КОМБИНИРОВАННОЕ СРЕДСТВО НА ОСНОВЕ НПВС, МИОРЕЛАКСАНТА И ВИТАМИНА Российский патент 2020 года по МПК A61K31/196 A61K31/4439 A61K31/121 A61K31/714 A61P13/00 A61P19/00 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к комбинированному средству на основе ацеклофенака, толперизона и витамина В₁₂ для пероорального и внутримышечного применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС (в т.ч. поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатия, энцефаломиелит), опорно-двигательного аппарата (в т.ч. спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов); при восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ацеклофенак (CAS 89796-99-6) представляет собой нестероидное противовоспалительное лекарственное средство из группы производных фенилуксусной кислоты, оказывает противовоспалительное, анальгезирующее и жаропонижающее действие, связанное с неизбирательным подавлением СОХ-1 и СОХ-2, регулирующих синтез простагландинов. После приема внутрь обладает высокой степенью абсорбции. C_max достигается в течение 1,25-3 ч. Проникает в синовиальную жидкость, где его концентрация достигает 57% от уровня концентрации в плазме и время достижения C_max на 2-4 ч позже, чем в плазме. Связывание с белками плазмы (альбуминами) около 99%. Ацеклофенак циркулирует, главным образом, в неизмененном виде, основным его метаболитом является 4'-гидроксиацеклофенак. Т_1/2 составляет 4 ч. Выводится почками, преимущественно в виде гидроксипроизводных (около 2/3 введеной дозы).

Толперизон (CAS 728-88-1) представляет собой миорелаксант центрального действия. Снижает патологически повышенный тонус скелетных мышц, объясняемый способностью толперизона подавлять спиномозговые полисинаптические рефлексы и угнетающим влиянием на каудальную часть ретикулярной формации. Обладает центральными н-холиноблокирующими свойствами. Не оказывает существенного влияния на периферические отделы нервной системы. Обладает слабым спазмолитическим и сосудорасширяющим действием.

Витамин В₁₂ - общее название группу кобальтсодержащих биологически активных веществ, называемых кобаламинами: цианокобаламин (CAS 68-19-9), гидроксокобаламин (CAS 13422-51-0) и две коферментные формы метилкобаламин (CAS 13422-55-4) и кобамамид (синонимы: аденозилкобаламин, дибенкозид; СAS 13870-90-1). Иногда в более узком смысле витамином В₁₂ называют цианокобаламин, так как именно в этой форме в организм человека поступает основное количество витамина В₁₂, не упуская из вида то, что он не синоним с В₁₂. Обладает высокой биологической активностью. Необходим для нормального кроветворения, способствует созреванию эритроцитов. Участвует в процессах трансметилирования, переносе водорода, образовании метионина, нуклеиновых кислот, холина, креатина. Способствует накоплению в эритроцитах соединений, содержащих сульфгидрильные группы. Оказывает благоприятное влияние на функцию печени и нервной системы. Участвует в синтезе миелиновой оболочки, стимулирует гемопоэз, уменьшает болевые ощущения, связанные с поражением периферической нервной системы, стимулирует нуклеиновый обмен через активацию фолиевой кислоты. Активирует свертывающую систему крови, в высоких дозах вызывает повышение активности тромбопластина и протромбина. После приема внутрь цианокобаламин всасывается из ЖКТ. Метаболизируется в тканях, превращаясь в коферментную форму - аденозилкобаламин, который является активной формой цианокобаламина. Выводится с желчью и с мочой.

В международной заявке WO 1995031194 А1 (опубл. 23.11.1995) раскрывается способ лечения хронического воспалительного заболевания, возникающего в результате гипоксической/реперфузионной травмы, включающий системное введение композиции, содержащей (1) терапевтически эффективное количество активного водорастворимого соединения, имеющего молекулярную массу от примерно 100 до примерно 1400 дальтон, или его фармацевтически приемлемой соли, амида, сложноэфирного производного, (2) необязательно эффективное количество по меньшей мере одного соагента, выбранного из группы, состоящей из (а) антиоксиданта, соединения для удаления свободных радикалов, химического вещества, обладающего непрямыми антиоксидантными свойствами, витамина, химического сопрягающего вещества, и/или (б) неабсорбируемого полиаминового вещества, (3) по меньшей мере одно лекарственное средство в количестве, эффективном для лечения хронического воспалительного заболевания. Такими веществами/дополнительными веществами могут являться ацеклофенак и витамин В₁₂.

В евразийском патенте ЕА 018536 В1 (опубл. 30.08.2013) раскрывается безводный фармацевтический препарат для местного применения, содержащий толперизон или его фармацевтически приемлемые соли или толперизон и нестероидное противовоспалительное лекарственное средство или их фармацевтически приемлемые соли, гелеобразующую макромолекулу и растворитель. Нестероидный противовоспалительный препарат кислоты может представлять собой ацеклофенак. Задача разработки изобретения состояла в том, чтобы исследовать противовоспалительные и антигипералгезические эффекты фармацевтических композиций, содержащих толперизон или толперизон, объединенный с нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами. Кроме того, задача авторов изобретения состояла в разработке фармацевтического препарата для наружного применения, в котором гелеобразование не требует добавления воды и не зависит от температуры и условий рН, обеспечивая перспективный подход к препарату очень чувствительного толперизона. Эксперименты авторов изобретения были сосредоточены на разработке безводных гелевых препаратов, которые в отличие от традиционных гелевых систем содержат высокое количество органического растворителя в качестве гидрофильной среды, и способ их изготовления не зависит от температуры или условий рН. Использовали фармацевтически и косметически приемлемые органические растворители, такие как диметилсульфоксид, пропиленгликоль, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, пропиленкарбонат, полиэтиленгликоли с молекулярной массой, варьирующейся от 200 до 900 Да, или их смесь. Для разработки безводной гелевой структуры использовали полусинтетические и синтетические макромолекулы, например, производные целлюлозы и производные поли(акриловой кислоты). В процессе экспериментов авторы неожиданно обнаружили, что используемые растворители и их смесь также функционировали в качестве пластификаторов, поэтому образование гелевой структуры происходило без дополнительного пластификатора или необходимости изменения температуры или условий рН системы. Авторы обнаружили, что в гелевых композициях толперизон продемонстрировал подходящую стабильность даже в условиях ускоренного тестирования.

В заявке РФ RU 2015121239 A (опубл. 27.12.2016) раскрывается стабильная фармацевтическая композиция для лечения болевых синдромов, содержащая нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных уксусной кислоты, анальгетик и антипиретик из группы анилидов и миорелаксант. Нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных уксусной кислоты может представлять собой ацеклофенак. Миорелаксант может представлять собой ацеклофенак.

В уровне техники отсутствуют сведения о комбинированном средстве на основе ацеклофенака, толперизона и витамина В₁₂ для пероорального и внутримышечного применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС (в т.ч. поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатия, энцефаломиелит), опорно-двигательного аппарата (в т.ч. спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов); восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций.

Комбинированное средство по изобретению благодаря компонентам, входящим в его состав, обладает следующими действиями:

- противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим;

- спазмолитическим и сосудорасширяющим;

- анальгезирующим, репарационным эффектом за счет участия в синтезе миелиновой оболочки, стимуляции нуклеинового обмена через активацию фолиевой кислоты (эффект витамина В12).

- синергетическим действием входящих в средство активных веществ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому средству для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС, включая поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатию, энцефаломиелит; опорно-двигательного аппарата, включая спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов; при восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций, содержащее ацеклофенак, толперизон и витамин В₁₂.

В одном воплощении средство по изобретению может содержать:

Ацеклофенак от около 30 до около 200 мг;

Толперизон от около 25 до около 300 мг;

Витамин В₁₂ от около 0,1 до около 1 мг.

В одном воплощении средство по изобретению может представлять собой раствор для внутримышечного введения.

В одном воплощении средство по изобретению может дополнительно содержать вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества могут представлять собой лидокаина гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир и/или воду для инъекций.

В одном частном воплощении средство по изобретению может содержать: ацеклофенак - 100 мг, толперизон - 100 мг, витамин В₁₂ - 1 мг.

В одном воплощении средство по изобретению может представлять собой таблетку. Таблетка может быть покрыта оболочкой.

В одном воплощении средство по изобретению может дополнительно содержать вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества могут представлять собой лимонной кислоты моногидрат, кремния диоксид коллоидный, стеариновую кислоту, тальк, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал кукурузный и/или лактозы моногидрат.

В одном частном воплощении средство по изобретению может содержать: ацеклофенак - 100 мг, толперизон - 50 мг, витамин В₁₂ - 240 мкг.

В одном частном воплощении средство по изобретению может содержать: ацеклофенак - 100 мг, толперизон - 150 мг, витамин В₁₂ - 240 мкг.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к новому применению средства, содержащего ацеклофенак, толперизон и витамин В₁₂, при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС, включая поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатию, энцефаломиелит; опорно-двигательного аппарата, включая спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов; при восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к новому применению витамина В₁₂ для изготовления средства, содержащего ацеклофенак, толперизон и витамин В₁₂, для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС, включая поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатию, энцефаломиелит; опорно-двигательного аппарата, включая спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов; восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В данной области техники существует потребность в предоставлении альтернатив имеющимся на рынке средствам для перорального и внутримышечного введения. Расширение арсенала таких средств за счет заявленного средства позволит преодолеть существующие трудности, известные специалистам в данной области техники, и выйти на новый уровень лечения.

Остеоартроз (остеоартрит) представляет собой дегенеративно-дистрофическое заболевание суставов, причиной которого является поражение хрящевой ткани суставных поверхностей. Термин «остеоартроз» объединяет группу заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими исходами, при которых в патологический процесс вовлекается не только суставной хрящ, но и весь сустав, включая субхондральную кость, связки, капсулу, синовиальную оболочку и периартикулярные мышцы. Основными клиническими симптомами остеоартроза являются боль и деформация суставов, приводящие к функциональной недостаточности. В основе дегенеративных дистрофических изменений при артрозе лежит первичное повреждение хряща с последующей воспалительной реакцией, поэтому часто артроз называют артрозо-артритом. Артроз всегда связан с деформацией костной ткани, в связи с чем его также называют остеоартритом или деформирующим артрозом.

Остеоартроз - самая распространенная форма поражения суставов и одна из главных причин нетрудоспособности, вызывающая ухудшение качества жизни и значительные финансовые затраты, особенно у пожилых людей. Чаще всего при остеоартрозе поражаются суставы кисти, первый плюснефаланговый сустав стопы, суставы шейного и поясничного отделов позвоночника, коленных и тазобедренных суставов. Однако по тяжести нарушения функции опорно-двигательного аппарата первое место занимают тазобедренный, коленный и голеностопный суставы, а также плечевой сустав.

Остеоартроз является следствием механических и биологических причин, которые нарушают процессы образования клеток суставного хряща и субхондральной кости. Он может быть инициирован многими причинами, включая наследственные, эволюционные, метаболические и травматические. Остеоартроз поражает все ткани суставов. Заболевание проявляется морфологическими, биохимическими, молекулярными и биомеханическими изменениями в клетках и матриксе, которые приводят к размягчению, разволокнению, изъязвлению и уменьшению толщины суставного хряща, а также к остеосклерозу с резким утолщением и уплотнением кортикального слоя субхондральной кости, формированию остеофитов и развитию субхондральных кист. Клинически остеоартроз проявляется артралгиями, болезненностью и ограничением движений, рецидивирующим синовитом, местным воспалением в различных тканях сустава.

Остеоартроз бывает первичным и вторичным. Если причина развития заболевания не установлена, то такой артроз принято называть первичным, или идиопатическим. Вторичный остеоартроз имеет явную причину: он развивается после травмы, при нарушениях метаболизма, эндокринных заболеваниях, как исход дегенеративно-некротического процесса (асептический некроз головки бедренной кости, рассекающий остеохондрит (болезнь Кенига), болезнь Пертеса), как исход воспалительного процесса (гнойное воспаление сустава, ревматоидный артрит, артрит при системной красной волчанке, при туберкулезе).

Факторами риска первичного остеоартроза являются: наследственная предрасположенность, избыточная масса тела, пожилой возраст, специфические профессии. Кроме этого, заболеваемость остеоартрозом зависит от пола и расовой/этнической принадлежности. К генетическим факторам относятся: наследственные нарушения и мутации коллагена II типа, другие наследственные заболевания костей и суставов, врожденные нарушения развития сустава (дисплазии). Накладывают отпечаток на развитие и прогрессирование остеоартроза негенетические (ненаследуемые) множественные факторы, такие как: возраст, остеопороз; избыточная масса тела; нарушение эндокринного баланса организма, в том числе снижение секреции эстрогенов (постменопаузальный период); метаболические нарушения в организме; дефицит в организме микроэлементов; нарушение развития (дисплазия) и приобретенные заболевания костей и суставов; нейродистрофические проявления патологического процесса в пояснично-крестцовом (синдром пояснично-подвздошной мышцы), или в шейном отделе позвоночника (плече-лопаточный периартрит); воспалительный процесс в суставе.

Следующие факторы риска остеоартроза - это факторы окружающей среды: переохлаждение; нарушение экологического равновесия; действие химических токсинов; травма сустава, повторяющиеся микротравмы; операции на суставах (например, менискэктомия); род занятий и физическая активность на работе.

Вне зависимости от причины, различают 3 стадии артроза. При первой или начальной стадии артроза нет выраженных морфологических нарушений тканей сустава. Изменения относятся только к функции синовиальной оболочки, к биохимическому составу синовиальной жидкости, которая за счет диффузии питает хрящ и мениски сустава. Сустав теряет способность противостоять привычной для него нагрузке, и перегрузка сустава сопровождается воспалением и болевым синдромом.

Во второй стадии заболевания мы видим начинающееся разрушение суставного хряща и менисков. Кость реагирует на нагрузку суставной площадки краевыми разрастаниями - остеофитами.

Вторая стадия неизбежно переходит в третью - стадия тяжелого артроза. Ее признаки - выраженная костная деформация опорной площадки сустава, которая изменяет ось конечности. Несостоятельность, укорочение связок сустава приводит к патологической подвижности сустава или в сочетании с жесткостью суставной сумки - к резкому ограничению естественных движений - контрактур. Хроническое воспаление и хронический болевой синдром обычно сопровождают 2 и 3 стадию.

В начальной стадии заболевания мышцы, которые осуществляют движения в суставе, ослаблены, но, в общем, не изменены. Во второй стадии наблюдается нарушение функции мышц за счет нарушения рефлекторной нейро-трофической регуляции. В третьей стадии заболевания нагружение сустава и двигательная активность резко нарушается, в связи с контрактурами и нарушением оси конечности изменяется амплитуда сокращения мышцы, изменяются нормальные точки прикрепления мышечно-сухожильного комплекса. Это сопровождается укорочением или растяжением мышцы, снижением способности к полноценному сокращению. Трофические нарушения при заболевании сустава касаются не только мышц, но и всех тканей конечности.

В основе патогенеза этого заболевания лежит нарушение функции и структуры хряща сустава. Суставной хрящ - высокоспециализированная ткань, состоящая из матрикса и погруженных в него хондроцитов. Матрикс содержит две главные макромолекулы, гликозамины (протеогликаны) и коллаген. Высокая концентрация протеогликанов в хряще держит коллагеновую сеть под напряжением, способствуя таким образом равномерному распределению нагрузки, которая воздействует на хрящ, и обеспечивая восстановление формы после прекращения действия нагрузки. При потере даже небольшого количества гликозаминов сопротивление матрикса хряща к воздействию физической нагрузки уменьшается, и поверхность хряща становится чувствительной к повреждению. На самых ранних стадиях артроза хрящ становится толще, чем в норме, но при прогрессировании - истончается. Хрящ становится мягким и рыхлым, на нем появляются глубокие язвы, обычно только в наиболее нагружаемой части сустава.

В норме, при периодических нагрузках, например при ходьбе, хрящевая пластинка деформируется и возвращает прежнюю форму, выполняя функцию своеобразного насоса, который обеспечивает выталкивание продуктов распада и «всасывание» питательных веществ и строительного материала. Сжатие и восстановление формы при нагружении - это основное условие регенерации поврежденной хрящевой ткани. Однако чрезмерное или длительное нагружение сустава неблагоприятно влияет на функцию суставного хряща и утяжеляет течение артроза.

Питание хряща и менисков сустава осуществляется только за счет синовиальной жидкости. От того, в каком количестве и какого качества жидкость секретирует синовиальная оболочка, зависит «здоровье» скользящих и амортизирующих структур сустава.

Синовиальная мембрана выполняет важную функцию фильтрации строительного материала хряща - гиалуроновой кислоты, она предохраняет вымывание последней из полости сустава. Нарушение биохимического состава синовиальной жидкости при травме или воспалении сустава собственно и приводит к развитию болезни именуемой остеоартроз.

Эффективность циркуляции и диффузии синовиальной жидкости напрямую связана с движением в суставе и нагружением сустава. Движение в суставе необходимо для обмена веществ в хряще. Само по себе длительное ограничение движений в суставе приводит к ухудшению питания хряща.

При артрозе нарушается равновесие между образованием нового строительного материала для восстановления хряща и его разрушением. Хрящ из прочной, эластичной структуры превращается в сухую, тонкую с шероховатой поверхностью. Подлежащая кость становится толще и разрастается в стороны от хряща, что ограничивает движение и является причиной деформации суставов. Суставная капсула уплотняется - фиброзируется, а также воспаляется. Сустав наполняется воспалительной жидкостью, которая растягивает капсулу и связки сустава. Боль, а в дальнейшем и деформация суставных поверхностей при артрозе ведет к тугоподвижности сустава и к контрактурам сустава. Утренняя и стартовая боль, а также скованность в суставе у больных с деформирующим артрозом собственно и обусловлена низкой эластичностью хряща и необходимостью стартовых движений для восстановления достаточной эластичности хряща. Это создает ощущение боли и скованности.

При воспалении сустав принимает положение покоя или физиологическое положение. При этом положении обеспечивается максимальное расправление связок и капсулы сустава. В этом положении боль в суставе минимальна. Большое влияние на течение патологического процесса оказывает состояние так называемого мышечного корсета сустава, то есть системы мышц, которая не только осуществляет движение в суставе, но и является стабилизаторами сустава, поглощая мощные инерционные импульсы при движении. Так, внутренняя широкая мышца в составе квадрицепса бедра предохраняет коленный сустав от боковой нестабильности в момент приземления на пятку при ходьбе, а средняя ягодичная мышца на стороне опорной ноги ограничивает наклон таза в момент переноса, что предохраняет тазобедренный сустав от перегрузки.

Исход артроза - полное разрушение сустава с формированием анкилоза - полной неподвижности сустава или неоартроза с неестественной подвижностью. Это сопровождается тяжелым нарушением функции конечности. В последнее время, не дожидаясь исхода заболевания, все чаще применяют специальные операции по замене сустава протезом - эндопротезирование сустава. На рисунке изображена типичная для терминальной стадии артроза коленного сустава варусная деформация колена в сочетании с боковой патологической нестабильностью коленного сустава. Артроз блоковидного или шаровидного сустава, такого как тазобедренный, завершается анкилозированием. При этом замыкание сустава обычно происходит в нефизиологическом (порочном) положении конечности. В данном случае мы видим бедро в положении сгибания и приведения, при котором нога укорачивается, а ось конечности и биомеханика опорно-двигательной системы существенно нарушается. [URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Остеоартроз]

Остеохондроз представляет собой комплекс дистрофических нарушений в суставных хрящах. Может развиваться практически в любом суставе, но чаще всего поражаются межпозвонковые диски. В зависимости от локализации выделяют шейный, грудной и поясничный остеохондроз.

Первопричиной остеохондроза позвоночника является прямохождение. В процессе взросления у человека физиологически редуцируется сосудистое русло в межпозвонковых дисках, поэтому питание их происходит диффузно. Этим осложняется восстановление межпозвонковых дисков после травм и нагрузок. Неполноценность рациона питания усугубляет остеохондротические процессы. Хрящ теряет эластичность и прочность, изменяется его форма и консистенция.

Отрицательно сказываются на дисках нерациональная и несимметричная работа мышц позвоночника, а именно: при неправильных привычных позах, при недостаточной разминке, при ношении сумок на плече, при использовании мягких подушек и матрацев. Стимулятором патологических процессов может выступать плоскостопие. Если стопа не обеспечивает должную амортизацию взаимодействий с опорой, последнее приходится делать позвоночному столбу. Ожирение также способствует остеохондрозу позвоночника. Излишняя жировая ткань, откладываясь в разных местах, усложняет поддержку равновесия и перегружает межпозвоночные суставы. К осложнениям остеохондроза относят такие заболевания, как: протрузия, грыжа диска (межпозвонковая грыжа, грыжа позвоночника), кифоз, радикулит.

Причины, вызывающие изменения в межпозвонковых дисках, до конца не изучены. Люди начинают чувствовать проявления остеохондроза чаще всего после 35 лет. Развитию и обострению этого недуга способствуют различные травмы спины, статические и динамические перегрузки, а также вибрация. Чем старше человек, тем больше у него проявлений. Но в последние годы все больше людей в возрасте от 18 до 30 лет обращаются с жалобами на боли в спине. Причин для раннего проявления заболевания немало: слабая физическая подготовка, нарушение осанки и искривление позвоночника, плоскостопие и излишний вес. Основные причины: наследственная (генетическая) предрасположенность; нарушение обмена веществ в организме, инфекции, интоксикации; избыточный вес; неправильное питание (недостаток микроэлементов и жидкости); возрастные изменения; травмы позвоночника (ушибы, переломы); нарушение осанки, искривление позвоночника, гипермобильность (нестабильность) сегментов позвоночного столба, плоскостопие; неблагоприятные экологические условия; малоподвижный образ жизни; работа, связанная с подъемом тяжестей, частыми изменениями положения туловища (поворотами, сгибанием и разгибанием, рывковыми движениями); длительное воздействие неудобных поз в положении стоя, сидя, лежа, при подъеме и переносе тяжестей, при выполнении другой работы, при которой увеличивается давление в дисках и нагрузка на позвоночник в целом; чрезмерные физические нагрузки, неравномерно развитая костно-мышечная система; перегрузки позвоночника, связанные с заболеваниями стопы, а также в результате ношения неудобной обуви, высоких каблуков и беременности у женщин; резкое прекращение регулярных тренировок профессиональными спортсменами; нервное перенапряжение, стрессовые ситуации; курение.

Больные, страдающие остеохондрозом, жалуются на постоянные ноющие боли в спине, к которым нередко присоединяется онемение и чувство ломоты в конечностях. При отсутствии адекватного лечения происходит похудение и атрофия конечностей. Основные симптомы: постоянные ноющие боли в спине, чувство онемения и ломоты в конечностях; усиление болей при резких движениях, физической нагрузке, поднятии тяжестей, кашле и чихании; уменьшение объема движений, спазмы мышц; при остеохондрозе шейного отдела позвоночника: боли в руках, плечах, головные боли; возможно развитие так называемого синдрома позвоночной артерии, который складывается из следующих жалоб: шум в голове, головокружение, мелькание «мушек», цветных пятен перед глазами в сочетании с жгучей пульсирующей головной болью. Причиной синдрома позвоночной артерии может быть ее спазм в ответ как на непосредственное раздражение ее симпатического сплетения за счет костных разрастаний, грыжи диска, артроза межпозвонкового сустава, так и рефлекторной реакции вследствие раздражения любых рецепторов позвоночника. Наличие синдрома позвоночной артерии может усугубить течение коронарной или сердечно-мышечной патологии при их наличии; при остеохондрозе грудного отдела позвоночника: боль в грудной клетке (как «кол» в груди), в области сердца и других внутренних органах; при остеохондрозе пояснично-крестцового отдела позвоночника: боль в пояснице, иррадиирующая в крестец, нижние конечности, иногда в органы малого таза; поражение нервных корешков (при грыжах межпозвонковых дисков, костных разрастаниях, спондилолистезе, спондилоартрозе): стреляющая боль и нарушение чувствительности, гипотрофия, гипотония, слабость в иннервируемых мышцах, снижение рефлексов.

Установление предварительного диагноза осуществляется при первичном осмотре пациента. Осмотр обычно проводит врач-невролог в связи с жалобами больного на местные изменения, которые могут проявляться болевым синдромом, деформацией или ограничением подвижности. Позвоночник исследуют в положении больного стоя, сидя и лежа, как в покое, так и в движении. Уровень поражения позвоночника определяют путем отсчета числа позвонков от определенных анатомических ориентиров или по специальной схеме. При осмотре спины обращают внимание на осанку, особенности строения туловища, отмечают линию остистых отростков (срединная борозда спины), нижние углы лопаток, гребни подвздошных костей, боковые контуры талии и шеи, положение надплечий, отклонение межъягодичной борозды от вертикали, выявляют выпячивание остистых отростков, обращают внимание на рельеф мышц, расположенных рядом с позвоночником. Ощупывание позвоночника позволяет дополнить данные осмотра (наличие или отсутствие деформации), определить локализацию, степень и характер болезненности. При ощупывании отмечают также напряжение мышц, расположенных рядом с позвоночником, т.к. большинство травм и заболеваний позвоночника сопровождается повышением мышечного тонуса. Сгибание позвоночника используется с целью определения амплитуды движений в различных отделах позвоночника. Основную роль в исследовании позвоночника отводят рентгенографии, компьютерной томографии и магнитно-резонансной томографии, с помощью которых определяется уровень поражения, уточняется и конкретизируется диагноз, выявляются скрытые патологии. Данные диагностики позволяют лечащему врачу определить тактику лечения и выбрать наиболее эффективные методы лечения. [URL: https://ru.wikipedia.org/wiki/Oстеохондроз]

Спондилоартроз является частной формой остеоартроза, представляющего собой гетерогенную форму заболеваний, различных по клинической картине и исходам, в основе которых лежит поражение всех составляющих элементов сустава - хряща, субхондральной кости, связок, капсулы и периартикулярных мышц. Наиболее частой локализацией остеоартроза являются артрозы коленных и тазобедренных суставов, а также позвоночника. В последнем случае поражаются как суставы между телами позвонков, так и дугоотросчатые (фасеточные) суставы позвоночных сегментов.

Спондилоартроз - заболевание не только пожилого возраста, хотя в последнем случае он наблюдается в 85-90%. У лиц молодого возраста артрозные изменения в позвоночнике могут развиваться уже после 25-30 лет, чему способствуют врожденные аномалии позвоночника, гипермобильность позвоночных сегментов и, конечно же, травматизация.

А) Раннему возникновению артроза способствуют такие аномалии как наличие переходных пояснично-крестцовых позвонков; люмбализация, т.е. наличие 6-ого поясничного позвонка за счет верхнего крестцового сегмента или, наоборот, сакрализация, т.е. слияние 5-ого поясничного позвонка с крестцом. Немаловажную роль (в появлении рецидивирующих болей в спине) играет нарушение суставного тропизма, т.е. асимметричное расположение дугоотростчатых суставов.

Линейное расположение фасеточных суставов заслуживает особого внимания. В шейном отделе фасетки расположены горизонтально (поперечно), с очень небольшим задне-нижним отклонением. В грудном отделе фасеточные суставы располагаются на более низком уровне (по отношению к телу позвонка) и могут сравниваться с расположением нервного корешка (горизонтального на шее и направляющегося вниз - на грудном). В поясничном отделе фасеточные суставы расположены сагиттально у первого и второго позвонков и почти коронарно (т.е. параллельно венечному шву или - стремясь занять перпендикулярное положение к боковой поверхности тела позвонка) у 3-5-ого позвонков. Иногда фасеточный сустав с одной стороны располагается в сагиттальной плоскости, а с другой стороны - в коронарной. Такие аномалии «тропизма» встречаются у многих людей и считаются предрасполагающим фактором для дополнительной ротационной нагрузки на них.

Малые аномалии распространены настолько широко, что могут быть зафиксированы почти у каждого второго человека.

«Переходный позвонок» - помимо аномалий тропизма фасеток, изменение числа подвижных позвонков на поясничном уровне - наиболее значимо в числе причин болей. Люмбализация первого крестцового позвонка увеличивает «плечо рычага» для поясницы и вызывает повышенную нагрузку на пояснично-крестцовое сочленение. Сакрализация пятого поясничного позвонка вряд ли будет причиной болей, если позвонок твердо соединен с крестцом. Однако, если сакрализация односторонняя, нагрузка на позвонок становится аномальной. Наиболее частая форма сакрализации - когда один поперечный отросток пятого поясничного позвонка увеличен и соединяется суставом с крестцом. Ось движения на стороне соединения смещается от сагиттальной плоскости такого сустава и увеличивается экскурсия на противоположной стороне позвонка. Это может вызывать натяжение на стороне, противоположной сакрализации.

Две аномалии - шестой поясничный позвонок и сакрализация пятого позвонка клинически значимы, могут быть противопоказаниями к определенным профессиям. Диагноз легко устанавливается рентгенологически.

«Spina bifida occulta» - имеется в виду незаращение дужек поясничных позвонков. Аномалия встречается настолько часто, что может рассматриваться как вариант анатомической нормы.

Б) Травма - очень частая причина болей внизу спины. Нередко ей способствуют недостаточные физические кондиции индивида. Большинство мышечных растяжений и поясничных болей может быть предотвращено контролем массы тела, ежедневными упражнениями и регулярной спортивной активностью (в зависимости от возраста и физического состояния). Спортсмены и молодые здоровые люди сравнительно редко повреждают поясницу, поскольку находятся в хорошей физической форме. Однако, большинство людей после 30 лет, снижают двигательную активность, набирают вес и не уделяют внимания физическим упражнениям. Когда им приходится сталкиваться с физической нагрузкой, она часто является для них избыточной. Так, человек, сидящий за рабочим столом пять дней в неделю, не может рассчитывать на успешную игру в теннис.

Травматический подвывих фасеточного сустава - одна из очень частых причин болей внизу спины. Данная патология лучше всего диагностируется и лечится хиропрактическими методами.

Спондилолиз и спондилолистез многими относятся к нагрузочным переломам «перешейка» или «межсуставного участка» позвонка. Спондилолиз дефект перешейка, спондилолистез - двусторонний дефект с передним соскальзыванием тела пострадавшего позвонка и поперечных отростков нижележащего позвонка. Таким образом, при спондилолистезе задние отделы позвонка (остистый отросток и дужки) остаются в нормальной позиции. Степень соскальзывания ранжируется от 1ой до 4ой степени. 1ая степень - смещение от 0 до 25% и 4ая - полное переднее смещение позвонка. Наиболее часто страдает пятый поясничный позвонок, следом идет четвертый поясничный позвонок.

В косой рентгеновской проекции нормальный позвонок выглядит как «спаниель в профиль». При наличии у такого «спаниеля» «ошейника» можно говорить о спондилолизе; если «голова собаки отделена от тела» - имеется спондилолистез.

Обычно спондилолистез - не слишком значимая проблема, с нерегулярными, случайными болями внизу спины в качестве единственного симптома. Однако, у активных тинэйджеров проблема может быть серьезнее, особенно при прогрессировании спондилолистеза. Дальнейшее соскальзывание может вызывать серьезную компрессию корешков и требуется стабилизация позвоночных сегментов.

В) Нестабильность позвонка - самостоятельная нозологическая единица; поясничный позвонок смещается назад или вперед по отношению к ниже лежащему позвонку. Обычно возникает между третьим и четвертым и между четвертым и пятым поясничными позвонками. Обычно смещение переднее и происходит при наклонах.

Легко диагностируется функциональными рентгеновскими снимками. Хирургия обычно не показана, т.к. часто имеется множественная нестабильность.

Феномен остеоартроза характеризуется как «носи (утомляйся) и плачь»; он связан с дегенеративными изменениями суставных хрящей. В позвоночном столбе страдают фасеточные суставы. Повторные травмы на протяжении ряда лет (подросткового и молодого возраста) играют определенную роль, но полностью объяснить возникновение заболевания не могут. Наследственность и повышенный вес способствуют заболеванию. Проводится аналогия с использованием автомобиля - чем больше и длительнее он эксплуатируется, тем чаще начинает «барахлить».

Под влиянием статодинамических нагрузок упругое студенистое ядро межпозвонкового диска, играющее амортизирующую роль и обеспечивающее гибкость позвоночника, начинает терять свои физиологические свойства за счет, в первую очередь, деполяризации сахаридов ядра. В условиях измененной, повышенной подвижности позвоночного сегмента (нестабильности) возникают реактивные изменения в смежных телах позвонков и в суставах - развивается сопутствующий остеохондрозу спондилоартроз.

В состав позвоночного сегмента входят не только хрящевой диск между смежными позвонками и дугоотросчатые суставы, но и соединяющие их связки и мышцы - межпоперечные, межостистые и мышцы-вращатели. Эти мышцы, под влиянием импульсов из пораженного позвоночного сегмента, особенно из задней продольной связки, рефлекторно напрягаются; асимметричное их напряжение вызывает искривление позвоночника - сколиоз, который врачи часто наблюдают у страдающих спондилоартрозом пациентов.

Основным клиническим проявлением остеоартроза является боль, возникающая при движении, изменении позы туловища и проходящая в покое; но, по мере прогрессирования заболевания, появляется утренняя скованность, длящаяся 20-60 минут. В случае подвывиха сустава или спондилолистеза развиваются артритические (воспалительные) процессы и рефлекторные мышечно-тонические реакции, вызывающие боль и ограничение подвижности позвоночника, длящиеся несколько недель или месяцев.

Диагностируется конкретная ситуация по клиническим критериям и рентгенологическим, в частности, компьютерно-томографическим данным. [Горбачева Ф.Е. Спондилоартроз позвоночника: диагностика и лечение. М., 2007. 12 с.]

Средство по изобретению может применяться для лечения первичного и вторичного остеоартрита, остеохондроза, спондилоартроза.

Настоящее изобретение относится к новому средству, или лекарственному средству, или композиции, или фармацевтической композиции, или препарату для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС, включая поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатию, энцефаломиелит; опорно-двигательного аппарата, включая спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов; при восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций, содержащее ацеклофенак, толперизон и витамин В₁₂.

Средство может содержать:

Ацеклофенак от около 30 до около 200 мг;

Толперизон от около 25 до около 300 мг;

Витамин В₁₂ от около 0,1 до около 1 мг.

Средство может представлять собой раствор для внутримышечного введения.

Средство может дополнительно содержать вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества могут представлять собой лидокаина гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир и/или воду для инъекций.

В частности, средство может содержать:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 100 мг;

Витамин В₁₂ - 1 мг.

Средство может представлять собой таблетку.

Средство может представлять собой таблетку, покрытую оболочкой.

Средство может дополнительно содержать вспомогательные вещества. Вспомогательные вещества могут представлять собой лимонной кислоты моногидрат, кремния диоксид коллоидный, стеариновую кислоту, тальк, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал кукурузный и/или лактозы моногидрат.

В частности, средство может содержать:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 50 мг;

Витамин В₁₂ - 240 мкг.

В частности, средство может содержать:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 150 мг;

Витамин В₁₂ - 240 мкг.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к новому применению средства по изобретению при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС, включая поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатию, энцефаломиелит; опорно-двигательного аппарата, включая спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов; при восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к новому применению витамина B₁₂ для изготовления средства по изобретению для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, возникающих вследствие органических заболеваний ЦНС, включая поражение пирамидных путей, рассеянный склероз, инсульт, миелопатию, энцефаломиелит; опорно-двигательного аппарата, включая спондилез, спондилоартроз, цервикальный и люмбальный синдромы, артрозы крупных суставов; восстановительном лечении после ортопедических и травматологических операций.

Средство в пероральной форме по настоящему изобретению может содержать:

Ацеклофенак от около 30 до около 200 мг;

Толперизон от около 25 до около 300 мг;

Витамин В₁₂ от около 0,1 до около 1 мг.

В частности, средство по настоящему изобретению может содержать:

Таблетки, покрытые оболочкой:

Состав 1:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 50 мг;

Витамин В₁₂ - 240 мкг.

Состав 2:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 150 мг;

Витамин В₁₂ - 240 мкг.

В частности, средство по настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или несколько из:

Лимонной кислоты моногидрат - 0,73 мг;

Кремния диоксид коллоидный - 0,8 мг;

Стеариновая кислота - 1,7 мг;

Тальк - 4,5 мг;

Целлюлоза микрокристаллическая - 14 мг;

Крахмал кукурузный - 29,77 мг,

Лактозы моногидрат - 48,5 мг.

Состав пленочной оболочки таблетки может дополнительно содержать одно или несколько из:

Кремния диоксид коллоидный - 0,045 мг;

Титана диоксид (Е171) - 0,244 мг;

Лактозы моногидрат - 0,392 мг;

Макрогол 6000-0,392 мг;

Гипромеллоза - 3,927 мг.

Средство в форме для внутримышечного введения по настоящему изобретению может содержать:

Ацеклофенак от около 30 до около 200 мг;

Толперизон от около 25 до около 300 мг;

Витамин В₁₂ от около 0,1 до около 1 мг.

В частности, средство по настоящему изобретению может содержать:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон -100 мг;

Витамин В₁₂ -1 мг.

В частности, средство по настоящему изобретению может дополнительно содержать одно или несколько из:

Лидокаина гидрохлорид - 2,5 мг;

Метилпарагидроксибензоат - 0,6 мг;

Диэтиленгликоля моноэтиловый эфир - 0,3 мл;

Вода для инъекций - до 1 мл.

Целенаправленное введение витамина В₁₂ или его производного в состав средства для внутримышечного введения, содержащего ацеклофенак и толперизон или его соль, представляет собой изобретательский шаг по отношению к предшествующему уровню техники и позволяет существенно ускорить излечение, что предопределяется обнаруженным авторами синергетическим действием комбинации.

Совместное применение витамина В₁₂ в комбинации с ацеклофенаком и толперизоном или его солью приводит к кумулятивному, сверхсуммарному эффекту, не известному и явным образом не следующему из предшествующего уровня техники. В то же время, введение витамина В₁₂ в композицию ацеклофенака и толперизона или его соли увеличивает срок ее пригодности для медицинского использования. Заявленное средство на основе комбинации ацеклофенака, толперизона или его соли и витамина В₁₂ позволяет расширить арсенал имеющихся на рынке средств, сократить сроки лечения, повысить эффективность противовоспалительного, противоаллергического, иммунодепрессивного, анальгезирующего, жаропонижающего действия и репарационного эффекта.

ПРИМЕРЫ

Включенные в настоящее описание примеры не являются ограничивающими заявленное изобретение и приведены лишь с целью иллюстрации и подтверждения достижения ожидаемых технических результатов. Эти примеры являются одними из многих экспериментальных данных, полученных авторами изобретения, которые подтверждают эффективность средств для перорального и внутримышечного введения, находящихся в пределах объема изобретения.

Пример 1. Получение средства по изобретению и средств сравнения.

1. Готовят таблетку, покрытую пленочной оболочкой, на основе ацеклофенака, толперизона и витамина В₁₂. Получают средство А, содержащее:

ацеклофенак - 100 мг;

толперизон - 50 мг;

витамин В₁₂ - 240 мкг.

2. Готовят таблетку, покрытую пленочной оболочкой, на основе ацеклофенака и толперизона. Получают средство В, содержащее:

ацеклофенак - 100 мг;

толперизон - 50 мг.

Пример 2. Применение средства по изобретению и средства сравнения.

Полученные в Примере 1 средства применяли в исследовании больных ревматоидным артритом.

Обследовано 24 пациента с умеренным или выраженным болевым синдромом. Все пациенты проходили амбулаторное или стационарное лечение; исследование проходило в условиях полной информированности больных. Возраст пациентов от 41 до 52 лет. Длительность обострения около 1 месяца.

Больные, включенные в исследование, были распределены на 2 группы вне зависимости от возраста, длительности заболевания, текущего обострения, выраженности симптоматики, оценивавшейся с помощью клинических шкал. В контрольную группу #1 (средство В) вошли 12 больных, из них 6 мужчин и 6 женщин; в основную группу (средство А по изобретению) вошли 12 больных, из них 6 мужчин и 6 женщин.

Эффективность лечения оценивалась по изменению параметров, ранжированных в баллах:

1) интенсивность боли в состоянии покоя и при движении (субъективно);

2) осмотр врача с оценкой.

Обследование пациентов проводили до лечения и после каждой инъекции средства.

Отмечалось снижение болевого синдрома и параметров в покое после введения средства А на 37%, при движении - на 43%. Отмечалось снижение болевого синдрома и параметров в покое после введения средства В на 28%, при движении - на 37%.

При изучении динамики болевого синдрома выяснилось, что терапия с включением средства по изобретению достоверно уменьшила выраженность боли и в покое, и при движении.

Пример 3. Исследования стабильности.

Средства полученные по Примеру 1, исследовали на стабильность при хранении.

Исследования стабильности композиций средств, проведенные традиционным в данной области техники способом, показали снижение стабильности при хранении композиции без витамина В₁₂ по сравнению с композициями, содержащими витамин В₁₂.

Пример 4. Получение средства по изобретению и средств сравнения.

1. Готовят средство для внутримышечного введения на основе ацеклофенака, толперизона и витамина В₁₂. Получают средство А, содержащее:

ацеклофенак -100 мг;

толперизон - 100 мг;

витамин В₁₂ - 1 мкг.

2. Готовят средство для внутримышечного введения на основе ацеклофенака и толперизона. Получают средство В, содержащее:

ацеклофенак - 100 мг;

толперизон - 100 мг.

Пример 5. Применение средства по изобретению и средства сравнения.

Полученные в Примере 4 средства применяли в исследовании больных ревматоидным артритом.

Обследовано 24 пациента с умеренным или выраженным болевым синдромом. Исследование проходило в условиях полной информированности больных. Возраст пациентов от 43 до 56 лет. Длительность обострения около 1 месяца.

Больные, включенные в исследование, были распределены на 2 группы вне зависимости от возраста, длительности заболевания, текущего обострения, выраженности симптоматики, оценивавшейся с помощью клинических шкал. В контрольную группу #1 (средство В) вошли 12 больных, из них 6 мужчин и 6 женщин; в основную группу (средство А по изобретению) вошли 12 больных, из них 7 мужчин и 5 женщин.

Эффективность лечения оценивалась по изменению параметров, ранжированных в баллах:

1) интенсивность боли в состоянии покоя и при движении (субъективно);

2) осмотр врача с оценкой.

Обследование пациентов проводили до лечения и после каждой инъекции средства.

Отмечалось снижение болевого синдрома и параметров в покое после введения средства А на 36%, при движении - на 48%. Отмечалось снижение болевого синдрома и параметров в покое после введения средства В на 30%, при движении - на 40%.

При изучении динамики болевого синдрома выяснилось, что терапия с включением средства по изобретению достоверно уменьшила выраженность боли и в покое, и при движении.

Пример 6. Исследования стабильности.

Средства полученные по Примеру 4, исследовали на стабильность при хранении. Исследования стабильности композиций средств, проведенные традиционным в данной области техники способом, показали снижение стабильности при хранении композиции без витамина В₁₂ по сравнению с композициями, содержащими витамин В₁₂.

Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой средство для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, содержащее: ацеклофенак в количестве от 30 до 200 мг; толперизон от 25 до 300 мг; витамин В₁₂ от 0,1 до 1 мг. Изобретения включают применение данного средства при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, а также применение витамина В₁₂ для изготовления средства для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры. Группа изобретений позволяет достичь синергетический эффект ацеклофенака и толперизона с витамином В₁₂ в отношении лечения гипертонуса и спазмов поперечнополосатой мускулатуры. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 пр.

1. Средство для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры, содержащее:

Ацеклофенак от около 30 до около 200 мг;

Толперизон от около 25 до около 300 мг;

Витамин В₁₂ от около 0,1 до около 1 мг.

2. Средство по п. 1, отличающееся тем, что гипертонус и спазм поперечнополосатой мускулатуры имеет место вследствие артроза крупных суставов.

3. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой раствор для внутримышечного введения.

4. Средство по п. 3, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательные вещества.

5. Средство по п. 4, отличающееся тем, что вспомогательные вещества представляют собой лидокаина гидрохлорид, метилпарагидроксибензоат, диэтиленгликоля моноэтиловый эфир и/или воду для инъекций.

6. Средство по п. 3, отличающееся тем, что содержит:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 100 мг;

Витамин В₁₂ - 1 мг.

7. Средство по п. 1, отличающееся тем, что представляет собой таблетку.

8. Средство по п. 7, отличающееся тем, что представляет собой таблетку, покрытую оболочкой.

9. Средство по п. 7, отличающееся тем, что дополнительно содержит вспомогательные вещества.

10. Средство по п. 9, отличающееся тем, что вспомогательные вещества представляют собой лимонной кислоты моногидрат, кремния диоксид коллоидный, стеариновую кислоту, тальк, целлюлозу микрокристаллическую, крахмал кукурузный и/или лактозы моногидрат.

11. Средство по п. 7, отличающееся тем, что содержит:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 50 мг;

Витамин В₁₂ - 240 мкг.

12. Средство по п. 7, отличающееся тем, что содержит:

Ацеклофенак - 100 мг;

Толперизон - 150 мг;

Витамин В₁₂ - 240 мкг.

13. Применение средства по любому из пп. 1-12 при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры.

14. Применение по 13, отличающееся тем, что гипертонус и спазм поперечнополосатой мускулатуры имеет место вследствие артроза крупных суставов.

15. Применение витамина В₁₂ для изготовления средства по любому из пп. 1-12 для применения при гипертонусе и спазме поперечнополосатой мускулатуры.

16. Применение по 15, отличающееся тем, что гипертонус и спазм поперечнополосатой мускулатуры имеет место вследствие артроза крупных суставов.