СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА ТРАДИПИТАНТОМ Российский патент 2023 года по МПК A61K31/444 A61P1/00 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

В настоящей заявке испрашивается приоритет в связи с предварительной заявкой на патент США No. 62/57681, поданной 17 ноября 2017 г.

Предпосылки создания настоящего изобретения

Заявка в основном относится к применению антагонистов рецептора NK-1. Более подробно, заявка относится к применению антагониста NK-1, традипитанта, для лечения определенных, чувствительных к лечению традипитантом заболеваний и состояний, прежде всего нарушений и состояний перистальтики кишечника, при которых лечебный эффект осуществляется за счет улучшения перистальтики кишечника.

Тахикинины млекопитающих (нейрокинин (NK)) представляют собой семейство пептидных нейромедиаторов с общей С-концевой последовательностью. Эта группа включает вещество Р (SP), нейрокинин А (NKA) и нейрокинин-В (NKB). SP оказывает свое действие при связывании с NK-рецепторами: SP предпочтительно связывается с рецептором NK-1 и с более низкой аффинностью с рецепторами NK-2 и NK-3, которые предпочтительно связываются с NKA и NKB, соответственно. Рецептор SP представляет собой сопряженный с G-белком рецептор, который после связывания с SP активирует несколько систем вторичных мессенджеров, протеинкиназ и транскрипционных факторов, включающих кальций, инозит-трифосфат, стресс-контролируемые киназы р42/44 и р38 и протеинкиназу С.

SP является наиболее распространенным NK и принимает участие в регуляции множества физиологических процессов, например, в желудочно-кишечном тракте, в также бронхиальных и сосудистых системах. В центральной нервной системе (ЦНС), содержащие SP нейроны распределены в отдельных нейронных сетях. Они были обнаружены в среднем мозге и базальных ганглиях, гипоталамусе, лимбической системе и спинном мозге. SP одновременно локализован с другими нейромедиаторами и оказывает нейромодуляторные эффекты. Примеры одновременной локализации включают серотонин в ядерном шве, дофамин в среднем мозге и полосатом теле (стриатуме), гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК) и ацетилхолин (АХ) в коре головного мозга и кортикотропин-высвобождающий гормон в гипоталамусе. Примеры прямых нейромодуляторных эффектов SP включают регуляцию высвобождения АХ в коре головного мозга и модуляцию норадренергическую нейротрансмиссию в голубоватом пятне.

Рецептор NK-1 является потенциальной терапевтической мишенью для лечения функциональных расстройств желудочно-кишечного тракта (FGID), таких как диспепсия и синдром раздраженного кишечника (IBS). FGID диагностируется по наличию рецидивирующих симптомов абдоминальной боли или дискомфорта, и часто у субъектов с диагнозом IBS наблюдается диарея или запор. Современные способы лечения FGID включают стратегии управления стрессом, изменения в рационе питания и фармакотерапию, ограниченную симптоматическим лечением. Доказательства роли нейрокининов при абдоминальной боли наблюдались в ходе клинических испытаний двойным слепым методом, когда антагонист NK-1 (CJ-11,974) уменьшал дискомфорт, связанный с ректосигмоидальным растяжением у пациентов с IBS. Оба антагониста рецепторов NK-1 и NK-2 исследовали в отношении их потенциального использования в ослаблении симптомов пищевой аллергии и IBS. Антагонист рецептора NK-2, непадутант (MEN 11420) эффективно подавляет стимулирующее перистальтику действие нейрокинина А, не влияя на базальную перистальтику желудочно-кишечного тракта.

Перистальтика желудочно-кишечного тракта (или желудочного тракта) означает скоординированное сокращение мышц, при котором происходит переваривание и продвижение содержимого желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) через тракт. ЖКТ включает пищевод, желудок, тонкую кишку и ободочную кишку, каждый или каждая из которых характеризуется различными моделями подвижности для выполнения различных функций. Аномальная подвижность или чувствительность в любом из этих отделенных сфинктером сегментов желудочно-кишечного тракта могут вызывать характерные симптомы, которые могут включать вздутие живота, рецидивирующую непроходимость, абдоминальную боль, запор, тошноту и рвоту. Расстройства желудочного тракта могут включать, например, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ), дискинезию кишечника, псевдонепроходимость кишечника, бактериальное разрастание тонкой кишки, запор, запор привратника желудка (диссинергия тазовой диафрагмы), диарею, недержание кала, болезнь Хиршспрунга, гастропарез и ахалазию.

Гастропарез означает хроническое расстройство верхнего отдела ЖКТ, которое характеризуется объективными признаками задержки опорожнения желудка, симптомов, связанных с застоем желудка, и отсутствием механической непроходимости. Истинная заболеваемость гастропарезом неизвестна, но заболеваемость этим расстройством в США оценивается в пять миллионов. Двумя основными этиологиями гастропареза являются сахарный диабет и идиопатическое заболевание, которые вместе составляют более 60% всех случаев. Тошнота является наиболее распространенным симптомом гастропареза, и в по данным различных испытаний она отмечалась у более чем 90% пациентов. Рвота является вторым наиболее часто встречающимся симптомом, число которого колеблется от 66 до 88%. Другие часто встречающиеся симптомы гастропареза включают чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, абдоминальную боль и вздутие живота. Симптомы гастропареза могут также присутствовать у индивидуумов, у которых отсутствует задержка опорожнения желудка. У таких индивидуумов может быть установлен диагноз следующих состояний: например, симптомы гастропареза или функциональной диспепсии или функциональной тошноты. Несмотря на тяжесть симптомов и связанное с этим депрессивное состояние среди пациентов с диагнозом гастропареза, в настоящее время отсутствуют способы лечения симптомов гастропареза, одобренные для продолжительного применения.

Традипитант является высоко эффективным, селективным, проникающим в центральную систему и перорально активным антагонистом рецептора нейрокинина-1 (NK-1), указанным ниже соединением формулы I

Традипитант описан в патенте US 7320994 и содержит шесть основных структурных фрагментов: остаток 3,5-бис-трифторметилфенила, два пиридиновых кольца, кольцо триазола, кольцо хлорфенила и метанон. Известные химические названия традипитанта: 2-[1-[[3,5-бис(трифторметил)фенил]метил]-5-(4-пиридинил)-1Н-1,2,3-триазол-4-у1]-3-пиридинил](2-хлорфенил)метанон и {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанон, традипитант также известен как как LY6860017 и VLY-686. В патенте US 7320994 описаны способы применения соединений, таких как традипитант, для лечения состояния, ассоциированного с избытком тахикининов, прежде всего, если состоянием, ассоциированным с избытком тахикининов, является депрессия и тревожное состояние. В патенте также описана возможность использования соединений, таких как традипитант, для лечения других аналогичных заболеваний, то есть поскольку эти соединения подавляют физиологические эффекты, ассоциированные с избытком тахикининов, в патенте описана пригодность таких соединений при лечении ряда других расстройств, связанных с активацией рецептора тахикининов, включая психоз, и шизофрению и другие психотические расстройства, нейродегенеративные расстройства, такие как деменция, включая старческую деменцию альцгеймеровского типа, болезнь Альцгеймера, деменцию при СПИДе и синдром Дауна, демиенирализующие болезни, такие как рассеянный склероз и боковой амиотрофический склероз и другие невропатические расстройства, такие как периферическая невропатия, диабетическая невропатия и невропатия на фоне химиотерапии, а также постгерпетическая и другие невралгии, острые и хронические обструктивные заболевания дыхательных путей, такие как синдром острой дыхательной недостаточности у взрослых, бронхопневмония, бронхоспазм, хронический бронхит, кашель водителей и астма, воспалительные заболевания, такие как воспалительное заболевание кишечника, псориаз, фиброзит, остеоартрит и ревматоидный артрит, расстройства опорно-двигательного аппарата, такие как остеопороз, аллергии, такие как экзема и ринит, расстройства, связанные с гиперчувствительностью, такие как вызванные сумахом ядоносным дерматиты, офтальмологические заболевания, такие как конъюнктивит, весенний конъюнктивит и т.п., кожные заболевания, такие как контактный дерматит, атопический дерматит, крапивница, и другие экзематоидные дерматиты, зависимость, такая как алкоголизм, обусловленные стрессом соматические расстройства, симпатическая рефлекторная дистрофия, такая как синдром «плечо-кисть», дистимические расстройства, отрицательные иммунологические реакции, такие как отторжение трансплантатной ткани и расстройства, связанные со стимуляцией или подавлением иммунной системы, такие как системная красная волчанка, расстройства ЖКТ или заболевания, связанные с нейрональным контролем внутренних органов, такие как язвенный колит, болезнь Крона, и синдром раздраженной кишки, нарушения функции мочевого пузыря, такие как гиперрефлексия детрузора мочевого пузыря и недержание, атеросклероз, фиброзные и коллагеновые заболевания, такие как такие как склеродермия и эозинофильный фасциолез, ирритативные симптомы доброкачественной гипертрофии предстательной железы, нарушения, связанные с кровяным давлением, такие как гипертензия, или нарушения кровотока, вызванные расширением сосудов и вазоспастическими заболеваниями, такие как стенокардия, мигрень и болезнь Рейно, тошнота, включая тошноту и рвоту на фоне химиотерапии, и боль или ноцицепция, например, состояния, свойственные для любого из указанных состояний или связанные с указанными состояниями. И наконец, в патенте указано, что такие соединения проявляют эффективность в количествах, определенных в интервале от 0,001 мг/кг/сут до 100 мг/кг/сут.

Известно, что традипитант для лечения вводят с использованием ряда способов и в результате он становится биодоступным. В патенте US 7320994 описано введение традипиданта пероральным и парентеральным способами, например перорально, ингаляцией, подкожным, внутримышечным, внутривенным, чрескожным, интраназальным, ректальным, внутриглазным, местным, сублингвальным, сублингвальным и буккальным способами, причем предпочтительным для введения в основном является пероральный способ.

Кристаллические формы традипитанта IV и V описаны в патенте US 7381826, а способ синтеза кристаллического {2-[1-(3,5-бистрифторметилбензил)-5-пиридин-4-ил-1Н-[1,2,3]триазол-4-ил]пиридин-3-ил}-(2-хлорфенил)метанона, формы IV, описан в патентах US 8772496 и 970829.

Краткое описание вариантов осуществления настоящего изобретения

В первом объекте изобретения предлагается способ лечения, включающий: введение традипитанта пациенту, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, в количестве и с частотой введения, достаточными для достижения или подержания концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более, или приблизительно 225 нг/мл, в период курса лечения.

Ссылка на пациента, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, в данном контексте означает пациента с установленным диагнозом одного или более известных заболеваний или состояний, для которых описано, что традипитант является терапевтически пригодным и, более подробно, которые включают нарушения перистальтики ЖКТ, включая гастропарез, замедленное опорожнение желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости, или другие нарушения перистальтики ЖКТ, а также заболевания или состояния, при которых проявляются симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия и абдоминальная боль. В этом отношении, чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ включает нарушения, при которых улучшение перистальтики ЖКТ оказывает благоприятное лечебное действие. Тошнота и рвота на фоне проводимой химиотерапии (CINV) представляют собой другой пример чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ.

Термин «приблизительно» в отношении концентраций или количеств, использованный выше или в данном контексте, относится к незначительным отличиям от указанного количества. Таким образом, «приблизительно 100 нг/мл» означает 100±1 нг/мл.

Во втором объекте изобретения предлагается способ введения традипитанта пациенту, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, причем способ включает: пероральное введение пациенту в виде твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, ежедневно два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут, от 100 до 300 мг/сут или от 100 до 200 мг/сут традипитанта. Такое лечение пациента, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, можно использовать для лечения нарушения перистальтики ЖКТ, которое может включать гастропарез, задержку опорожнения желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости или другие нарушения перистальтики ЖКТ, тошноту и рвоту на фоне химиотерапии (CINV), послеоперационные тошноту и рвоту (PONV) и/или любые симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль. Лечение можно использовать при заболевании или состоянии, при которых улучшение перистальтики ЖКТ является терапевтически благоприятным для пациента, нуждающегося в лечении.

В четвертом объекте изобретения предлагается способ введения традипитанта пациенту, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, причем способ включает: пероральное введение пациенту традипитанта в количестве приблизительно 170 мг/сут. В некоторых вариантах количество 170 мг/сут вводят по 85 мг/сут два раза в сутки (2 р/сут) или более подробно по 86 мг каждые 12 ч. Такое лечение пациента, у которого установлен диагноз чувствительного к лечению традипитантом заболевания или состояния ЖКТ, можно использовать для лечения нарушения перистальтики ЖКТ, которое может включать гастропарез, задержку опорожнения желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости или другие нарушения перистальтики ЖКТ, тошноту и рвоту на фоне химиотерапии (CINV), послеоперационные тошноту и рвоту (PONV) и/или любые симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль. Лечение можно использовать при заболевании или состоянии, при которых улучшение перистальтики ЖКТ является терапевтически благоприятным для пациента, нуждающегося в лечении.

В пятом объекте изобретения предлагается традипитант для применения в любом из способов лечения, описанных в предыдущих объектах.

В шестом объекте изобретения предлагается фармацевтическая композиция, включающая традипитант для применения в любом из способов лечения, описанных в предыдущих объектах.

В седьмом объекте изобретения предлагается традипитант для получения фармацевтической композиции, предназначенной для применения в любом из способов лечения, описанных в предыдущих объектах.

В восьмом объекте изобретения предлагается способ лечения нарушения перистальтики желудка у индивидуума, при этом способ включает введение индивидууму традипитанта, в количестве, эффективном для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного симптома нарушения перистальтики желудка.

В девятом объекте изобретения предлагается способ, включающий введение традипитанта индивидууму, страдающему от по меньшей мере одного симптома гастропареза или связанного с гастропарезом, при этом традипитант вводят в количестве, достаточном для ослабления по меньшей мере одного симптома. У индивидуума может быть установлен или не установлен диагноз гастропареза.

Эти и другие объекты, преимущества и отличительные признаки изобретения представляются очевидными из следующего подробного описания, в котором, если его рассматривать вместе с прилагаемыми фигурами, раскрыты варианты осуществления изобретения.

Краткое описание фигур

Фиг. 1 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, интрацеребровентрикулярное введение) поведение отдергивания лап после перорального введения.

Фиг. 2 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, интрацеребровентрикулярное введение) поведение отдергивания лап после перорального введения: сравнение с другими антагонистами NK-1, MK-869 и СР-122721: зависимость ответной реакции от дозы.

Фиг. 3 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, интрацеребровентрикулярное введение) поведение, отдергивания лап после перорального введения: сравнение с другими антагонистами NK-1, MK-869 и СР-122721: период действия лекарственного средства.

Фиг. 4 иллюстрирует действие традипитанта на индуцированную агонистом GR73632 вокализацию у морских свинок в зависимости от концентрации в интервале от 0,05 до 10 мг/кг.

Фиг. 5 иллюстрирует продолжительность активности, то есть подавление индуцированной агонистом вокализации у морских свинок после введения традипитанта в дозе 0,1 мг/кг.

Фиг. 6 иллюстрирует дозозависимое действие традипитанта и действие различных антагонистов NK-1 по данным анализа вокализации у морских свинок.

На фиг. 7 показана гистограмма, иллюстрирующая ежедневную оценку тошноты в средних баллах у 64 пациентов в течение 4 недель периода скрининга («Скрининг») и в период расширенных испытаний с открытой этикеткой («РОЭ»), как описано в примере 2.2.

На фиг. 8 показана гистограмма, иллюстрирующая сутки в процентах, когда у субъектов в период испытаний, описанных в примере 2.2, зарегистрировано отсутствие признаков тошноты, то есть 0 баллов, в период скрининга («Скрининг») и в период расширенных испытаний с открытой этикеткой («РОЭ»).

Данные на фигурах иллюстрируют только типичные объекты изобретения и следовательно их не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.

Подробное описание настоящего изобретения

По меньшей мере один объект настоящего изобретения описан ниже со ссылкой на его применение в связи с использованием традипитанта для лечения чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ. Хотя некоторые варианты осуществления изобретения относятся в определенным нарушениям, например, к гастропарезу, следует понимать, что информация в равной степени относится к другим нарушениям перистальтики ЖКТ, которые могут включать задержку опорожнения желудка, застой желудка в отсутствии механической непроходимости или другие нарушения перистальтики ЖКТ, тошноту и рвоту на фоне химиотерапии (CINV), послеоперационные тошноту и рвоту (PONV) и/или любые симптомы, выбранные из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия (несварение), функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль. Если пациенты страдают от чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний, пациентов можно лечить при пероральном введении традипитанта в количестве и с частотой введения, которые требуются для достижения концентраций в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, например, приблизительно 125 нг/мл или более, приблизительно 150 нг/мл или более, приблизительно 175 нг/мл или более, приблизительно 200 нг/мл или более, или приблизительно 225 нг/мл. Такие уровни концентрации в плазме можно достигать, например, при пероральном введении пациенту твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов и традипитант, например, в количестве от 100 до 400 мг/сут, от 100 до 300 мг/сут или от 100 до 200 мг/сут или приблизительно 85-170 мг/сут, который можно вводить по схеме, например, от 50 до 200 мг 2 р/сут, от 50 до 150 мг 2 р/сут, от 50 до 100 мг 2 р/сут, или приблизительно 85 мг 2 р/сут, как описано в заявке РСТ WO 2016/141341 А1. Другие конкретные дозы также можно рассматривать как часть изобретения.

Использованные в данном контексте термины «пациент», «субъект» и «индивидуум» относятся к людям, а также к домашним животным (например, собакам и кошкам) и к другим одомашненным животным (например, лошади, крупный рогатый скот и овцы). Следует понимать, что наиболее предпочтительным пациентом является человек.

Изобретение также относится к лечению чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ либо с профилактической, либо с лечебной целью. Кроме того термины «лечение» или «терапия» предназначены для обозначения всех процессов, которые могут замедлить, прервать развитие, остановить развитие, контролировать или приостановить прогрессирование расстройств, описанных в данном контексте, и подразумевается, что эти термины включают профилактические меры против таких расстройств, но не обязательно указывают на полное устранение всех симптомов расстройств.

Использованный в данном контексте термин «эффективное количество» со ссылкой на лечение чувствительных к лечению традипитантом заболеваний или состояний ЖКТ, относится к введенной пациенту дозе традипитанта, которая эффективна при лечении указанного заболевания или состояния.

Что касается дозировки, «qd» означает введение один раз в сутки, а «2 р/сут» обычно означает введение один раз утром и один раз вечером, в основном с интервалом не менее приблизительно 8 ч или более чем приблизительно 16 ч, например, с интервалом 10-14 ч или с интервалом 12 ч (Q12H).

Специалисту в данной области техники представляется очевидным, что дополнительные предпочтительные варианты осуществления изобретения можно выбрать при комбинировании предпочтительных вариантов осуществления, указанных выше, или при ссылке на представленные в данном описании примеры.

Примеры

1. Доклинические испытания

Доклинические испытания указывают на то, что традипитант является селективным антагонистом рецептора нейрокинина-1 (NK-1). Данные функционального анализа in vitro указывают на то, что традипитант ингибирует связывание с рецептором NK-1 и оказывает отрицательное действие на агонист NK-1. Кроме того при исследовании панели 74 дополнительных рецепторов, ферментов и ионных каналов, включая рецепторы NK-2 и NK-3, значительная активность не наблюдалась. По данным 3 различных анализов традипитант также является высокоэффективным антагонистом NK-1, действующим на ЦНС in vivo.

1.1 Схема испытаний

Традипитант ингибирует связывание [¹²⁵I] вещества Р (SP) с рецептором NK-1, который экспрессируется клетками IM-9, константа ингибирования составляет K_i 0,062 нМ, и ингибирует SP-индуцированную мобилизацию внутриклеточного кальция в клетках U373, K_b составляет 0,095 нМ (таблица 1).

Эти свойства аналогичны свойствам, наблюдаемым для антагонистов NK-1 - MK-869 (апрепитант) и СР-122721. Кроме того, традипитант оценивали с использованием панели 74 других рецепторов, ферментов и ионных каналов. При исследуемой концентрации 1 мкМ традипитант не ингибировал связывание более, чем на 50%. Соединение не характеризовалось значительным ингибированием в отношении рецепторов NK-2 и NK-3. Следовательно, традипитант является высоко селективным антагонистом NK-1 in vitro.

Были синтезированы несколько основных метаболитов традипитанта и их аффинность к рецептору NK-1 исследовали с использованием анализа связывания (табл. 2). Эти метаболиты характеризуются высокой аффинностью к рецептору NK-1.

1.2 Модели эффективности действия

Для оценки занятости рецепторов NK-1 мозга и эффективности традипитанта использовали несколько моделей in vivo.

1.2.1 Действие традипитанта на индуцированное введенным в центральную систему агонистом NK-1 поведение отдергивания лап у песчанок

Введение

Различия в видовой селективности рецепторов NK-1 создают проблемы при характеризации антагонистов рецепторов NK-1 in vivo. Было установлено, что рецепторы NK-1 песчанок аналогичны этим рецепторам человека (Gitter и др. 1991, Beresford и др. 1991). Песчанки характеризуются характерным стереотипным поведением отдергивания лап в ответ на стресс, страх или отрицательный раздражитель (Routtenberg и Kramis 1967, Holman 1985, Ballard и др. 2001). Интрацеребровентрикулярное введение (icv) вещества Р или селективных агонистов рецептора NK-1, таких как GR73632, вызывает быстрое ритмичное отдергивание задних лап (Graham и др. 1993), которое продолжается приблизительно 5 мин и которое можно подавлять системным введением проникающих в мозг антагонистов рецептора NK-1 (Bristow и Young 1994, Rupnaik и Williams 1994). Эта ответная реакция является селективной в отношении агонистов NK-1, так как агонисты NK-2 и NK-3 не вызывают аналогичную ответную реакцию (Graham и др. 1993, Li и Iyengar, не опубликовано). Такую поведенческую ответную реакцию дополнительно характеризовали и модифицировали для идентификации и оптимизации потенциальных антагонистов рецептора NK-1, включая традипитант.

Методы

Самцам монгольских песчанок (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) массой от 26 до 40 г вручную вводили селективный агонист рецептора нейрокинина-1 GR73632 (3 пмоля) прямой интрацеребровентрикулярной инъекцией (icv) на глубину 4,5 мм ниже брегмы с использованием иглы с манжетой 27 калибра, присоединенной к шприцу Гамильтона на 50 мкл. Сразу после инъекции животных помещали каждого в отдельности в изолированные клетки с полами чувствительной к давлению платформы скоростемера (прибор измерения акустической реакции испуга, San Diego) для детекции и количественного измерения вибрации. Компьютерную программу на основе системы DOS (San Diego Instruments "SR") использовали для регистрации числа отдергиваний лап в течение следующих 6-10 мин, через 30 с после начала легких постукиваний по полу. Необработанные данные преобразовывали в программе Microsoft Excel macro, в которой определяли число событий выше предела (125) в каждом интервале времени 250 мс в течение 5,5 мин после начала наблюдения. В ходе наблюдения определяли общее число и среднюю интенсивность событий. Общее число отдергиваний оценивали методом однофакторного дисперсионного анализа ANOVA и апостериального критерия Даннета с использованием статистического программного обеспечения JMP.

Сначала получали кривую зависимости ответа от дозы (дозы 0,3, 1. 3 и 10 пмолей icv) с использованием агониста NK-1, GR73632. Максимальное поведение отдергивания лап достигалось при введении доз 3 и 10 пмолей. Затем дозу 3 пмолей выбирали в качестве пригодной дозы для анализа антагонизма.

Исследовали способность антагонистов NK-1 ослаблять индуцироваванное GR73632 отдергивание лап.Антагонисты NK-1 вводили перорально (п/о) через зонд для питания в дозах и через промежутки времени, конкретно определенные для каждого эксперимента. Во всех экспериментах все животные получали только одну дозу антагонистов NK-1.

Испытания при определении ED₅₀/кривых зависимости ответа от дозы

Для введения антагонистов NK-1 использовали несколько доз (по меньшей мере 3 дозы, одна доза на одно животное) и измеряли ответную реакцию к GR73632.

Продолжительность действия при испытаниях

Антагонисты рецептора NK-1, включая традипитант, MK-869 (апрепитант) и СР-122721, вводили в несколько моментов времени перед лечением (одно введение одному животному), включая 0,5, 1, 2, 4, 7, 16 и 24 ч перед инъекцией GR73632 (Peninsula Labs, СА), растворенного в солевом растворе. Традипитант растворяли в носителе 1% КМЦ/0,5% ЛСН (лаурилсульфат натрия/0,085% ПВП. СР-122721 и MK-869 (апрепитант) синтезировали на фирме Lilly Laboratories и растворяли в 10% этаноле/эмульфоре и в 1% КМЦ/0,5% ЛСН/0,085% ПВП, соответственно.

Результаты

Перорально введенный традипитант (0,01, 0,03, 0,1, 0,3 мг/кг, п/о эффективно ингибирует индуцированное агонистом NK-1 (GR73632, 3 пмоля, icv) поведение отдергивания лап у песчанок, по дозозависимому механизму (фиг. 1), величина ED₅₀ составляет 0,03 мг/кг. На фиг. 1 на оси ординат указано число событий отдергивания лап в течение 5 мин. В этом анализе эффективность традипитанта сравнивали с эффективностью других антагонистов NK-1, MK-869 и СР-122721 (фиг. 2). Было установлено, что традипитант является более эффективным, чем MK-869 (Merck, ED₅₀=0,42 мг/кг) и СР-122721 (Pfizer, ED₅₀=2,2 мг/кг). Традипитант (0,01, 0,03, 0.1, 0,3 мг/кг, п/о) ингибирует индуцированное агонистом NK-1 поведение отдергивания лап, величина ED₅₀ составляет 0,03+0,004 мг/кг. По сравнению с традипитантом, MK-869 ингибирует поведение отдергивания лап, ED₅₀ составляет 0,4+0,05 мг/кг, a CP 122721 ингибирует поведение отдергивания лап в дозе 2,2+0,5 мг/кг (среднее ± СО). Данные на фиг. 2 представлены в процентах по сравнению с контролем-носителем (ответ носителя на 3 пмоля GR73632).

Было установлено, что традипитант (0,1 мг/кг, п/о) в значительной степени ингибирует индуцированное агонистом поведение отдергивания лап вплоть до 7 ч после введения (фиг. 3), но в этой дозе эффект значительно снижается через 16 ч после введения. Однако, в более высокой дозе традипитант в значительной степени обращает поведение отдергивания лап (подавление поведения отдергивания более чем на 50%) вплоть до 16 ч после введения. Продолжительность действия традипитанта (фиг. 3) больше, чем продолжительность действия СР-122721 (3 мг/кг), который подавляет поведение отдергивания лап вплоть до 2 ч после введения, в то время как MK-869 (1,2 мг/кг, п/о) в значительной степени подавляет поведение отдергивания лап вплоть до 24 ч после введения. Среднее ± СО *р<,05 по сравнению с носителем. Данные представлены в процентах по сравнению с контролем-носителем (ответ носителя на 3 пмоля GR73632).

Обсуждение результатов

Действие традипитанта на индуцированное агонистом NK-1 поведение отдергивания лап у песчанок указывает на то, что традипитант является очень эффективным антагонистом рецептора NK-1 in vivo центрального действия у песчанок с относительно большой продолжительностью действия.

1.2.2 Испытание традипитанта с использованием теста на стимуляцию рвоты у собак породы бигль

Введение

Традипитант является эффективным и селективным антагонистом рецептора NK-1, при этом его эффективность была продемонстрирована на модели стресса у животных. Пяти самцам собак вводили единственную пероральную дозу 3 мг/кг MK-869 (положительный контроль), или традипитант в дозе 0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг по схеме латинского квадрата. Животным вводили внутривенно известное рвотное, апоморфин, отдельно или через 2 ч после введения традипитанта или MK-869. Каждому животному вводили различные дозы в определенный день дозировки, так чтобы была представлена каждая доза традипитанта, MK-869 и апоморфина в отдельности. Через пять (5) недель испытаний каждое животное лечили с использованием каждой схемы, но вводили только одну дозу в неделю. Цель этих испытаний заключалась в оценке подавления традипитантом индуцированной апоморфином рвоты.

Низкая доза традипитанта в 10 раз выше ED₅₀ на модели антагонизма рецептора NK-1 на модели отдергивания лап у песчанок (пример 1.2.1). Высокая доза в 100 раз выше этой эффективной дозы, а также дозы MK-869, которая проявляла эффективность в модели индуцированной апоморфином рвоты у собак (Gidda, 2003). Средняя доза традипитанта находится в интервале между низкой и высокой дозой, для которого логарифм отношения соседних средних значений приблизительно равен 0,5.

Для введения традипитанта был выбран пероральный способ, так как его обычно предлагают и используют в клинике. Внутривенный способ обычно использовали для экспериментального введения апоморфина. Собаки породы бигль рассматривали как эффективный вид для демонстрации антагонизма при индуцированной апоморфином рвоте (Gidda, 2003).

Методы

Единственную пероральную дозу 0, 0,3, 1,0 и 3,0 мг традипитанта/кг или 3,0 мг MK-869/кг вводили каждому самцу собаки один раз в неделю в виде желатиновых капсул. Всем животным вводили дозы в течение пяти (5) недель, при этом каждая собака получала дозы по одной из пяти различных схем лечения в каждый день лечения. Дозу 0,1 мг апоморфина/кг вводили внутривенно приблизительно через 2 ч после каждого введения традипитанта или MK-869. В тех случаях, когда апоморфин вводили в отдельности, без предварительного введения традипитанта или MK-869, апоморфин вводили приблизительно в одно и то же время, что и в комбинации с традипитантом или MK-869.

Все собаки не получали корм в течение ночи перед каждым днем введения и затем их кормили приблизительно через один (1) ч после перорального введения (приблизительно за 1 ч до введения апоморфина). Индивидуальные дозы подбирали каждую неделю в связи с изменениями массы тела.

Схемы введения препаратов представляли собой дизайн латинского квадрата 5×5, в ходе которого каждому субъекту вводили 1 дозу или комбинацию доз в неделю (день 6, вымывание), как показано в табл. 3 ниже.

Число эпизодов рвоты регистрировали в течение приблизительно одного часа после введения апоморфина, и оценивали концентрации в плазме при Tmax традипитанта (через 2 ч после введения дозы).

Результаты

Индивидуальные средние значения и стандартные отклонения концентрации традипитанта в плазме через 2 ч указаны в следующей таблице. У всех животных, которым вводили традипитант, регистрировали измеряемые уровни через 2 ч после введения дозы. Как правило, концентрации в плазме через 2 ч после введения дозы увеличивались с увеличением дозы субпропорционально. Как отмечалось в других исследованиях на собаках, воздействие традипитанта изменялось в зависимости от особи. Данные индивидуальных животных свидетельствовали об отсутствии какой-либо взаимосвязи между концентрациями в плазме и неделей введения.

Рвоту наблюдали после каждого лечения, причем наибольшая интенсивность рвоты наблюдалась в группе введения только апоморфина. У одной собаки (собака 3) наблюдался единственный эпизод рвоты при введении каждой дозы традипитанта и MK-869, у этой собаки зарегистрировано наибольшее число эпизодов рвоты после введения только апоморфина (12). Рвота не наблюдалась у остальных четырех (4) собаках при введении любой дозы традипитанта или MK-869. У этих собак наблюдали в среднем четыре (4) эпизода рвоты при введении только апоморфина. Противорвотное действие MK-869 подтверждает обоснованность этой модели.

Результаты этих испытаний свидетельствуют о том, что традипитант проявляет эффективность против индуцированной апоморфином рвоты в каждой исследованной дозе ((0,3, 1,0 и 3,0 мг/кг).

1.2.3 Традипитант подавляет индуцированную веществом Р вокализацию у морских свинок

Введение

При введении в мозг агонист рецептора NK-1, вещество Р (SP), вызывает вокализацию в ответ на стресс у морской свинки, которую можно подавлять антагонистами NK-1 (Kramer и др. 1998, Rupniak и др. 2000). Этот поведенческий анализ использовали для демонстрации эффективности и проникновения в ЦНС антагонистов NK-1 у морских свинок, то есть у вида, который обладает рецепторной аффинностью к антагонистам NK-1 аналогично человеку.

Методы

Самцам морских свинок Dunkin/Hartley (от 200 до 250 г) вводили перорально либо носитель, либо антагонист NK-1. Приблизительно через 45 мин (для оценки ответной реакции на дозу) животных анестезировали и вводили инъекцией 0.1 нмоля GR73632 (аналог SP) в 5 мкл носителя в желудочек головного мозга (интрацеребровентрикулярно) на пересечении брегмы и средней линии черепа. Животных помещали в темноту в клетку для испытаний, расположенную в помещении со звукоизоляцией, и регистрировали вокализации в течение 30 мин после восстановления от анестезии. Для каждого животного определяли время, затраченное на вокализацию. В ходе испытаний (фиг. 5) вводили перорально 0,1 мг/кг традипитанта или раствор носителя, а затем через 2, 4 или 7 ч вводили 0,1 нмоля GR73632 в желудочек головного мозга, как описано выше.

Вокализации регистрировали и оценивали количественно, как описано выше. В качестве растворов носителя использовали либо раствор КМЦ (фиг. 4, данные), либо 10% этанол/эмульфор, либо 10%-ный раствор пропиленгликоля (фиг. 5 и фиг. 6). Данные анализировали с использованием односторонних t-критериев.

Результаты

Данные, суммированные на фиг. 4, указывают на то, что пероральное введение традипитанта приводит к значительному подавлению индуцированной агонистом вокализации в дозах 10 мг/кг (р<0,001), 1,0 мг/кг (р<,001), 0,1 мг/кг (р<0,001) и 0,05 мг/кг (р<0,001). Активность традипитанта не снижается при более низких дозах, указывая на то, что для индукции функции доза-ответ требуются даже более низкие дозы. Числа, заключенные в скобки на фиг. 4, означают контрольный ответ.

Продолжительность испытаний активности указывает на то, что действие единственной дозы 0,1 мг/кг традипитанта является в значительной степени активным (фиг. 5) при подавлении индуцированной агонистом вокализации через 7 ч после перорального введения вещества-антагониста.

В ходе вторых испытаний доза-ответ (фиг. 6) сравнивали активности различных антагонистов NK-1 с использованием анализа вокализации у морских свинок. В качестве носителя использовали раствор этанол/эмульфор, группы носителя включали n=5-14 особей на одно соединение. Исследовали более низкие концентрации традипитанта и эти данные представлены вместе с данными, полученными с использованием соединений Merck (MK-869) и Pfizer (СР-122721). Все исследованные антагонисты NK-1 характеризуются значительным подавлением вокализации в дозе 1 мг/кг (р<0,001). Значительную подавляющую активность сохраняет только традипитант в дозе 0,1 мг/кг или менее, а также в еще более низких дозах 0,05 и 0,025 мг/кг (р<0,001). Было установлено, что минимальная эффективная доза традипитанта составляет 0,025 мг/кг, которая индуцирует значительно более высокое подавление вокализации (р<0,001) по сравнению с контрольными образцами.

Обсуждение результатов

Традипитант в значительной степени подавляет индуцированную агонистом NK-1 вокализацию у морских свинок, указывая на то, что это соединение является перорально доступным и проникающим в мозг антагонистом NK-1. Минимальная эффективная доза (МЭД), которая индуцирует этот эффект, составляет 0,025 мг/кг. Было установлено, что продолжительность активности введенного перорально соединения составляет более 7 ч. В этой экспериментальной модели традипитант является значительно более эффективным, чем MK-869 и СР-122721.

1.2.4 Занятость рецепторов NK-1

В качестве соединения-индикатора антагониста NK-1 использовали соединение ОЯ205171для оценки способности других антагонистов занимать рецепторы NK-1 мозга. В этих исследованиях тестируемые соединения вводили перорально, а затем вводили внутривенно соединение-индикатор. Занятость рецепторов NK-1 оценивали количественно по количеству соединения-индикатора, связанного с рецепторами NK-1 мозга после повышения доз исследуемых соединений. С использованием этой модели для традипитанта определяли ED₅₀, которая составляла 0,04 мг/кг перорально, что указывает на его значительно более высокую эффективность по сравнению с другими исследованными антагонистами. 2.

Клинические испытания

2.1. Перистальтика желудочно-кишечного тракта

Одноцентровые, рандомизированные испытания двойным слепым методом с контролем плацебо проводили для исследования действия традипитанта на время прохождения через тонкий кишечник. В испытания включали всего 15 здоровых субъектов, 12 мужчин и 3 женщины, возрастом от 19 до 63 года, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого лекарственного препарата. Всего 13 субъектов завершили испытания. Субъектов рандомизировали для приема 20 мг традипитанта, 200 мг традипитанта или плацебо в виде единственной пероральной дозы в течение каждого из трех периодов, при этом одновременно вводили капсулу с радиоактивной меткой максимум 1 мБк ¹¹¹In. Через 4 ч после введения дозы все субъекты получали вторую капсулу с радиоактивной меткой максимум 4 мБк ^99mTc. В ходе испытаний каждый субъект получал все три дозы. В течение всех схем дозировки проводили гамма-сцинтиграфические исследования in vivo через предварительно определенные интервалы времени и анализировали следующие сцинтиграфические параметры: начало и завершение доставки в ободочную кишку, начало и завершение опорожнения желудка, инициация и завершение прохождения через тонкий кишечник и начало и завершение дезинтеграции капсулы (анатомическое расположение и время).

В ходе испытаний наблюдался статистически значимый эффект традипитанта на время прохождения через тонкий кишечник. В ходе этих испытаний не наблюдалось никакого действия на опорожнение желудка. Тем не менее, статистическая мощность испытания является недостаточной в отношении этого параметра.

2.2 Гастропарез

В ходе фазы II испытаний традипитанта с участием пациентов, страдающих гастропарезом, участники проходили испытания в период скрининга в течение 4 недель перед лечением традипитантом, в течение которого они ежедневно заполняли симптоматический опросник для оценки тяжести тошноты по шкале от 0 до 5 баллов, при этом 0 означает отсутствие тошноты, 1 означает очень слабую тошноту, 2 означает слабую тошноту. 3 означает умеренную тошноту, 4 означает тяжелую тошноту и 5 означает очень тяжелую тошноту. Через 4 недели периода скрининга пациентов включали в испытания в период рандомизированных испытаний двойным слепым методом, когда они получали либо традипитант в дозе 85 мг два раза в сутки, либо плацебо. Через 4 недели испытаний лечебного препарата слепым методом пациенты имели возможность включения в испытания в течение дополнительных 8 недель, когда каждый субъект получает традипитант в дозе 85 мг два раза в сутки. 64 субъекта участвовали в периоде испытаний лечения традипитантом с открытой этикеткой в течение по меньшей мере одной недели. Сообщалось о среднем ежедневном бале оценки тошноты для субъектов в течение 4 недель периода скрининга и в течение вплоть до 8 недель расширенных испытаний с открытой этикеткой.

Результаты

В период скрининга, то есть перед рандомизацией, субъекты сообщали о среднем ежедневном бале оценки тошноты в течение 4 недель, равном приблизительно 3,20 (±СО 0,83) по шкале от 0 до 5 баллов, то есть выше «умеренной тошноты». В течение части периода испытаний с открытой этикеткой, когда те же 64 пациента получали 85 мг традипитанта два раза в сутки в течение от 1 до 8 недель, те же самые пациенты сообщали о среднем ежедневном бале оценки тошноты, равном приблизительно 1,63 (±СО 1,17) по шкале от 0 до 5 баллов. На фиг. 7 показан средний ежедневный бал оценки тошноты у 64 субъектов в период скрининга (3,19) и в период расширенных испытаний с открытой этикеткой (1,35), соответственно. Кроме того, в период скрининга перед рандомизацией, субъекты сообщали об отсутствии тошноты в течение в среднем 9,39% (±СО 14,98) суток, в то время как в период расширенных испытаний с открытой этикеткой субъекты сообщали об отсутствии тошноты течение в среднем 45,91% (±СО 33,64) суток. На фиг. 8 показан средний процент суток без тошноты в период скрининга (0%) в ходе расширенных испытаний с открытой этикеткой (49,11%).

Заключение

Описанные выше и указанные на фиг. 7 и фиг. 8 результаты свидетельствуют о том, что у субъектов, страдающих от гастропареза, при лечении 85 мг традипитанта два раза в сутки значительно улучшается как средний ежедневный бал оценки тошноты, так и процент суток без тошноты. По сравнению с периодом до лечения, введение субъектам 85 мг традипитанта два раза в сутки приводит к снижению ежедневного бала оценки тошноты (о котором сообщают субъекты) приблизительно на половину, и к увеличению среднего процента суток без тошноты в 2 раза или более.

Варианты осуществления настоящего изобретения

В дополнение к другим иллюстративным вариантам осуществления, данное изобретение может включать в себя один или несколько следующих иллюстративных вариантов осуществления:

1. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включающий: введение указанному пациенту традипитанта, в количестве и с частотой, достаточными для достижения или поддержания концентрации в плазме по меньшей мере приблизительно 100 нг/мл, приблизительно 125 нг/мл, приблизительно 150 нг/мл, приблизительно 175 нг/мл, приблизительно 200 нг/мл, или приблизительно 225 нг/мл, в период схемы лечения.

2. Способ по варианту 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

3. Способ по варианту 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с контролируемым высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

4. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и способ включает: пероральное введение пациенту твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут, от 100 до 300 мг/сут или от 100 до 200 мг/сут традипитанта.

5. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и способ включает: пероральное введение указанному пациенту традипитанта один раз в сутки твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов в количестве от 150 до 400 мг/сут, от 150 до 300 мг/сут или от 150 до 200 мг/сут традипитанта.

6. Способ лечения пациента, у которого диагностировано чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), и способ включает: пероральное введение указанному пациенту традипитанта в количестве приблизительно 170 мг/сут.

7. Способ по варианту 6, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг два раза в сутки.

8. Способ по варианту 6, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг каждые 12 ч.

9. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает гастропарез.

10. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает нарушение перистальтики ЖКТ.

11. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает задержку опорожнения желудка.

12. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает застой желудка в отсутствии механической непроходимости.

13. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает нарушение, при котором улучшение перистальтики ЖКТ является терапевтически благоприятным.

14. Способ по любому из вариантов 1-8, где пациент нуждается в лечении по меньшей мере одного симптома, выбранного из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия, функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль.

15. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает тошноту и рвоту на фоне химиотерапии.

16. Способ по любому из вариантов 1-8, где чувствительное к лечению традипитантом заболевание или состояние ЖКТ означает послеоперационные тошноту и рвоту.

17. Традипитант для применения любым из предшествующих способов лечения.

18. Фармацевтическая композиция, включающая традипитант для применения любым из предшествующих способов лечения.

19. Традипитант для применения при получении фармацевтической композиции, включающей традипитант для применения любым из предшествующих способов лечения.

20. Способ лечения нарушения перистальтики желудка у индивидуума, причем способ включает: введение индивидууму количества традипитанта, эффективного для уменьшения интенсивности по меньшей мере одного симптома нарушения перистальтики желудка, причем указанное количество составляет 170 мг/сут.

21. Способ, традипитант или фармацевтическая композиция по любому из предшествующих пунктов, где традипитант находится в кристаллической форме IV или форме V.

22. Способ лечения, включающий: введение традипитанта индивидууму, страдающему по меньшей мере от одного симптома гастропареза, где традипитант вводят в количестве, достаточном для ослабления по меньшей мере одного симптома гастропареза, и которое составляет 170 мг/сут.

23. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является задержка опорожнения желудка.

24. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является тошнота.

25. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является рвота.

26. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является чувство быстрого насыщения.

27. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является чувство переполнения в животе после приема пищи.

28. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является абдоминальная боль.

29. Способ по варианту 22, где симптомом гастропареза является вздутие живота.

30. Способ по варианту 22, где у индивидуума диагностирован гастропарез.

31. Способ по варианту 22, где у индивидуума не диагностирован гастропарез.

32. Способ по варианту 22, где у индивидуума диагностирована функциональная диспепсия.

33. Способ по варианту 22, где у индивидуума диагностирована функциональная тошнота

Хотя в данном контексте описаны различные варианты осуществления настоящего изобретения, из описания представляется очевидным, что специалисты в данной области техники могут осуществить различные комбинации элементов, изменений или улучшений, и они включены в объем изобретения. Кроме того, можно выполнить множество модификаций для адаптации конкретной ситуации или материала к идеям изобретения, не выходя за пределы его существенного объема. Следовательно, предполагается, что изобретение не ограничивается конкретным вариантом осуществления, раскрытым как наилучший вариант, предлагаемый для осуществления этого изобретения, но что изобретение будет включать в себя все варианты осуществления, включенные в объем прилагаемой формулы изобретения.

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к терапии и гастроэнтерологии, и предназначена для лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез. Для лечения гастропареза пациенту вводят традипитант в количестве и с частотой, достаточными для достижения или поддержания концентрации в плазме по меньшей мере 175 нг/мл в период схемы лечения. В другом воплощении, для лечения гастропареза пациенту перорально вводят твердую форму с немедленным высвобождением, включающую традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут традипитанта. Также представлен способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий пероральное введение указанному пациенту традипитанта один раз в сутки в виде твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в количестве от 150 до 400 мг/сут традипитанта. Кроме того, раскрывается способ лечения гастропареза, включающий пероральное введение указанному пациенту традипитанта в количестве 170 мг/сут. Использование группы изобретений позволяет повысить эффективность лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 табл., 8 ил., 1 пр.

1. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:

введение указанному пациенту традипитанта в количестве и с частотой, достаточными для достижения или поддержания концентрации в плазме по меньшей мере 175 нг/мл в период схемы лечения.

2. Способ по п. 1, где концентрация в плазме составляет по меньшей мере 200 нг/мл или больше в период схемы лечения.

3. Способ по п. 1, где концентрация в плазме составляет по меньшей мере 225 нг/мл или больше в период схемы лечения.

4. Способ по п. 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

5. Способ по п. 1, где традипитант вводят перорально в виде твердой формы с контролируемым высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

6. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:

пероральное введение пациенту твердой формы с немедленным высвобождением, включающей традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, два раза в сутки в количестве от 100 до 400 мг/сут традипитанта.

7. Способ по п. 6, где количество традипитанта составляет от 100 до 300 мг/сут.

8. Способ по п. 6, где количество традипитанта составляет от 100 до 200 мг/сут.

9. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:

пероральное введение указанному пациенту традипитанта один раз в сутки в виде твердой формы с немедленным высвобождением, где твердая форма с немедленным высвобождением включает традипитант и один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, в количестве от 150 до 400 мг/сут традипитанта.

10. Способ по п. 9, где количество традипитанта составляет от 150 до 300 мг/сут.

11. Способ по п. 9, где количество традипитанта составляет от 150 до 200 мг/сут.

12. Способ лечения пациента, у которого диагностирован гастропарез, включающий:

пероральное введение указанному пациенту традипитанта в количестве 170 мг/сут.

13. Способ по п. 12, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг два раза в сутки.

14. Способ по п. 12, где количество 170 мг/сут представляет собой 85 мг каждые 12 ч.

15. Способ по любому из пп. 1-14, где пациент нуждается в лечении по меньшей мере одного симптома гастропареза, выбранного из группы, состоящей из следующих симптомов: тошнота, рвота, чувство быстрого насыщения, чувство переполнения в животе после приема пищи, диспепсия, функциональная диспепсия, вздутие живота и абдоминальная боль.

16. Способ по любому из пп. 1-15, где традипитант находится в кристаллической форме IV или форме V.