Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной заявки на патент США № 62/090309, поданной 10 декабря 2014 г.
ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ПОДДЕРЖКИ
Настоящее изобретение осуществлялось при государственной поддержке в рамках HL116472, UH2HL123502, HL081784, HL068135, HL096376, HL098174 и HL097376, предоставленных Национальными институтами здравоохранения. Правительство обладает определенными правами на изобретение.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Секреция провоспалительных цитокинов после заражения вирулентными патогенами, в ответ на повреждение клетки-хозяина, или связанными с ними раздражителями, которые активируют рецепторы иммунных эффекторных клеток (T-клеток, макрофагов и т.п.), лежит в основе многочисленных заболеваний, включая различные заболевания органов дыхания. Например, острый и хронический бронхит, эмфизема, респираторные инфекции (пневмония, плеврит), грипп (включая инфлюэнца), отторжение после трансплантации легкого, включая острое и хроническое отторжение и облитерирующий бронхиолит, острое повреждение легкого или острый респираторный дистресс-синдром, фиброз легкого, астма, муковисцидоз и бронхоэктаз – все связаны с активацией цитокинов вредного действия. Усилия по блокированию высвобождения и распространения цитокинов были сосредоточены на введении системных кортикостероидов или противовоспалительных средств направленного действия против конкретных цитокинов, таких как TNFα и IL-1p.
Факторы, ассоциированные с рецепторами TNF (TRAF), представляют собой семейство белков, участвующих преимущественно в регуляции воспаления, противовирусных ответов и апоптоза. Существуют шесть хорошо изученных белков TRAF (TRAF1-6), а недавно был идентифицирован новый гомолог TRAF7. Все представители TRAF обладают высококонсервативным C-концевым доменом, который опосредует взаимодействия с трансмембранными рецепторами TNF. Идентификация TRAF белков вносила значительный вклад в пояснение молекулярных механизмов сигнальной трансдукции, происходящей от надсемейства TNFR и семейства Toll-подобных рецепторов/рецепторов интерлейкина-1 (TLR/IL-1R). Белки семейства TRAF взаимодействуют с рецептором IL-1, TLR, CD40, RANK, I-TAC, рецептором p75 NGF и т. п. В частности, TRAF2, TRAF5 и TRAF6 выполняют функцию адаптерных белков, которые связывают рецепторы клеточной поверхности с нисходящими киназными каскадами, которые, в свою очередь, активируют основные факторы транскрипции, такие как ядерный фактор kB (NFkB), что приводит к экспрессии гена цитокина. При чрезмерном иммунном ответе опосредованное TRAF высвобождение цитокинов приводит к сильным эффектам отека, функциональной недостаточности многих органов и шоку. TRAF-белки, тем не менее, выполняют главную функцию, поскольку они опосредуют сигнальную трансдукцию для установления транскрипционной активации некоторых цитокинов нисходящих путей. Эти открытия показывают, что процедуры, разработанные для селективной модуляции избытка TRAF-белков, могут служить в качестве новой стратегии для терапевтического воздействия. Тем не менее в настоящее время существует мало информации касательно молекулярной регуляции семейства TRAF на уровне стабильности белка. Стратегии, направленные на модуляцию значений концентрации TRAF-белков в клетках, могут служить в качестве основания для разработки нового класса противовоспалительных средств.
Убиквитинирование белков маркирует их для разрушения либо с помощью протеасомы, либо с помощью лизосомы и регулирует иные процессы. Конъюгация убиквитина с целевым белком контролируется рядом ферментативных реакций, включающих участие убиквитин-активирующего фермента (E1), перенос убиквитина из E1-активирующего фермента в E2-конъюгирующий фермент и, наконец, образование изопептидной связи между e-аминолизином субстрата и c-концом убиквитина, катализируемое E3-убиквитинлигазой. Из множества E3-лигаз надсемейство Skp-Cullinl-F box (SCF) находится среди наиболее изученных. Комплекс SCF имеет комплекс каталитического ядра, состоящий из Skpl, Cullinl и убиквитин-конъюгирующего (Ubc) фермента (E2). Комплекс SCF также содержит субъединицу адаптерного рецептора, называемого белком F-box, который воздействует на сотни субстратов посредством фосфоспецифичных доменных взаимодействий. Белки F-box имеют два домена: NH2-концевой мотив F-box и C-концевой лейцин-обогащенный повторный мотив (LRR) с или повторный мотив WD. Комплекс SCF использует мотив F-box для связывания Skpl, тогда как лейцин-обогащенный повторный мотив/WD-повторный мотив используется для распознавания субстрата.
Субъединица E3-убиквитин-лигазы, FBXO3, как было обнаружено, достаточна для убиквитинирования и опосредования протеасомной деградации другой относительно недавно определенной субъединицы E3-убиквитин-лигазы, FBXL2. Кроме того, FBXL2, по-видимому, выступает в качестве «прерывания» воспаления путем ориентирования белков семейства TRAF на их распределение в эпителии и моноцитах. Таким образом, активация FBXO3 приводит к убиквитинированию и разрушению FBXL2, повышая число иммунореактивных TRAF и продуцирование цитокина, и ухудшает функцию легких. Бронхит и другие заболевания органов дыхания и повреждения органов дыхания вызывают повышенную активность FBXO3. Таким образом, низкомолекулярные ингибиторы функции FBXO3 могут быть пригодными при профилактике и лечении данных заболеваний и повреждений органов дыхания.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Различные варианты осуществления настоящего изобретения направлены на соединения общей формулы I,
I,
или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми, а в определенных вариантах осуществления R1 и R2 могут находиться в пара-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила и т.п., и в различных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо содержать линкерный гетероатом. Например, каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
или 
.
В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из пирролидина и пиперидина.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой третичный амин. Например, каждый из R1 и R2 может независимо характеризоваться формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из C1-10алкила, C1-10алкенила или C1-10алкинила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может быть независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино.
В дополнительных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой вторичный амин, и в некоторых вариантах осуществления вторичный амин может включать разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил. В определенных вариантах осуществления разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
В различных вариантах осуществления вышеописанный X может быть выбран из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в определенных вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, X может быть выбран из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- или –(CH2)2C(NH2)CH2NHCH2-.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться формулой Ia,
Ia,
или представлять собой их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино. Любое из различных вышеуказанных описаний для R1, R2 и X может распространяться на соединения формулы Ia.
Определенные варианты осуществления направлены на фармацевтические композиции, содержащие соединения общей формулы I,
I,
или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; а также фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми, а в определенных вариантах осуществления R1 и R2 могут находиться в пара-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила или подобных и в различных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо содержать линкерный гетероатом. Например, каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из пирролидина и пиперидина.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой третичный амин. Например, каждый из R1 и R2 может независимо характеризоваться формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из C1-10алкила, C1-10алкенила или C1-10алкинила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может быть независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино.
В дополнительных вариантах осуществления каждый R1 и R2 может независимо представлять собой вторичный амин, и в некоторых вариантах осуществления вторичный амин может включать разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил. В определенных вариантах осуществления разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил и C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
В различных вариантах осуществления вышеописанный X может быть выбран из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в определенных вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, X может быть выбран из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)- или -CH2C(CH3)(CH3)-.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться формулой Ia,
Ia,
или же представлять собой их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино. Любое из различных вышеуказанных описаний для R1, R2 и X может распространяться на соединения формулы Ia.
В некоторых вариантах осуществления носитель может быть выбран из воды, этанола, полиола, глицерина, пропиленгликоля, жидкого полиэтиленгликоля, растительных масел, ореховых масел и их смесей. В конкретных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут дополнительно содержать по меньшей мере один ароматизатор, связующее средство, смазывающее вещество, разрыхлитель, средство модифицирования поверхности, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, стабилизатор, заполнители, вещество, способствующее скольжению, добавку для прессования, средство для улучшения распадаемости таблеток, инкапсулирующий материал и т.п. или их комбинации. В дополнительных вариантах осуществления фармацевтические композиции могут также содержать по меньшей мере одно из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и т.п., а также их комбинации. В определенных вариантах осуществления соединение формулы I или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство может составлять от приблизительно 15 вес. % до приблизительно 95 вес. % от общего веса фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут находиться в виде стандартной лекарственной формы, и в конкретных вариантах осуществления каждая стандартная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства.
Дополнительные варианты осуществления направлены на способы лечения заболевания или состояния, включающие этапы введения пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I,
I,
или его соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; а также фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
В некоторых вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми, а в определенных вариантах осуществления R1 и R2 могут находиться в пара-конфигурации. В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила или 5-членного гетероциклоалкила и т. п., и в различных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо содержать линкерный гетероатом. Например, каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть независимо выбран из пирролидина и пиперидина.
В некоторых вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой третичный амин. Например, каждый из R1 и R2 может независимо характеризоваться формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из C1-10алкила, C1-10алкенила или C1-10алкинила. В некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может быть независимо замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино.
В дополнительных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может независимо представлять собой вторичный амин, и в некоторых вариантах осуществления вторичный амин может включать разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил. В определенных вариантах осуществления разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
В различных вариантах осуществления вышеописанный X может быть выбран из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в определенных вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-. В некоторых вариантах осуществления X может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, X может быть выбран из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)- или -CH2C(CH3)(CH3)-.
В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут характеризоваться формулой Ia,
Ia,
или представлять собой их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства; где X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6 алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино. Любое из различных вышеуказанных описаний для R1, R2 и X может распространяться на соединения формулы Ia.
Также в данном документе раскрыто соединение формулы II или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство,
II,
где
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A и B независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из C и D независимо представляет собой C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино, и
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления соединение формулы I, II или III или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство можно вводить в эффективном количестве. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество может составлять от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, и в определенных вариантах осуществления эффективное количество может составлять от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг соединения на кг веса тела пациента. В конкретных вариантах осуществления введение может предусматривать пероральное введение, введение посредством имплантатов, парентеральную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, инфузию, ректальное введение, вагинальное введение, трансдермальное введение, ингаляцию и т.п., а также их комбинации. В определенных вариантах осуществления способы могут дополнительно включать этап введения по меньшей мере одного из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и их комбинаций либо одновременно с соединением с формулой I или Ia, II или III, либо в ходе того же курса лечения.
Вышеизложенное станет более очевидным из нижеприведенного подробного описания, которое следует далее, со ссылкой на прилагаемые фигуры.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Для лучшего понимания раскрытия и для того, чтобы показать, каким образом его можно реализовать, далее будет сделана ссылка на прилагаемые графические материалы. Следует подчеркнуть, что представленные сведения служат только в качестве примера и лишь для целей иллюстративного рассмотрения предпочтительных вариантов осуществления настоящего раскрытия и приведены для обеспечения того, что, как полагают, является наиболее полезным и легко понятным описанием принципов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. В связи с этим, не предпринимается попытка показать структурные подробности настоящего изобретения более подробно, нежели необходимо для основополагающего понимания настоящего изобретения, при этом описание, принятое во внимание совместно с графическими материалами, делает очевидным для специалистов в данной области техники то, каким образом некоторые формы настоящего изобретения могут быть воплощены на практике. На прилагаемых графических материалах продемонстрировано следующее.
Фиг. 1A-1I представляют собой таблицу, в которой указаны соединения, раскрытые к настоящему моменту в данном документе.
На фиг. 2A-2B представлены дополнительные соединения, раскрытые к настоящему моменту в данном документе.
На фиг. 3 представлены дополнительные соединения, раскрытые к настоящему моменту в данном документе.
На фиг. 4 представлены результаты анализов. 100K жизнеспособных PBMC на лунку (96-луночный формат) высевали в 300 мкл среды (10% RPMI). Клетки предварительно обрабатывали соединением (1421, 1261, 1563 или 1568) в течение 4 ч (10 пг/мл-10000 пг/мл) перед подверганием воздействию LPS (10 нг/мл) в течение дополнительных 2 ч. Собирали 50 мкл среды и разбавляли до 250 мкл, измеряли концентрацию TNF в соответствии с ELISA (n=6). Соединение 1261 характеризуется структурой
.
На фиг. 5 представлены результаты анализов. Соединение BC-1421 снижает вызванное LPS воспаление легкого. BC-1421 вводили мышам перорально и затем мышам сразу же давали LPS (3 мг/кг, i.t.) в течение дополнительных 18 ч. Мышей затем подвергали эвтаназии и легкие промывали солевым раствором, отбирали для анализа, а затем гомогенизировали. Измеряли смытый белок, количество клеток и секрецию цитокина. Данные представляют собой n=4-5 мышей/группа, *P<0,05 относительно среды-носителя.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Прежде чем будут описаны композиции и способы по настоящему изобретению, следует понимать, что настоящее изобретение не ограничивается описанными конкретными способами, композициями или методиками, поскольку они могут изменяться. Также следует понимать, что используемая в описании терминология приведена только с целью описания конкретных версий или вариантов осуществления и не предназначена ограничивать объем настоящего изобретения, которое будет ограничиваться лишь прилагаемой формулой изобретения. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же самое значение, которое обычно понимает специалист в данной области. Несмотря на то, что на практике или при тестировании вариантов осуществления настоящего изобретения можно применять любые способы и материалы, подобные или эквивалентные описанным в данном документе, далее описываются предпочтительные способы, устройства и материалы. Все публикации, упомянутые в данном документе, включены посредством ссылки во всей своей полноте. Никакая часть настоящего документа не должна быть истолкована как признание того, что настоящее изобретение не может быть датировано ранее такого раскрытия путем ссылки на более раннее изобретение.
Также необходимо отметить, что используемые в данном документе и в прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают форму множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
Используемый в данном документе термин «приблизительно» означает «плюс» или «минус» 10% от цифрового показателя числа, с которым он используется. Таким образом, приблизительно 50% означает диапазон 45%-55%.
Подразумевается, что термин «необязательный» или «необязательно» может означать, что в дальнейшем описанная структура, событие или обстоятельство может происходить или может не происходить, и что описание включает случаи, когда событие происходит, и случаи, когда оно не происходит.
Используемый в данном документе термин «введение» включает в себя введение субъекту другим лицом или самостоятельное введение субъектом.
Термин «алкил» сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу с прямой и разветвленной насыщенной углеродной цепью с 1-10 атомами углерода. Если длина цепи не ограничена другим образом, такие «алкильные группы» включают без ограничения метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, трет-бутил, изобутил, пентил, гексил, изогексил, гептил, 4,4-диметилпентил, октил, 2,2,4-триметилпентил, нонил и децил.
Термин «алкокси» или «алкилокси» относится к любой из вышеуказанных алкильных групп, связанных с атомом кислорода, которые представлены формулой -OR, где R представляет собой алкильную группу. Типичные примеры «алкоксигрупп» или «алкилоксигрупп» включают метокси, этокси, н-пропилокси, изопропилокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутилокси и трет-бутилокси.
Термин «алкоксикарбонил» относится к алкокси-замещенному карбонильному радикалу, -C(O)OR, где R представляет собой необязательно замещенный алкил, арил, аралкил, циклоалкил, циклоалкилалкил или подобный фрагмент.
Термин «алкенил» сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу с прямой или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью с 2-10 атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью между двумя атомами углерода в цепи. Если длина цепи не ограничена другим образом, такие «алкенильные группы» включают без ограничения этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и т. п.
Термин «алкинил» сам по себе или как часть другой группы относится к радикалу с прямой или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью с 2-10 атомами углерода и по меньшей мере с одной тройной связью между двумя атомами углерода в цепи. Если длина цепи не ограничена другим образом, такие «алкинильные группы» включают без ограничения этинил, 1-пропинил, 2-пропинил и т. п.
Во всех случаях в данном документе, где есть алкенильный или алкинильный фрагмент в виде замещающей группы, ненасыщенная связь, т. е. винильная или этенильная связь, как правило, не присоединена непосредственно к азотному, кислородному или серному фрагменту.
Термин «арил» сам по себе или как часть другой группы относится к моноциклическим или бициклическим ароматическим группам, содержащим от 6 до 12 атомов углерода в кольцевой части. Типичные примеры включают фенил, бифенил, нафтил или тетрагидронафтил.
Термин «аралкил» или «арилалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к C1-6алкильным группам, как обсуждалось выше, имеющим арильный заместитель, такой как бензил, фенилэтил или 2-нафтилметил.
«Арилокси» или «гетероарилокси» относится к группе формулы -OAr, где Ar представляет собой соответственно арильную группу или гетероарильную группу.
«Гетероарил» при использовании в данном документе относится к группам, имеющим 5-14 кольцевых атомов; при этом 6, 10 или 14 пи-электронов распределяются в циклической матрице; и содержащим атомы углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатома кислорода, азота или серы. Примеры гетероарильных групп включают без ограничения тиенильные, бензо[b]тиенильные, нафто[2,3-b]тиенильные, тиантренильные, фурильные, пиранильные, изобензофуранильные, бензоксазолильные, хроменильные, ксантенильные, феноксатиинильные, 2H-пирролильные, пирролильные, имидазолильные, пиразолильные, пиридильные, пиразинильные, пиримидинильные, пиридазинильные, индолизинильные, изоиндолильные, 3H-индолильные, индолильные, индазолильные, пуринильные, 4H-хинолизинильные, изохинолильные, хинолильные, фталазинильные, нафтиридинильные, хиназолинильные, циннолинильные, птеридинильные, 4αH-карбазолильные, карбазолильные, β-карболинильные, фенантридинильные, акридинильные, перимидинильные, фенантролинильные, феназинильные, изотиазолильные, фенотиазинильные, изоксазолильные, фуразанильные, феноксазинильные и тетразолильные группы. Арильная или гетероарильная группа может быть замещена одной или более группами, включая без ограничения алкил, алкинил, алкенил, арил, галогенид, нитро, амино, сложный эфир, кетон, альдегид, гидрокси, карбоновую кислоту или алкокси, или арильная или гетероарильная группа может быть незамещенной.
Оба термина «гетероарилалкил» или «гетероаралкил» при использовании в данном документе относятся к гетероарильной группе, присоединенной к алкильной группе. Типичные примеры включают 2-(3-пиридил)этил, 3-(2-фурил)-н-пропил, 3-(3-тиенил)-н-пропил и 4-(1-изохинолинил)-н-бутил.
Термин «циклоалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к любой насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой структуре с 3-9 атомами углерода. Типичными примерами являются циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклононил.
Термин «циклоалкилалкил» или «циклоалкил(алкил)» сам по себе или как часть другой группы относится к циклоалкильной группе, присоединенной к алкильной группе. Типичными примерами являются 2-циклопентилэтил, циклогексилметил, циклопентилметил, 3-циклогексил-н-пропил и 5-циклобутил-н-пентил.
Термин «циклоалкенил» сам по себе или как часть другой группы относится к частично ненасыщенной кольцевой структуре, содержащей 3-9 атомов углерода и 1-3 двойных связи углерод-углерод. Типичные примеры включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептенил, циклогептадиенил, циклооктенил, циклооктадиенил, циклооктатриенил, циклононенил и циклононадиенил.
Термин «гетероцикл» или «гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другой группы относится к любой насыщенной или частично ненасыщенной кольцевой системе с 5-14 кольцевыми атомами углерода и 1, 2, 3 или 4 гетероатомами кислорода, азота или серы. Типичные примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидил, пиперазинил, хинуклидинил, морфолинил и диоксациклогексил. Типичные частично ненасыщенные примеры включают пирролинил, имидазолинил, пиразолинил, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил и дигидропиранил.
Термин «гетероатом» используют для обозначения атома кислорода («O»), атома серы («S») или атома азота («N»), который включен в алифатическую или кольцевую углеродную цепь, которая может содержать или может не содержать одну или более двойных связей. Например, если гетероатом представляет собой азот, он может образовывать фрагмент NRaRb, где Ra и Rb независимо представляют собой водород или C1-C8алкил или вместе с азотом, с которым они связаны, образовывают насыщенное или ненасыщенное 5-, 6- или 7-членное кольцо.
«Замещенный» или «замещение» относится к замене атома водорода в молекуле или R-группе одной или более дополнительными R-группами.
«R-группа» или «заместитель» относится к одному атому (например, атому галогена) или группе из двух или более атомов, которые ковалентно связаны друг с другом, которые ковалентно связаны с атомом или атомами в молекуле для удовлетворения требований валентности атома или атомов в молекуле, обычно вместо атома водорода. Примеры R-групп/заместителей включают, например, C1-6алкильные, C2-6алкенильные, C2-6алкинильные, C3-8циклоалкильные, гидроксильные, оксо, C1-6алкокси-, арилокси-, ацилоксигруппы, C1-6алкоксиарильные, галогено-, C1-6алкилгалогено- (такие как CF3 и CHF2), C1-6алкоксигалогено- (такие как OCF3 и OCHF2), карбоксильные, сложноэфирные, циано-, нитро-, амино-, меркаптогруппы, замещенные амино-, дизамещенные амино-, ацильные группы, кетонные, амидные, аминоацильные группы, замещенные амидные, дизамещенные амидные, тиольные, алкилтио-, тиоксо-, сульфатные, сульфонатные, сульфинильные, замещенные сульфинильные, сульфонильные, замещенные сульфонильные, сульфонамидные, замещенные сульфонамидные, дизамещенные сульфонамидные, арильные, арC1-6алкильные, гетероциклильные и гетероарильные группы, где каждая алкильная, алкенильная, алкинильная, циклоалкильная, арильная и гетероциклильная группы, содержащие их, могут быть дополнительно необязательно замещенными.
Если не определено иное, термин «необязательно замещенный» или «необязательный заместитель», используемое в данном документе, относится к группе, которая может быть дополнительно замещена 1, 2, 3, 4 или более группами или может не быть дополнительно замещенной. Необязательные заместители в случае N-гетероциклов могут также включать без ограничения C1-6алкил, т. е. N-C1-3алкил, более предпочтительно метил, в частности N-метил.
Термин «карбоксилат» или «карбоксил» относится к группе -COO- или -COOH.
Термин «сложный эфир» относится к карбоксильной группе с водородом, замененным, например, C1-6алкильной группой («карбоксилC1-6алкил» или «алкиловый сложный эфир»), арильной или аралкильной группой («ариловый сложный эфир» или «аралкиловый сложный эфир») и т. д. CO2C1-3алкильные группы предпочтительны, такие как, например, метиловый сложный эфир (CO 2Me), этиловый сложный эфир (CO2Et) и пропиловый сложный эфир (CO2Pr), и включают их обратные сложные эфиры (например, -OCOMe, -OCOEt и -OCOPr).
Термин «галоген» относится к фтор-, бром-, хлор- и йод- заместителям.
Термины «галогенированный алкил» или «галогеналкильная группа» относятся к алкильной группе, определенной выше, причем один или более атомов водорода, присутствующих в данных группах, замещены галогеном (F, Cl, Br, I).
«Нитро» относится к R-группе со структурой -NO2.
Термины «гидрокси» и «гидроксил» используются взаимозаменяемо для ссылки на радикал -OH.
Термины «карбамоил» и «аминокарбонил» используются взаимозаменяемо для ссылки на радикал NH2-C(O)-.
«Ацил» относится к группе со структурой -C(O)R, где R может представлять собой, например, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
«Ацилокси» относится к группе со структурой -OC(O)R-, где R может представлять собой, например, необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил.
Термин «амин» или «амино» относится к группе формулы -NRR', где R и R' могут независимо представлять собой водород или алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, галогенированную алкильную или гетероциклоалкильную группу. Например, «алкиламино» или «алкилированный амино» относится к -NRR’, где по меньшей мере один из R или R’ представляет собой алкил.
«Аминокарбонил» отдельно или в комбинации означает аминозамещенный карбонильный (карбамоильный) радикал, где аминорадикал может необязательно быть моно- или дизамещенным, например, алкилом, арилом, аралкилом, циклоалкилом, циклоалкилалкилом, алканоилом, алкоксикарбонилом, аралкоксикарбонилом и т. п. Аминокарбонильная группа может представлять собой -N(R)-C(O)-R (где R представляет собой замещенную группу или H).
Термин «амид» или «амидо» представлен формулой -C(O)NRR', где R и R' независимо могут представлять собой водород, алкильную, алкенильную, алкинильную, арильную, аралкильную, циклоалкильную, галогенированную алкильную или гетероциклоалкильную группу, описанную выше.
«Аналог» представляет собой молекулу, которая отличается по химической структуре от исходного соединения, например, гомолог (отличающийся приростом химической структуры или массы, например, разницей в длине алкильной цепи или включением одного или более изотопов), молекулярный фрагмент, структуру, которая отличается одной или более функциональными группами, или изменение ионизации. Аналог необязательно синтезируют из исходного соединения. Производное представляет собой молекулу, полученную из основной структуры.
«Животное» относится к живым многоклеточным позвоночным организмам, к категории, которая включает, например, млекопитающих и птиц. Термин «млекопитающее» включает как человека, так и млекопитающих, не являющихся человеком. Аналогично, термин «субъект» включает как людей, так и не относящиеся к человеку субъекты, включая птиц и не относящихся к человеку млекопитающих, таких как низшие приматы, домашние животные (такие как собаки и кошки), домашний скот (такой как свиньи, овцы, коровы), а также неодомашненных животных, таких как большие кошки. Термин «субъект» применим, несмотря на стадию жизненного цикла организма. Таким образом, термин субъект относится к организму in utero или in ovo в зависимости от организма (а именно, является ли организм млекопитающим или птицей, такой как одомашненные птицы или пернатая дичь).
Термин «субъект» включает как людей, так и не относящиеся к человеку субъекты, включая птиц и не относящихся к человеку млекопитающих, таких как низшие приматы, домашние животные (такие как собаки и кошки), домашний скот (такой как свиньи, овцы, коровы), а также неодомашненных животных, таких как большие кошки. Термин «субъект» применим, несмотря на стадию жизненного цикла организма. Таким образом, термин субъект относится к организму in utero или in ovo в зависимости от организма (а именно, является ли организм млекопитающим или птицей, такой как одомашненные птицы или пернатая дичь).
«Подавление» относится к подавлению полного развития заболевания или состояния. «Подавление» также относится к любому количественному или качественному снижению биологической активности или связывания относительно контроля.
Термин «совместное введение» или «совместный ввод» относится к введению соединения или композиции, раскрытых в данном документе, по меньшей мере с одним другим терапевтическим средством в течение одного и того же общего периода времени и не требует введения в тот же момент времени (хотя совместное введение включает в себя введение в тот же момент времени). Таким образом, совместное введение может представлять собой введение в тот же день либо в разные дни или в течение одной и той же недели либо в разные недели. Дополнительное терапевтическое средство может включаться в одну и ту же композицию, что и соединение, раскрытое в данном документе.
«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству конкретного средства, достаточному для достижения желаемого эффекта у субъекта, которого лечат данным средством. Например, терапевтическое количество соединения, раскрытого в данном документе, представляет собой количество, достаточное для подавления воспаления у субъекта. В идеальном случае терапевтически эффективное количество средства представляет собой количество, достаточное для подавления или лечения заболевания или состояния, которое при этом не вызывает значительного цитотоксического эффекта у субъекта. Терапевтически эффективное количество средства будет зависеть от субъекта, которого лечат, тяжести болезни и способа введения терапевтической композиции.
«Лечение» относится к терапевтическому вмешательству, которое облегчает признак или симптом заболевания или патологического состояния после того, как оно начало развиваться. Используемый в данном документе термин «улучшение» со ссылкой на заболевание или патологическое состояние относится к любому наблюдаемому положительному результату лечения. Положительный результат может быть подтвержден, например, замедлением появления клинических симптомов заболевания у предрасположенного субъекта, снижением тяжести некоторых или всех клинических симптомов заболевания, более медленным прогрессированием заболевания, улучшением общего состояния здоровья или самочувствия субъекта или с помощью других параметров, хорошо известных в данной области, которые специфичны для конкретного заболевания. Выражение «лечение заболевания» относится к подавлению полного развития заболевания, например, у субъекта, который подвержен риску возникновения заболевания, такого как рак. «Предупреждение» заболевания или состояния относится к профилактическому введению композиции субъекту, который не проявляет признаки заболевания или проявляет только ранние признаки, с целью снижения риска развития патологии или состояния или ослабления тяжести патологии или состояния. В определенных вариантах осуществления, раскрытых в данном документе, лечение подавляет воспаление у субъекта.
Варианты осуществления настоящего изобретения направлены на соединения на основе бензатина и фармацевтические композиции, которые содержат данные соединения на основе бензатина, для лечения, например, связанного с легкими повреждения и заболевания или связанного с воспалением повреждения, заболевания или состояния. Другие варианты осуществления направлены на способы лечения связанных с легкими повреждений или заболеваний или связанного с воспалением повреждения, заболевания или состояния, в которых применяют данные соединения и композиции, и способы получения соединений и фармацевтических композиций, содержащих соединения на основе бензатина. В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются ингибиторами FBXO3.
Соединения по некоторым вариантам осуществления могут характеризоваться общей формулой I,
I,
где
X представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления R1 и R2 могут быть одинаковыми или различными. Каждый из R1 и R2 может быть замещен в любом положении по каждому фенильному кольцу. Например, R1 и R2 могут располагаться в орто- (o), мета- (м) или пара- (п) положении относительно диаминной соединительной части молекулы. В определенных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может находиться в пара-положении.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 представляют собой 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный циклоалкил или 5-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления данные циклоалкил и гетероциклоалкил могут быть насыщенными, т. е. незамещенными, а в других вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть замещен одной или более группами Rg. Если R1 или R2 представляют собой гетероциклоалкил, гетероатом может быть расположен, где угодно на циклическом кольце, а в некоторых вариантах осуществления гетероатом может образовывать связь с фенилом на основной структуре. Например, атом азота пирролидина может связываться с атомом углерода фенильного кольца основной структуры, а также связываться с атомами углерода во 2 положении и 5 положении пирролидинового кольца. Такие гетероатомы, которые образуют связь с фенилом основной структуры, будут называться в данном документе как «линкерный гетероатом». Примеры групп R1 и R2, содержащих линкерный гетероатом, включают без ограничения:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
В конкретных вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может представлять собой пирролидин или пиперидин, и в определенных вариантах осуществления как R1, так и R2 могут представлять собой либо пирролидин, либо пиперидин.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой третичный амин. Например, в конкретных вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой общую структуру -NR3R4, где каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил C3-10арил, C3-10арил-C1-6алкил, C3-10гетероарил, C3-10гетероарил-C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой незамещенный C1-10алкил, C2-6алкил или C4алкил, и в некоторых вариантах осуществления каждый из R3 и R4 может независимо представлять собой незамещенный C6-8арил или C6-8гетероарил.
В определенных вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой вторичный амин, содержащий разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, C1-10 алкенил или C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В конкретных вариантах осуществления R3 и R4 могут представлять собой, например, 3-аминононан, 4-аминононан, 5-аминононан, 3-аминооктан, 4-аминооктан, 2-аминогептан, 3-аминогептан, 4-аминогептан, 2-аминогексан, 3-аминогексан, 2-аминопентан, 3-аминопентан и т. п. и их замещенные варианты.
В некоторых вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, в конкретных вариантах осуществления каждый из R1, R2 или как R1, так и R2 могут представлять собой 2-нонан, 4-нонан, 5-нонан, 3-октан, 4-октан, 2-гептан, 3-гептан, 4-гептан, 2-гексан, 3-гексан, 2-пентан, 3-аминопентан или т. п. и их замещенные варианты.
Различные варианты осуществления включают любую комбинацию различных R1 и R2, описанных выше. Например, в некоторых вариантах осуществления R1 может представлять собой циклоалкил или гетероциклоалкил, и R2 может представлять собой третичный амин, вторичный амин или разветвленный C1-10алкил. В других вариантах осуществления R1 может представлять собой третичный амин или вторичный амин, и R2 может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Варианты осуществления настоящего изобретения охватывают все комбинации R1 и R2, описанные выше.
В определенных вариантах осуществления X может представлять собой -(CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в конкретных вариантах осуществления s и t могут представлять собой 1 или 2. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления X может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-.
Если X представляет собой C1-10алкил, то C1-10 алкил может быть разветвленным или неразветвленным, и в определенных вариантах осуществления C1-10алкил может быть разветвленным. Хотя размер и характер ответвлений может варьироваться в разных вариантах осуществления, в определенных вариантах осуществления каждая точка разветвления может включать метил, этил, пропил или бутил. Такие ответвления могут происходить в одном или более местах на алкильной цепи, связывающей амины диаминового линкера. Например, C3-алкильная, C4-алкильная или C5-алкильная цепь, соединяющая амины, может включать два отдельных метильных, этильных или пропильных ответвления при смежных или несмежных атомах углерода, и в других вариантах осуществления два метильных, этильных или пропильных ответвления могут простираться от одного атома углерода на C3-алкильной, C4-алкильной или C5-алкильной цепи, соединяющей амины. Примеры X, охваченные определением выше, включают без ограничения -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- и т. п. Таким образом, в различных вариантах осуществления X может представлять собой C1-8алкил, C1-6алкил, C1-5алкил или C1-6алкил.
В различных вариантах осуществления n и p могут быть одинаковыми или различными. Например, в некоторых вариантах осуществления n и p могут независимо представлять собой целые числа от 1 до 8, от 1 до 6 или от 2 до 10. В конкретном варианте осуществления n и p могут быть одинаковыми и могут равняться 1-3, и в определенных вариантах осуществления n и p могут равняться 1.
В других вариантах осуществления каждое фенильное кольцо может быть дополнительно замещено по меньшей мере одним заместителем, отличным от охватываемых R1 и R2. Таким образом, варианты осуществления охватывают соединения формулы Ia,
Ia,
где R1, R2, X, n и p определены как описано в различных вариантах осуществления, описанных выше, и каждый из R5 и R6 независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В конкретных вариантах осуществления каждый из R5 и R6 может независимо представлять собой галоген или метил. В некоторых вариантах осуществления фенильные кольца соединений формулы Ia могут быть замещены одним из R5, R6 или как R5, так и R6, и в других вариантах осуществления соединения формулы Ia могут быть замещены двумя или тремя из R5, R6 или как R5, так и R6.
Различные варианты осуществления, описанные выше, охватывают все стереоизомеры и оптические изомеры соединений, описанных выше, включая все отдельные энантиомеры, любые смеси энантиомеров и диастереомеры, которые могут возникать вследствие структурной асимметрии атомов. Варианты осуществления дополнительно включают очищенные энантиомеры, которые могут содержать или могут не содержать остаточный невыбранный энантиомер или диастереомер. Следовательно, соединения и композиции можно обеспечивать в виде отдельных чистых энантиомеров или в виде смесей стереоизомеров, включая рацемические смеси. В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, синтезируют или очищают до практически чистой формы, например, с 90% энантиомерным избытком, 95% энантиомерным избытком, 97% энантиомерным избытком или даже более 99% энантиомерным избытком, например, в энантиомерно чистой форме.
Примеры соединений, охваченных формулами I и Ia, представлены в таблице 1.
Дополнительные варианты осуществления направлены на соединения формулы II или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
II,
где
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A и B независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из C и D независимо представляет собой C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления A и B могут быть одинаковыми или различными. В некоторых вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой циклогексил, фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, циклопентил, циклопентен, циклопентадиен, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg. В определенных вариантах осуществления Rg представляет собой галоген, в частности фтор. Различные примеры 6-членного гетероарила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 5-членного гетероциклоалкила представлены выше со ссылкой на термин «гетероцикл». В определенных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, например, без ограничения пирролил, H-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-; 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолилы), изоксазолил, фуразанил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), дитиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и триазинил. В конкретных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой имидазолил, пиридил, пиразолил, оксадиазолил или пиримидинил.
C и D могут быть одинаковыми или различными и могут представлять собой любую кольцевую структуру. Например, в некоторых вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой циклогексил, фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, циклопентил, циклопентен, циклопентадиен, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg. Различные примеры 6-членного гетероарила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного гетероарила и 5-членного гетероциклоалкила представлены выше со ссылкой на термин «гетероцикл». В определенных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный гетероарил и 5-членный гетероциклоалкил, например, без ограничения пирролил, H-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-; 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолилы), изоксазолил, фуразанил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, тиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), дитиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил и триазинил. В конкретных вариантах осуществления каждый из A и B может независимо представлять собой имидазолил, пиридил, пиразолил, оксадиазолил или пиримидинил.
Каждый из C и D может быть замещен в любом положении соответственно по A и B. Например, C и D могут располагаться в орто- (o), мета- (м) или пара- (п) положении на A и B относительно диаминной соединительной части молекулы. В определенных вариантах осуществления каждый из C и D может находиться в пара-положении.
В конкретных вариантах осуществления, если A и B представляют собой фенил, C и D могут представлять собой 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg, и в определенных вариантах осуществления C и D могут представлять собой 6-членный гетероарил или 5-членный гетероарил с двумя или более гетероатомами, если A и B представляют собой фенил. В определенных вариантах осуществления Rg представляет собой галоген, в частности фтор, или C1-6алкил. Например, в некоторых вариантах осуществления, когда A и B представляют собой фенил, C и D могут представлять собой триазол, оксадиазол, пиримидин или триазин с гетероатомами в любой конфигурации, и в конкретных вариантах осуществления C и D могут представлять собой:
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
, 
и т.п.
В некоторых вариантах осуществления, каждый из A и B независимо может представлять собой 6-членный гетероарил, и каждый из C и D может независимо представлять собой любую кольцевую структуру, такую как, например, циклогексил, фенил, 6-членный гетероарил, 6-членный гетероциклоалкил, циклопентил, циклопентен, циклопентадиен, 5-членный гетероарил или 5-членный гетероциклоалкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg. В таких вариантах осуществления A и B могут представлять собой любой пиридин или пиримидин с гетероатомами в любой конфигурации. В вариантах осуществления, в которых A и B представляют собой 6-членный гетероарил, C и D могут представлять собой любую из кольцевых структур, описанных выше, включая, например, фенил, циклопентил, циклогексил, пирролил, H-пирролил, пирролинил, пирролидинил, оксазолил, оксадиазолил (включая 1,2,3-; 1,2,4- и 1,3,4-оксадиазолилы), изоксазолил, фуразанил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразолинил, пиразолидинил, имидазолил, имидазолинил, триазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-триазолилы), тетразолил, тиадиазолил (включая 1,2,3- и 1,3,4-тиадиазолилы), дитиазолил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиранил, тиопиранил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил или триазинил.
В определенных вариантах осуществления X1 может представлять собой -(CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в конкретных вариантах осуществления s и t могут равняться 1 или 2. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления X1 может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-.
Если X1 представляет собой C1-10алкил, C1-10алкил может быть разветвленным или неразветвленным, и в определенных вариантах осуществления C1-10алкил может быть разветвленным. Хотя размер и характер ответвлений может варьироваться в разных вариантах осуществления, в определенных вариантах осуществления каждая точка разветвления может включать метил, этил, пропил или бутил. Такие ответвления могут происходить в одном или более местах на алкильной цепи, связывающей амины диаминового линкера. Например, C3-алкильная, C4-алкильная или C5-алкильная цепь, соединяющая амины, может включать два отдельных метильных, этильных или пропильных ответвления при смежных или несмежных атомах углерода, и в других вариантах осуществления два метильных, этильных или пропильных ответвления могут простираться от одного атома углерода на C3-алкильной, C4-алкильной или C5-алкильной цепи, соединяющей амины. Примеры X1, охваченные определением выше, включают без ограничения -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- и т. п. Таким образом, в различных вариантах осуществления X1 может представлять собой C1-8алкил, C1-6алкил, C1-5алкил или C1-6алкил.
В различных вариантах осуществления n1 и p1 могут быть одинаковыми или различными. Например, в некоторых вариантах осуществления n1 и p1 могут независимо представлять собой целые числа от 1 до 8, от 1 до 6 или от 2 до 10. В конкретном варианте осуществления n1 и p1 могут быть одинаковыми и могут равняться 1-3, и в определенных вариантах осуществления n1 и p1 могут равняться 1.
В определенных вариантах осуществления каждый из A и B представляет собой фенил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg, предпочтительно галогеном, более предпочтительно фтором.
В определенных вариантах осуществления каждый из A и B представляет собой фенил, каждый из которых независимо замещен 1 группой Rg, предпочтительно галогеном, более предпочтительно фтором.
В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой C3-9гетероарил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg.
В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg.
В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой пиримидинил, замещенный 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg, где Rg представляет собой галоген.
Также в данном документе раскрыты соединения формулы IV или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
,
где каждый из R23 – R30 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил; и C, D, n1, X1 и p1 являются такими, как описано в отношении формулы II. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один из R23 – R30 представляет собой галоген, предпочтительно фтор. В частности, R25 и R30 представляют собой фтор. Например, R25 и R30 представляют собой фтор, и R23, R24, R26, R27, R28 и R29 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления R25 представляет собой фтор. В определенных вариантах осуществления R26 и R29 представляют собой фтор. Например, R26 и R29 представляют собой фтор, и R23, R24, R25, R27, R28 и R30 представляют собой водород. В определенных вариантах осуществления каждый из n1 и p1 равняется единице. В определенных вариантах осуществления X1 представляет собой –CH2CH2-. В определенных вариантах осуществления каждый из C и D независимо представляет собой пиримидинил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg.
Также в данном документе раскрыты соединения формулы IVa или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
,
где каждый из R20 – R33 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил; и n1, X1 и p1 являются такими, как описано в отношении формулы II. В определенных вариантах осуществления по меньшей мере один из R20 – R33 представляет собой галоген, предпочтительно фтор. В определенных вариантах осуществления каждый из R21 и R22 представляет собой фтор.
Примеры соединений, охваченных формулой II, представлены в таблице 2 и на фиг. 2-3.
Еще одни варианты осуществления направлены на соединения формулы III или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства,
III,
где
X2 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A2 и B2 независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из R1a и R2a независимо представляет собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n2 и p2 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
В различных вариантах осуществления каждый из A2 и B2 может независимо представлять собой 6-членный гетероарил, который может быть замещен одной или более группами Rg, такими как описанные выше. Например, A2 и B2 могут представлять собой любой пиридин или пиримидин с гетероатомами в любой конфигурации.
Каждый из R1a и R2a может быть замещен в любом положении соответственно по A2 и B2. Например, R1a и R2a могут находиться в орто- (o), мета- (м) или пара- (п) положении на A2 и B2 относительно диаминной соединительной части молекулы. В определенных вариантах осуществления каждый из R1a и R2a может находиться в пара-положении.
В некоторых варианты осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a представляют собой 6-членный циклоалкил, 6-членный гетероциклоалкил, 5-членный циклоалкил или 5-членный гетероциклоалкил. В определенных вариантах осуществления данные циклоалкил и гетероциклоалкил могут быть насыщенными, т. е. незамещенными, и в других вариантах осуществления каждый из R1 и R2 может быть замещен одной или более группами Rg. Если R1a или R2a представляют собой гетероциклоалкил, гетероатом может быть расположен, где угодно на циклическом кольце, и в некоторых вариантах осуществления гетероатом может образовывать связь с фенилом на основной структуре. Например, атом азота пирролидина может связываться с атомом углерода фенильного кольца основной структуры, а также связываться с атомами углерода во 2 положении и 5 положении пирролидинового кольца. Такие гетероатомы, которые образуют связь с фенилом основной структуры, будут называться в данном документе как «линкерный гетероатом». Примеры групп R1 и R2, содержащих линкерный гетероатом, включают без ограничения:
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
В конкретных вариантах осуществления каждый из R1a и R2a может представлять собой пирролидин или пиперидин, и в определенных вариантах осуществления как R1a, так и R2a могут представлять собой либо пирролидин, либо пиперидин.
В некоторых вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут представлять собой третичный амин. Например, в конкретных вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут иметь общую структуру -NR3aR4a, где каждый из R3a и R4a может независимо представлять собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил C3-10арил, C3-10арил-C1-6алкил, C3-10гетероарил, C3-10гетероарил-C1-6алкил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть незамещенным или замещенным одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления каждый из R3a и R4a может независимо представлять собой незамещенный C1-10алкил, C2-6алкил или C4алкил, и в некоторых вариантах осуществления каждый из R3a и R4a может независимо представлять собой незамещенный C6-8арил или C6-8гетероарил.
В определенных вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут представлять собой вторичный амин, содержащий разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В конкретных вариантах осуществления R3a и R4a могут представлять собой, например, 3-аминононан, 4-аминононан, 5-аминононан, 3-аминооктан, 4-аминооктан, 2-аминогептан, 3-аминогептан, 4-аминогептан, 2-аминогексан, 3-аминогексан, 2-аминопентан, 3-аминопентан и т.п. и их замещенные варианты.
В некоторых варианты осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a могут представлять собой разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, которые могут быть незамещенными или замещенными одним или более из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино. В определенных вариантах осуществления R1a, R2a или как R1a, так и R2a может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Например, в конкретных вариантах осуществления каждый из R1a, R2a или как R1a, так и R2a может представлять собой 2-нонан, 4-нонан, 5-нонан, 3-октан, 4-октан, 2-гептан, 3-гептан, 4-гептан, 2-гексан, 3-гексан, 2-пентан, 3-аминопентан и т. п. и их замещенные варианты.
Различные варианты осуществления включают любую комбинацию различных R1a и R2a, описанных выше. Например, в некоторых вариантах осуществления R1a может представлять собой циклоалкил или гетероциклоалкил, и R2a может представлять собой третичный амин, вторичный амин или разветвленный C1-10алкил. В других вариантах осуществления R1a может представлять собой третичный амин или вторичный амин, и R2a может представлять собой разветвленный C1-10алкил. Варианты осуществления настоящего изобретения охватывают все комбинации R1a и R2a, описанных выше.
В определенных вариантах осуществления X2 может представлять собой -(CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3, и в конкретных вариантах осуществления s и t могут равняться 1 или 2. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления X2 может представлять собой -CH2-NH-CH2- или -CH2-O-CH2-.
Если X2 представляет собой C1-10алкил, C1-10алкил может быть разветвленным или неразветвленным, и в определенных вариантах осуществления C1-10алкил может быть разветвленным. Хотя размер и характер ответвлений может варьироваться в разных вариантах осуществления, в определенных вариантах осуществления каждая точка разветвления может включать метил, этил, пропил или бутил. Такие ответвления могут происходить в одном или более местах на алкильной цепи, связывающей амины диаминового линкера. Например, C3-алкильная, C4-алкильная или C5-алкильная цепь, соединяющая амины, может включать два отдельных метильных, этильных или пропильных ответвления при смежных или несмежных атомах углерода, и в других вариантах осуществления два метильных, этильных или пропильных ответвления могут простираться от одного атома углерода на C3-алкильной, C4-алкильной или C5-алкильной цепи, соединяющей амины. Примеры X2, охваченные определением выше, включают без ограничения -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)- и т. п. Таким образом, в различных вариантах осуществления X может представлять собой C1-8алкил, C1-6алкил, C1-5алкил или C1-6алкил.
В различных вариантах осуществления n2 и p2 могут быть одинаковыми или различными. Например, в некоторых вариантах осуществления n2 и p2 могут независимо представлять собой целые числа от 1 до 8, от 1 до 6 или от 2 до 10. В конкретном варианте осуществления n2 и p2 могут быть одинаковыми и могут равняться 1-3, и в определенных вариантах осуществления n2 и p2 могут равняться 1.
В некоторых вариантах осуществления соединения, описанные выше, могут находиться в форме свободного основания или соли. Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к солям, например, неорганических и органических кислот, включая без ограничения соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту и т.п. «Фармацевтически приемлемые соли» раскрытых в настоящем документе соединений также включают соли образованные из катионов, таких как натрий, калий, алюминий, кальций, литий, магний, цинк, и из оснований, таких как аммиак, этилендиамин, N-метил-глутамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N’-дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенэтиламин, диэтиламин, пиперазин, трис(гидроксиметил)аминометан и гидроксид тетраметиламмония.
Эти соли можно получать стандартными процедурами, например, путем осуществления реакции свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Любое химическое соединение, цитируемое в данном описании, можно альтернативно вводить в виде его фармацевтически приемлемой соли. «Фармацевтически приемлемые соли» также включают в себя формы свободной кислоты, основания и цвиттер-ионные формы. Описания подходящих фармацевтически приемлемых солей можно найти в Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection and Use, Wiley VCH (2002). Если соединения, раскрытые в данном документе, включают кислотную функциональную группу, такую как карбоксигруппа, тогда подходящие фармацевтически приемлемые катионные пары для карбоксигруппы хорошо известны специалистам в данной области техники и включают щелочные, щелочноземельные, аммониевые, четвертичные аммониевые катионы и т. п. Такие соли известны специалистам в данной области техники. Для дополнительных примеров «фармакологически приемлемых солей» смотрите Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты можно обычно получать путем обработки основной формы такой соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например, хлористоводородная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и т. п. кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т. е. этандиовая), малоновая, янтарная (т. е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная (т. е. гидроксибутандиовая кислота), винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Напротив, указанные формы солей можно превращать путем обработки соответствующим основанием в форму свободного основания.
Соединения, содержащие протон кислоты, можно также превращать в их нетоксичные формы солей присоединения металла или амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например, соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т. п., соли, образованные с помощью органических оснований, например, соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрабамина, и соли, образованные с помощью аминокислот, такие как, например, аргинин, лизин и т. п. Конкретные примеры аминных оснований (и их соответствующих аммоний-ионов) для использования в соединениях по настоящему изобретению включают без ограничения пиридин, N,N-диметиламинопиридин, диазабициклононан, диазабициклоундецен, N-метил-N-этиламин, диэтиламин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, моно-, бис- или трис-(2-гидроксиэтил)амин, 2-гидрокси-трет-бутиламин, трис(гидроксиметил)метиламин, N,N-диметил-N-(2-гидроксиэтил)амин, три-(2-гидроксиэтил)амин и N-метил-D-глюкамин. Для дополнительных примеров «фармакологически пригодных солей» смотрите Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
В других вариантах осуществления соединения, описанные выше, могут находиться в форме сложного эфира. «Фармацевтически приемлемые сложные эфиры» включают неорганические сложные эфиры, такие как моно-, ди- или трифосфатные сложные эфиры. В таких сложных эфирах, если иное не указано, любой представленный алкильный фрагмент преимущественно содержит от 1 до 18 атомов углерода, в частности от 1 до 6 атомов углерода, более конкретно от 1 до 4 атомов углерода. Любой циклоалкильный фрагмент, присутствующий в таких сложных эфирах, преимущественно содержит от 3 до 6 атомов углерода. Любой арильный фрагмент, присутствующий в таких сложных эфирах, преимущественно содержит фенильную группу, необязательно замещенную, как представлено в определении карбоциклила выше. Фармацевтически приемлемые сложные эфиры, таким образом, включают сложные эфиры C1-C22 жирных кислот, таких как ацетильные, трет-бутильные или длинноцепочечные неразветвленные или разветвленные ненасыщенные или омега-6 мононенасыщенные жирные кислоты, такие как палмоил, стеароил и т. п. Альтернативные арильные или гетероарильные сложные эфиры включают бензоил, пиридилметилоил и т. п., любой из которых может быть замещенным, как определено для карбоциклила выше. Дополнительные фармацевтически приемлемые сложные эфиры включают сложные эфиры алифатических L-аминокислот, такие как лейцил, изолейцил и, в частности, валил. Иллюстративные сложные эфиры, таким образом, включают сложные эфиры карбоновых кислот, в которых некарбонильный фрагмент части, представляющей собой карбоновую кислоту, сложноэфирной группы выбран из алкила с неразветвленной или разветвленной цепью (например, метила, н-пропила, трет-бутила или н-бутила), циклоалкила, алкоксиалкила (например, метоксиметила), аралкила (например, бензила), арилоксиалкила (например, феноксиметила), арила (например, фенила, необязательно замещенного, например, галогеном, C1-4 алкилом или C1-4алкокси) или амино; сложные эфиры сульфокислот, такие как алкил- или аралкилсульфонил (например, метансульфонил); или сложные эфиры аминокислот (например, L-валил или L-изолейцил).
Еще одни варианты осуществления включают пролекарства соединений, описанных выше. Пролекарство является активным или неактивным соединением, которое модифицируется химически посредством in vivo физиологического действия, такого как гидролиз, метаболизм и т. п., в активное соединение после введения пролекарства субъекту. Термин «пролекарство» при использовании в данном тексте означает фармакологически приемлемые производные, такие как сложные эфиры, амиды и фосфаты, таким образом, полученный in vivo при биотрансформации продукт производного представляет собой активное лекарственное средство, как определено для соединений, описанных в данном документе. Пролекарства предпочтительно характеризуются превосходной растворимостью в воде, повышенной биодоступностью и легко метаболизируются в активные ингибиторы in vivo. Пролекарства соединений, описанных в данном документе, можно получать путем модификации функциональных групп, присутствующих в соединении таким путем, чтобы модификации расщеплялись либо путем обычной обработки, либо in vivo в исходное соединение. Пригодность и методики, применяемые в получении и применении пролекарств, хорошо известны специалистам в данной области техники. Для общего обсуждения пролекарств, включающих сложные эфиры, смотрите Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988).
Соединение в форме пролекарства можно вводить в неактивной форме или форме, характеризующейся сниженной активностью, которая превращается в активную или более активную форму лекарственного средства при помощи ферментативного или химического процесса. Например, в некоторых вариантах осуществления соединение в форме пролекарства, такое как описанное выше, может включать одну или более метаболически расщепляемых групп, которые можно удалять сольволизом, гидролизом или физиологическим метаболизмом с высвобождением фармацевтически активной формы соединения. В других вариантах осуществления пролекарства могут включать кислотные производные соединений настоящего изобретения. Кислотные производные хорошо известны в данной области и включают без ограничения сложные эфиры или двойные сложные эфиры, такие как, например, (ацилокси)алкильные сложные эфиры или ((алкоксикарбонил)окси)алкильные сложные эфиры, полученные путем осуществления реакции кислотной группы на исходной молекуле с подходящим спиртом. Без ограничения какой-либо теорией считается, что соединения по настоящему изобретению могут обладать активностью как в их кислотной форме, так и форме производного кислоты. Тем не менее форма производного кислоты может характеризоваться повышенной растворимостью, тканевой совместимостью или замедленным высвобождением в организме млекопитающего (смотрите, например, Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). В других вариантах осуществления пролекарства могут включать амид и могут быть получены осуществлением реакции исходного соединения, содержащего кислоту, с амином, и в еще одних вариантах осуществления простые алифатические или ароматические сложные эфиры, полученные из кислотных групп, находящихся на соединении по настоящему изобретению, можно получать в виде пролекарств.
Поскольку пролекарства зачастую имеют улучшенные свойства относительно активного фармацевтического средства, такие как растворимость и биодоступность, соединения, раскрытые в данном документе, можно поставлять в форме пролекарства. Таким образом, также рассматриваются пролекарства раскрытых в настоящем документе соединений, способы доставки пролекарств и композиций, содержащих такие пролекарства. Пролекарства раскрытых соединений обычно получают посредством модификации одной или более функциональных групп, присутствующих в соединении, таким образом, что модификации отщепляются либо обычной обработкой, либо in vivo с получением исходного соединения. Пролекарства включают соединения с фосфонатной и/или аминогруппой, функционализированной любой группой, которая отщепляется in vivo соответственно с получением соответствующей амино и/или фосфонатной группы. Примеры пролекарств включают без ограничения соединения с ацилированной аминогруппой и/или фосфонатной сложноэфирной или фосфонатной амидной группой. В конкретных примерах пролекарство является фосфонатным сложным эфиром низшего алкила, таким как изопропилфосфонатный сложный эфир.
Еще одни варианты осуществления включают сольваты или гидраты описанного выше. В некоторых случаях гидратация соединения может происходить при изготовлении соединений или композиций, содержащих соединения, в результате осуществления способа получения соединения или в результате конкретного этапа, используемого для получения гидрата или сольвата соединения. В других случаях гидратация может происходить с течением времени из-за гигроскопичной природы соединений. Такие гидратированные соединения либо полученные специально, либо полученные естественным образом охватываются настоящим изобретением.
Дополнительные варианты осуществления направлены на фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, описанных выше, или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтически приемлемые сложные эфиры соединений, описанных выше, или сольваты, гидраты или пролекарства любого из соединений, описанных выше. В некоторых вариантах осуществления такие соединения можно вводить чистыми и, таким образом, фармацевтическая композиция может включать только одно или более соединений, описанных выше, или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства. В других вариантах осуществления соединения, их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства можно объединять по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры носителей хорошо известны специалистам в данной области техники и могут быть получены согласно приемлемым фармацевтическим процедурам, таким как, например, описанные в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th edition, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985), полное раскрытие которого включено посредством ссылки в данный документ для всех целей. Термин «фармацевтически приемлемый» относится к веществу, которое пригодно для использования в фармацевтических применениях с токсикологической точки зрения и не взаимодействует отрицательно с активным ингредиентом. Следовательно, фармацевтически приемлемые носители являются такими, которые совместимы с другими ингредиентами в составе и являются биологически приемлемыми. Дополнительные активные ингредиенты можно также включать в фармацевтические композиции.
В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать одно или более соединений или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства и твердые носители для перорального или парентерального введения. В определенных вариантах осуществления такие фармацевтические композиции могут дополнительно содержать один или более дополнительных компонентов, таких как ароматизаторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, заполнители, вещества, способствующие скольжению, добавки для прессования, связующие или средства для улучшения распадаемости таблеток или различные инкапсулирующие материалы. Составы для перорального введения могут находиться в любой обычно применяемой пероральной форме, включая таблетки, капсулы, буккальные формы, пастилки, таблетки для рассасывания, пероральные жидкости, суспензии или растворы. В порошках носитель может быть тонкодисперсным твердым веществом, которое примешано к тонкодисперсному соединению или его соли, сложному эфиру, сольвату, гидрату или пролекарству. В таблетках соединение или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство может быть смешано с носителем, имеющим соответствующие свойства для прессования, и спрессованы в желаемую форму и размер. В различных вариантах осуществления порошки и таблетки могут содержать до 99 вес. % соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, и в некоторых вариантах осуществления порошок или таблетка могут содержать от приблизительно 10 вес. % до приблизительно 100 вес. %, от приблизительно 15 вес. % до приблизительно 95 вес. %, от приблизительно 20 вес. % до приблизительно 90 вес. %, от приблизительно 25 вес. % до приблизительно 85 вес. % или от приблизительно 30 вес. % до приблизительно 75 вес. % соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или иметь любую отдельную концентрацию или диапазон, охватываемые данными иллюстративными диапазонами.
Пригодные составы таблеток можно получать обычным прессованием, способами влажной грануляции или сухой грануляции и использовать фармацевтически приемлемые разбавители, связующие средства, смазывающие вещества, разрыхлители, средства модифицирования поверхности (включая поверхностно-активные вещества), суспендирующие средства или стабилизаторы, включая без ограничения стеарат магния, стеариновую кислоту, лаурилсульфат натрия, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрий-карбоксиметилцеллюлозу, кальций-карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидин, альгиновую кислоту, аравийскую камедь, ксантановую камедь, цитрат натрия, сложные силикаты, карбонат кальция, глицин, сахарозу, сорбит, дикальция фосфат, сульфат кальция, лактозу, каолин, маннит, хлорид натрия, легкоплавкие воски и ионообменные смолы. Средства модифицирования поверхности включают неионогенные и анионные средства модифицирования поверхности. Иллюстративные примеры средств модифицирования поверхности включают без ограничения полоксамер 188, бензалкония хлорид, стеарат кальция, цетостеариловый спирт, эмульгирующий воск цетомакрогол, сложные эфиры сорбитана, коллоидный диоксид кремния, фосфаты, додецилсульфат натрия, алюмосиликат магния и триэтаноламин. В составах для перорального введения в данном документе можно использовать стандартные составы замедленного высвобождения или высвобождения с задержкой по времени для изменения абсорбции соединения. Состав для перорального введения может также предусматривать введение соединения, раскрытого в данном документе, в воду или фруктовый сок, содержащие при необходимости соответствующие солюбилизаторы или эмульгаторы.
Капсулы могут содержать смеси из одного или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств и одного или более инертных заполнителей, разбавителей или их комбинаций, таких как фармацевтически приемлемые крахмалы (например, кукурузный, картофельный или маниоковый крахмал), сахара, искусственные подслащивающие средства, виды порошкообразной целлюлозы (например, виды кристаллической и микрокристаллической целлюлозы), виды муки, виды желатина, камеди и т. п.
Жидкие носители можно использовать при получении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов, эликсиров и для доставки посредством ингаляции. Любые из соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, можно растворять или суспендировать в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель или их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферы, консерванты, подсластители, ароматизаторы, суспендирующие средства, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы и осморегуляторы. Примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают без ограничения воду (в частности, содержащую добавки, описанные в данном документе, например, производные целлюлозы, такие как раствор натрий-карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например, гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло). Жидкие фармацевтические композиции, которые являются стерильными растворами или суспензиями, можно использовать, например, для внутривенной, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Для парентерального введения носитель может представлять собой сложный эфир жирной кислоты, такой как этилолеат и изопропилмиристат. Композиции для перорального введения могут находиться либо в жидкой, либо в твердой форме. Жидкий носитель для композиций, находящихся под давлением, может представлять собой галогенированный углеводород или другие фармацевтически приемлемые газы-вытеснители.
В некоторых вариантах осуществления соединение или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство можно инкапсулировать с помощью составов на основе липидов или составлять в виде нанокапсул. Жидкие составы и нанокапсулы можно получать способами, известными в данной области.
Фармацевтические формы, подходящие для инъекции, могут включать стерильные водные растворы или дисперсии и стерильные порошки для немедленного получения стерильных инъекционных растворов или дисперсий. В некоторых вариантах осуществления форма может быть стерильной и ее вязкость способствует ее протеканию через шприц. Форма предпочтительно является устойчивой при условиях изготовления и хранения и может быть законсервирована от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, полиол (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), их подходящие смеси и растительные масла. Данные препараты обычно содержат консервант для подавления роста микроорганизмов.
Фармацевтические композиции различных вариантов осуществления можно получать в стандартной лекарственной форме так, что каждая единица содержит одну дозу соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или часть дозы соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, т. е. разделенную дозу. Например, каждое из таблеток, капсул, порошков, растворов, суспензий, эмульсий, гранул или суппозиториев, содержащих фармацевтическую композицию, может содержать конкретное количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, которое обеспечивает однократную дозу или две или более единиц фармацевтической композиции можно объединять для обеспечения однократной дозы соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства. Стандартные лекарственные формы можно упаковывать, например, в пакеты для порошков, сосуды, ампулы, заранее заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. В качестве альтернативы, стандартная лекарственная форма может представлять собой капсулу или таблетку саму по себе. В различных вариантах осуществления каждая стандартная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства. В конкретных вариантах осуществления каждая стандартная доза может содержать от приблизительно 0,75 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 2 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 150 мг или от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или любое отдельное количество или диапазон, охватываемые данными иллюстративными диапазонами. Количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства в каждой стандартной дозе можно выбирать для обеспечения вариации при введении, например, пациенту можно прописывать 1, или 2, или 3, или 4, или более стандартных доз соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства в сутки для достижения эффективного количества, и количество в каждой стандартной дозе можно обеспечивать для простоты проглатывания, например, одну таблетку, имеющую большое количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства, может быть более сложно проглотить, чем две или более меньших стандартных доз.
В конкретных вариантах осуществления соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства можно объединять с одним или более дополнительными терапевтическими средствами в одной фармацевтической композиции. Любое терапевтическое средство, известное в данной области, можно объединять с соединениями или их солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше, и такие дополнительные терапевтические средства можно выбирать для облегчения симптомов или иной помощи для лечения либо независимо, либо при объединении с соединениями или их солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше. В конкретных вариантах осуществления такие средства могут включать без ограничения другое противовоспалительное средство, противомикробное средство, ингибитор матриксной металлопротеазы, ингибитор липоксигеназы, антагонист цитокина, иммунодепрессивное средство, противораковое средство, противовирусное средство, цитокин, фактор роста, иммуномодулятор, простагландин или соединение против гиперпролиферации сосудов и т.п. и их комбинации.
Дополнительные варианты осуществления направлены на способы лечения пациента одним или более соединениями или их солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше. Как правило, такие способы могут включать этап введения соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства пациенту, нуждающемуся в лечении. В некоторых вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать совместное введение дополнительного терапевтического средства с соединениями или его солями, сложными эфирами, сольватами, гидратами или пролекарствами, описанными выше. Такие дополнительные средства включают без ограничения другие противовоспалительные средства, противомикробные средства, ингибиторы матриксной металлопротеазы, ингибиторы липоксигеназы, антагонисты цитокинов, иммунодепрессивные средства, противораковые средства, противовирусные средства, цитокины, факторы роста, иммуномодуляторы, простагландины, соединения против гиперпролиферации сосудов и т.п. и их комбинации. В некоторых вариантах осуществления соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства, описанные выше, и дополнительное средство можно объединять так, что введение можно осуществлять одновременно, например, в одной дозе для приема внутрь или инъекции. В других вариантах осуществления соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства, описанные выше, и дополнительное средство можно вводить в отдельных стандартных дозах либо одновременно, либо в разное время в ходе курса лечения.
В некоторых вариантах осуществления пациенту можно вводить эффективное количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства для обеспечения ослабления воспаления.
В одном варианте осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения воспалительных нарушений, в частности воспалительных нарушений, которые опосредованы высвобождением цитокинов, в особенности цитокиновой бурей. Например, соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно применять для лечения воспалительных нарушений, которые лежат в основе многочисленных заболеваний человека, характеризующихся сильной активацией иммунной системы, которая приводит к секреции больших количеств циркулирующих провоспалительных цитокинов после заражения вирулентными патогенами, в ответ на повреждение клетки-хозяина, или связанными раздражителями, которые активируют рецепторы иммунных эффекторных клеток (T-клеток, макрофагов и т.п.). Основным признаком данных инфекционных нарушений является резкое увеличение высвобождения цитокинов, т.е. цитокиновая буря, из провоспалительных клеток, включая макрофаги, лимфоциты и PMN. При многих состояниях цитокиновая буря сильно увеличена (гиперцитокинeмия) и приводит к летальной иммунной реакции с постоянной активацией иммунных эффекторных клеток, которые продуцируют TNFα, IL-β и IL-6 на устойчивых и супрафизиологических уровнях, что приводит к значительному повреждению тканей. Соединения, раскрытые в данном документе, могут подавлять высвобождение провоспалительных цитокинов (например, TNFα, IL-β и/или IL-6). В определенных вариантах осуществления соединения, раскрытые в данном документе, являются панреактивными для многочисленных цитокинов вредного действия. Соединения, раскрытые в данном документе, подавляют воспаление и предотвращают повреждение тканей (например, повреждение легкого, в частности повреждение легкого из-за бактериальной инфекции) у субъекта. Например, соединения, раскрытые в данном документе, могут подавлять гиперцитокинeмию и/или могут предотвращать или снижать продуцирование TNFα, IL-β и/или IL-6 или связанных молекул вредного действия на супрафизиологических уровнях.
Воспалительные нарушения, которые можно лечить соединениями или фармацевтическими композициями, раскрытыми в данном документе, включают любое нарушение, имеющее воспалительный компонент. Иллюстративные воспалительные нарушения включают острые и хронические воспалительные нарушения, такие как астма, хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз легких, пневмонит (включая аллергический альвеолит и лучевой пневмонит), пневмония, муковисцидоз, псориаз, артрит/ревматоидный артрит, ринит, фарингит, цистит, простатит, дерматит, аллергия, включая сенную лихорадку, нефрит, конъюнктивит, энцефалит, менингит, офтальмит, увеит, плеврит, перикардит, миокардит, атеросклероз, связанное с вирусом иммунодефицита человека воспаление, диабет, остеоартрит, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника (болезнь Крона, язвенный колит)/колит, сепсис, васкулит, бурсит, заболевание соединительной ткани, аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка (SLE), ревматическая полимиалгия, склеродермия, гранулематоз Вегенера, артериит височных артерий, васкулит, криоглобулинемия и рассеянный склероз, вызванное вирусом или инфлюэнца-индуцированное воспаление или отек. Соединения или композиции, раскрытые в данном документе, могут быть особенно эффективными для лечения сепсиса, пневмонии, инфлюэнца-индуцированного воспаления, отека, невропатии, колита, артрита, болезни Крона, диабета, воспаления кожи, глаза и уха (например, псориаза, увеита/офтальмита, наружного отита), системной красной волчанки (SLE) и системной красной волчанки (SLE). Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть пригодными для лечения воспаления и повреждения ткани, вызванного патогенной инфекцией, например, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza или Escherichia coli. Соединения, раскрытые в данном документе, могут быть особенно эффективными для лечения сепсиса или пневмонии.
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно использовать для лечения других опосредованных FBXO3 нарушений или повреждений, таких как, например, малярия, токсичное воздействие на легкие, рак, болезнь Альцгеймера или связанное с ожогом повреждение. Иллюстративные типы рака включают лейкоз, лимфому, бронхогенный рак, аденокарциному молочной железы, толстой кишки, яичника, щитовидной железы, поджелудочной железы, желудка и предстательной железы, плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак, меланому, саркому и метастатический рак. Поскольку ингибитор FBXO3 активирует FBXL2, другие субстраты FBXL2, такие как циклин D2/3, белок Aurora B, будут разрушаться при лечении ингибитором FBXO3. Поскольку циклин D2/3 и Aurora B являются хорошо описанными онкобелками, таким образом, ингибитор FBXO3 может подавлять пролиферацию раковых клеток посредством ингибирования циклинов и белка Aurora B.
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении повреждения или заболевания органов дыхания. Повреждение или заболевание органов дыхания может представлять собой, например, острый или хронический бронхит, эмфизему, респираторные инфекции (пневмонию, плеврит), грипп (включая инфлюэнца), отторжение после трансплантации легкого, включая острое и хроническое отторжение и облитерирующий бронхиолит, острое повреждение легкого или острый респираторный дистресс-синдром, фиброз легкого, астму, муковисцидоз или бронхоэктаз.
В определенных вариантах осуществления соединения или фармацевтические композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить пациенту, нуждающемуся в лечении миопатии, вызванной стероидами миопатии, мышечной дистрофии, бокового амиотрофического склероза (ALS), мышечной слабости, миопатии критических состояний, атрофии мышц, истощения мышечной ткани, рабдомиолиза, дерматомиозита, миозита, митохондриальной миопатии, хронического обструктивного заболевания легких, отторжения трансплантатов органов, псориаза, миастении gravis, болезни Аддисона, глютеиновой болезни, болезни Грейвса, тиреоидита Хашимото или пернициозной анемии.
В определенных вариантах осуществления соединение (соединения) и композиция (композиции), раскрытые в данном документе, можно вводить субъекту для формирования мышц у субъекта (т.е. использования в качестве добавки для формирования мышц).
Эффективная доза может изменяться в зависимости от конкретного соединения, способа введения и тяжести состояния, подлежащего лечению. Доза, подлежащая введению при лечении конкретного индивидуума, обычно должна быть субъективно определена лечащим врачом, который сможет установить рекомендуемую дозу на основе массы тела, состояния здоровья, возраста и образца ответа пациента и наличия других состояний у пациента. Более высокие или более низкие концентрации можно выбирать на основе способа доставки, например, трансэпидермальный, ректальный, пероральный, легочный, внутрикостный или интраназальный путь доставки относительно внутривенного, или подкожного, или внутримышечного пути доставки. Дозу можно также регулировать на основании скорости высвобождения вводимого состава, например, внутрилегочный спрей относительно порошка, пероральное замедленное высвобождение относительно инъецируемых частиц или составов для трансдермальной доставки и т.д. В терапевтических применениях любое соединение или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство, описанные выше, можно вводить пациенту уже страдающему от заболевания, в количестве, достаточном по меньшей мере для частичного облегчения симптомов заболевания.
В различных вариантах осуществления эффективная доза может содержать от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства. В конкретных вариантах осуществления эффективная доза может содержать от приблизительно 0,75 мг до приблизительно 400 мг, от приблизительно 1 мг до приблизительно 300 мг, от приблизительно 2 мг до приблизительно 250 мг, от приблизительно 5 мг до приблизительно 200 мг, от приблизительно 10 до приблизительно 150 мг или от приблизительно 20 до приблизительно 100 мг соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства или любое отдельное количество или диапазон, охватываемые данными иллюстративными диапазонами. В других вариантах осуществления эффективное количество можно определять на основании веса пациента. Например, введение может предусматривать от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг соединений, описанных выше, или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств на кг веса тела, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,75 мг/кг до приблизительно 400 мг/кг, от приблизительно 1 мг/кг до приблизительно 300 мг/кг, от приблизительно 2 мг/кг до приблизительно 250 мг/кг, от приблизительно 5 мг/кг до приблизительно 200 мг/кг, от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг или от приблизительно 20 мг/кг до приблизительно 100 мг/кг можно вводить пациенту. В еще одних вариантах осуществления эффективное количество может быть основано на концентрации в плазме соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства после введения. Например, в некоторых вариантах осуществления достаточное количество соединения или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства можно вводить для получения максимальной концентрации в плазме, составляющей от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 250 мкг/мл, и в других вариантах осуществления достаточное количество фармацевтической композиции можно вводить для получения максимальной концентрации в плазме, составляющей от приблизительно 2 мкг/мл до приблизительно 200 мкг/мл, от приблизительно 3 мкг/мл до приблизительно 150 мкг/мл, от приблизительно 5 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, от приблизительно 5 мкг/мл до приблизительно 75 мкг/мл, или составляющей любое отдельное значение или диапазон, охватываемые данным иллюстративными диапазонами.
В определенных вариантах осуществления способы, описанные выше, могут включать повторяющийся этап введения. Например, пациент может принимать или ему прописывают прием внутрь или самостоятельное введение иным образом фармацевтической композиции, содержащей одно или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, один раз в сутки в течение предписанного периода времени или два или более раз в сутки в течение предписанного периода времени. Повторное введение можно осуществлять в течение любого периода времени. Например, повторение одного или более ежесуточных введений соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, можно осуществлять в течение периода от 3 суток до приблизительно 1 года, от 1 недели до приблизительно 6 месяцев, от 2 недель до приблизительно 3 месяцев или в течение любого периода времени, охватываемого данными иллюстративными диапазонами.
Введение можно проводить любым образом, например, введение можно проводить перорально, посредством имплантатов, парентерально (включая внутривенную, внутрибрюшинную и подкожную инъекции) или посредством болюсной инъекции или инфузии, ректально, вагинально и трансдермально и т. д., используя любую из фармацевтических композиций, описанных выше. В вариантах осуществления, в которых соединения или их соли, сложные эфиры, сольваты, гидраты или пролекарства, описанные выше, вводят парентерально, растворы, дисперсии или суспензии можно получать в воде, соответственно смешанной с поверхностно-активным веществом, таким как гидроксипропилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления такие дисперсии или суспензии можно получать в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах.
В некоторых случаях может быть желательно вводить соединение непосредственно в дыхательные пути пациента, используя устройства, такие как без ограничения ингаляторы с отмеренной дозой, дыхательные ингаляторы, ингаляторы с сухим порошком с несколькими дозами, насосы, устройства для распыления спреев, приводимые в действие сжиманием, распылители для аэрозолей и небулайзеры для аэрозолей. Для введения путем интраназальной или внутрибронхиальной ингаляции соединения по настоящему изобретению можно составлять в жидкий состав, твердую композицию или композицию в виде аэрозоля. Жидкая композиция может включать, в качестве иллюстрации, одно или более соединений или их соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство, описанные выше, растворенными, частично растворенными или суспендированными в одном или более фармацевтически приемлемых растворителях и можно вводить, например, посредством насоса или устройства для распыления спреев, приводимого в действие сжиманием. Растворители могут, например, представлять собой изотонический солевой раствор или бактериостатическую воду. Твердая композиция может представлять собой, в качестве иллюстрации, порошкообразный препарат, содержащий одно или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, смешанный с лактозой или другими инертными порошками, которые приемлемы для внутрибронхиального применения, и его можно вводить, например, посредством распылителя для аэрозолей или устройства, которое разрушает или прокалывает капсулу с твердой композицией и доставляет твердую композицию для ингаляции, т.е. блистерные упаковки. В некоторых вариантах осуществления композиции для ингаляции, охватываемые настоящим изобретением, могут включать одно или более дополнительных терапевтических соединений для ингаляции. Например, в определенных вариантах осуществления композиции для ингаляции могут включать соединения, раскрытые в данном документе, и одно или более дополнительных терапевтических соединений, таких как, например, бронхолитические средства, такие как агонисты β2 (SABA/LABA), такие как салметерол, тербуталин, сальбутамол, левосальбутамол, пирбутерол, бамбутерол, фенотерол, метапротеренол и формотерол, другие бронхолитические средства, такие как эпинефрин, рацемический эпинефрин, эфедрин, кленбутерол, индакатерол, вилантерол и теофиллин; кортикостероиды, такие как беклометазон, будезонид, циклесонид, флунизолид, флутиказон и триамцинолон, антихолинергические средства, такие как ипратропий и тиотропий, противовоспалительные средства, такие как кромолин и недокромил и т.п. и различные их комбинации. Композиция в виде аэрозоля может включать, в качестве иллюстрации, одно или более соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше, газы-вытеснители, поверхностно-активные вещества и вспомогательные растворители, и ее можно вводить, например, при помощи дозирующего устройства. Газы-вытеснители могут представлять собой хлорфторуглерод (CFC), гидрофторалкан (HFA) или другие газы-вытеснители, которые приемлемы физиологически и для окружающей среды.
В определенных вариантах осуществления соединения или композиции, раскрытые в данном документе, можно вводить посредством внутритрахеальной доставки при совместном введении или без совместного введения бронхолитического средства, такого как агонисты β2 (SABA/LABA), такие как салметерол, тербуталин, сальбутамол, левосальбутамол, пирбутерол, бамбутерол, фенотерол, метапротеренол и формотерол, других бронхолитических средств, таких как эпинефрин, рацемический эпинефрин, эфедрин, кленбутерол, индакатерол, вилантерол и теофиллин; кортикостероидов, таких как беклометазон, будезонид, циклесонид, флунизолид, флутиказон и триамцинолон, антихолинергических средств, таких как ипратропий и тиотропий, противовоспалительных средств, таких как кромолин и недокромил и т.п. и различных их комбинаций.
Соединения, описанные в данном документе, можно вводить трансдермально, т.е. вводить через поверхность тела и внутренние оболочки протоков тела, включая эпителиальную и слизистую ткани. Введение трансдермально можно осуществлять путем нанесения любого из соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств на поверхность тела, например, в лосьонах, кремах, видах пены, пластырях, суспензиях, растворах и суппозиториях (ректальных и вагинальных). В некоторых вариантах осуществления трансдермальное введение можно осуществлять посредством применения трансдермального пластыря, содержащего соединение и носитель, который является инертным по отношению к соединению, нетоксичным для кожи и объединяется с соединением с обеспечением абсорбции соединения в кровоток для системной доставки. Носитель может принимать любые формы, такие как кремы и мази, пасты, гели и окклюзионные устройства. Кремы и мази могут быть вязкими жидкостями или полутвердыми эмульсиями типа либо масло в воде, либо вода в масле. Пасты, содержащие абсорбирующие порошки, диспергированные в смеси углеводородов или гидрофильной смеси углеводородов, содержащей соединение, могут также быть подходящими. Различные окклюзионные устройства можно использовать для высвобождения соединения в кровоток, такие как полупроницаемая мембрана, покрывающая резервуар, содержащий соединение с носителем или без носителя, или матрицу, содержащую соединение. Другие окклюзионные устройства известны из литературы.
Соединения, описанные в данном документе, можно вводить ректально или вагинально в виде обычного суппозитория. Составы в виде суппозиториев можно получать из обычных материалов, включая какао-масло, с добавлением или без добавления восков для изменения температуры плавления суппозитория, и глицерин. Растворимые в воде основы суппозиториев, такие как полиэтиленгликоли с различными молекулярными массами, можно также использовать.
Дополнительные варианты осуществления направлены на способы получения соединений или их солей, сложных эфиров, сольватов, гидратов или пролекарств, описанных выше. Способы синтеза соединений, описанных выше, могут изменяться среди вариантов осуществления и могут охватывать любое число этапов, в них используются различные катализаторы, растворители, процедуры очистки и т. д., при этом они попадают в объем настоящего изобретения. Например, как показано на схеме I ниже, в некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению можно получать путем объединения альдегидсодержащего бензола с алкилендиамином в растворителе, таком как безводный этанол, и нагревания данного раствора с обратным холодильником до выпаривания растворителя, что обеспечивает в результате образование основания Шиффа. Основание Шиффа можно затем выделять и промывать перед растворением во втором растворителе, таком как абсолютный метанол, с получением второго раствора, в который можно добавлять восстанавливающее средство, такое как боргидрид натрия, которое восстанавливает основание Шиффа до вторичного амина. Содержащее вторичный амин соединение можно выделять и промывать или очищать с получением соединений по настоящему изобретению.
Схема I
На схеме I каждый R1a и R2a может независимо представлять собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть замещен одной или более группами Rg, описанными выше со ссылкой на R1 и R2 в формулах I и Ia. В конкретных вариантах осуществления R1a и R2a могут представлять собой любое из 6-членного циклоалкила, 6- членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклоалкила, третичного амина или вторичного амина, описанных выше, и в определенных вариантах осуществления R1a и R2a могут быть одинаковыми. Как в формулах I и Ia, X может представлять собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5. Кроме того, хотя бензальдегид представлен в качестве альдегидсодержащего бензола на схеме I, можно использовать любой альдегидсодержащий бензол. Например, в различных вариантах осуществления можно использовать 2-фенилацетальдегид, 3-фенилпропаналь, 4-фенилбутаналь и подобные соединения, замещенные R1a- или R2a-заместителем.
В конкретных вариантах осуществления способы получения соединений по настоящему изобретению могут дополнительно включать этап получения солевой формы соединения, полученного как описано выше. В таких вариантах осуществления способ может включать растворение выделенной формы вторичного амина в растворе и добавление диссоциирующего на ионы соединения в раствор. Различные диссоциирующие на ионы соединения известны в данной области техники и включают без ограничения хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, щавелевую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, фумаровую кислоту, янтарную кислоту, малеиновую кислоту, салициловую кислоту, бензойную кислоту, фенилуксусную кислоту, миндальную кислоту и т. п. Например, в определенных вариантах осуществления содержащее вторичный амин соединение можно растворять в воде и концентрированную хлористоводородную кислоту или ацетат натрия можно добавлять в раствор до тех пор, пока солевая форма соединения не кристаллизуется из раствора. Такой способ может дополнительно включать этапы выделения кристаллического соединения, промывки кристаллов и повторного растворения или смешивания кристаллов.
Способы получения фармацевтических композиций могут включать этапы растворения соединений, полученных как описано выше, в стерильном растворе, таком как вода, солевой раствор, раствор Рингера, или соответствующем масле. В других вариантах осуществления способы получения фармацевтических композиций могут включать объединение или смешивание твердых, порошкообразных или кристаллических форм соединений, полученных, как описано выше, с порошкообразными носителями и наполнителями и прессование смесей в таблетки. В еще одних вариантах осуществления способы получения фармацевтических композиций могут включать этап получения микрочастиц или наночастиц, содержащих соединения, полученные, как описано выше, и инкапсуляции данных микрочастиц или наночастиц в капсулу или таблетку. В дополнительных вариантах осуществления такие способы могут дополнительно включать включение одного или более дополнительных компонентов, таких как ароматизаторы, смазывающие вещества, солюбилизаторы, суспендирующие средства, заполнители, вещества, способствующие скольжению, добавки для прессования, связующие или средства для улучшения распадаемости таблеток или различные инкапсулирующие материалы, как обсуждалось выше для различных фармацевтических композиций, и в определенных вариантах осуществления такие дополнительные средства можно добавлять перед прессованием смесей в таблетки или формированием или инкапсуляцией микрочастиц или наночастиц.
Определенные варианты осуществления раскрыты в следующих пронумерованных параграфах.
Соединение общей формулы I,
I,
или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство;
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
Соединение по параграфу 1, где R1 и R2 являются одинаковыми.
Соединение по параграфу 1, где R1 и R2 находятся в пара-конфигурации.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из 6-членного циклоалкила, 6-членного гетероциклоалкила, 5-членного циклоалкила и 5-членного гетероциклоалкила.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо замещен по меньшей мере одной группой Rg, выбранной из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо содержит линкерный гетероатом.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из
, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , или .
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо выбран из группы, состоящей из пирролидина и пиперидина.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой третичный амин.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо характеризуется формулой -NR3R4, где каждый из R3 и R4 независимо выбран из группы, состоящей из C1-10алкила, C1-10алкенила и C1-10алкинила.
Соединение по параграфу 10, где R3 и R4 независимо замещены по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Соединение по параграфу 1, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой вторичный амин.
Соединение по параграфу 12, где вторичный амин содержит разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил или C1-10алкинил.
Соединение по параграфу 13, где разветвленный C1-10алкил, C1-10алкенил и C1-10алкинил замещен по меньшей мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Соединение по параграфу 1, где X выбран из группы, состоящей из (CH2)s-NH-(CH2)t- или -(CH2)s-O-(CH2)t-, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 3.
Соединение по параграфу 1, где X выбран из группы, состоящей из -CH2-NH-CH2- и -CH2-O-CH2-.
Соединение по параграфу 1, где X представляет собой разветвленный C1-10алкил.
Соединение по параграфу 1, где X выбран из группы, состоящей из -CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH(CH3)-, -CH2C(CH3)(CH3)CH2-, -C(CH3)(CH3)- и -CH2C(CH3)(CH3)-.
Соединение по параграфу 1, где соединение характеризуется формулой Ia,
Ia,
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
каждый из R5 и R6 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-6алкила, C1-6галогеналкила, гидроксила, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино и ди-C1-6алкиламино.
Фармацевтическая композиция, содержащая:
соединение общей формулы I,
I,
или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство;
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, где носитель выбран из группы, состоящей из воды-носителя, этанола, полиола, глицерина, пропиленгликоля, жидкого полиэтиленгликоля, растительных масел, ореховых масел и их смесей.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, дополнительно содержащая по меньшей мере один ароматизатор, связующее средство, смазывающее вещество, разрыхлитель, средство модифицирования поверхности, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, стабилизатор, заполнители, вещество, способствующее скольжению, добавку для прессования, средство для улучшения распадаемости таблеток, инкапсулирующий материал или их комбинации.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, дополнительно содержащая по меньшей мере одно из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и их комбинаций.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, где соединение формулы I или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство составляет от приблизительно 15 вес. % до приблизительно 95 вес. % от общего веса фармацевтической композиции.
Фармацевтическая композиция по параграфу 20, где фармацевтическая композиция находится в виде стандартной лекарственной формы.
Фармацевтическая композиция по параграфу 25, где каждая стандартная доза содержит от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства.
Способ лечения заболевания или состояния, включающий
введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции, содержащей соединение общей формулы I,
I,
или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство;
где
X представляет собой C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой амин, C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил; и
каждый из n и p независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
Способ по параграфу 27, где соединение формулы I или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство вводят в эффективном количестве.
Способ по параграфу 28, где эффективное количество составляет от приблизительно 0,5 мг до приблизительно 500 мг соединения формулы I или его соли, сложного эфира, сольвата, гидрата или пролекарства.
Способ по параграфу 28, где эффективное количество составляет от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 500 мг/кг соединения на кг веса тела пациента.
Способ по параграфу 27, где введение предусматривает пероральное введение, введение посредством имплантатов, парентеральную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, инфузию, ректальное введение, вагинальное введение, трансдермальное введение, ингаляцию и их комбинации.
Способ по параграфу 27, дополнительно включающий введение по меньшей мере одного из противовоспалительных средств, противомикробных средств, ингибиторов матриксной металлопротеазы, ингибиторов липоксигеназы, антагонистов цитокинов, иммунодепрессивных средств, противораковых средств, противовирусных средств, цитокинов, факторов роста, иммуномодуляторов, простагландинов, соединений против гиперпролиферации сосудов и их комбинаций.
Способ по параграфу 27, где заболевание или состояние представляет собой воспалительное нарушение.
Способ по параграфу 27, где заболевание или состояние представляет собой повреждение или заболевание органов дыхания.
35. Соединение формулы II или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство,
II,
где
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A и B независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из C и D независимо представляет собой C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил, C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
36. Соединение формулы III или его соль, сложный эфир, сольват, гидрат или пролекарство,
III,
где
X2 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t, (CH2)s-O-(CH2)t или (CH2)s-C(NH2)-(CH2)v-NH-(CH2)t, где каждый из s, t и v независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из A2 и B2 независимо представляет собой C6-10арил, C6-10арил-C1-6алкил, C3-9гетероарил или C3-9гетероарил-C1-6алкил, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждый из R1a и R2a независимо представляет собой C1-10алкил, C1-10алкенил, C1-10алкинил, C3-7циклоалкил, C3-7циклоалкил-C1-6алкил, C3-7гетероциклоалкил или C3-7гетероциклоалкил-C1-6алкил, каждый из которых может быть необязательно замещен 1, 2 или 3 независимо выбранными группами Rg;
каждая Rg независимо представляет собой галоген, C1-6алкил, C1-6галогеналкил, гидроксил, C1-6алкокси, C1-6галогеналкокси, амино, C1-6алкиламино или ди-C1-6алкиламино; и
каждый из n2 и p2 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10.
ПРИМЕРЫ
Хотя настоящее изобретение было описано достаточно подробно со ссылкой на его определенные предпочтительные варианты осуществления, другие варианты возможны. Таким образом, сущность и объем прилагаемой формулы изобретения не должны быть ограничены описанием и предпочтительными вариантами, содержащимися в данном описании. Различные аспекты настоящего изобретения будут проиллюстрированы со ссылкой на следующие неограничивающие примеры.
ПРИМЕР 1
Синтез соединений
Соединение 204. В безводный этанол (30 мл), содержащий 0,01 моль триэтиламина, добавляли (S)-(-)-1,2-диаминопропан DiHCl (0,005 моль, 0,74 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 204 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 205. В безводный этанол (30 мл), содержащий 0,01 моль триэтиламина, добавляли (R)-(+)-1,2-диаминопропан DiHCl (0,005 моль, 0,74 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 205 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 206. В безводный этанол (30 мл) добавляли 2-метил-1,2-пропандиамин (0,005 моль, 0,44 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 206 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 207. В безводный этанол (30 мл), содержащий 0,01 моль триэтиламина, добавляли 2,3-диамино-2,3-диметилбутана дигидрохлорид (0,005 моль, 0,95 г). Затем в раствор добавляли 4-(пиримидин-2-ил)бензальдегид (0,01 моль, 1,85 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 207 собирали, промывали водой и высушивали.
Соединение 210. В безводный этанол (30 мл) добавляли 1,4-диаминобутан (0,005 моль, 0,44 г). Затем в раствор добавляли 2-пирролидин-1-илпиримидин-5-карбальдегид (0,01 моль, 1,77 г). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 1 ч. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения. Полученное основание Шиффа затем добавляли в 30 мл абсолютного метанола. 10% раствор боргидрида натрия (0,01 моль) растворяли в абсолютном метаноле и добавляли к основанию Шиффа. Когда добавление по каплям боргидрида натрия завершалось, реакционный раствор нагревали с обратным холодильником в течение дополнительных 15 мин. Растворитель затем удаляли посредством роторного испарения и для высвобождения вторичного амина добавляли 20 мл холодной воды. Осадок соединения 201 собирали, промывали водой и высушивали.
ПРИМЕР 2
Мононуклеары периферической крови (PBMC) (0,2 мл при 0,3×106/мл) обрабатывали липополисахаридом (LPS) (50 нг/мл) в течение 16 часов одновременно с каждым соединением, тестируемым при различных концентрациях. Высвобождение цитокина TNFα контролировали при помощи ELISA. Данные концентрации использовали для расчета IC50.
Моноциты U937 (0,2 мл при 0,3×106/мл) обрабатывали каждым соединением при различных концентрациях в течение 16 часов. Клетки затем окрашивали трипановым синим для идентификации отмерших клеток и для расчета LC50. Объединенные значения использовали для получения терапевтических индексов (TI) = LC50/IC50.
Результаты представлены в таблице 3.
Для IC50, «+»: >20 мкг/мл, «++»: 2-20 мкг/мл, «+++»: <2 мкг/мл. Для LC50, «+»: >100 мкг/мл, «++»: 10-100 мкг/мл, «+++»: 1-10 мкг/мл, «++++»: <1 мкг/мл.
ПРИМЕР 3
Синтез N1,N2-бис(3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)этан-1,2-диамина (BC-1421)
Этап 1. Синтез 3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 1)
Смесь 2-хлорпиримидина (572,5 мг, 5,0 ммоль), (2-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (839,5 мг, 5,0 ммоль), CsF (1,52 г, 10 ммоль) и Pd(PPh3)2Cl2 (350 мг, 0,5 ммоль) в DME/H2O (1:1, 20 мл) нагревали в запаянной трубке при 130-140°C (масляная баня) в течение 1 ч. Она подвергается изменениям, превращаясь из суспензии в практически раствор и обратно в суспензию. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл) и отфильтровывали под вакуумом. Твердое вещество промывали этилацетатом (5 мл). Фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промывали водой (30 мл), солевым раствором (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества в виде светло-коричневого твердого вещества. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат, 3:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 1 в виде белого твердого вещества (0,7 г, 69% выход).
Этап 2. Синтез (N1E,N2E)-N1,N2-бис(3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензилиден)этан-1,2-диамина (промежуточного соединения 2)
Смесь промежуточного соединения 1 (677 мг, 3,35 ммоль) и этан-1,2-диамина (100,7 мг, 1,68 ммоль) нагревали с обратным холодильником в абсолютном этаноле (15 мл), содержащем 1 каплю ледяной уксусной кислоты. После завершения реакции смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердое вещество собирали вакуумной фильтрацией и высушивали с получением промежуточного соединения 2 в виде белого твердого вещества (0,64 г, 89% выход).
Этап 3. Синтез N1,N2-бис(3-фтор-4-(пиримидин-2-ил)бензил)этан-1,2-диамина (BC-1421)
В суспензию промежуточного соединения 2 (0,64 г, 1,5 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли твердый NaBH4 (113,5 мг, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником. Через прибл. 10 мин она превращалась в прозрачный раствор. Добавляли дополнительную порцию твердого NaBH4 (50 мг) и реакцию нагревали с обратным холодильником до завершения. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo. Остаток смешивали с водой (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл x 2). Органический слой промывали водой (25 мл x 2) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества в виде светло-желтого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, толуол/2-пропанол/NH4OH = 79:20:1, об./об./об.) с получением BC-1421 в виде прозрачного масла. Его растворяли в дихлорметане (1 мл), который выпаривали путем осторожного продувания азотом с получением твердого вещества. После сушки под высоким вакуумом получали чистое BC-1421 (219,5 мг, 34% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,91 (d, 4H), 7,94 (t, 2H), 7,46 (t, 2H), 7,30 (m, 4H), 3,75 (s, 4H), 2,61 (s, 4H); LCMS масса/заряд 433,1 [M+H]+, 217,1 [M+2H]2+/2.
Синтез (S)-N2-(2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1568)
Этап 1. Синтез 2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензальдегида (промежуточного соединения 3)
Смесь 2-хлор-5-фторпиримидина (789 мг, 5,95 ммоль), (2-фтор-4-формилфенил)бороновой кислоты (1,0 г, 5,95 ммоль), карбоната калия (1,65 г, 11,9 ммоль), ацетонитрила (30 мл) и воды (30 мл) в 250 мл 3-горлой круглодонной колбе дегазировали продуванием азота в течение 15 мин. с последующим добавлением Pd(Ph3)2Cl2 (209 мг, 0,298 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo с удалением ацетонитрила. Коричневое твердое вещество, образованное в водном растворе, собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и высушивали. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 3:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 3 в виде грязно-белого твердого вещества (1,0 г, 77% выход).
Этап 2. Синтез (S)-трет-бутил-(2-((2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)амино)пропил)карбамата (промежуточного соединения 6)
Смесь промежуточного соединения 3 (0,40 г, 1,82 ммоль) и (S)-трет-бутил-(2-аминопропил)карбамата (промежуточного соединения 4, 0,32 г, 1,82 ммоль, полученного согласно данным из литературы: Pittelkow, M. et al. Synthesis 2002, 2195-2202) в абсолютном этаноле (5 мл), содержащем 1 каплю ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), охлаждали на ледяной водяной бане, обрабатывали твердым боргидридом натрия (173 мг, 4,57 ммоль) в течение 20 мин. Ее гасили добавлением воды (20 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (25 мл x 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением промежуточного соединения 6 в виде масла (0,5 г).
Этап 3. Синтез (S)-N2-(2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (промежуточного соединения 7)
Промежуточное соединение 6 (0,5 г) растворяли в дихлорметане (5 мл) и обрабатывали при помощи TFA (5 мл) при комнатной температуре в течение 1 ч. Его концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в 2 н. HCl (10 мл), промывали дихлорметаном (20 мл x 2). Повышали основность водной фазы до pH 14 при помощи 10 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном (25 мл x 5). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение промежуточного соединения 7 в виде масла (0,4 г).
Этап 4. Синтез (S)-N2-(2-фтор-4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1568)
Смесь промежуточного соединения 7 (0,4 г, 1,44 ммоль) и 4-(5-метил-1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензальдегида (250 мг, 1,33 ммоль) в абсолютном этаноле (10 мл), содержащем 2 капли ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в метаноле (10 мл), охлаждали на ледяной водяной бане и обрабатывали твердым боргидридом натрия (74 мг, 1,96 ммоль) в течение 10 мин. Его гасили водой (5 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/MeOH/NH4OH = 97:3:0,1) с получением светло-желтого масла (прибл. 300 мг). Его растворяли в 1 н. HCl (10 мл) и лиофилизировали с получением грязно-белого порошка, который содержал одну полярную примесь (прибл. 15% при помощи HPLC). Материал растворяли в воде (70 мл), повышали основность с помощью 10 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение масла, которое дополнительно очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/MeOH/NH4OH = 97:3:0,1) с получением масла, которое медленно затвердевало при отстаивании с получением 167,4 мг BC-1568. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 2H), 7,90 (m, 3H), 7,50 (m, 2H), 7,30 (m, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,65 (m, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 0,98 (d, 3H); LCMS масса/заряд 451,2 [M+H]+.
Синтез (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1563), (S)-N1-((5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1566) и (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1567)
Синтез ди-TFA-соли (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (общего промежуточного соединения 11)
Этап 1. Синтез альдегидного промежуточного соединения 8.
Смесь 2-хлор-5-фторпиримидина (2,65 г, 20 ммоль), (4-формилфенил)бороновой кислоты (3,0 г, 20 ммоль), карбоната калия (5,53 г, 40 ммоль), ацетонитрила (100 мл) и воды (100 мл) в 250 мл 3-горлой круглодонной колбе дегазировали продуванием азота в течение 15 мин. с последующим добавлением Pd(Ph3)2Cl2 (702 мг, 1,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры ее концентрировали in vacuo с удалением ацетонитрила. Коричневое твердое вещество, образованное в водном растворе, собирали вакуумной фильтрацией, промывали водой и высушивали. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат 3:1, об./об.) с получением промежуточного соединения 8 в виде грязно-белого твердого вещества (3,76 г, 93% выход).
Этап 2. Синтез (S)-трет-бутил-(2-((4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)амино)пропил)карбамата (промежуточного соединения 10)
Смесь промежуточного соединения 8 (2,40 г, 11,87 ммоль) и (S)-трет-бутил-(2-аминопропил)карбамата (промежуточного соединения 4, 2,07 г, 11,87 ммоль) в абсолютном этаноле (50 мл), содержащем 5 капель ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли in vacuo. Остаток растворяли в метаноле (100 мл), охлаждали на ледяной водной бане, обрабатывали твердым боргидридом натрия (449 мг, 11,87 ммоль) в течение 10 мин. Его гасили добавлением воды (50 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (80 мл x 3). Органический слой промывали солевым раствором (50 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного вещества в виде коричневого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением промежуточного соединения 10 в виде светло-коричневого масла (2,1 г, 49% выход).
Этап 3. Синтез общего промежуточного соединения 11
Промежуточное соединение 10 (2,1 г) растворяли в дихлорметане (25 мл) при 0°C с последующим добавлением TFA (10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 мин. Ее концентрировали in vacuo до сухого состояния. Остаток дополнительно высушивали путем продувания воздуха, пока не получали вязкое масло, в этот момент запах TFA больше не обнаруживался. Остаток растирали в воде (20 мл) с получением желтовато-коричневого твердого вещества, которое отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением первой партии продукта (1,08 г). Фильтрат лиофилизировали с получением второй партии продукта в виде белого твердого вещества (1,7 г).
Синтез (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(оксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1563)
Смесь промежуточного соединения 11 (342 мг, 0,7 ммоль) и ацетата калия (151 мг, 1,54 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 мин. с последующим добавлением 4-(оксазол-5-ил)бензальдегида (131 мг, 0,756 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Ее концентрировали in vacuo с получением светло-коричневого твердого вещества, которое растворяли в метаноле (10 мл). Раствор охлаждали на ледяной водяной бане в течение 5 мин с последующим добавлением твердого боргидрида натрия (26,5 мг, 0,7 ммоль). Его перемешивали при 0°C в течение 10 мин. и гасили добавлением воды (10 мл). Метанол удаляли in vacuo. Повышали основность остатка при помощи 10 н. NaOH и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного продукта в виде коричневого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением BC-1563 в виде белого твердого вещества (96,4 мг, 33% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,25 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 3,60-3,80 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 0,98 (d, 3H); LCMS масса/заряд 418,1 [M+H]+.
Синтез (S)-N1-((5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиридин-2-ил)метил)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1566)
Соединение BC-1566 получали таким же образом, как описано для BC-1563, посредством осуществления реакции промежуточного соединения 11 с 5-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)пиколинальдегидом с 31% выходом. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,32 (d, 1H), 8,23 (d, 2H), 7,64 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,45 (m, 2H), 0,99 (d, 3H); LCMS масса/заряд 420,1 [M+H]+.
Синтез (S)-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)-N1-(4-(4-метилоксазол-5-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1567)
Соединение BC-1567 получали таким же образом, как описано для BC-1563, посредством осуществления реакции промежуточного соединения 11 с 4-(4-метилоксазол-5-ил)бензальдегидом с 70% выходом. 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,94 (s, 2H), 8,29 (s, 1H), 8,24 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 7,39 (d, 2H), 3,60-3,85 (m, 4H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,98 (d, 3H); LCMS масса/заряд 432,1 [M+H]+.
Синтез (R)-N1-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,3,3-трифтор-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1564)
Этап 1. Синтез (R)-N1-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диамина (промежуточного соединения 13)
Смесь (R)-3,3,3-трифторпропан-1,2-диамина гидрохлорида 12 (271 мг, 1,65 ммоль) и ацетата калия (178 мг, 1,82 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 5 мин. с последующим добавлением 4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензальдегида (287,4 мг, 1,65 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 5 ч. с получением слегка окрашенной суспензии. Ее концентрировали in vacuo. Остаток суспендировали в метаноле (20 мл), охлаждали на ледяной водной бане и обрабатывали твердым боргидридом натрия частями (62 мг x 4). Его гасили водой (20 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение светло-желтого масла, которое очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, этилацетат/гексаны 1:1 до дихлорметан/метанол/NH4OH = 97:3:0,1) с получением промежуточного соединения 13 в виде прозрачного масла. Обеспечивали его отверждение в белое твердое вещество при отстаивании (170 мг, 36% выход).
Этап 2. Синтез (R)-N1-(4-(1,3,4-оксадиазол-2-ил)бензил)-3,3,3-трифтор-N2-(4-(5-фторпиримидин-2-ил)бензил)пропан-1,2-диамина (BC-1564)
Смесь промежуточного соединения 8 (113 мг, 0,56 ммоль) и промежуточного соединения 13 (160 мг, 0,56 ммоль) в абсолютном этаноле (5 мл), содержащем 1 каплю ледяной уксусной кислоты, нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Ее концентрировали in vacuo. Остаток растворяли в уксусной кислоте (5 мл), обрабатывали твердым NaBH(OAc)3 в три порции (170 мг, 33 мг, 34 мг). После завершения реакции его разбавляли водой (10 мл), нейтрализовали при помощи 10 н. NaOH до pH 4 и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 3). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Удаление растворителя in vacuo обеспечивало получение неочищенного продукта в виде светло-коричневого масла. Его очищали колоночной флэш-хроматографией (силикагель, гексан/этилацетат = 3:2) с получением BC-1564 в виде твердого вещества (57,7 мг, 22% выход). 1H-ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,31 (s, 1H), 8,94 (s, 2H), 8,25 (d, 2H), 7,91 (d, 2H), 7,47 (d, 4H), 3,90 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,60-2,80 (m, 3H); LCMS масса/заряд 473,1 [M+H]+.
Ввиду множества возможных вариантов осуществления, к которым можно применять принципы раскрытых соединений, композиций и способов, следует понимать, что проиллюстрированные варианты осуществления являются только предпочтительными примерами настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.
| название | год | авторы | номер документа |
|---|---|---|---|
| АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ | 2008 |
|
RU2476427C2 |
| N-7 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПУРИНЫ И ПИРАЗОЛОПИРИМИДИНЫ, ИХ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ | 2010 |
|
RU2515541C2 |
| ИНГИБИТОРЫ НЕПРИЛИЗИНА | 2011 |
|
RU2605557C2 |
| ИНГИБИТОРЫ НЕПРИЛИЗИНА | 2011 |
|
RU2622288C2 |
| 5-АМИДО-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРИМИДИНЫ, ИНГИБИРУЮЩИЕ ВИЧ | 2007 |
|
RU2480464C2 |
| ИНГИБИТОРЫ АЛЬДОЗОРЕДУКТАЗЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2017 |
|
RU2795195C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ АМИНОМАСЛЯНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ НЕПРИЛИЗИНА | 2012 |
|
RU2604522C2 |
| ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА IBAT ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ИЛИ ПРОФИЛАКТИКИ ЗАПОРА | 2008 |
|
RU2482850C2 |
| ЗАМЕЩЕННЫЕ 4-(АРИЛАМИНО) СЕЛЕНОФЕНОПИРИМИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ | 2011 |
|
RU2566293C2 |
| СОЕДИНЕНИЯ, КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ДЛЯ СНИЖЕНИЯ ИЛИ УСТРАНЕНИЯ ГОРЬКОГО ВКУСА | 2011 |
|
RU2597438C2 |
Изобретение относится к новому соединению, соответствующему структурной формуле, указанной ниже. Соединение может быть использовано для лечения заболевания, или состояния опосредованного активностью TNFα путем введения фармацевтической композиции, содержащей указанное соединение, которая пригодна для лечения воспалительных заболеваний, которые могут быть опосредованы FBXO3. Таким заболеванием может быть повреждение или заболевание органов дыхания, такое как острый или хронический бронхит. В новом соединении, соответствующем структуре
X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5; каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и каждый из R20 – R33 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил, при этом по меньшей мере один из R20 – R33 представляет собой галоген. 4 н. и 13 з.п. ф-лы, 14 ил., 3 табл., 1 пр.
1. Соединение, характеризующееся структурой
где X1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил, (CH2)s-NH-(CH2)t или (CH2)s-O-(CH2)t, где каждый из s и t независимо представляет собой целое число от 1 до 5;
каждый из n1 и p1 независимо представляет собой целые числа от 1 до 10; и
каждый из R20 - R33 независимо представляет собой водород, галоген или C1-6галогеналкил, при этом по меньшей мере один из R20 - R33 представляет собой галоген.
2. Соединение по п. 1, где по меньшей мере один из R23 - R30 представляет собой фтор.
3. Соединение по п. 2, где R25 и R30 представляют собой фтор.
4. Соединение по п. 1, характеризующееся структурой
.
5. Соединение по п. 1, где Х1 представляет собой разветвленный или неразветвленный C1-10алкил.
6. Соединение по п. 1, где R26 и R29 представляют собой фтор.
7. Соединение по п. 1, где каждый из R21 и R22 представляет собой фтор.
8. Соединение по п. 1, где Х1 представляет собой разветвленный C1-10алкил.
9. Соединение по п. 1, где Х1 представляет собой -CH(CH3)CH2-.
10. Соединение по п. 1, где X1 представляет собой -CH2CH2-.
11. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных нарушений или опосредованных FBXO3 нарушений или повреждений, содержащая в эффективном количестве:
соединение по любому из пп. 1-10 и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
12. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью TNFα, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, фармацевтической композиции по п. 11 в эффективном количестве.
13. Способ лечения заболевания или состояния, опосредованного активностью TNFα, включающий введение пациенту, нуждающемуся в лечении, соединения по любому из пп. 1-10 в эффективном количестве.
14. Способ по п. 12 или 13, где введение предусматривает пероральное введение, введение посредством имплантатов, парентеральную инъекцию, внутривенную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, подкожную инъекцию, болюсную инъекцию, инфузию, ректальное введение, вагинальное введение, трансдермальное введение, ингаляцию и их комбинации.
15. Способ по любому из пп. 12-14, где заболевание или состояние представляет собой воспалительное нарушение.
16. Способ по любому из пп. 12-14, где заболевание или состояние представляет собой повреждение или заболевание органов дыхания.
17. Способ по п. 16, где повреждение или заболевание органов дыхания представляет собой острый или хронический бронхит.
| MALLAMPALLI R.K | |||
| et al | |||
| Переносная печь для варки пищи и отопления в окопах, походных помещениях и т.п. | 1921 |
|
SU3A1 |
| The Journal Immunology, 2011, vol 191,no.10, pp | |||
| Кожух для точильных или шлифовальных камней | 1926 |
|
SU5247A1 |
| WO1999024395 A2, 20.05.1999 | |||
| WO 2011072685 A2, 04.10.2001 | |||
| WO2001072685 A2,04.10.2001 | |||
| SHARMA M | |||
| et al., Synthesis antimicrobial activity and structure-activity relationship study of | |||
