АГОНИСТ 5-HT4-РЕЦЕПТОРА ДЛЯ ГАСТРОПАРЕЗА Российский патент 2019 года по МПК A61K31/454 A61P1/08 

Область техники

Это изобретение относится к 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоте, которая может называться соединением А на протяжении настоящего описания изобретения, для применения в терапевтическом лечении человеческого организма. В частности, настоящее изобретение относится к соединению А с селективным агонизмом в отношении 5-HT4-рецептора, которое применимо для лечения гастропареза, или для профилактики или отсрочки начала или прогрессирования гастропареза. Это изобретение относится к способу лечения гастропареза или способу профилактики или отсрочки начала или прогрессирования гастропареза, и эти способы характеризуются вызовом меньшего количества нежелательных побочных эффектов. Кроме того, это изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения гастропареза или профилактики или отсрочки начала или прогрессирования гастропареза, и эта фармацевтическая композиция характеризуется вызовом меньшего количества нежелательных побочных эффектов. Кроме того, это изобретение относится к соединению для применения в лечении гастропареза или профилактике или отсрочке начала или прогрессирования гастропареза, и это соединение характеризуется вызовом меньшего количества нежелательных побочных эффектов.

Уровень техники

Гастропарез, что означает слабый желудок, представляет собой паралич желудочно-кишечного (ЖК) тракта. Это тип нейропатии, вызывающий прекращение работы или неправильное функционирование вегетативной нервной системы, что приводит к отсроченному опорожнению желудка после приема пищи. Желудок состоит из двух частей. Верхняя часть, называемая проксимальным отделом желудка или дном, представляет собой место, где собирается проглоченная пища и жидкость. Нижняя часть, называемая дистальным отделом желудка или антрумом, представляет собой место, где пища взбалтывается с помощью возвратно-поступательных движений до тех пор, пока она не будет разбита на мелкие фрагменты, а затем выбрасываются в двенадцатиперстную кишку, которая является первой частью тонкой кишки. Опорожнение твердой компоненты обуславливают сильные круговые сокращения антрума.

Блуждающий нерв контролирует перемещение пищи по пищеварительному тракту. У нормальных людей скоординированная волна активности проносится через антрум приблизительно три раза в минуту после приема твердой пищи, что вызывает сокращение желудка. А именно, желудок опорожняется в пределах приблизительно 90-120 минут после приема пищи. Когда блуждающий нерв является поврежденным или дисфункциональным, мышцы желудка не работают должным образом, и сокращение желудка становится вялым и/или менее частым. В результате, перемещение пищи замедляется или прекращается. Гастропарез - это медицинский термин для этого состояния.

У лиц с гастропарезом электрическая волна замедляется, и желудок сокращается реже, а иногда и с меньшей силой, что является причиной нахождения пищи в желудке без движения. Как правило, мышцы желудка сокращаются приблизительно три раза в минуту, и желудок опорожняется в пределах приблизительно 90-120 минут после приема пищи.

Основные причины гастропареза включают, но не ограничены, послевирусные синдромы, нервную анорексию, операцию на желудке или блуждающем нерве, лекарственные средства, в частности, антихолинергические средства и наркотики (или любые другие лекарственные средства, которые замедляют сокращения в кишечнике), гастроэзофагеальный рефлюкс, нарушения гладкомышечного аппарата, такие как амилоидоз и склеродермия, заболевания нервной системы, такие как мигрень с тошнотой и рвотой и болезнь Паркинсона, а также нарушения обмена веществ, такие как гипотиреоз, рассеянный склероз, и лекарственные средства, включающие антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты.

В 40% случаев парез не имеет никакой известной причины. Однако заболевание встречается у приблизительно от 25% до 35% диабетиков, а по результатам одного исследования - распространенность заболевания может достигать 59%. [{NPL 1} Soykan, I. et al., Demography, clinical characteristics, psychological and abuse profiles treatment and long-term follow-up of patients with gastroparesis, Dig. Dis. Sci. 11:2398-2404, 1998; {NPL 2} Hiba, R., Is there a difference in the prevalence of gastrointestinal symptoms between type 1 and type 2 diabetics? Gastroenterology, 4:A79, 1999]. Следовательно, диабет также является одной из основных причин гастропареза. Уровни глюкозы в крови больных диабетом часто остаются высокими в течение длительного времени. Высокий уровень глюкозы в крови вызывает химические изменения в нервах и повреждает кровеносные сосуды, которые несут кислород и питательные вещества к блуждающему нерву. В результате у по меньшей мере 20% людей с диабетом I типа развиваются гастропарез. Гастропарез также встречается у людей с диабетом II типа, хотя и реже. Не ясно, почему распространенность этого заболевания настолько высока в выборке людей с диабетом; тем не менее, представляется, что контроль уровня глюкозы имеет важное значение, так как гипергликемия вызывает отсрочку опорожнения желудка и усиливает симптомы, сопровождающие это заболевание.

Типичные симптомы гастропареза включают раннее чувство насыщения, потерю веса, вздутие живота, дискомфорт в животе, боль в эпигастральной области, анорексию, тошноту и рвоту. Эти симптомы могут быть легкими или тяжелыми. Кроме того, поскольку пища задерживается в желудке, гастропарез может привести к таким осложнениям, как избыточный бактериальный рост в результате ферментации пищи, отверждение пищи в твердые массы, называемые безоарами, которые могут вызвать тошноту, рвоту и непроходимость в желудке. Безоары могут быть опасны, если они блокируют прохождение пищи в тонкую кишку.

Доступные в настоящее время терапии не являются в полной мере эффективными и часто сопровождаются нежелательными побочными эффектами. Например, прокинетические и противорвотные препараты могут назначаться для лечения отсроченного опорожнения желудка({NPL 3} McCallum, R. et al. Diabetic and nondiabetic gastroparesis: Current Treatment Options Gastroenterology, 1:1-7, 1998). Известно о слабой корреляции между опорожнением желудка и тяжестью симптомов ({NPL 4} Digestion, 60:422-427, 1999; {NPL 5} Diabetes Care, 24:1264-1269, 2001). Содействие опорожнению желудка не приводит легко к лечению гастропареза, что делает лечение гастропареза трудным. Эффективные лекарственные средства с достаточной безопасностью малочисленны ({NPL 6} Gastroenterol Hepatol, 6:1-16, 2010).

Вводимый внутривенно эритромицин часто является предпочтительной терапией для пациентов, которые не могут принимать пероральные лекарственные средства из-за тяжести заболевания или других проблем. Однако эритромицин может вызвать ЖК токсичность, ототоксичность, псевдомембранозный колит и индуцирование резистентных бактериальных штаммов. В отношении эритромицина отмечено, что эффект уменьшается при длительном применении. Ни один эффект ослабления симптомов у пациентов с гастропарезом не отмечается для мотилида, мотилин-подобного макролида. В дозе содействия опорожнению желудка агонисты мотилина (например, эритромицин) являются причиной замедления аккомодации и более раннего чувства насыщения пациентов с гастропарезом.

Для пациентов, которые могут принимать пероральные лекарственные средства, цизаприд, который является агонистом 5-HT4-рецептора, является, вероятно, самым эффективным. Цизаприд был изъят из обращения по соображениям безопасности. Побочные эффекты цизаприда включают дискомфорт в животе и увеличение частоты стула. Кроме того, существуют важные лекарственные взаимодействия, которые могут привести к сердечной аритмии; по этой причине препарат строго ограничен в плане его доступности в мире. Агонисты 5-HT4-рецептора, как представляется, не являются проблемой, исходя из механистического аспекта, в ослаблении симптомов, поскольку цизаприд применялся для гастропареза. Но никакие агонисты 5-HT4-рецептора пока не были клинически доступны.

Метоклопрамид в пероральной и инъекционной форме является единственной разрешенной в настоящее время терапией для лечения гастропареза в Соединенных Штатах. Метоклопрамид является антагонистом рецепторов дофамина и действует, стимулируя сокращения мышц желудка, чтобы помочь удалению пищи. Традиционно лечение гастропареза метоклопрамидом осуществляется путем инъекции или перорально. Метоклопрамид в настоящее время доступен в виде таблеток, в инъекционной форме и форме сиропа, под названием Reglan (AH Robbins Company). Тахифилаксия может развиться по отношению к положительным эффектам метоклопрамида у некоторых пациентов.

Однако метоклопрамид характеризуется значительным профилем побочных эффектов, которые включают усталость, сонливость, депрессию, тревогу и затруднение в физическом движении. Психическая депрессия встречалась у пациентов с депрессией в анамнезе и без нее. Симптомы варьируются от легких до тяжелых, включая суицидальные идеи и самоубийство. Другие побочные эффекты включают непроизвольные движения конечностей и гримасничанье, кривошею, окулогирный криз, ритмическую протрузию языка, бульбарный тип речи, тризм и дистонические реакции, такие как стридор и одышка.

Кроме того, домперидон является менее эффективным вариантом метоклопрамида. К тому же противорвотные средства иногда используются для облегчения одного или более симптомов гастропареза (т.е. тошноты, рвоты), но в отличие, например, от метоклопрамида не лечат первопричинное нарушение, увеличивая сократительную способность желудка. На самом деле, гастропарез включает множество симптомов помимо рвоты, и квалифицированный практикующий специалист не будет ожидать, что лекарственное средство, которое лечит только рвоту, будет адекватной терапией для гастропареза. Домперидон недоступен в Соединенных Штатах для удлинения интервала QT.

У пациентов с гастропарезом абсорбция через желудочно-кишечный тракт является непредсказуемой и гораздо менее эффективной, чем в нормальном состоянии, причем предсказуемость и эффективность имеют обратную зависимость от степени тяжести симптомов. Таким образом, чем более тяжелыми являются симптомы, тем менее вероятно, что пероральное введение станет вариантом лечения. Дополнительной осложняющей проблемой перорального введения является тот факт, что пациенты с гастропарезом часто имеют такие симптомы, как рвота и тошнота. Если имеет место рвота, количество пероральной дозы, которая остается в желудке, неизвестно, и результат лечения является еще менее предсказуемым.

Список литературы

Патентная литература

{PL 1} WO2006/090224

Непатентная литература

{NPL 1} Soykan, I. et al., Dig. Dis. Sci., 11:2398-2404, 1998

{NPL 2} Hiba, R., Gastroenterology, 4:A79, 1999

{NPL 3} McCallum, R. et al., Current Treatment Options Gastroenterology, 1:1-7, 1998

{NPL 4} Sturm, A. et al., Digestion, 60:422-427, 1999

{NPL 5} Jones, K. et al., Diabetes Care, 24:1264-1269, 2001

{NPL 6} Parkman, H. et al., Gastroenterol Hepatol, 6:1-16, 2010

Сущность изобретения

Техническая проблема

С учетом вышеизложенного, существует явно неудовлетворенная медицинская потребность в отношении лечения гастропареза. Ожидаются эффективные лекарственные средства с увеличенной безопасностью для лечения гастропареза. Следовательно, существует явная потребность в улучшенных способах лечения гастропареза.

Решение проблемы

Авторы настоящего изобретения провели обширные исследования лекарственных средств для лечения гастропареза и обнаружили, что соединение А, обладающее селективным агонизмом по отношению к 5-HT4-рецептору, оказывает терапевтические действия на гастропарез с меньшим количеством нежелательных побочных эффектов, наблюдаемых в случае обычных лекарственных средств.

Таким образом, целью настоящего изобретения является предоставление соединения А с селективным агонизмом по отношению к 5-HT4-рецептору, которое применимо для лечения гастропареза, или для профилактики или отсрочки начала или прогрессирования гастропареза.

Дополнительно, целью настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции, предназначенной для лечения гастропареза, которая включает терапевтически эффективное количество соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, способа лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, который включает введение животному субъекту, в том числе субъекту, являющемуся млекопитающим, соединения А или его фармацевтически приемлемой соли, а также способа лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, который включает введение животному субъекту, в том числе субъекту, являющемуся млекопитающим, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемой соли.

Причиной гастропареза могут быть состояния, включающие диабет, послевирусные синдромы, нервную анорексию, хирургию желудка или блуждающего нерва, амилоидоз, склеродермию, мигрень с тошнотой и рвотой, болезнь Паркинсона, гипотиреоз, рассеянный склероз, а также лекарственные средства, включающие антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды и антидепрессанты. Кроме того, гастропарез может быть симптомом любого из вышеприведенных состояний. Гастропарез можно лечить, минимизируя по меньшей мере один нежелательный неблагоприятный эффект, связанный с введением обычного препарата соединения А (4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2- бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты) или его фармацевтически приемлемой соли.

Сущность настоящего изобретения заключается в следующем:

[1] применении 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим;

[2] применении по пункту [1], причем 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с одним или более дополнительных соединений, которые, как известно, применимы при лечении или профилактике гастропареза или его симптомов;

[3] фармацевтической композиции для лечения гастропареза, которая включает терапевтически эффективное количество 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;

[4] фармацевтической композиции по пункту [3], которая, кроме того, включает терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, применимы при лечении или профилактике гастропареза или его симптомов;

[5] способе лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту эффективного количества 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;

[6] способе лечения гастропареза, описанном в пункте [5], в котором ослабляется по меньшей мере один симптом гастропареза;

[7] способе по пункту [6], в котором причиной указанного гастропареза является по меньшей мере одно состояние, выбираемое из группы, состоящей из диабета, послевирусных синдромов, нервной анорексии, хирургии желудка или блуждающего нерва, амилоидоза, склеродермии, мигрени с тошнотой и рвотой, болезни Паркинсона, гипотиреоза, рассеянного склероза, а также лекарственные средства, включающие антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты, или указанный гастропарез является симптомом любого из вышеприведенных состояний;

[8] способе по п.п. [5]- [7], который включает, кроме того, введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, применимы при лечении или профилактике гастропареза;

[9] способе лечения гастропареза, который включает введение терапевтически эффективного количества 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил] метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли животному субъекту, включая субъект, являющийся млекопитающим, нуждающемуся в этом;

[10] способе по пункту [9], который включает, кроме того, введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, которые, как известно, применимы при лечении или профилактике гастропареза;

[11] 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим;

[12] соединении или его фармацевтически приемлемой соли по пункту [11] для применения в лечении гастропареза, в котором происходит ослабление указанного гастропареза, заключающееся в таковом по меньшей мере одного симптома гастропареза; и

[13] соединении или его фармацевтически приемлемой соли по пункту [12], причем указанный гастропарез вызван по меньшей мере одним состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабета, послевирусных синдромов, нервной анорексии, хирургии желудка или блуждающего нерва, амилоидоза, склеродермии, мигрени с тошнотой и рвотой, болезни Паркинсона, гипотиреоза, рассеянного склероза, а также лекарственными средствами, включающими антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты, или указанный гастропарез является симптомом любого из вышеприведенных состояний.

Полезные эффекты настоящего изобретения

В ходе исследований неожиданно было обнаружено, что соединение А по настоящему изобретению, которое оказывает сильное влияние на опорожнение желудка, применимо для лечения гастропареза.

А именно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение А по данному изобретению обладает желательным свойством для лечения гастропареза, используя модель индуцированного с помощью клонидина гастропареза у собак. Было также обнаружено, что соединение А по настоящему изобретению обладает намного большей (более чем в 3000 раз) эффективностью, чем эффективность цизаприда в вышеуказанных моделях.

Кроме того, превосходный эффект соединения А против гастропареза также отмечали у человека. А именно, параметры опорожнения желудка (GE), полупериод опорожнения желудка (GET_1/2), также улучшались после перорального введения соединения А человеку.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой график, показывающий абсолютное изменение GET_1/2 относительно исходного уровня после однократного перорального введения соединения А субъектам, являющимся здоровыми мужчинами.

Описание вариантов осуществления

Соединение А, 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты, описано в WO2006/090224.

Соединение А по настоящему изобретению включает сольваты, гидраты, комплексы, полиморфы, пролекарства, изомеры и меченные изотопами соединения.

Также настоящее изобретение предоставляет фармацевтическую композицию для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, которое включает введение вышеуказанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемой соли.

Дополнительно, настоящее изобретение также предоставляет фармацевтическую композицию для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая включает терапевтически эффективное количество соединения А или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Также настоящим изобретением обеспечивается способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, который включает введение вышеуказанному субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящим изобретением обеспечивается способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, который включает введение животному субъекту, в том числе субъекту, являющемуся млекопитающим, соединения А или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящим изобретением обеспечивается применение соединения А или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим.

Используемый здесь термин «животный субъект» включает субъекта, являющегося млекопитающим или субъекта, не являющегося млекопитающим. Примеры подходящего субъекта, являющегося млекопитающим, могут включать, без ограничения, человека, грызунов, животных-компаньонов, скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но без ограничения, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие животные-компаньоны могут включать, но без ограничения, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий скот может включать, но без ограничения, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпаков. Подходящие приматы могут включать, но без ограничения, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и верветок. Примеры подходящего субъекта, не являющегося млекопитающим, могут включать, без ограничения, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают кур, индеек, уток и гусей.

Используемый здесь термин «лечение» относится к реверсии, облегчению, ингибированию или предупреждению начала или прогрессирования нарушения или состояния, к которому этот термин применяется, или одного или более симптомов такого нарушения или состояния. Используемый здесь термин «лечение» относится к акту лечения, меж тем как «лечение» определено непосредственно выше.

Настоящее изобретение также включает меченные изотопами соединения соединения А, за исключением того факта, что один или более атомов могут быть заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличную от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения настоящего изобретения, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹Р, ³²Р, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl, соответственно. Соединение А настоящего изобретения, его пролекарства, его фармацевтически приемлемые сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, указанных сложных эфиров или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем этого изобретения. Некоторые меченные изотопами соединения настоящего изобретения, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, применимы в лекарственных средств и/или анализе тканевого распределения субстрата. Изотопы тритиированного водорода, т.е. ³H, и углерода-14, т.е. ¹⁴C, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их представления и обнаружения. Кроме того, замена на более тяжелые изотопы, такие как дейтерий, т.е. ²H, может обеспечить терапевтическое преимущество в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенного in vivo полупериода распада, или потребности в уменьшенной дозе и, следовательно, может быть предпочтительной в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения соединения А по настоящему изобретению и их пролекарства обычно могут быть получены путем проведения процедуры, раскрытой в публикации патента (WO2006/090224), и путем замены легкодоступным меченным изотопом реагентом не меченного изотопом реагента.

Настоящее изобретение включает полученные солевые формы соединения А.

Поскольку соединение А по настоящему изобретению представляет собой основное соединение, оно способно образовывать широкий ряд различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами.

Кислотами, которые применимы для получения фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей основных соединений этого изобретения соединения А, являются те, которые образуют нетоксичные кислотно-аддитивные соли. Кислотно-аддитивные соли могут быть получены с помощью обычных процедур.

Для обзора подходящих солей смотрите Berge SM et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

В объем этого изобретения также включены биопредшественники (также называемые «пролекарствами») соединения A. Биопредшественник соединения А представляет собой его химическое производное, которое легко превращается обратно в исходное соединение соединения А в биологических системах. В частности, биопредшественник соединения А превращается обратно в исходное соединение А после того, как биологический предшественник был введен животному субъекту, в том числе субъекту, являющему млекопитающим, например, являющемуся человеком субъекту, и абсорбирован им. Более подробную информацию об использовании пролекарств можно найти в Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series,1975 (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Если соединение А по настоящему изобретению образует сольваты, такие как гидраты, такие сольваты включены в объем этого изобретения.

Для лечения или профилактики желудочно-кишечных заболеваний, в том числе гастропареза, подходящий уровень дозировки соединения А по настоящему изобретению взрослому человеку (60 кг/вес) составляет приблизительно от 0,0001 до 1000 мг в день, предпочтительно приблизительно от 0,001 до 100 мг в день, а более предпочтительно приблизительно от 0,005 до 50 мг в день. Соединение можно вводить по схеме 1-4 раза в день. В некоторых случаях, однако, может использоваться дозировка вне этих пределов.

Соединение А по настоящему изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из вышеупомянутых способов, указанных ранее, и такое введение может быть осуществлено в однократных или многократных дозах. Конкретнее, новые терапевтические средства настоящего изобретения можно вводить в широком ряде различных лекарственных форм, т.е. оно может быть объединено с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, лепешек, пастилок, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и тому подобное. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.д. Кроме того, пероральные фармацевтические композиции могут быть соответствующим образом подслащены и/или ароматизированы. В общем, терапевтически эффективные соединения этого изобретения присутствуют в таких лекарственных формах в концентрации в пределах от 5% до 70% в весовом отношении, предпочтительно от 10% до 50% в весовом отношении.

Для перорального введения таблетки, содержащие различные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикалийфосфат и глицин, могут использоваться вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, предпочтительно кукурузный, картофельный крахмал или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и некоторые силикаты сложного состава, вместе со связующими для гранулирования вроде поливинилпирролидона, сахарозы, желатина и аравийской камеди. Кроме того, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто очень полезны для целей таблетирования. Твердые композиции схожего типа могут также использоваться в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные материалы в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высокой молекулярной массой. Когда водные суспензии и/или эликсиры желательны для перорального введения, активный ингредиент может быть объединен с различными подсластителями или корригентами, красящими веществами или красителями и, при желании, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные их комбинации.

Для парентерального введения могут использоваться растворы соединения А по настоящему изобретению в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле. Водные растворы должны быть соответствующим образом забуферены (предпочтительно при рН>8), если это необходимо, и жидкий разбавитель сначала делают изотоническим. Эти водные растворы пригодны для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях легко осуществимо с помощью стандартных фармацевтических методов, хорошо известных квалифицированным в данной области техники специалистам. Кроме того, также возможно местное введение соединения А настоящего изобретения при лечении воспалительных состояний кожи, и это предпочтительно может быть сделано с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п., в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Также настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, которое включает введение вышеуказанному субъекту, терапевтически эффективного количества соединения А или его фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящим изобретением также предложена фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая включает терапевтически эффективное количество соединения А или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящим изобретением также предложен способ лечения желудочно-кишечных (ЖК) заболеваний, или профилактики или отсрочки начала или прогрессирования желудочно-кишечных заболеваний, путем введения терапевтически эффективного количества соединения А по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли пациенту или животному субъекту, в том числе субъекту, являющемуся млекопитающим, нуждающемуся в этом, при этом желудочно-кишечные заболевания связаны с пониженной ЖК сократительной способностью.

В дальнейшем аспекте настоящим изобретением предложено применение соединения А или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения желудочно-кишечных заболеваний, или для профилактики или отсрочки начала или прогрессирования желудочно-кишечных заболеваний.

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию соединения А и лекарственного средства для желудочно-кишечных заболеваний. «Комбинация» в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена в виде «комбинированного препарата» или в виде «комбинации набора частей». «Комбинированный препарат» определяется как комбинация, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство для желудочно-кишечных заболеваний и (ii) соединение А представлены в одной единице дозирования. «Комбинация набора частей» определяется как комбинация, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство для желудочно-кишечного заболевания и (ii) соединение А присутствуют в более чем одной единице дозирования. Компоненты «комбинации набора частей» могут вводиться одновременно, последовательно или раздельно. Молярное соотношение лекарственного средства для желудочно-кишечных заболеваний и соединения А используют в соответствии с настоящим изобретением в пределах от 1:100 до 100:1, например от 1:50 до 50:1 или от 1:20 до 20:1 или от 1:10 до 10:1. Два лекарственных средства могут вводиться по отдельности в таком же соотношении. Примерами ингибирующих секрецию соляной кислоты агентов являются другие агонисты 5-HT4-рецептора, ингибиторы протонного насоса, антагонисты Н2-рецепторов, а также лекарственные средства для лечения IBS (синдрома раздраженного кишечника) или запоров. Этими примерами являются H2-блокирующие агенты, такие как циметидин, ранитидин; а также ингибиторы протонного насоса, такие как пиридинилметилсульфинилбензимидазолы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или родственные вещества, такие как леминопразол.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения представляет собой комбинацию соединения А и лекарственного средства для желудочно-кишечных заболеваний. Определение «комбинация» такое же, как описано выше. Такие лекарственные средства включают (1) антагонисты рецепторов нейрокинина 1, такие как апрепитант и маропитант, (2) антагонист 5-HT3-рецептора, такой как палоносетрон, гранисетрон, индисетрон, ондансетрон и рамосетрон, (3) стероиды, такие как дексаметазон, преднизолон и бетаметазон, (4) антагонист дофаминовых рецепторов, такой как домперидон и метоклопрамид, (5) антипсихотическое средство, такое как хлорпромазин, галоперидол, прохлорперазин, (6) анксиолитик, такой как диазепам, алпразолам, нитразепам и лоразепам, флунитразепам, лорметазепам, клоназепам, мидазолам, оксазепам и клобазам, (7) антидепрессанты, такие как оланзапин и клозапин, (8) антигистаминные средства, такие как дифенгидрамин и (9) противодиабетические средства, такие как сульфонилмочевина, включая толбутамид, гликлазид, хлорпропамид, глибенкламид, глибузол, глимидин, натеглинид и митиглинид; бигуаниды, включая метформин и буформин; ингибитор альдозоредуктазы, включая эпалрестат; ингибитор альфа-глюкозидазы, включая акарбозу, миглитол, воглибоз; инсулин-сенсибилизирующий агент, включая пиоглитазон; ингибитор дипептидилпептидазы-4, включая ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин и (10) антипаркинсонические средства, такие как предшественники дофамина, включая леводопу, агонисты дофаминовых рецепторов, включая бромокриптин и талипексол, активаторы высвобождения дофамина, включая амантадин, предшественники норадреналина, включая дроксидопу, ингибиторы МАО-B, ​​включая селегилин, ингибиторы COMT, включая энтакапон и антихолинергики, включая тригексифенидил и бипериден.

Симптомы гастропареза включают тошноту, рвоту, возникающее после приема пищи вздутие, боль в эпигастральной области, анорексию и раннее чувство насыщения. В более тяжелых случаях пациенты могут страдать рвотой непереваренной пищей, съеденной, за несколько часов до этого, и могут иметь положительный симптом в виде звука плеска воды при перкуссии наряду с признаками потери веса, обезвоживания и нарушения питания. Системные причины гастропареза оцениваются путем проверки пациента на сахарный диабет, гипотиреоз, дефицит кортизола, гиперкальциемию и беременность. Глотание бариевой взвеси, эндоскопия и рентген верхних отделов желудочно-кишечного тракта могут исключить язвенную болезнь желудка и обструкцию привратника желудка. Плохое опорожнение бариевой взвеси из желудка может указывать на медленное опорожнение желудка. Тем не менее, сцинтиграфия желудка является золотым стандартом для правильной диагностики гастропареза. В этом тесте пациента просят съесть пищу, меченную 99-М технецием (T_C) на коллоидной сере или другим радиоактивным лигандом. Радиоактивность затем измеряют в области желудка с помощью гамма-камеры. Пища должна быть твердой, поскольку опорожнение жидкой пищи не представляет фактическое опорожнение желудка. Результаты теста могут быть представлены как время опорожнения 50% пищи или процент опорожнения через определенные промежутки времени. [Thomforde, G.M. et al., Evaluation of an inexpensive Screening scintigraphic test of gastric emptying, J. Nucl. Med. 36, 93-96 (1995)]. Проверка на выдох с использованием ¹³С-меченой пищи также может быть использована для измерения опорожнения желудка. ¹³С абсорбируется, когда он достигнет тонкой кишки, и его измерения в выдыхаемом воздухе может указывать на опорожнение желудка.[Ghoos, Y.F., et al., Measurement of gastric emptying rate of solids by means of a carbon-labeled octanoic acid breath test, Gastroenterology, 104, 1640-1647 (1993)]. Электрогастрография (EGG), с помощью которой измеряется электрическая активность с использованием кожных электродов, аналогичных тем, которые используются для электрокардиограмм, также может использоваться для диагностики гастропареза. [Stern, R.N. et al. Electrogastrography: Current issues in validation and methodology, Psychophysiology, 24, 55-64 (1987)].

ПРИМЕРЫ

Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано со ссылкой на следующие примеры. Квалифицированным в данной области техники специалистам будет очевидно, что многочисленные модификации как материалов, так и способов, могут быть осуществлены на практике без отхода от цели и объема настоящего изобретения.

Пример 1

Измерение скоростей опорожнения желудка у бодрствующих собак

Животные

Используются четыре гончие собаки кобеля весом 9,9-13,1 кг. Все собаки приобретены у Kitayama LABES Co., Ltd. (Oriental Yeast Co., Ltd.). Животных акклиматизируют к лабораторным условиям в ходе экспериментов.

Приготовление пробной пищи

Пробную пищу готовят в соответствии со способом Sako F et al. Eur. J. Pharmacol. 395, 165-172, 2000 с незначительными изменениями. А именно, калорийный полутвердый корм (OKUNOS-A; 14,2 г углеводов, 5,1 г белка, 2,7 г жира, 104 ккал на 100 мл; Horika-foods, Niigata, Япония) тщательно смешивают с 1 мг/мл ацетаминофена (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Япония).

Экспериментальные процедуры

Получение клонидин-индуцированной модели гастропареза

Опорожнение желудка оценивают методом с использованием ацетаминофена (Heading RC et al. Br. J. Pharmacol. 47, 415-421, 1973). Собаки голодают в течение ночи, а затем им дают пробную пищу (10 мл/кг), которая проглатывается в течение 3 минут. Образцы крови получают через 0, 15, 30, 45, 60, 75 и 90 мин после приема пробной пищи. Для создания модели гастропареза 0,01 мг/кг клонидина (альфа2-адренергического агониста, Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Osaka, Japan) вводят подкожно за 30 минут до приема пробной пищи. Соединение А, цизаприд, или носитель назначают перорально, непосредственно перед введением клонидина. Плазму отделяют от крови с помощью центрифугирования при 3000 g в течение 5 мин при 4^οC (himac CF15D, Hitachi Koki Co., Ltd., Tokyo, Япония). Концентрацию ацетаминофена в плазме измеряют с помощью ЖХ-масс-спектрометрии.

(2) Метод анализа для определения концентрации ацетаминофена в плазме собак

(2-1) Аналитические контрольно-измерительные приборы

Тройной квадрупольный масс-спектрометр API4000 (AB SCIEX, Foster City, CA, США)

ВЭЖХ система Agilent 1100 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, США)

Автоматический пробоотборник Shimadzu (Shimadzu Corporation, Kyoto, Япония)

(2-2) Экстракция ацетаминофена из плазмы собак

Аликвоты плазмы собак (50 мкл) и 50 мкл раствора внутреннего стандарта (IS)* смешивают и хорошо встряхивают, а затем их разводят до конечного объема 750 мкл с использованием 50 мМ ацетата аммония. В качестве IS используют [D₄]4-ацетамидофенол. После кондиционирования 96-луночного планшета для твердофазной экстракции (SPE) (OASIS HLB, 10 мг/лунку, 30 микром, Waters Corporation, Milford, MA, США) c использованием 700 мкл метанола и 700 мкл воды последовательно, 750 мкл образцов плазмы переносят в SPE-планшет для экстракции. Затем SPE-планшет промывают 700 мкл 5% метанола. Образцы элюируют дважды с SPE-планшета в чистый планшет с 96 глубокими лунками путем добавления 250 мкл метанола. Затем элюент подвергают выпариванию досуха при 40^οC в слабом потоке азота и восстанавливают в 100 мкл ацетонитрила/10 мМ ацетата аммония (1/9, в объемном отношении). Образцы вводят в ВЭЖХ колонку, а затем элюат с ВЭЖХ колонки непосредственно вводят в источник ионов TurboIonSpray, который работает при следующих условиях:

* 300 нг/мл [D₄]4-ацетамидофенола:10% раствор в метаноле.

(2-3) Аналитические условия

Условия ВЭЖХ

Колонка: Atlantis dC18 3 микром, внутренний диаметр 4,6 мм х 50 мм (Waters Corporation, Milford, MA, США)

Подвижная фаза: ацетонитрил/10 мМ ацетат аммония рН 3,5 (2/3)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Время сбора: изократическое элюирование:2,5 мин

Температура колонки: 40^οC

Температура автоматического пробоотборника: 15^οC

Раствор для промывки автоматического пробоотборника: Метанол

Объем впрыска: 10 мкл

(2-4) Условия масс-спектрометрии

Источник ионов: Electrospray (TurboIonSpray), положительные ионы

Тип сканирования: Мониторинг нескольких реакций (MRM)

Мониторинг массы:

Таблица 1

Соединение Q1(amu¹⁾) Q3(amu) DP²⁾(В) CE³⁾(В) CXP⁴⁾(В) Ацетаминофен 152,1 110,0 51 23 8 [D₄]4-ацетамидофенол 156,1 114,1 56 23 8

1) amu обозначает единицу атомной массы. 2) DP означает потенциал декластеризации. 3) CE означает энергию столкновения. 4) CXP означает ускоряющее напряжение.

Газ для соударений (CAD): 5

Газовая завеса (CUR): 10

Источник ионов газ 1 (Gas1): 20

Источник ионов газ 2 (Gas2): 70

Напряжение Ion Spray (IS): 5000 В

Температура (TEM): 600^οC

Результаты

Опорожнение желудка, представленное в виде повышенной концентрации ацетаминофена в плазме (APAP), быстро протекало после приема пробной пищи. Подкожное введение клонидина в дозе 0,01 мг/кг значительно уменьшало концентрацию APAP в плазме через 60 мин после приема пищи у собак. По этой причине эта доза клонидина использовалась в качестве модели гастропареза.

Пероральное введение соединения А (0,3 мкг/кг) значительно восстанавливало отсроченное опорожнение желудка, индуцированное клонидином (0,01 мг/кг), до нормальных уровней. Цизаприд (1,3 мг/кг) также реверсировал отсроченное опорожнение желудка.

Обсуждение

Соединение А ускоряло опорожнение желудка в случае клонидин-индуцированного гастропареза. Ускоряющий эффект соединения А (0,3 мкг/кг, перорально) эквивалентен таковому цизаприда (1 мг/кг, перорально). Соединение А является в приблизительно 3000 раз более эффективным, чем цизаприд в усилении опорожнения желудка в этой модели.

Пример 2

Измерение скоростей опорожнения желудка в исследуемой выборке

Здоровых мужчин в возрасте от 18 до 55 лет и с нормальной скоростью опорожнения желудка (GE) подвергают скринингу и включают в исследование.

Назначение лечения

Субъектам назначают однократные пероральные дозы соединения А в количестве 0,6 и 3 мкг. Субъекты проглатывают дозирующий раствор (20 мл) с соответствующими концентрациями соединения А. Дозирующий флакон промывают 20 мл воды, и этот промывочный раствор проглатывается субъектами. Затем субъекты проглатывают 200 мл воды комнатной температуры, в результате чего общее потребление жидкости в дозе 240 мл.

Оценки фармакодинамики

За опорожнением желудка (GE) следят с использованием проверки на ¹³C-выдох, используя систему BreathID (Exalenz Bioscience Inc., Modin, Израиль), которая позволяет постоянно анализировать дыхание субъекта на выдыхаемый СО₂ через носовую канюлю, используя молекулярно-корреляционную спектрометрию у постели больного. Система вычисляет соотношение ¹³CO₂:¹²CO₂ в выдыхаемом воздухе и представляет соотношения в виде разницы по сравнению с исходным уровнем. Измерения BreathID проводят через 1,5 часа после приема дозы. Скорость опорожнения из желудка твердых частиц оценивают на протяжении 4-часового периода после приема стандартизированной твердой пробной пищи, которая состоит из 2-х ломтиков хлеба, 1 яйца и 150 мл воды, включающей яичный желток, который был смешан с 100 мг ¹³C-октановой кислоты (общее потребление калорий - 200-300 ккал). Пробная пища потребляется в течение 10 минут, как раз перед измерениями BreathID. Субъектов подвергают исходным измерениям BreathID в течение приблизительно 3 минут до приема пробной пищи после измерения их веса тела. Автоматически вычисляются параметры GE: полупериод опорожнения желудка (GET_1/2), лаг-фаза (T_lag), коэффициент опорожнения желудка (GEC) и площадь опорожнения желудка под кривой эффекта (AUEC).

Результаты изменений GET_1/2 относительно исходного уровня приведены на фиг. 1.

Отчетливо отмечается абсолютное изменение GET_1/2 относительно исходного уровня после однократного перорального введения соединения А являющимся здоровыми мужчинами субъектам. Никакие тяжелые побочные эффекты (SAE) и нежелательные побочные эффекты, в том числе сердечнососудистые явления, такие как удлинение интервала QT/QTc, которые были основными причинами изъятия цизаприда из обращения, не наблюдаются даже в супратерапевтических дозах соединения А у являющихся здоровыми людьми субъектов.

Пример 3

Измерение скоростей опорожнения желудка у пациентов с гастропарезом

Проводятся клинические исследования на пациентах с гастропарезом. Эффект соединения А на время опорожнения желудка (GET) подтверждается с помощью SmartPill (зарегистрированная торговая марка, Given Imaging Ltd.). SmartPill представляет собой проглатываемую капсулу, которая измеряет давление, рН и температуру, когда она проходит через желудочно-кишечный (ЖК) тракт, для оценки ЖК сократительной способности. Контрольное испытание сократительной способности SmartPill может быть выполнено в клинике или кабинете врача для оценки нарушений сократительной способности вроде гастропареза (состояния, при котором содержимое желудка выпускается слишком медленно) и хронического запора. В клинических исследованиях отмечается улучшенное время опорожнения желудка и время прохождения через ободочную кишку.

Группа изобретений относится к медицине. Предложены: применение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее соли для получения лекарственного средства для лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, где указанный гастропарез вызван по меньшей мере одним состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабета, поствирусных синдромов, нервной анорексии, хирургии желудка или блуждающего нерва, амилоидоза, склеродермии, мигрени с тошнотой и рвотой, болезни Паркинсона, гипотиреоза, рассеянного склероза, а также состоянием, вызванным лекарственными средствами, включающими антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты, или указанный гастропарез является симптомом любого из вышеприведенных состояний и соответствующий способ лечения. Технический результат: эффективная стимуляция опорожнения желудка в условиях клиники и на модели клонидин-индуцированного гастропареза у собак. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 1 ил., 1 табл., 3 пр.

1. Применение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, где указанный гастропарез вызван по меньшей мере одним состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабета, поствирусных синдромов, нервной анорексии, хирургии желудка или блуждающего нерва, амилоидоза, склеродермии, мигрени с тошнотой и рвотой, болезни Паркинсона, гипотиреоза, рассеянного склероза, а также состоянием, вызванным лекарственными средствами, включающими антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты, или указанный гастропарез является симптомом любого из вышеприведенных состояний.

2. Способ лечения гастропареза у животного субъекта, в том числе субъекта, являющегося млекопитающим, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному субъекту эффективного количества 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, где указанный гастропарез вызван по меньшей мере одним состоянием, выбранным из группы, состоящей из диабета, поствирусных синдромов, нервной анорексии, хирургии желудка или блуждающего нерва, амилоидоза, склеродермии, мигрени с тошнотой и рвотой, болезни Паркинсона, гипотиреоза, рассеянного склероза, а также состоянием, вызванным лекарственными средствами, включающими антихолинергические средства, блокаторы кальциевых каналов, опиоиды, антидепрессанты, или указанный гастропарез является симптомом любого из вышеприведенных состояний.

3. Способ лечения гастропареза по п.2, в котором ослабляется по меньшей мере один симптом гастропареза.