АГОНИСТ РЕЦЕПТОРА 5-НТ4 В КАЧЕСТВЕ ПРОКИНЕТИЧЕСКОГО АГЕНТА Российский патент 2016 года по МПК A61K31/454 C07D413/12 C07D413/14 A61P1/00 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоте (далее называющейся "соединением A"), предназначенной для применения для терапевтического лечения организма человека. В частности, оно относится к соединению A, обладающему селективной агонистической активностью по отношению к рецептору 5-HT4, которое применимо для лечения желудочно-кишечных заболеваний или предупреждения или задержки начала или прогрессирования желудочно-кишечных заболеваний.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение нуждающемуся в нем животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.

Уровень техники

В целом установлено, что агонисты рецептора 5-HT4 применимы для лечения различных заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ), желудочно-кишечное заболевание, нарушение моторики желудка, неязвенная диспепсия, функциональная диспепсия (ФД), синдром раздраженной толстой кишки (СРК), констипация, диспепсия, эзофагит, гастроэзофагеальное заболевание, гастрит, тошнота, заболевание центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера (БА), нарушение познавательной способности, рвота, мигрень, неврологическое заболевание, боль, сердечно-сосудистые нарушения, такие как сердечная недостаточность и сердечная аритмия, и синдром апноэ (см. НПЛ 1; НПЛ 2; НПЛ 3; НПЛ 4; НПЛ 5; НПЛ 6; и НПЛ 7).

Ясно, что лекарственные средства, обладающие агонистической активностью по отношению к рецептору 5-HT4, действуют как прокинетический агент. Однако для агонистов 5-HT4, таких как цисаприд, мозаприд, прукалоприд и тегасерод, также была установлена тканеспецифическая активность в верхних или нижних отделах желудочно-кишечного тракта. А именно мозаприд и цисаприд селективно усиливают моторику в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), а не в нижних отделах ЖКТ, поэтому они появились на рынке в качестве прокинетических агентов.

С другой стороны, прукалоприд (НПЛ 8) и тегасерод (НПЛ 9) усиливают моторику в нижних отделах ЖКТ, поэтому они применяются в клинических условиях при констипации и/или СРК с преобладанием констипации (К-СРК). Кроме того, прукалоприд (НПЛ 8) предложен для селективного стимулирования прохождения содержимого через толстую кишку у здоровых людей без изменения опорожнения желудка или прохождения содержимого через тонкую кишку (НПЛ 10).

Кроме того, разработанные велусетраг (TD-5108) (НПЛ 11) и наронаприд (ATI-7505) (НПЛ 12) неприменимы при констипации.

У большой группы пациентов, страдающих функциональными нарушениями кишечника, часто одновременно наблюдаются симптомы, относящиеся и к верхним, и к нижним отделам ЖК тракта. В действительности, СРК часто наблюдается в сочетании с ГЭРБ. К сожалению, отсутствуют лекарственные средства, в одинаковой степени влияющие на моторику одновременно верхних и нижних отделов ЖКТ. Поэтому для многих пациентов, страдающих заболеваниями ЖКТ, весьма желательно такое идеальное лекарственное средство, оказывающее стимулирующее воздействие на моторику и верхних, и нижних отделов ЖКТ при введении только этого средства.

При исследованиях, направленных на решение указанных выше задач, авторы настоящего изобретения установили, что соединение A, обладающее агонистической активностью по отношению к 5-HT4, при использовании в одинаковых дозах оказывает стимулирующее воздействие на антральную (верхние отделы) и толстокишечную (нижние отделы) моторику. Поэтому настоящее изобретение относится к первому примеру соединения, которое явно в одинаковой степени оказывает стимулирующее воздействие на моторику и верхних, и нижних отделов ЖКТ. Кроме того, влияние на моторику ЖКТ соединения A намного значительнее (более чем в 100 раз), чем влияние других агонистов 5-HT4, как это показано в рабочих примерах, приведенных в настоящем описании. Эти характеристики показывают, что соединение A является ценной и реальной альтернативой другим прокинетическим агентам для пациентов, страдающих функциональной констипацией и К-СРК с симптомами, относящимися к верхним отделам ЖКТ, такими как диспепсия или изжога.

Литература

Непатентная литература (НПЛ)

НПЛ 1

Bockaert J. et al., TiPs 13;141-45, 1992

НПЛ 2

Ford A. P et al., Med. Res. Rev. 13: 633-62, 1993

НПЛ 3

Gullikson G. W. et al., Drug Dev. Res. 26; 405-17, 1992

НПЛ 4

Richard M. Eglen et al., TiPs 16; 391-98, 1995

НПЛ 5

Bockaert J. et al., CNS Drugs 1; 6-15, 1994

НПЛ 6

Romanelli M. N. et al., Arzheim Forsch./Drug Res., 43; 913-18, 1993

НПЛ 7

Kaumann A. J. et al., Naunyn-Schmiedebergs Arch Pharmacol., 344; 150-59, 1991

НПЛ 8

Bouras E.P. et al., Gastroenterology. 2001 Feb;120(2):354-60.

НПЛ 9

Degen L. et al.,Aliment Pharmacol Ther. 2001 Nov;15(11):1745-51.

НПЛ 10

Bauras E.P. et al., Gut, 1999, 44, 682-686

НПЛ 11

Manini M. L. et al., Neurogastroenterol Motil. 2010 Jan;22(1):42-9, e7-8. Epub 2009 Aug 18.

НПЛ 12

Camilleri M. et al., Neurogastroenterol Motil. 2007 Jan;19(1):30-8.

Сущность изобретения

Техническая задача

Объектом настоящего изобретения является соединение A, предназначенное для применения для терапевтического лечения организма человека. В частности, объектом настоящего изобретения является соединение A, обладающее селективной агонистической активностью по отношению к рецептору 5-HT4, которое применимо для лечения желудочно-кишечных заболеваний или предупреждения, или задержки начала или прогрессирования желудочно-кишечных заболеваний.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли, и способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение нуждающемуся в нем животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.

Решение задачи

Сущностью настоящего изобретения является:

[1] применение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее;

[2] применение по параграфу [1], в котором 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с одним или более дополнительных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний или их симптомов;

[3] фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;

[4] фармацевтическая композиция по параграфу [3], которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний или их симптомов;

[5] способ лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;

[6] способ по параграфу [5], который включает дополнительное введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний;

[7] способ лечения желудочно-кишечных заболеваний, который включает введение нуждающемуся в нем животному, включая млекопитающее, терапевтически эффективного количества 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли;

[8] способ по параграфу [7], который включает дополнительное введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний; и

[9] 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, предназначенная для применения для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее.

Полезные характеристики изобретения

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, которое оказывает значительное влияние на моторику ЖКТ и в верхних, и в нижних отделах ЖК тракта, применимо для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

А именно с помощью модели опорожнения желудка у собак и модели моторики желудочно-кишечного тракта у собак авторы настоящего изобретения установили, что соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает характеристиками, желательными для лечения желудочно-кишечных заболеваний. С помощью указанных выше моделей также было установлено, что соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, обладает намного более значительной (более чем в 100 раз) активностью, чем другие агонисты 5-TH4, такие как цисаприд, мозаприд и тегасерод.

Поэтому соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Краткое описание чертежей

На фиг. 1 приведена диаграмма, демонстрирующая зависимое от дозы усиление моторики в антральном отделе желудка после перорального введения соединения A находящимся в сознании собакам натощак.

На фиг. 2 приведена диаграмма, демонстрирующая зависимое от дозы усиление моторики в антральном отделе желудка после перорального введения цисаприда находящимся в сознании собакам натощак.

На фиг. 3 приведена диаграмма, демонстрирующая влияние мозаприда на моторику в антральном отделе желудка находящимся в сознании собакам натощак.

На фиг. 4 приведена диаграмма, демонстрирующая усиление моторики в антральном и в проксимальном толстокишечном отделе желудка после перорального введения соединения A (1 мкг/кг) находящимся в сознании собакам натощак (типичная зависимость).

На фиг. 5 приведена диаграмма, демонстрирующая влияние прукалоприда (0,1, 0,3 мг/кг) на моторику в антральном, дуоденальном и в проксимальном толстокишечном отделе желудка находящимся в сознании собакам натощак (типичные зависимости).

Описание вариантов осуществления

Соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, предназначенное для лечения желудочно-кишечных заболеваний, представляет собой 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту, которая раскрыта в WO2006/090224.

Соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, включает сольваты, гидраты, комплексы, полиморфные формы, пролекарства, изомеры и изотопно-меченые соединения.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, с помощью которой проводят введение указанному выше субъекту терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение нуждающемуся в нем указанному выше субъекту терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, который включает введение животному, включая млекопитающее, соединения A или его фармацевтически приемлемой соли. Кроме того, настоящее изобретение относится к применению соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее.

Термин "животное" при использовании в настоящем изобретении включает млекопитающее или не являющегося млекопитающим субъекта. Примеры подходящих млекопитающих могут включать, но не ограничиваются только ими, людей, грызунов, домашних животных, домашний скот и приматов. Подходящие грызуны могут включать, но не ограничиваются только ими, мышей, крыс, хомяков, песчанок и морских свинок. Подходящие домашние животные могут включать, но не ограничиваются только ими, кошек, собак, кроликов и хорьков. Подходящий домашний скот может включать, но не ограничивается только ими, лошадей, коз, овец, свиней, крупный рогатый скот, лам и альпак. Подходящие приматы могут включать, но не ограничиваются только ими, шимпанзе, лемуров, макак, мартышек, паукообразных обезьян, беличьих обезьян и зеленых мартышек. Примеры подходящих животных, не являющихся млекопитающими, могут включать, но не ограничиваются только ими, птиц, рептилий, амфибий и рыб. Неограничивающие примеры птиц включают кур, индеек, уток и гусей.

Термин "желудочно-кишечные заболевания" включает ГЭРБ, функциональную диспепсию, СРК, констипацию и другие типы желудочно-кишечных заболеваний, которые связаны со сниженной моторикой ЖКТ. Термин "желудочно-кишечные заболевания" также включает клинические симптомы, такие как изжога, диспепсия, тошнота и боль в животе.

Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает обращение, облегчение протекания, подавление или предупреждения начала, или прогрессирования нарушения или патологического состояния, к которому применим этот термин, или один или большее количество симптомов такого нарушения или патологического состояния. Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает проведение лечения, такое как "лечение", определенное выше.

В объем настоящего изобретения также входят изотопно-меченые соединения A, в которых один или большее количество атомов могут быть заменены атомом, обладающим таким же атомным номером, но атомной массой или массовым числом, отличающимся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживающихся в природе. Примеры изотопов, подходящих для включения в соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как ²H, ³H, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F и ³⁶Cl соответственно. Соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, его пролекарства, фармацевтически приемлемые сложные эфиры и фармацевтически приемлемые соли указанного соединения, указанных сложных эфиров или указанных пролекарств, которые содержат указанные выше изотопы и/или другие изотопы других атомов, входят в объем настоящего изобретения. Некоторые изотопно-меченые соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, например те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как ³H и ¹⁴C, применимы для исследования распределения лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий, т.е. ³H, и углерод-14, т.е. ¹⁴C, являются особенно предпочтительными вследствие легкости их использования и детектирования. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. ²H, может привести к терапевтическим преимуществам, обусловленным большей метаболической стабильностью, например увеличенным периодом полувыведения in vivo или возможностью использования меньших доз, и следовательно, при некоторых обстоятельствах может быть предпочтительным. Изотопно-меченые соединения A, предлагаемые в настоящем изобретении, и их пролекарства обычно можно получить по методикам, раскрытым в публикации патента (WO2006/090224), и путем замены изотопно-немеченого реагента на легко доступный изотопно-меченый реагент.

Настоящее изобретение включает соли полученного соединения A.

Соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, может образовывать фармацевтически приемлемые нетоксичные катионы.

Основаниями, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с основаниями соединения A, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения с основаниями. Соли присоединения с основаниями можно получить по обычным методикам.

Поскольку соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, является основным соединением, оно может образовывать самые различные соли с различными неорганическими и органическими кислотами.

Кислотами, которые используют для получения фармацевтически приемлемых солей присоединения с кислотами основных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, соединений A, являются такие, которые образуют нетоксичные соли присоединения с кислотами. Соли присоединения с кислотами можно получить по обычным методикам.

Обзор подходящих солей приведен в публикации Berge S. M. et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977.

В объем настоящего изобретения также входят биологические предшественники (также называющиеся "пролекарствами") соединения A. Биологический предшественник соединения A представляет собой его химическое производное, которое легко превращается обратно в исходное соединение A в биологических системах. В частности, биологический предшественник соединения A превращается обратно в исходное соединение A после введения и всасывания биологического предшественника животному, включая млекопитающее, например человека.

Дополнительная информация по применению пролекарств приведена в публикациях Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi and W Stella) и Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association).

Если соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, образует сольваты, такие как гидраты, такие сольваты входят в объем настоящего изобретения.

Для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний подходящая доза соединения A, предлагаемого в настоящем изобретении, для взрослого человека (массой 60 кг) составляет примерно от 0,0001 до 1000 мг/сутки, предпочтительно примерно от 0,001 до 100 мг/сутки и более предпочтительно примерно от 0,005 до 50 мг/сутки. Соединение можно вводить в режиме от 1 до 4 раз в сутки. Однако в некоторых случаях можно использовать дозы, выходящие за границы этих диапазонов.

Соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями по любому из указанных выше путей и такое введение можно проводить с помощью одной или нескольких доз. Новые терапевтические средства, предлагаемые в настоящем изобретении, более предпочтительно можно вводить в виде самых различных дозированных форм, т.е. их можно объединить с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, лепешек, карамелей, порошков, спреев, кремов, мазей, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, растворов для инъекций, эликсиров, сиропов и т.п. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и т.п. Кроме того, предназначенные для перорального введения фармацевтические композиции можно легко подсластить и/или ароматизировать. Обычно терапевтически эффективные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, содержатся в таких дозированных формах в концентрациях, находящихся в диапазоне от 5% до 70 мас.%, предпочтительно от 10% до 50 мас.%.

Для перорального введения таблетки, содержащие различные инертные наполнители, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дифосфат калия и глицин, можно использовать вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал и предпочтительно кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе с гранулирующими связующими, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и камедь акации. Кроме того, для таблетирования часто очень полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции аналогичного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах; предпочтительные для этой цели материалы также включают лактозу, или молочный сахар, а также обладающие большой молекулярной массой полиэтиленгликоли. Если для перорального введения необходимы водные суспензии и/или эликсиры, то активный ингредиент можно объединить с различными подсластителями или ароматизаторами, окрашивающими материалами или красителями и при необходимости также с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами вместе с такими разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин, и с различными аналогичными их комбинациями.

Для парентерального введения можно использовать растворы соединения A, предлагаемого в настоящем изобретении, в кунжутном или арахисовом масле или в водном растворе пропиленгликоля. Водные растворы при необходимости должны быть соответствующим образом забуферены (предпочтительно pH>8) и сначала жидкий разбавитель делают изотоническим. Эти водные растворы являются подходящими для внутривенной инъекции. Масляные растворы являются подходящими для внутрисуставной, внутримышечной и подкожной инъекции. Получение всех этих растворов в стерильных условиях легко провести по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области техники. Кроме того, соединение A, предлагаемое в настоящем изобретении, также можно вводить местно при лечении воспалительных патологических состояний кожи и может быть предпочтительным его проведение с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и т.п. в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.

Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения желудочно-кишечных заболеваний у животного, включая млекопитающее, с помощью которой проводят введение указанному выше субъекту терапевтически эффективного количества соединения A или его фармацевтически приемлемых солей.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения желудочно-кишечных заболеваний, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения A или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний, или предупреждения или задержки начала, или прогрессирования желудочно-кишечных заболеваний путем введения терапевтически эффективного количества соединения A, предлагаемого в настоящем изобретении, или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в нем пациенту или животному, включая млекопитающее, в котором желудочно-кишечные заболевания связаны со сниженной моторикой ЖКТ.

Другим объектом настоящего изобретения является применение соединения A или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения желудочно-кишечных заболеваний, или предупреждения или задержки начала, или прогрессирования желудочно-кишечных заболеваний.

Одним вариантом осуществления настоящего изобретения является комбинация соединения A и лекарственного средства, предназначенная для лечения желудочно-кишечных заболеваний. "Комбинация" в настоящем изобретении может представлять собой "фиксированную комбинацию" или "набор компонентов". "Фиксированная комбинация" определяется как комбинация, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство, предназначенное для лечения желудочно-кишечных заболеваний; и (ii) соединение A содержатся в одном объекте. "Набор компонентов" определяется как комбинация, в которой (i) по меньшей мере одно лекарственное средство, предназначенное для лечения желудочно-кишечного заболевания; и (ii) соединение A содержатся более чем в одном объекте. Компоненты "набора компонентов" можно вводить одновременно, последовательно или по отдельности. Отношение количества молей лекарственного средства, предназначенного для лечения желудочно-кишечных заболеваний, к количеству молей соединения A при использовании в настоящем изобретении находится в диапазоне от 1:100 до 100:1, таком как от 1:50 до 50:1, или от 1:20 до 20:1, или от 1:10 до 10:1. Эти два лекарственных средства можно вводить по отдельности в таком же соотношении. Примерами средств, подавляющих секрецию кислоты, являются другие агонисты 5-HT4, ингибиторы протонного насоса, антагонисты рецептора H2 и лекарственные средства, предназначенные для лечения СРК или констипации. Этими примерами являются средства, блокирующие H2, такие как циметидин, ранитидин; а также ингибиторы протонного насоса, такие как пиридинилметилсульфинилбензимидазолы, такие как омепразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол или родственные вещества, такие как леминопразол.

Примеры

Перечень соединений:

Соединение A.

Пример 1

Моторику ЖКТ исследовали путем обработки сигналов, поступающих от динамометрических датчиков, имплантированных собакам, подготовленным для изучения моторики. Вкратце, методика заключалась в следующем: собак анестезировали изофлураном и в асептических условиях вскрывали брюшную полость. Экстралюминальные динамометрические датчики (F-12IS, Star Medical, Tokyo) пришивали к серозно-мышечному слою полости желудка, телу желудка, двенадцатиперстной кишке и к проксимальной части толстой кишки. После операции на собак надевали защитные куртки и их помещали в отдельные клетки. Перед проведением эксперимента собак держали без пищи в течение ночи и помещали в экранированное помещение. Моторику исследовали с помощью телеметрической системы (GTS-800, Star Medical, Tokyo) и данные накапливали в персональном компьютере, снабженном программным обеспечением для сбора данных (Eight Star, Star Medical, Tokyo). После подтверждения мигрирующего комплекса пищеварительного тракта (МКТ) исследуемые лекарственные средства вводили перорально. Затем моторику желудка регистрировали в течение более 5 часов (ч). Для количественного определения моторики желудка рассчитывали индексы моторики, которые характеризовали площади сокращения. Сигналы динамометрического датчика накапливали в персональном компьютере и анализировали с помощью программного обеспечения для обработки (Analyze II; StarMedical). В состоянии натощак площади, окруженные кривой сокращения и базовой линией, определяли каждые 2 ч после введения. Для стандартизации рассчитанные площади делили на высоту пика МКТ до введения и их использовали в качестве индекса моторики (ИМ). Результаты приведены в виде средних значений ± стандартная погрешность среднего значения (СПС, N=4-5). Статистический анализ проводили с использованием критерия множественного сравнения Даннетта с помощью программного обеспечения GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc.).

Результаты

У собак соединение A увеличивает активность моторики в антральном отделе желудка зависимым от дозы образом (0,1-10 мкг/кг) (фиг. 1). В течение от 0 до 2 ч после перорального введения соединения A измеренное изменение значения ИМ становится статистически значимым при дозе, равной 1 мкг/кг, для которой установлено, что в этой модели она является минимальной эффективной дозой. Цисаприд при дозе, равной 1 мг/кг, статистически значимо усиливает моторику в антральном отделе желудка (фиг. 2), но мозаприд усиливает моторику в антральном отделе желудка при дозе, равной 3 мг/кг (фиг. 3). Эти данные по исследованию моторики ЖКТ совпадают с данными, опубликованными в литературе (Mikami T. et al., J. Phrmacol. Exp. Ther., 325, 190-199, 2008; Mine Y. et al., J. Phrmacol. Exp. Ther., 283, 100-1008, 1997.). Соединение A примерно в 1000 раз более активно, чем цисаприд при усилении моторики в антральном отделе желудка. В проксимальном толстокишечном отделе амплитуда и частота сокращений увеличивались при дозе соединения A, равной 1 мкг/кг (фиг. 4). Кроме того, соединение A облегчает проявление гигантских мигрирующих сокращений после лечения. С другой стороны, пероральное введение прукалоприда (0,1 мг/кг) стимулирует моторику в антральном отделе желудка, но при этой дозе не влияет на сокращения в проксимальном толстокишечном отделе. Только лечение с использованием большей дозы (0,3 мг/кг) прукалоприда усиливает активность моторики в проксимальном толстокишечном отделе, но вызывает чрезмерные гастродуоденальные сокращения (фиг. 5).

Заключение

У большой группы пациентов, страдающих функциональными нарушениями кишечника, часто одновременно наблюдаются симптомы, относящиеся и к верхним, и к нижним отделам ЖК тракта. Например, СРК часто наблюдается в сочетании с ГЭРБ. Соединение A, являющееся одним из наиболее активных и селективных агонистов 5-HT4, при одной и той же дозе оказывает стимулирующее воздействие на антральную и толстокишечную моторику; в желудке отсутствует тканеспецифическая активность. Эти характеристики показывают, что соединение A является ценной и реальной альтернативой другим прокинетическим агентам для пациентов, страдающих функциональной констипацией и К-СРК с симптомами, относящимися к верхним отделам ЖКТ, такими как диспепсия или изжога.

Прукалоприд недавно был утвержден Европейским медицинским агентством к применению для лечения хронической констипации. В настоящем исследовании на собаках прукалоприд приводил к чрезмерным гастродуоденальным сокращениям при дозе, которая приводит к усилению моторики в проксимальном толстокишечном отделе, что свидетельствует о тканеспецифической активности. Обычно чрезмерные сокращения пилорического кольца и двенадцатиперстной кишки не приводят к опорожнению желудка.

Применение в промышленности

В настоящем изобретении соединение A или его фармацевтически приемлемая соль применимы для лечения желудочно-кишечных заболеваний.

Все публикации, включая, но не ограничиваясь только ими, выданные патенты, заявки на патенты и статьи в журналах, цитированные в настоящей заявке, во всей своей полноте включены в настоящее изобретение в качестве ссылки. Хотя настоящее изобретение описано выше с помощью раскрытых вариантов осуществления, специалисты в данной области техники должны без труда понять, что подробно описанные конкретные эксперименты только иллюстрируют настоящее изобретение. Следует понимать, что без отклонения от сущности настоящего изобретения в него можно внести различные изменения. В соответствии с этим настоящее изобретение ограничивается только приведенной ниже формулой изобретения.

Заявленная группа изобретений относится к области ветеринарии и предназначена для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями. Заявлено применение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями. Заявлена фармацевтическая композиция, предназначенная для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями, которая содержит терапевтически эффективное количество 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Заявлен способ стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями, который включает введение животному, включая млекопитающее, 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. Использование заявленной группы изобретений высокоэффективно для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями. 3 н. и 9 з.п. ф-лы. 5 ил., 1 пр.

1. Применение 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями.

2. Применение по п. 1, в котором 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с одним или более дополнительными соединениями, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний или их симптомов.

3. Применение по п. 1, где желудочно-кишечные заболевания представляют собой (1) функциональную констипацию с диспепсией или изжогой или (2) синдром раздраженной кишки с преобладанием констипации (К-СРК) с диспепсией или изжогой.

4. Фармацевтическая композиция, предназначенная для стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями, которая содержит терапевтически эффективное количество 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

5. Фармацевтическая композиция по п. 4, которая дополнительно содержит терапевтически эффективное количество одного или более дополнительных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний или их симптомов.

6. Фармацевтическая композиция по п. 4, где желудочно-кишечные заболевания представляют собой (1) функциональную констипацию с диспепсией или изжогой или (2) синдром раздраженной кишки с преобладанием констипации (К-СРК) с диспепсией или изжогой.

7. Способ стимуляции антральной (верхние отделы) и толстокишечной (нижние отделы) моторики животного, включая млекопитающее, страдающего желудочно-кишечными заболеваниями, который включает введение животному, включая млекопитающее, 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.

8. Способ по п. 7, который включает дополнительное введение терапевтически эффективного количества одного или более дополнительных соединений, для которых известно, что они применимы для лечения или предупреждения желудочно-кишечных заболеваний.

9. Способ по п. 7, где желудочно-кишечные заболевания представляют собой (1) функциональную констипацию с диспепсией или изжогой или (2) синдром раздраженной кишки с преобладанием констипации (К-СРК) с диспепсией или изжогой.

10. Применение по п. 1, где 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе от 0,0001 мг до 1000 мг в сутки на 60 кг массы.

11. Фармацевтическая композиция по п. 4, где 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2H-пиран-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе от 0,0001 мг до 1000 мг в сутки на 60 кг массы.

12. Способ по п. 7, где 4-{[4-({[4-(2,2,2-трифторэтокси)-1,2-бензизоксазол-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метил}тетрагидро-2Н-пиран-4-карбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль вводят перорально в дозе от 0,0001 мг до 1000 мг в сутки на 60 кг массы.