ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЭЛЕКТРОГИДРОДИНАМИЧЕСКИ ПОЛУЧЕННЫЕ ВОЛОКНА, КОМПОЗИЦИЯ, ИМЕЮЩАЯ УЛУЧШЕННОЕ ВРЕМЯ УДЕРЖАНИЯ В МЕСТЕ ПРИМЕНЕНИЯ Российский патент 2019 года по МПК A61K9/70 A61K47/32 A61K31/34 A61K31/36 A61K47/38 A61K45/08 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей электрогидродинамически полученные волокна, содержащие лекарственное средство, для которой время удержания после нанесения на влажную поверхность или в полость, содержащую биологическую жидкость, продлевается настолько, чтобы гарантировать, что композиция не отделится от места применения до того момента, когда это будет необходимо. Изобретение также относится к содержащим лекарственное средство электрогидродинамически полученным волокнам, и способу получения волокон, и фармацевтической композиции.

Волокна находятся в виде слоя и могут быть снабжены одним или более дополнительными слоями, например, защитным слоем, который нерастворим в воде или слюне, и/или слоем, который может влиять на высвобождение лекарственного вещества из конечной композиции.

Кроме того, композиции подходят для местного применения на внутренних влажных поверхностях, таких как влагалище, голосовые связки или кишечник, например, для лечения воспалительных заболеваний кишечника. Примечательно, что изобретение относится к композициям, содержащим электрогидродинамически полученные волокна для применения в полости рта для доставки лекарственного вещества к слизистой оболочке полости рта.

Уровень техники

Одной из основных проблем, связанных с лечением заболеваний на коже или слизистой оболочке, является доставка правильного количества лекарственного вещества в пораженные участки кожи или слизистой оболочки. Композиции, используемые для лечения заболеваний кожи или слизистой оболочки, очень часто представлены в виде крема, мази или геля, который наносится пациентом путем распределения переменного количества композиции на пораженную область переменного размера, и композиция распределяется по площади в слое переменной толщины.

Соответственно, обычно очень трудно получить достоверные результаты, касающиеся, например, соотношения между дозой и эффектом, меж- и интраиндивидуальных изменений и т. д.

Трансдермальные системы, такие как пластыри, обычно используются для лекарственных веществ, которые должны проникать в кожу, то есть они не предназначены для применения при лечении заболеваний кожи или слизистой оболочки, где лекарственные вещества должны действовать местно на или в пределах кожи или слизистой оболочки. Патент США 4765983 относится к клейкой медицинской ленте для применения при стоматите. Лента содержит распределительный слой, состоящий из растворимого в кишечнике полимера и, по меньшей мере, двух содержащих лекарственное средство слоев, состоящих по существу из водорастворимого полимера, содержащего стероид.

Вариабельность дозировки очень затрудняет контроль лечения заболевания кожи или слизистой оболочки и принятие соответствующего решения относительно продолжения или прекращения лечения, поскольку, например, может быть сложно оценить соотношение польза/риск для лечения. Если, например, наблюдаются системные побочные эффекты, трудно понять, обусловлены ли побочные эффекты передозировкой (пациент применяет слишком большую дозу, например, распределяя композицию по слишком большой площади, или пациент распространяет композицию слишком толстым слоем) или можно ли избежать побочных эффектов только путем прекращения лечения. Лечение недостаточными дозами также может быть проблемой в местной терапии особенно при использовании кремов, мазей, лосьонов или других жидких или полужидких композиций. В целом, 30% пациентов, проходящих местное лечение, подвергаются воздействию недостаточных доз.

Для одобрения фармацевтической композиции регуляторными органами здравоохранения необходима существенная документация, касающаяся терапевтического эффекта, показания, побочного действия, токсического действия, доз и т. д. С этой целью было бы целесообразно, если бы эффекты, связанные с вариабельностью дозировок, можно было бы избежать или по существу сократить, то есть если можно было бы обеспечить, чтобы применяемая доза контролировалась и не подвергалась оценке пациентом, применяющим композицию (например, площадь, толщина, частота и т. д.). Таким образом можно получить более надежное соотношение польза/риск.

Кроме того, чтобы быть эффективными, композиции для применения при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта должны оставаться на пораженном участке в течение определенного периода времени. Часто композиции такие, как, например, пленки не предназначены для применения при лечении заболеваний полости рта, но используются для получения относительно быстрого поглощения в большом круге кровообращения. Пленки обычно распадаются относительно быстро, что или делает их непригодными для использования, или они могут применяться много раз в день.

Другая проблема связана с введением в полость рта или другую слизистую оболочку, расположенную во влажной среде, такую как влагалище, слизистая оболочка глаз и т. д. Многие заболевания развиваются в полости рта и требуют местного лечения (например, красный плоский лишай ротовой полости). Такое лечение часто осуществляется с помощью применения растворов, кремов, паст или мазей при условии их введения путем распределения композиции на пораженную область пальцем. В дополнение к вышеупомянутым недостаткам слюна, вырабатываемая слюнными железами, вместе с движениями языка имеет тенденцию удалить композицию из места введения и будет уменьшать эффект от лечения.

Таким образом, существует потребность в разработке композиций для лечения заболевания, развивающегося на коже или слизистой оболочке, или, как описано в Области техники, к которой относится изобретение, в котором композиции составлены таким образом, что композиция не только обладает соответствующей биоадгезивностью в месте применения, но также имеет возможность оставаться в месте применения в течение необходимого периода времени, то есть композиция не должна легко отделяться от места применения. Таким образом, композиция может оставаться в месте применения в течение длительного периода времени.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение представляет собой дальнейшую разработку изобретения, раскрытого в PCT/EP2015/062842. Волокна и композиции, описанные в нем, основаны на принципе использования волокнообразующего гидрофильного полимера вместе с биоадгезивным веществом, где волокнообразующий гидрофильный полимер и биоадгезивное вещество имеют очень разную растворимость в растворителе, который используется в процессе электроспиннинга. Растворимость биоадгезивного вещества в растворителе должна быть очень низкой (малорастворимый) настолько, чтобы он использовался в виде суспензии, в результате чего можно получить волокна, имеющие относительно высокое содержание биоадгезивного вещества в волокнах. Биоадгезивное вещество будет присутствовать в твердой форме и не должно подвергаться набуханию или растворению во время изготовления, что является важным для обеспечения очень сильного биоадгезивного эффекта.

Однако при разработке волокон или композиций, содержащих волокна, для нанесения на влажные поверхности, соприкасающиеся с биологическими жидкостями (например, слизистая оболочка полости рта, которая находится в контакте со слюной), важно обеспечить волокна водонепроницаемым слоем, чтобы гарантировать, что лекарственное вещество, если оно присутствует, не высвобождается в полости рта, а только на слизистой оболочке полости рта, то есть оно должно диффундировать только в слизистую оболочку (например, пораженную слизистую оболочку), а не куда-либо еще. Однако было замечено, что несмотря на сильную биоадгезивность может происходить определенное отделение, которое, как предполагается, обусловлено гидратацией волокон, вызванной жидкостью с поверхности слизистой оболочки, на которой размещены волокна или композиция волокон. Набухание волокон может затем воздействовать на водонепроницаемый слой так, что края ослабляются и соответственно, например, в полости рта движения языка могут ускорить время отделения. Если существует высокая степень гидратации, скользкая, неадгезивная слизь в результате больших количеств слюны будет приводить к отделению волокна или композиции волокон.

Дополнительно в публикации WO 2015/189212 описаны электроспиннинговые волокна, изготовленные из ПВП и Eudragit® RS100, в которых применяемое массовое соотношение между Eudragit® и ПВП составляет 0,5. Никакое лекарственное вещество не добавляют. В той компетенции, где это применимо, такие электроспиннинговые волокна не предназначены для вхождения в объем настоящего изобретения и поэтому могут быть отклонены.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что вышеупомянутую проблему можно решить путем

i) Увеличения количества биоадгезивного вещества

ii) Увеличения толщины слоя, содержащего биоадгезивное вещество

iii) Защиты волокон или композиции волокон от гипергидратации, например, путем

а. Контроля степени гидратации биоадгезивного вещества с помощью контроля притока слюны в волокна или композицию волокон и/или

b. Защиты волокон или композиции волокон устойчивой к слюне пленкой, которая поддается биохимическому разложению.

Авторы изобретения обнаружили, что использование двух гидрофильных полимеров с различной растворимостью в воде решает данную проблему. Таким образом, возможно было защитить волокна или композицию волокон от гипергидратации и контролировать приток биологической жидкости (например, слюны) в волокна или композицию волокон.

Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает электроспиннинговые волокна, содержащие:

i) первый и второй гидрофильный волокнообразующий полимер, который является растворимым в гидрофильном растворителе,

ii) биоадгезивное вещество, которое является малорастворимым в указанном гидрофильном растворителе,

iv) лекарственное вещество,

в которых первый гидрофильный волокнообразующий полимер имеет растворимость в воде при 37°С, которая, по меньшей мере, в 10 раз превышает растворимость в воде при 37°С второго гидрофильного волокнообразующего полимера, и в которых биоадгезивное вещество присутствует в твердой форме.

Предпочтительно, присутствует лекарственное вещество, но могут быть ситуации (например, в афтозных язвах, или при афтозном стоматите, или при неосложненных ранах, например, в полости рта), где важна защита области заболевания и не требуется лечение с помощью лекарственного вещества. Все упомянутые в настоящем описании данные относительно волокнообразующего гидрофильного полимера, биоадгезивного вещества, их концентраций, соотношений между биоадгезивным веществом и волокнообразующим гидрофильным полимером и композиций, содержащих такие волокна, применяют с учетом соответствующих изменений к волокнам или композициям с или без какого-либо содержания лекарственного вещества.

В PCT/EP2015/062842 представлена композиция волокон, содержащая 33% Eudragit® RS100 и 67% ПВП (Коллидон 90K). В отношении юрисдикций, где это может быть важным, данная композиция исключается из настоящего изобретения.

Проницаемость воды в волокна или композицию волокон также может быть предоставлена или обеспечена с помощью поперечного сшивания указанного первого гидрофильного волокнообразующего полимера.

Европейская фармакопея использует следующие термины для определения растворимости вещества в конкретном растворителе (Раздел 1.4, стр. 7):

Описательный термин Приблизительный объем растворителя в мл на г растворенного вещества Очень легкорастворимый Менее чем 1 Легкорастворимый От 1 До 10 Растворимый От 10 До 20 Умеренно растворимый От 30 До 100 Малорастворимый От 100 До 1000 Очень малорастворимый От 1000 До 10000 Практически нерастворимый Более чем 10000

Первый и второй гидрофильный волокнообразующий полимер обладает растворимостью в указанном гидрофильном растворителе 3 г/100 мл или более при 25°С или 10 г/100 мл или более при 25°С. Подходящий гидрофильный растворитель обычно выбран из этанола или смесей этанол-вода. Однако электроспиннинг также может быть проведен в других растворителях, таких как, например, ацетон. В этом случае применяется такая же растворимость, как упоминалось выше.

В тех случаях, когда смеси этанол-вода используют в процессе электроспиннинга, содержание воды не должно превышать 20% об./об. воды. Обычно концентрация воды составляет 10% об./об. или менее, такая как 5% или менее.

В предпочтительных вариантах осуществления и, как видно из примеров, электроспиннинговые волокна получают с использованием смесей этанол-вода, имеющих содержание 5% об./об. воды или менее, такое как 3% об./об. воды или менее.

В отношении разницы в растворимости в воде первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде, которая, по меньшей мере, в 50 раз больше, чем растворимость в воде указанного второго гидрофильного полимера в воде, обе измерены при 37°С.

Предпочтительно, первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде, которая, по меньшей мере, в 100 раз превышает или, по меньшей мере, в 500 раз превышает растворимость в воде указанного второго гидрофильного полимера в воде, обе измерены при 37°С. Разница может также заключаться в том, что первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде, которая, по меньшей мере, в 1000 раз превышает растворимость в воде указанного второго гидрофильного полимера в воде, обе измерены при 37°С.

Как упомянуто выше, для достижения сильной и достаточной биоадгезии биоадгезивное вещество наиболее слабо растворяется в указанном растворителе, выбранном из этанола или смесей этанол-вода, при температуре 25°С.

Растворитель, используемый в процессе электроспиннинга, может представлять собой C1-C3алканол, такой как метанол, этанол, пропанол, или изопропанол, или ацетон, или их смеси. Растворитель или смесь растворителей может также содержать не более 20% об./об. водной среды, такой как вода.

В растворителе, используемом для электроспиннинга, биоадгезивное вещество имеет растворимость не более 0,1% масс./масс. в указанном растворителе, выбранном из этанола, смесей этанол-вода, и при температуре 25°С.

Предпочтительно, биоадгезивное вещество имеет растворимость не более 0,01% масс./масс. в указанном растворителе, выбранном из этанола, смесей этанол-вода, при температуре 25°С.

Растворитель или смесь растворителей (в дальнейшем обычно обозначаемая «растворитель») используется при получении волокон. Таким образом, для получения волокон ингредиенты содержатся в растворителе; гидрофильный полимер растворяют в растворителе и биоадгезивное вещество находится в нерастворенной форме или, по меньшей мере, 90% масс./масс. биоадгезивного вещества находится в нерастворенной форме. Ингредиенты растворяют/диспергируют в растворителе одинакового типа, но в процессе электроспиннинга могут быть применены как одна, две или три различные смеси.

Растворимости гидрофильного полимера и биоадгезивного вещества в используемом растворителе важны для получения желаемых свойств волокон изобретения. Таким образом, гидрофильный полимер должен иметь растворимость в первом растворителе 3 г/100 мл или более при 25°С или 10 г/100 мл или более при 25°С и биоадгезивное вещество должно иметь растворимость в указанном первом растворителе 0,5 г/100 мл или менее при 25°С или 0,1 г/100 мл или менее при 25°С.

Вследствие разницы в растворимости биоадгезивное вещество присоединяется к волокнам в виде мелких частиц. Небольшое количество биоадгезивного вещества может быть растворено в растворителе и поэтому может быть неотъемлемой частью волокон, но для достижения максимального биоадгезивного эффекта предполагается, что биоадгезивное вещество присоединено к волокнам и что волоконная структура по существу обусловлена электроспиннингом волокнообразующего гидрофильного полимера.

В зависимости от свойств лекарственного вещества оно может быть неотъемлемой частью волокон или может быть присоединено или смешано с волокнами. Таким образом, если лекарственное вещество растворимо в растворителе, используемом и способном образовывать волокна, то оно может быть неотъемлемой частью волокон. Если данные условия отсутствуют, лекарственное вещество будет присоединено к волокнам или присутствовать в смеси с волокнами.

В настоящем контексте термин «неотъемлемая часть волокон» означает, что вещество вместе с волокнообразующим гидрофильным полимером образуют волоконную структуру волокон.

Гидрофильный полимер является основным ингредиентом электроспиннинговых волокон и является ингредиентом, который обладает способностью образовывать волоконный материал. Чтобы исключить любое несоответствие с другими ингредиентами, присутствующими или в электроспиннинговых волокнах, или в их композиции, термин «волокнообразующий гидрофильный полимер» используется в дальнейшем. Волокнообразующий гидрофильный полимер представляет собой подходящий полимер, который является растворимым или образует гель в C₁-C₃алканоле, таком как метанол, этанол, пропанол или изопропанол, в частности этанол, пропанол или изопропанол. Процесс спиннинга требует, чтобы полимер, который является основным компонентом волокон, находился в растворенной форме для обеспечения течения постоянного потока растворенного полимера из иглы в заземленную собирающую пластину струйным способом при осуществлении процесса спиннинга.

Подходящие волокнообразующие гидрофильные полимеры представляют собой поливинилпирролидон (ПВП), акрилаты, и акриловые сополимеры (например, Eudragit®), и их смеси. Могут также использоваться другие полимеры, такие как, например, этилцеллюлоза (ЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или их смеси. Этилцеллюлоза (ЭЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ) или их смеси в частности могут быть использованы в комбинации с поливинилпирролидоном (ПВП) и/или акрилатами, содержащими акриловые сополимеры (например, Eudragit®). В примерах в частности были использованы ПВП и акриловые сополимеры.

В настоящем контексте первый гидрофильный волокнообразующий полимер выбран из поливинилпирролидона (ПВП), гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ) и их смесей. Второй гидрофильный волокнообразующий полимер выбран из акрилатов, акриловых сополимеров, этилцеллюлозы и их смесей.

Концентрация первого гидрофильного волокнообразующего полимера в волокнах находится в диапазоне от 10 до 60% масс./масс., в частности от 20 до 50% масс./масс. или от 25 до 45% масс./масс.

Концентрация второго гидрофильного волокнообразующего полимера в волокнах находится в диапазоне от 10 до 60% масс./масс., в частности от 20 до 50% масс./масс. или от 25 до 45% масс./масс.

Увеличение концентрации второго гидрофильного волокнообразующего полимера в волокнах приводит к замедленной или сниженной гидратации, и увеличение концентрации первого гидрофильного волокнообразующего полимера приводит к более быстрой и повышенной гидратации.

Как правило, массовое соотношение между первым и вторым гидрофильным волокнообразующим полимером в волокнах составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 6. В предпочтительном варианте осуществления соотношение составляет от приблизительно 1 до приблизительно 6.

Степень гидратации и высвобождение лекарственного средства должны быть сбалансированы таким образом, чтобы было и получено соответствующее высвобождение лекарственного средства, и волокна или композиция волокон не отделялись от места применения до тех пор, пока необходимое и эффективное количество лекарственного вещества, если оно присутствует, не будет доставлено к месту применения или требуемому месту.

Общая концентрация первого и второго волокнообразующего полимера в волокнах обычно составляет от приблизительно 40% до приблизительно 92% масс./масс., в частности от приблизительно 50% до приблизительно 85% масс./масс. или от приблизительно 60% до 75% масс./масс.

Поливинилпирролидон может быть использован в виде сорта, имеющего приблизительную молекулярную массу от 2500 Да до 3000000 Да (например, Повидон с K-значениями от 12 до 120). ПВП можно приобрести как Коллидон®:

Коллидон® Средневесовая молекулярная масса M_w 12PF 2000-3000 17PF 7000-11000 25 28000-34000 30 44000-54000 1000000-1500000

Предполагается, что в диапазоне низких MW подходящие сорта имеют MW от приблизительно 25000 до приблизительно 120000 Да, в частности от приблизительно 70000 до приблизительно 100000 Да. В примерах настоящего описания в основном используется Коллидон® 90F, и соответственно предпочтительный ПВП имеет M_w от приблизительно 900000 до приблизительно 3000000, в частности от приблизительно 1000000 до приблизительно 1500000.

Этилцеллюлоза продается под торговой маркой ETHOCEL™ (Dow Chemical Company) и является доступной в виде многих различных сортов. Dow Chemical Company производит этилцеллюлозу в виде двух этоксильных типов (обозначается Standard и Medium). В зависимости от содержания этоксильных групп этилцеллюлоза может иметь различную температуру размягчения и температуру плавления. Этилцеллюлоза также производится с различными вязкостями. В приведенной ниже таблице предоставлен список доступных этилцеллюлоз.

Полимеры ETHOCEL

Обозначение вязкости продукта Диапазон вязкости мПа*с Содержание этоксильных групп %
Standard
48,0-49,5 Содержание этоксильных групп %
Medium
45,0-46,5 4 3-5,5 ETHOCEL Std. 4 7 6-8 ETHOCEL Std. 7 10 9-11 ETHOCEL Std. 10 14 12,6-15,4 ETHOCEL Std. 14 20 18,22 ETHOCEL Std. 20 45 41,49 ETHOCEL Std. 45 50 45-55 ETHOCEL Med. 50 70 63-77 ETHOCEL Med. 70 100 90-110 ETHOCEL Std. 100 ETHOCEL Med. 100 200 180-220 ETHOCEL Std. 200 300 270-330 ETHOCEL Std. 300 350 250-385 ETHOCEL Std. 4

В пластифицированной форме он обладает превосходной термопластичностью и является пригодным для композиций, изготовленных путем формования, экструзии или ламинирования. Этилцеллюлоза также является превосходным пленкообразователем и используется для покрытия, например, таблеток. Вышеупомянутые характерные особенности этилцеллюлозы включают содержание этоксильных групп, по меньшей мере, 45,0%, и соответственно они растворимы в этаноле и практически нерастворимы в воде.

Акрилаты и производные акриловой кислоты включают полиметакрилаты, метакрилатные сополимеры, акриловые сополимеры и метакрилатные полимеры. Предпочтительные акрилаты представляют собой акрилаты, продаваемые под торговой маркой EUDRAGIT®, которые растворимы в этаноле, или сополимер акрилаты/октаакриламид (продаваемый под названием DERMACRYL 79). Они включают EUDRAGIT®E 12,5 (аминометакрилатный сополимер), EUDRAGIT® E100 (аминометакрилатный сополимер, сополимер метакрилат бутилированный основной), EUDRAGIT®E PO ((аминометакрилатный сополимер), EUDRAGIT®L 100-55, EUDRAGIT®L 100 (сополимер метакриловая кислота - метилметакрилат 1:1), EUDRAGIT®S 100 (сополимер метакриловая кислота-метилметакрилат 1:2), EUDRAGIT®RL 100, EUDRAGIT®RL 100 (аммонийно-метакрилатный сополимер тип A), EUDRAGIT®RL PO, EUDRAGIT®RS 100 (аммонийно-метакрилатный сополимер тип B), EUDRAGIT®RS PO. EUDRAGIT®E представляет собой катионный полимер на основе диметиламиноэтилметакрилата и другого нейтрального эфира метакриловой кислоты. EUDRAGIT®L и S представляют собой сополимеры метакриловой кислоты и являются продуктами катионной сополимеризации метакриловой кислоты и метилметакрилата. EUDRAGIT®RL или RS представляют собой аммонийно-метакрилатные сополимеры, синтезированные из акриловой кислоты и метакриловой кислоты.

EUDRAGIT®E 100 растворим до рН 5,5 и Е 12,5 растворим выше рН 5.

EUDRAGIT®L30 D-55, L-100-55 (сополимер метакриловая кислота-этилакрилат 1:1), L 100, L 12,5, обычно используются в кишечнорастворимых составах, но могут использоваться для замедления высвобождения лекарственного вещества из волокон изобретения. EUDRAGIT® L30 D-55 и L-100-55 растворяются при рН приблизительно 5,5, и сорта L 100 и L 12,5 растворяются при рН 6 или выше.

Поскольку рН в слюне обычно составляет приблизительно 5-6, данные полимеры представляют интерес в отношении волокон для перорального применения. Если требуется замедленное или пролонгированное высвобождение, то полимеры, растворимые при более низком из более высокого рН, могут быть более пригодными для применения.

Продукты EUDRAGIT® также являются доступными для составов с замедленным высвобождением, и такие сорта могут представлять интерес для включения в волокна изобретения или отдельно, или вместе с другим гидрофильным полимером. Соответствующие сорта относятся к сериям RL, RS, NE и NM, таким как RL 100, RL PO, RL 30D и RL 12,5, RS 100, RS PO, RS 30D и RS 12,5, NE 30D и NE 40D и NM 30D.

EUDRAGIT® RL 100/EUDRAGIT® RS 100

Твердые вещества. EUDRAGIT® RL 100 (Тип A) и EUDRAGIT® RS 100 (Тип B) описаны в монографиях, приведенных выше. Eudragit® RS 100 представляет собой поли(этилакрилат-со-метилметакрилат-со-диметиламмониоэтилметакрилата хлорид) 1:2:0,1.

EUDRAGIT® RL PO/EUDRAGIT® RS PO

Твердые вещества, полученные из EUDRAGIT® RL 100 или EUDRAGIT® RS 100. EUDRAGIT® RL PO (Тип A) и EUDRAGIT® RS PO (Тип B) описаны в монографиях, приведенных выше.

Химическая структура

EUDRAGIT® RL 100/RL PO и EUDRAGIT® RS 100/RS PO представляют собой сополимеры этилакрилата, метилметакрилата и низкого содержания эфира метакриловой кислоты с группами четвертичного аммония (триметиламмониоэтилметакрилата хлорид). Аммониевые группы присутствуют в виде солей и делают полимеры проницаемыми. Молярное соотношение этилакрилата, метилметакрилата и триметиламмониоэтилметакрилата составляет прибл. 1:2:0,2 в EUDRAGIT® RL и прибл. 1:2:0,1 в EUDRAGIT® RS.

Мономеры распределены случайным образом вдоль сополимерной цепи. Основываясь на методе ГПХ, средневесовая молекулярная масса (Mw) EUDRAGIT® RL 100, EUDRAGIT® RL PO, EUDRAGIT® RS 100 и EUDRAGIT® RS PO составляет приблизительно 32000 г/моль.

Качественные признаки

EUDRAGIT® RL 100 и EUDRAGIT® RS 100: бесцветные, прозрачные до замутненных гранулы со слабым аминоподобным запахом.

EUDRAGIT® RL PO и EUDRAGIT® RS PO: белый порошок со слабым аминоподобным запахом.

Растворимость

1 г веществ растворяется в 7 г водного метанола, этанола и изопропилового спирта (содержащего прибл. 3% воды), также как в ацетоне, этилацетате и метиленхлориде для получения прозрачных до замутненных растворов.

Вещества практически нерастворимы в петролейном эфире, 1 N гидроксиде натрия и воде.

Анализ

Ph. Eur.:

EUDRAGIT® RL 100 и RL PO: 8,9-12,3% аммониометакрилатных структурных единиц на ЛВ.

EUDRAGIT® RS 100 и RS PO: 4,5-7,0% аммониометакрилатных структурных единиц на ЛВ.

Испытание проводят в соответствии с монографией Ph. Eur.

Вязкость/Эффективная вязкость

1-15 мПа*с

Вязкость исследуемого раствора определяют с помощью вискозиметра Брукфильда (UL-адаптер/30 об/мин/20°C).

Испытание проводят в соответствии с Ph. Eur. 2.2.10 или USP <912> метод II.

EUDRAGIT L 100-55

Твердое вещество. Продукт содержит 0,7% лаурилсульфата натрия Ph. Eur./NF и 2,3% Полисорбата 80 Ph. Eur./NF на твердом веществе.

EUDRAGIT® L 100-55 описан в монографиях, приведенных выше.

EUDRAGIT® L 100-55 представляет собой сухое вещество, полученное из EUDRAGIT® L 30 D-55.

Химическая структура

EUDRAGIT® L 100-55 содержит анионный сополимер на основе метакриловой кислоты и этилакрилата. Соотношение свободных карбоксильных групп и сложноэфирных групп составляет прибл. 1:1.

Мономеры распределены случайным образом вдоль сополимерной цепи. Основываясь на методе ГПХ, средневесовая молекулярная масса (Mw) EUDRAGIT® L 100-55 составляет прибл. 320000 г/моль.

Качественные признаки

Белый порошок со слабым характерным запахом.

Растворимость

1 г EUDRAGIT® L 100-55 растворяется в 7 г метанола, этанола, изопропилового спирта и ацетона, также как в 1 N гидроксиде натрия для получения прозрачных до замутненных растворов.

EUDRAGIT® L 100-55 практически нерастворим в этилацетате, метиленхлориде, петролейном эфире и воде.

Вязкость/Эффективная вязкость

100-200 мПа*с

Вязкость исследуемого раствора определяют с помощью вискозиметра Брукфильда (Шпиндель 1/30 об/мин/20°C).

Испытание проводят в соответствии с Ph. Eur. 2.2.10 или USP <912> метод I.

Гидроксипропилцеллюлоза представляет собой неионный водорастворимый эфир целлюлозы. Она объединяет растворимость органического растворителя, термопластичность, и поверхностную активность, и загущающие и стабилизирующие свойства. Волокна являются гибкими и нелипкими при высокой влажности. Гидроксипропилцеллюлозу продают под названием KLUCEL™.

В настоящем контексте предпочтительные волокнообразующие гидрофильные полимеры выбраны из ПВП, гидроксипропилцеллюлозы (ГПЦ), акрилатов, и производных акриловой кислоты, и их смесей.

Концентрация волокнообразующего гидрофильного полимера(ов) в волокнах в соответствии с изобретением обычно составляет от приблизительно 40% до приблизительно 92% масс./масс., в частности от приблизительно 50 до приблизительно 85% масс./масс. или от приблизительно 60% до 75% масс./масс.

Волокна изобретения также содержат биоадгезивное вещество. Чтобы обеспечить удобное изготовление волокон и получить желаемые биоадгезивные свойства in situ после нанесения на слизистую оболочку, важно, чтобы биоадгезив сам по себе не вносил существенного вклада в вязкость раствора, содержащего волокнообразующий гидрофильный полимер.

В настоящем контексте термин «биоадгезив» или «биоадгезия» указывает на присоединение к указанному биологическому положению, такому как поверхность кожи, губа или поверхность слизистой оболочки. Биоадгезивное вещество придает биоадгезивность содержащим лекарственное вещество волокнам изобретения, или в некоторых случаях оно может быть включено в композицию изобретения, например, в виде отдельного слоя, который после нанесения представляет собой внутренний слой, обращенный к поверхности кожи или слизистой оболочки, т.е. слой, который соприкасается с поверхностью кожи или слизистой оболочки.

Биоадгезивное вещество для применения в настоящем контексте может быть выбрано из декстрана, полиэтиленоксидов, альгината, траганта, каррагинана, пектина, желатина, гуара, ксантана, геллана, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлозы и их щелочных солей, полимеров акриловых кислот (производные ПАК), хитозана, лектинов, тиолированных полимеров, полиокс WSRA, ПАА-со-ПЭГ (ПЭГ представляет собой полиэтиленгликоль) и их смесей.

Как правило, ожидается, что адгезионный эффект полимеров возрастает с увеличением молекулярной массы. Таким образом, обычно предпочтительными являются адгезионные полимеры, имеющие относительно высокую молекулярную массу.

Полиэтиленоксид можно использовать в виде сорта, имеющего приблизительную молекулярную массу от 100000 до 7000000. Предпочтительные сорта имеют среднюю молекулярную массу от приблизительно 700000 до приблизительно 4000000. Полиэтиленоксид продается под названием POLYOX™ (Dow Chemical Company) с молекулярными массами в диапазоне от 100000 до 7000000 Да. Как видно из примеров настоящего описания, соответствующие полиэтиленоксиды имеют молекулярную массу 2000000 Да или более, такую как от 1000000 до 7000000 Да, или от 2000000 до 7000000 Да, или от 1000000 до 4000000 Да, или от 2000000 до 4000000 Да.

Декстран может быть использован в виде сорта, имеющего приблизительную молекулярную массу от 400000 Да до приблизительно 2000000 Да. Предпочтительные декстраны имеют молекулярную массу от приблизительно 500000 до приблизительно 2000000 Да, в частности от приблизительно 700000 до приблизительно 800000 Да или от приблизительно 1000000 до приблизительно 2000000 Да.

Производные целлюлозы включают гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу.

Метилцеллюлоза продается под названием METHOCEL™ (Dow Chemical Company) и выпускается в широком диапазоне степеней вязкости (от менее 3 до более 100000 мПа*с).

ГПМЦ продается в виде различных сортов в зависимости от вязкости. ГПМЦ продается под названиями Metocel® и Klucel®. Соответствующая ГПМЦ имеет среднюю молекулярную массу от приблизительно 80000 до приблизительно 140000.

Карбоксиметилцеллюлоза выпускается в широком ассортименте сортов. Вязкость находится в диапазоне от 10 до 100000 мПа*с. Она также доступна в виде ее натриевой соли с широким спектром степеней замещения. Dow Chemical Company продает натрий карбоксиметилцеллюлозу под названием WALOCEL™.

Поливиниловый спирт может быть использован в виде сорта, имеющего приблизительную молекулярную массу от 20000 Да до 200000 Да.

Предпочтительными биоадгезивными веществами являются полиэтиленоксиды, декстраны или их комбинации.

Включение биоадгезивного вещества в волокна в соответствии с изобретением позволяет получить конечный состав, который является биоадгезивным и может оставаться на поверхности кожи или слизистой оболочки в течение длительного периода времени без отделения.

Количество биоадгезивного вещества в волокнах на площадь поверхности важно для обеспечения соответствующей биоадгезии.

Концентрация биоадгезивного вещества в волокнах составляет от приблизительно 5% до приблизительно 60% масс./масс., в частности от приблизительно 8% до приблизительно 50% или от приблизительно 10% до приблизительно 60%, от приблизительно 15% до приблизительно 60% или от приблизительно 15% до приблизительно 40% масс./масс. на основании суммы общей массы сухого вещества.

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что массовое соотношение между биоадгезивным веществом и гидрофильным полимером в волокнах должно находиться в диапазоне от 0,1 до 10, например, от 0,2 до 10. Оно может зависеть от определенного гидрофильного полимера и определенного используемого биоадгезивного вещества, но обычно применяется вышеуказанный диапазон. Соотношение в определенной степени будет зависеть от выбранного биоадгезивного вещества так, что чем выше биоадгезивную активность имеет биоадгезивное вещество, тем ниже соотношение требуется и наоборот. Однако данные числа рассматриваются как общее руководство. В примерах настоящего описания приводятся дополнительные примеры. В частности, соответствующие результаты были получены, когда массовое соотношение между биоадгезивным веществом и общим содержанием гидрофильного полимера составляло от 0,1 до 4 или от 0,1 до 2.

Волокна в соответствии с изобретением также содержат лекарственное вещество. Лекарственное вещество выбрано из лекарственных веществ, которые предназначены для лечения заболевания кожи, губ или слизистой оболочки, или в случае, когда волокна включены в композиции для нанесения на внутреннюю поверхность, как описано в настоящей заявке, лекарственное средство вещество может представлять собой любое лекарственное вещество, которое предназначено для конкретного лечения. В настоящем контексте лекарственное вещество может быть выбрано из лекарственных веществ, которые предназначены для лечения заболевания в полости рта, такое как лекарственное вещество, которое предназначено для местного лечения заболевания в полости рта. Лекарственные вещества, представляющие особый интерес, упоминаются в настоящем описании. Лекарственное вещество может присутствовать в растворенной, нерастворенной или частично растворенной форме в зависимости от растворимости лекарственного средства в гидрофильном полимере и используемом биоадгезивном веществе.

Волокна в соответствии с изобретением могут также содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, включая упомянутые в настоящем описании. Помимо эксципиентов, упомянутых в настоящем описании ниже, волокна могут содержать пластификатор. Пластификатор придает волокнам определенную пластичность, она может облегчить процесс изготовления и/или улучшить гибкость и технологические характеристики гидрофильного полимера(ов). Примеры подходящих пластификаторов представляют собой эфиры лимонной кислоты, такие как ацетилтриэтилцитрат, трибутилцитрат или триэтилцитрат, касторовое масло, диацетилированные моноглицериды, дибутилсебацинат, диэтилфталат, сорбит, глицерин или производные глицерина, такие как триацетин или трибутирин, производное целлюлозы, такое как нитрат целлюлозы, гликоли, такие как полиэтиленгликоли, в частности полиэтиленгликоли с молекулярной массой от приблизительно 100 до приблизительно 1500, монометиловый эфир полиэтиленгликоля, пропиленгликоль или их смеси.

Пластификатор может влиять на скорость высвобождения лекарственного вещества. Соответственно, пластификатор также может рассматриваться как модификатор скорости высвобождения. Обычно изменение концентрации пластификатора будет влиять на скорость высвобождения. Обычно и в случае присутствия концентрация пластификатора в волокнах находится в диапазоне от 0 до приблизительно 10% масс./масс., например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% масс./масс.

Электроспиннинговые волокна также могут содержать средство, повышающее растворимость, для установления или управления скоростью высвобождения лекарственного вещества из электроспиннинговых волокон. В случае присутствия лекарственное вещество растворяется в средстве, повышающем растворимость, и необязательно в одном или более летучих растворителях, в частности в C₁-C₃алканоле перед подачей в устройство, производящее электроспиннинговые волокна. Таким образом обеспечивается, что повышающее растворимость средство, содержащее лекарственное вещество, расположено внутри электроспиннинговых волокон. Соответствующие средства, повышающие растворимость, включают алкиловый эфир полиоксиэтилена, изопропиловый эфир прямой или разветвленной C₈-C₁₄жирной кислоты, моно- или диэфир пропиленгликоля и C₈-C₁₄алканола или алкенола, прямой или разветвленный C₈-C₂₄алканол или алкенол, C₆-C₂₂ацилглицерид, N-алкилпирролидон или N-алкилпиперидон и минеральное масло, такое как парафин.

Алкиловый эфир полиоксиэтилена соответствующим образом выбран из группы, состоящей из полиоксиэтилен-15-стеарилового эфира, полиоксиэтилен-11-стеарилового эфира, полиоксиэтилен-14-бутилового эфира, полиоксиэтилен-10-цетилового эфира и полиоксиэтилен-3-миристилового эфира.

Изопропиловый эфир прямой или разветвленной C₈-C₁₄жирной кислоты представляет собой изопропилмиристат, изопропилпальмитат, изопропилизостеарат, изопропиллинолат или изопропилмоноолеат.

Моно- или диэфир пропиленгликоля и C₈-C₁₄алканола или алкенола представляет собой монолаурат пропиленгликоля, монокаприлат пропиленгликоля или дипеларгонат пропиленгликоля.

Прямой или разветвленный C₈-C₂₄алканол или алкенол может представлять собой каприловый, лауриловый, цетиловый, стеариловый, олеиловый, линоиловый или миристиловый спирт или 2-октилдодеканол.

C₆-C₂₂ацилглицерид представляет собой растительное масло, например, кунжутное масло, подсолнечное масло, пальмоядровое масло, кукурузное масло, сафлоровое масло, оливковое масло, масло авокадо, масло жожоба, масло виноградных косточек, масло канолы, масло зародышей пшеницы, миндальное масло, хлопковое масло, арахисовое масло, масло грецкого ореха или соевое масло, высокоочищенное растительное масло, например, среднецепочечные триглицериды (каприловые/каприновые триглицериды), длинноцепочечные триглицериды, касторовое масло, каприловый моноглицерид, каприловые/каприновые моно- и диглицериды или каприловые/каприновые моно-, ди- или триглицериды.

N-алкилпирролидон обычно представляет собой N-метилпирролидон, и N-алкилпиперидон обычно представляет собой N-метилпиперидон.

Средство, повышающее растворимость, может также представлять собой жирную кислоту, такую как средне-, длинно- или очень длинноцепочечная жирная кислота, включая олеиновую кислоту и линолевую кислоту.

Концентрация средства, повышающего растворимость, в электроспиннинговых волокнах, если присутствует, находится в диапазоне от 0 до приблизительно 10% масс./масс., например, от приблизительно 0,5 до приблизительно 5% масс./масс.

Толщина волокон (они получены в виде слоя) может варьироваться в зависимости от предполагаемого использования. Чтобы обеспечить соответствующую прочность волокон, толщина обычно находится в диапазоне от 10 микрометров до приблизительно 3 мм или до приблизительно 3-5 мм. Толщина подобна толщине бумаги.

Толщина электроспиннинговых волокон (которые выглядят в виде листа) одинакова по всей длине и ширине листа. В настоящем контексте термин «одинаковый» означает, что разница в толщине при длине 1 м и ширине 1 м составляет не более 10%.

Биоадгезивное вещество и лекарственное вещество гомогенно распределены в волоконном материале, что означает, что концентрация веществ, переносимых волокнами (биоадгезивное вещество, лекарственное вещество и необязательно вещества/вспомогательные вещества, упомянутые в настоящем описании), является одинаковой по площади поверхности, где площадь поверхности измеряется как длина × ширина данной части листа волокон.

Каждое волокно содержит количество биоадгезивного вещества и лекарственного вещества, и, если используются другие вспомогательные вещества или ингредиенты, такое вещество также будет частью волокон.

Высвобождение лекарственного вещества из волокон может представлять собой немедленное высвобождение или модифицированное высвобождение в зависимости от определенного лекарственного вещества и предполагаемого использования. Скорость высвобождения может быть установлена, например, для получения более медленного высвобождения с помощью

i) применения волокнообразующего гидрофильного полимера(ов) с увеличенной средней молекулярной массой,

ii) применения волокнообразующего гидрофильного полимера(ов), обычно предназначенного для применения в композициях с замедленным высвобождением или композициях с энтеросолюбильным покрытием,

iii) применения смеси волокнообразующих гидрофильных полимеров, в которой, по меньшей мере, один из полимеров нерастворим в воде или слюне

iv) увеличения концентрации биоадгезивного вещества для получения более спрессованного волокна при нанесении, например, на полость рта, где биоадгезивное вещество может вызывать набухание,

v) увеличения компактности сшитой структуры в волокнах (альтернативно поперечное сшивание электроспиннинговых волокон),

iii) увеличения толщины,

iv) увеличения диаметра волокна,

v) изменения способа изготовления (например, от простого игольчатого сопла до коаксиальной инжекции),

vi) нанесения дополнительного слоя, например, гидрофобного материала на слой волокна, в котором гидрофобный слой предназначен для применения ближе всего к слизистой оболочке полости рта и, таким образом, замедляет высвобождение лекарственного вещества из волокон.

Подходящим гидрофобным материалом, который может использоваться в качестве защитного слоя, является поли(капролактон).

Аналогично, скорость высвобождения может быть установлена, например, для получения более быстрого высвобождения с помощью

i) применения волокнообразующего гидрофильного полимера(ов) с уменьшенной средней молекулярной массой,

ii) уменьшения количества биоадгезивного вещества для уменьшения компактности волокон,

iii) увеличения концентрации вещества, повышающего растворимость,

iv) увеличения пористости волокон,

v) уменьшения толщины слоя волокон,

vi) уменьшения компактности сшитой структуры в волокнах,

vii) увеличения концентрации вещества, повышающего растворимость,

viii) уменьшения диаметра волокон,

ix) изменения способа изготовления (например, от коаксиальной инжекции до простого игольчатого сопла).

Волокна в соответствии с изобретением могут быть использованы в медицине, в частности для лечения заболевания, локализованного на коже или слизистой оболочке.

В определенном аспекте волокна в соответствии с изобретением предназначены для применения при лечении заболеваний полости рта, в частности для местного лечения слизистой оболочки полости рта.

Такие волокна являются пригодными для применения в фармацевтических композициях для нанесения на кожу или слизистую оболочку для лечения заболеваний, локализованных в таких областях. В настоящем контексте термин «слизистая оболочка» включает слизистую оболочку в полости рта, во влагалище, в прямой кишке, в глазах, в ушах, также как на губах. Волокна также применимы в композициях для нанесения на внутренние поверхности, такие как, например, органы (например, печень, селезенка, сердце и т. д.), ткани, такие как голосовые связки, слизистая оболочка, такая как слизистая оболочка желудочно-кишечного тракта и т. д. Вследствие природы электроспиннинговых волокон композиции изобретения могут быть предоставлены для немедленного высвобождения лекарственного вещества или для контролируемого высвобождения лекарственного вещества путем варьирования ингредиентов, используемых в композиции или в электроспиннинговых волокнах. Электроспиннинговые волокна обычно становятся невидимыми после нанесения или выглядят как пластырь/повязка, что позволяет наносить композиции на любой участок кожи или слизистой оболочки, например, на лице. Также можно применять, например, косметические средства на нанесенную композицию. Это обеспечивает соответствующее соблюдение пациентом режима и схемы лечения, поскольку лечение не оставляет видимых признаков.

Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим электроспиннинговые волокна, к способам получения электроспиннинговых волокон и к применению электроспиннинговых волокон и фармацевтической композиции в медицине.

Применение электроспиннинговых волокон в медицине обеспечивает одно или более из следующих преимуществ:

i) Предоставляется возможность улучшить терапевтический эффект, например, разработка композиций в виде композиции с контролируемым высвобождением. Таким образом, лекарственное вещество высвобождается из композиции в течение длительного периода времени и избегается пиковая концентрация лекарственного вещества на нанесенном участке; такие пиковые концентрации очень часто отвечают за побочные эффекты, такие как раздражение.

ii) Электроспиннинговые волокна являются сухими, то есть в композиции отсутствует или присутствует только небольшое количество воды. Кроме того, полутвердые композиции, которые обычно используются для лечения заболевания на коже или слизистой оболочке, могут содержать эксципиенты, такие как растительные масла, воски, поверхностно-активные вещества, которые могут подвергаться разрушению. Разрушение обычно происходит быстрее, если композиция содержит жидкий растворитель; таким образом, с точки зрения устойчивости желательно разработать композиции без или только с небольшим количеством присутствующего растворителя. Соответственно, предусматривается длительный срок годности электроспиннинговых волокон и композиций изобретения.

iii) Способ, с помощью которого волокна являются электроспиннинговыми, позволяет получать волокна с содержанием более чем одно лекарственное вещество. Различные лекарственные вещества могут быть добавлены в процессе спиннинга путем введения одной композиции, содержащей все лекарственные вещества, растворенные или диспергированные в растворителе в желаемых концентрациях через один клапан или с использованием разных клапанов для различных лекарственных веществ (или смесь данных двух иллюстративных примеров). Другая возможность состоит в том, чтобы обеспечить один слой волокон, содержащих одно лекарственное вещество, и затем поверх данного слоя предоставить другой слой волокон, содержащих второе лекарственное вещество. Таким образом, можно легко получить комбинированные продукты с двумя или более лекарственными веществами.

iv) Лекарственное вещество будет гомогенным, распределенным в электроспиннинговых волокнах; таким образом, соответствующее дозирование гарантировано и может быть выражено, например, как количество лекарственного вещества на площадь поверхности.

v) Электроспиннинговые волокна и композиции очень хорошо подходят для кожи или слизистой оболочки; волокна становятся прозрачными или выглядят как пластырь/повязка при нанесении, и косметические средства могут быть нанесены поверх волокон/композиций.

vi) Электроспиннинговые волокна/композиции легко наносить. Обычно композиция содержит три слоя: слой высвобождающей подложки, слой, содержащий электроспиннинговые волокна, и необязательно защитный слой. Слой высвобождающей подложки служит в качестве защитного слоя для слоя, содержащего лекарственное средство, и его следует удалить перед применением. Защитный слой можно рассматривать в качестве покрытия, которое защищает композицию от удаления с места нанесения (например, в полости рта путем движений языка или наличия слюны) или в качестве окклюзивного слоя, который приводит к высвобождению активного вещества на коже или слизистой оболочке.

vii) В отличие от композиций, обычно используемых для лечения заболеваний кожи или слизистой оболочки, электроспиннинговые волокна и композиции изобретения не пахнут.

viii) Электроспиннинговые волокна и композиции изобретения не содержат какого-либо значительного количества спирта или поверхностно-активных веществ. Наличие таких веществ в композициях местного действия или действия на слизистую оболочку часто приводит к раздражению кожи или слизистой оболочки.

ix) Электроспиннинговые волокна и композиции изобретения не содержат никаких консервантов.

Однако предполагают, что другие способы, такие как другие способы, включающие электростатические силы, могут быть использованы для получения равных результатов. Общий термин для таких способов представляет собой электрогидродинамические (ЭГД) способы и включает электроспиннинг, электрораспыление, коаксиальный электроспиннинг, коаксиальное электрораспыление, эмульсионный электроспиннинг и т. д. Такие способы предназначены для вхождения в состав настоящего изобретения в отношении получения волокон в соответствии с изобретением.

Фармацевтические композиции

Как упоминалось в настоящем описании, настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим электроспиннинговые волокна, описанные в настоящей заявке.

Фармацевтические композиции предназначены для использования на поверхности кожи или слизистой оболочки, в частности на поверхности слизистой оболочки полости рта. Композиция изобретения обычно представлена в форме листа, содержащего один или более слоев, в котором, по меньшей мере, один слой содержит электроспиннинговые волокна и в котором электроспиннинговые волокна содержат лекарственное вещество. Композиция может быть представлена в форме листа. Он может иметь круглую, удлиненную или многоугольную форму. Композиция изобретения представляет собой лекарственную форму, которая может быть обозначена как лист, слоистая композиция, мембрана или пластырь.

В простой форме композиция содержит только один слой, а именно слой электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное средство. Такая композиция подходит для использования на коже. После нанесения композиция остается на месте применения вследствие ее биоадгезивных характеристик и становится прозрачной.

Композиция может также содержать более одного слоя, например, два, или три, или более слоев. Если композиция, например, содержит два слоя, каждый слой может представлять собой слой электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество, где лекарственное вещество в двух слоях может быть одинаковым или различным. Два слоя могут также иметь различную композицию по отношению к природе и содержанию волокнообразующих гидрофильных полимеров и/или биоадгезивных веществ, чтобы содействовать различной форме высвобождения лекарственного вещества из двух различных слоев. Другим примером является то, что композиция содержит один или более слой(ев) электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество, и другой терапевтически инертный слой, который действует в качестве защитного слоя для защиты слоя(ев), содержащего лекарственное вещество, от влаги или слюны или действует в качестве окклюзивного слоя, который может стимулировать проникновение лекарственного вещества в кожу или слизистую оболочку. В случае, когда такая композиция наносится на слизистую оболочку полости рта, защитный слой защищает слой лекарственного вещества от смывания с места применения, что приводит к проглатыванию композиции, в результате чего снижается или устраняется желаемый местный терапевтический эффект.

Альтернативно, композиция может содержать слой, в котором определенная область состоит из одного типа электроспиннинговых волокон и другая определенная область состоит из другого типа электроспиннинговых волокон.

В некоторых случаях может потребоваться иметь один или более слоев электроспиннинговых волокон без какого-либо содержания лекарственного вещества между слоем(ями) электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество, и/или защитным слоем. Такие слои электроспиннинговых волокон могут иметь такую же композицию, что и слой электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество, но без какого-либо содержания лекарственного вещества, или композиция может быть различной, например, содержащей волокнообразующий гидрофобный полимер или смесь гидрофобного и волокнообразующего гидрофильного полимера. Предполагается, что такой слой можно использовать для регулирования высвобождения лекарственного вещества из композиции. Таким образом, такая композиция представляет особый интерес в случае, когда желательна композиция с контролируемым высвобождением. Таким образом, предполагается, что улучшенное соотношение между побочными эффектами и клиническим эффектом может быть получено, то есть можно сократить нежелательные эффекты и в то же время достичь терапевтически эффективного ответа.

Защитный слой обычно или формуется с содержащим лекарственное вещество слоем, или он предоставлен в качестве слоя покрытия поверх слоя, содержащего лекарственное вещество. Как правило, защитный слой является водонепроницаемым, чтобы обеспечить окклюзивный эффект и/или защитный эффект в отношении, например, слюны. Подходящие материалы для защитного слоя включают полиэтилен-со-винилацетат, этилцеллюлозу, поли(капролактон), карботан или полисофтан. Кроме того, могут быть использованы или добавлены материалы, такие как сополимер акрилаты/октилакриламид (продаваемый под названием DERMACRYL® 79), сополимер аминометакрилата (EUDRAGIT®), диметиламиноэтилметакрилат, метакрилат, метилметакрилат (например, EUDRAGIT®E 100) и другие акрилаты. Также могут быть добавлены пластификаторы, такие как упомянутые в настоящем описании ранее (например, трибутилцитрат).

Защитный слой, если он присутствует, обычно имеет толщину того же порядка величины, как и композиция. Защитный слой, если он присутствует, обычно составляет приблизительно 30-60% масс./масс. композиции.

Композиция может быть подвергнута тепловой обработке, чтобы расплавить вещество, содержащееся в защитном слое. Соответствующий эффект состоит в том, чтобы получить более близкую структуру защитного слоя, чтобы избежать проникновения воды (или слюны, или другой соответствующей биологической жидкости) в композицию и тем самым избежать риска слишком быстрого высвобождения лекарственного вещества или избежать риска нежелательного отделения защитного слоя от слоя, содержащего лекарственное вещество. Применяемая температура должна быть оптимальным соотношением между получением расплавления вещества в защитном слое и предотвращением нежелательного разрушения лекарственного вещества. Поли(капролактон) плавится при приблизительно 65°С.

Композиция изобретения может содержать слой высвобождающей подложки. Данный слой не является составной частью композиции и представляет собой инертный слой, который необходимо удалить перед нанесением на кожу или слизистую оболочку. Слой высвобождающей подложки служит только в практических целях, поскольку трудно обращаться и упаковывать лист электроспиннинговых волокон без защиты композиции от окружающей среды. Таким образом, если композиция содержит только один слой, то есть слой электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество, она может быть дополнена слоем высвобождающей подложки, оба на двух внешних поверхностях слоя.

Электроспиннинговые волокна и/или композиции, содержащие волокна, могут также содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, некоторые из которых уже были раскрыты в настоящем описании, и их также можно добавлять к композиции изобретения, так чтобы они являлись частью композиции, но не содержались внутри электроспиннинговых волокон.

Такие эксципиенты (которые также могут быть использованы при получении электроспиннинговых волокон) включают средства, исправляющие вкус, такие как ароматизаторы или подсластители; средства для регулирования рН, такие как буферные вещества, такие как цитраты, ацетат или фосфат; модификаторы высвобождения; порообразующее средство, стабилизирующие средства; антиоксиданты; пигменты; кондиционирующие средства для кожи, включая мочевину, глицерин и т. д., противораздражающие средства, такие как глицерин, ментол, эвкалиптол или никотинамид; антинуклеирующие средства, такие как глицерин; усилители проникновения, такие как озон, N-метилпирролидон, пропиленгликоль и т. д.

Высвобождение лекарственного вещества из композиции может быть немедленным или модифицированным в зависимости от определенного применяемого лекарственного вещества и предполагаемого использования. Скорость высвобождения может быть установлена, как описано в настоящей заявке ранее под заголовком «Электроспиннинговые волокна», и/или может быть установлена с использованием определенного фармацевтически приемлемого эксципиента.

Более быстрое высвобождение может быть получено с помощью применения усилителя проникновения и/или путем включения пластификатора.

Композиция изобретения, подходящая для применения на коже или слизистой оболочке, обычно состоит из

i) от приблизительно 75 до 100% масc./масc. электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество

ii) от приблизительно 0 до 25% масc./масc. одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов (как описано в настоящей заявке).

Композиция изобретения, подходящая для применения на коже или слизистой оболочке, обычно состоит из

i) от приблизительно 50 до 70% масc./масc. электроспиннинговых волокон, содержащих лекарственное вещество

ii) от приблизительно 0 до 10% масc./масc. одного или более фармацевтически приемлемых эксципиентов (как описано в настоящей заявке) и

iii) от приблизительно 30 до 50% масc./масc. защитного слоя.

Способ получения волокон в соответствии с изобретением

Настоящее изобретение также относится к способам получения электроспиннинговых волокон.

Первый способ, включающий

i) растворение гидрофильного полимера в первом растворителе,

ii) суспендирование биоадгезивного вещества в полученном растворе из стадии i)

iii) добавление лекарственного вещества к полученной дисперсии из стадии ii)

iv) электроспиннинг полученной смеси из стадии ii) или iii),

в котором указанный гидрофильный полимер растворим в указанном первом растворителе и указанное биоадгезивное вещество является малорастворимым или менее в указанном первом растворителе,

для получения электроспиннинговых волокон, в которых, по меньшей мере, 90% масс./масс. биоадгезивного вещества присутствует в нерастворенной форме.

Альтернативный способ получения электроспиннинговых волокон в соответствии с изобретением содержит стадии

i) растворение гидрофильного полимера в первом растворителе для получения первого раствора,

ii) растворение или суспендирование лекарственного вещества в указанном первом растворе для получения первой смеси,

iii) суспендирование биоадгезивного вещества в первом растворителе для получения второй дисперсии,

iv) двойной электроспиннинг первого раствора (или первой смеси, если включено лекарственное вещество) и второй дисперсии,

в котором указанный гидрофильный полимер является растворимым в указанном первом растворителе и указанное биоадгезивное вещество является малорастворимым в указанном первом растворителе,

для получения электроспиннинговых волокон, в которых, по меньшей мере, 90% масс./масс. биоадгезивного вещества присутствует в нерастворенной форме.

В вышеупомянутых способах первый и второй гидрофильные волокнообразующие полимеры могут быть растворены в той же стадии i). В альтернативном варианте они могут быть растворены отдельно и или смешаны перед спиннингом, или электроспиннингом через различные сопла.

Как упоминалось выше в настоящем описании, подходящий растворитель представляет собой один или более летучих растворителей, в частности C₁-C₃алканол, такой как этанол или смеси этанол-вода. Вода может присутствовать до приблизительно 20% об./об., в частности от приблизительно 3 до приблизительно 10% об./об. В тех случаях, когда волокнообразующий гидрофильный полимер и биоадгезивное вещество формуются с помощью двойного электроспиннинга, то есть из двух отдельных шприцев, вода может быть использована в концентрациях до приблизительно 60% об./об., в частности до приблизительно 50% об./об. или до приблизительно 40% об./об. В таких случаях растворитель для волокнообразующего гидрофильного полимера и биоадгезивного вещества не является одинаковым, поскольку растворитель, используемый для биоадгезивного вещества, должен быть растворителем, в котором биоадгезивное вещество является лишь малорастворимым или менее, чем малорастворимое. Подходящим растворителем, в котором биоадгезивное вещество является нерастворимым, является в частности этанол или смеси этанол-вода с содержанием воды до приблизительно 20% об./об., в частности от приблизительно 3 до приблизительно 10% об./об.

Концентрация волокнообразующего гидрофильного полимера в первом растворителе обычно находится в диапазоне от приблизительно 2 до приблизительно 40% масс./масс., в частности от приблизительно 3 до приблизительно 30% масс./масс.

Концентрация биоадгезивного вещества в первом растворителе или во второй дисперсии обычно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 20% масс./масс., в частности от приблизительно 1 до приблизительно 15% масс./масс.

Вышеупомянутые способы могут включать заключительную стадию покрытия наружной поверхности волокон гидрофобным полимером.

Покрытие может быть в форме распыления, получения пленки наливом, электроспиннинга и т. д.

После покрытия покрытые волокна могут подвергаться нагреванию для расплавления или размягчения гидрофобного полимера, чтобы получить более закрытую структуру гидрофобного полимера.

Настоящее изобретение также относится к набору, как описано в формуле изобретения.

Применение в медицине

Электроспиннинговые волокна, содержащие лекарственное вещество, и композиции, содержащие электроспиннинговые волокна, содержащие лекарственное вещество, являются пригодными для применения в медицине.

Как упоминалось выше, электроспиннинговые волокна, содержащие лекарственное вещество, и композиции главным образом предназначены для местного применения в пораженном месте на коже или на слизистой оболочке. Однако, предполагается, что специалист в данной области техники и на основе настоящего раскрытия будет способен использовать концепцию настоящего изобретения для получения композиций, которые обеспечивают доставку в большой круг кровообращения после применения на кожу или на слизистую оболочку, или композиций, которые обеспечивают доставку лекарственного вещества в полость тела, такую как полость рта. Однако, целью настоящего изобретения является создание электроспиннинговых волокон и композиций, которые остаются на пораженной ткани для получения местного эффекта.

Лекарственные вещества, пригодные для применения в связи с настоящим изобретением, могут представлять собой лекарственные вещества, которые являются небольшими молекулами, или могут представлять собой пептиды, белки, биологические вещества, включая моно- или поликлональные антитела.

Кожные заболевания

Примерами кожных заболеваний являются актинический кератоз, рак кожи (базальноклеточная карцинома, болезнь Боуэна, плоскоклеточная карцинома и злокачественные меланомы), генитальные бородавки, акне, дерматит, псориаз, розацеа, ихтиоз, экзема, атопический дерматит, пуритус, pustolis palmophantatis, боль, инфекции, вирусные заболевания, такие как герпес.

На сегодняшний день некоторые из данных кожных заболеваний (актинический кератоз, рак кожи (базальноклеточная карцинома, болезнь Боуэна, плоскоклеточная карцинома и злокачественные меланомы), генитальные бородавки) можно лечить с помощью имихимода, который является рецептурным препаратом, который действует как иммуномодулятор. Было также предложено использовать его для лечения интраэпителиальной неоплазии вульвы, интраэпителиальной неоплазии влагалища и обыкновенных бородавок. Однако есть несколько побочных эффектов лечения, таких как волдыри, кровяной сухой струп, боль и общее недомогание. Более того, многие пациенты не могут переносить лечение.

Другое средство для лечения актинического кератоза представляет собой ингенол.

Гель, содержащий ингенола мебутат, представлен на рынке в настоящее время в двух различных содержаниях активного вещества для применения или на лице и коже головы (0,015%), или на туловище и конечностях (0,05%), соответственно. Клинические исследования показали, что гель ингенола мебутата, применяемый местно в течение 2-3 дней, является эффективным для лечения актинического кератоза в данной области.

Ингенола мебутат продается под названием Пикато®. Вещество представляет собой сложный эфир дитерпенового ингенола и ангеликовой кислоты. Ингенола мебутат практически не абсорбируется через кожу.

Однако применение геля очень часто приводит к раздражениям места применения. Это включает покраснение, шелушение, образование корки, боль и иногда и инфекцию. Другие побочные эффекты включают раздражение глаз, такое как периорбитальный отек, головную боль и назофарингит.

Вследствие общего побочного эффекта раздражения места применения существует необходимость в разработке композиции, содержащей ингенола мебутат или другое производное ингенола, которое при нанесении на кожу является менее раздражающим, чем известная композиция. Кроме того, композиция изобретения, содержащая, например, ингенола мебутат или имихимод и находящаяся в форме листа с четко определенной областью (то есть содержит желаемую дозу лекарственного вещества), может иметь повышенную длительность и меньшее количество повторных использований вследствие соответствующего дозирования при каждом применении.

Композиция, подходящая для применения, обычно содержит электроспиннинговые волокна, в которой волокна основаны на ПВП и дополнительно содержат волокнообразующий агент, пластификатор, противораздражающее средство и лекарственное вещество. Когда имихимод представляет собой лекарственное вещество, он может присутствовать в волокнах в виде дисперсии или раствора, где, например, в качестве растворителя используют олеиновую кислоту. Типичным примером гидрофильного волокнообразующего средства является акрилат (например, как описано в настоящей заявке) или ПВП. Пластификатор может представлять собой трибутилцитрат, и противораздражающее средство может представлять собой глицерин.

Другие лекарственные вещества, используемые для лечения кожных заболеваний и пригодные для применения в соответствии с настоящим изобретением, представляют собой производные или аналоги витамина D, кортикостероиды, ингибиторы фосфодиэстеразы-4, производные ингенола, ретинол, такой как адапален, ингибиторы JAK, антагонисты NK-1-рецепторов, ингибиторы кальциневрина, такие как такролимус или пимекролимус, кератолитические средства, такие как салициловая кислота или молочная кислота, антибиотики, такие как фузидовая кислота, бактробан или клиндамицин, нестероидные противовоспалительные средства, такие как диклофенак, напроксен, ибупрофен, кетопрофен, противоопухолевые средства, такие как 5-фторурацил, местные анестетики, такие как лидокаин, ксилокаин, прилокаин и т. д.

Заболевания слизистой оболочки, в частности губ и полости рта

Заболевания полости рта, которые можно лечить с помощью электроспиннинговых волокон или композиций изобретения, включают:

Воспалительные состояния, такие как красный плоский лишай ротовой полости и язвы полости рта. Такие состояния обычно лечатся кортикостероидами. Кортикостероид может быть выбран из группы, состоящей из амцинонида, бетаметазона, буденозида, клобетазола, клобетазона, кортизона, дезонида, дезоксикортизона, дезоксиметазона, дексаметазона, дифлукортолона, дифлоразона, флукортизона, флуметазона, флунизолида, флуоцинонида, флуоцинолона, флуорометолона, флупреднизолона, флурандренолида, флутиказона, галцинонида, галобетазола, гидрокортизона, мепреднизона, метилпреднизона, мометазона, параметазона, предникарбата, преднизона, преднизолона и триамцинолона или их фармацевтически приемлемого эфира или ацетонида. Кортикостероид предпочтительно может быть выбран из бетаметазона, буденозида, клобетазола, клобетазона, дезоксиметазона, дифлукортолона, дифлоразона, флуоцинонида, флуоцинолона, галцинонида, галобетазола, гидрокортизона, мометазона и триамцинолона или их фармацевтически приемлемого эфира. Кортикостероидный эфир может представлять собой, например, бетаметазона ацетат, бетаметазона дипропионат, бетаметазона валерат, клобетазола пропионат, дексаметазона ацетат, флуметазона пивалат, флутиказона пропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона бутират или мометазона фуроат. Ацетонид может быть выбран из флуоцинолона ацетонида или триамцинолона ацетонида. Кортикостероид предпочтительно представляет собой бетаметазона дипропионат или бетаметазона валерат.

Болевые состояния (лечение анальгетиками, такими как НПВС - ибупрофен, кетопрофен, диклофенак и т. д.).

Грибковые заболевания (лечение метронидазолом, кетоконазолом и т. д.).

Вирусные заболевания, такие как простой герпес (лечение ацикловиром).

Различные состояния дисплазии (лечение 5-фторурацилом, диклофенаком, ретиноидами, ингенола мебутатом).

Ниже приводится более определенное описание клинических применений для лечения заболеваний полости рта.

Применение в качестве простых раневых повязок (с или без включенных лекарственных средств)

(а) Образование язв в ротовой полости

Слизистая оболочка полости рта часто травмируется во время жевания и в результате обычного, химического и физического повреждения. Это обычно приводит к образованию язв на слизистой оболочки полости рта. Язвенная область становится болезненной, очень чувствительной к прикосновению, горячим пищевым продуктам и напиткам, алкоголю и сильным или пряным ароматам. Это может вызывать неприятные ощущения и затруднять прием пищи, жидкости и речь. Кроме того, приблизительно 25% населения испытывают повторные эпизоды образования язв в ротовой полости (известные как образование афтозных язв) в какой-то момент своей жизни. У них проявляется одна или несколько язв полости рта одновременно, которые развиваются спонтанно от нескольких дней до нескольких недель и затем заживают сами по себе. Данные проявления язв часто возникают снова.

Как и в случае с раной на коже существует природный инстинкт, чтобы покрыть такие раны в полости рта. К сожалению, эквивалента пластыря еще не существует для полости рта. Тонкие и гибкие электроспиннинговые композиции, которые прилипают к слизистой оболочке полости рта и обеспечивают степень защиты раны от острой пищи, резких привкусов и т. д., которые проходят через ротовую полость, также обеспечивая степень защиты от бактериального заражения и физической травмы, будут ускорять заживление ран и избавлять от неудобства, связанного с язвами в ротовой полости. В идеале данные композиции должны медленно всасываться в течение нескольких дней, чтобы в удалении не было необходимости. Заживление защищенных ран в ротовой полости, как правило, происходит очень быстро.

В некоторых случаях имеет значение применение электроспиннинговых волокон без какого-либо содержания лекарственного вещества и, следовательно, настоящее изобретение также относится к таким электроспиннинговым волокнам (как подробно описано в настоящей заявке, но без какого-либо содержания лекарственного вещества), к композициям, содержащим электроспиннинговые волокна и применению волокон и композиций в медицине, то есть не только к вышеупомянутому применению.

(b) Раневая повязка после хирургического вмешательства

Хирургические операции в ротовой полости, в частности экстракции, более распространены, чем любая другая форма хирургической операции. В настоящее время после простой экстракции зуба, открытая альвеола остается незащищенной, чтобы образовать сгусток крови и заживиться самостоятельно. К счастью, заживление в ротовой полости является очень эффективным. Тем не менее, кровотечение после экстракции является обычным явлением, часто вследствие выпадения сгустка крови инфицирование альвеолы зуба, приводящее к задержке заживления ран или к болезненному состоянию «сухой лунки», также распространено. Пациентам также не нравится ощущение открытой альвеолы в ротовой полости и связанный с ним привкус крови. Покрытие постэкстракционной лунки клейкой электроспиннинговой композицией, например, в форме повязки, помогло бы удерживать образующийся сгусток крови на месте и таким образом уменьшить кровоизлияние после экстракции и улучшить заживление ран. Это также снизило бы инфицирование и попадание остатков пищи в альвеолу, снова облегчая заживление ран и уменьшая раневую инфекцию. Кроме того, физическое покрытие открытой альвеолы обеспечивает комфорт и успокоение для пациента. Такие композиции требуют хорошей адгезии, должны обладать соответствующей прочностью, низкой проницаемостью и в идеале оставаться на месте в течение первых 24 часов, пока стабилизируется сгусток крови.

Наряду с экстракциями многие другие хирургические операции выполняются в ротовой полости, включая биопсии, гингивальные хирургические вмешательства, хирургические экстракции, имплантационные хирургические вмешательства, ортодонтические хирургические вмешательства и т. д. Все остаются с открытыми ранами или участками наложения швов, когда подходящие раневые повязки могут уменьшить раневую инфекцию и вторичное кровотечение, также как обеспечат физическую защиту и комфорт для пациента.

(c) Раневые повязки с активными веществами

Несмотря на то, что физическая защита сама по себе принесет значительную пользу, включение лекарственных веществ и других активных средств в некоторые раневые повязки будет иметь определенное значение в конкретных ситуациях:

(i) Антисептики. Поскольку вторичная инфекция является распространенной проблемой при ранах в ротовой полости, включение и замедленное высвобождение хорошо переносимого антисептического средства, такого как хлоргексидина глюконат или цетилпиридиния хлорид (используется в антисептических ополаскивателях для полости рта) может иметь значение в ситуации, когда вторичная инфекция представляет собой определенную проблему.

(ii) Анальгетики. Большинство язв в полости рта связаны с болью и воспалением, поэтому включение и замедленное высвобождение признанного местного анальгезирующего/противовоспалительного средства, такого как бензидамина гидрохлорид может обеспечить облегчение боли и успокаивающий эффект, также как физический охват.

(iii) Гемостатики. Кровотечение после экстракции является распространенной проблемой, вызывающей беспокойство у стоматологов и пациентов. Если кровотечение трудно контролировать с помощью простых мер, таких как непосредственное давление. В таких ситуациях стоматологи и челюстно-лицевые хирурги часто используют транексамовую кислоту, которая ингибирует фибринолиз. Однако, поскольку она представлена в форме таблеток, ее трудно наносить местно в альвеолу зуба, и поэтому ее основной эффект является системным. Высвобождение транексамовой кислоты из композиции, покрывающей альвеолу, например, в виде пластины или пластыря, физически предотвращает/сокращает кровотечение, также как предотвращая фибринолиз местно в альвеоле, сводя к минимуму вероятность какого-либо системного действия. Композиция усиливала бы местный эффект транексамовой кислоты, предотвращая ее потерю из альвеолы.

Актинический кератоз и лейкоплакия полости рта

Актинический кератоз (солнечный кератоз) представляет собой предраковое поражение губ, индуцированное УФ-излучением, которое имеет значительный риск развития рака губ. Такие поражения часто хирургически удаляются или лечатся с помощью криотерапии, но в последнее время было показано, что применение кремов на основе имихимода (Алдара), диклофенака (Солазар) и фторурацила (Эфудикс) приносит пользу при лечении некоторых случаев актинического кератоза. Однако необходимы лучшие способы удержания, локализации и замедленного высвобождения активных средств, чем те, которые достигаются с помощью кремов. Таким образом, существует интерес к включению данных лекарственных средств в электроспиннинговые композиции, которые могут охватывать область актинического кератоза и медленно высвобождать активное средство для улучшенного лечения.

Лейкоплакия полости рта представляет собой потенциально злокачественное поражение слизистой оболочки полости рта, которое имеет значительный риск превращения в рак полости рта. Лейкоплакии полости рта более распространены, чем актинический кератоз и чаще встречаются у курильщиков. Их вероятность в отношении злокачественного изменения обычно оценивается путем взятия биопсии поражения. Затем патогистолог оценивает степень дисплазии в поражении. Данные поражения, проявляющие умеренную или тяжелую дисплазию, считаются с высоким риском развития рака. Современный способ лечения диспластического поражения полости рта включает снижение степени риска, например, прекращение курения, и если поражение является с высоким риском, то удаление хирургическим путем. Поскольку лейкоплакии полости рта могут быть обширными, и трудно получить доступ к областям полости рта, хирургическое лечение может быть затруднено и может нанести вред и быть неприятным для пациента, часто оставляя остаточные осложнения. Кроме того, хирургическое удаление не может снизить риск развития рака полости рта. Были предприняты попытки использовать кремы на основе имихимода (Алдара), диклофенака (Солазар) и фторурацила (Эфудикс) для лечения лейкоплакий полости рта. Однако затрудняет применение и удерживание кремов наличие слюны, и большой размер многих лейкоплакий полости рта, и риск проглатывания лекарственного вещества, также как значительно увеличивая риск возникновения системных побочных эффектов от лекарственных средств. Локализованная доставка с замедленным высвобождением с помощью биоадгезивной электроспиннинговой композиции изобретения непосредственно к поражению могла бы решить многие из данных проблем, в частности если композиция имеет непроницаемую основу для обеспечения однонаправленной доставки лекарственного средства к поражению, а не в полость рта, где его можно проглотить.

«Герпес губ»

От 40% до 70% населения (в зависимости от географического района и социально-экономической группы) инфицированы в латентной форме вирусом простого герпеса 1 типа. Из них от 20 до 40% переживают периоды реактивации вируса, который чаще всего представляет собой герпес губ. У многих людей герпес является общей и повторяющейся проблемой. Чаще всего он присутствует в виде множества везикул (небольших пузырьков) в месте соединения губ и окружающей кожи. Затем они разрываются с образованием небольших язв, которые выделяют жидкость, и затем покрываются коркой до самопроизвольного заживления в течение от 7 до 10 дней. Они вызывают существенную боль, дискомфорт и недомогание. При лечении местными противовирусными средствами, такими как кремы ацикловир (Зовиракс) или пенцикловир (Вектавир) на самых ранних стадиях развития поражения продолжительность и тяжесть эпизодов могут быть уменьшены. Однако крем необходимо применять очень часто (соответственно 5 раз в день и каждые 2 часа), чтобы обеспечить эффективность, и при этом ничего не делать, чтобы обеспечить покрытие для предотвращения вторичной инфекции или скрытия появления повреждений. Небольшие электроспиннинговые клейкие композиции для кожи, обеспечивающие замедленное высвобождение ацикловира или подобного противовирусного средства, будут более эффективными и также обеспечат покрытие, чтобы скрыть поражения и предотвратить вторичную инфекцию.

Реже герпес губ образует небольшие локализованные проявления волдырей и язв на выстилающей слизистой оболочке полости рта, чаще всего на небе. Кроме того, что это значительно причиняет боль, гораздо сложнее применять противовирусный крем. При подходящем составе в соответствии с настоящим изобретением композиция изобретения может быть использована для лечения герпеса на губах, также может быть использована для лечения поражений в ротовой полости.

Лечение иммунологически опосредованного заболевания слизистой оболочки полости рта

Существует несколько распространенных иммунологически опосредованных заболеваний слизистой оболочки полости рта, которые приводят к обширным областям эрозии слизистой оболочки полости рта (истончение) и изъязвления. Во всех случаях, где есть истончение или изъязвление слизистой оболочки полости рта, оно является болезненным, очень чувствительным к прикосновению, горячим пищевым продуктам и напиткам, алкоголю и сильным или пряным ароматам. Это может вызывать неприятные ощущения и затруднять прием пищи, жидкости и речь. Как обсуждалось ранее, простое покрытие таких областей может обеспечить значительное облегчение. Однако данные состояния являются или рецидивирующими, такими как рецидивирующий афтозный стоматит, или хроническими. Таким образом, подавление процесса первопричинного заболевания имеет важное значение, если улучшение поражения должно происходить с долгосрочными улучшениями для пациента.

Многие из данных состояний являются чувствительными к иммуномодулирующим препаратам, таким как стероиды, циклоспорин и микофенолата мофетил. Обычно стероиды представляют собой терапию первой линией, но в действительности нет составов для местной доставки лекарственного средства к поражениям в ротовой полости, тем более что кремы и мази не будут прилипать к слизистой оболочке полости рта и, следовательно, легко проглатываются и практически не имеют продолжительности действия там, где это необходимо. В результате, стероидные таблетки (преднизолон и бетаметазона валерат) растворяют в воде, чтобы жидкости для полоскания рта или стероидные ингаляторы были направлены на пораженные участки слизистой оболочки полости рта. Однако время воздействия лекарственных средств, доставляемых таким образом к поражениям в полости рта, является чрезвычайно краткосрочным, и поэтому для компенсации этого необходимы высокие дозы, сильнодействующие стероиды и частое применение. В свою очередь, это увеличивает риск как пероральных, так и системных побочных эффектов. Действительно, для более тяжелых и трудноизлечимых поражений часто необходимо прибегать к применению системных стероидов для лечения локализованного заболевания. Даже тогда многие пациенты являются восприимчивыми к лечению и часто вынуждены обращаться к более сильным или стероидсберегающим альтернативным иммуномодулирующим препаратам, таким как азатиоприн, циклоспорин и микофенолата мофетил. В свою очередь, нет местных препаратов для перорального применения данных лекарственных средств, поэтому их часто необходимо использовать системно.

Поскольку поражения полости рта являются поверхностными и легкодоступными, современные биологические средства, такие как антитела и ингибиторы киназы, которые часто должны вводиться парентерально (путем инъекции), могут быть применены непосредственно к поражению и оказывать действие, если они были доступны в подходящей системе доставки.

Таким образом, электроспиннинговые биоадгезивные композиции в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивающие однонаправленную доставку лекарственного средства в поражение, обеспечивали бы столь необходимое и эффективное лечение широкого спектра заболеваний слизистой оболочки полости рта. Исходя из наиболее широко применяемого лекарственного средства для включения в лист, стероидный препарат был бы лучшей отправной точкой. Гидрокортизон обладает преимуществом незначительного поглощения из кишечника. Обычно, он имеет слишком низкую эффективность, чтобы быть эффективным при заболеваниях слизистой оболочки полости рта, но с более длительным временем удерживания и замедленным высвобождением он вполне может оказаться эффективным при доставке из однонаправленного пластыря. Более сильные стероидные препараты, однако, широко используются, включая тримацинолона ацетонид, который имеет неизменно высокий результат в качестве применяемого местно стероида со средней эффективностью (бывший доступный в качестве триамцинолона в OROBASE® для местного применения к поражениям полости рта, но более недоступный). Иным образом, бетаметазон или флуоцинолон обладают повышенной эффективностью и широко используются для лечения заболеваний слизистой оболочки полости рта в настоящее время. Хотя стероиды и другие иммуномодулирующие средства подавляют процесс первопричинного заболевания, они являются неэффективными при оказании немедленного облегчения симптоматической боли. Поэтому комбинированная оболочка доставки стероидного и местного анальгезирующего/противовоспалительного (бензидамина гидрохлорид) лекарственного средства может иметь определенное значение.

Специфические заболевания слизистой оболочки полости рта, подходящие для лечения с помощью композиции в соответствии с настоящим изобретением, включают:

(i) Рецидивирующий афтозный стоматит, как описано ранее

(ii) Красный плоский лишай полости рта (КПЛ) - Данное состояние затрагивает 1,5-2% населения. В отличие от кожной формы красного плоского лишая красный плоский лишай полости рта, если устанавливается, продолжается в течение многих лет, вызывает гораздо более болезненные поражения и гораздо более устойчив к лечению. Пациенты имеют многочисленные эрозии и изъязвления, которые поражают главным образом слизистую оболочку щек (внутри щек), стороны языка и десны, которые часто вызывают боль и являются чрезвычайно чувствительными к пище и т. д.

(iii) Пемфигоид - это группа состояний образования пузырей, которые могут затрагивать кожу и слизистые оболочки. Он вызывается аутоантителами, разрушающими соединение между эпителием и подлежащей соединительной тканью, так что эпителий отщепляется от подлежащей ткани. Слизистая оболочка полости рта постоянно подвергается появлению крупных пузырей, которые разрушаются с образованием обширных областей изъязвлений ротовой полости. В значительной степени поражаются десны, но язвы также могут развиваться на небе и внутри щек. Это в некоторой степени менее распространенный КПЛ.

(iv) Пемфигус - это еще одно состояние образования пузырей, поражающее кожу и слизистые оболочки. Он немного отличается от пемфигоида тем, что аутоантитела повреждают соединения, которые связывают эпителиальные клетки друг с другом. Снова слизистая оболочка полости рта постоянно поражается. Хотя он несколько менее распространен, чем пемфигоид, он, как правило, является более тяжело протекающим и трудноизлечимым, часто требуя применения системных стероидов и иммуномодулирующих средств. Однако применение электроспиннинговых мукоадгезивных оболочек, которые однонаправленно доставляют сильнодействующие стероиды с помощью замедленного высвобождения, вероятно, исключает необходимость доставки данных лекарственных средств системно.

Доставка местных анестетиков

Местные анестетики широко используются, например, в стоматологии. Для обеспечения достаточной местной анестезии при экстракции зубов обычно необходимо предоставить ее с помощью инъекции блокады нерва или инъекции местной инфильтрации. Поскольку сама инъекция причиняет боль, является обычной практикой сначала наносить местный анестетический гель на слизистую оболочку полости рта в предполагаемом месте инъекции. Это часто проводится для детей и восприимчивых пациентов. К сожалению, гель часто плохо контактирует со слизистой оболочкой, так что проникновение местного анестетика является недостаточным и большая часть геля рассеивается в ротовой полости. Это вызывает неприятное онемение тканей в зоне ротовой полости и также имеет очень горький и неприятный привкус. В результате процедура часто имеет ограниченный эффект. Поступление при местном нанесении местного анестетика с использованием однонаправленной биоадгезивной электроспиннинговой композиции (например, пластыря для доставки лекарственного средства) привела бы к лучшей локализации и проникновению местного анестетика и, следовательно, к лучшей эффективности, также как к ограничению побочных действий распространенного онемения и неприятного привкуса. Композиция будет нуждаться только в непродолжительном времени прикрепления, или если стерильность может быть оставлена на месте и инъекция будет введена путем использования композиции.

Эффективная биоадгезивная местная анестезирующая композиция, например, в форме пластыря для доставки лекарственного средства потенциально может обеспечить достаточную анальгезию для многих типов стандартной стоматологии на верхних зубах, где обычно применяют инфильтрационную местную анестезию или где процедуры относительно незначительны.

Местная анестезия также широко используется в ротовой полости для хирургии мягких тканей, включая гингивальную хирургию, биопсии и т. д. В данных ситуациях снова обычно применяют инфильтрационную анестезию, и, возможно, что эффективная местная анестезия будет получена в данных ситуациях, поскольку местному анестетику не требуется проникновение в кости, просто с помощью использования однонаправленной биоадгезивной электроспиннинговой композиции местного анестетика.

Наиболее очевидным местным анестетиком для использования в данной ситуации будет лигнокаина (лидокаина) гидрохлорид, хотя артикаин будет возможной альтернативой. Включение адреналина, как это происходит во многих местных анестезирующих растворах для инъекций, может способствовать местной вазоконстрикции и таким образом усиливать и продлевать действие местного анестетика.

Лечение мукозита слизистой оболочки полости рта

Радиотерапия и химиотерапия рака связаны с серьезными побочными действиями. Одним из худших побочных действий, которое может возникнуть, является мукозит слизистой оболочки полости рта. Это приводит к обширному шелушению и изъязвлению слизистой оболочки полости рта. Возникающая в результате боль и дискомфорт часто делают невозможным потребление пищи и жидкости и требуют применения наркотических анальгетиков. Часто от лечения рака необходимо отказаться или сократить вследствие тяжести и стресса, вызванного мукозитом слизистой оболочки полости рта. В настоящее время не существует эффективных профилактических или лечебных мероприятий. Однако использование биоадгезивных раневых повязок в соответствии с настоящим изобретением, как обсуждалось выше, было бы полезно само по себе, но включение местного анальгетика, например, бензидамина гидрохлорид может быть еще более эффективным для облегчения боли. Ополаскиватели для полости рта на основе бензидамина гидрохлорида действительно оказывают облегчение симптомов, но их эффект является очень краткосрочным. Он может быть расширен и улучшен с помощью композиции изобретения, которая обеспечивает однонаправленную доставку к пораженной слизистой оболочке из композиции, например, в форме пластыря для доставки лекарственного средства.

Также недавние исследования показали, что применение ополаскивателей для полости рта на основе адреналина перед сеансами радио- или химиотерапии может помочь предотвратить мукозит слизистой оболочки полости рта. По-видимому, это связано с тем, что вазоконстрикция, индуцированная в субэпителиальных кровеносных сосудах адреналином, снижает токсические побочные эффекты лечения на слизистой оболочке полости рта. К сожалению, короткое время взаимодействия со слизистой оболочкой, которое происходит при доставке ополаскивателя для полости рта и неселективном применении ко всем участкам слизистой оболочки, означает, что доставка лекарственных средств является неэффективной и системные побочные эффекты адреналина могут происходить с большей долей вероятности. Более прямое пролонгированное и замедленное высвобождение адреналина в восприимчивые участки слизистой оболочки полости рта с использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, однонаправленный, биоадгезивный, электроспиннинговый пластырь для доставки лекарственного средства или мембранная система доставки будет гораздо более эффективной и действенной.

Доставка лекарственных средств в ротовую полость

Вместо использования электроспиннинговых композиций (например, в форме мембран или пластырей) для доставки лекарственных средств однонаправленно в слизистую оболочку полости рта, к которой они прикреплены в качестве раневой повязки, также можно разработать композицию, которая прилипает к слизистой оболочке полости рта, но доставляет лекарственные средства в полость рта. Они могут быть использованы для лечения более распространенных заболеваний в ротовой полости, например, кандидоз полости рта или для медленной доставки лекарственных средств в горло, пищевод и верхний отдел ЖКТ.

Основным преимуществом таких систем является способность композиции (например, в форме мембраны или пластыря) действовать в качестве резервуара лекарственного средства и медленно, но непрерывно высвобождать лекарственное средство в полость рта.

(i) Кандидоз полости рта. Представляет собой обычную грибковую инфекцию полости рта. Наиболее характерен для тех, кто носит протезы, кто курит или имеет высокий уровень потребления сахара, кто страдает диабетом или имеет иммунную недостаточность, а также для тех, кто принимает антибиотики или лечится иммунодепрессантами, включая стероиды. Существует несколько противогрибковых препаратов, которые были бы эффективными и безопасными для лечения грибковых инфекций ротовой полости (хотя некоторые из них больше не доступны в качестве препаратов для перорального введения). Однако все они нуждаются в частом применении, потому что они быстро теряются из полости рта вследствие глотания. Основным преимуществом композиции в соответствии с настоящим изобретением (например, в форме системы доставки мембраны или пластыря) может быть возможность обеспечения замедленного и непрерывного высвобождения лекарственного средства в полость рта. Лекарственные средства, которые могут быть наиболее эффективными и безопасными, могут представлять собой нистатин и амфотерицин. Хотя противогрибковые средства на основе азола являются очень эффективными, риск системной абсорбции и возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами означает, что они, вероятно, имеют более худший профиль безопасности.

(ii) Лекарственные средства также могут быть доставлены в горло, например, антисептики, анальгетики и местные анестетики для лечения простудных заболеваний горла и т. д., или в пищевод и желудок, например, антациды, ингибиторы протонного насоса и т. д., или даже системно через ЖКТ. Основным преимуществом является возможность замедленной и непрерывной доставки лекарственного средства.

Системная доставка лекарственных средств через слизистую оболочку полости рта

Хотя электроспиннинговые волокна и композиции в соответствии с изобретением в первую очередь предназначены для местного лечения кожи или слизистой оболочки, предполагается, что электроспиннинговые волокна или композиции, изготовленные в соответствии с настоящим изобретением, но содержащие лекарственное вещество, которое предназначено для доставки в системный кровоток, могут быть пригодны для применения к слизистой оболочке полости рта, но для системного введения через слизистую оболочку полости рта.

Слизистая оболочка полости рта является легкодоступной, более проницаемой, чем кожа и лучше снабжена кровеносными сосудами. Это также обладает тем преимуществом, что лекарственные средства, доставляемые через слизистую оболочку полости рта и в кровообращение, устраняют проблему эффекта первого прохождения через печень. Это означает, что лекарственные средства, для которых необходимо быстрое введение, включая некоторые лекарственные средства для неотложной помощи и некоторые лекарственные средства, которые в противном случае необходимо доставлять путем инъекции или они были бы инактивированы в печени, могут быть более эффективно введены через слизистую оболочку полости рта. Электроспиннинговые клейкие композиции для доставки лекарственных средств, которые однонаправленно доставляют такие лекарственные средства через слизистую оболочку полости рта, могут быть очень эффективными. Они могут быть использованы для доставки лекарственных средств при неотложной помощи пациентам, находящимся в бессознательном состоянии, или когда инъекции невозможны, например, когда отсутствует соответствующий квалифицированный персонал.

(i) Введение лекарственного средства при неотложной помощи: лекарственные средства, обычно передаваемые через слизистую оболочку полости рта, включают:

а. Нитроглицерин - Обычно он принимается в форме сублингвального (под язык) спрея или быстро растворяющейся таблетки для лечения эпизодов стенокардии (боли в груди). Однако, скорость доставки такова, что она часто вызывает очень сильную головную боль вследствие чрезмерной дилатации мозговых, также как и кровеносных сосудов сердца и возможно ее необходимо повторить несколько раз. Трансмукозальная доставка нитроглицерина более контролируемым образом из биоадгезивной композиции, например, в форме мембраны или пластыря, может обеспечить более плавную и длительную продолжительность дозирования и избежать таких проблем.

b. Аспирин - часто доставляется через слизистую оболочку полости рта у пациентов с инфарктом миокарда и инсультом, в частности при бессознательном состоянии для уменьшения тромбоза и ухудшения состояния. Обычно это достигается путем помещения растворимой таблетки аспирина в щечную борозду (между деснами и внутренней частью щек) и обеспечения ее растворения. Однако, большая часть лекарственного средства теряется в полости рта, а не аккуратно передается через слизистую оболочку полости рта. В свою очередь, более контролируемая, более направленная и более длительная продолжительность трансмукозальной доставки может быть достигнута с использованием принципа состава в соответствии с настоящим изобретением, например, в форме биоадгезивного электроспиннингового пластыря для доставки лекарственного средства.

с. Мидазолам - является очень эффективным для остановки эпилептических припадков, в частности, когда они являются пролонгированными или повторяются. Хотя обычно это обеспечивается с помощью внутривенной инъекции, это может быть очень затруднительным для соответствующего пациента. Поэтому в последнее время было рекомендовано, чтобы раствор мидазолама просто помещался между щекой и деснами или под язык, поскольку он быстро пересечет слизистую оболочку полости рта, чтобы войти в кровоток и прекратить приступ. Доставка по данному пути является неопределенной, причем большая часть лекарственного средства теряется или проглатывается. В свою очередь, более контролируемая, более направленная и более длительная продолжительность трансмукозальной доставки может быть достигнута с использованием композиции в соответствии с настоящим изобретением, например, в форме биоадгезивного электроспиннингового пластыря для доставки лекарственного средства.

(ii) Доставка наркотических анальгетиков. Наркотические (опиоидные) анальгетики широко используются для лечения сильной и неустранимой боли, в частности связанной с раком боли и для лечения послеоперационной и травматической боли (включая травмы, полученные на поле боя). Основная проблема заключается в том, что большинство опиоидных анальгетиков необходимо вводить путем инъекции с частыми повторными дозами, потому что они быстро метаболизируются в печени. Некоторые опиоидные анальгетики теперь доступны в форме пластырей для трансдермальной доставки или спреев для трансназальной доставки, но трансмукозальная доставка с помощью электроспиннинговых биоадгезивных композиций для перорального применения, например, пластырей, дает значительные преимущества. Включая более медленную, более контролируемую и более долгосрочную доставку лекарственных средств. Более эффективное проникновение лекарственных средств в кровообращение, чем с кожными пластырями, также как предотвращение эффекта первого прохождения через печень. Лекарственные средства, которые могут оказаться хорошими кандидатами для данного подхода, включают: морфин, петидин, бупренорфин и фентанил.

Условные обозначения к фигурам

На Фигуре 1А показаны электроспиннинговые волокна, содержащие 2,5, 5 или 10 масс.% Eudragit® RS100.

На Фигуре 1В показаны электроспиннинговые волокна, содержащие 5, 10 или 15 масс.% Eudragit® RS100 после воздействия воды.

На Фигуре 2 показаны СЭМ-микрофотографии волокон, содержащих 10 масс.% декстрана или 10 масс.% ПЭО.

На Фигуре 3 показаны СЭМ-микрофотографии волокон, покрытых 10 масс.% ПКЛ до или после термообработки.

Материалы

Поливинилпирролидон с Mw 1000000-1500000 (ПВП). BASF, Германия.

Eudragit RS100 (RS100). Evonik Industries, Германия.

Поликапролактон с Mw 80000 (ПКЛ). Sigma Aldrich, Великобритания.

Декстраны с Mw 500000 (DEX5). Pharmacosmos, Дания.

Полиэтиленоксид с Mw 400000 (PEO4) и Mw 2000000 (PEO20). Sigma Aldrich, Великобритания

Аналитический стандарт клобетазола пропионата. Sigma Aldrich, Великобритания.

Растворитель для ПВП и RS100: 97 об.% этанола (Sigma Aldrich, Великобритания) в дистиллированной воде.

• Растворитель для ПКЛ: смесь 90/10 об./об. дихлорметан/диметилформамид (Fisher Scientific, Великобритания).

• Бумага для термообработки или оловянная фольга в качестве подложки, используемой для получения электроспиннинговых слоев.

Методы

Определение растворимости биоадгезивных веществ или гидрофильного волокнообразующего полимера

Растворимость биоадгезивных веществ или гидрофильных волокнообразующих полимеров определяли с использованием метода, рекомендованного Европейской фармакопеей 5.0 (Раздел 5.11, стр. 565).

Европейская фармакопея использует следующие термины для определения растворимости вещества в конкретном растворителе (Раздел 1.4, стр. 7):

Описательный термин Приблизительный объем растворителя в мл на г растворенного вещества Очень легкорастворимый Менее чем 1 Легкорастворимый От 1 До 10 Растворимый От 10 До 20 Умеренно растворимый От 30 До 100 Малорастворимый От 100 До 1000 Очень малорастворимый От 1000 До 10000 Практически нерастворимый Более чем 10000

Экспериментальный метод, используемый для определения растворимости вещества, описан далее:

Методика растворения: Встряхивать пробирку (1 мин) и поместить в устройство с постоянной температурой при температуре 25±0,5°С в течение 15 мин. Если вещество растворится не полностью, повторить встряхивание (1 мин) и поместить пробирку в устройство с постоянной температурой в течение 15 мин.

Метод:

1) Взвесить 100 мг мелкоизмельченного вещества в пробирке с притертой пробкой (16 мм внутренний диаметр и 160 мм длина), добавить 0,1 мл растворителя и действовать так, как описано в разделе «Методика растворения». Если вещество полностью растворилось, оно является очень легкорастворимым.

2) Если вещество растворилось не полностью, добавить 0,9 мл растворителя и процедить, как описано в разделе «Методика растворения». Если вещество полностью растворилось, оно является легкорастворимым.

3) Если вещество растворилось не полностью, добавить 2,0 мл растворителя и процедить, как описано в разделе «Методика растворения». Если вещество полностью растворилось, оно является растворимым.

4) Если вещество растворилось не полностью, добавить 7,0 мл растворителя и процедить, как описано в разделе «Методика растворения». Если вещество полностью растворилось, оно является умеренно растворимым.

5) Если вещество растворилось не полностью, взвесить 10 мг мелкоизмельченного вещества в пробирке с притертой пробкой, добавить 10,0 мл растворителя и продолжать, как описано в разделе «Методика растворения». Если вещество полностью растворилось, оно является малорастворимым.

6) Если вещество растворилось не полностью, взвесить 1 мг мелкоизмельченного вещества в пробирке с притертой пробкой, добавить 10,0 мл растворителя и продолжать, как описано в разделе «Методика растворения». Если вещество полностью растворилось, оно является очень малорастворимым.

Примеры

Пример 1

Получение волокон - основное описание получения полимерных растворов и суспензии и условия электроспиннинга

Для получения волокон готовили полимерные дисперсии с помощью добавления различных компонентов к растворителю и затем перемешивания в течение ночи на магнитной мешалке. Волокнообразующий гидрофильный полимер(ы) являлся/являлись растворимым в растворителе, тогда как биоадгезивное вещество имеет более низкую растворимость и в основном присутствует в виде твердого материала.

Волокна вытягивали, используя следующие условия электроспиннинга:

Игла 15 калибра

Напряжение=16 кВ

Расстояние=19 см

Скорость потока=5 мл/ч

Волокна также вытягивали с содержанием лекарственного вещества. В данных случаях лекарственное вещество растворяют/диспергируют в растворителе вместе с биоадгезивным веществом и/или гидрофильными полимерами.

Пример 2

Получение электроспиннинговых волокон, содержащих ПВП и Eudragit® RS100

ПВП и Eudragit® RS100 растворяют в этаноле 97 об.% и подвергают электроспиннингу, как описано в настоящей заявке. Полимерные смеси являлись однородными, и в любой момент не наблюдалось разделение фаз. Полученные результаты представляют собой:

ПВП (масс.%) Eudragit RS100 (масс.%) 97% этанол (масс.%) Результаты 10 2,5 87,5 Все композиции могут быть электроспиннинговыми. Волокна становились более жесткими по мере увеличения доли RS100. Следовательно, полученный материал проявлял повышенную компактность и низкую пористость. Растворимость материала значительно уменьшалась с добавлением RS100 до 2,5 масс.%. Значительная усадка образцов по мере поглощения воды. 3 87 4 86 5 85 6 84 7 83 8 82 10 80 15 75

На Фигурах 1A и 1B показаны СЭМ-микрофотографии всех композиций.

Вышеупомянутые примеры повторяли с содержанием 0,05-1% масс./масс. лекарственного вещества.

Пример 3

Добавление биоадгезивного вещества - предварительное исследование добавления биоадгезивного вещества к волокнам, поддерживая постоянные концентрации ПВП и Eudragit RS100

Различные концентрации в виде частиц декстранов (DEX) и поли(этиленоксида) (ПЭО) добавляли к растворам ПВП/RS100 для повышения биоадгезивных свойств электроспиннинговых материалов.

Содержание (масс.%) 5 10 20 30 40 50 60 Декстран Да Да Да Да Да, частично Нет - Поли(этиленоксид) Да Да Да Да, частично Нет - -

На Фигуре 2 показаны СЭМ-микрофотографии композиций с 10% декстраном и 10% ПЭО, соответственно.

Пример 4

Получение волокон с использованием декстранов в качестве биоадгезивного вещества - увеличение концентраций Eudragit® RS100

Цель: продемонстрировать изготовление биоадгезивных волокон, содержащих частицы декстрана в качестве биоадгезивного вещества.

Был приготовлен ряд дисперсий, и волокна получали, следуя описанному ранее методу. Dex 500000 можно легко заменить на Dex 2000000 и обеспечить соответствующие результаты (волокна)

ПВП RS100 DEX5 Растворитель Волокна 10 масс.% 5 масс.% 5 масс.% 80,00 масс.% Да 10 масс.% 5 масс.% 10 масс.% 75,00 масс.% Да 10 масс.% 5 масс.% 20 масс.% 65,00 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 5 масс.% 75,00 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% 70,00 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 20 масс.% 60,00 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 5 масс.% 70,00 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 10 масс.% 65,00 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 20 масс.% 55,00 масс.% Да

Вышеупомянутые примеры повторяли с содержанием 0,05-1% масс./масс. лекарственного вещества.

Пример 5

Получение волокон с использованием полиэтиленоксида в качестве биоадгезивного вещества - увеличение концентраций Eudragit® RS100

Цель: продемонстрировать изготовление биоадгезивных волокон, содержащих частицы полиэтиленоксида в качестве биоадгезивного вещества.

Был приготовлен ряд дисперсий, и волокна получали, следуя описанному ранее методу. Использовали ПЭО с молекулярной массой 400000, но его можно легко заменить на ПЭО 2000000 и образовать волокна.

ПВП RS100 PEO4 Растворитель Волокна 10 масс.% 5 масс.% 5 масс.% 80,00 масс.% Да 10 масс.% 5 масс.% 10 масс.% 75,00 масс.% Да 10 масс.% 5 масс.% 20 масс.% 65,00 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 5 масс.% 75,00 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% 70,00 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 20 масс.% 60,00 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 5 масс.% 70,00 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 10 масс.% 65,00 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 20 масс.% 55,00 масс.% Да

Вышеупомянутые примеры повторяли с содержанием 0,05-1% масс./масс. лекарственного вещества.

Пример 6

Получение волокон, содержащих лекарственное вещество и биоадгезивное вещество

Цель: продемонстрировать изготовление биоадгезивных волокон, содержащих лекарственное средство клобетазола пропионат и частицы декстрана или полиэтиленоксида в качестве биоадгезивных веществ.

Был приготовлен ряд дисперсий, и волокна получали, следуя описанному ранее методу.

ПВП RS100 DEX5 PEO20 Лекарственное средство Растворитель Волокна 10 масс.% 0 масс.% 10 масс.% - 0,05 масс.% 79,95 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% - 10 масс.% 0,05 масс.% 79,95 масс.% Да 10 масс.% 5 масс.% 10 масс.% - 0,05 масс.% 74,95 масс.% Да 10 масс.% 5 масс.% - 10 масс.% 0,05 масс.% 74,95 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% - 0,05 масс.% 69,95 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% - 10 масс.% 0,05 масс.% 69,95 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% 10 масс.% - 0,05 масс.% 64,95 масс.% Да 10 масс.% 15 масс.% - 10 масс.% 0,05 масс.% 64,95 масс.% Да

Пример 7А

Композиции с гидрофобным покровным слоем

Электроспиннинговые волокна, как описано в Примере 2, покрывали покровным слоем. На Фигуре 3 показаны результаты до и после термообработки (подвергая покровный слой действию температуры, по меньшей мере, 60°C и не более 200°C).

Пример 7B

Получение двухслойной композиции, изготовленной из волокон, содержащих клобетазола пропионат на гидрофобных волокнах

Цель: продемонстрировать изготовление двухслойных биоадгезивных волокон, полученных из слоя, содержащего лекарственное средство клобетазола пропионат и гидрофобный и неадгезивный покровный слой.

Способ изготовления:

Сначала слой ПКЛ получали на оловянной фольге.

После частичного высыхания ПКЛ слой раствора, содержащего лекарственное средство, подвергали электроспиннингу сверху. Альтернативно, получали пленку или волокна ПКЛ, в которых были представлены электроспиннинговые волокна, содержащие клобетазол.

Затем все волокна оставляли для высушивания в течение длительного периода времени (минимум 1 час) при комнатной температуре.

Композиции: такие же, как в примере 6

Пример 8

Исследование адгезионных свойств волокон на пластике in vitro

Цель: продемонстрировать биоадгезивные свойства волокон in vitro.

Были получены ряды двухслойных композиций волокон, следуя описанным ранее методам. Слой ПКЛ или формовали, или подвергали электроспиннингу.

ПВП RS100 DEX5 PEO20 Растворитель Волокна 10 масс.% 0 масс.% - - 90 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% - - 80 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% 10 масс.% - 80 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% - 10 масс.% 80 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% - 70 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% - 10 масс.% 70 масс.% Да

Метод исследования:

Образцы размером 1,5 × 1 см отрезали от каждой композиции волокон и наносили на чашку Петри, которую предварительно смачивали 1 мл воды.

Образцы наносили, нажимая на поверхность покровного слоя ПКЛ пальцем в течение минимального времени 5 секунд.

Образцы затем покрывали искусственной слюной (объем=3-5 мл) и чашки Петри помещали на устройство для покачивания, установленное со скоростью 50 об/мин.

Чашки непрерывно наблюдались для определения времени, в течение которого покровный слой отделился от пластика.

Исследование прекратилось через 1 час.

Пример 9

Волоконные композиции в соответствии с изобретением - исследования in vitro с использованием слизистой оболочки свиньи

Электроспиннинговые волокна, содержащие Eudragit® RS100 (аммонийметакрилатный сополимер тип B; молекулярная масса 32000 г/моль) и ПВП получали, как описано ранее. Были изготовлены композиции, содержащие: 10% масс./масс. ПВП, от 2,5 до 20% масс./масс. Eudragit® RS100 и от 5 до 10% масс./масс. или декстрана, или ПЭО. Результаты показаны ниже.

Также получали подобные композиции, но заменяя Eudragit® RS 100 на Eudragit L100-55 (сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата (1:1) тип А).

Для исследования способности волоконных композиций оставаться на поверхности слизистой оболочки волоконные композиции наносили на слизистую оболочку свиньи с применением силы в течение 1 минуты для обеспечения биоадгезии. Затем слизистую оболочку погружали в имитируемую слюну с вращением 40 об/мин. Время удержания измеряли как время, необходимое для отделения 50% или более композиции от слизистой оболочки полости рта. Результаты показаны ниже.

Материалы Компоненты (концентрация в растворе перед электроспиннингом) In vitro время до 50% отделения (мин) ПКЛ ПВП Eudragit RS 100 Декстран ПКЛ только 10 масс.% - - - 2 ПВП+ПКЛ 10 масс.% 10 масс.% - - 30 10% Декстран 10 масс.% 10 масс.% - 10 масс.% 130 Пластырь 1 10 масс.% 10 масс.% 5 масс.% - 320 Пластырь 2 10 масс.% 10 масс.% 5 масс.% 10 масс.% 380 Пластырь 3 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% 380

- ПКЛ растворяли в смеси дихлорметана (ДХМ) и диметилформамида (ДМФ) с соотношением 90:10 об.% ДХМ:ДМФ. Зеленый цвет придавали с использованием стандартного пищевого красителя, растворенного в растворителях перед изготовлением материала.

- ПВП и Eudragit RS100 растворяли в 97 об.% этанола в дистиллированной воде.

Пример 10

Исследование композиций на адгезию in vivo

Цель: продемонстрировать биоадгезивные свойства волокон in vivo

Были получены ряды двухслойных композиций волокон, следуя описанным ранее методам.

ПВП RS100 DEX5 PEO20 Растворитель Волокна 10 масс.% 0 масс.% - - 90 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% - - 80 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% 10 масс.% - 80 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% - 10 масс.% 80 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% 20 масс.% - 70 масс.% Да 10 масс.% 0 масс.% - 20 масс.% 70 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 10 масс.% - 70 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% - 10 масс.% 70 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% 20 масс.% - 60 масс.% Да 10 масс.% 10 масс.% - 20 масс.% 60 масс.% Да

Метод анализа:

Образцы размером 1,5 × 1 см отрезали от каждой композиции волокон и исследовали на языке добровольцев.

Затем добровольца попросили оценить прочность адгезии от 0 до 5, где 0 указывает на отсутствие адгезии и 5 указывает на сильную адгезию волокон.

Пример 11

Исследование высвобождения лекарственного средства из волокон in vitro

Цель: продемонстрировать высвобождение лекарственного средства клобетазола пропионата, содержащегося в электроспиннинговых волокнах

Композиции: такие же, как в примере 4.

Композиция среды для культивирования клеток Грина - среда Игла в модификации Дульбекко: среда Хэма F12 в соотношении 3:1 (об./об.), дополненная 10% (об./об.) ФТС

- 0,1 мкМ холерного токсина

- 10 нг/мл эпидермального фактора роста (ЭФР)

- 0,4 мкг/мл гидрокортизона

- 0,18 мМ аденина

- 5 мкг/мл инсулина

- 5 мкг/мл трансферрина

- 2 мМ глутамина

- 0,2 мкМ трийодтиронина

- 0,625 мкг/мл амфотерицина В

- 100 МЕ/мл пенициллина

- 100 мкг/мл стрептомицина

Метод анализа:

Образцы размером 1,2 × 1,2 см отрезали от каждой композиции волокон и помещали во флаконы, содержащие 5 мл среды для культивирования клеток Грина.

Все флаконы инкубировали при 37°С в течение 30, 60 и 120 минут.

В эти моменты времени из каждого флакона удаляли 1,5 мл среды для культивирования клеток.

Концентрацию клобетазола пропионата, высвобожденного из волокон, измеряли с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

Выводы: Лекарственное средство клобетазола пропионат был успешно включен в волокна и высвобождался после погружения в среду для культивирования клеток. Добавление RS100 может привести к замедленному высвобождению.

Изобретение относится к электроспиннинговым волокнам, содержащим: i) первый и второй гидрофильные волокнообразующие полимеры, который является растворимым в гидрофильном растворителе, ii) биоадгезивное вещество, которое является малорастворимым в указанном гидрофильном растворителе, iv) лекарственное вещество, в которых первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде при 37°С, что, по меньшей мере, в 10 раз превышает растворимость в воде при 37°С второго гидрофильного волокнообразующего полимера, и в которых биоадгезивное вещество присутствует в твердой форме. 5 н. и 33 з.п. ф-лы, 3 ил., 12 табл., 11 пр.

1. Электроспиннинговые волокна для доставки лекарственного вещества, содержащие:

i) первый и второй гидрофильные волокнообразующие полимеры, которые являются растворимыми в гидрофильном растворителе,

ii) биоадгезивное вещество, которое является малорастворимым в указанном гидрофильном растворителе,

iv) лекарственное вещество,

в которых первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде при 37°С, которая, по меньшей мере, в 10 раз превышает растворимость в воде при 37°С второго гидрофильного волокнообразующего полимера;

где указанный первый гидрофильный полимер выбирают из поливинилпирролидона (ПВП), гидроксипропилцеллюлозы и их смесей;

где указанный второй гидрофильный полимер выбирают из этилцеллюлозы, акрилатов и акриловых сополимеров и их смесей; и

где указанное биоадгезивное вещество выбирают из декстранов, полиэтиленоксидов (ПЭО), альгината, траганта, каррагинана, пектина, желатина, гуара, ксантана, геллана, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), поливинилового спирта (ПВС), полимеров акриловых кислот (производных ПАК), хитозана, лектинов, тиолированных полимеров, полиокс WSRA, ПАА-со-ПЭГ (ПЭГ представляет собой полиэтиленгликоль) и их смесей.

2. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых указанный первый и второй гидрофильные волокнообразующие полимеры имеют растворимость в указанном гидрофильном растворителе 3 г/100 мл или более при 25°С или 10 г/100 мл или более при 25°C.

3. Электроспиннинговые волокна по любому из предшествующих пунктов, в которых указанный гидрофильный растворитель выбран из этанола и смесей этанол-вода.

4. Электроспиннинговые волокна по п.3, в которых указанные смеси этанол-вода содержат 20% об./об. воды или менее или 10% об./об. воды или менее.

5. Электроспиннинговые волокна по п.4, в которых указанные смеси этанол-вода содержат 5% об./об. воды или менее, например 3% об./об. воды или менее.

6. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых указанный первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде, которая, по меньшей мере, в 50 раз превышает растворимость в воде указанного второго гидрофильного полимера в воде, обе измерены при 37°С.

7. Электроспиннинговые волокна по п.6, в которых указанный первый гидрофильный полимер имеет растворимость в воде, которая, по меньшей мере, в 100 раз превышает или, по меньшей мере, в 500 раз превышает растворимость в воде указанного второго гидрофильного полимера в воде, обе измерены при 37°С.

8. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых биоадгезивное вещество наиболее слабо растворяется в указанном растворителе, выбранном из этанола или смесей этанол-вода при температуре 25°С.

9. Электроспиннинговые волокна по п.8, в которых биоадгезивное вещество имеет растворимость не более 0,1% масс./масс. в указанном растворителе, выбранном из этанола, смесей этанол-вода при температуре 25°С.

10. Электроспиннинговые волокна по п.9, в которых биоадгезивное вещество имеет растворимость не более 0,01% масс./масс. в указанном растворителе, выбранном из этанола, смесей этанол-вода при температуре 25°С.

11. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых первый гидрофильный полимер представляет собой ПВП и второй гидрофильный полимер представляет собой акриловый сополимер, такой как Eudragit®.

12. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых биоадгезивное вещество представляет собой декстран, имеющий среднюю молекулярную массу от 400000 Да до 2000000 Да.

13. Электроспиннинговые волокна по п.12, в которых биоадгезивное вещество представляет собой декстран, имеющий среднюю молекулярную массу приблизительно 2000000 Да.

14. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых биоадгезивное вещество представляет собой полиэтиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу от 100000 Да до 4000000 Да.

15. Электроспиннинговые волокна по п.14, в которых биоадгезивное вещество представляет собой полиэтиленоксид, имеющий среднюю молекулярную массу 2000000 Да.

16. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых массовое соотношение между биоадгезивным веществом и гидрофильными волокнообразующими полимерами в волокнах находится в диапазоне от 0,1 до 10.

17. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых лекарственное вещество выбрано из лекарственных веществ, которые предназначены для лечения заболевания кожи или слизистой оболочки.

18. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых лекарственное вещество выбрано из лекарственных веществ, которые предназначены для лечения заболевания в полости рта или влагалища.

19. Электроспиннинговые волокна по п.18, в которых лекарственное вещество выбрано из лекарственных веществ, которые предназначены для местного лечения заболевания в полости рта.

20. Электроспиннинговые волокна по п.1, в которых содержание воды составляет не более приблизительно 5% масс./масс.

21. Электроспиннинговые волокна по любому из предшествующих пп.1-20 для применения в медицине.

22. Электроспиннинговые волокна по любому из предшествующих пп.1-20 для применения при лечении заболеваний полости рта или влагалища.

23. Электроспиннинговые волокна по любому одному из пп.1-20, в которых наружная поверхность указанных электроспиннинговых волокон снабжена покрытием.

24. Электроспиннинговые волокна по п.23, в которых покрытие является водонепроницаемым.

25. Электроспиннинговые волокна по п.23, в которых покрытие содержит карботан, поликапронлактон, или полиэтилен-со-винилацетат, или их смеси.

26. Фармацевтическая композиция, содержащая электроспиннинговые волокна по любому из пп.1-25.

27. Композиция по п.26, в которой концентрация электроспиннинговых волокон в композиции составляет от 70 до 100% масс./масс.

28. Композиция по п.26 в форме слоистой композиции.

29. Композиция по п.26, в которой наружная поверхность указанных электроспиннинговых волокон снабжена покрытием.

30. Композиция по п.29, в которой покрытие является водонепроницаемым.

31. Композиция по п.29, в которой покрытие содержит карботан, поликапронлактон, или полиэтилен-со-винилацетат, или их смеси.

32. Композиция по любому из пп.26-31 для применения в медицине.

33. Композиция по любому из пп.26-31 для применения при лечении заболеваний полости рта.

34. Набор для нанесения электроспиннинговых волокон или композиции, как определено в любом из предшествующих пунктов, на полость рта, где набор содержит

i) электроспиннинговые волокна или композицию по любому из предшествующих пунктов и

ii) аппликатор для нанесения волокон или композиции в полости рта.

35. Способ получения электроспиннинговых волокон по любому из пп.1-25, включающий

i) растворение первого и второго гидрофильных полимеров в растворителе, выбранном из этанола или смесей этанол-вода,

ii) суспендирование биоадгезивного вещества в полученном растворе из стадии i),

iii) добавление лекарственного вещества к полученной дисперсии из стадии ii),

iv) электроспиннинг полученной смеси из стадии ii) или при необходимости из стадии iii),

в котором указанные первый и второй гидрофильные полимеры являются растворимыми в указанном растворителе и указанное биоадгезивное вещество является малорастворимым или менее в указанном растворителе,

для получения электроспиннинговых волокон, в которых, по меньшей мере, 90% масс./масс. биоадгезивного вещества присутствует в твердой форме.

36. Способ получения электроспиннинговых волокон по любому из пп.1-25, включающий

i) растворение первого и второго гидрофильных полимеров в растворителе, выбранном из этанола, воды или их смесей, для получения первого раствора,

ii) растворение или суспендирование лекарственного вещества в указанном растворе для получения смеси,

iii) суспендирование биоадгезивного вещества в растворителе для получения дисперсии,

iv) двойной электроспиннинг смеси из стадии i) или при необходимости из стадии ii) и дисперсии из iii),

в котором указанные первый и второй гидрофильные полимеры являются растворимыми в указанном растворителе и указанное биоадгезивное вещество является малорастворимым в указанном растворителе,

для получения электроспиннинговых волокон, в которых, по меньшей мере, 90% масс./масс. биоадгезивного вещества присутствует в твердой форме.

37. Способ по п.35 или 36, дополнительно включающий стадию покрытия наружной поверхности волокон гидрофобным полимером.

38. Способ по п.37, в котором покрытые волокна подвергаются нагреванию для расплавления или размягчения гидрофобного полимера.