвержено воздействию влаги воздуха, что может привести к преждевременному расстегиванию несущего и быстрорастворимого биоразлагаемых слоев микроигл, что, в свою очередь, приведет к потере функциональности микроигольного изделия. Информация об удельных скоростях растворения различных веществ приведена, например, в Y. Tokita, A. Okamoto. Eur. Polym. J., 32 (8), 1995, p. 1011-1014; О. Jeon, S.J. Song, et al. Carbohydr. Polym., 70 (3), 2007, p. 251-257.

Выполнение первой части микроиглы, которая обращена к острию, высотой в диапазоне 60-95% от высоты микроиглы и выполненной из смеси несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, обусловлено тремя причинами:

- необходимостью присутствия лекарственного средства в предлагаемом микроигольном аппликаторе в терапевтически необходимой дозе;

- необходимостью присутствия несущего биорастворимого агента с определенной скоростью растворения, обеспечивающей заданное время растворения, в зависимости от требуемого инструкцией порядка введения лекарства (не быстрее и не медленнее);

- необходимостью заполнения оставшегося объема микроиглы биорастворимым компонентом, от которого зависит время рассоединения иглы от подложки, а значит, и время высвобождения лекарства в первой части микроиглы.

В случае если первая часть микроиглы по высоте составляет менее 60% ее высоты, то следует делать аппликатор большей площади (особенно, если требуется большая терапевтическая доза лекарства), что не всегда допустимо на некоторых участках кожи, да к тому же в результате этого повышается степень риска инфицирования кожи. Кроме того, такой параметр не подходит для лекарственных средств, которые требуется быстро ввести в организм, т.к. возрастает объем второй части иглы из биорастворимого компонента, а значит, возрастает время высвобождения лекарства.

В случае если первая часть микроиглы по высоте составляет более 95% ее высоты, возникает сложность и ограничение с подбором времени по оптимальному сочетанию быстроты рассоединения матрицы от подложки (т.к. в этом случае во второй части иглы будет в наличии достаточно малый слой биорастворимого компонента) и времени растворения несущего агента в первой части иглы, от которого зависит высвобождение лекарственного средства.

Необходимо, чтобы лекарственное средство содержалось в смеси с несущим биорастворимым агентом в количестве терапевтически активной дозы во всем объеме микроигольной матрицы, прикладываемой в коже пациента. Например, в преимущественном варианте аппликатора рекомендуется на площади 1 см² разместить 50 микроигл. Тогда совокупность лекарственного средства в первой части всех 50 микроигл должна не превышать терапевтически активную дозу этого средства.

Выполнение подложки в предлагаемом микроигольном аппликаторе в виде слоя из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, расширяет функциональные возможности аппликатора за счет следующего. Подложка из биорастворимого компонента позволит расширить перечень лекарственных препаратов, которые можно доставлять под кожу предлагаемым аппликатором, в том числе, и лекарственные средства с большой молекулярной массой, например, до 1000000 кДа, т.к. в этом случае появляется дополнительная возможность по регулированию высвобождения лекарства под кожей, за счет увеличения массы биорастворимого компонента, от удельной скорости растворения которого и удельной скорости растворения несущего биорастворимого агента (в среде которого находится лекарство) и зависит это регулирование.

На эту же цель работает и такой преимущественный признак заявляемого аппликатора, что микроигольная матрица содержит микроиглы, между основаниями которых размещен слой из биорастворимого компонента (т.е. получается, что этот слой может быть выполнен заодно с микроиглами), преимущественно толщиной 20-200 мкм, и выступающий в этой конструкции поверхностью контакта с кожей.

Дополнительное размещение между подложкой из нерастворимого агента и микроигольной матрицей слоя клеящего адгезива необходимо для того, чтобы обеспечить надежное сцепление микроигл с подложкой вне зависимости от веществ, из которых произведены микроиглы, и независимо от материала подложки.

Таким образом, предлагаемым микроигольным аппликатором, изготовленным по заявляемому способу, могут быть доставлены под кожу как терапевтические лечебные препараты, так и вакцина, и косметические препараты.

В качестве лечебных средств могут быть доставлены любые активные вещества, известные в технике и включающие в себя широкие классы химических соединений, такие как приводимые в качестве примера, но не ограничивая: аналептические средства; болеутоляющие средства, противоревматические препараты; антихолинергические средства; противоконвульсивные средства, противодиабетические средства; антигистаминовые препараты; антигиперлипидемические препараты; антигипертензивные средства; противоинфекционные средства, такие как антибиотики, противогрибковые средства, противовирусные средства, бактериостатические и бактерицидные соединения; противовоспалительные средства, противомигренозные препараты; противорвотные средства; противозудные средства; антипсихотики; антипиретики; спазмолитические средства; препараты для подавления аппетита; антиангинальные средства; средства для центральной нервной системы, каустические средства; стимуляторы центральной нервной системы; растительные лекарственные средства; гормонолитики; гипогликемические средства; иммунодепрессивные средства; кератолитические средства; ингибиторы митоза; мышечные релаксанты; антагонисты наркотических анальгетиков; никотин; питательные вещества, такие как витамины, эссенциальные аминокислоты и жирные кислоты; болеутоляющие средства, такие как анестетики; пептидные лекарства; протеолитические ферменты; стероиды, включающие в себя прогестины, эстрогены, кортикостероиды, андрогены и анаболические средства; средства отказа от курения; симпатомиметики; усиливающие средства заживления тканей; нарывные средства; и их сочетания.

Кожа является идеальным местом для эффективной доставки вакцины, так как она содержит сеть иммунных клеток. Благодаря тому, что аппликатор имеет множество микроигл, которые воздействуют на кожу, то при этом более эффективно запускается иммунная система. В качестве вакцин могут быть доставлены, но не ограничивая, следующие вакцины: гепатита, вакцина против гриппа, дифтерии, коклюша, болезни Лайма, против бешенства, БЦЖ, туберкулеза, краснухи, кори, паротита и других ДНК-вакцин.

Заявляемый микроигольный аппликатор может использоваться в косметических целях, чтобы доставить под кожу, например, ботокс токсин, или гидроксикислоту (гиалуроновую кислоту), или прочие косметические препараты, для того, чтобы более эффективно и безопасно удалить или уменьшить образование морщин и старение кожи. Также аппликатор будет полезен для лечения поражений или аномальных особенностей кожи, таких как прыщи, мозоли, бородавки, старческий кератоз и жесткий гиперкератозом кожи, которая часто встречается на лице, руках, ногах или ногах. Аппликатор также может быть использован для доставки незаменимых аминокислот, жиров и витаминов. А учитывая, что заявляемый аппликатор способен к рассоединению микроигольной матрицы от подложки, то он может быть успешно использован на неровных участках, например, таких, как выступающие части лица, кистей рук и др.

Способ изготовления предлагаемого микроигольного аппликатора является простым, который может быть передан для массового производства. Он не требует сложной аппаратуры. Но благодаря режимам его операций, их последовательности и используемым материалам, обеспечивается получение аппликатора с указанными выше положительными свойствами.

Таким образом, достижение указанного технического результата обеспечивается, благодаря совокупности признаков каждого технического решения, образующих группу изобретений.

Предлагаемый микроигольный аппликатор иллюстрируется рисунками, где на рис. 1 представлена принципиальная схема конструкции микроигольного аппликатора; на рис. 2 - растворение заявляемого микроигольного аппликатора в различные периоды времени, а именно: (А) - Наложение микроигольного аппликатора на кожу; (Б) - Растворение слоя из быстрорастворимого полимера, соединяющего подложку и микроигольную матрицу в течение 3-5 минут; (В) - Постепенное растворение микроигл с высвобождением лекарственного средства.

Заявляемый микроигольный аппликатор содержит микроигольную матрицу, состоящую из микроигл 1. Микроигла в матрице составлена из двух частей: первая часть 2 представляет собой смесь лекарственного средства с несущим биорастворимым агентом, вторая часть 3 состоит из биорастворимого компонента. Поверх микроигольной матрицы нанесена подложка 4, выполненная или из биорастворимого компонента, или из нерастворимого агента. В случае если указанная подложка выполнена из нерастворимого агента, то между ней и матрицей может быть размещен клеевой адгезит 5.

Также возможно наличие между основаниями микроигл объединяющего слоя из биорастворимого компонента 6 (т.е. получается, что этот слой может быть выполнен заодно с микроиглами), преимущественно толщиной 20-200 мкм, и выступающий в этой конструкции поверхностью контакта микроигольного аппликатора с кожей 7. Поверх него также устанавливается подложка 4.

Для доказательства возможности реализации назначения предлагаемых изобретений в лабораторных условиях был изготовлен ряд заявляемых микроигольных аппликаторов предлагаемым способом.

Пример 1. Процесс изготовления предлагаемого микроигольного аппликатора

Брали пресс-форму размером 20 см², изготовленную из синтетических каучуков (это традиционный материал для изготовления пресс-форм для микроигл, например, о материалах для пресс-форм указано в статье: Романюк А.В., Звездин В.Н. и др. Разработка микроигольных аппликаторов для биомедицинской диагностики. - Фундаментальные исследования «Медицинские науки», №12, 2013, с. 321), с лунками в количестве 50 штук на площади 1 см², глубиной 600-700 мкм и шириной у основания 100-200 мкм. В указанные лунки в ее первую часть, относительно острия, сначала заливали на высоту 85% (это преимущественный показатель, в то время как эта высота заполнения может колебаться от 60 до 95% высоты лунки) от высоты лунки матричный раствор, состоящий из смеси несущего биорастворимого агента - матричного водорастворимого полимера полисахарида - гиалуроновой кислоты (можно использовать в качестве несущего биорастворимого агента, например, но без ограничения, олигосахариды, или полисахариды и их производные, или полимерные спирты, или сополимеры органических кислот, или полиортоэфиры и др.), и активного лекарственного средства - витамина С (можно использовать в качестве лекарственных средств, но не ограничивая, например, витамины, или белки, или глицериды, или вакцины, или моно-, олиго- и полисахариды, или органические кислоты и их соли, а также производные указанных групп веществ в различных сочетаниях, а также использовать косметологические препараты). При этом терапевтически активная доза для витамина С составляла 75 мкг/см². Потому массовое соотношение этого лекарства с гиалуроновой кислотой составляло 1,5:10 соответственно. Указанный матричный раствор был распределен по всем лункам пресс-формы, т.е. в совокупности все лунки содержали терапевтически активную дозу указанного лекарственного средства.

Далее пресс-форму устанавливали на платформе, поддерживающей отрицательное давление в диапазоне от -0,1 до - 1 атм, в зависимости от вязкости матричного раствора. Под таким отрицательным давлением раствор в лунках выдерживался в течение 20 минут. После чего пресс-форму с внесенным раствором помещали для дегидратации в эксикатор на 10 часов при температуре +22°С (дегидратацию, в зависимости от состава матричного раствора, учитывая рекомендации по температурному режиму для лекарственного средства, чтобы не произошла потеря его активности, целесообразно проводить в течение 8-72 часа при температуре от +22 до +90°С).

После дегидратации, в лунки пресс-формы вносили раствор с биорастворимым компонентом - натрий карбоксиметилцеллюлозой, с заполнением объема лунки до 100%. В качестве биорастворимого компонента можно использовать, но не ограничивая, например карбоксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или кроскармеллозу натрия, или гликолят натрия, или алигинат натрия, или лактат натрия, или каррагинан, или пуллулан, или полиэтиленгликоль, или поливиниловый спирт, или поливинилпирролидон, или пектин, или гуаровую камедь, или ксантановую камедь, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях.

Также можно рекомендовать наливать этот раствор несколько больше оставшегося объема лунок, чтобы создать между основаниями будущих микроигл слой из этого биорастворимого компонента, преимущественно, толщиной 20-200 мкм. Этот слой в последующем обеспечит дополнительную связь между микроиглами и будет являться поверхностью контакта с кожей, что обеспечит как большую механическую прочность готового микроигольного изделия, так и большую поверхность контакта биорастворимого компонента с влагой кожи, что облегчит рассоединение микроигл.

После чего для окончательного формирования микроигольной матрицы, пресс-форму снова устанавливали на платформе, поддерживающей отрицательное давление в диапазоне от -0,1 до - 1 атм. Под таким отрицательным давлением раствор в лунках тоже выдерживался в течение 20 минут. После чего пресс-форму помещали для дегидратации в эксикатор на 8 часов при температуре +22°С.

Следует отметить, что соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента - гиалуроновой кислоты и биорастворимого компонента - натрий карбоксиметилцеллюлозы составляет 1:950000 соответственно (значение удельной скорости растворения гиалуроновой кислоты составляет 7,393⋅10^-7 час^-1; а значение удельной скорости растворения натрий карбоксиметилцеллюлозы составляет 7,015⋅10^-1 час^-1).

Затем поверх заполненных лунок размещали слой, образующий подложку. Причем в качестве подложки микроигольный аппликатор может содержать слой, выполненный из того же биорастворимого компонента, которым заполняли вторую часть лунок, или из нерастворимого агента. Причем в последнем случае между подложкой, выполненной из нерастворимого агента, и микроигольной матрицей может быть дополнительно размещен слой клеящего адгезива (например, медицинские клеи, адгезивные пленки). В конкретном примере подложка была выполнена из поливинилхлорида (ПВХ) толщиной 800 мкм. Сначала подложку вырезали из готового листа жесткого ПВХ толщиной 800 мкм, затем наносили на форму с иглами с предварительно нанесенным медицинским цианакрилатным клеем. В качестве клеев могут использоваться медицинские клеи: поливинилацеталь/поливинилбутираль с фенолформальдегидом, клеи типа БФ-2, БФ-6 и т.д. Из биологических клеев: водорастворимые типа коллагенового, или альбуминового, или растворы поливинилового спирта, или полиэтиленгликоля, а также водные растворы пищевых загустителей типа натрий карбоксиметилцеллюлозы.

В дальнейшем производили извлечение микроигл из пресс-формы. Указанное извлечение микроигл из формы должно предусматривать сохранение формы микроигольного массива (микроигольной матрицы) без повреждения кончиков игл или их смещения друг относительно друга.

При этом изготовленный микроигольный аппликатор может быть любой формы и любого размера. Можно изготовить указанный аппликатор большого размера, а потом разрезать его на аппликаторы необходимого размера.

В процессе исследований также были изготовлены аппликаторы при различных режимах получения микроигл и при различных компонентах (НБА - несущий биорастворимый агент; БК - биорастворимый компонент):

- лекарство - ибупрофен, дегидратация в эксикаторе 18 часов при температуре +50°С; НБА - сополимер лактида и капролактона; БК - полиэтиленгликоль; подложка - сополимер лактида и капролактона;

- лекарство - амоксициллин, дегидратация в эксикаторе 10 часов при температуре +70°С; НБА - смесь поливинилпирролидона и поливалериановой кислоты в массовом соотношении 1:2; БК - гуаровая камедь; подложка - полипропилен;

- лекарство - дексаметазон, дегидратация в эксикаторе 8 часов при температуре +80°С; НБА - 1,4-диизоцанатобутан; БК - смесь полиэтиленгликоля и ксантановой камеди в массовом соотношении 1:1; подложка - полиэтилен.

При реализации предлагаемого способа можно использовать и порошкообразные вещества. Способ их размещения в лунках соответствует способу, описанному в прототипе в патенте США №6945952.

В таблице 1 приведены реагенты, которые были использованы при изготовлении предлагаемых микроигольных аппликаторов заявляемым способом.

Данные, приведенные в таблице 1, показывают, что предлагаемым способом могут быть изготовлены различные аппликаторы как с терапевтически лечебными средствами, так и с вакциной и с косметологическими препаратами. Причем при использовании этих аппликаторов время нанесения (до начала растворения биорастворимого компонента и рассоединения подложки от матрицы) составило всего 3-5 минут. И при этом время растворения активного препарата под кожей соответствовало традиционному для конкретного препарата.

Пример 2. Процесс использования заявляемого микроигольного аппликатора, полученного предлагаемым способом

Один из полученных микроигольных аппликаторов содержал в качестве лекарственного средства ибупрофен, применяемый для лечения острых и хронических болей, воспалений. Для нанесения микроигольных аппликаторов наиболее оптимальными являются участки кожи с наименьшей толщиной эпидермиса и степенью оволосения. В связи с этим аппликация выполняется, предпочтительно, на внутреннюю поверхность предплечья. Непосредственно перед нанесением аппликатора участок кожи обрабатывается водорастворимым антисептиком. Выжидается время, необходимое для высыхания антисептика с кожи.

В качестве аппликатора берут аппликатор такой площади (в данном примере площадью 4 см²), в совокупности микроигл которого будет терапевтически активная доза ибурофена, составляющая 4,5 мг.

Проводят формирование на указанном участке кожи посредством микроигольного аппликатора, содержащего ряд микроигл, множества микропор, путем прикладывания положительного давления (например, путем прижатия пальцем руки) на указанный аппликатор (Рис. 2А). При этом положительное давление на микроигольный аппликатор оказывают не менее 1 минуты. Положительное давление на микроигольный аппликатор прилагают вручную посредством нажима на подложку микроигольного аппликатора. После чего производят экспозицию аппликатора на коже в течение 3-5 минут для растворения слоя, соединяющего микроиглы и подложку (Рис. 2Б). Последнюю после отсоединения от микроигольной матрицы утилизируют как бытовой отход. Микроиглы остаются под кожей в сосочковом слое дермы, постепенно растворяются, высвобождая активный компонент - ибупрофен (Рис. 2В).

Благодаря приложению указанного положительного давления на аппликатор обеспечивается проникновение игл сквозь кератиновый слой кожи и выход их в эпидермис, поверхностный слой живых клеток, где и происходит последующее растворение микроигл и высвобождение активного косметического или лекарственного компонента.

В случае если в качестве подложки используется слой из биорастворимого компонента, то рассоединение микроигл происходит не только в коже, но и на границе раздела «кожный покров - воздух», что облегчает рассоединение микроигл. Обрабатываемый участок кожи рекомендуется протереть водным лосьоном непосредственно перед нанесением микроигольного изделия.

Для обеспечения эффективной доставки указанного лекарства были использованы несущий биорастворимый агент и биорастворимый компонент с удельными скоростями растворения 1:950000 соответственно. При таком соотношении рассоединение микроигольной матрицы и подложки в изготовленном аппликаторе происходит за 5 минут, а высвобождение под кожей лекарственного средства происходит за это же время плюс 60-80 минут (это время растворения несущего биорастворимого агента), а дальнейшее проникновение лекарственного компонента в общий кровоток происходит в течение 8-16 часов после высвобождения). Т.е. общее время составляет 65-85 мин, при этом терапевтически активная доза ибурофена в 4 раза меньше, чем при пероральном приеме, что обеспечивает снижение нагрузки на печень и позволяет нивелировать нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, свойственные нестероидным противовоспалительным средствам.

Благодаря совокупности таких свойств предлагаемого микроигольного аппликатора, как обеспечивать после проникновения в кожу отсоединение микроигольной матрицы от подложки, при одновременном заданном соотношении удельных скоростей растворения несущего агента, остающегося в коже вместе с лекарственным средством, и биорастворимого компонента, происходит существенное сокращение времени нанесения аппликатора на кожу (не надо фиксировать его, например, пластырем на коже для процесса растворения лекарства из микроигл), при обеспечении минимизации риска инфицирования входящих отверстий, обеспечивая одновременно с этим и требуемое качество контроля за временем растворения лекарственного средства за счет разницы в удельных скоростях растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента (точный контроль обеспечивается за счет учета совокупного времени растворения того и другого реагента, исходя из их удельных скоростей растворения). Все это обеспечивает эффективную доставку активных препаратов, включая активные препараты с большой молекулярной массой.

Таким образом, заявляемый микроигольный аппликатор (МА), изготовленный предлагаемым способом, обеспечивает следующие преимущества перед известными:

- сокращает процедуру нанесения до 5 минут, сохраняя при этом время растворения несущего биорастворимого агента, что обеспечивает снижение вероятности развития раздражения и аллергизации (при быстром проникновении лекарственного средства повышается риск развития негативных местных реакций кожи), а также обеспечивает минимизацию риска инфицирования отверстий в коже;

- сохраняет структурную и химическую целостность лечебного средства, поскольку в конструкции микроигольного аппликатора (далее - МА) не предусматривается использование ферментов и катализаторов для ускорения растворения несущей лекарство основы;

- снижает вероятность развития местного раздражения за счет того, что в МА, изготовленных по заявленному способу, несущий и растворяющий слои рассоединяются в результате физического процесса (обычного растворения), а не химической реакции;

- повышает безопасность использования и соблюдает требования введения активных фармакологических компонентов, которые необходимо вводить постепенно, за счет применения соответствия требуемого времени растворения с растворяющей способностью несущего биорастворимого агента;

- регулирует и контролирует время аппликации за счет подбора компонентов в соответствии с разработанным критерием разницы скоростей растворения;

- повышает прочность и эффективность пенетрирования кожных покровов за счет применения прочного быстрорастворимого компонента, который можно использовать не только для заполнения второй части микроиглы, а также использовать в качестве слоя-основания между микроиглами.

Группа изобретений относится к инъекционным устройствам. Микроигольный аппликатор включает микроигольную матрицу, содержащую более одной микроиглы, выполненной биорастворимой и несущей лекарственное средство, и подложку. Микроиглы матрицы состоят из двух частей, первая часть, которая обращена к острию микроиглы, составляет 60-95% от высоты микроиглы и выполнена из смеси несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, вторая часть, составляющая оставшуюся высоту микроиглы до основания микроиглы, выполнена из биорастворимого компонента, в качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, причем соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно. При изготовлении микроигольного аппликатора микроиглы микроигольной матрицы выполняют по высоте из двух частей, для формирования первой части в конусообразные лунки пресс-формы на высоту 60-95% высоты этих лунок помещают смесь несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, производят выдержку смеси при отрицательном давлении и проводят процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов; для формирования второй части оставшийся объем лунок заполняют биорастворимым компонентом, также производят его выдержку при отрицательном давлении, далее выполняют процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов, выше лунок размещают подложку. Группа изобретений позволяет уменьшить реакцию на инородное тело, обеспечить контроль за временем высвобождения лекарственного средства. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл.

1. Микроигольный аппликатор, включающий микроигольную матрицу, содержащую более одной микроиглы, выполненной биорастворимой и несущей лекарственное средство, и подложку, отличающийся тем, что микроиглы указанной матрицы состоят из двух частей, первая часть, которая обращена к острию микроиглы, составляет 60-95% от высоты микроиглы и выполнена из смеси несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, вторая часть, составляющая оставшуюся высоту микроиглы до основания микроиглы, выполнена из биорастворимого компонента, в качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, причем соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно.

2. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что между подложкой, выполненной из нерастворимого агента, и микроигольной матрицей дополнительно размещен слой клеящего адгезива.

3. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что микроигольная матрица содержит микроиглы, между основаниями которых размещен слой из биорастворимого компонента, преимущественно толщиной 20-200 мкм, выполняющий роль основания всей микроигольной матрицы и являющийся в последующем поверхностью контакта с кожей.

4. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства он содержит нестероидные противовоспалительные средства, или антиаллергические средства, или антисептические и дезинфицирующие средства, или антимикробные средства, или вакцины и сыворотки, или витамины и их аналоги, или диагностические средства, или гомеопатические средства, или гормональные препараты, или средства для коррекции метаболических процессов, или средства, применяемые в дерматологии и венерологии, или препараты на основе растительного сырья, или ферменты и антиферментные препараты, или производные указанных групп веществ в различных сочетаниях.

5. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что в качестве несущего биорастворимого агента он содержит: полимеры спиртокислот, например молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, например полилактид, или полигликолид и сополимер лактида и гликолида, или поликапролактон, или полиангидриды; или сополимеры: сложные поли(орто)эфиры, например поли-п-диоксанон, полиуретаны, 1,4-диизоцанатобутан, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту; сополимер лактида и капролактона; или сополимеры циклических олефинов, или виниловые биосовместимые полимеры, например поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, природные, синтетические и/или модифицированные полисахариды, например хитозан, крахмал, ацетат целлюлозы, или гиалуроновая кислота, или хондроитин сульфат, или протеины, или сополимеры и модификации, например коллаген, или сополимер коллагена и поливинилового спирта, или желатин, или глютен, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях.

6. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что в качестве биорастворимого компонента он содержит: карбоксиметилцеллюлозу, или натрий карбоксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или кроскармеллозу натрия, или гликолят натрия, или альгинат натрия, или лактат натрия, или каррагинан, или пуллулан, или полиэтиленгликоль, или поливиниловый спирт, или поливинилпирролидон, или пектин, или гуаровую камедь, или ксантановую камедь, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях.

7. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что диаметр основания микроиглы составляет 200 мкм и менее, а высота микроиглы находится в пределах 300-700 мкм.

8. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что в качестве нерастворимого агента он содержит: поликарбонат, или полиметакриловую кислоту, или сополимер этилена и винилацетата, или отвержденные полиэфирные смолы, или поливинилхлорид, или полиэтилен, или полипропилен.

9. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что микроигольная матрица на площади 1 см² содержит 50 микроигл.

10. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что лекарственное средство содержится в смеси с несущим биорастворимым агентом во всем объеме микроигольной матрицы в количестве терапевтически активной дозы.

11. Микроигольный аппликатор по п. 1, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства он содержит терапевтические препараты, или вакцину, или косметические препараты.

12. Способ изготовления микроигольного аппликатора, включающий изготовление микроигольной матрицы путем заполнения конусообразных лунок в пресс-форме составом, содержащим лекарственное средство, при отрицательном давлении, с последующей дегидратацией, нанесением подложки и отделением полученного микроигольного аппликатора от пресс-формы, отличающийся тем, что микроиглы микроигольной матрицы выполняют по высоте из двух частей, для формирования первой части в конусообразные лунки пресс-формы на высоту 60-95% высоты этих лунок помещают смесь несущего биорастворимого агента и лекарственного средства, производят выдержку смеси при отрицательном давлении и проводят процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов; для формирования второй части оставшийся объем лунок заполняют биорастворимым компонентом, также производят его выдержку при отрицательном давлении, далее выполняют процесс дегидратации при температуре +22÷90°С в течение 8÷72 часов, выше лунок размещают подложку, причем в качестве подложки микроигольный аппликатор содержит слой, выполненный из биорастворимого компонента или из нерастворимого агента, а соотношение удельных скоростей растворения несущего биорастворимого агента и биорастворимого компонента составляет 1:200000÷950000 соответственно.

13. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что между подложкой, выполненной из нерастворимого агента, и микроигольной матрицей дополнительно размещают слой клеящего адгезива.

14. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что микроигольная матрица содержит микроиглы, между основаниями которых размещен слой из биорастворимого компонента, преимущественно толщиной 20-200 мкм, выполняющий роль основания всей микроигольной матрицы и являющийся в последующем поверхностью контакта с кожей.

15. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют: нестероидные противовоспалительные средства, или антиаллергические средства, или антисептические и дезинфицирующие средства, или антимикробные средства, или вакцины и сыворотки, или витамины и их аналоги, или диагностические средства, или гомеопатические средства, или гормональные препараты, или средства для коррекции метаболических процессов, или средства, применяемые в дерматологии и венерологии, или препараты на основе растительного сырья, или ферменты и антиферментные препараты, или производные указанных групп веществ в различных сочетаниях.

16. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что в качестве несущего биорастворимого агента используют: полимеры спиртокислот, например молочной кислоты и/или гликолевой кислоты, например полилактид, или полигликолид и сополимер лактида и гликолида, или поликапролактон, или полиангидриды; или сополимеры: сложные поли(орто)эфиры, например поли-п-диокcанон, полиуретаны, 1,4-диизоцанатобутан, полимасляную кислоту, поливалериановую кислоту; сополимер лактида и капролактона; или сополимеры циклических олефинов, или виниловые биосовместимые полимеры, например поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, природные, синтетические и/или модифицированные полисахариды, например хитозан, крахмал, ацетат целлюлозы, или гиалуроновая кислота, или хондроитин сульфат, или протеины, или сополимеры и модификации, например коллаген, или сополимер коллагена и поливинилового спирта, или желатин, или глютен, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях.

17. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что в качестве биорастворимого компонента используют карбоксиметилцеллюлозу, или натрий карбоксиметилцеллюлозу, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или кроскармеллозу натрия, или гликолят натрия, или альгинат натрия, или лактат натрия, или каррагинан, или пуллулан, или полиэтиленгликоль, или поливиниловый спирт, или поливинилпирролидон, или пектин, или гуаровую камедь, или ксантановую камедь, а также смеси указанных веществ в различных пропорциях.

18. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что диаметр основания микроиглы составляет 200 мкм и менее, а высота микроиглы находится в пределах 300-700 мкм.

19. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что в качестве нерастворимого агента используют поликарбонат, или полиметакриловую кислоту, или сополимер этилена и винилацетата, или отвержденные полиэфирные смолы, или поливинилхлорид, или полиэтилен, или полипропилен.

20. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что микроигольная матрица на площади 1 см² содержит 50 микроигл.

21. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что лекарственное средство содержится в смеси с несущим биорастворимым агентом во всем объеме микроигольной матрицы в количестве терапевтически активной дозы.

22. Способ изготовления микроигольного аппликатора по п. 12, отличающийся тем, что в качестве лекарственного средства используют терапевтические препараты, или вакцину, или косметические препараты.